ES2858753T3 - Derivados de 6-oxo-N-(1-(bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida como inhibidores de cinasa S6 ribosómica (RSK) p90 para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Derivados de 6-oxo-N-(1-(bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida como inhibidores de cinasa S6 ribosómica (RSK) p90 para el tratamiento del cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2858753T3
ES2858753T3 ES17752742T ES17752742T ES2858753T3 ES 2858753 T3 ES2858753 T3 ES 2858753T3 ES 17752742 T ES17752742 T ES 17752742T ES 17752742 T ES17752742 T ES 17752742T ES 2858753 T3 ES2858753 T3 ES 2858753T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
optionally substituted
formula
alkyl
haloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17752742T
Other languages
English (en)
Inventor
Sandra Dunn
Aarthi JAYANTHAN
Jaipal Nagireddy
Subhash Annedi
Drie John Van
Timothy Daynard
My-My Huynh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phoenix Molecular Designs
Original Assignee
Phoenix Molecular Designs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phoenix Molecular Designs filed Critical Phoenix Molecular Designs
Application granted granted Critical
Publication of ES2858753T3 publication Critical patent/ES2858753T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que: R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R11 es halo, haloalquilo C1-6, -N(R6)2, -alquil C1-6-N(R6)2 o -C(O)N(R6)2; cada R12 es independientemente -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2, -alquil C1-6-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, 1, 2, 3 o 4; en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 6-oxo-N-(1-(bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida como inhibidores de cinasa S6 ribosómica (RSK) p90 para el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
En el presente documento se describen derivados de carboxamida y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y los compuestos y las composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones, tales como cáncer, así como de otras enfermedades y afecciones asociadas a la cinasa S6 ribosómica (RSK, siglas del inglés ribosomal S6 kinase) p90.
Antecedentes
La familia de la cinasa S6 ribosomal (RSK) p90 se compone de cuatro isoformas, RSK1, RSK2, RSK3 y RSK4. Estas isoformas son fundamentales para transmitir la señalización celular desde los receptores de la superficie celular, tales como los factores de crecimiento, las hormonas y las citocinas. Las isoformas RSK1 y RSK2 son las más comunes en el cáncer, donde controlan el crecimiento celular, la invasión y la supresión de la apoptosis. RSK3 no se expresa comúnmente en el cáncer, sin embargo, al igual que RSK1 y RSK2, se ha asociado a la farmacorresistencia. RSK4 no se expresa comúnmente en cáncer. La familia RSK también es fundamental en la inflamación, la diabetes y cardiopatías.
En el campo de la oncología, los inhibidores de RSK proporcionan una oportunidad de terapia dirigida para mejorar el tratamiento del cáncer. La inhibición de RSK también ofrece una oportunidad para superar la farmacorresistencia a través de múltiples mecanismos, incluida la eliminación de células madre cancerosas (CSC, por las siglas del inglés cáncer stem cells) o de células iniciadoras de tumores (TIC, tumor-initiating cells). Supuestamente, los inhibidores de RSK pueden superar la resistencia a las terapias dirigidas, tales como Herceptina, Gefitinib y Enzalutamida. Los inhibidores de RSK también pueden usarse para aumentar la resistencia a los citotóxicos de los microtúbulos, tales como paclitaxel.
Hay muchos tipos de cánceres asociados a la actividad de RSK, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de mama, próstata, pulmón, cerebro, sangre, piel, hueso y ovario. En el campo de la investigación del cáncer de mama y próstata, se ha demostrado que los inhibidores de RSK bloquean la señalización hormonal. Al igual que ocurre con muchos tipos de cánceres, los que surgen en la mama son genéticamente diversos y, como tales, se han categorizado en tres tipos principales: Tipo 1, que es positivo a hormonas, ya que expresa los receptores de estrógeno y progesterona (RE y RP respectivamente); Tipo 2, que es positivo a Her-2; y tipo 3, que es triple negativo, ya que las células cancerosas carecen de receptores RE, RP y Her-2. Actualmente se considera que el cáncer de mama triple negativo (TNBC, por las siglas del inglés triple-negative breast cáncer) es el más agresivo y está asociado a los peores resultados para los pacientes. Este cáncer constituye el 15-25 % de todos los cánceres de mama y es más común en mujeres más jóvenes. Las mujeres con mutaciones en los genes 1 y 2 de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1 y BRCA2, por las siglas del inglés breast cancer 1 y 2) tienen más probabilidades de desarrollar TNBC que los otros tipos de cáncer de mama.
Por consiguiente, existe una necesidad de inhibidores de molécula pequeña de RSK que sean útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la actividad de RSK, tales como cáncer.
En el documento WO 2011/071725 A1 (16 de junio de 2011) se describen determinados compuestos de la siguiente fórmula, que supuestamente inhiben cinasas s6 ribosómicas (RSK) p90 y que supuestamente son útiles, en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, enfermedad pulmonar, enfermedad fibrótica, enfermedad renal y cáncer.
Figure imgf000002_0001
Fryer et al., 2012, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 340, N.° 3, págs. 492-500, describen estudios de la unión adrenérgica inespecífica y de efectos sobre la función cardiovascular de un inhibidor particular de la cinasa 2 ribosómica s6 (RKS2) conocido como BIX 02565 (al que denominan Compuesto 1, mostrado más adelante) así como 29 análogos del mismo.
Figure imgf000003_0001
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
en donde:
R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R11 es halo, haloalquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o -C(O)N(R6)2 ;
cada R12 es independientemente -OH, -Cn , halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 , arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, R2 es hidrógeno.
En una realización, R4a es alquilo C1-6.
En una realización, R4a es -CH3.
En una realización, R4b es hidrógeno.
En una realización, n es 0.
En una realización, R11 es -N(R6)2 o -alquil C1-6-N(R6)2.
En una realización, R11 es -NH2.
En una realización, R11 es -CH2NH2.
En una realización, el compuesto tiene la estructura:
(R)-N-(1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡rido[3',2':4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, el compuesto tiene la estructura:
sal clorhidrato de (R)-N-(1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3',2':4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, el compuesto tiene la estructura:
(R)-N-(1-(4-am¡nobenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxamida o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma.
En una real¡zac¡ón, el compuesto t¡ene la estructura:
sal clorh¡drato de (R)-N-(1-(4-am¡nobenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxam¡da o un solvato farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma.
Un segundo aspecto de la ¡nvenc¡ón es una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable y un compuesto del pr¡mer aspecto, en forma de un estereo¡sómero ¡nd¡v¡dual, un enant¡ómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los m¡smos; o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Un tercer aspecto de la ¡nvenc¡ón es un compuesto del pr¡mer aspecto, en forma de un estereo¡sómero ¡nd¡v¡dual, un enant¡ómero o un tautómero del m¡smo o una mezcla de los m¡smos; o una sal o un solvato del mismo farmacéut¡camente aceptable, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afecc¡ón asoc¡ada con la act¡v¡dad de la c¡nasa S6 r¡bosóm¡ca (RSK) p90 en un mamífero, en donde la enfermedad o afecc¡ón asoc¡ada con la act¡v¡dad de RSK en un mamífero es cáncer.
Descripción
En el presente documento se descr¡ben compuestos que son út¡les para ¡nh¡b¡r la act¡v¡dad de RSK. En algunas real¡zac¡ones descr¡tas en el presente documento, son compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde:
n es 1 o 2;
A es -N= o -C(R3)=;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
R1 es R5-C(O)N(R6)-, R7-N(R6)C(O)-, R5-N(R6)C(O)N(R6)- o R5-N(R6)C(=NR6)N(R6)-;
cada R2 es ¡ndepend¡entemente h¡drógeno, alqu¡lo, halo, haloalqu¡lo, ar¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, aralqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, c¡cloalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, c¡cloalqu¡lalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, heteroc¡cl¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, heteroc¡cl¡lalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, heteroar¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do o heteroar¡lalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están un¡dos, forman un /V-heteroc¡cl¡lo de 6 m¡embros condensado opc¡onalmente sust¡tu¡do;
cada R3 es ¡ndepend¡entemente h¡drógeno, alqu¡lo, haloalqu¡lo, ar¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, aralqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, c¡cloalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, c¡cloalqu¡lalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, heteroc¡cl¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, heteroc¡cl¡lalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do, heteroar¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do o heteroar¡lalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do;
R4 es h¡drógeno, alquilo, haloalqu¡lo, ar¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do o aralqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡do;
o R4, junto con el n¡trógeno al que está un¡do y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está un¡do, forman juntos un heteroc¡cl¡lo condensado de 6 m¡embros N-de la estructura s¡gu¡ente:
Figure imgf000004_0002
en donde indica el punto de fusión y cada uno de R4a, R4b, R4c y R4d es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalqu¡lo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos un¡dos, forman un c¡cloalqu¡lo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos un¡dos, forman un c¡cloalqu¡lo y el resto R2, s¡ está presente, se selecc¡ona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R7 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N=;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y cada uno de R4b, R4c y R4d es hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y cada uno de R4a y R4c es metilo y cada uno de R4b y R4d es hidrógeno; o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con W-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=; en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un compuesto de fórmula (II) que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
en donde:
R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R11 es halo, haloalquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o -C(O)N(R6)2 ;
cada R12 es independientemente -OH, -Cn , halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 , arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde cada R12 es independientemente-OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 ,-C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde cada R12 es independientemente halo, alquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 0. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -N(R6)2 o -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2NH2.
También se describe un compuesto de fórmula (III) que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0001
en donde:
R2 es independientemente halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
cada R12 es independientemente -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 , arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde cada R12 es independientemente -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 , -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde cada R12 es independientemente halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(R6)2, -alquil C1-6-N(R6)2 o -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -N(R6)2 o -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 0.
También se describe un compuesto de fórmula (IV) que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0002
en donde:
Figure imgf000007_0001
es heterociclilo;
R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6;
cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R11 es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o -C(O)N(R6)2 ;
cada R12 es independientemente -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 , arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde cada R12 es independientemente-OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 ,-C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula ( iV) en donde cada R12 es independientemente halo, alquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 0. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -N(R6)2 o -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000007_0002
es piperidina. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000007_0003
es piperazina.
En algunas realizaciones es un compuesto seleccionado entre:
(R)-1-bencil-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida y (R)-1-(3-aminobencil)-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[l,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura:
(R)-9-metil-N-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto seleccionado entre:
(R)-9-metil-6-oxo-N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2,4-difluorobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida y (R)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-cloro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura:
(R)-N-(1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡rido[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura:
sal clorhidrato de (R)-N-(1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida; o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura:
(R)-N-(1-(4-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura:
sal clorhidrato de (R)-N-(1-(4-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura:
(R)-N-(2-carbamoilfenil)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito en el presente documento como se ha descrito anteriormente, en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección asociada a la actividad de RSK en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección asociada a la actividad de RSK en un mamífero es cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer de hueso, cáncer de ovario, mieloma múltiple o leucemia. En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección asociada a la actividad de RSK en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; que comprende además la administración de un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente quimioterapéutico, un agente hormonoterapéutico o un agente inmunoterapéutico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP, poly ADP-ribose polymerase), un inhibidor de STAT 3 (signal transducer and activator of transcription 3, transductor de señal y activador de la transcripción 3), un inhibidor de Janus cinasa o un inhibidor de EGFR (epidermal growth factor receptor, receptor del factor de crecimiento epidérmico). En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente quimioterapéutico (molécula pequeña o anticuerpo). En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es paclitaxel. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es metotrexato. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es 5-fluorouracilo. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es adriamicina.
En algunas realizaciones, el método comprende además la administración de radioterapia.
En el presente documento también se describen ensayos para determinar la eficacia de un compuesto descrito en el presente documento para inhibir la actividad de RSK en un ensayo basado en células.
En el presente documento también se describe un método para inhibir una actividad de la RSK, que comprende, poner en contacto la RSK in vitro con una cantidad de un compuesto eficaz para inhibir la actividad de la RSK, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos descritos en el presente documento, o de una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, como se describe en el presente documento.
En el presente documento también se describe un método para inhibir una actividad de la RSK, que comprende, poner en contacto la RSK, presente en una célula, con una cantidad de un compuesto eficaz para inhibir la actividad de la RSK, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos descritos en el presente documento, o de una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, como se describe en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama MDA-MB-231 en el ensayo de azul Alamar cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento.
La Figura 2 representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama MDA-MB-468 en el ensayo de azul Alamar (AA) cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento.
La Figura 3 representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama SUM149 en el ensayo de azul Alamar cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento.
La Figura 4 representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama 4T1 en el ensayo de azul Alamar cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento. La Figura 5 representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama MDA-MB-231 en el ensayo de violeta de cristal cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento.
La Figura 6 representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama MDA-MB-468 en el ensayo de violeta de cristal cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento.
La Figura 7 representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama SUM149 en el ensayo de violeta de cristal cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento.
La Figura 8 representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama 4T1 en el ensayo de violeta de cristal cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento. La Figura 9A representa el porcentaje de supervivencia de células de cáncer de mama 4T1 en el ensayo de inhibición del crecimiento en agar blando cuando se tratan con concentraciones variables del Compuesto 15 o Compuesto 16. La Figura 9B representa el porcentaje de supervivencia de células MDA-MB-231, MDA-MB-468 o 4T1, cultivadas en agar blando cuando las células se trataron con concentraciones variables del Compuesto 25. Las Figuras 10A y 10B representan la inhibición de la señalización celular en células MDA-MB-231 tratadas con los compuestos 18 y 25, en donde la pérdida de señalización se mide a través de la reducción de la intensidad de P-YB-1.
Las Figuras 11A y 11B representan la inhibición de la señalización celular en células MDA-MB-231 tratadas con los compuestos 16 y 18, en donde la pérdida de señalización se mide a través de la reducción de la intensidad de P-YB-1.
La Figura 12 representa la escisión de PARP inducida por el compuesto 25 (5 días de tratamiento, dosis única) en modelos de TNBC.
La Figura 13 representa el efecto del tratamiento combinado con el compuesto 18 y paclitaxel sobre el crecimiento monocapa en células MDA-MB-231.
La Figura 14A representa el efecto de los compuestos 16 y 18 sobre el reconocimiento inmunitario induciendo el gen HLA-DRA de MHC-II en células MDA-MB-231. La Figura 14A también representa una ausencia del efecto de los compuestos 16 y 18 sobre el regulador esencial CIITA.
La Figura 14B representa el efecto del compuesto 18 sobre el reconocimiento inmunitario induciendo el gen HLA-DRA de MHC-II en células JIMT-1. La Figura 14B también representa una ausencia de efecto del compuesto 18 sobre el regulador esencial CIITA.
La Figura 14C representa el efecto de los compuestos 16 y 18 sobre el reconocimiento inmunitario al reducir CD274, el gen que codifica PDL-1 (Programmed Death-ligand 1, ligando 1 de muerte programada) en células MDA-MB-231.
La Figura 14D representa el efecto del compuesto 18 sobre el reconocimiento inmunitario al reducir CD274, el gen que codifica PDL-1 en células JIMT-1.
La Figura 15 representa el efecto del compuesto 25 sobre la señalización celular en xenoinjertos de MDA-MB-231 después de tres días de tratamiento.
Las Figuras 16A y 16B representan el efecto así como la cuantificación del compuesto 25 sobre la señalización celular en xenoinjertos de MDA-MB-231 después de 21 días de tratamiento.
La Figura 17 representa el porcentaje de supervivencia de células CD34+ humanas cuando se tratan con concentraciones variables de los compuestos descritos en el presente documento.
