JP4685755B2 - （２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェン化合物 - Google Patents

Description

本発明は、２，３−置換チオフェンに向けられる。特に、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ 癌原遺伝子（Ｋｉｔ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞増殖因子受容体としても知られている。）の阻害剤である（２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェンに向けられる。

ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚形成、メラニン形成、造血及び肥満細胞症、消化管腫瘍及び他の固形癌、並びにＡＭＬを含むある種の白血病の病因において重要であると考えられている。従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体の阻害剤である新規化合物の開発は望ましいことであろう。

過剰増殖性疾患（癌）に対する現在の治療計画では、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を使用することが多い。このような化合物の作用機構とは、細胞、特に急激に分裂する腫瘍細胞に対する毒性を与えることである。つまり、広範囲に毒性をもたらすため、対象患者に対して問題が生じ得る。しかし、抗癌作用の選択肢を広げ、それにより悪影響を及ぼす副作用を低減させようと、ＤＮＡ合成阻害によるもの以外の機構による、抗癌剤に関する他のアプローチが検討されてきた。

ＤＮＡの一部が癌遺伝子へと形質転換することにより、細胞が癌化し得ることが知られている（つまり、遺伝子が活性化されると、悪性腫瘍細胞の形成を引き起こす。）。多くの癌遺伝子が、細胞の形質転換を引き起こし得る異常なタンパク質チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。別の経路により、正常な癌原性チロシンキナーゼの過剰発現からも、悪性の表現型を引き起こすことのある増殖性疾患が起こる可能性がある。あるいは、同じ細胞型内における受容体チロシンキナーゼとその同種のリガンドとの共発現によっても、悪性の形質転換が引き起こされ得る。

受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に拡がり、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、スチール因子（ＳＬＦ）又は肥満細胞増殖因子（ＭＧＦ）としても知られている。）ドメイン等の増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン及びｉｉｉ）タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内部分、を有する大きな酵素である。ＫＩＴリガンドのＫＩＴチロシンキナーゼとの結合により、受容体のホモ二量体化が起こり、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性が活性化され、それに続いて様々なタンパク質基質（その多くが細胞内シグナル伝達のエフェクターである。）のリン酸化が起こる。これらが起こることにより、細胞増殖が促進されるか又は細胞寿命が長くなる。ある受容体キナーゼにより、受容体のヘテロ二量体化も起こり得る。

乳癌、頭部及び頸部癌、結腸癌、直腸癌又は胃癌等の消化管癌、白血病及び卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌など、一般的なヒトの癌において、このようなキナーゼは、しばしば異常に発現することが知られている。Ｋｉｔキナーゼ発現は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌等の幅広い様々なヒト悪性腫瘍において報告されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、これらのうちあるもの、及び他の腫瘍、乳癌、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫、肥満細胞白血病、神経芽細胞腫、ＡＭＬ、黒色腫及び卵巣癌等、の病態生理に関わるとされてきた。

腫瘍細胞におけるＫＩＴ活性化のいくつかの機構が報告されてきたが、それには、突然変異の活性化、そのリガンドによる受容体キナーゼの自律及び他律活性化、タンパク質チロシンホスファターゼ活性の喪失及び他のキナーゼによる交差活性化が含まれる。突然変異活性化により開始される形質転換の機構には、二量体形成及びキナーゼドメインの固有活性の増強が含まれ、この両方が、構成的リガンド非依存的キナーゼ活性化をもたらし、おそらく、基質特異性を変化させると考えられている。３０を超えるＫｉｔタンパク質の活性化突然変異が、悪性度の高いヒト腫瘍に関連している。

従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤が、哺乳類癌細胞増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ（グリベック）（メシル酸イマチニブ又はＳＴＩ５７１としても知られている。）、すなわちＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤が、最近、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）より、ＣＭＬの治療剤として認可された。ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害に加えて、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭは、ＫＩＴキナーゼ及びＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼの突然変異アイソフォームに対しては全て効果がない。Ｋｉｔリガンドにより刺激を受けた、ＭＯ７ｅヒト白血病細胞増殖は、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭにより阻害され、それにより、このような条件下でアポプトーシスも誘導される。一方、ＧＭ−ＣＳＦにより刺激を受けたＭＯ７ｅヒト白血病細胞増殖は、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭより影響を受けない。さらに、ＧＩＳＴ（ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾患）患者の治療に対するＧｌｅｅｖｅｃ^ＴＭを用いた近年の臨床研究において、多くの患者で目覚しい改善が見られた。

これらの研究から、増殖がＫＩＴキナーゼ活性に依存する腫瘍に対して、ＫＩＴキナーゼ阻害剤がどのように有効であるかということが明らかになっている。他のキナーゼ阻害剤は、キナーゼ選択性が非常に高い。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物、Ｔａｒｃｅｖａ^ＴＭ（タルセバ）の場合、おそらく、ＥＧＦ以外の受容体がＥＧＦ受容体とヘテロ二量体を形成するということにより、他の受容体キナーゼのシグナル伝達を阻害することができるが、高い力価で阻害するのはＥＧＦ受容体キナーゼのみである。

上述の化合物等の抗癌化合物はこの分野で顕著な貢献度を示しているが、抗癌医薬品の向上が引き続き必要とされており、選択性又は力価の面でさらに優れた、又は毒性若しくは副作用がより小さい新規化合物を開発することが望まれていると考えられる。

国際特許公開ＷＯ第００／２７８２０号において、Ｎ−アリール（チオ）アントラニル酸アミド誘導体について記載されている。国際特許公開ＷＯ第９９／３２４７７号及び米国特許第６，１４０，３５１号において、オルト−アントラニルイミド誘導体について記載されている。国際特許公開ＷＯ第００／２７８１９号において、アントラニル酸アミドについて記載されている。国際特許公開ＷＯ第０２／００６５１号及びＷＯ第０１／１９７９８号において、ファクターＸａ阻害剤について記載されている。国際特許公開ＷＯ第０１／０７０５０号において、ノシセプチン受容体ＯＲＬ−１アゴニストについて記載されている。米国特許第５，９６８，９６５号において、ファルネシル−タンパク質阻害剤について記載されている。国際特許公開ＷＯ第０１／６４６４２号及び米国特許第６，３７６，５１５号において、ベンズアミドが記載されている。国際特許公開ＷＯ第０１／０５７６３号及び米国特許第６，４１０，５６１号において、ムスカリン受容体活性化合物が記載されている。米国特許第６，４１０，５６１号において、アミド誘導体が記載されている。

