KR20180129783A - Ｒｓｋ 억제제로서 유용한 카르복사미드 유도체 - Google Patents

Ｒｓｋ 억제제로서 유용한 카르복사미드 유도체 Download PDF

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KR20180129783A
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산드라 이. 던
아르티 자얀탄
자이팔 레디 나기레디
수바쉬 아네디
드리 존 에이치. 반
티모시 에스. 다이나드
마이-마이 후인
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피닉스 몰레큘라 디자인스
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Abstract

본원에서는 p90 리보솜 S6 키나제(RSK)의 억제제로서 유용한 카르복사미드 유도체, 이 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 RSK 활성과 연관된 질환 또는 병태 치료에서 상기 유도체를 사용하는 방법이 기술되어 있다. 상기 카르복사미드 유도체는 이환 및 삼환 고리계를 형성하고, 포유동물에서 RSK 활성과 연관된 질환 또는 병태는 암이다.

Description

ＲＳＫ 억제제로서 유용한 카르복사미드 유도체
상호 참조
본 출원은 2016년 2월 19일 출원된 미국 가출원 번호 62/297,522의 이점을 주장하고, 상기 가출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
발명의 분야
본원에서는 카르복사미드 유도체, 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 질환 또는 병태, 예컨대, 암 뿐만 아니라, p90 리보솜 S6 키나제(RSK: ribosomal S6 kinase)와 연관된 다른 질환 및 병태 치료에서 상기 화합물 및 상기 약학 조성물을 사용하는 방법을 기술한다.
p90 리보솜 S6 키나제(RSK) 패밀리는 4가지 이소폼, RSK1, RSK2, RSK3 및 RSK4로 구성된다. 이들 이소폼은 세포 표면 수용체, 예컨대, 성장 인자, 호르몬, 및 시토카인으로부터의 세포 신호전달을 전하는 데 중요하다. RSK1 및 RSK2는 그가 세포 성장, 침습 및 아폽토시스의 억제를 제어하는 암에 가장 흔하게 나타나는 이소폼이다. RSK3은 일반적으로 암에서는 발현되지 않지만, RSK1 및 RSK2와 같이 약물 내성과 연관이 있다. RSK4는 일반적으로 암에서는 발현되지 않는다. RSK 패밀리는 또한 염증, 당뇨병 및 심장 질환에 핵심이 된다.
종양학 분야에서, RSK 억제제는 표적화된 요법이 암 치료를 개선시킬 수 있는 기회를 제공한다. RSK를 억제시키는 것 또한 암 줄기 세포(CSC: cancer stem cell) 또는 종양 개시 세포(TIC: tumor-initiating cell)의 제거를 비롯한, 다중의 기전을 통해 약물 내성을 극복할 수 있는 기회를 제공한다. 보고에 따르면, RSK 억제제는 예컨대, 허셉틴(Herceptin), 제피티닙(Gefitinib), 및 엔잘루타미드(Enzalutamide)와 같은 표적화된 요법에 대한 내성을 극복할 수 있다. RSK 억제제는 또한 미세관 세포독성제, 예컨대, 파클리탁셀에 대한 내성을 증강시키는 데 사용될 수 있다.
RSK 활성과 연관된 암 유형이 다수 존재하며, 이는 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 혈액암, 피부암, 골암, 난소암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유방암 및 전립선암 연구 분야에서, RSK 억제제가 호르몬 신호전달을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 다수의 암 유형에서와 같이, 유방에서 발생하는 암도 유전적으로 다양하고, 따라서, 3가지 주요 유형: 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체(각각 ER(estrogen receptor) 및 PR(progesterone receptor))를 발현하는 호르몬 양성인 타입 1; Her-2 양성인 타입 2; 및 ER, PR 및 Her-2 수용체가 없는 암 세포로서, 삼중 음성인 타입 3으로 분류될 수 있다. 삼중 음성 유방암(TNBC: triple-negative breast cancer)은 현재 가장 공격적인 것으로 간주되고 있으며, 환자에 대해 가장 나쁜 결과와 연관이 있다. 전체 유방암 중 15-25%를 구성하고, 더 젊은 여성에서 더욱 일반적이다. 유방암 감수성 유전자 1 및 2(BRCA1 및 BRCA2) 중의 돌연변이를 가지는 여성의 경우, 다른 유형의 유방암보다 TNBC가 발생할 가능성이 더욱 크다.
따라서, RSK 활성과 연관된 질환 및 병태, 예컨대, 암 치료에서 유용한, RSK의 소분자 억제제가 요구되고 있다.
발명의 개요
한 측면에서, 본원에서는 RSK 활성을 억제시키는 데 유용한 화합물을 기술한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 기술한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
R1은 R5-C(O)N(R6)-, R7-N(R6)C(O)-, R5-N(R6)C(O)N(R6)-, 또는 R5-N(R6)C(=NR6)N(R6)-이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00002
여기서,
Figure pct00003
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이다.
또 다른 측면에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R2는 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R11은 할로, C1- 6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 -C(O)N(R6)2이고;
각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R2가 수소인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 할로인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1- 6알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 수소인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, 또는 -C(O)N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 할로, C1- 6알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 할로인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 C1- 6할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CF3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C1-6알킬-N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물이다.
또 다른 측면에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 구조를 갖는 화학식 (III)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R2는 독립적으로 할로, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R2가 할로인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -F인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1-6알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 수소인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, 또는 -C(O)N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1-6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 -C(O)N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 할로인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -F인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 C1- 6할로알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CF3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (III)의 화합물이다.
또 다른 측면에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
Figure pct00007
는 헤테로사이클릴이고;
R2는 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R11은 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 -C(O)N(R6)2이고;
각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R2가 수소인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 할로인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1- 6알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 수소인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, 또는 -C(O)N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 할로, C1- 6알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 할로인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 C1- 6알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00008
가 피페리딘인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00009
가 피페라진인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, (R)-1-벤질-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드; (R)-N-(1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; (R)-N-(1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 및 (R)-1-(3-아미노벤질)-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-9-메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, (R)-9-메틸-6-옥소-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; (R)-N-(1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 및 (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염; 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염; 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(2-카바모일페닐)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 약학적으로 허용되는 부형제 및 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 상기 기술된 바와 같은 본원에 기술된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 약학 조성물을 기술한다.
또 다른 측면에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 본원에 기술된 바와 같은 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 RSK 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에서 RSK 활성과 연관된 질환 또는 병태는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 피부암, 골암, 난소암, 다발성 골수종 또는 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 본원에 기술된 바와 같은 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하고; 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 포유동물에서 RSK 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제, 호르몬 치료제, 또는 면역요법제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 폴리 ADP-리보스 폴리머라제(PARP: poly ADP-ribose polymerase) 억제제, STAT 3 억제제, 야누스 키나제(Janus Kinase) 억제제, 또는 EGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제(소분자 또는 항체)이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 메토트렉세이트이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 5-플루오로우라실이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 아드리아마이신이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 방사선 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 세포 기반 검정법에서 RSK 활성을 억제시키는 데 있어서 본원에 기술된 화합물의 효과를 측정하는 검정법을 기술한다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 시험관내에서 RSK를 RSK의 활성을 억제시키는 데 효과적인 양의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물은 본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, RSK의 활성을 억제시키는 방법을 기술한다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 세포내에서 RSK를 RSK의 활성을 억제시키는 데 효과적인 양의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물은 본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, RSK의 활성을 억제시키는 방법을 기술한다.
도 1은 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의, 알라마르 블루(Alamar blue) 검정법에서의 MDA-MB-231 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 2는 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의, 알라마르 블루 검정법에서의 MDA-MB-468 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 3은 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의, 알라마르 블루 검정법에서의 SUM149 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 4는 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의, 알라마르 블루 검정법에서의 4T1 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 5는 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의, 크리스탈 바이올렛 검정법에서의 MDA-MB-231 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 6은 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의, 크리스탈 바이올렛 검정법에서의 MDA-MB-468 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 7은 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의, 크리스탈 바이올렛 검정법에서의 SUM149 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 8은 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의, 크리스탈 바이올렛 검정법에서의 4T1 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 9a는 다양한 농도의 화합물 15 또는 화합물 16으로 처리되었을 때의, 연질 아가 성장 억제 검정법에서의 4T1 유방암 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다. 도 9b는 다양한 농도의 화합물 25로 처리되었을 때의, 연질 아가에서 성장된 MDA-MB-231, MDA-MB-468 또는 4T1 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
도 10a 및 10b는 신호전달의 손실이 P-YB-1 강도의 감소로 측정이 되는, 화합물 18 및 25로 처리된 MDA-MB-231 세포에서의 세포 신호전달 억제를 도시한 것이다.
도 11a 및 11b는 신호전달의 손실이 P-YB-1 강도의 감소로 측정이 되는, 화합물 16 및 18로 처리된 MDA-MB-231 세포에서의 세포 신호전달 억제를 도시한 것이다.
도 12는 TNBC 모델에서 화합물 25(5일 처리, 단일 용량)에 의해 유도된 PARP 절단을 도시한 것이다.
도 13은 화합물 18 및 파클리탁셀의 조합 처리가 MDA-MB-231 세포에서의 단층 성장에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 14a는 MDA-MB-231 세포에서 MHC-II 유전자 HLA-DRA를 유도함으로써 화합물 16 및 18이 면역 인식에 미치는 효과를 도시한 것이다. 도 14a는 또한 화합물 16 및 18이 마스터 조절인자 CIITA에 미치는 효과는 없다는 것을 도시한 것이다.
도 14b는 JIMT-1 세포에서 MHC-II 유전자 HLA-DRA를 유도함으로써 화합물 18이 면역 인식에 미치는 효과를 도시한 것이다. 도 14b는 또한 화합물 18이 마스터 조절인자 CIITA에 미치는 효과는 없다는 것을 도시한 것이다.
도 14c는 MDA-MB-231 세포에서 PDL-1을 코딩하는 유전자인 CD274를 감소시킴으로써 화합물 16 및 18이 면역 인식에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 14d는 JIMT-1 세포에서 PDL-1을 코딩하는 유전자인 CD274를 감소시킴으로써 화합물 18이 면역 인식에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 15는 3일 처리 후의, MDA-MB-231 이종이식편에서의 화합물 25가 세포 신호전달에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 16a 및 16b는 21일 처리 후의, MDA-MB-231 이종이식편에서의 화합물 25가 세포 신호전달에 미치는 효과 뿐만 아니라, 그의 정량화를 도시한 것이다.
도 17은 다양한 농도의 본원에 기술된 화합물로 처리되었을 때의 인간 CD34+ 세포의 생존율(%)을 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바, 달리 반대로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 제시된 의미를 가진다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"포르밀"은 -C(O)H 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 단독으로 탄소 및 수소 원자로 구성되고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게, 1 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고, 단일 결합에 의해 분자 나머지 부분에 부착되는 것인, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 알킬 기는 하기 기들: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -S(O)pOR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -S(O)tR22(여기서, t는 0 내지 2이다), 및 -S(O)pN(R20)2(여기서, p는 1 내지 2이다) 중 하나에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"란, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결시키거나, 또는 분자의 두 부분을 연결하고, 단독으로 탄소 및 수소로 구성되고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 여기서, 알킬렌 쇄 중의 탄소는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 및 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착되거나, 또는 각 부착 지점에서 단일 결합을 통해 분자의 두 부분에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 알킬렌 쇄는 하기 기들: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -S(O)pOR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -S(O)tR22(여기서, t는 0 내지 2이다), 및 -S(O)pN(R20)2(여기서, p는 1 내지 2이다)중 하나에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"이란, 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 아릴 기는 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서, p는 1 내지 2이다), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -R21-S(O)tR22(여기서, t는 0 내지 2이다), 및 -R21-S(O)pN(R20)2(여기서, p는 1 내지 2이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아르알킬"이란, 화학식 -Rb-Rc의 라디칼(여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다), 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 임의로 치환된 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 아르알킬 라디칼의 아릴 부부은 임의로 치환된 아릴 기에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"이란, 단독으로 탄소 및 수소 원자로 구성되고, 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지고, 포화 또는 불포화이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 안정적인 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 라디칼로는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼로는 예를 들어, 아다만틸, 노보닐, 데칼리닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 사이클로알킬 기는 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -R21-S(O)tR22(여기서, t는 0 내지 2이다), 및 -R21-S(O)pN(R20)2(여기서, p는 1 내지 2이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"사이클로알킬알킬"이란, 화학식 -RbRg의 라디칼(여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다)을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 알킬렌 쇄 및/또는 사이클로알킬 라디칼은 임의로 치환된 알킬렌 쇄 및 임의로 치환된 사이클로알킬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다
"할로"란, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"이란, 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"이란, 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자로 구성된, 안정적인 3 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼 중 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의적으로 4급화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 디옥시닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴, 테트라하이드로푸릴, 트리옥사닐, 트리티아닐, 트리아지나닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 헤테로사이클릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -R21-S(O)tR22(여기서, t는 0 내지 2이다), 및 -R21-S(O)pN(R20)2(여기서, p는 1 내지 2이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"N-헤테로사이클릴"이란, 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로사이클릴의 분자의 나머지 부분에의 부착 지점은 N-헤테로사이클릴 중의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 있을 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, N-헤테로사이클릴 라디칼은 임의로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"이란, 화학식 -RbRh의 라디칼(여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rh는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다)을 지칭하고, 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 임의로 치환된 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이란, 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의적으로 4급화될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤족사졸리노닐, 벤즈이미다졸티오닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 프테리디노닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미디노닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디노닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-오닐, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-오닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22(여기서, p는 1 내지 2이다), -R21-S(O)tR22(여기서, t는 0 내지 2이다), 및 -R21-S(O)pN(R20)2(여기서, p는 1 내지 2이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"N-헤테로아릴"이란, 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴의 분자의 나머지 부분에의 부착 지점은 N-헤테로아릴 중의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 있을 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, N-헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"이란, 화학식 -RbRi의 라디칼(여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Ri는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다)을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 임의로 치환된 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"프로드럭"이란, 생리학적 조건하에서 또는 가용매 분해에 의해 생물학적으로 활성인, 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, "프로드럭"이란 용어는 약학적으로 허용되는 본원에 기술된 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 프로드럭은 그를 필요로 하는 피험체에게 투여되었을 때에는 불활성일 수 있지만, 생체내에서 활성인, 본 발명의 화합물로 전환된다. 프로드럭은 전형적으로 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되고, 이로써, 본원에 기술된 모체 화합물이 생성된다. 프로드럭 화합물은 대개 포유동물 유기체에서 가용성, 조직 적합성 또는 방출 지연이라는 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 프로드럭에 관한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14]에 및 문헌 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시되어 있고, 상기 두 문헌 모두 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다.
"프로드럭"이라는 용어는 또한 상기 프로드럭이 포유동물 피험체에게 투여되었을 때, 생체내에서 활성인, 본 발명의 화합물을 방출하는, 공유 결합된 임의의 캐리어를 포함하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은, 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 본원에 기술된 모체 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드럭은, 본원에 기술된 화합물의 프로드럭이 포유동물 피험체에게 투여되었을 때, 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노, 또는 유리 메르캅토 기를 형성하는 임의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토 기에 결합되어 있는 것인, 본원에 기술된 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 알콜의 아세테이트, 포름에이트 및 벤조에이트 유도체 또는 본원에 기술된 화합물 중 아민 작용기의 아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 하나 이상의 원자를 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자에 의해 대체함으로써 동위 원소로 표지화된, 약학적으로 허용되는 하기 화학식 (I)의 화합물 모두를 포함하는 것으로 한다. 개시된 화합물 내로 도입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 아이오다인의 동위 원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 상기 방사성 동위 원소로 표지화된 화합물은 예를 들어, RSK에 대한 작용 부위 또는 모드, 또는 RSK에 대하여 약리학상 중요한 작용 부위에의 결합 친화도를 특징 규명함으로써 화합물의 효과의 결정 또는 측정에 도움을 주는 데 유용할 수 있다. 특정의 동위 원소로 표지화된 하기 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위 원소를 도입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위 원소인 삼중 수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 그의 도입이 용이하고, 검출 수단이 손쉽다는 관점에서 본 목적을 위해 특히 유용하다.
더욱 무거운 동위 원소, 예컨대, 중수소, 즉, 2H로 치환하는 것은, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소와 같이, 더욱 큰 대사적 안정성으로부터 발생되는 특정의 치료적 이점을 제공할 수 있고, 이로써, 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위 원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환하는 것은, 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET: Positron Emission Topography) 연구에서 유용할 수 있다. 동위 원소로 표지화된 하기 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 앞서 사용된 비표지화된 시약 대신 적절한 동위 원소로 표지화된 시약을 사용함으로써 하기 기술되는 실시예 및 제조에 기술된 것과 유사한 프로세스에 의해서 제조될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함하는 것으로 한다. 상기 생성물은 예를 들어, 주로 효소적 프로세스에 기인하는, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물을 수득하는 데 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조된 화합물을 포함한다. 상기 생성물은 전형적으로 동물, 예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이에게, 또는 인간에게 본원에 기술된 방사성 동위 원소로 표지화된 화합물을 검출가능한 용량으로 투여하고, 대사가 일어날 수 있는 충분한 시간을 허용하고, 그의 전환 생성물을 뇨, 혈액, 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리시킴으로써 확인된다.
"안정적인 화합물" 및 "안정적인 구조물"은 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견뎌낼 수 있을 정도로 강건한 화합물을 나타내는 것으로 한다.
"포유동물"은 인간, 및 가축, 예컨대, 실험실용 동물 및 애완동물(예컨대, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비가축, 예컨대 야생동물, 둘 모두를 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"란, 이어서 기술된 상황의 이벤트가 발생할 수 있거나, 또는 발생하지 않을 수 있고, 기술내용이 언급된 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우, 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"이란, 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나, 또는 치환되지 않을 수 있고, 기술내용은 치환된 아릴 라디칼, 및 치환되지 않은 ("비치환된") 아릴 라디칼, 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다. 작용기가 "임의로 치환된"으로 기술되었을 때, 및 결국, 작용기 상의 치환기가 또는 "임의로 치환된" 것인 경우 등, 이러한 경우, 본 발명의 목적을 위해, 상기 반복은 5회로 제한되고, 바람직하게, 상기 반복은 2회로 제한된다.