Descripción detallada
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Formilo" se refiere al radical -C(O)H.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Trifluorometilo" se refiere al radical -CF3.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferentemente de uno a ocho átomos de carbono, más preferentemente de uno a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, npentilo, 1,1 -dimetiletilo (í-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno de los grupos siguientes: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2 , -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (en donde p es de 1 a 2), -S(O)pOR22 (en donde p es de 1 a 2), -S(O)tR22 (en donde t es de 0 a 2) y -S(O)pN(R20)2 (en donde p es de 1 a 2) en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical o que une dos partes de la molécula, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena alquileno opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos en donde un carbono en la cadena alquileno se reemplaza con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre. La cadena alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo o está unida a dos partes de la molécula a través de un enlace sencillo en cada punto de unión. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, una cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituida con uno de los grupos siguientes: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2 , -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (en donde p es de 1 a 2), -S(O)pOR22 (en donde p es de 1 a 2), -S(O)tR22 (en donde t es de 0 a 2) y -S(O)pN(R20)2 (en donde p es de 1 a 2) en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema anular de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. A efectos de la presente divulgación, el radical arilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, el cual puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados. Los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleyadeno, pireno y trifenileno. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (en donde p es de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (en donde p es de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (en donde t es de 0 a 2) y -R21-S(O)pN(R20)2 (en donde p es de 1 a 2) en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc en donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se han definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, la parte de cadena alquileno del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente por una cadena alquileno opcionalmente sustituida. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, la parte arilo del radical alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo opcionalmente sustituido arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, estable, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferentemente, que tiene de tres a diez átomos de carbono y que está saturado o insaturado y se une al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo y similares. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2 , -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2 , -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (en donde p es de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (en donde p es de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (en donde t es de 0 a 2) y -R21-S(O)pN(R20)2 (en donde p es de 1 a 2) en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRg en donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rg es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, la cadena alquileno y/o el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente por cadena alquileno opcionalmente sustituida y cicloalquilo opcionalmente sustituido.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo y similares. La parte alquilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente por un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros, estable, que consiste en de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, dioxinilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno, tetrahidrofurilo, trioxanilo, tritianilo, triazinanilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (en donde p es de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (en donde p es de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (en donde t es de 0 a 2) y -R21-S(O)pN(R20)2 (en donde p es de 1 a 2) en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada R22 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"W-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos uno nitrógeno. El punto de unión del W-heterociclilo al resto de la molécula puede ser a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en el W-heterociclilo. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, un radical W-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente por un radical heterociclilo opcionalmente sustituido.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRh donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, la cadena alquileno del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente por una cadena alquileno opcionalmente sustituida. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, la parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente por un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema anular de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y al menos un anillo aromático. A efectos de la presente divulgación, el radical heteroarilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[d][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolinonilo, benzoimidazoltionilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, pteridinonilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidinonilo, piridazinilo, pirrolilo, pirido[2,3-d]pirimidinonilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, quinoxalinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tieno[3,2-d]pirimidin-4-onilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir tienilo). Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2 , -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2 , -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (en donde p es de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (en donde p es de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (en donde t es de 0 a 2) y -R21-S(O)pN(R20)2 (en donde p es de 1 a 2) en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada R22 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno. El punto de unión del W-heteroarilo al resto de la molécula puede ser a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en el W-heteroarilo. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, un radical W-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente por un radical heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRi donde Rb es una cadena alquileno como se ha definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, la parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando se establece específicamente en la memoria descriptiva, la parte cadena alquileno del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente por una cadena alquileno opcionalmente sustituida.
"Profármaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. Por tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se convierte in vivo en un compuesto activo. Los profármacos habitualmente se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármaco frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase, Bundgard, H., "Design of Prodrugs" (1985), pág.
7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam)). Se proporciona un análisis de los profármacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Serie Symposium, vol. 14 y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo enlazado covalentemente, que libere el compuesto activo in vivo cuando se administra dicho profármaco a un sujeto mamífero. En algunas realizaciones, los profármacos se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, tanto por manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de derivados de amida o alcohol de grupos funcionales amina y similares.
Esta divulgación también pretende abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) que están marcados con isótopos al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos divulgados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la efectividad de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o modo de acción en la RSK, o la afinidad de unión al sitio farmacológicamente importante de acción de la RSK. Algunos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H y carbono 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección sencillos.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I)generalmente pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones como se exponen a continuación, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado usado anteriormente.
Esta divulgación pretende abarcar también los productos metabólicos in vivo de los compuestos divulgados. Tales productos pueden resultar de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente, debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la divulgación incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta divulgación con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos habitualmente se identifican administrando un compuesto radiomarcado descrito en el presente documento en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o a un ser humano, dejando tiempo suficientes para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión a partir de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Mamífero" incluye seres humanos y tanto animales domésticos como animales de laboratorio y mascotas domésticas, (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos tales como animales salvajes y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia que se describen posteriormente pueden suceder o no y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o dicha circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar o no sustituido y que la descripción incluye tanto los radicales arilo sustituidos como los radicales arilo que no tienen sustitución ("no sustituidos"). Cuando un grupo funcional se describe como "opcionalmente sustituido", y a su vez, los sustituyentes del grupo funcional también están "opcionalmente sustituidos", etc., para los fines de esta divulgación, tales iteraciones se limitan a cinco, preferentemente tales iteraciones se limitan a dos.
Un "vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable", incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, agente de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulgente que se haya aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de ninguna otra manera y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos, tales como, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de ninguna otra manera. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales inorgánicas preferidas las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Son bases orgánicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto descrito en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto descrito en el presente documento con una o más moléculas de disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, en cuyo caso el solvato es un hidrato. Como alternativa, en algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente orgánico. Por tanto, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma de un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento es un verdadero solvato, aunque en otros casos, el compuesto descrito en el presente documento simplemente puede retener el agua adventicia o ser una mezcla de agua más algún disolvente adventicio.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto descrito en el presente documento y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Tal medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para este fin.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que, cuando se administra a un mamífero, preferentemente, un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de una enfermedad o afección mediada por RSK en el mamífero, preferentemente un ser humano. La cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, la forma de administración y la edad del mamífero a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por el experto habitual en la técnica teniendo en consideración su propio conocimiento y la presente divulgación.
"Tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento incluye el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferentemente, un ser humano, que tenga la enfermedad o afección de interés, e incluye:
(a) prevenir la aparición de la enfermedad o afección en un mamífero, en particular, cuanto dicho mamífero está predispuesto a la afección pero aún no se ha diagnosticado que la tenga;
(b) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(c) aliviar (o mejorar) la enfermedad o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad o afección o (d) aliviar (o mejorar) los síntomas resultantes de la enfermedad o afección, por ejemplo, aliviar los síntomas del cáncer sin tratar la enfermedad o afección subyacente.
Como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden usar indistintamente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causal conocido (de modo que la etiología aún no se haya resuelto) y por lo tanto aún no se reconoce como enfermedad sino solo como una afección o síndrome indeseable, en el que los clínicos han identificado un conjunto de síntomas más o menos específico.
Los compuestos descritos en el presente documento o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S)- o, como (D)- o (L)-para aminoácidos. La presente descripción pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. En algunas realizaciones, se preparan isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)- o (D)- y (L)- usando sintones quirales o reactivos quirales o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC, High Pressure Liquid Chromatography). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z. De manera análoga, también se tiene por objeto que se incluyan todas las formas tautoméricas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tiene estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye enantiómeros, que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí. Véase, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", edición actual (Wiley), para una descripción detallada de la estructura y las propiedades de los enantiómeros y los estereoisómeros.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de un protón desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. La presente descripción incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
El uso de paréntesis y corchetes en los grupos sustituyentes se usa en el presente documento para conservar el espacio. Por consiguiente, el uso de paréntesis en un grupo sustituyente indica que el grupo incluido dentro del paréntesis está unido directamente al átomo que precede al paréntesis. El uso de corchetes en un grupo sustituyente indica que el grupo incluido dentro de los corchetes está unido directamente al átomo que precede al paréntesis.
El protocolo de denominación química y los diagramas de estructura usados en el presente documento son una forma modificada del sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., usando el programa informático ChemBioDraw Ultra Version 12.0, en donde los compuestos descritos en el presente documento se denominan en el presente documento como derivados de una estructura de núcleo central, por ejemplo, la estructura carboxamida. Para los nombres químicos complejos empleados en el presente documento, un grupo sustituyente se nombra antes del grupo al que se une. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas estructurales químicos, todos los enlaces se identifican, excepto algunos átomos de carbono, que se supone que están unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
"Enantiómeros" se refiere a moléculas asimétricas que pueden existir en dos formas isoméricas diferentes que tienen configuraciones diferentes en el espacio. Otros términos usados para denominar o referirse a enantiómeros incluyen "estereoisómeros" (debido a la disposición o estereoquímica diferente alrededor del centro quiral; aunque todos los enantiómeros son estereoisómeros, no todos los estereoisómeros son enantiómeros) o "isómeros ópticos" (debido a la actividad óptica de los enantiómeros puros, que es la habilidad de los enantiómeros puros diferentes de rotar el plano de luz polarizada en direcciones diferentes).
Las designaciones "R" y "S", para la configuración absoluta de un enantiómero de un compuesto descrito en el presente documento puede aparecer como un prefijo o un sufijo en el nombre del compuesto; estas pueden estar o no separadas del nombre del enantiómero por un guion; pueden o no estar separadas con guiones y pueden estar o no rodeadas por paréntesis.
"Resolución" o "resolver" cuando se usa en referencia a un compuesto racémico o una mezcla racémica de un compuesto descrito en el presente documento, se refiere a la separación del compuesto racémico o una mezcla racémica en sus dos formas enantioméricas (es decir, (+) y (-); formas (R) y (S)).
"Exceso enantiomérico" o "ee", como se usa en el presente documento, se refiere a un producto en donde un enantiómero está presente en exceso del otro y se define como la diferencia absoluta en la fracción molar de cada enantiómero. El exceso enantiomérico habitualmente se expresa en forma de un porcentaje de un enantiómero presente en una mezcla relativa con respecto al otro enantiómero. A efectos de la presente divulgación, el enantiómero (S) de un compuesto preparado por los métodos divulgados en el presente documento se considera que está "sustancialmente libre" del enantiómero (R) correspondiente cuando el enantiómero (S) está presente en un exceso enantiomérico de más del 80 %, preferentemente de más del 90 %, más preferentemente de más del 95 % y lo más preferentemente de las del 99 %.
REALIZACIONES
Algunas realizaciones preferidas de la divulgación se exponen a continuación.
Compuestos
De los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente, una realización es los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es R5-C(O)N(R6)-, es decir, un compuesto que tiene la fórmula (Ia):
Figure imgf000016_0001
en donde:
n es 1 o 2;
A es -N= o -C(R3)=;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un /V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000016_0002
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto de fórmula (Ia) en donde A es -C(R3)=, es decir, un compuesto que tiene la fórmula (Ia1):
Figure imgf000016_0003
en donde:
n es 1 o 2;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un N-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000017_0001
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto de fórmula (Ia1) en donde:
n es 1 o 2;
B es -N(R4)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un N-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000017_0002
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto seleccionado entre:
clorhidrato de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
clorhidrato de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
diclorhidrato 1-bencil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; diclorhidrato de 1-bencil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; clorhidrato de 1-bencil-N-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S)-1-bencil-N-(6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida y (s)-1-bencil-N-(6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[l,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Otra realización de un compuesto de fórmula (Ia1) es un compuesto de fórmula (Ia1) en donde:
n es 1 o 2;
B es -O-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un W-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto seleccionado entre:
clorhidrato de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
clorhidrato de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
diclorhidrato de 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
diclorhidrato de 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida y
clorhidrato de 1-bencil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridin-8-il)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Otra realización de un compuesto de fórmula (Ia1) es un compuesto de fórmula (Ia1) en donde:
n es 1 o 2;
B es -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un W-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto seleccionado entre:
clorhidrato de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida y
diclorhidrato de 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida.
De esta realización, otra realización es un compuesto de fórmula (la) en donde A es -N=, es decir, un compuesto que tiene la fórmula (Ia2):
Figure imgf000018_0001
en donde:
n es 1 o 2;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un /V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000019_0001
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto de fórmula (Ia2) en donde:
n es 1 o 2;
B es -N(R4)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000019_0002
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto seleccionado entre:
(R)-1-bencil-N-(4-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-bencil-N-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-bencil-N-((9R)-9-metil-6-oxo-5,5a,6,7,8,9-hexahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida y
(R)-1-(3-aminobencil)-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Otra realización de un compuesto de fórmula (Ia2) es un compuesto de fórmula (Ia2) en donde:
n es 1 o 2;
B es -O-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un /V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o V-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
Otra realización de un compuesto de fórmula (Ia2) es un compuesto de fórmula (Ia2) en donde:
n es 1 o 2;
B es -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o V-heteroarilo opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente, una realización es los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es R7-N(R6)C(O)-, es decir, un compuesto que tiene la fórmula (Ib):
Figure imgf000020_0001
en donde:
n es 1 o 2;
A es -N= o -C(R3)=;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000021_0001
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido y R7 es arilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N= o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo,
haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con N-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
De esta realización, una realización es un compuesto de fórmula (Ib) en donde A es -C(R3)=, es decir, un compuesto que tiene la fórmula (Ib1):
Figure imgf000021_0002
en donde:
n es 1 o 2;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un N-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000022_0001
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido y R7 es arilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N= o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo,
haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un N-heteroarilo monocíclico sustituido con N-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
De esta realización, una realización es un compuesto de fórmula (Ib1) en donde:
n es 1 o 2;
B es -N(R4)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un N-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000022_0002
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R7 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N=;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con W-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
De esta realización, una realización es un compuesto seleccionado entre:
(S)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida y (s)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[l,2-a]pirazin-2-carboxamida.
Otra realización de un compuesto de fórmula (Ib1) es un compuesto de fórmula (Ib1) en donde:
n es 1 o 2;
B es -O-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un W-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido y R7 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N= o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo,
haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con W-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
Otra realización de un compuesto de fórmula (Ib1) es un compuesto de fórmula (Ib1) en donde:
n es 1 o 2;
B es -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un /V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido y R7 es arilo opcionalmente sustituido o V-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N=;
o R7 es un V-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o R7 es un V-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un V-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno o R7 es un V-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b,
junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un V-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un V-heteroarilo monocíclico sustituido con V-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
De esta realización, otra realización es un compuesto de fórmula (Ib) en donde A es -N=, es decir, un compuesto que tiene la fórmula (Ib2):
Figure imgf000024_0001
en donde:
n es 1 o 2;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros V-de la estructura siguiente:
Figure imgf000025_0001
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R7 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N=;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con W-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
De esta realización, una realización es un compuesto de fórmula (Ib2) en donde:
n es 1 o 2;
B es -N(R4)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un W-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros W-de la estructura siguiente:
Figure imgf000025_0002
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido y R7 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N= o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo,
haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con W-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
De esta realización, una realización es un compuesto seleccionado entre:
(R)-N-(1-(3-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropindo[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R)-N-(1-(2-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropindo[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R)-N-(1-(4-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropindo[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropindo[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-isopropil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropindo[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(S) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-trifluorometil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropan-1,9'-pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin]-2'-carboxamida;
(R)-N-(1-(4-metilpiperazinil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropmdo[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-cloro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(S) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-isopropil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-trifluorometil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropmdo[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9,9-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida; (R)-5-fluoro-9-metil-W-(1-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R)-5-fluoro-9-metil-W-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida y
(R)-W-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[1,5-a:2,3-b']dipirazin-3-carboxamida.