国際特許公開ＷＯ第０２／０６６４７０号において、置換アルキルアミン誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ第０２／０６８４０６号において、置換アミン誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ第０２／０５５５０１号において、置換アリールアミン誘導体が記載されている。

米国特許第６，２０７，６９３号及び第６，３１６，４８２号及び欧州特許ＥＰ第０８３２０６１号において、バソプレッシンアンタゴニスト活性を有するベンズアミド誘導体が記載されている。

式（Ｉ）：

で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド（式中、
Ｒ１は、

又は

であり、
Ｒ２は、

又は

であり、
Ｒ３は、Ｃ_０−４アルキルである。）は、腫瘍の治療において有用である。

本発明は、式（Ｉ）；

で表される化合物（式中、
Ｒ１は、

又は

であり、
Ｒ２は、

又は

であり、
Ｒ３は、Ｃ_０−４アルキルである。）、又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに向けられる。

ある局面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド（式中、Ｒ２は、

であり；他の可変要素は、式（Ｉ）について前述のとおりである。）に向けられる。

このある局面のある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド（式中、Ｒ２は、

であり；Ｒ３は、水素であり；他の可変要素は、式（Ｉ）について前述のとおりである。）に向けられる。

第２の局面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド（式中、Ｒ２は、

であり；Ｒ３は、Ｃ_０−４アルキルであり；他の可変要素は、式（Ｉ）について前述のとおりである。）に向けられる。

この第２の局面の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド（式中、Ｒ２は、

であり；Ｒ３は、水素であり；他の可変要素は、式（Ｉ）について前述のとおりである。）に向けられる。

第３の局面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド（式中、Ｒ２は、

であり；Ｒ３は、Ｃ_０−４アルキルであり；他の可変要素は、式（Ｉ）について前述のとおりである。）に向けられる。

この第３の局面の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド（式中、Ｒ２は、

であり；Ｒ３は、水素であり；他の可変要素は、式（Ｉ）について前述のとおりである。）に向けられる。

第４の局面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド（式中、Ｒ２は、

であり；Ｒ３は、Ｃ_０−４アルキルであり；他の可変要素は、式（Ｉ）について前述のとおりである。）に向けられる。

本発明はまた、式ＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌若しくは頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌若しくは膵臓癌、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に向けられる。

（式中、
Ｒ１１は、１から６個の独立したハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；アシルＣ_１−６アルキルスルフィニル；アシルＣ_１−６アルキルスルホニル；アシルオキシ；Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルカルバモイルオキシ；アリール；シアノ；複素環；アシル、置換アシル、アリール若しくはアシル置換アリールで必要に応じて置換されたＣ_２−６アルケニル；アミノ、アシルアミノ若しくは置換アシルアミノで必要に応じて置換されたＣ_２−６アルキニル；ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシルＣ_１−６アルカノイルオキシ、アシル、置換アシル、アシルＣ_１−６アルコキシイミノ、アリール若しくはアシル置換アリールで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキル；アシル若しくは置換アシルで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキルチオ；アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、複素環、アシル置換ピリジル、置換アシル置換ピリジル、ハロゲン、アシルＣ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシルＣ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−アシルＣ_１−６アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシルＣ_１−６アルコキシイミノ、置換アシルＣ_１−６アルコキシイミノ、アシルＣ_１−６アルコキシ、グアニジノ若しくはＮ−保護されたグアニジノで必要に応じて置換されたアルコキシ；又はアシル若しくは置換アシル置換基で必要に応じて置換されたＣ_２−６アルケニルオキシによって、それぞれが必要に応じて置換されたアリール、Ｃ_３−６シクロアルキル又は複素環であり；
Ｒ２１は、水素；ヒドロキシ、アリール若しくはアシルで必要に応じて置換された低級アルキル；又はシクロ（低級）アルキルであり；
Ｒ３１は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換アシルオキシ；ヒドロキシ若しくはＣ_１−６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキル；アリール、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノ若しくはＣ_１−６アルキルチオで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；又はＣ_３−６アシクロアルキルオキシであり；
Ｒ_４１は、ヒドロキシ；ハロゲン；ニトロ；アミノ；保護されたアミノ；Ｃ_１−６アルキルアミノ；アシルオキシ；アミノＣ_１−６アルキルアミノ；Ｎ−保護されたアミノＣ_１−６アルキルアミノ；ヒドロキシ、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、保護されたアミノ、複素環若しくはグアニジノで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルコキシ；アシル、置換アシル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、保護されたアミノ、複素環、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ａｒＣ_１−６アルコキシ若しくは置換ａｒＣ_１−６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキルチオ；アシル、置換アシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、保護されたアミノ、複素環、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシで置換されたＣ_１−６アルキル；必要に応じてアシルで置換されたＣ_２−６アルケニル；ヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシで必要に応じて置換されたＣ_２−６アルキニル；アミノＣ_１−６アルキルスルホニル；Ｎ−保護されたアミノＣ_１−６アルキルスルホニル；Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル；複素環スルホニル；アミノＣ_１−６アルキルスルフィニル；Ｎ−保護されたアミノＣ_１−６アルキルスルフィニル；ピペリジルオキシ；又はＮ−保護ピペリジルオキシであり；
Ｒ_５１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ａは、単結合、Ｏ又はＮＨであり；
Ｅは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、

であるか；
又は、Ｅは、式、−Ｇ−Ｊ−の基（式中、Ｇは、Ｃ_１−６アルキレンであり、
Ｊは、Ｏ又は

である（式中、Ｒ_６１は、水素又はＮ−保護基である。）。）であり；
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｎ−又はＳであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである。）
式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第６，０５４，４５７号に記載されている。

ある局面において、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｘは、Ｓであり；他の可変要素は、式（ＩＩ）について前述のとおりである。）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌若しくは頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌若しくは膵臓癌、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に向けられる。

この局面のある実施形態において、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｘは、Ｓであり；Ｒ１１は、必要に応じて置換されているアリールであり；他の可変要素は、式（ＩＩ）について前述のとおりである。）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌若しくは頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌若しくは膵臓癌、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に向けられる。

この局面の別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｘは、Ｓであり；Ｒ１１は、場合によって置換されている複素環であり；他の可変要素は、式（ＩＩ）について前述のとおりである。）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌若しくは頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌若しくは膵臓癌、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に向けられる。