"약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한 없이, 인간용 또는 가축용으로 허용되는 것으로서 미국 식품 의약국(United States Food and Drug Administration)의 승인을 받은 것인, 임의의 애주번트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤화제, 분산화제, 현탁화제, 안정제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 부가 염 및 염기 부가 염, 둘 모두를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"이란, 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적 또는 다른 방식으로 비바람직한 것이 아니고, 무기산, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성되는, 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"이란, 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적 또는 다른 방식으로 비바람직한 것이 아닌 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기의 유리 산에의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연적으로 발생된 치환된 아민을 비롯한, 치환된 아민 및 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
대개는 결정화를 통해 본원에 기술된 화합물의 용매화물이 제조된다. 본원에서 사용되는 바, "용매화물"이라는 용어는 용매의 하나 이상의 분자와 함께 본원에 기술된 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이고, 이러한 경우, 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 용매는 무기 용매이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 1.5수화물, 삼수화물, 사수화물 등 뿐만 아니라, 상응하는 용매화물 형태를 비롯한 수화물로서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 진성 용매화물인 반면, 다른 경우에서, 본원에 기술된 화합물은 단순히 부정성 물을 보유할 수 있거나, 또는 일부 부정성 용매와 함께 물의 혼합물일 수 있다.
"약학 조성물"이란, 본원에 기술된 화합물, 및 일반적으로 포유동물, 예컨대, 생물학적으로 활성인 화합물의 인간에게로의 전달용으로 당업계에서 허용받은 매질로 이루어진 제제를 지칭한다. 상기 매질로는 그를 위한 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제 모두를 포함한다.
"치료적 유효량"이란, 포유동물, 바람직하게, 인간에게 투여되었을 때, 포유동물, 바람직하게, 인간에서 하기 정의되는 바와 같은, RSK 매개 질환 또는 병태의 치료를 발휘하는 데 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본원에 기술된 화합물의 양은 화합물, 병태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료받는 포유동물의 연령에 의존하여 달라지겠지만, 당업계의 숙련가에 의해 그가 가지는 지식 및 본 개시내용을 참작하여 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 정의되는 바, "치료하는" 또는 "치료"란, 관심 질환 또는 병태를 앓는 포유동물, 바람직하게, 인간에서의 관심 질환 또는 병태를 포괄하고, 이는
(a) 포유동물에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것, 특히, 상기 포유동물이 상기 병태에 쉽게 걸릴 수 있지만, 아직 그를 앓는 것으로 진단을 받은 것은 아닐 때에 예방하는 것;
(b) 질환 또는 병태를 억제시키는 것, 즉, 그의 발생을 저지시키는 것;
(c) 질환 또는 병태를 완화(또는 호전)시키는 것, 즉, 질환 또는 병태를 퇴행시키는 것; 또는
(d) 질환 또는 병태로부터 발생된 증상을 완화(또는 호전)시키는 것, 예컨대, 기저 질환 또는 병태를 처리하지 않고, 암 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "질환" 및 "병태"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정 병 또는 병태가 공지된 병원체를 가지지 않을 수 있고(이에 병인에 대해 아직 연구된 바가 없으며), 그러므로, 이는 아직은 질환으로서 인정되고 있지 않고, 단지 바람직하지 못한 병태 또는 증후군으로서 인정되고 있으며, 여기서, 다수의 특이적인 증상 세트가 임상의에 의해 확인된다는 점에서 차이가 날 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학 면에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우, (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 상기 이성질체 뿐만 아니라, 그의 라세믹 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 한다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 종래 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할된다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래 기술로는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC: high pressure liquid chromatography)를 사용하는 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분할을 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체, 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"란, 동일한 결합에 의해 결합되어 있지만, 상이한 3차원 구조를 가지며, 상호교환적인 것은 아닌, 동일한 원자로 구성된 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 서로 중첩불가능한 거울상인 분자를 가지는 두 입체이성질체를 지칭하는 거울상이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체의 구조 및 특성에 관한 상세한 설명을 위해 예를 들어, 문헌 [Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 최신판 (Wiley)]를 참조한다.
"호변이성질체"란, 분자 한 원자로부터 동일 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
치환기 기에서 괄호 및 꺾쇠 괄호의 사용은 본원에서 공간 보존을 위해 사용된다. 따라서, 치환기 기에서 괄호의 사용은 괄호 안에 있는 기가 괄호 앞의 원자에 직접 부착되어 있다는 것을 나타내는 것이다. 치환기 기에서 꺾쇠 괄호의 사용 또한 꺾쇠 괄호 안에 있는 기가 괄호 앞의 원자에 직접 부착되어 있다는 것을 나타내는 것이다.
본원에서 사용되는 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 켐바이오드로우 울트라 버전 12.0(ChemBioDraw Ultra Version 12.0) 소프트웨어 프로그램을 사용하는, I.U.P.A.C. 명명법 체계의 변형된 형태이며, 여기서, 본원에 기술된 화합물은 본원에서 중심 코어 구조, 예컨대, 카르복사미드 구조의 유도체로서 명명된다. 본원에서 사용되는 복잡한 화학명의 경우, 치환기 기가, 그가 부착된 기보다 먼저 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환기를 포함하는 에틸 골격을 포함한다. 화학 구조 다이어그램에서, 원자가를 완성하기 위해 충분한 수소 원자에 결합되는 것으로 간주되는 일부 탄소 원자를 제외하면, 모든 결합은 동일하다.
"거울상이성질체"란, 공간에서 상이한 배열을 가지는 2개의 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있는 비대칭 분자를 지칭한다. 거울상이성질체를 명시하거나, 또는 지칭하는 다른 용어로는 "입체이성질체"(키랄 중심 주변의 상이한 배열 또는 입체화학 때문; 비록 모든 거울상이성질체가 입체이성질체이기는 하지만, 모든 입체이성질체가 거울상이성질체는 아니다), 또는 "광학 이성질체"(상이한 방향으로 평면 편광을 회전시킬 수 있는 상이한 순수한 거울상이성질체의 능력인, 순수한 거울상이성질체의 광학 활성 때문)를 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 거울상이성질체의 절대 배열에 대한 "R" 및 "S"라는 명칭은 화합물 명칭에서 접두사 또는 접미사로서 출현할 수 있고; 이는 하이픈 표시에 의해 거울상이성질체 명칭으로부터 분리되거나, 또는 분리되지 않을 수 있고; 이는 하이픈으로 연결되거나, 또는 연결되지 않을 수 있고; 이는 괄호를 쳐 표시될 수 있거나, 또는 그렇지 않을 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 라세믹 화합물 또는 라세믹 혼합물과 관련하여 사용될 때, "분할" 또는 "분할하는"이란, 라세믹 화합물 또는 라세믹 혼합물을 그의 두 거울상이성질체 형태(즉, (+) 및 (-); (R) 및 (S) 형태)로 분리시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "거울상이성질체 과량" 또는 "ee(enantiomeric excess)"란, 한 거울상이성질체가 나머지 다른 한 거울상이성질체를 초과하는 양으로 존재하는 것인 생성물을 지칭하고, 각 거울상이성질체의 몰 분율의 절대차로서 정의된다. 거울상이성질체 과량은 전형적으로 나머지 다른 한 거울상이성질체 대비, 혼합물 중에 존재하는 거울상이성질체의 백분율로서 표시된다. 본 발명의 목적을 위해, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물의 (S)-거울상이성질체는, (S)-거울상이성질체가 80% 초과, 바람직하게, 90% 초과, 더욱 바람직하게, 95% 초과, 및 가장 바람직하게, 99% 초과인 거울상이성질체 과량으로 존재할 때, 상응하는 (R)-거울상이성질체를 "실질적으로 함유하지 않는" 것으로 간주된다.
발명의 실시양태
상기 발명의 개요에서 기술된 본 발명의 다양한 측면들 중 특정 실시양태가 바람직하다.
화합물
상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중, 한 실시양태는 R1이 R5-C(O)N(R6)-인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00011
여기서,
Figure pct00012
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 A가 -C(R3)=인 화학식 (Ia)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (Ia1)을 갖는 화합물이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00014
여기서,
Figure pct00015
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -N(R4)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00016
여기서,
Figure pct00017
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화학식 (Ia1)의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
1-벤질-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드;
1-벤질-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드;
1-벤질-N-(2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
(S)-1-벤질-N-(6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드; 및
(S)-1-벤질-N-(6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia1)의 화합물의 또 다른 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -O-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 것인 화학식 (Ia1)의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드;
1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드; 및
1-벤질-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia1)의 화합물의 또 다른 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 것인 화학식 (Ia1)의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드; 및
1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드로부터 선택되는 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 A가 -N=인 화학식 (Ia)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (Ia2)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00018
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00019
여기서,
Figure pct00020
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -N(R4)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00021
여기서,
Figure pct00022
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 것인 화학식 (Ia2)의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
(R)-1-벤질-N-(4-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
1-벤질-N-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
1-벤질-N-((9R)-9-메틸-6-옥소-5,5a,6,7,8,9-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드; 및
(R)-1-(3-아미노벤질)-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia2)의 화합물의 또 다른 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -O-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 것인 화학식 (Ia2)의 화합물이다.
화학식 (Ia2)의 화합물의 또 다른 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 것인 화학식 (Ia2)의 화합물이다.
상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중, 한 실시양태는 R1이 R7-N(R6)C(O)-인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00023
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
B는 -O-, -N(R4)-, 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00024
여기서,
Figure pct00025
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 A가 -C(R3)=인 화학식 (Ib)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (Ib1)을 갖는 화합물이다:
Figure pct00026
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00027
여기서,
Figure pct00028
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -N(R4)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00029
여기서,
Figure pct00030
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 것인 화학식 (Ib1)의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
(S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복사미드; 및
(S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ib1)의 화합물의 또 다른 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -O-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 것인 화학식 (Ib1)의 화합물이다.
화학식 (Ib1)의 화합물의 또 다른 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 것인 화학식 (Ib1)의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 A가 -N=인 화학식 (Ib)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (Ib2)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00031
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
B는 -O-, -N(R4)-, 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00032
여기서,
Figure pct00033
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -N(R4)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00034
여기서,
Figure pct00035
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 것인 화학식 (Ib2)의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
(R)-N-(1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-이소프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-트리플루오로메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6'-옥소-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진]-2'-카르복사미드;
(R)-N-(1-(4-메틸피페라지닐)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-이소프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-트리플루오로메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9,9-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-5-플루오로-9-메틸-N-(1-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-5-플루오로-9-메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 및
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피롤로[1,5-a:2,3-b']디피라진-3-카르복사미드로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ib2)의 화합물의 또 다른 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -O-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 것인 화학식 (Ib2)의 화합물이다.
화학식 (Ib2)의 화합물의 또 다른 실시양태는
n은 1 또는 2이고;
B는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나;
E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 것인 화학식 (Ib2)의 화합물이다.
상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중, 한 실시양태는 R1이 R5-N(R6)C(O)N(R6)-인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (Ic)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00036
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
B는 -O-, -N(R4)-, 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00037
여기서,
Figure pct00038
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 (R)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)우레아인 화합물이다.
상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중, 한 실시양태는 R1이 R5-N(R6)C(=NR6)N(R6)-인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (Id)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00039
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
Figure pct00040
여기서,
Figure pct00041
는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 (R)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)구아니딘인 화합물이다.
또 다른 측면에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다:
Figure pct00042
상기 식에서,
R2는 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R11은 할로, C1- 6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 -C(O)N(R6)2이고;
각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R2가 수소인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 할로인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH2CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CF3인 화학식 (II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R4a가 수소인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 할로인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1- 6알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH2CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 수소인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 할로인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 C1- 6알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CH2CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가-CH(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 C1- 6할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CF3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1- 6알킬이고, R4b가 수소인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하는 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로부틸을 형성하는 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로펜틸을 형성하는 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로헥실을 형성하는 화학식 (II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, 또는 -C(O)N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 할로, C1- 6알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 할로인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 C1- 6할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CF3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C(O)N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C(O)NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 할로인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 C1- 6할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -CF3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -CH2N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -C(O)N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -C(O)NH2인 화학식 (II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R11이 할로인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 C1- 6할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CF3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(H)CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2N(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2N(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2N(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C(O)N(R6)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C(O)NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C(O)N(H)CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C(O)N(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다.
또 다른 측면에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 구조를 갖는 화학식 (III)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다:
Figure pct00043
상기 식에서,
R2는 독립적으로 할로, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1-6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R2가 할로인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -F인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH2CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6할로알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CF3인 화학식 (III)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R4a가 수소인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 할로인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -F인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1- 6알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH2CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 수소인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 할로인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -F인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 C1- 6알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CH2CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CH(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 C1- 6할로알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가-CF3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1- 6알킬이고, R4b가 수소인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH3이고, R4b가 수소인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로부틸을 형성하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로펜틸을 형성하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로헥실을 형성하는 화학식 (III)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, 또는 -C(O)N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 -C(O)N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 할로, C1- 6알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 할로인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -F인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 C1- 6할로알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CF3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(H)CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -N(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2N(H)CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2N(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2CH2N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2CH2N(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2CH2CH2N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2CH2CH2N(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C(O)N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C(O)NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 할로인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -F인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 C1- 6할로알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -CF3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -C(O)N(R6)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -C(O)NH2인 화학식 (III)의 화합물이다.
일부 실시양태에서,
(R)-1-벤질-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드; (R)-N-(1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; (R)-N-(1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 및 (R)-1-(3-아미노벤질)-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
또 다른 측면에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다:
Figure pct00044
상기 식에서,
Figure pct00045
는 헤테로사이클릴이고;
R2는 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R11은 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 -C(O)N(R6)2이고;