Otra realización de un compuesto de fórmula (Ib2) es un compuesto de fórmula (Ib2) en donde:
n es 1 o 2;
B es -O-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un W-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido y R7 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N= o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo,
haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con W-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
Otra realización de un compuesto de fórmula (Ib2) es un compuesto de fórmula (Ib2) en donde:
n es 1 o 2;
B es -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un W-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido y R7 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido cuando E es -N= o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y un R2 es halo,
haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y uno de R4a y R4b no es metilo y el otro no es hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y dos de R4a, R4b, R4c y R4d en átomos de carbono adyacentes no son ambos metilo y los otros dos no son ambos hidrógeno;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)= y R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con un aralquilo sustituido con halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 cuando E es -C(R3)= y R4a es metilo y R4b, R4c y R4d es cada uno hidrógeno o cuando E es -C(R3)= y R4a y R4c es cada uno metilo y R4b y R4d es cada uno hidrógeno o R7 es un W-heteroarilo monocíclico sustituido con W-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido cuando E es -C(R3)=.
De los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente, una realización es los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es R5-N(R6)C(O)N(R6)-, es decir, un compuesto que tiene la fórmula (Ic):
Figure imgf000027_0001
en donde:
n es 1 o 2;
A es -N= o -C(R3)=;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un /V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000028_0001
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido y
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto que es (R)-1-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)urea.
De los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente, una realización es los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es R1 es R5-N(R6)C(=NR6)N(R6)-, es decir, un compuesto que tiene la fórmula (Id):
Figure imgf000028_0002
en donde:
n es 1 o 2;
A es -N= o -C(R3)=;
B es -O-, -N(R4)- o -S(O)t (en donde t es 0, 1 o 2)-;
E es -N= o -C(R3)=;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
o dos R2, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un V-heterociclilo de 6 miembros condensado opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
o R4, junto con el nitrógeno al que está unido y un R2, junto con el carbono adyacente al cual está unido, forman juntos un heterociclilo condensado de 6 miembros N-de la estructura siguiente:
Figure imgf000029_0001
en donde indica el punto de fusión y R4a, R4b, R4cy R4d es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo o R4c y R4d, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo y el resto R2, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo;
R5 es arilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido y
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta realización, una realización es un compuesto que es (R)-1-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)guanidina.
También se describe un compuesto de fórmula (II) que tiene la estructura:
Figure imgf000029_0002
en donde:
R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R11 es halo, haloalquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o -C(O)N(R6)2 ;
cada R12 es independientemente -OH, -Cn , halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 , arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R2 es -CF3.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4b es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es alquilo C1-6 y R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a es -CH3 y R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclopropilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclobutilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclopentilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclohexilo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde cada R12 es independientemente-OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , alcoxi C1.6 , haloalcoxi C1.6 , -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 ,-C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde cada R12 es independientemente halo, alquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R12 es -C(O)NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 0. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 e es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde n es 1 y R12 es -C(O)NH2.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2CH2CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2CH2CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2CH2CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -CH2CH2CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -N(R6)2 o -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -C(O)NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -C(O)N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) en donde R11 es -C(O)N(CH3)2.
También se describe un compuesto de fórmula (III) que tiene la estructura:
Figure imgf000031_0001
en donde:
R2 es independientemente halo, alquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-a;
cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo Ci-a o haloalquilo Ci-a; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
cada Ra es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a;
cada Ri2 es independientemente -OH, -CN, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -N(Ra)2 , -alquil Ci-a-N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, i, 2, 3 o 4;
en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es alquilo Ci-a. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es haloalquilo Ci-a. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es -CF3.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es alquilo Ci-a. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es alquilo Ci-a. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es haloalquilo Ci-a. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4b es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es alquilo Ci-a y R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a es -CH3 y R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclopropilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclobutilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclopentilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclohexilo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde cada Ri2 es independientemente-OH, -CN, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -N(Ra)2 , -alquil Ci-a-N(Ra)2 ,-C(O)Ra, -C(O)ORa o -C(O)N(Ra)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde cada Ri2 es independientemente halo, alquilo Cia, haloalquilo Ci-a, -N(Ra)2 , -alquil Ci-a-N(Ra)2 o -C(O)N(Ra)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde cada Ri2 es independientemente halo, alquilo Ci-a, -N(Ra)2 , -alquil Ci-a-N(Ra)2 o haloalquilo Ci-a. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde Ri2 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde Ri2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde Ri2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde Ri2 es haloalquilo Ci-a. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde Ri2 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde Ri2 es -N(Ra)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde Ri2 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R11 es -N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es
3i
-alquil Ci -6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2CH2CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2CH2CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2CH2CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -CH2CH2CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -N(R6)2 o -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde R12 es -C(O)NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 0. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 e es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 es -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (III) en donde n es 1 y R12 es -C(O)NH2.
En algunas realizaciones es un compuesto seleccionado entre:
(R)-1-bencil-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropmdo[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida y (R)-1-(3-aminobencil)-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropindo[3',2':4,5]pirrolo[l,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-caiboxamida;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un compuesto de fórmula (IV) que tiene la estructura:
Figure imgf000032_0001
en donde:
Figure imgf000032_0002
es heterociclilo;
R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R11 es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o -C(O)N(R6)2 ;
cada R12 es independientemente -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 , arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R2 es -CF3.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es -CH2CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es haloalquilo C1.6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4b es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es alquilo C1-6 y R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a es -CH3 y R4b es hidrógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclopropilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclobutilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclopentilo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un ciclohexilo.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde cada R12 es independientemente-OH, -CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 ,-C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde cada R12 es independientemente halo, alquilo C1-6, -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R12 es -C(O)NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 0. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde n es 1 y R12 es -C(O)NH2.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es halo. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es CH2CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2CH2CH2N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2CH2CH2NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2CH2CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -CH2CH2CH2N(CH3)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -N(R6)2 o -alquil C1-6-N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -C(O)N(R6)2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -C(O)NH2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -C(O)N(H)CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde R11 es -C(O)N(CH3)2.
En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000034_0001
es piperidina. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000034_0002
es piperazina. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000034_0003
es morfolina. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000034_0004
es tiomorfolina. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000034_0005
es tetrahidropirano. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000034_0006
es pirrolidina. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (IV) en donde
Figure imgf000034_0007
es tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura:
(R)-9-metil-N-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto seleccionado entre:
(R)-9-met¡l-6-oxo-N-(1-(4-(tr¡fluoromet¡l)bencil)-1H-p¡razol-4-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡drop¡rido[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2,4-d¡fluorobencil)-ÍH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida y (R)-N-(1-bencil-1H-p¡razol-4-¡l)-5-cloro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura:
(R)-N-(1-(4-(am¡nomet¡l)benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropirido[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxamida o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma.
En algunas real¡zac¡ones es un compuesto que t¡ene la estructura:
sal clorh¡drato de (R)-N-(1-(,4-(am¡nomet¡l)benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxam¡da;
o uno de sus solvatos farmacéut¡camente aceptables.
En algunas real¡zac¡ones es un compuesto que t¡ene la estructura:
(R)-N-(1-(4-am¡nobenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxam¡da o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma.
En algunas real¡zac¡ones es un compuesto que t¡ene la estructura:
sal clorh¡drato de (R)-N-(1-(4-am¡nobenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxam¡da; o uno de sus solvatos farmacéut¡camente aceptables.
En algunas real¡zac¡ones es un compuesto que t¡ene la estructura:
(R)-N-(2-carbamo¡lfen¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxam¡da o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
UTILIDAD Y ANÁLISIS DE LOS COMPUESTOS
La presente d¡vulgac¡ón está d¡r¡g¡da a compuestos que ¡nh¡ben las proteínas RSK comp¡t¡endo por el ATP en el dom¡n¡o de c¡nasa N-term¡nal. Como se ¡nd¡ca en el presente documento, RSK se ref¡ere a todas las ¡soformas conoc¡das de RSK, ¡ncluyendo RSK1, RSK2, RSK3 y RSK4. En part¡cular, los compuestos descr¡tos en el presente documento se d¡señaron para bloquear la act¡v¡dad de RSK. Por tanto, los compuestos son út¡les en el tratam¡ento de enfermedades y afecc¡ones que están asoc¡adas a la act¡v¡dad de RSK, ¡ncluyendo la act¡v¡dad de las ¡soformas ¡nd¡v¡duales o cualqu¡er comb¡nac¡ón de las m¡smas.
Los compuestos descr¡tos en el presente documento tamb¡én se d¡señaron para la captac¡ón celular d¡recta y la adaptab¡l¡dad para el desarrollo de conjugados de ant¡cuerpo y fármaco. Ad¡c¡onalmente, los compuestos descr¡tos en el presente documento se s¡ntet¡zaron para ¡nformar sobre la relac¡ón entre la estructura y la act¡v¡dad de estos ¡nh¡b¡dores de RSK. Hubo una buena correlac¡ón entre la ¡nh¡b¡c¡ón de la c¡nasa in vitro y la supres¡ón del crec¡m¡ento in vivo basándose en los ensayos de t¡nc¡ón con v¡oleta de cr¡stal, azul de Alamar y agar blando.
Los modelos usados fueron líneas de células cancerosas de or¡gen humano y mur¡no, como se expone a cont¡nuac¡ón en las Tablas 1A y 1B:
Figure imgf000036_0001
T l 1B
Figure imgf000037_0001
Los compuestos descritos en el presente documento demostraron su actividad en estas líneas celulares de TNBC que llevaban mutaciones, mutación de p53, amplificación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico, así como en las que eran farmacorresistentes. A pesar de la diversa composición genética del TNBC, los compuestos descritos en el presente documento fueron uniformemente activos en la supresión del crecimiento de las células cancerosas
Por lo tanto, los compuestos son útiles para suprimir la actividad de RSK, el crecimiento de células cancerosas, el metabolismo, la señalización celular, y para promover la muerte celular. La fuerza de los compuestos para inhibir la actividad de RSK puede evaluarse directamente usando un ensayo de cinasa sin células con RSK recombinante humana. La especificidad de los inhibidores de RSK se puede abordar evaluando las moléculas pequeñas en ensayos que contienen otras cinasas que están relacionadas estructuralmente, tales como MK2 (proteína cinasa 2 activada por proteína cinasa activada por mitógeno). El crecimiento celular se puede medir usando tinciones de ADN, tales como violeta de cristal. Los inhibidores de RSK alteran el metabolismo y pueden evaluar con azul de Alamar. El ensayo de mamoesferas es un medio conveniente para medir la forma en la que los inhibidores de RSK bloquean la autorrenovación. Hay varios sustratos de RSK en el cáncer, sin embargo, el marcador más fiable para la inactivación de RSK, es a través de la pérdida de proteína 1 fosforilada de unión a la caja Y (P-YB-1S102). Los inhibidores de RSK desencadenarán la muerte celular en células cancerosas que puede evaluarse mediante diversos métodos, incluida la escisión de PARP. La seguridad de los inhibidores de RSK se puede evaluar usando un ensayo de formación de colonias con células CD34+. Las células CD34 son células progenitoras primarias de la médula ósea. Estas células pueden inducirse a diferenciarse en eritrocitos y monocitos maduros usando medios definidos.
En el presente documento también se describen métodos para usar los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV), como se describe en el presente documento, incluido un método para tratar una enfermedad o afección asociada a la actividad de RSK en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o como una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar en un mamífero una enfermedad o afección asociada a la actividad de la cinasa S6 ribosomal (RSK) p90, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o como una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar en un mamífero una enfermedad o afección asociada a la actividad de la cinasa S6 ribosomal (RSK) p90, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde la enfermedad o afección es cáncer. En el presente documento también se describe un método para tratar el cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer de hueso, cáncer de ovario, o un cáncer hematológico. En el presente documento también se describe un método para tratar cáncer de próstata en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar cáncer de pulmón en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar cáncer de cerebro en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar cáncer de piel en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar cáncer de hueso en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar cáncer de ovario en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar un cáncer hematológico en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar cáncer de mama en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un método para tratar cáncer de mama en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individual del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde el cáncer de mama se selecciona de cáncer de mama Luminal A, Luminal B, Her-2 positivo, triple negativo, cáncer de mama de tipo basal, cáncer de mama inflamatorio, cáncer de mama BRCA1/2 mutado, cáncer de mama farmacorresistente, cáncer de mama murino, cáncer de mama de la línea celular MDA-MB-231 insensible a gefitinib y cáncer de mama metastásico.
En los siguientes apartados se describen con más detalle ejemplos específicos de los métodos descritos en el presente documento, incluyendo las condiciones adecuadas de cada uno de los métodos descritos anteriormente.
Tratamientos combinados
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) descritos en el presente documento, y sus composiciones, se usan en combinación con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su valor terapéutico para la afección que se va a tratar. En general, las composiciones descritas en el presente documento y en realizaciones en las que se emplea terapia combinada, no tienen por qué administrarse otros agentes en la misma composición farmacéutica, y pueden, debido a sus diferentes características físicas y químicas, tener que administrarse mediante vías diferentes. El médico sabe bien cómo determinar el modo de administración y la conveniencia de la administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica. La administración inicial se puede realizar de acuerdo con protocolos establecidos reconocidos en campo, y después, basándose en los efectos observados, el médico podrá modificar la dosificación, los modos de administración y los tiempos de administración.
En algunas realizaciones, es apropiado administrar al menos un compuesto descrito en el presente documento en combinación con otro agente terapéutico. Solamente como ejemplo, si uno de los efectos secundarios que un paciente padece cuando recibe uno de los compuestos del presente documento, tal como el compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (IV), son náuseas, entonces puede ser apropiado administrar un agente antiemético en combinación con el agente terapéutico inicial. O bien, solo como ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento se puede mejorar mediante la administración de un adyuvante (es decir, el propio adyuvante puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, mejora el beneficio terapéutico general para el paciente). O bien, solo como ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentarse administrando uno de los compuestos descritos en el presente documento, con otro agente terapéutico (que también incluya un régimen terapéutico) que también tenga un beneficio terapéutico. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, el trastorno o la afección que se vaya a tratar, el beneficio general experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En aplicaciones terapéuticas, en algunas realizaciones, los compuestos o fármacos descritos en el presente documento se administran solos o se coadministran (se administran conjuntamente) en combinación con quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia y/o inmunoterapia convencional.
Como ejemplo no limitante, en algunas realizaciones, los compuestos de las fórmulas I, (II), (III) o (IV) descritos en el presente documento, se coadministran con agentes quimioterapéuticos convencionales que incluyen agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, busulfano, melfalán, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureas, etc.), antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, azatioprina, metotrexato, leucovorina, capecitabina, citarabina, floxuridina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, etc.), alcaloides vegetales (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorrelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, topotecán, amsacrina, etopósido (VP 16), fosfato de etopósido, tenipósido, etc.), antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, epirrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compuestos basados en platino (por ejemplo, cisplatino, oxaloplatino, carboplatino, etc.), y similares.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) descritos en el presente documento, se coadministran con agentes terapéuticos hormonales convencionales que incluyen, pero sin limitación, esteroides (por ejemplo, dexametasona), finasterida, inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno y agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como la goserelina.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) descritos en el presente documento, se coadministran con agentes inmunoterapéuticos convencionales que incluyen, pero sin limitación, inmunoestimuladores (por ejemplo, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), levamisol, interleucina 2, interferón alfa, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti CD20, anti HER2, anti CD52, anti HLA-DR y anti VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, conjugado de anticuerpo monoclonal anti CD33 con caliqueamicina, conjugado de anticuerpo monoclonal anti CD22 con exotoxina de Pseudomonas, etc.), y radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti CD20 conjugado con 111ln, 90Y o 131I, etc.).
En realizaciones adicionales, los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) descritos en el presente documento, se coadministran con un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP), un inhibidor de STAT 3, un inhibidor de Janus cinasa o un inhibidor de EGFR.