この局面のさらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｘは、Ｓであり；Ｙは、Ｎであり；他の可変要素は、式（ＩＩ）について前述のとおりである。）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌若しくは頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌若しくは膵臓癌、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に向けられる。

本発明はまた、式ＩＩＩ：

（式中、
Ｒ１２は、１から６個の独立したハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；保護されたアミノ、アミノ；アシル；置換アシル；アシルＣ_１−６アルキルスルフィニル；アシルＣ_１−６アルキルスルホニル；アシルオキシ；Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルカルバモイルオキシ；アリール；シアノ；複素環；アシル、置換アシル、アリール若しくはアシル置換アリールで必要に応じて置換されたＣ_２−６アルケニル；アミノ、アシルアミノ若しくは置換アシルアミノで必要に応じて置換されたＣ_２−６アルキニル；ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシルＣ_１−６アルカノイルオキシ、アシル、置換アシル、アシルＣ_１−６アルコキシイミノ、アリール若しくはアシル置換アリールで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキル；アシル若しくは置換アシルで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキルチオ；アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、複素環、アシル置換ピリジル、置換アシル置換ピリジル、ハロゲン、アシルＣ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシルＣ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−アシルＣ_１−６アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシルＣ_１−６アルコキシイミノ、置換アシルＣ_１−６アルコキシイミノ、アシルＣ_１−６アルコキシ、グアニジノ若しくはＮ−保護されたグアニジノで必要に応じて置換されたアルコキシ；又はアシル若しくは置換アシル置換基で必要に応じて置換されたＣ_２−６アルケニルオキシによって、それぞれが必要に応じて置換されたアリール、Ｃ_３−６シクロアルキル又は複素環であり；
Ｒ２２は、水素；ヒドロキシ、アリール若しくはアシルで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキル；又はＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換アシルオキシ；ヒドロキシ若しくはＣ_１−６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキル；アリール、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノ若しくはＣ_１−６アルキルチオで必要に応じて置換されたＣ_１−６アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；又はＣ_３−６シクロアルキルオキシであり；
Ａ_１は、単結合、Ｏ又はＮＨであり；
Ｅ_１は、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、

であるか；
又は、Ｅ_１は、式、−Ｇ１−Ｊ１−の基（式中、Ｇ１は、Ｃ_１−６アルキレン又は、

であり、
Ｊ１は、Ｏ又は

である（式中、Ｒ_６２は、水素又はＮ−保護基である。）。）であり；
Ｘ_１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｎ−又はＳであり；
Ｙ_１は、１から６個の独立したアシル、保護されたアミノＣ_１−６アルカノイル、保護されたアミノ及びニトロ、アミノ及びニトロ若しくはジアミノ置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；又は、Ｙ１は、１から６個のハロゲン、アシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、グアニジノ、メルカプト、アシルアミノ、アミノ、複素環、シアノアミノ、アミノＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ（Ｃ_１−６アルキルアミノ）、置換複素環、Ｃ_１−６アルキルヒドラジノ、アリールオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、アリール、保護されたアミノ、Ｎ−保護されたＣ_１−６アルキルアミノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−保護されたアミノＣ_１−６アルキル（Ｎ’−Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノＣ_１−６アルキル（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）アミノ、若しくはＣ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ置換基、若しくはアリール、ａｒＣ_１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシイミノ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシアリール、保護されたアミノ、アミノ、複素環若しくは置換された複素環式サブ置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ_１−６アルキル置換基で必要に応じて置換されている、縮合複素環であり；
但し、Ｙ_１が、Ｃ_１−６アルキル又はアシルで必要に応じて置換されたフェニルである場合、
Ａ_１は、単結合であり、
Ｅ_１は、

である。）で表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌若しくは頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌若しくは膵臓癌、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法にも向けられる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、米国特許第６，３１６，４８２号に記載されている。

ある局面において、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩（式中、Ｘ_１は、Ｓであり；他の可変要素は、式（ＩＩＩ）について前述のとおりである。）の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌若しくは頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌若しくは膵臓癌、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に向けられる。

本明細書中で用いる場合、「Ｃ_０−４アルキル」とは、０から４個の炭素、つまり直鎖構造又は分枝鎖構造の０、１、２、３又は４個の炭素を有するアルキルを意味する。アルキルが末端基である場合、炭素を持たないアルキルは、水素である。アルキルが架橋（連結）基である場合、炭素を持たないアルキルは、直接結合である。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、直鎖構造又は分枝鎖構造を含む。低級アルキル、アルケニル及びアルキニルは、１から６個の炭素を有する。高級アルキル、アルケニル及びアルキニルは、６個を超える炭素を有する。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「アリール」及び「ａｒ」という用語は、化学者にとって周知であり、例えば、フェニル及びナフチル、ならびに１個又は複数の短いアルキル基を伴うフェニル（トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（ｔ−ブチル）フェニル）を含む。フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが好ましい。「置換アリール」は、例えば、アシル、置換アシル、Ｎ−保護されたピペラジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルピペラジニルスルホニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、複素環、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、シアノ又はＣ_１−６アルコキシ等の適切な置換基で置換されたアリールである。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「複素環」は、化学者にとって周知であり、少なくとも１個のＮ、Ｓ又はＯヘテロ環原子を含有し、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾイリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロ−ピリダジニル、ピラニル、フリル、１Ｈ−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾイル、オキサゾリニル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル又はベンゾジオキシル等の、飽和、不飽和、部分飽和、モノ又はポリ環状複素環基が含まれる。このような複素環は、低級アルキル又はオキソ置換基により適切に置換される。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「アシル」には、例えば、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、アロイル、複素環カルボニル等が含まれる。エステル化カルボキシには、置換された又は置換されていない低級アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ジメチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニル等）；置換された又は置換されていないアリールオキシカルボニル（フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等）；置換された又は置換されていないａｒ（低級）アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルカルボニル、３−メトキシ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル等）；及びＮ−含複素環オキシカルボニル（Ｎ−メチルピペリジルオキシカルボニル等）等が含まれる。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「Ｃ_１−６アルキルヒドラジノ」とは、２−メチルヒドラジノ、２，２−ジメチルヒドラジノ、２−エチルヒドラジノ、２，２−ジエチルヒドラジノ等の２−モノ又は２，２−ジ（Ｃ_１−６アルキル）ヒドラジノであり得る。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル」には、例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル等が含まれる。