각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R2가 수소인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 할로인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH2CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CH(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 C1- 6할로알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -CF3인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R4a가 수소인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 할로인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1- 6알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH2CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 수소인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 할로인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 C1- 6알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CH2CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CH(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 C1- 6할로알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4b가 -CF3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 C1- 6알킬이고, R4b가 수소인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a가 -CH3이고, R4b가 수소인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로부틸을 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로펜틸을 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4a 및 R4b, 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로헥실을 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, 또는 -C(O)N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R12가 독립적으로 할로, C1- 6알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 할로인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 C1- 6할로알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CF3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C(O)N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R12가 -C(O)NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 할로인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 C1- 6할로알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -CF3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -CH2N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -C(O)N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R12가 -C(O)NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R11이 할로인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 C1- 6할로알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CF3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C(O)N(R6)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C(O)NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C(O)N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R11이 -C(O)N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00046
가 피페리딘인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00047
가 피페라진인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00048
가 모르폴린인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00049
가 티오모르폴린인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00050
가 테트라하이드로피란인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00051
가 피롤리딘인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00052
가 테트라하이드로푸란인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-9-메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서,
(R)-9-메틸-6-옥소-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; (R)-N-(1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 및 (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염; 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염; 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 갖는 화합물:
(R)-N-(2-카바모일페닐)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명은 N 말단 키나제 도메인 중 ATP에 대하여 경쟁함으로써 RSK 단백질을 억제시키는 화합물에 관한 것이다. 본원에서 지칭되는 바와 같이, RSK는 RSK1, RSK2, RSK3 및 RSK4를 비롯한, RSK의 공지된 이소폼 모두를 지칭한다. 특히, 본원에 기술된 화합물은 RSK 활성을 차단시키기 위해 디자인된 것이었다. 그러므로, 화합물은 RSK의 개별 이소폼 또는 임의의 조합의 활성을 비롯한, RSK 활성과 연관된 질환 및 병태를 치료하는 데 유용하다.
본원에 기술된 화합물은 또한 항체 약물 접합체의 직접적인 세포 흡수 및 그의 개발을 위한 적합성을 위해 디자인된 것이다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 상기 RSK 억제제의 구조 활성 관계에 대한 정보를 알아내기 위해 합성된 것이다. 크리스탈 바이올렛 염색, 알라마르 블루 및 연질 아가 검정법에 기반한 생체내 성장 억제와 시험관내 키나제 억제 사이에는 우수한 상관관계가 존재하였다.
사용된 모델은 하기 표 1A 및 표 1B에 기재된 바와 같은, 인간 및 뮤린 공급원으로부터 유래된 암 세포주였다:
Figure pct00053
본원에 기술된 화합물은 돌연변이, p53 돌연변이, 표피 성장 인자 수용체의 증폭을 보유하는 상기 TNBC 세포주 뿐만 아니라, 약물 내성인 것에서 활성을 보였다. TNBC의 다양한 유전적 조성에도 불구하고, 본원에 기술된 화합물은 암 세포 성장을 억제시키는 데 있어서 균일한 활성을 나타내었다.
그러므로, 화합물은 RSK 활성, 암 세포 성장, 대사, 세포 신호전달을 억제시키는 데, 및 세포 사멸을 촉진시키는 데 유용하다. RSK 활성을 억제시키는 데 있어서의 화합물의 효능은 인간 재조합 RSK를 이용하는 무세포 키나제 검정법을 사용하여 직접 사정될 수 있다. RSK에 대한 억제제의 특이성은 구조적으로 관련된 다른 키나제, 예컨대, MK2(미토겐 활성화 단백질 키나제 활성화 단백질 키나제 2: Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2)를 함유하는 소분자를 검정법에서 평가함으로써 다룰 수 있다. 세포 성장은 DNA 염료, 예컨대, 크리스탈 바이올렛을 사용하여 측정될 수 있다. 대사는 RSK 억제제에 의해 변경되고, 이는 알라마르 블루를 사용하여 사정될 수 있다. 맘모스피어 검정법은 RSK 억제제가 자기 재생을 차단시키는 방식을 측정하는 편리한 수단이다. 암에는 수개의 RSK 기질이 존재하지만, RSK 불활성화에 대하여 가장 신뢰도가 큰 마커는 인산화된 Y 박스 결합 단백질 1(P-YB-1S102: phosphorylated Y-box binding protein-1)의 손실을 통해 이루어지는 것이다. RSK 억제제는 PARP 절단을 비롯한 다수의 방법에 의해 사정될 수 있는 암 세포에서의 세포 사멸을 일으킬 것이다. RSK 억제제의 안전성은 CD34+ 세포를 이용하는 콜로니 형성 검정법을 이용하여 사정될 수 있다. CD34+ 세포는 1차 골수 전구 세포이다. 이는 정의된 배지를 이용하여 성숙한 적혈구 단핵구로 분화되도록 유도될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 사용하는 방법의 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 RSK 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 p90 리보솜 S6 키나제(RSK) 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하고; 여기서, 질환 또는 병태는 암인 것인, 포유동물에서 p90 리보솜 S6 키나제(RSK) 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하고; 여기서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 피부암, 골암, 난소암, 또는 혈액암인 것인, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 전립선암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 폐암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 뇌암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 피부암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 골암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 난소암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 혈액암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 유방암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하고; 여기서, 유방암은 루미날 A, 루미날 B, Her-2 양성, 삼중 음성 유방암, 기저 유사 유방암, 염증성 유방암, BRCA1/2 돌연변이화된 유방암, 약물 내성 유방암, 뮤린 유방암, 제피티닙 비감작성: MDA-MB-231, 및 전이성 유방암으로부터 선택되는 것인, 포유동물에서 유방암을 치료하는 방법이다.
상기 기술된 각각의 실시양태에 대하여 적합한 조건을 비롯한, 본원에 기술된 방법의 구체적인 실시양태는 아래 하기 섹션에서 더욱 상세하게 기술된다.
조합 치료
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물, 및 그의 조성물은 치료하고자 하는 병태용으로서 그의 치료적 가치에 대해 선택된 다른 치료제와 함께 조합하여 사용된다. 일반적으로, 본원에 기술된 조성물, 및 조합 요법이 사용되는 실시양태에서, 다른 작용제는 동일한 약학 조성물로 투여될 필요는 없고, 물리적 및 화학적 특징이 상이하기 때문에, 상이한 경로에 의해 투여되어야 할 수도 있다. 투여 모드, 및 가능할 경우, 동일한 약학 조성물로의 투여가 권장할만한지 그 여부의 결정은 임상의의 지식 범위 내에 충분히 포함되어 있다. 초기에는 당업계에서 인정받은 확립된 프로토콜에 따라 투여될 수 있고, 이어서, 관찰된 효과에 기초하여, 투여량, 투여 모드 및 투여 횟수가 임상의에 의해 변형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물을 또 다른 치료제와 함께 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로서, 본원의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 중 하나를 받은 환자가 경험하게 되는 부작용 중 하나가 구역일 경우, 이때는 항구역제를 초기 치료제와 함께 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료적 효과는 애주번트 투여로 증진될 수 있다(즉, 애주번트는 단독으로는 최소의 치료적 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 함께 조합되었을 때, 환자에게 주는 전체적인 치료적 이익은 증진된다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하게 되는 이익은 본원에 기술된 화합물 중 하나를, 이 또한 치료적 이익을 가지는 또 다른 치료제(이는 또한 치료적 요법을 포함한다)와 함께 조합하여 투여함으로써 증가될 수 있다. 어느 경우에서든, 치료되는 질환, 장애 또는 병태와 상관없이, 환자가 경험하게 되는 전체적인 이익은 간단하게는 두 치료제의 상가적 이익일 수 있거나, 또는 환자는 시너지 이익을 경험하게 될 수 있다.
치료적 적용을 위해, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약물은 단독으로, 또는 종래 화학요법, 방사선요법, 호르몬 요법 및/또는 면역요법과 함께 조합하여 공동 투여된다.
비제한적인 예로서, 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 알킬화제(예컨대, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 멜팔란, 메클로르에타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아 등), 항대사물질(예컨대, 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 류코보린, 카페시타빈, 시타라빈, 플록슈리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉시드, 랄티트렉시드 등), 식물 알칼로이드(예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머라제 억제제(예컨대, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드(VP16), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드 등), 항종양 항생제(예컨대, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금 기반 화합물(예컨대, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카보플라틴 등) 등을 비롯한, 종래 화학요법제와 함께 공동 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 스테로이드제(예컨대, 덱사메타손 ), 피나스테리드, 아로마타제 억제제, 타목시펜, 및 생식샘 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제(GnRH: gonadotropin-releasing hormone), 예컨대, 고세렐린 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 종래 호르몬 치료제와 함께 공동 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 면역 자극제(예컨대, 바실러스 칼메트-게랑(BCG: Bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파 인터페론 등), 단일클론 항체(예컨대, 항CD20, 항HER2, 항CD52, 항HLA-DR, 및 항VEGF 단일클론 항체), 면역독소(예컨대, 항CD33 단일클론 항체-칼리키아미신 접합체, 항CD22 단일클론 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등), 및 방사선면역요법(예컨대, 111In, 90Y, 또는 131I에 접합된 항CD20 단일클론 항체 등)을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 종래 면역요법제와 함께 공동 투여된다.
추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 폴리 ADP-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, STAT 3 억제제, 야누스 키나제 억제제, 또는 EGFR 억제제와 함께 공동 투여된다.
사용되는 화합물에 관한 특정한 선택은 주치의의 진단 및 환자의 병태에 관한 그의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 의존하게 될 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환, 장애, 또는 병태의 성질, 환자의 상태, 사용되는 화합물의 실제 선택에 의존하여 공동으로(예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 범위 내에서) 또는 순차적으로 투여된다. 치료 프로토콜 동안의 각 치료제의 투여 순서, 및 투여 반복 횟수의 결정은, 치료되는 질환 및 환자의 상태 평가 후의 의사의 지식 범위 내에 충분히 포함되어 있다.
치료적으로 효과적인 투여량은 약물이 치료 조합으로 사용될 때 달라질 수 있다. 조합 치료 요법에서 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료적으로 효과적인 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌상에 기술되어 있다. 예를 들어, 기계적으로 규칙적인 투약을 사용하는 것, 즉, 독성 부작용을 최소화하기 위해 더욱 빈번하게, 더욱 소량의 용량으로 제공하는 것은 문헌상에 광범위하게 기술되어 있다. 조합 치료는 환자의 임상적 관리를 지원하기 위해 다양한 시점에 개시 및 중단하는 주기적 치료를 추가로 포함한다.
본원에 기술된 조합 요법을 위해, 공동 투여되는 화합물의 투여량 역시 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환 또는 병태 등에 의존하여 달라질 것이다. 추가로, 하나 이상의 생물학적으로 활성인 작용제와 함께 공동 투여되었을 때, 본원에서 제공하는 화합물은 생물학적으로 활성인 작용제(들)와 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 생물학적으로 활성인 작용제(들)와 함께 조합하여 단백질을 투여하는 적절한 순서를 결정하게 될 것이다.
어느 경우에서드, 다중 치료제(그 중 하나는 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물이다)는 임의 순서로, 또는 심지어는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다중 치료제는 단일, 통합된 형태로, 또는 다중 형태로(단지 예로서, 단일 환제로서 또는 별개의 두 환제로서) 제공될 수 있다. 치료제 중 하나는 다중 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 그 둘 모두 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다회 투약 사이의 시간은 0주 초과에서부터 4주 미만으로 달라질 수 있다. 추가로, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단 2개의 작용제를 사용하는 것으로만 제한하고자 하지 않으며, 다중의 치료적 조합을 사용하는 것 또한 구상된다.
완화시키고자 하는 병태(들)를 치료, 예방, 또는 호전시키고자 하는 투여 요법은 다양한 인자에 따라 변형될 수 있다는 것이 이해한다. 상기 인자로는 피험체가 앓고 있는 장애 또는 병태 뿐만 아니라, 피험체의 연령, 체중, 성별, 섭식, 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 실제로 사용되는 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있고, 그러므로, 본원에 기술된 투여 요법에서 벗어날 수 있다.
본원에 개시된 조합 요법을 구성하는 약학 제제는 조합된 투여 형태일 수 있거나, 또는 실질적으로 동시 투여용으로 의도되는 별개의 투여 형태일 수 있다. 조합 요법을 구성하는 약학 제제는 또한 순차적으로 투여될 수 있고, 여기서, 치료적 화합물은 2단계 투여를 필요로 하는 요법으로 투여될 수 있다. 2단계 투여 요법은 활성제의 순차적 투여 또는 시간상 거리를 두고 진행되는 별개의 활성제 투여를 필요로 할 수 있다. 다회의 투여 단계 사이의 기간은 각 약학 제제의 특성, 예컨대, 약학 제제의 효능, 가용성, 생체이용성, 혈장 반감기 및 동적 프로파일에 의존하여 수분 내지 수 시간 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 24시간 주기 변동 또한 최적의 투약 간격을 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 환자에게 상가적 이익 또는 시너지 이익을 제공할 수 있는 방법과 함께 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 단지 예로서, 본원에 개시된 화합물의 약학 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합이 개체가 특정 질환 또는 병태와 상관관계가 있는 것으로 알려져 있는 돌연변이체 유전자의 보유자인지 여부를 측정하는 유전적 시험과 함께 조합되는 본원에 기술된 방법에서 환자는 치료적 및/또는 예방적 이익을 찾게 될 것으로 예상된다.
본원에 기술된 화합물 및 조합 요법은 질환 또는 병태 발생 이전, 그 동안 또는 그 이후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시점은 달라질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물은 예방제로서 사용되고, 질환 또는 병태 발생을 예방하기 위해, 병태 또는 질환이 발생할 수 있는 성향을 가지는 피험체에게 계속해서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상 발병 동안, 또는 발병 후 가능한 빠른 시기에 피험체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 투여는 증상 발병 후 처음 48시간 이내에, 바람직하게, 증상 발병 후 처음 48시간 이내에, 더욱 바람직하게, 증상 발병 후 처음 6시간 이내에, 및 가장 바람직하게, 증상 발병 후 처음 3시간 이내에 개시된다. 개시 투여는 임의의 경로 실행, 예컨대, 예를 들어, 정맥내 주사, 볼루스 주사, 약 5분 내지 약 5시간 동안에 걸친 주입, 환제, 캡슐제, 경피용 패치, 협측 전달 등, 또는 그의 조합을 통해 이루어질 수 있다. 화합물은 바람직하게는 질환 또는 병태의 발병이 검출 또는 의심된 후, 실현 가능한 대로 최대한 빨리, 및 질환 치료가 필요한 기간 동안, 예컨대, 예를 들어, 1일 내지 약 3개월 동안 투여된다. 치료 기간은 각 피험체마다 달라질 수 있고, 그 기간은 공지된 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물, 또는 상기 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 바람직하게, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여될 수 있다.
발명의 약학 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중에, 및 동물, 바람직하게, 포유동물, 가장 바람직하게, 인간 환자에게 투여되었을 때, RSK 활성을 억제시키는 데 효과적인 양으로 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시양태에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시양태에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (II)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시양태에서, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (III)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
본원에서 사용되는 바, 약학 조성물이란, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물과, 다른 화학 성분, 예컨대, 담체, 안정제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 화합물의 유기체에게로의 투여를 촉진시킨다. 본원에 제공되는 치료 또는 사용 방법 수행시, 치료적 유효량의, 본원에 기술된 화합물은 약학 조성물로 치료하고자 하는 질환, 장애, 또는 병태를 앓는 포유동물에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 피험체의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 의존하여 광범위하게 달라질 수 있다. 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 단독으로, 또는 (조합 요법에서와 같이) 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
순수한 형태의, 또는 적절한 약학 조성물로의 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위해 작용제의 허용된 투여 모드 중 임의의 것을 통해 수행될 수 있다. 본원에 기술된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물을 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로, 예컨대, 정제, 캡슐제, 분제, 과립제, 연고, 액제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔제, 마이크로스피어 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 상기 약학 조성물의 전형적인 투여 경로로는 제한 없이, 경구, 국소적, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질, 및 비내 투여를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "비경구"라는 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본원에 기술된 약학 조성물은 환자에게로의 조성물 투여시 상기 조성물 안에 함유된 활성 성분이 생체이용가능하도록 제제화된다. 피험체 또는 환자에게 투여되는 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 취하게 되고, 여기서, 예를 들어, 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본원에 기술된 화합물의 용기는 복수 개의 투여 단위를 담을 수 있다. 상기 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 자명해질 것이다; 예를 들어, 문헌 [The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여하고자 하는 조성물은 어떤 경우에서든 본 발명의 개시에 따라 관심의 대상이 되는 질환 또는 병태 치료를 위해, 치료적 유효량의, 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 것이다.
본원에서 유용한 약학 조성물은, 그 자체가 조성물을 받은 개체에게 유해한 항체 생산을 유도하지 않는 임의의 약학 제제를 포함하고, 과도한 독성 없이 투여될 수 있는, 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한, 약학적으로 허용되는 담체 또한 함유한다. 약학적으로 허용되는 담체로는 액체, 예컨대, 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 다른 부형제에 관한 전반적인 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. 최신판)]에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 고체 또는 액체 형태의 것이다. 한 측면에서, 담체(들)는 미립자이고, 이에 조성물은 예를 들어, 정제 또는 분제 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 담체(들)는 액체이고, 여기서, 조성물은 예를 들어, 경구용 시럽제, 주사용 액제, 또는 예를 들어, 흡입 투여에서 유용한 에어로졸이다.
경구 투여가 의도되는 경우, 약학 조성물은 바람직하게, 고체 또는 액체 형태의 것이고, 여기서, 반고체, 반액체, 현탁제 및 겔제 형태가 고체 또는 액체로서 본원에서 고려되는 형태 범위 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 경구 투여용 고체 조성물로서, 약학 조성물은 분제, 과립제, 압축 정제, 환제, 캡슐제, 츄잉 검, 웨이퍼 형태 등으로 제제화된다. 상기 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 함유할 것이다. 일부 실시양태에서, 하기 중 하나 이상의 것이 존재한다: 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대, 스테아르산 마그네슘 또는 스테록텍스(Sterotex); 활택제 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향 향미제; 및 착색제.
약학 조성물이 캡슐제, 예를 들어, 젤라틴 캡슐제 형태의 것일 때, 이는 상기 유형의 물질 이외에도, 액체 담체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 액체 형태의 것, 예를 들어, 엘릭시르제, 시럽제, 액제, 에멀젼 또는 현탁제이다. 일부 실시양태에서, 액체는 두 예로서 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용의 것이다. 경구 투여용으로 의도되는 경우, 바람직한 조성물은 본 화합물 이외에도, 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 하나 이상의 것을 함유한다. 일부 실시양태에서, 주사에 의해 투여되는 것으로 의도되는 조성물에 계면활성제, 보존제, 습윤화제, 분산화제, 현탁화제, 완충제, 안정제 및 등장화제 중 하나 이상의 것이 포함된다.
액제, 현탁제 또는 다른 유사 형태의 것이든 간에 상관없이, 본원에 기술된 액체 약학 조성물은 하기 애주번트 중 하나 이상의 것을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 염수 용액, 바람직하게, 생리학적 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대, 용매 또는 현탁화 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조정제, 예컨대, 염화나트륨 덱스트로스. 비경구용 제제는 앰플, 1회용 시린지, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다회 투약용 바이알에 동봉될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 애주번트이다. 주사용 약학 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
비경구 또는 경구 투여용으로 의도되는 본원에 기술된 액체 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물을, 적합한 투여량이 수득되는 양으로 함유하여야 한다. 전형적으로, 상기 양은 조성물 중 적어도 0.01%의 본원에 기술된 화합물이다. 경구 투여용으로 의도되는 경우, 상기 양은 조성물의 0.1 중량% 내지 약 70 중량%로 달라질 수 있다. 바람직한 경구용 약학 조성물은 약 4% 내지 약 50%의 본원에 기술된 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 약학 조성물 및 제제는 비경구용 투여 단위가 본원에 기술된 희석 이전에 0.01 내지 10 중량%의 화합물을 함유하도록 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 국소 투여용으로 의도되는 것이며, 이러한 경우, 담체는 적합하게는 액제, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들어, 하기 중 하나 이상의 것을 포함할 수 있다: 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제 예컨대, 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정제. 일부 실시양태에서, 증점제가 국소 투여용 약학 조성물 중에 존재한다. 경피 투여용으로 의도되는 일부 실시양태에서, 조성물은 경피용 패치 또는 이온영동 장치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소용 제제는 본원에 기술된 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 부피당 중량: weight per unit volume) 농도로 함유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 예를 들어, 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 되는 좌제 형태의, 직장 투여용으로 의도되는 것이다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유질 베이스를 함유할 수 있다. 상기 베이스로는 제한 없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에 기술된 약학 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 각종 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 둘레에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 이는 예를 들어, 예를 들어, 당, 셸락, 및 다른 장용 피복제로부터 선택된다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 활성 성분은 젤라틴 캡슐제에 케이싱된다.
고체 또는 액체 형태의, 본원에 기술된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 지원하는 것인 작용제를 포함할 수 있다. 상기 능력으로 작용할 수 있는 적합한 작용제로는 단일클론 또는 다중클론 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
본원에 기술된 약학 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 구성될 수 있다. 에어로졸이라는 단어는 콜로이드성 성질의 것에서부터 가압형 패키지로 구성된 시스템까지의 범위에 이르는 다양한 시스템을 의미하는 것으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 전달은 액화 가스 또는 압축 가스에 의해, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 이루어진다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일 상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달된다. 에어로졸 전달은, 함께 키트를 형성할 수 있는 것인, 필수 용기, 활성제, 밸브, 서브 용기 등을 포함한다. 당업자는 과도한 실험 없이도 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 주사에 의해 투여하고자 하는 것으로 의도되는 약학 조성물은 액제를 형성하기 위해 본원에 기술된 화합물을 멸균 증류수와 조합함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 균질 액제 또는 현탁제 형성을 촉진시키기 위해 첨가된다. 계면활성제는 수성 전달 시스템 중의 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진시키기 위해 본원에 기술된 화합물과 함께 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 환자에게로의 투여 후 활성 성분의 신속한 방출, 지속적인 방출 또는 지연성 방출을 위해 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제제화된다. 방출 조절형 약물 전달 시스템은 중합체로 코팅된 저장소 또는 약물 중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 방출 조절형 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770 및 4,326,525, 및 문헌 [P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997)]에 제공되어 있고, 상기 문헌들은 모두 본원에서 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 국부, 전신, 및 코에서 뇌로의 의학 요법을 위해 비내 약물 전달 시스템을 통해 전달된다. 후각 영역 및 부비동을 표적화하여 약물의 효과적인 국소 및 전신 전달을 제공하기 위한 조절형 입자 분산(CPD: Controlled Particle Dispersion)™ 기술, 전통적인 비강 스프레이 병, 흡입기 또는 네뷸라이저가 당업자에게 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 또한 인간 여성 또는 암컷 동물에 투여하기에 적합한 질내 쉘 또는 코어 약물 전달 장치에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 장치는 외장에 의해 둘러싸인 중합체 매트릭스 내의 활성 약학 성분으로 구성되고, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 98/50016에 기술된 바와 같은, 테스토스테론의 적용에 사용되는 장치와 유사한 1일 기준의 실질적인 0차 패턴으로 화합물을 방출할 수 있다.