La elección particular de los compuestos usados dependerá del diagnóstico de los médicos responsables y su criterio sobre la afección del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. En algunas realizaciones, los compuestos se administran de forma concurrente (por ejemplo, de forma simultánea, esencialmente de forma simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o de forma secuencial, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o afección, el estado del paciente y la elección concreta de los compuestos usados. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante el protocolo de tratamiento, está bien incluida en el conocimiento del médico después de la evaluación de la enfermedad que se está tratando y el estado del paciente.
Las dosis terapéuticamente eficaces pueden variar cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamientos. En la bibliografía se describen los métodos para determinar de forma experimental las dosis terapéuticamente eficaces de los fármacos y otros agentes para su uso en la combinación de regímenes de tratamiento. Por ejemplo, el uso de dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más frecuentes, inferiores, para minimizar los efectos secundarios tóxicos, se ha descrito de forma extensa en la bibliografía. El tratamiento de combinación incluye además tratamientos periódicos que se inician y detienen en diversos momentos para ayudar con el tratamiento clínico del paciente.
Para las terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosis de los compuestos coadministrados por supuesto variarán dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico utilizado, de la enfermedad o afección que se está tratando etcétera. Además, cuando se coadministra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en el presente documento se puede administrar tanto de forma simultánea con el agente o agentes biológicamente activos como de forma secuencial. Si se administra de forma secuencial, el médico responsable decidirá la secuencia apropiada para administrar la proteína en combinación con el agente o agentes biológicamente activos.
En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (uno de los cuales es un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) descrito en el presente documento) se pueden administrar en cualquier orden o incluso de forma simultánea. Si es de forma simultánea, los agentes terapéuticos múltiples se pueden proporcionar en una forma sencilla, unificada o en múltiples formas (solamente a modo de ejemplo, tanto en una sola píldora o en forma de dos píldoras separadas. Uno de los agentes terapéuticos se puede dar en dosis múltiples o ambos se pueden dar en dosis múltiples. Si no son simultáneos, el tiempo entre las dosis múltiples puede variar desde más de cero semanas hasta menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no están limitados al uso de solamente dos agentes; también está previsto el uso de combinaciones terapéuticas múltiples.
Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la afección o afecciones para las que se busca alivio, se puede modificar de acuerdo con diversos factores. Estos factores incluyen el trastorno o afección que sufre el sujeto, así como la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del sujeto. Por tanto, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente y por tanto desviarse de los regímenes de dosificación expuestos en el presente documento.
Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación divulgada en el presente documento pueden estar en una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas a una administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación también se pueden administrar de forma secuencial, administrándose ambos compuestos terapéuticos mediante un régimen que requiere administración en dos etapas. El régimen de administración en dos etapas puede requerir administración secuencial de los agentes activos o administración por separado de los agentes activos separados. El periodo de tiempo entre las múltiples etapas de administración puede variar desde unos pocos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de la molécula diana también puede determinar el intervalo de dosis óptimo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se usan junto con procedimientos que pueden proporcionar beneficios adicionales o sinérgicos al paciente. En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) descritos en el presente documento se administran con terapia de radiación. Solamente a modo de ejemplo, se espera que los pacientes obtengan beneficio terapéutico o profiláctico con los métodos descritos en el presente documento, en donde la composición farmacéutica de un compuesto divulgado en el presente documento y/o combinaciones con otros terapéuticos se combinan con ensayos genéticos para determinar si el individuo es un portador de un gen mutante que es conocido por estar relacionado con determinadas enfermedades o afecciones.
Los compuestos descritos en el presente documento y las terapias de combinación se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección y la programación de la administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Por tanto, por ejemplo, en algunas realizaciones los compuestos se usan como profiláctico y se administran de forma continua a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones se pueden administrar a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. En algunas realizaciones, la administración de los compuestos se inicia dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, preferentemente dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas, más preferentemente dentro de las 6 primeras horas del inicio de los síntomas y lo más preferentemente en las 3 horas del inicio de los síntomas. La administración inicial puede ser mediante cualquier vía práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección en bolo, infusión durante de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una píldora, una cápsula, parche transdérmico, administración bucal y similares o una combinación de los mismos. Un compuesto se administra preferentemente tan pronto como sea posible después que se detecte o se sospeche el inicio de una enfermedad o afección y durante el tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, desde 1 día hasta aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto y la duración se puede determinar usando los criterios conocidos. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto se puede administrar durante al menos 2 semanas, preferentemente de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN
En el presente documento se describe también una composición farmacéutica que contiene los compuestos divulgados en el presente documento. En el presente documento se describe también una composición que comprende los compuestos descritos en el presente documento en un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para inhibir la actividad de RSK cuando se administra a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un paciente humano.
En algunas realizaciones es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) como un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) como un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica, como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) descrito en el presente documento, con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en el en presente documento en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno o afección a tratar. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. A cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado así como de otros factores. Los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) se pueden usar individualmente o junto con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas (como en terapia de combinación).
La administración de los compuestos descritos en el presente documento o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, puede realizarse mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que sirven para utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar combinando un compuesto descrito en el presente documento con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado y se pueden formular en preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las vías habituales de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término "parenteral" como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan de modo que permitan que los principios activos contenidos en las mismas estén biodisponibles después de la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente tendrán la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosificación individual y un recipiente de un compuesto descrito en el presente documento en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los procedimientos reales de preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes para los expertos en la materia; por ejemplo, véase The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición a administrar contendrá, en todo caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento una enfermedad o afección de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta divulgación.
Las composiciones farmacéuticas útiles en el presente documento contienen también un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuado, los cuales incluyen cualquier agente farmacéutico que por sí mismo no induce la producción de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composición y que se pueden administrar sin toxicidad indebida. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como agua, solución salina, glicerol y etanol y similares. Se presenta un análisis exhaustivo de los vehículos, diluyentes y otros excipientes farmacéuticamente aceptables en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edición actual).
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica en forma de un sólido o un líquido. En una realización, el o los vehículos están en partículas, de modo que las composiciones están, por ejemplo, en forma de comprimidos o polvo. En algunas realizaciones, el vehículo o los vehículos son líquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, un líquido inyectable o un aerosol, que es útil en, por ejemplo, la administración por inhalación.
Cuando está destinada a la administración oral, la composición farmacéutica, preferentemente, está en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen en las formas consideradas en el presente documento ya sea como sólido o como líquido.
En algunas realizaciones, en forma de una composición sólida para administración oral, la composición farmacéutica se formula en polvo, gránulo, comprimido formado por compresión, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o las formas similares. Dicha composición sólida contendrá normalmente uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles. En algunas realizaciones, están presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; emolientes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o aceite.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. En algunas realizaciones, el líquido es para administración oral para administración mediante inyección, a modo de dos ejemplos. Cuando está destinada a la administración oral, la composición preferida contiene, además de los presentes compuestos, uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y un potenciador del aroma. En algunas realizaciones, en una composición destinada para administrarse mediante inyección, uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizante y agente isotónico están incluidos.
Las composiciones farmacéuticas líquidas descritas en el presente documento, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente suero salino fisiológico, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites no volátiles tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden actuar como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida descrita en el presente documento destinada para administración parenteral u oral debe contener una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento de modo que se obtenga una dosis adecuada. Habitualmente, esta cantidad es al menos el 0,01% de un compuesto descrito en el presente documento en la composición. Cuando está destinada a la administración oral, esta cantidad puede variar para estar entre el 0,1 y aproximadamente el 70 % del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas preferidas contienen entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 50 % del compuesto descrito en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas preferidas y las preparaciones descritas en el presente documento se preparar de modo que una unidad de dosificación parenteral contenga del 0,01 al 10 % en peso del compuesto antes de dilución descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento está destinada a administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender convenientemente una solución, emulsión, pomada o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsionantes y estabilizantes. En algunas realizaciones, en una composición farmacéutica para administración tópica están presentes agentes espesantes. En algunas realizaciones destinadas para administración transdérmica, la composición incluye un parche transdérmico o un dispositivo de iontoforesis. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen una concentración del compuesto descrito en el presente documento de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % p/v (peso por unidad de volumen).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento está destinada para administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio, que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para la administración rectal puede contener una base oleaginosa como excipiente no irritante adecuado. Dichas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una capa de recubrimiento alrededor de los principios activos. En algunas realizaciones, los materiales que forman la capa de recubrimiento son normalmente inertes y se seleccionan entre, por ejemplo, azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entérico. Como alternativa, en algunas realizaciones, los principios activos se encierran en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une al compuesto descrito en el presente documento y ayuda de este modo a la administración del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar con esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede consistir en unidades de dosificación que se pueden administrar en forma de aerosol. El término aerosol se usa para indicar diversos sistemas que varían desde los de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en envases presurizados. En algunas realizaciones, la administración es mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que dispensa los principios activos. En algunas realizaciones, los aerosoles de los compuestos descritos en el presente documento se administran en sistemas en una única fase, bifásicos o trifásicos, para administrar el principio o principios activos. La administración del aerosol incluye el recipiente necesario, activadores, válvulas, recipientes secundarios y similares, que juntos pueden formar un kit. Un experto en la técnica, puede determinar sin experimentación indebida los aerosoles preferidos.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se preparan mediante metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica destinada a ser administrada mediante inyección se prepara combinando un compuesto descrito en el presente documento con agua destilada estéril, para formar una solución. En algunas realizaciones, se añade un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto descrito en el presente documento para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de administración acuoso.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento están formuladas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármaco de liberación controlada incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se proporcionan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes de Estados Unidos n.° 3.845.770 y 4.326.525 y en P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997).
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran a través de sistemas de administración de fármaco intranasal para terapias médicas sistémicas y de nariz a cerebro. La tecnología de dispersión controlada de partículas (CPD)™, las botellas de pulverización nasal tradicionales, los inhaladores o nebulizadores son conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar una administración local y sistémica eficaz de fármacos dirigidos a la región olfativa y los senos paranasales.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se refieren también a una cubierta o un dispositivo central de administración de fármaco intravaginal, adecuado para su administración a la hembra animal o humana. En algunas realizaciones, el dispositivo comprende el principio farmacéutico activo en una matriz de polímero, rodeada por una cubierta y capaz de liberar el compuesto en un patrón de orden sustancialmente cero a diario similar a los dispositivos usados para aplicar testosterona como se describe en la solicitud de patente publicada PCT n.° WO 98/50016.
Los métodos actuales para administración ocular incluyen administración tópica (gotas oculares), inyecciones subconjuntivales, inyecciones perioculares, inyecciones intravítreas, implantes quirúrgicos e iontoforesis (usa una corriente eléctrica pequeña para transportar fármacos ionizados en y a través de los tejidos corporales). Los expertos en la técnica combinarían los excipientes más adecuados con el compuesto para la administración intraocular segura y eficaz.
La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar. Los expertos en la técnica también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (por ejemplo, oral, intravenosas, inhalación, subcutánea, rectal, etc.), formas farmacéuticas, excipientes farmacéuticos adecuados y otras materias relevantes para la administración de los compuestos al sujeto que los necesita.
Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en la preparación de medicamentos para el tratamiento de cáncer o para el tratamiento de enfermedades o afecciones que se podrían beneficiar, al menos en parte, de la inhibición de RSK. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un sujeto que lo necesita, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho sujeto.
Los compuestos descritos en el presente documento o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y duración de acción del compuesto; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el momento de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o la afección particular y el sujeto que se somete a terapia. En general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 Kg) de aproximadamente 0,001 mg/kg (es decir, 0,07 mg) a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, 7,0 g); preferentemente una dosis terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg ) de aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, 0,7 mg) a aproximadamente 50 mg/kg (es decir, 3,5 g); más preferentemente una dosis terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 1 mg/kg (es decir, 70 mg) a aproximadamente 25 mg/kg (es decir, 1,75 g). En algunas realizaciones, las dosis diarias apropiadas para los compuestos descritos en el presente documento son de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. En algunas realizaciones, las dosis diarias son de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Una dosis diaria indicada, en el mamífero superior, que incluye, pero no se limita a, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, administrados de forma conveniente en una única dosis o en dosis divididas, que incluye, pero no se limita a, hasta a cuatro veces al día o en forma de liberación prolongada. En algunas realizaciones, las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral incluyen de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de principio activo. En algunas realizaciones, la dosis individual es de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg.
Los intervalos de dosis eficaces proporcionados en el presente documento no pretender ser limitantes y representan intervalos de dosis preferidos. Dichas dosis se pueden alterar dependiendo de diversas variables, no limitadas a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, las necesidades del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando y el criterio del médico. Sin embargo, la dosis más preferida se puede adaptar al sujeto individual, como lo entiende y determina un experto en las técnicas relevantes. (véase, por ejemplo, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 16a edición, Merck y Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds., Goodman y Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edición, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3a edición, ADIS Press, LTD., Williams y Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown y Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic y Clinical Pharmacology, Appleton y Lange, Norwalk, CT (1992)).
La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar mediante múltiples dosis o en una única dosis durante el curso del día, si se desea. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas, por debajo de la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, se aumenta la dosis en aumentos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias dadas. El compuesto o la composición farmacéutica de diagnóstico se puede administrar solo o junto con otros productos farmacéuticos y/o diagnósticos dirigidos a la patología o dirigidos a otros síntomas de la patología. Los receptores de la administración de los compuestos y/o las composiciones descritos en el presente documento pueden ser cualquier animal vertebrado, tal como mamíferos. Entre los mamíferos, los receptores preferidos son los mamíferos de los órdenes Primate (incluyendo seres humanos, simios y monos), Arteriodactyla (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), Rodenta (incluyendo ratones, ratas, conejos y hámsteres) y Carnivora (incluyendo gatos y perros). Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los receptores más preferidos son los seres humanos.
Las composiciones que contienen el o los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar mediante tratamientos profilácticos o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para su uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos y el criterio del médico responsable del tratamiento.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administrar a un paciente susceptible o de otro modo en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección particular. Dicha cantidad se define que es una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas dependen también del estado de salud del paciente, el peso y similares. Cuando se usan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, el trastorno o la afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos y el criterio del médico a cargo del tratamiento.
En el caso en el que la afección del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración de los compuestos, en algunas realizaciones, se administra de forma crónica, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, que incluye a lo largo de la vida del paciente para mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas de la enfermedad 0 afección del paciente.
En el caso en el que el estado del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración de los compuestos, en algunas realizaciones, se proporciona de forma continua; como alternativa, en algunas realizaciones, la dosis del fármaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto periodo de tiempo (es decir, un "descanso farmacológico"). La duración del descanso farmacológico puede variar entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días o 365 días. En algunas realizaciones, la reducción de la dosis durante el descanso farmacológico es de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 100 %, que incluye, solamente a modo de ejemplo, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 100 %.
Una vez se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el cual la mejora de la enfermedad, el trastorno o la afección se mantiene. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento está en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosis precisas. En la forma de dosis unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas de uno o más compuestos. En algunas realizaciones, la dosis unitaria está en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Son ejemplos no limitantes los comprimidos o cápsulas envasados y los polvos en viales o ampollas. En algunas realizaciones, las composiciones en suspensión acuosa se envasan en recipientes monodosis que no se pueden volver a cerrar. Como alternativa, en algunas realizaciones, se usan recipientes multidosis que se pueden volver a cerrar, en cuyo caso es habitual incluir un conservante en la composición. Solamente a modo de ejemplo, en algunas realizaciones, las formulaciones para inyección parenteral se presentan en una forma de dosificación unitaria, que incluye, pero sin limitación ampollas o recipientes de multidosis, con un conservante añadido.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos habituales en cultivos celulares o animales para experimentación, que incluye, pero no se limita a, la determinación de la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre LD50 y ED50. Son preferibles los compuestos que exhiben índices terapéuticos altos. Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivos celulares se pueden usar para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosis de dichos compuestos se encuentra preferentemente en el intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con una toxicidad mínima. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la vía de administración utilizada.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS
Los esquemas de reacción siguientes ilustran los métodos para preparar los compuestos descritos en el presente documento, es decir, los compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000045_0001
en donde n, A, B, E, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entiende que el experto en la técnica podría preparar los compuestos descritos en el presente documento por métodos similares o por métodos conocidos por el experto en la técnica. Se entiende también que el experto en la técnica podría preparar de una manera similar a cómo de describe a continuación, otros compuestos descritos en el presente documento no ilustrados de forma específica a continuación, pero usando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de la síntesis según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 6a edición (Wiley, 2007)) o preparados como se describe en el presente documento.