「Ｃ_１−６アルカノイル」には、置換された又は置換されていないアルカノイル（ホルミル、アセチル、プロピオニロ、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチル等）が含まれる。

「アロイル」には、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（ｔ−ブチル）ベンゾイル等が含まれる。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「保護されたアミノ」中の「Ｎ−保護基」には、置換された又は置換されていない低級アルカニル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル等）、フタロイル、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル等）、置換された又は置換されていないアラルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、９−フルオレニルメトキシカルボニル、置換された又は置換されていないアレンスルホニル（ベンゼンスルホニル、トシル）が含まれる。フタロイル、ｔ−ブトキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルが好ましい。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「保護されたグアニジノ」中の「Ｎ−保護基」には、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル等）が含まれる。

本明細書中で用いる場合、別段の定めがない限り、「ヒドロキシ保護基」には、置換された又は置換されていないアリールメチル（例えば、ベンジル、低級アルコキシベンジル）、アシル、又は、置換シリル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル）が含まれる。

上記の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、ある位置における立体化学を明確にすることなしに示されている。本発明には、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの全ての立体異性体及び医薬として許容されるそれらの塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離した特定の立体異性体も含まれる。このような化合物の調製に用いる合成手段の過程中、又は当業者にとって公知のラセミ化又はエピマー化法を用いている場合、そのような手段の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。

本発明には、医薬として許容される担体と組み合わせて式Ｉの化合物を含有する医薬組成物も包含される。

好ましくは、本組成物は、医薬として許容される担体及び非毒性の治療上有効量の上述式Ｉの化合物（又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド）から成る。

さらに、この好ましい実施形態の範囲内で、本発明は、野生型又は突然変異型のタンパク質であり得るｃ−Ｋｉｔキナーゼを阻害することによる、疾患治療用の医薬組成物を包含し、この医薬組成物には、医薬として許容される担体及び非毒性の治療上有効量の上述式Ｉの化合物（又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド）が含有される。

本発明の化合物及び組成物は、例えば、ヒト等の哺乳類の治療に有効である。

「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を意味する。本発明化合物が酸である場合、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容される非毒性塩基から対応するその塩を都合よく調製することができる。このような無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅及び第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（３価マンガン及び２価マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される有機非毒性塩基由来の塩には、１級アミン、２級アミン及び３級アミンならびに環状アミン及び天然に存在する置換アミン及び合成の置換アミン等の置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる、医薬として許容される他の有機非毒性塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等、イオン交換樹脂が含まれる。

本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される非毒性酸から対応するその塩を都合よく調製することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸及び酒石酸である。

本発明の医薬組成物又は本発明の方法で用いられる医薬組成物には、活性成分として式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで表される化合物（又は医薬として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド）、医薬として許容される担体及び必要に応じて他の治療成分又はアジュバントが含まれる。本組成物には、経口投与、直腸投与、局所性投与及び非経口投与（皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む。）に適した組成物が含まれるが、どのようなケースにおいても最も適切な経路は、その特定のホスト、及び本活性成分を投与することになっている症状の性質及び重症度に依存することになろう。本医薬組成物は、都合よく、単位剤型で存在させることができ、医薬の分野で周知のあらゆる方法を用いて調製することができる。

実施においては、本発明の式Ｉで表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドは、従来の医薬調合技術に従い、活性成分として、医薬担体と緊密に混合させることが出来る。この担体は、投与に望ましい製剤の形態に依存して、幅広く様々な形態を取り得る（例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。））。従って、本発明の医薬組成物を、活性成分を予め決定した量、それぞれが含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤等、経口投与に適した不連続単位で存在させることができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性の液体として、水中油型乳剤として、又は油中水型乳剤として、存在させ得る。上述の一般的な剤型に加えて、式Ｉで表される化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドは、制御放出法及び／又は送達装置により投与することもできる。製薬学のあらゆる方法を用いて本組成物を調製し得る。一般に、このような方法には、１つ又は複数の必要な成分を構成する担体と本活性成分とを会合させる段階が含まれる。一般に、本組成物は、液体担体又は細かく粉砕した固形担体、又はその両方と、本活性成分とを均一かつ完全に混合することにより調製される。次に、その生成物を都合よく、所望する状態に成型することができる。

従って、本発明の医薬組成物には、医薬として許容される担体と、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドとが含まれ得る。式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを、１つ又は複数の治療上有効な化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。

本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物、又はその医薬として許容される塩若しくはＮ−オキシドを含有する医薬として許容されるリポソーム処方が含まれる。

使用する医薬担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体の担体の例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例には、シュガーシロップ、ピーナツ油、オリーブ油及び水が含まれる。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。

経口剤型用の組成物の調製において、あらゆる都合のよい医薬溶媒を用い得る。懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口用の液体調製物を形成するために、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等を使用し得る。一方で、粉末、カプセル及び錠剤等の経口用固体調製物を形成するために、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用し得る。投与しやすいという点から、固体医薬担体を使用する錠剤及びカプセルが好ましい経口投薬単位である。必要に応じて、錠剤を標準的な水性又非水性の技術により被覆し得る。

圧縮又は成型により、必要に応じて１つ又は複数の副成分若しくはアジュバントを用いて、本発明の組成物を含有する錠剤を調製し得る。必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤若しくは分散剤又は他のそのような補形剤と混合して、粉末又は顆粒等の自由流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製し得る。これらの補形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤は、被膜のないものであり得るか、又は消化管における崩壊及び吸収を遅らせて、それによってより長時間にわたり効果を持続させるために、公知の技術により被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン等の時間遅延物質を使用し得る。

硬ゼラチンカプセルにおいて、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性の固体希釈剤と活性成分とを混合する。軟ゼラチンカプセルにおいて、例えば、水又はピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブオイル等の油性溶媒と活性成分とを混合する。適切な装置を用いて、不活性液体希釈剤で湿気を与えた粉末化化合物の混合物を成型することにより、成型錠剤を製造することができる。各錠剤は、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有し、各カシェ剤又はカプセルは、好ましくは活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有する。

例えば、ヒトへの経口投与を意図した処方には、活性成分約０．５ｍｇから約５ｇが含有され、適切かつ都合のよい量の担体物質と混合されるが、その担体量は、組成物全体の約５から約９５％と様々であり得る。単位剤型には、一般に、活性成分約１ｍｇから約２ｇが含有されるが、通常は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇである。