안구 전달을 위한 현행 방법은 국소 투여(점안제), 결막하 주사, 안구주위 주사, 유리체내 주사, 외과용 이식물 및 이온영동(신체 조직 내로 및 신체 조직을 통해 이온화된 약물을 수송하기 위해 낮은 전류를 사용)을 포함한다. 당업자는 안전하고, 효과적인 안구내 투여를 위해 가장 적합화된 부형제를 화합물과 조합할 것이다.
가장 적합한 경로는 치료되는 병태의 성질 및 중증도에 의존하게 될 것이다. 당업자는 또한 투여 방법(경구, 정맥내, 흡입, 피하, 직장 등), 투여 형태, 적합한 약학 부형제, 및 화합물을 그를 필요로 하는 피험체에게 전달하는 것과 관련된 다른 문제를 결정하는 데 친숙하다.
투약 방법 및 치료 요법
본원에 기술된 화합물은 암 치료용, 또는 적어도 부분적으로는 RSK 억제가 도움이 되는 질환 또는 병태 치료용 의약 제조에서 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 질환 또는 병태 중 임의의 것을 그의 치료를 필요로 하는 피험체에서 치료하는 방법은 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 치료적 유효량으로 함유하는 약학 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료적 유효량으로 투여되며, 상기 치료적 유효량은 사용되는 특정 화합물의 활성; 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 섭식; 투여 모드 및 시간; 배설률; 약물 조합; 특정 장애 또는 병태의 중증도; 및 피험체가 받고 있는 요법을 비롯한, 다양한 인자에 의존하여 달라질 것이다. 일반적으로, 치료적으로 효과적인 1일 용량은 (70 Kg 포유동물의 경우) 약 0.001 mg/Kg(즉, 0.07 mg) 내지 약 100 mg/Kg(즉, 7.0 g)이고; 바람직하게, 치료적 유효 용량은 (70 Kg 포유동물의 경우) 약 0.01 mg/Kg(즉, 0.7 mg) 내지 약 50 mg/Kg(즉, 3.5 g)이고; 더욱 바람직하게, 치료적 유효 용량은 (70 Kg 포유동물의 경우) 약 1 mg/kg(즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/Kg(즉, 1.75 g)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 본원에 기술된 화합물에 적절한 1일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 더욱 큰 포유동물에서의 명시된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1,000 mg 범위이고, 편리하게는 단일 용량으로, 또는 1일 최대 4회를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 분할된 용량으로, 또는 연장된 방출 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약, 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg이다.
본원에서 제공되는 유효 용량의 범위는 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 이는 바람직한 용량 범위를 나타내는 것이다. 상기 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료하고자 하는 질환 또는 병태, 투여 모드, 개별 피험체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단으로 제한되지 않는, 다수의 변수에 의존하여 변경될 수 있다. 그러나, 관련 분야의 당업자에게 이해되고, 결정가능한 바와 같이, 가장 바람직한 투여량은 개별 피험체에 맞게 적합화될 것이다(예컨대, 문헌 [Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992]; [Goodmanetna., eds.,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001)]; [Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987)], [Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985)]; [Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]; [Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)] 참조).
각 치료마다 요구되는 총 용량은 바람직할 경우, 하루 동안에 걸쳐 다회 투약에 의해, 또는 단일 투약으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는, 화합물의 최적 용량보다 적은, 더 소량의 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은, 상황하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량의 증분으로 증가된다. 진단학적 약학 화합물 또는 조성물은 단독으로, 또는 병상에 대해 지정된, 또는 병상의 다른 증상에 대해 지정된 다른 진단제 및/또는 약제와 함께 투여될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및/또는 조성물 투여를 받는 수혜자는 임의의 척추동물, 예컨대, 포유동물일 수 있다. 포유동물 중에서 바람직한 수혜자는 영장류 목(인간, 유인원 및 원숭이 포함), 우제류 목(말, 염소, 소, 양, 돼지 포함), 설치목(마우스, 래트, 토끼, 및 햄스터 포함), 및 식육목(고양이 및 개 포함)의 포유동물이다. 조류 중 바람직한 수혜자는 칠면조, 닭, 및 동일한 목의 다른 구성원이다. 가장 바람직한 수혜자는 인간이다.
본원에 기술된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나, 또는 적어도 부분적으로 저지하는 데 충분한 양으로 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 상기 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 진행 과정, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
예방적 적용에서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애, 또는 병태에 걸리기 쉽거나, 또는 다르게는 그의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 상기 양은 "예방적 유효량 또는 예방적 유효 용량"으로 정의된다. 상기 용도에서, 정확한 양 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에서 사용될 때, 상기 용도를 위한 유효량은 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 진행 과정, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
일부 실시양태에서, 환자의 병태가 호전되지 않을 경우, 의사의 재량으로 화합물의 투여는 환자의 질환 또는 병태의 증상을 호전시키거나, 또는 다르게는 그를 조절하거나, 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉, 환자가 생존해 있는 전 기간 동안에 걸쳐 진행되는 것을 비롯한, 연장된 기간 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자의 상태가 호전되는 경우, 의사의 재량으로 화합물의 투여는 연속적으로 제공되며; 대안적으로, 일부 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 일시적으로 감량되거나, 또는 특정 기간 동안 일시적으로 중단된다(즉, "약물 휴약기"). 약물 휴약기 기간은 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 비롯한, 2일 내지 1년 사이로 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 휴약기 동안의 용량 감량은 단지 예로서, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%를 비롯한, 약 10% 내지 약 100%이다.
일단 환자의 병태가 호전되고 나면, 필요할 경우, 유지 용량이 투여된다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 그 둘 모두는 증상의 함수로서 호전된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발시 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 정확한 투여량을 단일 투여하는 데 적합한 단위 투여 형태의 것이다. 단위 투여 형태에서, 제제는 하나 이상의 화합물을 적절한 정량으로 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여량은 제제를 개별 정량으로 함유하는 패키지 형태의 것이다. 비제한적인 예로는 패키징된 정제 또는 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 분제가 있다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁제 조성물은 단일 투약용의 재밀폐가 불가능한 용기에 패키징된다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 다회 투약용의 재밀폐가 가능한 용기가 사용되고, 이러한 경우에는 조성물 중에 보존제를 포함하는 것이 전형적이다. 단지 예로서, 일부 실시양태에서, 비경구 주사용 제제는 앰플을 포함하나, 이에 제한되지 않는 단위 투여 형태로, 또는 보존제가 첨가된, 다회 투약용 용기 중의 것으로 제공된다.
상기 치료적 요법의 독성 및 치료적 약효는 LD50(집단 중 50%에게 치명적인 치사 용량), 및 ED50(집단 중 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정하는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 방법에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료적 효과 사이의 용량비가 치료 지수이고, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로서 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 보이는 화합물이 바람직하다. 인간용으로 다양한 투여량을 제제화하는 데 세포 배양물 검정법 및 동물 연구로부터 얻은 데이터가 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게, 독성이 최소인 ED50을 포함하는 다양한 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하여 상기 범위 내에서 달라질 수 있다.
발명의 화합물의 제조
하기 반응식은 본 발명의 화합물, 즉, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 제조하는 방법을 예시한다:
Figure pct00054
상기 식에서, n, A, B, E, R1 및 R2는 상기 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
당업자는 유사한 방법에 의해, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 본원에 기술된 화합물을 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 또한, 당업자는 적절한 출발 성분을 사용하고, 필요에 따라 합성 파라미터를 변형시킴으로써 하기에서 구체적으로 예시되지 않은 본원에 기술된 다른 화합물을 하기 기술되는 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 공급원, 예컨대, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI, 플루오로켐 USA(Fluorochem USA) 등으로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나(예컨대, 문헌 [Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)] 참조), 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 하기 설명에서 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 그의 기여를 통해 안정적인 화합물이 생성되는 경우에만 오직 허용가능한 것으로 이해된다.
하기 기술되는 프로세스에서 중간체 화합물의 작용기는 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것 또한 당업자는 이해할 것이다. 상기 작용기로는 하이드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시에 대해 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예컨대, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노, 및 구아니디노에 대해 적합한 보호기로는 t-보톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 대해 적합한 보호기로는 -C(O)-R"(여기서, R"은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 대해 적합한 보호기로는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 보호기는 당업자에게 공지된 표준 기술에 따라 및 본원에 기술된 바와 같이 부가되거나, 또는 제거된다.
보호기 사용은 문헌 [Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세하게 기술되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대, 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
비록 본 발명의 화합물의 상기 보호된 유도체가 상기와 같은 약리학적 활성을 가지지 않을 수도 있지만, 이는 포유동물에게 투여될 수 있고, 이후 체내에서 물질 대사되어 약리학상 활성인 본원에 기술된 화합물을 형성할 수 있다는 것 또한 당업자는 이해할 것이다. 그러므로, 상기 유도체는 "프로드럭"으로서 기술될 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 모두 본원에 기술된 화합물의 범주 내에 포함된다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서, 라세메이트, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 적절한 키랄 출발 물질을 사용함으로써 제조된다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세믹 혼합물은 그의 각 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분할된다. 본원에 기술된 바와 같은, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세믹 혼합물, 또는 본원에서 제조된 중간체는 당업계에 널리 공지되어 있다(예컨대, 문헌[E.L. Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7], 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌 참조). 적합한 프로세스, 예컨대, 결정화(예컨대, 차별적 결정화, 첨가제의 존재하에서의 차별적 결정화), 라세메이트의 비대칭 변환, 화학적 분리(예컨대, 부분입체이성질체, 예컨대, 부분입체이성질체 염 혼합물의 형성 및 분리, 또는 다른 분할제; 착체 및 포접 화합물을 통한 분리), 동력학적 분할(예컨대, 티타늄 타르트레이트 촉매 사용), 효소적 분할(예컨대, 리파제 매개), 및 크로마토그래픽 분리(예컨대, 키랄 고정상을 이용 및/또는 모의 이동상 기술을 이용한 HPLC, 또는 초임계 유체 크로마토그래피 및 관련 기술)는 적용될 수 있는 예들 중 일부이다(예컨대, 문헌 [T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872] 참조).
화학식 (I- 1)의 화합물의 제조
화학식 (I-1)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 이는 n, E, A, B, R2 및 R5가 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같은 것인, 하기 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조된다:
<반응식 1>
Figure pct00055
화학식 (A) 및 화학식 (C)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-1)의 화합물은 먼저 실온에서 양성자성 용매, 예컨대, 메탄올 중 화학식 (A)의 화합물을 표준 환원 조건하에서, 예컨대, 라니-니켈(Raney-Nickel) 처리하에 환원시킴으로써 제조된다. 이어서, 화학식 (B)의 화합물을 표준 기술, 예컨대, 증발에 의해 반응 혼합물로부터 단리시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이어서, 실온에서 화학식 (B)의 화합물을 표준 아미드 형성 조건하에서 화학식 (C)의 화합물로 처리하여 화학식 (I-1)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다.
화학식 (I- 2)의 화합물의 제조
화학식 (I-2)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 이는 E, A, B 및 R5가 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고, 각각의 X는 독립적으로 브로모 또는 클로로이고, R9가 알킬렌인 것인, 하기 반응식 2에 기술된 바와 같이 제조된다:
<반응식 2>
Figure pct00056
화학식 (C), 화학식 (D) 및 화학식 (E)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 (E)의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같은, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릭이다.
일반적으로, 화학식 (I-2)의 화합물은 먼저 화학식 (D)의 화합물을 표준 알킬화 조건하에서 처리함으로써 화학식 (F)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킴으로써 제조된다. 이어서, 화학식 (F)의 화합물을 표준 버크월드-하트윅(Buchwald-Hartwig) 아미노화 반응하에서 팔라듐 촉매화된, 아민의 교차 커플링을 통해 아릴 할라이드 조건으로 처리함으로써 화학식 (G)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시킨다. 이어서, 화학식 (G)의 화합물을 표준 아미드 형성 조건하에서 화학식 (C)의 화합물로 처리하여 화학식 (I-2)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다.
화학식 (I- 3)의 화합물의 제조
화학식 (I-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 이는 E, A, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R5가 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고, 각각의 X는 독립적으로 브로모 또는 클로로이고, R10이 알킬이고, PG가 질소 보호기, 예컨대, t-보톡시카르보닐인 것인, 하기 반응식 3에 기술된 바와 같이 제조된다:
<반응식 3>
Figure pct00057
화학식 (G), 화학식 (H) 및 화학식 (C)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-3)의 화합물은 먼저 화학식 (G)의 화합물을 염기성 조건하에서 표준 친핵성 치환하에 화학식 (H)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (J)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킴으로써 제조된다. 이어서, 화학식 (J)의 화합물을 표준 락탐 고리화 조건하에서 처리함으로써 화학식 (K)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 용매 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (K)의 화합물을 표준 아미드 형성 조건하에서 화학식 (C)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (I-2)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다.
화학식 (I- 4)의 화합물의 제조
화학식 (I-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 이는 E, A 및 R5가 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고, X는 독립적으로 브로모 또는 클로로이고, R10이 알킬인 것인, 하기 반응식 4에 기술된 바와 같이 제조된다:
<반응식 4>
Figure pct00058
화학식 (G), 화학식 (L) 및 화학식 (C)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-4)의 화합물은 먼저 화학식 (G)의 화합물을 표준 알킬화 조건하에서 화학식 (L)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (M)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 여과에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킴으로써 제조된다. 이어서, 화학식 (M)의 화합물을 표준 락탐 고리화 조건하에서 처리함으로써 화학식 (N)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (N)의 화합물을 표준 아미드 형성 조건하에서 화학식 (C)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (I-4)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다.
화학식 (I- 5)의 화합물의 제조
화학식 (I-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 이는 E, A 및 R5가 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고, X는 독립적으로 브로모 또는 클로로이고, R10이 알킬인 것인, 하기 반응식 5에 기술된 바와 같이 제조된다:
<반응식 5>
Figure pct00059
화학식 (O), 화학식 (P) 및 화학식 (C)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-5)의 화합물은 먼저 화학식 (O)의 화합물을 염기성 조건하에서 표준 친핵성 치환하에 화학식 (P)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (Q)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킴으로써 제조된다. 이어서, 화학식 (Q)의 화합물을 피셔(Fischer) 인돌 유사 합성 조건하에서 처리함으로써 화학식 (R)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 예컨대, 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (R)의 화합물을 표준 환원 조건하에서 처리함으로써, 예컨대, 라니-니켈 및 히드라진 수화물로 처리함으로써 화학식 (S)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 예컨대, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (S)의 화합물을 표준 아미드 형성 조건하에서 화학식 (C)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (I-5)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다.
화학식 (I- 6)의 화합물의 제조
화학식 (I-6)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 이는 E, A 및 R5가 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고, R10이 알킬인 것인, 하기 반응식 6에 기술된 바와 같이 제조된다:
<반응식 6>
Figure pct00060
화학식 (T), 화학식 (U) 및 화학식 (C)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-6)의 화합물은 먼저 화학식 (T)의 화합물을 표준 환원적 아미노화 반응 조건하에서 화학식 (U)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (V)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출 및 증발에 의해 반응 조건으로부터 단리시킴으로써 제조된다. 이어서, 화학식 (V)의 화합물을 표준 피셔 인돌 합성 조건하에서 처리함으로써 화학식 (W)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (W)의 화합물을 실온에서 표준 환원 조건하에서 처리함으로써, 예컨대, 라니-니켈 및 히드라진 수화물로 처리함으로써 화학식 (X)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 여과, 증발 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (X)의 화합물을 표준 아미드 형성 조건하에서 화학식 (C)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (I-6)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다.
화학식 (I- 7)의 화합물의 제조
화학식 (I-7)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 이는 n, E, A, B 및 R2가 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고, X가 브로모 또는 클로로, R9가 알킬렌이고, R7b가 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2이고, 여기서, R6은 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고,
Figure pct00061
이 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 것인, 하기 반응식 7에 기술된 바와 같이 제조된다:
<반응식 7>
Figure pct00062
화학식 (Y), 화학식 (Z) 및 화학식 (CC)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-7)의 화합물은 먼저 화학식 (Y)의 화합물을 표준 질소 알킬화 조건하에서 화학식 (Z)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (AA)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킴으로써 제조된다. 이어서, 화학식 (AA)의 화합물을 표준 환원 조건하에서 처리함으로써, 예컨대, 아세트산 중 철로 처리함으로써 화학식 (BB)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출 및 증발에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (BB)의 화합물을 표준 아미드 형성 조건하에서 화학식 (CC)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (I-7)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다.
화학식 (I- 8)의 화합물 제조
화학식 (I-8)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 이는 n, E, A, B 및 R2가 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고, X가 브로모 또는 클로로이고, R9가 알킬렌이고, R10이 알킬이고, R5a가 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2이고, 여기서, R6은 상기 발명의 개요에서 기술된 바와 같고,
Figure pct00063
은 임의로 치환된 N-헤테로아릴인 것인, 하기 반응식 6에 기술된 바와 같이 제조된다:
<반응식 8>
Figure pct00064
화학식 (DD), 화학식 (EE) 및 화학식 (B)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-8)의 화합물은 먼저 화학식 (DD)의 화합물을 표준 질소 알킬화 조건하에서 화학식 (EE)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (FF)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킴으로써 제조된다. 화학식 (FF)의 화합물을 표준 염기성 가수분해 조건하에서 처리함으로써 화학식 (GG)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출 및 용매 증발에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (FF)의 화합물을 표준 염기성 가수분해 조건하에서 처리함으로써 화학식 (GG)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출 및 용매 증발에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다. 이어서, 화학식 (GG)의 화합물을 표준 아미드 형성 조건하에서 화학식 (B)의 화합물로 처리함으로써 화학식 (I-8)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대, 유기 용매 추출, 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 조건으로부터 단리시킨다.
합성 실시예
본원에 기술된 중간체 및/또는 화합물의 제조에 관한 것인 하기 합성 실시예는 본 발명의 실시에 도움을 주는 가이드로서 제공되며, 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
약어
하기 약어는 본원 하기 합성 실시예에서 사용될 수 있다:
AcOH: 아세트산;
ACN: 아세토니트릴;
Boc: t-보톡시카르보닐;
BH3·THF: 보란 테트라하이드로푸란 착물;
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
18-크라운-6: 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸;
DCM: 디클로로메탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
Et3N: 트리에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
h: 시간;
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트;
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드;
min.: 분;
MeOH:메탄올;
NaOH: 수산화나트륨;
NMR(nuclear magnetic resonance): 핵자기 공명;
Pd/C: 차콜(charcoal) 상의 팔라듐 금속;
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);
Ph: 페닐;
P t Bu3: 트리-tert-부틸포스핀;
PPA: 폴리인산
i Pr2 NEt: 디이소프로필에틸아민;
Ra-Ni: 라니(Raney)-니켈;
rt: 실온;
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란;
TLC: 박층 크로마토그래피
합성 실시예 1
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #1의 합성
Figure pct00065
A. MeOH(20 mL) 중 4-((5-니트로-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린(화합물(1A)(0.42 g, 1.607 mmol)의 용액을 실온에서 라니-니켈(~100 mg)로 처리한 후, 히드라진 수화물(0.78 mL, 16.074 mmol)로 처리하였다. 반응물을 예열된 유조에서 10-15분 동안 환류시킨 후, 다시 실온으로 되돌려 놓았다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(2 x 15 mL)로 세척하였다. 조합된 메탄올 층을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-5-아민, 화합물 1b(0.3 g, 81%)를 수득하였다.
B. 무수 DMF(10 mL) 중 3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-5-아민(화합물 1b, 0.215 g, 0.929 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.21 g, 1.022 mmol) 및 Et3N(0.26 mL, 1.859 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.35 g, 0.929 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #1(0.3 g, 78%)을 수득하였다.
Figure pct00066
합성 실시예 2
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #2의 합성
Figure pct00067
A. MeOH(20 mL) 중 4-((6-니트로-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린(화합물 2a, 0.325 g, 1.243 mmol)의 용액을 실온에서 라니-니켈(~50 mg)로 처리한 후, 히드라진 수화물(0.6 mL, 12.438 mmol)로 처리하였다. 반응물을 예열된 유조에서 10-15분 동안 환류시킨 후, 다시 실온으로 되돌려 놓았다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(2 x 15 mL)로 세척하였다. 조합된 메탄올 층을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-6-아민, 화합물 2b(0.27 g, 94%)를 수득하였다.
B. 무수 DMF(10 mL) 중 3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-6-아민(화합물 2b, 0.26 g, 1.124 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.25 g, 1.236 mmol) 및 Et3N(0.31 mL, 2.248 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.42 g, 1.124 mmol)로 처리하고, 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #2(0.43 g, 92%)를 수득하였다.
Figure pct00068
합성 실시예 3
1-벤질-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #3의 합성
Figure pct00069
A. MeOH(10 mL) 중 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로-1H-인돌(화합물 3a, 0.25 g, 0.911 mmol)의 용액을 실온에서 라니-니켈(~50 mg)로 처리한 후, 히드라진 수화물(0.44 mL, 9.113 mmol)로 처리하였다. 반응물을 예열된 유조에서 10-15분 동안 환류시킨 후, 다시 실온으로 되돌려 놓았다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(2 x 15 mL)로 세척하였다. 조합된 메탄올 층을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-5-아민, 화합물 3b(0.19 g, 86%)를 수득하였다.