Se entiende también que en la descripción siguiente, se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas, solo si tales contribuciones dan como resultado compuestos estables.
Los expertos en la técnica apreciarán también que en el proceso descrito a continuación los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar estar protegidos por grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo.
En algunas realizaciones, los grupos protectores se añaden o eliminan de acuerdo con técnicas convencionales, que el experto en la técnica conoce y se describen en el presente documento.
El uso de grupos protectores se describe con detalle en Greene, T.W. y P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4 a Ed., Wiley. The grupo protector puede ser también una resina de polímero tal como una resina de Wang o una resina de 2-clorotritil-cloruro.
Los expertos en la técnica también entenderán, aunque dichos derivados protegidos de compuestos descritos en el presente documento pueden no poseer actividad farmacológica como tal, se pueden administrar a un mamífero y metabolizarse a continuación en el cuerpo para formar compuestos descritos en el presente documento que son farmacológicamente activos. Tales derivados se pueden describir por lo tanto como "profármacos".
Los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) pueden contener al menos un átomo de carbono asimétrico y, por tanto, existir en forma de racematos, enantiómeros y/o diaestereoisómeros. En algunas realizaciones, los enantiómeros o diaestereoisómeros específicos se preparan usando el material de partida quiral apropiado. Como alternativa, en algunas realizaciones, las mezclas diastereoméricas o mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) se resuelven en sus enantiómeros o diaestereoisómeros respectivos. Los métodos para la resolución de las mezclas diastereoméricas y mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV), como se describen en el presente documento o los intermedios preparados en el presente documento, se conocen bien en la técnica (por ejemplo, E.L. Eliel y S.H. Wilen, en Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: Nueva York, 1994; capítulo 7 y referencias citadas en ese documento). Los procesos adecuados tales como cristalización (por ejemplo, cristalización preferencial, cristalización preferencial en presencia de aditivos), transformación asimétrica de racematos, separación química (por ejemplo, formación y separación de diastereómeros tales como mezclas de sales diastereoméricas o el uso de agentes de resolución; separación mediante complejos y compuestos de inclusión), resolución cinética (por ejemplo, con catalizador de tartrato de titanio ), resolución enzimática (por ejemplo, mediada por lipasa) y separación cromatográfica (por ejemplo, HPLC con fase quiral estacionaria y/o con tecnología de lecho móvil simulado o cromatografía de fluidos supercríticos y técnicas relacionadas) son algunos de los ejemplos que se pueden aplicar (véase por ejemplo, T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872).
Preparación de los compuestos de fórmula (I-1)
Los compuestos de fórmula (I-1) son compuestos de fórmula (I) y se preparan como se expone a continuación en el esquema de reacción 1 en donde n, E, A, B, R2 y R5 son como se han descrito anteriormente:
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
Figure imgf000046_0001
Los compuestos de fórmula (A) y formula (C) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (1-1) se preparan reduciendo primero un compuesto de fórmula (A) en un disolvente prótico, tal como metanol, en condiciones de reducción convencionales, tales como tratamiento con Raney-Nickel a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (B) se aísla después de la mezcla de reacción por técnicas convencionales, tales como evaporación y purificación por cromatografía en columna ultrarrápida. El compuesto de fórmula (B) se hace reaccionar después con un compuesto de fórmula (C) a temperatura ambiente en condiciones convencionales de formación de amida para producir un compuesto de fórmula (I-1), que se aísla de las condiciones de la reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico, evaporación y cromatografía en columna.
Preparación de los compuestos de fórmula (1-2)
Los compuestos de fórmula (1-2) son compuestos de fórmula (I) y se preparan como se expone a continuación en el esquema de reacción 2 en donde E, A, B y R5 son como se han descrito anteriormente y cada X es independientemente bromo o cloro y R9 es alquileno:
ESQUEMA DE REACCIÓN 2
Figure imgf000047_0001
Los compuestos de fórmula (C), formula (D) y formula (E) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica. En particular, los compuestos de fórmula (E) son W-heterocíclicos opcionalmente sustituidos como se ha definido en el presente documento.
En general, los compuestos de fórmula (1-2) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (D) en condiciones de alquilación convencionales para producir un compuesto de fórmula (F), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (F) se hace reaccionar después en una reacción de aminación de Buchwald-Hartwig convencional mediante acoplamiento reticulado catalizado por paladio de las aminas con condiciones de haluros de arilo para producir un compuesto de fórmula (G), que se aísla por técnicas de aislamiento convencionales, tales como evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (G) se trata después con un compuesto de fórmula (C) en condiciones convencionales de formación de amida para producir un compuesto de fórmula (1-2), que se aísla de las condiciones de la reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción orgánica, evaporación y cromatografía en columna.
Preparación de los compuestos de fórmula (1-3)
Los compuestos de fórmula (1-3) son compuestos de fórmula (I) y se preparan como se expone a continuación en el esquema de reacción 3 en donde E, A, R4a, R4b, R4c, R4d y R5 son como se han descrito anteriormente y cada X es independientemente bromo o cloro, R10 es alquilo y PG es un grupo protector de nitrógeno, tal como t-butoxicarbonilo:
ESQUEMA DE REACCIÓN 3
Figure imgf000048_0001
Los compuestos de fórmula (G), formula (H) y formula (C) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (1-3) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (G) con un compuesto de fórmula (H) con sustitución nucleófila convencional en condiciones básicas para producir un compuesto de fórmula (J), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico, evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (J) se trata después en condiciones de ciclación de lactama convencionales para producir un compuesto de fórmula (K), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente, evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (K) se trata después con un compuesto de fórmula (C) en condiciones convencionales de formación de amida para producir un compuesto de fórmula (1-2), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción orgánica, evaporación y cromatografía en columna.
Preparación de los compuestos de fórmula (I-4)
Los compuestos de fórmula (1-4) son compuestos de fórmula (I) y se preparan como se expone a continuación en el esquema de reacción 4 en donde E, A y R5 son como se han descrito anteriormente y X es independientemente bromo o cloro y R10 es alquilo:
ESQUEMA DE REACCION 4
Figure imgf000049_0001
Los compuestos de fórmula (G), formula (L) y formula (C) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (1-4) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (G) con un compuesto de fórmula (L) en condiciones de alquilación convencionales para producir un compuesto de fórmula (M), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como filtración. El compuesto de fórmula (M) se trata después en condiciones de ciclación de lactama convencionales para producir un compuesto de fórmula (N), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (N) se trata después con un compuesto de fórmula (C) en condiciones convencionales de formación de amida para producir un compuesto de fórmula (1-4), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción orgánica, evaporación y cromatografía en columna.
Preparación de los compuestos de fórmula (1-5)
Los compuestos de fórmula (1-5) son compuestos de fórmula (I) y se preparan como se expone a continuación en el esquema de reacción 5 en donde E, A y R5 son como se han descrito anteriormente y X es independientemente bromo o cloro y R10 es alquilo:
ESQUEMA DE REACCIÓN 5
Figure imgf000050_0001
Los compuestos de fórmula (O), formula (P) y formula (C) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (1-5) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (O) con un compuesto de fórmula (P) en condiciones convencionales de sustitución nucleófila en condiciones básicas para producir un compuesto de fórmula (Q), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción, evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (Q) se trata después en condiciones de síntesis similares a indol de Fischer para producir un compuesto de fórmula (R), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como tales como extracción, evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (R) se trata después en condiciones convencionales de reducción, tales como tratamiento con Raney-Nickel e hidrato de hidrazina, para producir un compuesto de fórmula (S), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como tales como evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (S) se trata después con un compuesto de fórmula (C) en condiciones convencionales de formación de amida para producir un compuesto de fórmula (1-5), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción orgánica, evaporación y cromatografía en columna.
Preparación de los compuestos de fórmula (1-6)
Los compuestos de fórmula (1-6) son compuestos de fórmula (I) y se preparan como se expone a continuación en el esquema de reacción 6 en donde E, A y R5 son como se han descrito anteriormente y R10 es alquilo:
ESQUEMA DE REACCIÓN 6
Figure imgf000051_0001
Los compuestos de fórmula (T), formula (U) y formula (C) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (1-6) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (T) con un compuesto de fórmula (U) en condiciones convencionales de aminación reductora para formar un compuesto de fórmula (V), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas convencionales de aislamiento, tales como extracción del disolvente orgánico y evaporación. El compuesto de fórmula (V) se trata después en condiciones convencionales de síntesis de indol de Fischer para formar un compuesto de fórmula (W), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico, evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (W) se hace reaccionar después en condiciones convencionales de reducción, tales como tratamiento con Raney-Nickel e hidrato de hidrazina a temperatura ambiente, para formar un compuesto de fórmula (X), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como filtración, evaporación y cromatografía en columna ultrarrápida. El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar después con un compuesto de fórmula (C) en condiciones habituales de formación de amida para producir un compuesto de fórmula (1-6), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico, evaporación y cromatografía en columna.
Preparación de los compuestos de fórmula (1-7)
Los compuestos de fórmula (1-7) son compuestos de fórmula (I) y se preparan como se indica a continuación en el esquema de reacción 7 en donde n, E, A, B y R2 son como se han descrito anteriormente y X es bromo o cloro, R9 es alquileno, R7b es halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 donde R6 es como se ha descrito anteriormente y
Figure imgf000051_0002
es un W-heteroarilo monocíclico:
ESQUEMA DE REACCIÓN 7
Figure imgf000052_0001
Los compuestos de fórmula (Y), formula (Z) y formula (CC) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (1-7) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (Y) con un compuesto de fórmula (Z) en condiciones convencionales de alquilación de nitrógeno para formar un compuesto de fórmula (AA), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (AA) se trata después en condiciones de reducción convencionales, tales como tratamiento con hierro en ácido acético, para formar un compuesto de fórmula (BB), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico y evaporación. El compuesto de fórmula (BB) se trata después con un compuesto de fórmula (CC) en condiciones convencionales de formación de amida para producir un compuesto de fórmula (1-7), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico, evaporación y cromatografía en columna.
Preparación de los compuestos de fórmula (1-87)
Los compuestos de fórmula (1-8) son compuestos de fórmula (I) y se preparan como se indica a continuación en el esquema de reacción 8 en donde n, E, A, B y R2 son como se han descrito anteriormente y X es bromo o cloro, R9 es alquileno, R10 es alquilo, R5a es halo, haloalquilo, -CN, -NO2 , -N(R6)2 , -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 o -C(O)N(R6)2 donde R6 es como se ha descrito anteriormente y
Figure imgf000052_0002
es un W-heteroarilo opcionalmente sustituido:
ESQUEMA DE REACCION 8
Figure imgf000053_0001
Los compuestos de fórmula (DD), formula (EE) y formula (B) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (1-8) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (DD) con un compuesto de fórmula (EE) en condiciones convencionales de alquilación de nitrógeno para formar un compuesto de fórmula (FF), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico, evaporación y cromatografía en columna. El compuesto de fórmula (FF) se trata después en condiciones convencionales de hidrólisis básica para formar un compuesto de fórmula (GG), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico y la evaporación de los disolventes. El compuesto de fórmula (GG) se trata después con un compuesto de fórmula (B) en condiciones habituales de formación de amida para producir un compuesto de fórmula (1-8), que se aísla de las condiciones de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como extracción del disolvente orgánico, evaporación y cromatografía en columna.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS
Los ejemplos de síntesis siguientes, que se dirigen a la preparación de los intermedios y/o compuestos divulgados en el presente documento, se proporcionan a modo de guía para ayudar en la práctica de la invención.
ABREVIATURAS
Las abreviaturas siguientes se pueden usar en el presente documento en los ejemplos sintéticos a continuación:
AcOH para ácido acético;
ACN para acetonitrilo;
Boc para f-butoxicarbonilo;
BH3 THF para complejo de borano y tetrahidrofurano;
BOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio;
18-corona-6 para 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano;
DCM para diclorometano;
DMF para W,W-dimetilformamida;
Et3N para trietilamina;
EtOAc para acetato de etilo;
EtOH para etanol;
h para horas;
hAt U para 3 óxido hexafluorofosfato de 1-[ó/s(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio;
HBTU para hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
LiHMDS para bis(trimetilsilil)amida de litio;
min. para minutos;
MeOH para metanol;
NaOH para hidróxido sódico;
RMN para resonancia magnética nuclear;
Pd/C para paladio metálico sobre carbón;
Pd2(dba)3 para tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0);
Ph para fenilo;
PfBu3 para tri-ferc-butilfosfina;
PPA para ácido polifosfórico
'Pr2NEt para diisopropiletilamina;
Ra-Ni para Raney-Nickel;
ta para temperatura ambiente;
TBAF parar fluoruro de tetrabutilamonio;
TFA para ácido trifluoroacético;
THF para tetrahidrofurano;
TLC para cromatografía de capa fina.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 1 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 1
Figure imgf000054_0001
A. Una solución de 4-((5-nitro-1H-indol-3-il)metil)morfolina (compuesto (1A) (0,42 g, 1,607 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con Raney-Nickel (~100 mg) seguido de hidrato de hidrazina (0,78 ml, 16,074 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 10-15 minutos en un baño de aceite precalentado y después se llevó de nuevo a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (2 x 15 ml). La capa de metanol combinada se evaporó y se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 5:95) sobre gel de sílice para obtener 3-(morfolinometil)-1H-indol-5-amina, compuesto 1b, (0,3 g, 81 %) en forma de un sólido de color pardo.
B. Una solución de 3-(morfolinometil)-1H-indol-5-amina (compuesto 1b, 0,215 g, 0,929 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,21 g, 1,022 mmol) y Et3N (0,26 ml, 1,859 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con HBTU (0,35 g, 0,929 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 1, (0,3 g, 78 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6) 52,36 (s a, 4H), 3,50-3,60 (m, 6H), 5,39 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,27-7,39 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,88 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 416 (MH+, 100 %).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 2 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 2
Figure imgf000055_0001
A. Una solución de 4-((6-nitro-1H-indol-3-il)metil)morfolina (compuesto 2a, 0,325 g, 1,243 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con Raney-Nickel (~50 mg) seguido de hidrato de hidrazina (0,6 ml, 12,438 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 10-15 minutos en un baño de aceite precalentado y después se llevó de nuevo a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (2 x 15 ml). La capa de metanol combinada se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (NH32 M en MeOH: CH2Cl2 , 5:95) sobre gel de sílice para obtener 3-(morfolmometil)-1H-indol-6-amina, compuesto 2b (0,27 g, 94 %) en forma de un sólido de color castaño.
B. Una solución de 3-(morfolinometil)-1H-indol-6-amina (compuesto 2b, 0,26 g, 1,124 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,25 g, 1,236 mmol) y EtsN (0,31 ml, 2,248 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con HBTU (0,42 g, 1,124 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 2, (0,43 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6) 52,36 (s a, 4H), 3,54-3,57 (m, 6H), 5,39 (s, 2h ), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,54 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,94 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,87 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 416 (MH+, 100 %).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 3 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 3
Figure imgf000055_0002
A. Una solución de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-1H-indol (compuesto 3a, 0,25 g, 0,911 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con Raney-Nickel (~50 mg) seguido de hidrato de hidrazina (0,44 ml, 9,113 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 10-15 minutos en un baño de aceite precalentado y después se llevó de nuevo a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (2 x 15 ml). La capa de metanol combinada se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 5:95) sobre gel de sílice para obtener 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-5-amina, compuesto 3b, (0,19 g, 86 %) en forma de un sólido de color castaño.