水中の活性成分の溶液又は懸濁液として、非経口投与に適した本発明の医薬組成物を調製し得る。適切な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等が含まれ得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために保存剤を含有することができる。

注射用に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液又は分散液が含まれる。さらに、本組成物は、このような滅菌注射剤溶液又は分散剤の即時調合用の滅菌粉末の形態でもあり得る。全てのケースにおいて、最終注射剤型は、滅菌状態でなければならず、シリンジに容易に入れることができるよう十分に流動性がなければならない。本医薬組成物は、製造及び保管の条件下で安定でなければならない。つまり、好ましくは、細菌及び真菌等の微生物汚染が起こらないよう保護されている必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なそれらの混合物を含む、溶剤又は分散媒であり得る。

本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等、局所使用に適切な形であり得る。さらに、本組成物は、経皮手段での使用に適切な形であり得る。従来の加工法により、本発明の式Ｉで表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを利用して、これらの処方を調製し得る。例として、所望する濃度のクリーム又は軟膏を製造するために、本化合物 約５重量％から約１０重量％とともに親水性物質及び水を混合して、クリーム又は軟膏を調製する。

本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態であり得る。この混合物が最小投薬単位の浣腸剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野で一般に使用される他の物質が含まれる。浣腸剤は、都合よく、軟化させた又は融解させた担体と本組成物とを最初に混合して、その後、冷却して型で成型することにより形成することができる。

上述の担体成分に加えて、上述の医薬処方には、必要に応じて、希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、界面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む。）等の１つ又は複数のさらなる担体成分が含まれ得る。さらに、処方物を対象とするレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントが含まれ得る。式Ｉで説明される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを含有する組成物を、粉末又は液体濃縮物の形態でも調製することができる。

一般に、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）から約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）という用量レベル、あるいは、患者１人あたり１日につき約０．５ｍｇから約１０ｇという用量レベルは、上記症状の治療に有用である。体重１ｋｇあたり本化合物を１日に約０．０１から１００ｍｇ、又はあるいは、患者１人あたり、１日約０．５ｍｇから約７ｇを投与することにより、例えば、乳癌、頭部癌及び頸部癌、及び結腸癌、直腸癌若しくは胃癌等の消化管癌を効果的に治療し得る。

同様に、体重１ｋｇあたり本化合物を１日約０．０１から１００ｍｇ、又はあるいは、患者１人あたり、１日約０．５ｍｇから約７ｇを投与することにより、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌及び膵臓癌を効果的に治療し得る。

体重１ｋｇあたり本化合物を１日約０．０１から１００ｍｇ、又はあるいは、患者１人あたり、１日約０．５ｍｇから約７ｇを投与することにより、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を効果的に治療し得る。

しかし、いずれの特定の患者に対する個別の用量レベルも、年齢、体重、全身状態、性別、食餌、投与時期、投与経路、排出速度、併用薬物及び治療を行う特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することを理解されたい。

他の癌治療用化合物と併用して、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを効果的に投与することもできる。例えば、細胞毒性剤及び血管新生阻害剤は、本発明化合物との有利な併用薬剤であり得る。従って、本発明には、式Ｉで表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドと、細胞毒性剤若しくは血管新生阻害剤とを含有する組成物が含まれる。それぞれの量は、単独で治療上有効な量であり得、この場合、さらなる効果により、単剤療法での治療に耐性を示す癌を克服することができる。いずれの量も、特に敏感な患者において悪影響を最小限に抑えるために、治療量以下にすることができる。

癌の治療は癌のタイプに依存することを理解されたい。例えば、肺癌は、一次治療として、結腸癌又は乳癌を治療する場合とは異なる方法で治療を行う。肺癌の中においても、例えば、一次治療は、二次治療とは異なり、同様に、二次治療は三次治療とは異なる。新たに診断された患者を、シスプラチンを取り入れた計画で治療することがある。それが奏功しない場合、タキサン等の二次治療に移る。最終的に、それが奏功しない場合、三次治療として、チロシンキナーゼＥＧＦＲ阻害剤が採用されることがある。さらに、規制当局の認可は、国ごとに異なる。従って、一般に認められた治療計画は、国ごとに異なり得る。いずれにせよ、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを、そのような他の癌治療化合物と併せて、又は組み合わせて、効果的に併用投与することができる。そのような他の化合物には、例えば、様々な細胞毒性剤（アルキル化剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、チューブリン結合物質）；血管新生阻害剤；及びタルセバ等のキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体及び癌ワクチンを含む様々な他の形態の治療剤が含まれる。本発明化合物との併用投与に効果的な他のそのような化合物には、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン及びタキサンが含まれる。従って、本発明化合物には、式Ｉによる化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び、抗新生物薬、抗腫瘍薬、血管新生阻害剤又は化学療法剤が含まれる。

癌治療剤だけでなく、他の治療化合物と併用して、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを効果的に投与することもできる。例えば、不都合な副作用を改善するために有効な治療剤は、本発明化合物との有利な共投与剤であり得る。

本発明の代表的実施例を以下の表１にまとめる。

Ｉ．活性化ｃ−Ｋｉｔキナーゼの実験室アッセイ
ＫｉｔチロシンキナーゼドメインをコードするｃＤＮＡを、Ｋ５６２細胞から単離し、昆虫細胞中でＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）との融合タンパク質としてタンパク質発現を行わせるためにバキュロウイルス発現ベクターにクローニングした。精製後、その酵素をＡＴＰとインキュベーションし、チロシンリン酸化された、活性化型酵素を生成させ、Ｋｉｔチロシンキナーゼドメインによる外来基質リン酸化に対する化合物の阻害能を調べるキナーゼアッセイにおいて、それを使用した。