B. 무수 DMF(5 mL) 중 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-5-아민(화합물 3b, 0.175 g, 0.716 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.16 g, 0.787 mmol) 및 Et3N(0.2 mL, 1.432 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.27 g, 0.716 mmol)로 처리하고, 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 1-벤질-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #3(0.26 g, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00070
합성 실시예 4
1-벤질-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #4의 합성
Figure pct00071
A. MeOH(20 mL) 중 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-니트로-1H-인돌(화합물 4a, 0.32 g, 1.166 mmol)의 용액을 실온에서 라니-니켈 (~50 mg)로 처리한 후, 히드라진 수화물(0.56 mL, 11.665 mmol)로 처리하였다. 반응물을 예열된 유조에서 10-15분 동안 환류시킨 후, 다시 실온으로 되돌려 놓았다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(2 x 15 mL)로 세척하였다. 조합된 메탄올 층을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-아민, 화합물 4b(0.26 g, 91%)를 수득하였다.
B. 무수 DMF(5 mL) 중 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-아민(화합물 4b, 0.245 g, 1.002 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.22 g, 1.102 mmol) 및 Et3N(0.28 mL, 2.005 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.38 g, 1.002 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 1-벤질-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #4(0.335 g, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00072
합성 실시예 5
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #5의 합성
Figure pct00073
A. 아세토니트릴(20 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[b]티오펜(화합물 5a, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 1998/15545에 개시된 방법에 따라 제조, 0.5 g, 1.63 mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(0.67 g, 4.90 mmol)으로 처리하고, 이어서 모르폴린(화합물 5b, 0.28 mL, 3.26 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 고체를 여과시키고, CH2Cl2(15 mL)로 세척하고, 이어서 CH2Cl2 중 20% 메탄올(2 x 25 mL)로 세척하였다. 조합된 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 오일로서 4-((5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)메틸)모르폴린, 화합물 5c(0.48 g, 94%)를 수득하였다.
Figure pct00074
B. 무수 THF(10 mL) 중 4-((5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)메틸)모르폴린(화합물 5c, 0.46 g, 1.473 mmol)의 용액을 실온에서 Pd2(dba)3(0.042 g, 0.073 mmol), LiHMDS(2.95 mL, 2.946 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하고, 이어서 P t Bu3(0.87 mL, 0.294 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 2 N HCl 용액(10 mL)으로 ?칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 3-(모르폴리노메틸)벤조[b]티오펜-5-아민, 화합물 5d(0.35 g, 96%)를 수득하였다.
C. 무수 DMF(5 mL) 중 3-(모르폴리노메틸)벤조[b]티오펜-5-아민(화합물 5d, 0.34 g, 1.369 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.3 g, 1.505 mmol) 및 Et3N(0.38 mL, 2.738 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.52 g, 1.369 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 옅은 크림색 고체로서 1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #5(0.45 g, 76%)를 수득하였다.
Figure pct00075
합성 실시예 6
1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #6의 합성
Figure pct00076
A. 아세토니트릴(20 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[b]티오펜(화합물 5a, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 1998/15545에 개시된 방법에 따라 제조, 0.5 g, 1.63 mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(0.67 g, 4.90 mmol)으로 처리하고, 이어서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(화합물 6a, 0.34 g, 1.79 mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 고체를 여과시키고, CH2Cl2(15 mL)로 세척한 후, 이어서, CH2Cl2 중 20% 메탄올(2 x 25 mL)로 세척하였다. 조합된 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 tert-부틸 4-((5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 6b(0.78 g, 89%)를 수득하였다.
Figure pct00077
B. 무수 THF(5 mL) 중 Pd2(dba)3(0.053 g, 0.093 mmol)의 용액을 실온에서 P t Bu3(1.11 mL, 0.374 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 무수 THF(10 mL) 중 tert-부틸 4-((5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 6b, 0.77 g, 1.871 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 LiHMDS(3.74 mL, 3.74 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, TBAF(10 mL, THF 중 1 M)로 ?칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 연갈색 포말로서 tert-부틸 4-((5-아미노벤조[b]티오펜-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 6c(0.655 g, 정량)를 수득하였다.
C. 무수 DMF(10 mL) 중 tert-부틸 4-((5-아미노벤조[b]티오펜-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 6c, 0.65 g, 2.057 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.42 g, 1.87 mmol) 및 Et3N(0.52 mL, 3.741 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.71 g, 1.87 mmol)로 처리하고, 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 4-((5-(1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 6d(0.85 g, 86%)를 수득하였다.
Figure pct00078
D. 무수 CH2Cl2(12 mL) 중 tert-부틸 4-((5-(1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 6d, 0.82 g, 1.542 mmol)의 현탁액을 0℃에서 TFA(8 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 2 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 크림색 고체로서 1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #6(0.5 g, 76%)을 수득하였다.
Figure pct00079
합성 실시예 7
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #7의 합성
Figure pct00080
A. 아세토니트릴(20 mL) 중 6-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(화합물 7a, 문헌 [Bioorg. & Med . Chem ., 1997, 5, 445-459]에 개시된 방법에 따라 제조, 0.66 g, 2.276 mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(0.94 g, 6.828 mmol)으로 처리하고, 이어서 모르폴린(화합물 5b, 0.24 mL, 2.731 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 고체를 여과시키고, CH2Cl2(15 mL)로 세척한 후, 이어서, CH2Cl2 중 20% 메탄올(2 x 25 mL)로 세척하였다. 조합된 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 오일로서 4-((6-브로모벤조푸란-3-일)메틸)모르폴린, 화합물 7b(0.66 g, 98%)를 수득하였다.
B. 무수 THF(3 mL) 중 Pd2(dba)3(0.045 g, 0.077 mmol)의 용액을 실온에서 P t Bu3(0.92 mL, 0.310 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 무수 THF(7 mL) 중 4-((6-브로모벤조푸란-3-일)메틸)모르폴린(화합물 7b, 0.46 g, 1.553 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 LiHMDS(3.1 mL, 3.106 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 2 N HCl 용액(10 mL)으로 ?칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-6-아민, 화합물 7c(0.35 g, 97%)를 수득하였다.
C. 무수 DMF(10 mL) 중 3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-6-아민(화합물 7c. 0.34 g, 1.463 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.33 g, 1.610 mmol) 및 Et3N(0.4 mL, 2.927 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.56 g, 1.463 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #7(0.24 g, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00081
합성 실시예 8
1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #8의 합성
Figure pct00082
A. 아세토니트릴(20 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(화합물 8a, 문헌 [Bioorg. & Med . Chem ., 1997, 5, 445-459]에 개시된 방법에 따라 제조, 1.0 g, 3.44 mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(1.43 g, 10.34 mmol)으로 처리하고, 이어서 모르폴린(화합물 5b, 0.36 mL, 4.13 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 1 h 동안 환류시켰다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 고체를 여과시키고, CH2Cl2(15 mL)로 세척한 후, 이어서, CH2Cl2 중 20% 메탄올(2 x 25 mL)로 세척하였다. 조합된 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 4-((5-브로모벤조푸란-3-일)메틸)모르폴린, 화합물 8b(1.01 g, 정량)를 수득하였다.
B. 무수 THF(5 mL) 중 Pd2(dba)3(0.097 g, 0.168 mmol)의 용액을 실온에서 P t Bu3(2.0 mL, 0.675 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 무수 THF(10 mL) 중 4-((5-브로모벤조푸란-3-일)메틸)모르폴린(화합물 8b, 1.0 g, 3.376 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 LiHMDS(6.75 mL, 6.753 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 3 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 2 N HCl 용액(10 mL)으로 ?칭시키고, 10 min 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-5-아민, 화합물 8c(0.72 g, 92%)를 수득하였다.
C. 무수 DMF(10 mL) 중 3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-5-아민(0.7 g, 3.013 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(0.67 g, 3.314 mmol) 및 Et3N(0.84 mL, 6.027 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(1.14 g, 3.013 mmol)로 처리하고, 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #8(0.54 g, 44%)을 수득하였다.
Figure pct00083
합성 실시예 9
1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #9의 합성
Figure pct00084
A. 아세토니트릴(20 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(화합물 8a, 문헌 [Bioorg. & Med . Chem ., 1997, 5, 445-459]에 개시된 방법에 따라 제조, 1.0 g, 3.44 mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(1.43 g, 10.34 mmol)으로 처리하고, 이어서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(화합물 6a, 0.7 g, 3.79 mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 고체를 여과시키고, CH2Cl2(15 mL)로 세척한 후, 이어서, CH2Cl2 중 20% 메탄올(2 x 25 mL)로 세척하였다. 조합된 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 tert-부틸 4-((5-브로모벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 9a(1.35 g, 정량)를 수득하였다.
B. 무수 THF(5 mL) 중 Pd2(dba)3(0.073 g, 0.126 mmol)의 용액을 실온에서 P t Bu3(1.5 mL, 0.505 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 무수 THF(10 mL) 중 tert-부틸 4-((5-브로모벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 9a, 1.0 g, 2.529 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 LiHMDS(5.05 mL, 5.059 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, TBAF(10 mL, THF 중 1 M)로 ?칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 4-((5-아미노벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 9b(0.8 g, 95%)를 수득하였다.
C. 무수 DMF(10 mL) 중 tert-부틸 4-((5-아미노벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 9b, 0.75 g, 2.262 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.5 g, 2.489 mmol) 및 Et3N(0.63 mL, 4.525 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.86 g, 2.262 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 tert-부틸 4-((5-(1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 9c(1.13 g, 97%)를 수득하였다.
D. 무수 CH2Cl2(12 mL) 중 tert-부틸 4-((5-(1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 9c, 1.0 g, 1.939 mmol)의 현탁액을 0℃에서 TFA(8 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 2 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #9(0.65 g, 81%)를 수득하였다.
Figure pct00085
합성 실시예 10
1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #10의 합성
Figure pct00086
A. 아세토니트릴(25 mL) 6-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(화합물 7a, 0.745 g, 2.569 mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(1.06 g, 7.708 mmol)으로 처리하고, 이어서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(화합물 6a, 0.53 g, 2.826 mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 고체를 여과시키고, CH2Cl2(15 mL)로 세척한 후, 이어서, CH2Cl2 중 20% 메탄올(2 x 25 mL)로 세척하였다. 조합된 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 tert-부틸 4-((6-브로모벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 10a(1.0 g, 정량)를 수득하였다.
B. 무수 THF(5 mL) 중 Pd2(dba)3(0.070 g, 0.122 mmol)의 용액을 실온에서 P t Bu3(1.46 mL, 0.49 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 무수 THF(10 mL) 중 tert-부틸 4-((6-브로모벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 10a, 0.97 g, 2.453 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 LiHMDS(4.9 mL, 4.907 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, TBAF(10 mL, THF 중 1 M)로 ?칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 고체로서로서 tert-부틸 4-((6-아미노벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 10b(0.65 g, 80%)를 수득하였다.
C. 무수 DMF(10 mL) 중 tert-부틸 4-((6-아미노벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 10b, 0.62 g, 1.87 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.42 g, 2.05 mmol) 및 Et3N(0.52 mL, 3.74 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.71 g, 1.87 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 4-((6-(1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 화합물 10c(0.44 g, 97%)를 수득하였다.
D. 무수 CH2Cl2(12 mL) 중 tert-부틸 4-((6-(1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조푸란-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 10c, 0.35 g, 0.678 mmol)의 현탁액을 0℃에서 TFA(8 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 2 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #10(0.23 g, 82%)을 수득하였다.
Figure pct00087
합성 실시예 11
(R)-1-벤질-N-(4-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #11의 합성
Figure pct00088
A. 무수 DMF(10 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트(화합물 11a, 2.0 g, 7.87 mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(0.33 g, 8.65 mmol, 광유 중 60%)로 처리하고, 동일한 온도에서 30 min 더 교반하였다. 동일한 온도에서 반응물을 DMF(10 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드(화합물 11b, 1.87 g, 7.87 mmol)의 용액으로 적가 방식으로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 50 mL), 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 1:9)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 메틸 (R)-6-브로모-1-(1-((tert-보톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트, 화합물 11c(1.7 g, 51%)를 수득하였다.
B. CH2Cl2(15 mL) 중 메틸 (R)-6-브로모-1-(1-((tert-보톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트(화합물 11c, 1.7 g, 4.133 mmol)의 용액을 0℃에서 TFA(10 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 N NaOH 용액(50 mL)으로 염기화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 CH2Cl2 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 (R)-7-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온, 화합물 11d(0.65 g, 57%)를 수득하였다.
Figure pct00089
C. 무수 THF(5 mL) 중 Pd2(dba)3(0.015 g, 0.026 mmol)의 용액을 실온에서 P t Bu3(0.32 mL, 0.107 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 무수 THF(5 mL) 중 (R)-7-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(화합물 11d, 0.15 g, 0.537 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 LiHMDS(1.1 mL, 1.074 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 2 N HCl 용액(10 mL)으로 ?칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 (R)-7-아미노-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온, 화합물 11e(0.06 g, 52%)를 수득하였다.
D. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-7-아미노-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(화합물 11e, 0.06 g, 0.278 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.062 g, 0.306 mmol) 및 Et3N(0.07 mL, 0.557 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.105 g, 0.278 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 (R)-1-벤질-N-(4-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #11(0.025 g, 23%)을 수득하였다.
Figure pct00090
합성 실시예 12
1-벤질-N-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #12의 합성
Figure pct00091
A. 무수 DMF(10 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트(화합물 11a, 0.865 g, 3.404 mmol)의 용액을 실온에서 tBuOK(0.57 g, 5.106 mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 2-브로모아세토니트릴(화합물 12a, 0.47 mL, 6.808 mmol)로 적가 방식으로 처리하고, 16시간 동안 그대로 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액(20 mL)을 첨가하여 ?칭시키고, 물(100 mL)로 희석시켰다. 갈색 고체를 여과시키고, 물(2 x 75 mL), 헥산(25 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 메틸 6-브로모-1-(시아노메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트, 화합물 12b(0.95 g, 95%)를 수득하였다.
B. 무수 THF(15 mL) 중 메틸 6-브로모-1-(시아노메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(화합물 12b, 0.92 g, 3.138 mmol)의 용액을 0℃에서 적가 방식으로 BH3.THF(15.7 mL, 15.69 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(10 mL)로 천천히 ?칭시킨 후, 30분 동안 환류시켰다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 7-브로모-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온, 화합물 12c(0.27 g, 34%)를 수득하였다.
Figure pct00092
C. 무수 THF(5 mL) 중 Pd2(dba)3(0.025 g, 0.043 mmol)의 용액을 실온에서 P t Bu3(0.51 mL, 0.173 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 무수 THF(5 mL) 중 7-브로모-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(화합물 12c, 0.23 g, 0.867 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 LiHMDS(1.74 mL, 1.735 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 2 N HCl 용액(10 mL)으로 ?칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 7-아미노-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온, 화합물 12d(0.09 g, 52%)를 수득하였다.
D. 무수 DMF(5 mL) 7-아미노-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(화합물 12d, 0.09 g, 0.447 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.1 g, 0.491 mmol) 및 Et3N(0.12 mL, 0.894 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.17 g, 0.447 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-벤질-N-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #12(0.008 g, 5%)를 수득하였다.
Figure pct00093
합성 실시예 13
1-벤질-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #13의 합성
Figure pct00094
A. 무수 THF(5 mL) 중 NaH(0.5 g, 12.872 mmol, 광유 중 60%)의 현탁액을 0℃에서 무수 THF(20 mL) 중 1-메틸피페리딘-4-온 옥심(화합물 13a, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2006/108965에 개시된 방법에 따라 제조, 1.5 g, 11.702 mmol)으로 적가 방식으로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 1-플루오로-4-니트로벤젠(화합물 13b, 1.36 mL, 12.872 mmol), 이어서, 18-크라운-6(0.12 g, 0.468 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온이 되게 하고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 ?칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98)에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-메틸피페리딘-4-온 O-(4-니트로페닐) 옥심, 화합물 13c(2.24 g, 77%)를 수득하였다.
B. 고체 1-메틸피페리딘-4-온 O-(4-니트로페닐) 옥심(화합물 13c, 1.0 g, 4.011 mmol)을 100℃에서 PPA(~50 mL) 함유 플라스크에 소량씩 첨가하고, 동일한 온도에서 추가로 3시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응물이 80℃가 되게 만들고, 물(50 mL)로 희석시켰다. 이어서, 반응물을 실온이 되게 하고, 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 CH2Cl2 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 2-메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘, 화합물 13d(0.24 g, 26%)를 수득하였다.
C. MeOH(10 mL) 중 2-메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘(화합물 13d, 0.2 g, 0.861 mmol)의 용액을 실온에서 라니-니켈(~50 mg)로 처리한 후, 히드라진 수화물(0.41 mL, 8.611 mmol)로 처리하였다. 반응물을 예열된 유조에서 10-15분 동안 환류시킨 후, 다시 실온으로 되돌려 놓았다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(2 x 15 mL)로 세척하였다. 조합된 메탄올 층을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘-8-아민, 화합물 13e(0.06 g, 35%)를 수득하였다.
D. 무수 DMF(5 mL) 중 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘-8-아민(화합물 13e, 0.055 g, 0.271 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.06 g, 0.299 mmol) 및 Et3N(0.075 mL, 0.543 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.10 g, 0.271 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1-벤질-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #13(0.06 g, 57%)을 수득하였다.
Figure pct00095
합성 실시예 14
1-벤질-N-(2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #14
Figure pct00096
A. 1,4-디옥산(25 mL) 중 (4-니트로페닐) 히드라진(화합물 14a, 3.1 g, 20.24 mmol)의 용액을 실온에서 H2SO4(2 mL)로 처리하고, 이어서 1-메틸피페리딘-4-온(화합물 14b, 4.7 mL, 40.48 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 1-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)하이드라조노)피페리딘, 화합물 14c(4.5 g, 90%)를 수득하였다.
B. 고체 1-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)하이드라조노)피페리딘(화합물 14c, 1.2 g, 4.83 mmol)을 110℃에서 PPA(~50 mL) 함유 플라스크에 소량씩 첨가하고, 동일한 온도에서 추가로 3시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응물이 80℃가 되게 만들고, 물(50 mL)로 희석시켰다. 이어서, 반응물을 실온이 되게 하고, 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 CH2Cl2 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 3:97 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 2-메틸-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌, 화합물 14d(0.24 g, 22%)를 수득하였다.