B. Una solución de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-5-amina (compuesto 3b, 0,175 g, 0,716 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,16 g, 0,787 mmol) y Et3N (0,2 ml, 1,432 mmol) en Dm F seca (5 ml) se trató con HBTU (0,27 g, 0,716 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 3, (0,26 g, 85 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6) 52,21 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,27-7,39 (m, 7H), 7,83 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 429 (MH+, 100 %).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 4 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 4
Figure imgf000056_0001
A. Una solución de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-nitro-1H-indol (compuesto 4a, 0,32 g, 1,166 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con Raney-Nickel (~50 mg) seguido de hidrato de hidrazina (0,56 ml, 11,665 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 10-15 minutos en un baño de aceite precalentado y después se llevó de nuevo a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (2 x 15 ml). La capa de metanol combinada se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 5:95) sobre gel de sílice para obtener 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-6-amina, compuesto 4b, (0,26 g, 91 %) en forma de un sólido de color castaño.
B. Una solución de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-6-amina (compuesto 4b, 0,245 g, 1,002 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,22 g, 1,102 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,005 mmol) en Dm F seca (5 ml) se trató con HBTU (0,38 g, 1,002 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 4, (0,335 g, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6) 52,12 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 8H), 3,56 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 0,9; 4,2 Hz), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, H = 4,2 Hz), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 429 (MH+, 100 %).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 5 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 5
Figure imgf000057_0001
A. Una solución de 5-bromo-3-(bromometil)benzo[b]tiofeno (compuesto 5a, preparado de acuerdo con el procedimiento divulgado en la solicitud de patente publicada PCT n.° WO 1998/15545, 0,5 g, 1,63 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trató con K2CO3 (0,67 g, 4,90 mmol), seguido de morfolina (compuesto 5b, 0,28 ml, 3,26 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se llevó a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con CH2Cl2 (15 ml), seguido de metanol al 20 % en CH2Cl2 (2 x 25 ml). El disolvente combinado se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metil)morfolina, compuesto 5c, (0,48 g, 94 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCla) ó 2,35-2,60 (m, 4H), 3,60-3,80 (m, 6H), 7,31 (s a, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,12 (s, 1H).
B. Una solución de 4-((5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metil)morfolina (compuesto 5c, 0,46 g, 1,473 mmol) en THF seco (10 ml) se trató con Pd2(dba)3 (0,042 g, 0,073 mmol), LiHMDS (2,95 ml, 2,946 mmol, solución 1 M en Th F), seguido de P(Bu3 (0,87 ml, 0,294 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con solución 2 N de HCl (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4 ). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 3-(morfolinometil)benzo[b]tiofen-5-amina, compuesto 5d, (0,35 g, 96 %) en forma de un sólido de color pardo claro. C. Una solución de 3-(morfolinometil)benzo[b]tiofen-5-amina (compuesto 5d, 0,34 g, 1,369 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,3 g, 1,505 mmol) y Et3N (0,38 ml, 2,738 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HBTU (0,52 g, 1,369 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 5, (0,45 g, 76 %) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (DMSO-d6) ó 2,35-2,45 (m, 4H), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 1,2; 4,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,47 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 6 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 6
Figure imgf000058_0001
Compuesto n.° 6
A. Una solución de 5-bromo-3-(bromometil)benzo[b]tiofeno (compuesto 5a, preparado de acuerdo con el procedimiento divulgado en la solicitud de patente publicada PCT n.° WO 1998/15545, 0,5 g, 1,63 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trató con K2CO3 (0,67 g, 4,90 mmol), seguido de piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 6a, 0,34 g, 1,79 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se llevó a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con CH2Cl2 (15 ml), seguido de metanol al 20 % en CH2Cl2 (2 x 25 ml). El disolvente combinado se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH: CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo, compuesto 6b, (0,78 g, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla) ó 1,43 (s, 9H), 2,35-2,48 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,69 (s a, 2H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,10 (s, 1H).
B. Una solución de Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,093 mmol) en Th F seco (5 ml) se trató con PtBu3 (1,11 ml, 0,374 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución de 4-((5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terebutilo (compuesto 6b, 0,77 g, 1,871 mmol) en THF seco (10 ml) seguido de LiHMDS (3,74 ml, 3,74 mmol, solución 1 M en THF). La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con TBAF (10 ml, 1 M en THF) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((5-aminobenzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo, compuesto 6c, (0,655 g, cuantitativo) en forma de una espuma de color pardo claro.
C. Una solución de 4-((5-aminobenzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 6c, 0,65 g, 2,057 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,42 g, 1,87 mmol) y EtaN (0,52 ml, 3,741 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con HBTU (0,71 g, 1,87 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((5-(1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamido)benzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo, compuesto 6d (0,85 g, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) ó 1,38 (s, 9H), 2,35-2,45 (m, 4H), 3,32-3,40 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 1,2; 4,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,46 (s, 1H), 9,99 (s, 1H).
D. Una suspensión de 4-((5-(1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamido)benzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 6d, 0,82 g, 1,542 mmol) en CH2Cl2 seco (12 ml) se trató con t Fa (8 ml) a 0 °C. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con una solución 2 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:9) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 6, (0,5 g, 76 %) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (DMSO-cfe) ó 2,30-2,40 (m, 4H), 2,66-2,68 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J = 1,2; 4,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,47 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 7 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 7
Figure imgf000059_0001
A. Una solución de 6-bromo-3-(bromometil)benzofurano (compuesto 7a, preparado de acuerdo con los métodos divulgados en Bioorg. & Med. Chem., 1997, 5, 445-459, 0,66 g, 2,276 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trató con K2CO3 (0,94 g, 6,828 mmol), seguido de morfolina (compuesto 5b, 0,24 ml, 2,731 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se llevó a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con CH2Cl2 (15 ml), seguido de metanol al 20 % en CH2Cl2 (2 x 25 ml). El disolvente combinado se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((6-bromobenzofuran-3-il)metil)morfolina, compuesto 7b, (0,66 g, 98 %) en forma de un aceite de color amarillo.
B. Una solución de Pch(dba)3 (0,045 g, 0,077 mmol) en THF seco (3 ml) se trató con P(Bu3 (0,92 ml, 0,310 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución de 4-((6-bromobenzofuran-3-il)metil)morfolina (compuesto 7b, 0,46 g, 1,553 mmol) en THF seco (7 ml) seguido de LiHMDS (3,1 ml, 3,106 mmol, solución 1 M en THF). La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 2 N (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 3-(morfolinometil)benzofuran-6-amina, compuesto 7c, (0,35 g, 97 %) en forma de un aceite de color pardo.
C. Una solución de 3-(morfolinometil)benzofuran-6-amina (compuesto 7c. 0,34 g, 1,463 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,33 g, 1,610 mmol) y Et3N (0,4 ml, 2,927 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con HBTU (0,56 g, 1,463 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 7, (0,24 g, 40 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-cfe) ó 2,35-2,45 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 6H), 5,40 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, 0,9, 4,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,82 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,45 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 8 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 8
Figure imgf000060_0001
A. Una solución de 5-bromo-3-(bromometil)benzofurano (compuesto 8a, preparado de acuerdo con los métodos divulgados en Bioorg. & Med. Chem., 1997, 5, 445-459, 1,0 g, 3,44 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trató con K2CO3 (1,43 g, 10,34 mmol), seguido de morfolina (compuesto 5b, 0,36 ml, 4,13 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con CH2Cl2 (15 ml), seguido de metanol al 20 % en CH2Cl2 (2 x 25 ml). El disolvente combinado se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((5-bromobenzofuran-3-il)metil)morfolina, compuesto 8b, (1,01 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo claro.
B. Una solución de Pd2(dba)3 (0,097 g, 0,168 mmol) en THF seco (5 ml) se trató con P(Bu3 (2,0 ml, 0,675 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución de 4-((5-bromobenzofuran-3-il)metil)morfolina (compuesto 8b, 1,0 g, 3,376 mmol) en THF seco (10 ml) seguido de LiHMDS (6,75 ml, 6,753 mmol, solución 1 M en THF). La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 2 N (10 ml) y se agitó durante 10 min. La reacción se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 3-(morfolinometil)benzofuran-5-amina, compuesto 8c, (0,72 g, 92 %) en forma de un aceite de color pardo.
C. Una solución de 3-(morfolinometil)benzofuran-5-amina (0,7 g, 3,013 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,67 g, 3,314 mmol) y Et3N (0,84 ml, 6,027 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con HBt U (1,14 g, 3,013 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1 -bencil-N-(3-(morfolinometil)ben-zofuran-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 8, (0,54 g, 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6) ó 2,35-2,45 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 6H), 5,40 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, 0,9, 4,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 9 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 9
Figure imgf000061_0001
Compuesto n.° 9
A. Una solución de 5-bromo-3-(bromometil)benzofurano (compuesto 8a, preparado de acuerdo con los métodos divulgados en Bioorg. & Med. Chem., 1997, 5, 445-459, 1,0 g, 3,44 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trató con K2CO3 (1,43 g, 10,34 mmol), seguido de piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 6a, 0,7 g, 3,79 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se llevó a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con CH2Cl2 (15 ml), seguido de metanol al 20 % en CH2Cl2 (2 x 25 ml). El disolvente combinado se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((5-bromobenzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, compuesto 9a, (1,35 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo claro.
B. Una solución de Pd2(dba)3 (0,073 g, 0,126 mmol) en THF seco (5 ml) se trató con PfBu3 (1,5 ml, 0,505 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución de 4-((5-bromobenzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de fercbutilo (compuesto 9a, 1,0 g, 2,529 mmol) en Th F seco (10 ml) seguido de LiHMDS (5,05 ml, 5,059 mmol, solución 1 M en THF). La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con TBAF (10 ml, 1 M en THF) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4 ). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((5-aminobenzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, compuesto 9b, (0,8 g, 95 %) en forma de un sólido de color pardo.
C. Una solución de 4-((5-aminobenzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 9b, 0,75 g, 2,262 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,5 g, 2,489 mmol) y Et3N (0,63 ml, 4,525 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con HBTU (0,86 g, 2,262 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((5-(1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamido)benzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, compuesto 9c, (1,13 g, 97 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
D. Una suspensión de 4-((5-(1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamido)benzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 9c, 1,0 g, 1,939 mmol) en CH2Cl2 seco (12 ml) se trató con TFA (8 ml) a 0 °C. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con una solución 2 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:9) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 9, (0,65 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-cfe) 62,30-2,40 (m, 4H), 2,66-2,68 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 0,9; 4,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 10 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 10
Figure imgf000062_0001
A. Una solución de 6-bromo-3-(bromometil)benzofurano (compuesto 7a, 0,745 g, 2,569 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se trató con K2CO3 (1,06 g, 7,708 mmol), seguido de piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 6a, 0,53 g, 2,826 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se llevó a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con cH 2Cl2 (15 ml), seguido de metanol al 20 % en CH2CF (2 x 25 ml). El disolvente combinado se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((6-bromobenzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, compuesto 10a, (1,0 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo claro.
B. Una solución de Pd2(dba)3 (0,070 g, 0,122 mmol) en THF seco (5 ml) se trató con PfBu3 (1,46 ml, 0,49 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución de 4-((6-bromobenzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de fercbutilo (compuesto 10 a, 0,97 g, 2,453 mmol) en Th F seco (10 ml) seguido de LiHMDS (4,9 ml, 4,907 mmol, solución 1 M en THF). La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con TBAF (10 ml, 1 M en THF) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4 ). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((6-aminobenzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, compuesto 10b, (0,65 g, 80 %) en forma de un sólido de color pardo.
C. Una solución de 4-((6-aminobenzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 10b, 0,62 g, 1,87 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,42 g, 2,05 mmol) y Et3N (0,52 ml, 3,74 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con HBTU (0,71 g, 1,87 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4 ). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 4-((6-(1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamido)benzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, compuesto 10c, (0,44 g, 97 %) en forma de un sólido de color pardo.
D. Una suspensión de 4-((6-(1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamido)benzofuran-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 10c, 0,35 g, 0,678 mmol) en CH2Cl2 seco (12 ml) se trató con TFA (8 ml) a 0 °C. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con una solución 2 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:9) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 10, (0,23 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6) 62,30-2,40 (m, 4H), 2,66-2,70 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 0,9, 4,2 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,07 (2s, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 11 (REFERENCIA)
Síntesis de (R)-1-bencil-N-(4-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 11
Figure imgf000063_0001
A. Una solución de 6-bromo-1H-indol-2-carboxilato de metilo (compuesto 11a, 2,0 g, 7,87 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con NaH (0,33 g, 8,65 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 30 min más. La reacción se trató con una solución de 2,2-dióxido de (S)-5-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 11b, 1,87 g, 7,87 mmol) en DMF (10 ml) gota a gota a la misma temperatura. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se interrumpió con la adición de agua (100 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:hexanos, 1:9) sobre gel de sílice para obtener (R)-6-bromo-1-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-indol-2-carboxilato de metilo, compuesto 11c, (1,7 g, 51 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
B. Una solución de (R)-6-bromo-1-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (compuesto 11c, 1,7 g, 4,133 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se trató con TFA (10 ml) a 0 °C. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con solución 1 N de NaOH (50 ml) y el producto se extrajo en CH2Cl2 (3 x 50 ml). La capa de CH2Cl2 combinada se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5) sobre gel de sílice para obtener (R)-7-bromo-4-metil-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona, compuesto 11d, (0,65 g, 57 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-cfe) 61,29 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H, J = 2,4; 6,4 Hz), 4,88-4,90 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 0,9; 3,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
C. Una solución de Pch(dba)3 (0,015 g, 0,026 mmol) en THF seco (5 ml) se trató con PfBu3 (0,32 ml, 0,107 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución de ('RJ-7-bromo-4-metil-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (compuesto 11d, 0,15 g, 0,537 mmol) en THF seco (5 ml) seguido de LiHMDS (1,1 ml, 1,074 mmol, solución 1 M en THF). La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con solución 2 N de HCl (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener (R)-7amino-4-metil-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona, compuesto 11e, (0,06 g, 52 %) en forma de un sólido de color pardo.
D. Una solución de (R)-7-amino-4-metil-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (compuesto 11e, 0,06 g, 0,278 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0 , 0 6 2 g, 0,306 mmol) y Et3N (0,07 ml, 0,557 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HBTU (0,105 g, 0,278 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener (R)-1-bencil-N-(4-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 11, (0,025 g, 23 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) ó 1,31 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,71­ 4,73 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 6 H), 7,60 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,94 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 12 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencil-N-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 12
Figure imgf000064_0001
A. Una solución de 6-bromo-1H-indol-2-carboxilato de metilo (compuesto 11a, 0,865 g, 3,404 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con *BuOK (0,57 g, 5,106 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La reacción se trató con 2 -bromoacetonitrilo (compuesto 1 2 a, 0,47 ml, 6,808 mmol) gota a gota y se dejó en agitación durante 16 horas. La reacción se interrumpió con la adición de solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se diluyó con agua (100 ml). El sólido de color pardo se retiró por filtración, se lavó con agua (2 x 75 ml), hexanos (25 ml) y se secó al vacío para obtener 6-bromo-1-(cianometil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo, compuesto 12b, (0,95 g, 95 %). B. Una solución de 6-bromo-1-(cianometil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (compuesto 12b, 0,92 g, 3,138 mmol) en THF seco (15 ml) se trató con BH3.THF (15,7 ml, 15,69 mmol, solución 1 M en THF) gota a gota a 0 °C. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La reacción se inactivó lentamente con metanol (10 ml) y después se sometió a reflujo durante 30 minutos. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5) sobre gel de sílice para obtener 7-bromo-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona, compuesto 12c, (0,27 g, 34 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCb) ó 3,79-3,81 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 6,59 (s a, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 4,2 Hz).