ｃ−Ｋｉｔタンパク質のリン酸化
使用する試薬は次のとおりであった。

カラム緩衝液
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４１２５ｍＭ ＮａＣｌ
１０％ グリセロール
１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ
２ｍＭ ＤＴＴ
２００μＭ ＮａＶＯ_３
リン酸化緩衝液
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４
１２５ｍＭ ＮａＣｌ
２４ｍＭ ＭｇＣｌ_２
１ｍＭ ＭｎＣｌ_２
１％ グリセロール
２００μＭ ＮａＶＯ_３
２ｍＭ ＤＴＴ
２ｍＭ ＡＴＰ
精製ＧＳＴ−Ｋｉｔチロシンキナーゼタンパク質（約１５０μｇ）７５μｌを、リン酸化緩衝液２２５μｌとともに、３０℃にて１時間インキュベーションする。低温室にて、カラム緩衝液２５ｍｌを用いて脱塩カラム（例えば、ファルマシア ＰＤ−１０カラム）を平衡化する。リン酸化タンパク質をそのカラムに添加し、続いて、総体積が２．５ｍｌになるように十分なカラム緩衝液を添加する（今回の場合は、２．２ｍｌ）。次に、リン酸化Ｋｉｔタンパク質を３．５ｍｌのカラム緩衝液で抽出し、３．５ｍｌグリセロールが入った試験管に回収する（最終濃度は、５０％グリセロール）。混合した後、分注して−２０℃又は−７０℃にて保存する。

ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性のアッセイ
ＡＴＰ存在下で、チロシン残基における、外来基質（ポリＧｌｕ：Ｔｙｒ）に対するＫｉｔのリン酸化能を測定するＥＬＩＳＡを基にしたアッセイでキナーゼ活性を調べる。Ｋｉｔとインキュベーションした後、その基質中のリン酸化されたチロシン残基のみを認識する抗体の結合の程度を定量することにより、基質リン酸化を測定する。使用抗体は、共有結合したレポーター酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）を有しており、適切なＨＲＰ基質（例えば、ＡＢＴＳ）とインキュベーションすることにより、リン酸化基質への抗体結合を定量的に測定することができる。

使用する保存試薬は次のとおりである。

１３．３μｇ／ｍｌ ＰＧＴ 保存溶液：５０ｍｌ ＰＢＳに、６６．７μｌ １０ｍｇ／ｍｌ ＰＧＴを添加する。

１ｘ洗浄緩衝液：２０ｘ洗浄緩衝液（ＫＰＬ＃５０−６３−００）を、Ｈ_２Ｏで１ｘに希釈する。

アッセイ緩衝液：
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
１２５ｍＭ ＮａＣｌ
２４ｍＭ ＭｇＣｌ_２
１ｍＭ ＭｎＣｌ_２
１％ グリセロール
２００μＭ バナジウム酸塩 使用直前に添加する。
２ｍＭ ＤＴＴ 使用直前に添加する。

アッセイ緩衝液＋ＡＴＰ：アッセイ緩衝液１２ｍｌに、７５ｍＭ ＡＴＰ ５．８μｌを添加する。

活性化ＧＳＴ−ｃ−ｋｉｔ（ＴＫ）：アッセイ緩衝液中で１：５００に希釈する。

ブロック緩衝液：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、３％ＢＳＡを含有するＰＢＳ
２００μＭ バナジウム酸塩−使用直前に添加する。

ｐＹ２０−ＨＲＰ：
ブロック緩衝液１０ｍｌに、ｐＹ２０−ＨＲＰの１００μｇ／ｍｌ保存溶液を６．２μｌ添加する。

ＡＢＴＳ基質：ＫＰＬ ３ ５０−６６−０６ 定められたとおり使用する。

アッセイプロトコール：
９４ウェルイムロン−４マイクロタイタープレートの各ウェルを、１３．３μｇ／ｍｌ ＰＧＴ保存溶液７５μｌで被覆し、３７℃にて一晩インキュベーションして、２５０μｌの１ｘ洗浄緩衝液で１回洗浄する。

ネガティブコントロールのウェルに対して、アッセイ緩衝液（ＡＴＰなし）５０μｌを添加し、他の全てのウェルには、アッセイ緩衝液＋ＡＴＰ ５０μｌを添加する。ポジティブ及びネガティブコントロールのウェルに対して、５％ ＤＭＳＯ １０μｌを添加し、他のウェルに、５％ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物（最終濃度は、１０ｎＭから１００μＭ）１０μｌを添加する。

アッセイを開始するために活性化ＧＳＴ−ｃ−ｋｉｔ ３０μｌを添加し、それを室温にて３０分間インキュベーションし、次に、０．５Ｍ ＥＤＴＡを５０μｌ／ウェルずつ添加して、反応を停止させる。１ｘ洗浄緩衝液で３回、そのプレートを洗浄し、次に、ブロック緩衝液中のホスホ−チロシン特異的抗体−ＨＲＰ共役物（例えば、ｐＹ２０−ＨＲＰ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）７５μｌを添加する。そのプレートを室温にて２時間インキュベーションし、次に１ｘ洗浄緩衝液で３回洗浄する。次に、ＡＢＴＳ基質 １００μｌを添加し、そのプレートを室温にて３０分間インキュベーションして、その後１％ＳＤＳ １００μｌを添加して反応を停止させる。マイクロプレートリーダーで４０５／４９０ｎＭのＯＤを測定して、その反応を定量する。

コントロールのシグナル（ＡＴＰ存在下及び非存在下、化合物を添加しない。）と、化合物が存在する条件下で得られたアッセイのシグナルとを比較することにより、化合物濃度の範囲にわたり、キナーゼ活性阻害の程度を決定することができる。これらの阻害値を、シグモイドの用量反応曲線に当てはめ、ＩＣ_５０値（つまり、コントロール活性の５０％までキナーゼ活性を低下させる化合物濃度）を決定する。

本発明化合物は、上記アッセイにおいてＫｉｔのポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ）リン酸化能を低下させ、従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性を直接阻害することが示された。このアッセイのＩＣ_５０値は、９ｎＭから３３８ｎＭの間であった。

本発明化合物は、驚くべきことに、また、思いがけず、上記アッセイにおいて、本分野で最も類似しているチオフェン化合物よりも高いｃ−Ｋｉｔ阻害能を示した（このアッセイにおける本発明化合物のＩＣ_５０値は、このアッセイにおける既知の最も類似したチオフェン化合物のＩＣ_５０値よりも小さかった。）。さらに、本発明化合物は、驚くべきことに、また、思いがけず、それらの個々の位置異性体の多くよりも、化学的により安定である。