C. MeOH(10 mL) 중 2-메틸-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(화합물 14d, 0.15 g, 0.648 mmol)의 용액을 실온에서 라니-니켈(~50 mg)로 처리한 후, 히드라진 수화물(0.31 mL, 6.486 mmol)로 처리하였다. 반응물을 예열된 유조에서 10-15분 동안 환류시킨 후, 다시 실온으로 되돌려 놓았다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(2 x 15 mL)로 세척하였다. 조합된 메탄올 층을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-아민, 화합물 14e(0.12 g, 92%)를 수득하였다.
D. 무수 DMF(5 mL) 중 2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-아민(화합물 14e, 0.11 g, 0.546 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.12 g, 0.601 mmol) 및 Et3N(0.15 mL, 1.093 mmol)의 용액을 실온에서 HBTU(0.20 g, 0.546 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(50 mL), 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2:98 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 11-벤질-N-(2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #14(0.14 g, 67%)를 수득하였다.
Figure pct00097
합성 실시예 15
(R)-1-벤질-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #15의 합성
Figure pct00098
A. 무수 THF(10 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(화합물 15a, 0.5 g, 1.96 mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(0.087 g, 2.16 mmol, 광유 중 60%)로 처리하고, 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 더 교반하였다. 반응물을 동일한 온도에서 DMF(10 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드(화합물 11b, 0.49 g, 2.06 mmol)의 용액으로 적가 방식으로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)을 첨가하여 ?칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 생성물, 회백색 고체로서 메틸 (R)-6-브로모-1-(1-((tert-보톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트, 화합물 15b(0.75 g, 92%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B. CH2Cl2(50 mL) 중 메틸 (R)-6-브로모-1-(1-((tert-보톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(화합물 15b, 0.75 g, 1.82 mmol)의 용액을 0℃에서 TFA(5 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 NaHCO3 포화 용액(50 mL)으로 염기화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 CH2Cl2 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 0:100 내지 10:90)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 (R)-2-브로모-9-메틸-8,9-디하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온, 화합물 15c(0.185 g, 36%)를 수득하였다.
Figure pct00099
C. 무수 THF(5 mL) 중 Pd2(dba)3(0.024 g, 0.014 mmol)의 용액을 실온에서 P t Bu3(0.5 mL, 0.167 mmol, 헥산 중 10%)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 무수 THF(10 mL) 중 (R)-2-브로모-9-메틸-8,9-디하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온(화합물 15c, 0.235 g, 0.839 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 LiHMDS(1.7 mL, 1.678 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하였다. 생성된 용액을 실링된 튜브에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 2 N HCl 용액(10 mL)으로 ?칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하고, 출발 물질(0.09 g, 38%)을 회수하였다. 수성 층을 4 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 클로로포름(4 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 클로로포름 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 2.5:97.5 내지 10:90 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 (R)-2-아미노-9-메틸-8,9-디하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온, 화합물 15d(0.09 g, 50%)를 수득하였다.
Figure pct00100
D. 무수 DMF(3 mL) 중 (R)-2-아미노-9-메틸-8,9-디하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온(화합물 15d, 0.04 g, 0.185 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 1c, 0.038 g, 0.185 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(0.043 g, 1.8 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.078 g, 0.2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 72 h 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고, 생성물을 클로로포름(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 클로로포름층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 10:90 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 (R)-1-벤질-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #15(0.015 g, 20%)를 수득하였다.
Figure pct00101
합성 실시예 16
(R)-N-(1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #16의 합성
Figure pct00102
A. 아세톤(10 mL) 중 4-니트로피라졸(화합물 16a, 0.27 g, 2.45 mmol) 및 tert-부틸 (3-(브로모메틸)페닐)카바메이트(화합물 16b, 0.586 g, 2.04 mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.563 g, 4.08 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매를 회전 증발 농축기 상에서 증발시켰다. 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼을 통해 조 생성물을 정제하고, 회백색 고체로서 tert-부틸 (3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 16c(0.56 g, 95%)를 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B. 에탄올(2 mL) 및 물(1.5 mL) 중 tert-부틸 (3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 16c, 0.2 g, 0.69 mmol)의 용액을 철(0.115 g, 2.06 mmol)로 처리하고, 이어서 아세트산(0.042 g, 0.69 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매 회전 증발 농축기 상에서 증발시켰다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 희석시키고, 중탄산나트륨포화 용액을 사용하여 pH를 pH 7-8로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 생성물, 연갈색 고체로서 tert-부틸 (3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 16d(0.105 g, 58.6%)를 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(화합물 16e, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2011/071725에 개시된 방법에 따라 제조, 0.09 g, 0.367 mmol), tert-부틸 (3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 16d, 0.105 g, 0.404 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(0.153 g, 0.404 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.085 g, 0.66 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 10:90 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 tert-부틸 (R)-(3-((4-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 16f(0.105 g, 55%)를 수득하였다.
D. CH2Cl2(10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(3-((4-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 16f 0.1 g, 0.194 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(1 mL)로 처리하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 2 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 10:90 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 (R)-N-(1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #16(0.065 g, 80.7%)을 수득하였다.
Figure pct00103
합성 실시예 17
(R)-N-(1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #17의 합성
Figure pct00104
A. 아세톤(10 mL) 중 4-니트로피라졸(화합물 16a, 0.236 g, 2.09 mmol) 및 tert-부틸 (2-(브로모메틸)페닐)카바메이트(화합물 17a, 0.5 g, 1.74 mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.48 g, 3.48 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매 회전 증발 농축기 상에서 증발시켰다. 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼을 통해 조 생성물을 정제하고, 회백색 고체로서 tert-부틸 (2-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 17b(0.48 g, 95%)를 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B. 에탄올(7 mL) 및 물(4 mL) 중 tert-부틸 (2-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 17b, 0.2 g, 0.69 mmol)의 용액을 철(0.115 g, 2.06 mmol)로 처리하고, 이어서 아세트산(0.042 g, 0.69 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매 회전 증발 농축기 상에서 증발시켰다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 희석시키고, 중탄산나트륨포화 용액을 사용하여 pH를 pH 7-8로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 오렌지색 고체로서 조 tert-부틸 (2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 17c(0.17 g, 94%)를 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(화합물 16e, 0.09 g, 0.367 mmol), tert-부틸 (2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 17c, 0.105 g, 0.404 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(0.153 g, 0.404 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.085 g, 0.66 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 6:94 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서로서 tert-부틸 (R)-(2-((4-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 17d(0.16 g, 84.6%)를 수득하였다.
D. CH2Cl2(10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(2-((4-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 17d, 0.16 g, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(1 mL)로 처리하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 2 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 8:92 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 (R)-N-(1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #17(0.08 g, 62%)을 수득하였다.
Figure pct00105
합성 실시예 18
(R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #18의 합성
Figure pct00106
A. 아세톤(10 mL) 중 4-니트로피라졸(화합물 16a, 0.236 g, 2.09 mmol) 및 tert-부틸 (4-(브로모메틸)페닐)카바메이트(화합물 18a, 0.5 g, 1.74 mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.48 g, 3.48 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매 회전 증발 농축기 상에서 증발시켰다. 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼을 통해 조 생성물을 정제하고, 담황색 진한 액체로서 tert-부틸 (4-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 18b(0.46 g, 91%)를 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B. 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중 tert-부틸 (4-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 18b, 0.2 g, 0.69 mmol)의 용액을 철(0.115 g, 2.06 mmol)로 처리하고, 이어서 아세트산(0.042 g, 0.69 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매 회전 증발 농축기 상에서 증발시켰다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 희석시키고, 중탄산나트륨포화 용액을 사용하여 pH를 pH 7-8로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 오렌지색 고체로서 조 tert-부틸 (4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 18c(0.17 g, 94%)를 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(화합물 16e, 0.09 g, 0.367 mmol), tert-부틸 (4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 18c, 0.105 g, 0.404 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(0.153 g, 0.404 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.085 g, 0.66 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 6:94 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 tert-부틸 (R)-(4-((4-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 18d(0.167 g, 88.8%)를 수득하였다.
D. CH2Cl2(10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(4-((4-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 18d, 0.158 g, 0.306 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(1 mL)로 처리하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 2 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 8:92 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 (R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #18(0.065 g, 80.7%)을 수득하였다.
Figure pct00107
합성 실시예 19
(R)-1-(3-아미노벤질)-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #19의 합성
Figure pct00108
A. 아세톤(10 mL) 중 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(화합물 19a, 0.25 g, 1.78 mmol) 및 tert-부틸 (3-(브로모메틸)페닐)카바메이트(화합물 16b, 0.51 g, 1.78 mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.48 g, 3.48 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매 회전 증발 농축기 상에서 증발시켰다. 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼을 통해 조 생성물을 정제하고, 회백색 고체로서 에틸 1-(3-((tert-보톡시카르보닐)아미노)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 화합물 19b(0.635 g, 100%)를 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B. 메탄올(20 mL) 및 물(10 mL) 중 에틸 1-(3-((tert-보톡시카르보닐)아미노)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(화합물 19b, 0.635 g, 1.78 mmol)의 용액을 LiOH.H2O(0.15 g, 3.55 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매 회전 증발 농축기 상에서 증발시켰다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 희석시키고, 아세트산을 사용하여 pH를 pH 5로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 백색 고체로서 조 1-(3-((tert-보톡시카르보닐)아미노)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산, 화합물 19c(0.525 g, 90%)를 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-2-아미노-9-메틸-8,9-디하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온(화합물 15d, 0.08 g, 0.24 mmol), 1-(3-((tert-보톡시카르보닐)아미노)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 19c, 0.53 g, 0.24 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(0.075 g, 0.57 mmol)의 용액을 실온에서 BOP(0.212 g, 0.48 mmol)로 처리하였다. 50℃ 온도에서 7일 동안 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 tert-부틸 (R)-(3-((4-((9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트, 화합물 19d(0.008 g, 6.4%)를 수득하였다.
D. CH2Cl2(10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(3-((4-((9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(화합물 19d, 0.008 g, 0.0155 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(0.5 mL)로 처리하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 2 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 6:94 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 (R)-1-(3-아미노벤질)-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 화합물 #19(0.003 g, 46%)를 수득하였다.
Figure pct00109
합성 실시예 20
(R)-9-메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #20의 합성
Figure pct00110
A. 무수 THF(20 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(0.5 g, 4.421 mmol), (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(0.57 g, 4.421 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.27 g, 4.863 mmol)의 용액을 실온에서 DTAD(1.22 g, 5.305 mmol)로 처리하고, 추가로 4 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 MeOH:디클로로메탄, 1:99 내지 5:95으로, MeOH:디클로로메탄, 5:95 내지 1:9 중 2 M NH3으로)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.34 g, 34%)을 수득하였다.
B. 메탄올(5 mL) 중 1-메틸-4-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘(0.33 g, 1.471 mmol)의 용액을 탄소 상의 팔라듐(0.05 g)으로 처리하고, 수소 가스로 퍼징하였다. 플라스크를 배출시키고, 수소 가스로 충전시키고(3회), 추가로 3 h 동안 수소 atm.(벌룬 압력)하에 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(3 x 20 mL)로 세척하였다. 조합된 메탄올 층을 증발시켜 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.27 g, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00111
C. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(0.05 g, 0.203 mmol), 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(0.04 g, 0.203 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.366 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.09 g, 0.234 mmol)로 처리하고, 추가로 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석시키고, 2 N NaOH 용액(20 mL)으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 5:95 내지 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(0.06 g, 71%)을 수득하였다.
Figure pct00112
합성 실시예 21
(R)-N-(2-카바모일페닐)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #21의 합성
Figure pct00113
무수 DMF(5 mL) 중 (R)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(0.05 g, 0.203 mmol), 2-아미노벤즈아미드(0.027 g, 0.203 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.366 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.09 g, 0.234 mmol)로 처리하고, 추가로 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석시키고, 2 N NaOH 용액(20 mL)으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 5:95 내지 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(19 mg, 26%)을 수득하였다.
Figure pct00114
합성 실시예 22
(R)-9-메틸-6-옥소-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #22의 합성
Figure pct00115
A. 아세톤(100 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.216 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(11.09 g, 46.427 mmol)의 용액을 탄산칼륨(30.5 g, 221.082 mmol)으로 처리하고, 2 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고; 고체를 여과시키고, 디클로로메탄(3 x 35 mL)으로 세척하였다. 조합된 유기층을 증발시키고, 조 생성물 헥산으로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(12.0 g, 정량)을 수득하였다.
B. 에탄올(30 mL) 및 물(25 mL) 중 4-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸(2.1 g, 7.743 mmol)의 용액을 철(1.29 g, 23.229 mmol)로 처리한 후, 아세트산(0.44 mL, 7.743 mmol)으로 처리하고, 반응물을 2 h 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매를 증발시켰다. 반응물을 1 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 오렌지 레드 색상의 고체로서 표제 화합물(1.75 g, 94%)을 수득하였다.
C. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(0.05 g, 0.203 mmol), 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(0.049 g, 0.203 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.366 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.09 g, 0.234 mmol)로 처리하고, 추가로 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석시키고, 2 N NaOH 용액(20 mL)으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 5:95 내지 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(65 mg, 68%)을 수득하였다.
Figure pct00116
합성 실시예 23
(R)-N-(1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #23의 합성
Figure pct00117
A. 아세톤(60 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(3.0 g, 26.529 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠(5.76 g, 27.856 mmol)의 용액을 탄산칼륨(18.33 g, 132.649 mmol)으로 처리하고, 2 h 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고; 고체를 여과시키고, 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 세척하였다. 조합된 유기층을 증발시키고, 조 생성물 헥산으로 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물(6.3 g, 정량)을 수득하였다.
B. 에탄올(25 mL) 및 물(20 mL) 중 1-(2,4-디플루오로벤질)-4-니트로-1H-피라졸(2.1 g, 8.779 mmol)의 용액을 철(1.47 g, 26.339 mmol)로 처리한 후, 아세트산(0.5 mL, 8.779 mmol)으로 처리하고, 반응물을 2 h 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매를 증발시켰다. 반응물을 1 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 암적색 고체로서 표제 화합물(1.42 g, 78%)을 수득하였다.
C. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(0.05 g, 0.203 mmol), 1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-아민(0.043 g, 0.203 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.366 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.09 g, 0.234 mmol)로 처리하고, 추가로 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석시키고, 2 N NaOH 용액(20 mL)으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 5:95 내지 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(40 mg, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00118
합성 실시예 24
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드, 화합물 #24의 합성
Figure pct00119
A. 아세토니트릴(5 mL) 중 디에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,6-디카르복실레이트(0.102 g, 0.388 mmol)의 현탁액을 N-클로로숙신아미드(0.062 g, 0.466 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 60℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 다시 실온으로 되돌려 놓고, 물(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다.. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 1:9 내지 1:4)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(0.1 g, 87%)을 수득하였다.
B. 무수 DMF(3 mL) 중 디에틸 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,6-디카르복실레이트(0.1 g, 0.337 mmol)의 용액을 0℃에서 수소화 나트륨(14.2 mg, 0.370 mmol, 광유 중 60%)으로 처리하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 30 min 동안 교반하였다. 무수 DMF(2 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드(83 mg, 0.353 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 희석시키고, 0.5 M 시트르산(20 mL)으로 산성화시키고, 생성물을 디에틸 에테르(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 디에틸 에테르 층을 물(25 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 디에틸 에테르를 증발시켜 오일로서 표제 화합물(0.12 g, 79%)을 수득하였다.
C. 메탄올(5 mL) 중 디에틸 (R)-1-(1-((tert-보톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,6-디카르복실레이트(0.12 g, 0.264 mmol)의 용액을 실온에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl(0.33 mL, 1.321 mmol)로 처리하고, 추가로 16 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄(50 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액(20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 추가로 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 담황색 고체로서 조 표제 화합물(76 mg, 82%)을 수득하였다.
D. 에탄올(3 mL) 중 디에틸 (R)-1-(1-아미노프로판-2-일)-3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,6-디카르복실레이트(76 mg, 0.214 mmol)의 용액을 탄산칼륨(89 mg, 0.644 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 추가로 16 h 동안 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 물(15 mL)로 희석시키고, 시트르산으로 산성화시키고, 생성물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 83%)을 수득하였다.