C. Una solución de Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,043 mmol) en t Hf seco (5 ml) se trató con P(Bu3 (0,51 ml, 0,173 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución de 7-bromo-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (compuesto 12c, 0,23 g, 0,867 mmol) en THF seco (5 ml) seguido de LiHMDS (1,74 ml, 1,735 mmol, solución 1 M en t Hf ). La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con solución 2 N de HCl (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 7-amino-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona, compuesto 12d, (0,09 g, 52 %) en forma de un sólido de color pardo. D. Una solución de 7-amino-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (compuesto 12d, 0,09 g, 0,447 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,1 g, 0,491 mmol) y Et3N (0,12 ml, 0,894 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HBTU (0,17 g, 0,447 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 12, (0,008 g, 5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-cfe) ó 3,62-3,64 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 6H), 7,60 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,05-8,08 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 13 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencN-N-(2-metN-1,2,3,4-tetrah¡drobenzofuro[3,2-c]p¡rid¡n-8-N)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Compuesto n.° 13
Figure imgf000065_0001
A. Una suspens¡ón de NaH (0,5 g, 12,872 mmol, 60 % en ace¡te m¡neral) en THF seco (5 ml) se trató con ox¡ma de 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ona (compuesto 13a, preparado de acuerdo con los métodos d¡vulgados en la sol¡c¡tud de patente publ¡cada PCT n.° WO 2006/108965, 1,5 g, 11,702 mmol) en THF seco (20 ml) gota a gota a 0 °C. La reacc¡ón se llevó a temperatura amb¡ente y se agitó durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó 1-fluoro-4-n¡trobenceno (compuesto 13b, 1,36 ml, 12,872 mmol) segu¡do de 18-corona-6 (0,12 g, 0,468 mmol) a 0 °C y la reacc¡ón se llevó a temperatura amb¡ente y se agitó durante 4 horas más. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo comb¡nada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El d¡solvente se evaporó y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:CH2Cl2 , 2:98) sobre gel de síl¡ce para obtener O-(4-n¡trofen¡l)ox¡ma de 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ona, compuesto 13c, (2,24 g, 77 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
B. Se añad¡ó O-(4-n¡trofen¡l) ox¡ma de 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ona sól¡da (compuesto 13c, 1,0 g, 4,011 mmol) a un matraz que contenía PPA (~50 ml) a 100 °C en porc¡ones y la ag¡tac¡ón cont¡nuó a la m¡sma temperatura durante 3 horas más. La reacc¡ón se llevó a 80 °C y se diluyó con agua (50 ml). La reacc¡ón se llevó después a temperatura amb¡ente, se basificó con una solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en CH2Cl2 (3 x 50 ml). La capa de CH2Cl2 combinada se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98) sobre gel de sílice para obtener 2-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]pir¡d¡na, compuesto 13d, (0,24 g, 26 %) en forma de un sólido de color amarillo.
C. Una solución de 2-metil-8-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡drobenzofuro[3,2-c]pir¡d¡na (compuesto 13d, 0,2 g, 0,861 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con Raney-Nickel (~50 mg) seguido de hidrato de hidrazina (0,41 ml, 8,611 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 10-15 minutos en un baño de aceite precalentado y después se llevó de nuevo a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y se lavó con metanol (2 x 15 ml). La capa de metanol combinada se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 2-metil-1,2,3,4-tetrah¡drobenzofuro[3,2-c]p¡rid¡n-8-am¡na, compuesto 13e, (0,06 g, 35 %) en forma de un sólido de color amar¡llo.
D. Una solución de 2-metil-1,2,3,4-tetrah¡drobenzofuro[3,2-c]p¡rid¡n-8-am¡na (compuesto 13e, 0,055 g, 0,271 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,06 g, 0,299 mmol) y Et3N (0,075 ml, 0,543 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HBTU (0,10 g, 0,271 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con solución 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de et¡lo (2 x 50 ml). La capa de acetato de et¡lo comb¡nada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El d¡solvente se evaporó y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1-bencil-N-(2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡drobenzofuro[3,2-c]pir¡d¡n-8-il)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, compuesto n.° 13, (0,06 g, 57 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-cfe) ó 2,43 (s, 3H), 2,77-2,80 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7 ,4 4 -7 , 4 6 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 14 (REFERENCIA)
Síntesis de 1-bencN-N-(2-metN-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-8-N)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Compuesto n.° 14
Figure imgf000066_0001
A. Una soluc¡ón de (4-n¡trofen¡l) h¡draz¡na (compuesto 14a, 3,1 g, 20,24 mmol) en 1,4-d¡oxano (25 ml) se trató con H2SO4 (2 ml) segu¡do de 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ona (compuesto 14b, 4,7 ml, 40,48 mmol) a temperatura amb¡ente y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 30 m¡n. La reacc¡ón se llevó a temperatura amb¡ente, se bas¡f¡có con soluc¡ón 4 N de NaOH y el producto se extrajo en acetato de et¡lo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo comb¡nada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El d¡solvente se evaporó y se secó al vacío para obtener 1-metil-4-(2-(4-n¡trofen¡l)h¡drazono)p¡per¡d¡na, compuesto 14c, (4,5 g, 90 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. B. Se añad¡ó 1-met¡l-4-(2-(4-n¡trofen¡l)h¡drazono)p¡per¡d¡na sól¡da (compuesto 14c, 1,2 g, 4,83 mmol) a un matraz que contenía PPA (~50 ml) a 110 °C en porc¡ones y la ag¡tac¡ón cont¡nuó a la m¡sma temperatura durante 3 horas más. La reacc¡ón se llevó a 80 °C y se d¡luyó con agua (50 ml). La reacc¡ón se llevó después a temperatura amb¡ente, se bas¡f¡có con una soluc¡ón 4 N de NaOH y el producto se extrajo en CH2Cl2 (3 x 50 ml). La capa de CH2Cl2 comb¡nada se secó (Na2SO4), el d¡solvente se evaporó y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 3:97) sobre gel de síl¡ce para obtener 2-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol, compuesto 14d, (0,24 g, 22 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
C. Una soluc¡ón de 2-met¡l-8-n¡tro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol (compuesto 14d, 0,15 g, 0,648 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con Raney-N¡ckel (~50 mg) segu¡do de h¡drato de h¡draz¡na (0,31 ml, 6,486 mmol) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se calentó a reflujo durante 10-15 m¡nutos en un baño de ace¡te precalentado y después se llevó de nuevo a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y se lavó con metanol (2 x 15 ml). La capa de metanol comb¡nada se evaporó y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 2-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-8-am¡na, compuesto 14e, (0,12 g, 92 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
D. Una soluc¡ón de 2-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-8-am¡na (compuesto 14e, 0,11 g, 0,546 mmol), ác¡do 1-benc¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (compuesto 1c, 0,12 g, 0,601 mmol) y Et3N (0,15 ml, 1,093 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HBTU (0,20 g, 0,546 mmol) a temperatura amb¡ente y se agitó durante 16 horas. La reacc¡ón se d¡luyó con soluc¡ón 1 N de NaOH (50 ml), agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de et¡lo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2:98 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener 1 -benc¡l-N-(2-metil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡rido[4,3-b]indol-8-il)-1H-p¡razol-4-carboxamida, compuesto n.° 14, (0,14 g, 67 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-cfe) ó 2,42 (s, 3H), 2,71-2,77 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,18-7,38 (m, 7H), 7,63 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 15 (REFERENCIA)
Síntesis de (R)-1-bencil-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Compuesto n.° 15
Figure imgf000067_0001
A. Una solución de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (compuesto 15a, 0,5 g, 1,96 mmol) en DMF seca (10 ml) se trató con NaH (0,087 g, 2,16 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos más. La reacción se trató con una solución de 2,2-dióxido de (S)-5-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de tere-butilo (compuesto 11b, 0,49 g, 2,06 mmol) en DMF (10 ml) gota a gota a la misma temperatura. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se interrumpió con la adición de agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4 ). El disolvente se evaporó y se obtuvo el producto en bruto, (R)-6-bromo-1-(1-((tere-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-5]piridin-2-carboxilato de metilo, compuesto 15b, (0,75 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó directamente en la etapa siguiente.
B. Una solución de (R)-6-bromo-1-(1-((tere-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (compuesto 15b, 0,75 g, 1,82 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se trató con TFA (5 ml) a 0 °C. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y el producto se extrajo en CH2Cl2 (3 x 50 ml). La capa de CH2Cl2 combinada se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH:CH2Cl2 , 0:100 a 10:90) sobre gel de sílice para obtener (R)-2-bromo-9-metil-8,9-d¡h¡drop¡rido[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona, compuesto 15c, (0,185 g, 36 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-Ó6) ó 1,46 (d, 3H, J = 3,0 Hz), 3,42-3,45 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,8; 12,6 Hz), 5,02-5,04 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
C. Una solución de Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,014 mmol) en THF seco (5 ml) se trató con P(Bu3 (0,5 ml, 0,167 mmol, 10 % en hexanos) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución de ('R/)-2-bromo-9-metil-8,9-dihidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona (compuesto 15c, 0,235 g, 0,839 mmol) en THF seco (10 ml) seguido de LiHMDS (1,7 ml, 1,678 mmol, solución 1 M en THF). La solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se inactivó con solución 2 N de HCl (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y se recuperó material de partida (0,09 g, 38 %). La capa acuosa se basificó con solución 4 N de NaOH y el producto se extrajo en cloroformo (4 x 30 ml). La capa de cloroformo combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 2,5:97,5 a 10:90) sobre gel de sílice para obtener (R)-2-amino-9-metil-8,9-d¡h¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona, compuesto 15d, (0,09 g, 50 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (DMSO-Ó6) ó 1,28 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H, J = 4,8; 12,6 Hz), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz). D. Una solución de (R)-2-amino-9-metil-8,9-d¡h¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona (compuesto 15d, 0,04 g, 0,185 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1c, 0,038 g, 0,185 mmol) y diisopropil etilamina (0,043 g, 1,8 mmol) en DMF seca (3 ml) se trató con HATU (0,078 g, 0,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 72 h. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y el producto se extrajo en cloroformo (3 x 25 ml). La capa de cloroformo combinada se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 10:90) sobre gel de sílice para obtener (R)-1 -bencil-W-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 15, (0,015 g, 20 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-Ó6) ó 1,36 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,81-3,85 (m, 1H), 4,90-4,92 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 8,02-8,19 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,56 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 16
Síntesis de (R)-N-(1-(3-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2 a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 16
Figure imgf000068_0001
A. Una solución de 4-nitropirazol (compuesto 16a, 0,27 g, 2,45 mmol) y (3-(bromometil)fenil)carbamato de terc-butilo (compuesto 16b, 0,586 g, 2,04 mmol) en acetona (10 ml) se trató con carbonato potásico (0,563 g, 4,08 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en un rotavapor. La reacción se diluyó con la adición de agua (30 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó a través de columna usando 10-30 % de acetato de etilo en hexanos y se obtuvo (3-((4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo, compuesto 16c, (0,56 g, 95 %) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó directamente en la etapa siguiente.
B. Una solución de (3-((4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (compuesto 16c, 0,2 g, 0,69 mmol) en etanol (2 ml) y agua (1,5 ml) se trató con hierro (0,115 g, 2,06 mmol) seguido de ácido acético (0,042 g, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en un rotavapor. La reacción se diluyó con la adición de agua (10 ml) y el pH se ajustó a pH 7-8 usando una solución saturada de bicarbonato sódico. El producto se extrajo en diclorometano (2 x 10 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto, (3-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo, compuesto 16d, (0,105 g, 58,6 %) se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro, que se usó directamente en la etapa siguiente.
C. Una solución de ácido (R)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico (compuesto 16e, preparado de acuerdo con los métodos divulgados en la solicitud de patente publicada PCT n.° WO 2011/071725, 0,09 g, 0,367 mmol), (3-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (compuesto 16d, 0,105 g, 0,404 mmol) y diisopropil etilamina (0,153 g, 0,404 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HATU (0,085 g, 0,66 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se diluyó con agua (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo combinada se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 10:90) sobre gel de sílice para obtener (R)-(3-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo, compuesto 16f, (0,105 g, 55 %) en forma de un sólido de color blanquecino. D. Una solución de (R)-(3-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (compuesto 16f 0,1 g, 0,194 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con TFA (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con una solución 2 N de NaOH y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 15 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 10:90) sobre gel de sílice para obtener (R)-N-(1-(3-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, compuesto n.° 16 (0,065 g, 80,7 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-cfe) 6 1,42 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,46-3,49 (m, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,26-5,28 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 10,67 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 17
Síntesis de (R)-N-(1-(2-am¡nobencil)-1H-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 17
Figure imgf000069_0001
A. Una solución de 4-nitropirazol (compuesto 16a, 0,236 g, 2,09 mmol) y (2-(bromometil)fenil)carbamato de terebutilo (compuesto 17a, 0,5 g, 1,74 mmol) en acetona (10 ml) se trató con carbonato potásico (0,48 g, 3,48 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en un rotavapor. La reacción se diluyó con la adición de agua (30 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó a través de columna usando 10-30 % de acetato de etilo en hexanos y se obtuvo (2-((4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo, compuesto 17b, (0,48 g, 95 %) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó directamente en la etapa siguiente.
B. Una solución de (2-((4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (compuesto 17b, 0,2 g, 0,69 mmol) en etanol (7 ml) y agua (4 ml) se trató con hierro (0,115 g, 2,06 mmol) seguido de ácido acético (0,042 g, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en un rotavapor. La reacción se diluyó con la adición de agua (10 ml) y el pH se ajustó a pH 7-8 usando una solución saturada de bicarbonato sódico. El producto se extrajo en diclorometano (2 x 10 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto (2-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terebutilo, compuesto 17c, (0,17 g, 94 %) se obtuvo en forma de un sólido de color naranja, que se usó directamente en la etapa siguiente.
C. Una solución de ácido (R)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico (compuesto 16e, 0,09 g, 0,367 mmol), (2-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (compuesto 17c, 0,105 g, 0,404 mmol) y diisopropil etilamina (0,153 g, 0,404 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HATU (0,085 g, 0,66 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se diluyó con agua (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo combinada se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 6:94) sobre gel de sílice para obtener(R)-(2-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terebutilo, compuesto 17d, (0,16 g, 84,6 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
D. Una solución de (R)-(2-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (compuesto 17d, 0,16 g, 0,31 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con TFA (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con una solución 2 N de NaOH y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 15 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 8:92) sobre gel de sílice para obtener (R)-N-(1-(2-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, compuesto n.° 17, (0,08 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-cfe) ó 1,41 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,45-3,48 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,22-5,28 (m, 1H), 6,53­ 6,55 (m, 1H), 6,67-6,68 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 10,64 (s, 1H).