実験
本発明の実施例を次の手段により調製した。

実施例１に対して下記で示すスキームを参考に、Ｗｅｉｎｒｅｂのアミド化条件下で、化合物１などのエステルから、タイプ３のアニリドを直接調製し得るが、このような条件により、トルエン又はジクロロメタン等の中性溶媒中、トリメチルアルミニウム又はクロロジメチルアルミニウム（これらに限定されない。）等のアルキルアルミニウム試薬存在下で、前記エステルを、化合物２などのアニリンと反応させる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（１９８２），１２，９８９））。

次に、還元条件下で、第１級アミノ官能基を有する３などの化合物をアルデヒドと反応させ、例えばトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸、又はシアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素等（これらに限定されない。）の他の試薬との混合物存在下で、実施例１などの第２級アミンを得ることができる。

（実施例１）
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド

実施例１は、次の手段により調製した。

パート１
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド：窒素下で、トルエン（５０ｍｌ）中の４−トリフルオロメトキシアニリン（７．８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、２６．７ｍｌ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温にて１６時間撹拌した。メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸塩（７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、窒素下で２４時間、還流温度（油浴温度：１３０℃）にて撹拌した。室温に冷却した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）を慎重に滴下添加し、その混合物を室温にて３０分間撹拌した。その生成物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮させて濃厚な油状物質を回収し、次にそれをヘキサン／酢酸エチルの混合物と摩砕し、褐色の固体としてＮ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミドを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝６．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：３０３［ＭＨ^＋］。

パート２
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、３０ｍｌ）中のＮ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びキノリン−４−カルボキシアルデヒド（３４７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、還流温度にて２時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、トリエチルシラン（０．７１ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた溶液を窒素下で還流温度にて１６時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）との間で残渣を分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−３０％ 酢酸エチル）により残渣を精製し、淡黄色の固体として、実施例１、ｍｐ：１６８−１７０℃を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４４４［ＭＨ^＋］。^１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３）：δ＝４５．９，１０１．４，１１７．９，１１８．９，１１９．５，１２１．９，１２２．０、１２２．６，１２６．５，１２７．２，１２９．１，１２９．７，１３０．６，１３６．８，１４４．５，１４５．４，１４８．３，１５０．７，１５５．９、１６３．８。Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ：Ｃ，５９．５９；Ｈ，３．６４；Ｎ，９．４８；Ｆ，１２．８５；Ｓ，７．２３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．５９：Ｈ，３．６７；Ｎ，９．４６；Ｆ，１３．０１；Ｓ，７．２３。

（実施例２）
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、４−ブロモ−３−メチルアニリンを使用して、実施例１に対して上述した手段に従い、実施例２を調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４５２，４５４［ＭＨ^＋］。

（実施例３）
Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、６−アミノ−２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサンを使用して、実施例１に対して上述した手段に従い、実施例３を調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４９０［ＭＨ^＋］。

（実施例４）
Ｎ−（４−クロロフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、４−クロロアニリンを使用して、実施例１に対して上述した手段に従い、実施例４を調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：３９４，３９６［ＭＨ^＋］。

（実施例５）
４−｛［２−（４−ブロモ−３−メチルフェニルカルバモイル）チオフェン−３−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
０℃、開口フラスコ中、ＴＨＦ中のＮ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（１等量。４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、４−ブロモ−３−メチルアニリンを使用して、実施例１、パート１に対して上述したようにして調製。）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（国際特許公開ＷＯ第０１／２３３７５号に記載されているようにして調製）（１．１等量）及び４Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４（０．１等量）を添加し、その混合物を０℃にて３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１等量）を滴下添加し、その混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次に、水を添加し、２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液でその混合物をｐＨ１２に塩基性化し、得られた生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して真空中で濃縮し、黄色の半固体を得て、カラムクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン：酢酸エチルの９５：５混合液から５０：５０混合液まで、徐々に酢酸エチル濃度を増加させていきながら溶出を行い、それを精製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４５９，４６１［ＭＨ^＋］。

（実施例６）
４−｛［２−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イルカルバモイル）チオフェン−３−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１、パート１に対して上述したようにして、４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、６−アミノ−２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサンを使用して調製。）を使用して、実施例５に対して上述した手段に従い、実施例６を調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４９７［ＭＨ^＋］。

（実施例７）
４−｛［２−（４−クロロフェニルカルバモイル）チオフェン−３−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１、パート１に対して上述したようにして、４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、４−クロロアニリンを使用して調製。）を使用して、実施例５に対して上述した手段に従い、実施例７を調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４０１，４０３［ＭＨ^＋］。

（実施例８）
Ｎ−（４−クロロフェニル）３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
パート１：
７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド：温度を１０℃以下に維持しながら、ＤＭＦ（４０ｍｌ）の冷却溶液に、オキシ塩化リン（３６．５ｍｌ）を滴下添加した。得られた溶液をさらに５℃に冷却し、温度を２５℃以下に維持しながら、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の７−アザインドールの溶液をゆっくりと３０から４０分間にわたり添加した。その混合物を９５℃にて４８時間加熱し、次に３５℃に冷却して、１時間にわたり撹拌しながら、冷却した重炭酸ナトリウム飽和水溶液（８００ｍｌ）に慎重に添加した。その混合物を酢酸エチル（４ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水（５００ｍｌ）及び食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して真空中で濃縮し、暗褐色の半固体を得た。カラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル：ヘキサンの５０：５０混合液から９０：１０混合液まで、徐々に酢酸エチル濃度を増加させていきながら抽出を行い、この未精製生成物を精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．２５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：１４７［ＭＨ^＋］。

パート２：
Ｎ−（４−クロロフェニル）３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：Ｎ−（４−クロロフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１、パート１で述べたようにして、４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、４−クロロアニリンを使用して調製。）及び、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（実施例８、パート１）を使用して、実施例５で述べた手段に従い、調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：３８３，３８５［ＭＨ^＋］。

（実施例９）
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１、パート１で述べたようにして、４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、４−ブロモ−３−メチルアニリンを使用して調製。）及び、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（実施例８、パート１）を使用して、実施例５で述べた手段に従い、実施例９を調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４４１，４４３［ＭＨ^＋］。

（実施例１０）
Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イル）３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１、パート１において述べたようにして、４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに、６−アミノ−２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサンを使用して調製。）及び、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（実施例８、パート１）を使用して、実施例５で述べた手段に従い、実施例１０を調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４７９［ＭＨ^＋］。

（実施例１１）
Ｎ−｛［２−（４−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイル）チオフェン−３−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１に対して上述したようにして調製。）を使用して、実施例５に対して上述した手段に従い、実施例１１を調製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：４５１［ＭＨ^＋］。