E. DMF(5 mL) 중 (R)-5-클로로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(0.05 g, 0.178 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(0.03 g, 0.178 mmol) 및 DIPEA(0.056 mL, 0.321 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.078 g, 0.205 mmol)로 처리하고, 추가로 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석시키고, 2 N NaOH 용액(20 mL)으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 5:95 내지 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(40 mg, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00120
합성 실시예 25
(R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염, 화합물 #25의 합성
Figure pct00121
A. MeOH 중 화합물 18(1.0 당량)의 용액을 실온에서 에테르 중 HCl(1 M 용액, 1.5 당량)로 처리하고, 30 min 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 25를 수득하였다.
합성 실시예 26
(R)-N-(1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염, 화합물 #26의 합성
Figure pct00122
A. 아세톤(10 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(0.23 g, 2.048 mmol) 및 tert-부틸 (4-(브로모메틸)벤질)카바메이트(0.615 g, 2.048 mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.85 g, 6.145 mmol)으로 처리하고, 2 h 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고; 고체를 여과시키고, 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 세척하였다. 조합된 유기층을 증발시키고, 조 생성물 헥산으로 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.68 g, 정량)을 수득하였다.
B. 에탄올(10 mL) 및 물(7 mL) 중 tert-부틸 (4-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)카바메이트(0.68 g, 2.045 mmol)의 용액을 철(0.34 g, 6.137 mmol)로 처리하고, 이어서 아세트산(0.12 mL, 2.045 mmol)으로 처리하고, 반응물을 2 h 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 용매를 증발시켰다. 반응물을 1 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.45 g, 73%)을 수득하였다.
C. 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실산(0.11 g, 0.448 mmol), tert-부틸 (4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)카바메이트(0.135 g, 0.448 mmol) 및 DIPEA(0.14 mL, 0.807 mmol)의 용액을 실온에서 HATU(0.196 g, 0.515 mmol)로 처리하고, 추가로 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석시키고, 2 N NaOH 용액(20 mL)으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 25 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:디클로로메탄, 1:99 내지 5:95 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(170 mg, 72%)을 수득하였다.
D. CH2Cl2(6 mL) 중 tert-부틸 (R)-(4-((4-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)카바메이트(0.17 g, 0.32 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(4 mL)로 처리하고, 추가로 2 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 2 N NaOH 용액으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2, 1:99 내지 1:9 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드(0.13 g, 95%)를 수득하였고, 이를 실시예 25에 기술된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염, 화합물 26으로 전환시켰다. 화합물 26에 대한 1H NMR 스펙트럼
Figure pct00123
상기 합성 실시예 1-26에서 기술된 것과 유사한 방식이되, 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다:
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-이소프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-트리플루오로메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6'-옥소-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진]-2'-카르복사미드;
(R)-N-(1-(4-메틸피페라지닐)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-이소프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-트리플루오로메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9,9-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복사미드;
(S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(S)-1-벤질-N-(6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
(S)-1-벤질-N-(6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
(R)-5-플루오로-9-메틸-N-(1-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-5-플루오로-9-메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
(R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피롤로[1,5-a:2,3-b']디피라진-3-카르복사미드;
(R)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)우레아; 및
(R)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)구아니딘.
일반 합성 방법
유리 염기 형태의 화합물을 모노 또는 디하이드로클로라이드 염으로 전환시키는 일반 방법:
MeOH, 또는 MeOH:CH2Cl2(3:2)의 혼합물 중 유리 염기(1.0 당량)로서의 본원에 기술된 화합물의 용액을 실온에서 에테르 중 HCl(1 M 용액, 모노하이드로클로라이드 염의 경우, 1.5 당량, 및 디하이드로클로라이드 염의 경우, 3.0 당량)로 처리하고, 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 상응하는 유리 염기의 원하는 모노 또는 디하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
생물학적 실시예
다양한 시험관내 및 생체내 검정법에서 본원에 기술된 화합물의 활성을 시험하기 위한 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있다. 본원에 기술된 본 발명이 더욱 충분하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 생물학적 실시예를 기술한다. 본 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 어느 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 함을 이해하여야 한다.
생물학적 실시예 1
RSK 억제제의 구조 활성 관계(structure activity relationship)를 측정하기 위한 키나제 검정법
RSK2 키나제 표적에 대한 검정 조건을 최적화하여 허용가능한 효소 활성을 수득하였다. 추가로, 검정법을 최적화하여 높은 신호 대 잡음비를 제공하였다.
키나제 표적 프로파일링의 평가를 위해 방사성 동위 원소 검정법(SignalChem)을 수행하였고, 모든 검정법은 지정된 방사성 작업장에서 수행하였다. 키나제 표적은 RSK1, RSK2, RSK3, RSK4 및 MK2였다. 키나제 검정법(이중으로)은 하기 검정 반응 방법에 따라 최종 부피 25 ㎕로 30℃에서 15분 동안 수행하였다:
성분 1: 5 ㎕의 희석된 활성 키나제 표적(반응당 100 ng)
성분 2: 5 ㎕의 펩티드 기질(반응당 0.5 ㎍) (RSK1, RSK2, RSK3 및 RSK4의 경우, RSK S6K 기질이 사용되었고; MK2의 경우, HSP27tide가 사용되었다)
성분 3: 5 ㎕의 키나제 검정법 완충제
성분 4: 5 ㎕의 본원에 기술된 화합물(다양한 농도: 0, 0.1, 1, 10, 100 또는 1,000 nM 또는 1, 3, 10, 30, 100, 300 nM)
성분 5: 5 ㎕의 33P-ATP(5 μM 스톡 용액, 0.8 μCi; 20 μM 최종 농도).
33P-ATP를 첨가함으로써 검정법을 개시하였고, 반응 혼합물을 30℃에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간 후, 10 ㎕의 반응 혼합물을 멀티스크린(Multiscreen) 포스포셀룰로스 P81 플레이트 상에 스폿팅함으로써 검정법을 종결하였다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 P81 플레이트를 매회 1% 인산 용액 중에서 대략 15분 동안 3회에 걸쳐 세척하였다. 트릴룩스(Trilux) 섬광 계수기에서 섬광 유체의 존재하에 P81 플레이트 상의 방사능을 계수하였다.
검정 성분 모두를 포함하되, 단, 적절한 기질(이는 동량의 검정 희석 완충제로 대체되었다) 첨가를 예외로 하는 블랭크 대조군을 각 표적 키나제에 대하여 설정하였다. 블랭크 대조군 값을 소거하여 각 표적 키나제에 대하여 보정된 활성을 측정하였다.
상기 기술된 방사성 동위 원소 검정법에서 시험되었을 때, 본원에 기술된 화합물은 하기 표 2에 제시된 바와 같이 RSK2를 억제시킬 수 있는 능력을 보였다.
표 2
Figure pct00124
4개의 RSK 이소폼; RSK1, RSK2, RSK3 및 RSK4가 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 RSK 이소폼 모두에 대하여 활성을 띤다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 RSK1, RSK3 및 RSK4 이소폼에 대하여 활성을 띤다(하기 표 3 및 4).
표 3
Figure pct00125
표 4
Figure pct00126
생물학적 실시예 2
가용성 사정
가용성은 치료적 약물 후보에 대하여 중요한 특성이다. 가용성이 불량하면, 생체이용성은 낮아지게 되고, 이로써, 준최적의 약물 전달이 이루어질 수 있다. 이는 또한, 원하는 효과를 달성하는 데 필요한 농도(들)가 불량한 가용성으로 인해 달성될 수 없기 때문에, 동물에서 시험 작용제의 평가를 막을 수 있다. 가용성 사정을 위하여, RSK를 표적화하는 소분자를 비교하였다. 본 사정을 위해, DMSO 중에 용해된 100 mM 화합물 용액을, 우태아 혈청(FBS: fetal bovine serum, Life Technologies) 및 100 유니트/ml 페니실린 및 100 유니트/ml 스트렙토마이신(Life Technologies)으로 보충된 DMEM 성장 배지 중에 희석시켜 20 mg/ml 용액을 제조하였다. 일단 희석시키고 나면, 용액을 와동시키고, 침전물 형성에 대하여 조사하였다. 용액에 그대로 남아있는 화합물에 대해서는 pH 시험 스트립(BDH Analytical Chemicals)을 사용하여 pH를 측정하였다. 화합물 26의 경우, DMSO 중에 용해된 100 mM 화합물 용액을 포스페이트 완충처리된 염수(Life Technologies) 중에 희석시켜 20 mg/ml 용액을 제조하였다. 20 mg/kg 스톡은 그가 MTD, PK, PD 및 약효를 포함하는 다양한 연구를 위해 마우스에게 투여되어야 할 필요가 있는 것의 상단이기 때문에 선택하였다. 상기 용액의 pH는 앞서 기술된 바와 같이, 2인 것으로 측정되었다. 이어서, 4 M NaOH를 첨가하였고, 화합물은 pH 9인 용액 중에서 그대로 유지되었다. 고농도일 경우, 일부 RSK 억제제는 고도의 가용성을 나타낸 반면, 나머지는 나타내지 못했다. 화합물 0은 (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드이다. 화합물 0은 가용성이 아닌 반면, 화합물 18, 20, 21, 25 및 26은 동일한 조건하에서 가용성이었다(하기 표 5)
표 5
Figure pct00127
생물학적 실시예 3
단층 성장 억제 검정법
유방암 세포주에 대한 소분자 RSK2 키나제 억제제의 세포독성 프로파일링을 위해, 본 발명의 화합물 또는 비히클 대조군(DMSO, Life Technologies)을 최종 농도 0.1953125, 0.390625, 0.78125, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25 및 50 μM으로 삼중으로 96 웰 플레이트(Grenier Bio-One) 중 배지에서 희석시켰다. 웰당 1 X 103개의 세포를 최종 부피 200 ㎕/웰로 시딩하고, 플레이트를 5% CO2하의 습윤화된 인큐베이터에서 37℃에서 5일 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간 후, 알라마르 블루 검정법(Life Technologies)에 의해 세포 생존을 정량화하였다. 간략하면, 각 웰로부터의 배지를 100 ㎕의 포스페이트 완충제 염수(PBS: phosphate buffer saline, Life Technologies)로 대체하고, 대사 활성에 대한 반응으로 변색되는 적정 산화 환원 지표를 도입한 5% 알라마르 블루와 함께 세포를 최대 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 상기 인큐베이션 기간 동안, 세포주 또는 샘플에 의존하여 다양한 시점에 570 nm 내지 600 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 하기 공식에 제시된 바와 같이, 시험 웰 대 대조군 웰의 흡광도 비를 비교하고, 그에 100%를 곱함으로써 생존율(%)을 산출하였다:
Figure pct00128
이어서, 크리스탈 바이올렛 염색을 위해 플레이트를 제조하였다. 먼저, PBS 중에 희석된 100 ㎕의 8% 포름알데히드(Alfa Aesar) 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 밤새도록 보관하였다. 이어서, 포름알데히드 용액을 폐기하고, 웰을 웰당 200 ㎕ 초순수로 3회에 걸쳐 세척하였다. 이어서, 50 ㎕의 0.5% 크리스탈 바이올렛 용액(0.5% w/v 크리스탈 바이올렛(Alfa Aesar), 25% 메탄올(VWR))을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션시켰다. 크리스탈 바이올렛 용액을 폐기하고, 웰을 웰당 200 ㎕ 초순수로 3회에 걸쳐 세척하였다. 이어서, 50 ㎕의 5% 소듐 도데실 술페이트(SDS: sodium dodecyl sulphate)(Alfa Aesar)를 각 웰에 첨가하고, 590 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 알라마르 블루 검정법과 유사하게, 시험 웰 대 대조군 웰의 흡광도 비를 비교하고, 그에 100%를 곱함으로써 생존율(%)을 산출하였다.
A. 알라마르 블루 검정법 결과 :
본원에 기술된 대표적인 화합물을 알라마르 블루 검정법에서 MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149, SUM149-PTXR, MDA-MB-435, HCC1143, 4T1 및 T47D 유방암 세포주에 대하여 시험하였다. 5일 동안 시험하였을 때의 화합물의 IC50 값은 하기 표 6A 및 6B에 제시되어 있다. 모든 경우에서, 실험 1일째 단일 용량을 제공하였다. 유방암 세포주 MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149, 및 4T1에 대한 대표적인 화합물의 세포독성 능력은 각각 도 1, 2, 3, 및 4에 제시되어 있다.
Figure pct00129
Figure pct00130
B. 크리스탈 바이올렛 검정법 결과 :
본원에 기술된 대표적인 화합물을 크리스탈 바이올렛 검정법에서 MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149, SUM149-PTXR, MDA-MB-435, HCC1143, 4T1 및 T47D 유방암 세포주에 대하여 시험하였다. 5일 동안 시험하였을 때의 화합물의 IC50 값은 하기 표 7A 및 7B에 제시되어 있다. 모든 경우에서, 실험 1일째 단일 용량을 제공하였다. 유방암 세포주 MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149, 및 4T1에 대한 대표적인 화합물의 세포독성 능력은 각각 도 5, 6, 7, 및 8에 제시되어 있다. 완전한(100%) 성장 억제는 다중의 상이한 세포주에서 수개의 화합물을 사용하였을 때에 달성가능하였다. 이는 RSK 억제제에 대한 내성이 관찰되지 않았다는 것을 시사하였다.
Figure pct00131
생물학적 실시예 4
연질 아가 성장 억제 검정법
2개의 아가(Alfa Aesar) 용액(0.8% w/v 및 0.4% w/v)을 초순수 중에서 제조하였다. 0.8% 아가 용액을 제조사의 설명서에 따라 앞서 분말(Life Technologies)로부터 제조된 2X 배지와 함께 동량으로 혼합하고, 멸균 여과시켰다. 0.8% 아가 및 배지 용액을 500 ㎕/웰로 24 웰 플레이트(Mandel Scientific)에 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2하에 37℃에서 습윤화된 인큐베이터에 배치시켰다. 이어서, 0.4% 아가 용액을 2X 배지와 함께 동량으로 혼합하였다. 웰당 2 X 104개의 세포인 최종 농도에 도달하도록 상기 용액에 유방암 세포주를 첨가하고, 500 ㎕를 바닥 아가 상부 및 중간층에 첨가하였다. 이어서, 20 ㎕ 부피의 화합물 또는 비히클 대조군(DMSO)을 하기 최종 농도: 0.078125, 0.15625, 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 및 20 μM으로 삼중으로 지정된 웰에 첨가하였다. 플레이트를 10 - 32일 동안 다시 인큐베이터로 복귀시켰고, 여기서, 매 7일마다 화합물 또는 DMSO를 재투약하였다. 10 - 32일 경과 후, 각 웰에 대하여 3개의 상이한 시계에서 콜로니를 계수하였다. 각 처리에 대한 계수의 평균을 구하고, 시험 웰 대 대조군 웰 중의 콜로니의 개수를 비교하고, 그에 100%를 곱함으로써 생존율(%)을 산출하였다.
결과:
본원에 기술된 대표적인 화합물을 연질 아가 성장 억제 검정법에서 4T1 유방암 세포주에 대하여 시험하였다. 10일 동안 시험하였을 때의 화합물의 IC50 값은 하기 표 8A에, 및 14-22일 동안 시험하였을 때의 것은 하기 표 8B에 제시되어 있다. 연질 아가에서 성장할 수 있는 4T1 유방암 세포주에 대한 대표적인 화합물의 능력은 하기 9A에 제시되어 있다. 완전한 성장 억제는 10 μM에서 달성가능하였다. 유사하게 연질 아가에서의 성장을 차단시킬 수 있는 화합물 25의 능력은 MDA-MB-231, MDA-MB-468 또는 4T1 세포주를 사용하여 하기 9B에 제시되어 있다. 완전한 성장 억제는 세포주에 의존하여 1.25-10 μM에서 달성되었다.
Figure pct00132
생물학적 실시예 5
RSK 억제제는 인산화된 Y 박스 결합 단백질 1(P- YB - 1)의 억제를 통해 세포 신호전달을 억제시킨다.
세포 신호전달 변화 및 세포 사멸 유도에 관한 면역블롯팅 사정
세포 추출물 생성: 원하는 실험 조건에 따라, 6 웰 플레이트 또는 100 mm 배양용 디쉬(Grenier Bio-One)에서 성장 및 처리된 유방암 세포주를 얼음 상에 배치하고, 각 웰로부터의 상청액을 제거하고, 세포를 냉 PBS 중에서 세척하였다. PBS 제거 후, 1% 포스파타제 억제제(Fisher Scientific) 및 1% 프로테아제 억제제(Fisher Scientific)로 보충된 방사성 면역 침전 검정법(RIPA: radioimmunoprecipitation assay) 완충제(50 mM 트리스 HCl (pH 8), 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트, 0.1% SDS; Fisher Scientific)에 세포를 10분 동안 노출시켰다. 샘플을 에펜도르프 튜브로 옮기고, 와동시킨 후, 14,000 rpm으로 10분 동안 원심분리시켰다. 전체 세포 용해물로서 상청액을 수집하였다. 마우스 종양 조직의 경우, 각 샘플을 완전 RIPA 용해 완충제와 함께 35 mm 배양용 디쉬에 배치시켰다. 샘플을 얼음 상에서 완충제 중에서 멸균 스캘펄(VWR)을 이용하여 다이싱하고, 완충제 및 조직을 에펜도르프 튜브로 옮겨 놓았다. 매 2 내지 3분마다 주기적으로 와동시키면서, 샘플을 10분 동안 얼음 상에서 방치하였다. 이어서, 샘플을 퀴아슈레더(Qiashredder)(Qiagen)로 옮기고, 14,000 rpm으로 2분 동안 원심분리시켰다. 통과액을 새 에펜도르프 튜브로 옮기고, 샘플을 다시 14,000 rpm으로 5분 동안 원심분리시켰다. 전체 세포 용해물로서 상청액을 수집하였다.
면역블롯팅: 먼저, 우혈청 알부민을 이용하여 작성된 단백질 표준 곡선을 포함한, 비신코닌산(BCA: Bicinchoninic Acid) 단백질 검정법 키트(Pierce)를 사용하여 용해물의 단백질 함량을 측정하였다. 동량의 단백질이 로딩될 수 있도록 하면서, 적절한 부피의 샘플 및 로딩 완충제(50 mM 트리스 HCl(pH 6.8), 2% SDS, 10% 글리세롤, 1% β-메르캅토에탄올, 12.5 mM EDTA, 0.02% 브로모페놀 블루)를 혼합하였다. 본 연구에서 대부분의 실험을 위해, 웰당 30 ㎍의 단백질을 로딩하였다. 이어서, 관심 단백질에 의존하여 다양한 비율의 아크릴아미드 겔(8%-12%)을 사용하여 SDS-PAGE(폴리아크릴아미드 겔 전기영동: polyacrylamide gel electrophoresis) 상에서 샘플을 분할하였다. SDS-PAGE를 SDS 전개 완충제(25 mM 트리스, 192 mM 글리신, 0.1% SDS) 중에서 진행한 후, 이어서, 실온에서 90분 동안 100 볼트에서 전달 완충제(48 mM 트리스, 39 mM 글리신, 20% (v/v) 메탄올) 중에서 니트로셀룰로스 막(Bio-Rad)으로 옮겨 놓았다. 이어서, 면역블롯을 1 내지 2시간 동안 0.1% 트윈-20을 포함하는 트리스 완충처리된 염수(TBS-T; tris-buffered saline with 0.1% Tween-20; 50 mM 트리스 HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.1% (v/v) 트윈-20(Fisher Scientific)) 중 5% 탈지유 중에서 차단시켰다. 이어서, 면역블롯을 밤새도록 0.1% 젤라틴(Bio-Rad) 및 0.05% 아지드화나트륨(Alfa Aesar)을 포함하는 TBS-T 중에서 희석된 선택된 1차 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 8 내지 10분 동안 TBT-T로 4회에 걸쳐 세척한 후, 면역블롯을 실온에서 2시간 동안 1:5,000의 비로 TBS-T + 5% 탈지유 중에 희석된 호스래디쉬 퍼옥시다제에 접합된 적절한 2차 항체와 함께 인큐베이션시켰다. TBS-T 중에서 추가 회차에 걸쳐 세척한 후, 면역블롯을 1분 동안 조합된 증강 화학발광(ECL: enhanced chemiluminescence) 시약(Fisher Scientific)에 노출시키고, 케미독 MP 이미징 시스템(ChemiDoc MP Imaging System)(Bio-Rad)을 사용하여 현상시켰다. 특정 면역블롯을 위해, 관심 단백질의 밴드를 스캐닝하고, 농도계 분석(ImageJ)에 의해 밴드 강도비를 측정하였다. 세린 102에서의 인산화된 Y 박스 결합 단백질 1(YB-1)(P-YB-1S102)의 손실을 모니터링함으로써(1:1000 Cell Signalling Technologies(CST)) 본 발명의 화합물의 억제성 또는 불활성화 활성을 사정하였다(도 10a, 10b, 11a, 및 11b). MDA-MB-231 세포를 다양한(0.01, 0.1, 1, 또는 10 uM 범위의) 화합물 18 또는 25로 처리하였을 때, 24 hr 경과 후, 용량에 의존하는 방식으로 P-YB-1이 손실되었다(도 10a-b). B-액틴은 로딩 대조군으로서 사용되었다(1:5000 CST). 농도계를 사용하여 밴드를 정량화하였다. 유사하게, 96 hr 동안 0.01-1 uM의 화합물 16 또는 18를 MDA-MB-231 세포에 투약하였을 때, 용량에 의존하는 방식으로 P-YB-1이 손실되었다(도 11a-b). 상기 방법을 사용함으로써, 화합물 22, 23, 24, 25 및 26의 P-YB-1에 대한 IC50 값은 각각 24, 33, 16, 41 및 47인 것으로 측정되었다. 전체 YB-1은 로딩 대조군으로서 사용되었다(1:5000 Abcam). 이는, YB-1이 RSK의 N 말단 키나제 도메인(NTKD: N-terminal kinase domain)에 직접 결합함에 따른 RSK 불활성화의 직접적인 척도였다. 세포가 농동적으로 세포 사멸을 겪게 되는지 여부를 사정하기 위해, 면역블롯팅 방법을 사용하여 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP)(1:1000 CST)의 활성을 측정하였다.
생물학적 실시예 6
RSK 억제제는 세포 사멸을 유도한다.
PARP, P-YB-1, YB-1 및 β-액틴을 검출하는 방법은 상기에 기술되어 있다(도 12). MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM-149-PTX, HCC1143, HCC1937 또는 4T1 세포를 2, 4 또는 6 uM 농도의 화합물 25로 120 hr 동안 처리하였다. 스크랩핑하여, 아폽토시스된 세포를 비롯한, 모든 세포를 수집함으로써 세포를 수확하였다. 세포는 DMSO 대조군 대비 PARP 절단에 기초하여 아폽토시스된 것으로 보였다. 추가로 P-YB-1은 DMSO 대조군 대비 화합물 25로 처리된 후, 모든 세포주에서 일관되게 감소되었다. YB-1 및 B-액틴은 로딩 대조군으로서 포함되었다. 이 시점에서 PARP의 전체 수준은 영향을 받지 않았다.
생물학적 실시예 7
표준 치료 화학요법과 조합된 RSK 억제제는 종양 세포 성장을 억제시키는 데 있어서 시너지 효과를 가진다.
본 발명의 화합물과 미세관 안정화제인 파클리탁셀의 조합이 유방암 세포주에 미치는 세포독성 프로파일링을 위해, 하기와 같이 변형된, 생물학적 실시예 2: 단층 성장 억제 검정법을 참조한다. 추가 실험을 위해 적합한 용량을 측정하기 위해 최종 농도 0.078125, 0.15625, 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μM의 파클리탁셀을 사용하여 단일 작용제로서 파클리탁셀을 이용하는 용량 반응 연구를 기술된 바와 같이 수행하였다. 동일한 농도의 화합물, 및 용량 반응 연구에 의해 결정된 단일 농도의 파클리탁셀로 구성된 조합과 함께, 유방암 세포주를 최종 농도 0.1953125, 0.390625, 0.78125, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25 및 50 μM의 본 발명의 단일 화합물로 처리함으로써 조합 처리를 수행하였다(도 13).
RSK 억제제 화합물 18의 경우, 표준 치료 화학요법(예컨대, 파클리탁셀)과 조합되었을 때, 개선된 세포 성장 억제의 예를 나타낸다. RSK 억제제의 IC50은 준치사 용량의 파클리탁셀(PTX)의 첨가에 의해 대략 10배 하락되었다(하기 표 9). 조합 지수를 산출하였으며, 이는 다양한 농도에 걸쳐 시너지가 있었다는 것을 나타낸다(하기 표 10).
RSK 억제제 Cpd 18은 표준 치료 화학요법(예컨대, 파클리탁셀)과 조합되었을 때, 개선된 세포 성장 억제의 예를 나타낸다. RSK 억제제의 IC50은 준치사 용량의 파클리탁셀(PTX)의 첨가에 의해 대략 10배 하락되었다(하기 표 9). 조합 지수를 산출하였으며, 이는 다양한 농도에 걸쳐 시너지가 있었다는 것을 나타낸다(하기 표 10).
표 9
Figure pct00133
표 10
Figure pct00134
생물학적 실시예 8
면역종양학
암의 중요한 특징은 면역원성인 낮다는 점이다. 이는 세포가 면역 인식을 회피할 수 있게 허용하는 수개의 기전에 의해 발생할 수 있다. RSK 억제제(예컨대, 화합물 16(2 또는 4 uM), 화합물 18(1, 2, 또는 4 uM))로 MDA-MB-231 및 JIMT-1 세포를 처리하였을 때, HLA-DRA mRNA 수준을 상승하였지만, CIITA의 mRNA 발현에는 거의 영향을 미치지 않았다(도 14a, 14b). HLA-DRA는 MHC-II 유전자의 구성원이고, CIITA는 MHC II 전사의 마스터 조절인자이다. 따라서, MHC II 유전자 발현을 조절할 것으로 예상되는 CIITA가 RSK 억제에 의해 변경되지 않았다는 것은 놀라운 일이었다. RSK 억제는 프로그램 사멸 수용체 리간드 1(PD-L1: program death receptor ligand 1)을 코딩하는 유전자인 CD274를 동시에 억제시켰다(도 14c, 14d). 화합물 16(2 또는 4 uM) 또는 화합물 18(1, 2 또는 4 uM)은 MDA-MB-231 세포에서 CD274의 수준을 감소시켰다. 유사하게, 다양한 농도(1-20 uM)의 화합물 18은 또한 JIMT-1 세포에서 CD274를 억제시켰다. HLA-DRA는 면역 인식에 중요한 반면, PD-L1은 면역 체크포인트에 관여한다.
생물학적 실시예 9
RSK 억제제는 예컨대, 종양으로의 전달과 같은, 바람직한 약력학적 특성을 가진다 .
화합물 0은 상기 생물학적 실시예 2에서 논의된 바와 같이, 그의 가용성이 불량하거나, 존재하지 않기 때문에, 이는 약력학적 성질에 대하여 평가받을 수 없다. 반대로, 화합물 25는 마우스에서 전신 전달을 위해 우수한 가용성을 가졌다(표 5).
MDA-MB-231 세포를 nu/nu 마우스의 유방 지방 패드 내로 주사하고, 종양을 확립시켰다. 일단 종양이 50-100 ㎣에 도달하고 나면, 마우스를 2개 군, 비히클 대조군 또는 화합물 25 처리군으로 무작위화하였다. 마우스는 3일 동안 화합물 25 100 mg/kg BID PO를 받았다. 세포 신호전달을 면역블롯팅에 의해 평가하였다. 혈장 및 종양 중 Cpd 25의 수준을 LC/MS에 의해 측정하였다(도 15). 화합물 25는 3/3 종양에서 P-YB-1의 손실을 통해 세포 신호전달을 감소시켰다. YB-1 및 B-액틴은 로딩 대조군으로서 포함되었다. 종양 및 혈장내 화합물 25의 수준은 각각 평균 7.1 및 35.1 uM이었다. 종양과 혈장 사이의 비는 종양 흡수가 탁월하다는 것을 나타낸다(20%). 유사하게, 종양을 또한 상기 기술된 바와 같이 화합물 25로 21일 동안 처리된 마우스로부터 수득하였고, 면역블롯팅에 의해 세포 신호전달을 사정하였다(도 16a). 화합물 25는 일관되게 비히클 대조군 처리된 종양 대비 9/9 종양에서 P-YB-1 신호전달을 감소시켰다. YB-1 및 B-액틴는 내부 로딩 대조군으로서 포함되었다. 이미지 J(Image J)를 사용하여 동물 4, 6, 8, 9, 및 10에 대해 P-YB-1 신호전달 손실을 정량화하였다(도 16b). 21일 동안 처리된 마우스로부터 채취된 종양에서도 또한 화합물 25의 수준을 정량화하였고, 종양내 평균 농도는 7.7 uM이었다. 화합물 25의 최종 경구 투약 후 30분이 경과하였을 때, 3 또는 21일 동안 처리된 마우스로부터 종양을 수확하였다. 요약하면, 화합물 25는 비히클 대조군 처리된 종양 대비 12/12 (n=3(3일 동안 처리), n=9(21일 동안 처리)) 종양에서 탁월한 종양 흡수를 보였고, P-YB-1 신호전달을 감소시킨 반면, 화합물 0은 그의 불량한 가용성에 기인하여 생체내에서 투약될 수 없었다.
생물학적 실시예 10
콜로니 형성 단위 조혈 줄기 세포 검정법
스템셀 테크놀러지즈(StemCell Technologies)에 의해 개요된 프로토콜에 기초하여 조혈 콜로니 형성 세포 검정법을 수행하였다. 먼저, 수개 농도의 본 발명의 화합물 및 DMSO(0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μM)를 재조합 인간 시토카인 줄기 세포 인자(rh SCF: recombinant human cytokines stem cell factor), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(rh GM-CSF: recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor), 인터류킨-3(rh IL-3: recombinant human interleukin-3), 과립구 콜로니 자극 인자(rh G-CSF: recombinant human granulocyte colony stimulating factor) 및 에리트로포이에틴(rh EPO: recombinant human erythropoietin)을 함유하는 메틸셀룰로스 매트릭스인, 별개의 메쏘컬트(MethoCult) 튜브(StemCell Technologies)에 첨가하였다. 인간 제대혈 또는 말초 혈액(StemCell Technologies)으로부터 단리된 CD34+ 세포를 디쉬당 5 X 102개의 세포인 최종 농도로 첨가한 후, 튜브를 와동시키고, 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이어서, 메쏘컬트 혼합물을 디쉬당 1.1 ml의 부피로 둔단 니들(StemCell Technologies) 및 5 ml 시린지(BD Biosciences)를 통해 35 mm 디쉬(Corning Incorporated)로 분배하였다. 온화하게 기울이고, 회전시켜 각 디쉬 표면 전역에 걸쳐 배지를 고르게 분포시켰다. 이어서, 디쉬를, 습도 유지를 위해 멸균수를 포함하는 추가의 35 mm 디쉬를 함유하는 100 mm 배양용 디쉬(Grenier Bio-One)에 배치시켰다. 이어서, 배양용 디쉬를 37℃에서 13일 동안 5% CO2를 함유하는 습윤화된 인큐베이터에 배치시켰다. 처리군 디쉬 및 대조군 디쉬, 둘 모두 중의 골수계 및 적아구계 유래 콜로니의 개수를 계수하고, 비교하였다.
RSK 억제제는 암 세포와 비교하였을 때, 정상적인 인간 조혈 줄기 세포 전구 세포의 분화를 억제시키지 않는다. 그에 반해, 화합물 #15는 3.8 uM일 때, 암 세포 성장을 50% 억제시킨 반면, HSC 검정법에서는 100%의 세포가 생존가능하였다. 본원에 기술된 대표적인 화합물, 즉, 화합물 #15는 본 검정법에서 시험되었을 때, 하기 표 11에 제시된 바와 같이, 하기의 IC50을 보였다:
표 11
Figure pct00135
치료 범위란, 안전하고, 효과적인 요법을 제공하는, 신체계 중의 약물의 투여량 범위 또는 그의 농도 범위를 지칭한다. 인간 1차 골수 줄기 세포로부터의 조혈 줄기 세포 분화를 사용하여 치료적 안전성을 사정하고, 수개의 본원에 기술된 화합물, 즉, 화합물 0, 16, 18, 및 25의 안전 범위를 측정하고, 비교하였다. CD34+ 세포 및 MDA-MB-231 세포에 대한 화합물의 IC50 값 비로 제시된 바와 같이, 화합물 0 및 탁솔(Taxol)과 비교하였을 때, 화합물 16, 18 및 25는 더욱 큰 치료 범위를 가진다(하기 표 12, 도 17). 상기 값을 연질 아가(SA: soft agar)에서의 성장을 차단시키는 데 필요한 농도와 비교하였다.
표 12
Figure pct00136
본 명세서에서 참조된 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, PCT 공개 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공개는 모두 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
전술한 발명이 그 이해를 용이하게 하기 위해 보다 상세히 기술되어 있긴 하지만, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 특정 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 자명해질 것이다. 따라서, 기술된 실시양태는 한정적인 것이 아니라, 예시적인 것으로 간주되어야 하고, 본 발명은 본 명세서에서 제시된 상세한 설명에 제한되지 않아야 하며, 첨부된 특허청구범위의 영역 및 균등물 내에서 변형될 수 있다.