（実施例１３）
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド

パート１
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：２００ｍｌ ＰＯＣｌ_３に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドをゆっくりと添加し、得られた混合物を８０℃にて一晩撹拌した。次に、過剰なＰＯＣｌ_３を真空中で除去し、残渣を５００ｍｌ Ｈ_２Ｏで処理し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３（ａｑ）で塩基性化した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．９ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１５３［ＭＨ^＋］。

パート２：
４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．９ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１２．６ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その混合物を８０℃にて４日間撹拌し、次に、過剰なアセトニトリルを真空中で除去した。１０％ Ｋ_２ＣＯ_３（ａｑ）３００ｍｌを残渣に添加し、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ 亜硫酸水素ナトリウム（ａｑ）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、未精製生成物（２２．２ｇ）を得た。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のこの未精製生成物の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加した。この混合物を室温にて２時間撹拌し、その後真空中で溶媒を蒸発させ、水で希釈して、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより得られた褐色の固体を精製し、アセトニトリルから再結晶化させ、純粋な４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９．７５ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５［ＭＨ^＋］。

パート３：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル：脱気したＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ）、ｄｐｐｆ（１５ｍｇ）、脱気したＨ_２Ｏ（２ｍｌ）及びＺｎ（ＣＮ）_２（１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下で、その混合物を９０℃にて２０時間撹拌し、７０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ：ＮＨ_４ＯＨ：Ｈ_２Ｏの４：１：４の混合液７５ｍｌを添加した。その混合物を５℃にて２０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ：ＮＨ_４ＯＨ：Ｈ_２Ｏの４：１：５の混合物７５ｍｌ、５００ｍｌのＨ_２Ｏ及び１００ｍｌのトルエンで洗浄し、次に真空中で乾燥させ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル ２．０６ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４３［ＭＨ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

パート４
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアルデヒド：窒素下、−７８℃の、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（トルエン中、１．０Ｍ、３．０７ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、５５℃に温め、さらに２時間撹拌した。ＤＩＢＡＬ−Ｈをさらに１等量（１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）添加し、その混合物を５５℃にて２時間撹拌した。その混合物を５℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、１５分間撹拌した。次に、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で中性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｘ２５ｍｌ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１０７ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４６［ＭＨ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。

パート５
メチル３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート：ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ／２ｍｌ）中の３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１０７ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にて３時間撹拌した。その溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（０．２２４ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次に、その混合物を５０℃にて４時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で（ｐＨ６まで）処理し、次に、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）（ｐＨ８まで）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製し、メチル３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（９８ｍｇ、４９％）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７［ＭＨ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ＆２．０Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

パート６
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：無水トルエン（５ｍｌ）中の４−トリフルオロメトキシアニリン（０．３８１ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ_３（トルエン中２．０Ｍ、０．５２０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温にて一晩撹拌した。メチル３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１３０℃にて一晩撹拌し、その後、室温に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）１５ｍｌで処理した。１時間撹拌した後、その混合物を濾過し、濾過層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。単離した固体を１５ｍｌ ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、有機溶液全て（トルエン及びＣＨ_２Ｃｌ_２）を合わせ、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により、残渣を精製し、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド（９３ｍｇ、６２％）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２［ＭＨ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ４．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６＆１．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８＆３．２Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，３．２＆２．０Ｈｚ），８．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．５４（ｓ，１Ｈ）。

実施例１３、パート６に対して上述した手段に従い、メチル３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１３、パート５）及び適切なアニリンを用いて、次の類似体を調製した。

（実施例１４）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：（５．１ｍｇ、４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３［ＭＨ^＋］。

（実施例１５）
３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミド：（１９．４ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９［ＭＨ^＋］。

（実施例１６）
４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：

メチル３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート、キノリン−４−カルボキシアルデヒド及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを出発物質として用いて、実施例１３、パート５及び６に対して述べた手段に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８［ＭＨ^＋］，４５９［ＭＨ^２＋］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．４，１．２Ｈｚ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．８，１．２Ｈｚ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

各ケースにおいて適切なアニリンを用いて、次の実施例を同様にして調製した。

（実施例１７）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８，４１０［ＭＨ^＋］。

（実施例１８）
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７，４６９［ＭＨ^＋］。

（実施例１９）
４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：５０３［ＭＨ^＋］。

（実施例２０）
３−｛［（１−オキシドキノリン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド

パート１：
キノリン−４−イルメタノール
メタノール（５ｍｌ）に溶解したキノリン−４−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。０℃にて１時間撹拌した後、ｐＨが約５になるまで、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を滴下添加した。次に、その中のメタノールを真空中で蒸発させ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加して、水相を中性化した。その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）及び食塩水で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で有機溶液を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として、キノリン−４−イルメタノールを回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６０［ＭＨ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．４１（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。

パート２：
（１−オキシドキノリン−４−イル）メタノール
０℃に冷却した、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解させたキノリン−４−イルメタノール（０．２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（Ｈ_２Ｏ中５７％−８６％Ｗ／Ｗ、０．５ｍｇ）を一度に添加した。撹拌しながら、その反応物を室温までゆっくりと温めた。１７．５時間後、得られた固体を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、白色の固体として、（１−オキシドキノリン−４−イル）メタノールを回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６［ＭＨ^＋］。

パート３
キノリン−４−カルバルデヒド−１−オキシド
激しく撹拌している、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（１−オキシドキノリン−４−イル）メタノール（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．４７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、２Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ、２ｍｌ）及び酢酸エチル（１０５ｍｌ）を添加し、その反応物を５分間撹拌した。次に、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、淡黄色の固体になるまで真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７４［ＭＨ^＋］。

（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００３），６０（４），９５３で述べているようにして、この中間体を調製することもできる。）

パート４：
３−｛［（１−オキシドキノリン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド
キノリン−４−カルボキシアルデヒド１−オキシド（０．１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（０．２１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液を５０℃にて２時間加熱し、その後、室温に冷却し、トリエチルシラン（０．２２ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にてさらに２時間撹拌した。この後、その混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性化（ｐＨ９）し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を水（３０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空中で濃縮して未精製生成物を得た。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに供し、１５％ アセトニトリル／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、単離した生成物をアセトニトリルから再結晶化させてさらに精製し、３−｛［（１−オキシドキノリン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０［ＭＨ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ５．００（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．９１（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）。

Claims (1)

1. Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド又は医薬として許容されるその塩。