Claims (117)

  1. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    Figure pct00137

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    R1은 R5-C(O)N(R6)-, R7-N(R6)C(O)-, R5-N(R6)C(O)N(R6)- 또는 R5-N(R6)C(=NR6)N(R6)-이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00138

    여기서,
    Figure pct00139
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물:
    Figure pct00140

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00141

    여기서,
    Figure pct00142
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ia1)을 갖는 화합물:
    Figure pct00143

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00144

    여기서,
    Figure pct00145
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
  4. 제3항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -N(R4)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00146

    여기서,
    Figure pct00147
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    1-벤질-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드;
    1-벤질-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드;
    1-벤질-N-(2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    (S)-1-벤질-N-(6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드; 및
    (S)-1-벤질-N-(6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
    로부터 선택되는 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -O-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조푸란-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드;
    1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드; 및
    1-벤질-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드
    로부터 선택되는 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    1-벤질-N-(3-(모르폴리노메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드; 및
    1-벤질-N-(3-(피페라진-1-일메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드
    로부터 선택되는 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ia2)를 갖는 화합물:
    Figure pct00148

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00149

    여기서,
    Figure pct00150
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
  11. 제10항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -N(R4)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00151

    여기서,
    Figure pct00152
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    (R)-1-벤질-N-(4-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-벤질-N-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-벤질-N-((9R)-9-메틸-6-옥소-5,5a,6,7,8,9-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드; 및
    (R)-1-(3-아미노벤질)-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
    로부터 선택되는 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -O-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화합물.
  14. 제10항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물:
    Figure pct00153

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00154

    여기서,
    Figure pct00155
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이다.
  16. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ib1)을 갖는 화합물:
    Figure pct00156

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00157

    여기서,
    Figure pct00158
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이다.
  17. 제16항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -N(R4)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,

    Figure pct00159

    여기서,
    Figure pct00160
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    (S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복사미드; 및
    (S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드
    로부터 선택되는 화합물.
  19. 제16항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -O-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 화합물.
  20. 제16항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ib2)를 갖는 화합물:
    Figure pct00161

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00162

    여기서,
    Figure pct00163
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이다.
  22. 제21항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -N(R4)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00164

    여기서,
    Figure pct00165
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    (R)-N-(1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-N-(1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-이소프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-트리플루오로메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6'-옥소-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진]-2'-카르복사미드;
    (R)-N-(1-(4-메틸피페라지닐)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-이소프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9-트리플루오로메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-9,9-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-5-플루오로-9-메틸-N-(1-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-5-플루오로-9-메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 및
    (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피롤로[1,5-a:2,3-b']디피라진-3-카르복사미드
    로부터 선택되는 화합물.
  24. 제21항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -O-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 화합물.
  25. 제21항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    B는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    E가 -N=일 때, R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 하나의 R2가 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬일 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b 중 하나가 메틸이 아니고, 나머지 다른 하나가 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, 인접 탄소 상의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d 중 2개가 둘 모두 메틸이 아니고, 나머지 다른 2개가 둘 모두 수소가 아닐 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4b가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d가 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 때, R7은 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=이고, R4a가 메틸이고, R4b, R4c, 및 R4d가 각각 수소일 때, 또는 E가 -C(R3)=이고, R4a 및 R4c가 각각 메틸이고, R4b 및 R4d가 각각 수소일 때, R7은 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴이거나; 또는
    E가 -C(R3)=일 때, R7은 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴알킬에 의해 치환된 모노사이클릭 N-헤테로아릴인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)를 갖는 화합물:
    Figure pct00166

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00167

    여기서,
    Figure pct00168
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
  27. 제26항에 있어서, (R)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)우레아인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Id)를 갖는 화합물:
    Figure pct00169

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    A는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    B는 -O-, -N(R4)- 또는 -S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)-이고;
    E는 -N= 또는 -C(R3)=이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착된 인접 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는
    R4는 이것이 부착된 질소와 함께, 및 R2는 이것이 부착된 인접 탄소와 함께, 이들이 같이 하기 구조의 융합된 6원 N-헤테로사이클릴을 형성하고, 존재할 경우, 나머지 R2는 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬로부터 선택되고,
    Figure pct00170

    여기서,
    Figure pct00171
    는 융합 지점을 나타내고, R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
  29. 제28항에 있어서, (R)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)구아니딘인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00172

    상기 식에서,
    R2는 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    R11은 할로, C1- 6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2 또는 -C(O)N(R6)2이고;
    각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  31. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    Figure pct00173

    상기 식에서,
    R2는 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    R11은 할로, C1- 6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2 또는 -C(O)N(R6)2이고;
    각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1-6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서, R2는 할로인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R2는 -F인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, R2는 -Cl인 화합물.
  36. 제30항 또는 제31항에 있어서, R2는 C1- 6알킬인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R2는 -CH3인 화합물.
  38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 C1- 6알킬인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R4a는 -CH3인 화합물.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R4b는 수소인 화합물.
  41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2인 화합물.
  42. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 할로, C1-6알킬, -N(R6)2, -C1-6알킬-N(R6)2 또는 C1-6할로알킬인 화합물.
  43. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  44. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  45. 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 할로인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R11은 -F인 화합물.
  47. 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 C1- 6할로알킬인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R11은 -CF3인 화합물.
  49. 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R11은 -N(R6)2인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R11은 -NH2인 화합물.
  52. 제49항에 있어서, R11은 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R11은 -CH2NH2인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00174

    상기 식에서,
    R2는 독립적으로 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  55. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 화학식 (III)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    Figure pct00175

    상기 식에서,
    R2는 독립적으로 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, R2는 할로인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R2는 -F인 화합물.
  58. 제56항에 있어서, R2는 -Cl인 화합물.
  59. 제54항 또는 제55항에 있어서, R2는 C1- 6알킬인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, R2는 -CH3인 화합물.
  61. 제54항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 C1- 6알킬인 화합물.
  62. 제61항에 있어서, R4a는 -CH3인 화합물.
  63. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R4b는 수소인 화합물.
  64. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2인 화합물.
  65. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -N(R6)2, -C1-6알킬-N(R6)2 또는 -C(O)N(R6)2인 화합물.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 할로인 화합물.
  67. 제66항에 있어서, R12는 -F인 화합물.
  68. 제66항에 있어서, R12는 -Cl인 화합물.
  69. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C1- 6할로알킬인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R12는 -CF3인 화합물.
  71. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, R12는 -N(R6)2인 화합물.
  73. 제72항에 있어서, R12는 -NH2인 화합물.
  74. 제71항에 있어서, R12는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화합물.
  75. 제74항에 있어서, R12는 -CH2NH2인 화합물.
  76. 제54항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  77. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  78. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    Figure pct00176

    상기 식에서,
    Figure pct00177
    는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    R11은 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2 또는 -C(O)N(R6)2이고;
    각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  79. 제78항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  80. 제78항에 있어서, R2는 할로인 화합물.
  81. 제80항에 있어서, R2는 -F인 화합물.
  82. 제80항에 있어서, R2는 -Cl인 화합물.
  83. 제78항에 있어서, R2는 C1- 6알킬인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, R2는 -CH3인 화합물.
  85. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 C1- 6알킬인 화합물.
  86. 제85항에 있어서, R4a는 -CH3인 화합물.
  87. 제78항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R4b는 수소인 화합물.
  88. 제78항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -N(R6)2, -C1- 6알킬-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2인 화합물.
  89. 제78항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 할로, C1-6알킬, -N(R6)2, -C1-6알킬-N(R6)2 또는 C1-6할로알킬인 화합물.
  90. 제78항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  91. 제78항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  92. 제78항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 할로인 화합물.
  93. 제92항에 있어서, R11은 -F인 화합물.
  94. 제78항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 C1- 6알킬인 화합물.
  95. 제94항에 있어서, R11은 -CH3인 화합물.
  96. 제78항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -N(R6)2 또는 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화합물.
  97. 제96항에 있어서, R11은 -N(R6)2인 화합물.
  98. 제97항에 있어서, R11은 -NH2인 화합물.
  99. 제96항에 있어서, R11은 -C1- 6알킬-N(R6)2인 화합물.
  100. 제99항에 있어서, R11은 -CH2NH2인 화합물.
  101. 제78항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00178
    는 피페리딘인 화합물.
  102. 제76항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00179
    는 피페라진인 화합물.
  103. (R)-1-벤질-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-N-(1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 및
    (R)-1-(3-아미노벤질)-N-(9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
    로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  104. 하기 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    (R)-9-메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드.
  105. (R)-9-메틸-6-옥소-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (R)-N-(1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드; 및
    (R)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드
    로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  106. 하기 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    (R)-N-(1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드.
  107. 하기 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 프로드럭:
    (R)-N-(1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염.
  108. 하기 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    (R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드.
  109. 하기 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 프로드럭:
    (R)-N-(1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염.
  110. 하기 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    (R)-N-(2-카바모일페닐)-9-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복사미드.
  111. 개별 입체이성질, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  112. 포유동물에서 p90 리보솜 S6 키나제(RSK) 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 포유동물에게 치료적 유효량의, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, 포유동물에서 RSK 활성과 연관된 질환 또는 병태는 암인 방법.
  114. 제113항에 있어서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 피부암, 골암, 난소암, 다발성 골수종 또는 백혈병인 방법.
  115. 제112항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제의 투여 단계를 더 포함하는 방법.
  116. 제115항에 있어서, 제2 치료제는 화학요법제, 호르몬 치료제 또는 면역요법제인 방법.
  117. 제112항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 요법의 투여 단계를 더 포함하는 방법.
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