EJEMPLO DE SINTESIS 18
Síntesis de (R)-N-(1-(4-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 18
Figure imgf000070_0001
A. Una solución de 4-nitropirazol (compuesto 16a, 0,236 g, 2,09 mmol) y (4-(bromometil)fenil)carbamato de terebutilo (compuesto 18 a, 0,5 g, 1,74 mmol) en acetona (10 ml) se trató con carbonato potásico (0,48 g, 3,48 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en un rotavapor. La reacción se diluyó con la adición de agua (30 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó a través de columna usando 10-30 % de acetato de etilo en hexanos y se obtuvo (4-((4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo, compuesto 18b, (0,46 g, 91 %) en forma de un líquido espeso de color amarillo claro, que se usó directamente en la etapa siguiente. B. Una solución de (4-((4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (compuesto 18b, 0,2 g, 0,69 mmol) en etanol (5 ml) y agua (2 ml) se trató con hierro (0,115 g, 2,06 mmol) seguido de ácido acético (0,042 g, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en un rotavapor. La reacción se diluyó con la adición de agua (10 ml) y el pH se ajustó a pH 7-8 usando una solución saturada de bicarbonato sódico. El producto se extrajo en diclorometano (2 x 10 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto (4-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terebutilo, compuesto 18c, (0,17 g, 94 %) se obtuvo en forma de un sólido de color naranja, que se usó directamente en la etapa siguiente.
C. Una solución de ácido (R)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico (compuesto 16e, 0,09 g, 0,367 mmol), (4-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (compuesto 18c, 0,105 g, 0,404 mmol) y diisopropil etilamina (0,153 g, 0,404 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HATU (0,085 g, 0,66 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se diluyó con agua (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo combinada se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 6:94) sobre gel de sílice para obtener (R)-(4-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terebutilo, compuesto 18d, (0,167 g, 88,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
D. Una solución de (R)-(4-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxam¡do)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (compuesto 18d, 0,158 g, 0,306 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con TFA (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con una solución 2 N de NaOH y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 15 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 8:92) sobre gel de sílice para obtener (R)-N-(1-(4-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, compuesto n.° 18, (0,065 g, 80,7 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-cfe) ó 1,42 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,45-3,48 (m, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,27-5,29 (m, 1H), 6,52­ 6,54 (m, 2H), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,0-7,02 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 10,61 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 19
Síntesis de (R)-1-(3-aminobencil)-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Compuesto n.° 19
Figure imgf000071_0001
A. Una solución de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 19a, 0,25 g, 1,78 mmol) y (3-(bromometil)fenil)carbamato de tere-butilo (compuesto 16b, 0,51 g, 1,78 mmol) en acetona (10 ml) se trató con carbonato potásico (0,48 g, 3,48 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en un rotavapor. La reacción se diluyó con la adición de agua (30 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó a través de columna usando 10-30 % de acetato de etilo en hexanos y se obtuvo 1-(3-((tere-butoxicarbonil)amino)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, compuesto 19b, (0,635 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó directamente en la etapa siguiente.
B. Una solución de 1-(3-((tere-butoxicarbonil)amino)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 19b, 0,635 g, 1,78 mmol) en metanol (20 ml) y agua (10 ml) se trató con LiOH.H2O (0,15 g, 3,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó en un rotavapor. La reacción se diluyó con la adición de agua (10 ml) y el pH se ajustó a pH 5 usando ácido acético. El producto se extrajo en diclorometano (2 x 10 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto ácido 1-(3-((tere-butoxicarbonil)amino)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico, compuesto 19c, (0,525 g, 90 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la etapa siguiente.
C. Una solución de (R)-2-amino-9-metil-8,9-d¡h¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona (compuesto 15d, 0,08 g, 0,24 mmol), ácido 1-(3-((tere-butoxicarbonil)amino)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 19c, 0,53 g, 0,24 mmol) y diisopropil etilamina (0,075 g, 0,57 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con bOp (0,212 g, 0,48 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 50 °C de temperatura durante 7 días, la reacción se diluyó con agua (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo combinada se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener (R)-(3-((4-((9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo, compuesto 19d, (0,008 g, 6,4 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
D. Una solución de (R)-(3-((4-((9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (compuesto 19d, 0,008 g, 0,0155 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con TFA (0,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con una solución 2 N de NaOH y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 10 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (5 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 6:94) sobre gel de sílice para obtener ('R/)-1-(3-aminobencil)-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡rido[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, compuesto n.° 19, (0,003 g, 46 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (CDCla) ó 1,43 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,39-3,42 (m, 1H), 3,92-3,96 (m, 1H), 4,85-4,90 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,58-6,61 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,91-7,98 (m, 3H), 8,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 20 (REFERENCIA)
Síntesis de (R)-9-metil-N-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]pjrrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 20
Figure imgf000072_0001
A. Una solución de 4-nitro-1H-pirazol (0,5 g, 4,421 mmol), (1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,57 g, 4,421 mmol) y trifenilfosfina (1,27 g, 4,863 mmol) en THF seco (20 ml) se trató con DTAD (1,22 g, 5,305 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (diclorometano a MeOH:diclorometano, 1:99 a 5:95 a NH32 M en MeOH:diclorometano, 5:95 a 1:9) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (0,34 g, 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino. B. Una solución de 1-metil-4-((4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina (0,33 g, 1,471 mmol) en metanol (5 ml) se trató con paladio sobre carbono (0,05 g) y se purgó con gas hidrógeno. El matraz se evacuó y se rellenó con gas hidrógeno (tres veces) y se agitó en atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 3 h más. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (3 x 20 ml). La capa de metanol combinada se evaporó para obtener el compuesto del título (0,27 g, 95 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (CDCb) ó 1,24-1,28 (m, 2H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,78-2,84 (m, 4H), 3,82 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).
C. Una solución de ácido (R)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico (0,05 g, 0,203 mmol), 1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-amina (0,04 g, 0,203 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,366 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HATU (0,09 g, 0,234 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h más. La reacción se diluyó con agua (50 ml), se basificó con solución 2 N de NaOH (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:diclorometano, 5:95 a 1:9) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (0,06 g, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-cfe) 51,34-1,43 (m, 2H), 1,43 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 1,61 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,95 (s a, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,13-3,50 (m, 5H), 3,91 (dd, 1H, J = 2,1; 6,4 Hz), 4,06 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 5,27-5,29 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 0,3 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,62 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 21 (REFERENCIA)
Síntesis de (R)-N-(2-carbamoilfenil)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡rido[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 21
Figure imgf000072_0002
Una solución de ácido (R)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico (0,05 g, 0,203 mmol), 2-aminobenzamida (0,027 g, 0,203 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,366 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HATU (0,09 g, 0,234 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h más. La reacción se diluyó con agua (50 ml), se basificó con solución 2 N de NaOH (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:diclorometano, 5:95 a 1:9) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (19 mg, 26 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-cfe) ó 1,51 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,47-3,50 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 5,19-5,21 (m, 1H), 7,17­ 7,20 (m, 2H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 0,6; 3,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,26 (s a, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 0,3; 4,2 Hz), 13,48 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 22
Síntesis de (R)-9-metil-6-oxo-N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 22
Figure imgf000073_0001
A. Una solución de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,216 mmol) y 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (11,09 g, 46,427 mmol) en acetona (100 ml) se trató con carbonato potásico (30,5 g, 221,082 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente; el sólido se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano (3 x 35 ml). La capa orgánica combinada se evaporó y el producto en bruto se lavó con hexanos para obtener el compuesto del título (12,0 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco. B. Una solución de 4-nitro-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol (2,1 g, 7,743 mmol) en etanol (30 ml) y agua (25 ml) se trató con hierro (1,29 g, 23,229 mmol) seguido de ácido acético (0,44 ml, 7,743 mmol) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. La reacción se basificó con solución 1 N de NaOH y el producto se extrajo en diclorometano (3 x 50 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:diclorometano, 5:95) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,75 g, 94 %) en forma de un sólido de color naranja rojizo.
C. Una solución de ácido (R)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (0,05 g, 0,203 mmol), Se trató 1 -(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-amina (0,049 g, 0,203 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,366 mmol) en DMF seca (5 ml) con HATU (0,09 g, 0,234 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h más. La reacción se diluyó con agua (50 ml), se basificó con solución 2 N de NaOH (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:diclorometano, 5:95 a 1:9) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (65 mg, 68 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-cfe) 5 1,44 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,47­ 3,50 (m, 1H), 3,90-3,93 (m, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,29-8,37 (m, 3H), 10,70 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 23
Síntesis de (R)-N-(1-(2,4-d¡fluorobencil)-1H-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 23
Figure imgf000074_0001
A. Una solución de 4-nitro-1H-pirazol (3,0 g, 26,529 mmol) y 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (5,76 g, 27,856 mmol) en acetona (60 ml) se trató con carbonato potásico (18,33 g, 132,649 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente; el sólido se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se evaporó y el producto en bruto se lavó con hexanos para obtener el compuesto del título (6,3 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color blanquecino. B. Una solución de 1-(2,4-difluorobencil)-4-nitro-1H-pirazol (2,1 g, 8,779 mmol) en etanol (25 ml) y agua (20 ml) se trató con hierro (1,47 g, 26,339 mmol) seguido de ácido acético (0,5 ml, 8,779 mmol) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. La reacción se basificó con solución 1 N de NaOH y el producto se extrajo en diclorometano (3 x 50 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:diclorometano, 5:95) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,42 g, 78 %) en forma de un sólido de color rojo oscuro.
C. Una solución de ácido (R)-9-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (0,05 g, 0,203 mmol), 1-(2,4-difluorobencil)-1H-pirazol-4-amina (0,043 g, 0,203 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,366 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HATU (0,09 g, 0,234 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h más. La reacción se diluyó con agua (50 ml), se basificó con solución 2 N de NaOH (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:diclorometano, 5:95 a 1:9) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (40 mg, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-cfe) 6 1,43 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,47-3,50 (m, 1H), 3,90-3,93 (m, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,09-7,37 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,25-8,37 (m, 3H), 10,68 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 24 (REFERENCIA)
Síntesis de (R)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-cloro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 24
Figure imgf000075_0001
A. Una suspensión de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2,6-dicarboxilato de dietilo (0,102 g, 0,388 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con N-clorosuccinamida (0,062 g, 0,466 mmol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 24 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera (20 ml) y se secó (Na2SO4 ). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:hexanos, 1:9 a 1:4) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (0,1 g, 87 %) en forma de un aceite incoloro.
B. Una solución de 3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2,6-dicarboxilato de dietilo (0,1 g, 0,337 mmol) en DMF seca (3 ml) se trató con hidruro sódico (14,2 mg, 0,370 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Una solución de 2,2-dióxido de (S)-5-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de ferc-butilo (83 mg, 0,353 mmol) en DMF seca (2 ml) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (30 ml), se acidificó con ácido cítrico 0,5 M (20 ml) y el producto se extrajo en éter dietílico (2 x 25 ml). La capa combinada de éter dietílico se lavó con agua (25 ml) y salmuera (20 ml) y se secó (Na2SO4). El éter dietílico se evaporó para obtener el compuesto del título (0,12 g, 79 %) en forma de un aceite.
C. Una solución de (R)-1-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2,6-dicarboxilato de dietilo (0,12 g, 0,264 mmol) en metanol (5 ml) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,33 ml, 1,321 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. El disolvente se evaporó, el producto en bruto se recogió en diclorometano (50 ml) y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (2 x 20 ml). La capa de diclorometano combinada se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título en bruto (76 mg, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. D. Una solución de (R)-1-(1-aminopropan-2-il)-3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2,6-dicarboxilato de dietilo (76 mg, 0,214 mmol) en etanol (3 ml) se trató con carbonato potásico (89 mg, 0,644 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 16 h más. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se diluyó con agua (15 ml), se acidificó con ácido cítrico y el producto se extrajo en diclorometano (3 x 20 ml). La capa de diclorometano combinada se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título (50 mg, 83 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
E. Una solución de ácido (R)-5-cloro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico (0,05 g, 0,178 mmol), 1-bencil-1H-pirazol-4-amina (0,03 g, 0,178 mmol) y DIp Ea (0,056 ml, 0,321 mmol) en DMF (5 ml) se trató con HATU (0,078 g, 0,205 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h más. La reacción se diluyó con agua (50 ml), se basificó con solución 2 N de NaOH (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:diclorometano, 5:95 a 1:9) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (40 mg, 45 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (DMSO-de) ó 1,44 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,45-3,47 (m, 1H), 3,90-3,93 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,24-8,28 (m, 2H), 8,45 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,73 (s, 1H).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 25
Síntesis de sal clorhidrato de (R)-N-(1-(4-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3’,2’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 25
Figure imgf000076_0001
A. Una solución del compuesto 18 (1,0 equivalente) en MeOH se trató con HCl en éter (solución 1 M, 1,5 equivalente) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El disolvente se evaporó y se secó al vacío para obtener el compuesto 25.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 26
Síntesis de sal clorhidrato del (R)-N-(1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3’,2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida, Compuesto n.° 26
Figure imgf000076_0002
A. Una solución de 4-nitro-1H-pirazol (0,23 g, 2,048 mmol) y (4-(bromometil)bencil)carbamato de tere-butilo (0,615 g, 2,048 mmol) en acetona (10 ml) se trató con carbonato potásico (0,85 g, 6,145 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente; el sólido se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se evaporó y el producto en bruto se lavó con hexanos para obtener el compuesto del título (0,68 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color blanquecino. B. Una solución de (4-((4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)carbamato de tere-butilo (0,68 g, 2,045 mmol) en etanol (10 ml) y agua (7 ml) se trató con hierro (0,34 g, 6,137 mmol) seguido de ácido acético (0,12 ml, 2,045 mmol) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. La reacción se basificó con solución 1 N de NaOH y el producto se extrajo en diclorometano (3 x 50 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:diclorometano, 5:95) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (0,45 g, 73 %) en forma de un sólido de color pardo. C. Una solución de ácido (R)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico (0,11 g, 0,448 mmol), (4-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)carbamato de tere-butilo (0,135 g, 0,448 mmol) y DIPEA (0,14 ml, 0,807 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con HATU (0,196 g, 0,515 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h más. La reacción se diluyó con agua (50 ml), se basificó con solución 2 N de NaOH (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 M en MeOH:diclorometano, 1:99 a 5:95) sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (170 mg, 72 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
D. Una solución de (R)-(4-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)carbamato de tere-butilo (0,17 g, 0,32 mmol) en cH 2Cl2 (6 ml) se trató con TFA (4 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se basificó con una solución 2 N de NaOH y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 15 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH32 M en MeOH:CH2Cl2 , 1:99 a 1:9) sobre gel de sílice para obtener (R)-N-(1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (0,13 g, 95 %) que se convirtió en la sal monocloridrato, compuesto 26, por el procedimiento descrito en el ejemplo 25. Espectro de RMN 1H para el compuesto 26 (DMSO-cfe) 51,42 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,88-4,01 (m, 3H), 5,27-5,35 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,24-8,41 (m, 6H), 10,68 (s, 1H).
De una forma similar a como se describe anteriormente en los ejemplos sintéticos 1-26, pero usando los materiales de partida sustituidos apropiadamente, se preparan los compuestos siguientes (todos compuestos de referencia):
(R)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-isopropil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(S) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-trifluorometil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropan-1,9'-pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin]-2'-carboxamida;
(R) -N-(1-(4-metilpiperazinil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(S) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-isopropil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-trifluorometil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9,9-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida; (S) -N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; (s)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[l,2-a]pirazin-2-carboxamida; (s)-1-bencil-N-(6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (s)-1-bencil-N-(6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[l,2-a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (R)-5-fluoro-9-metil-W-(1-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1R-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dropmdo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R)-5-fluoro-9-metil-W-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1R-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
(R)-W-(1-bencil-1R-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[1,5-a:2,3-ó']dipirazin-3-carboxamida;
(R)-1-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-il)urea y (R)-1-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡ndo[3’,2’:4,5]p¡rrolo[l,2-a]pirazin-2-il)guanidina.
PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS GENERAL
Procedimiento general para convertir los compuestos en forma de base libre a sales de mono o diclorhidrato:
Una solución de un compuesto descrito en el presente documento en forma de base libre (1,0 equivalente) en MeOH o una mezcla de MeOH:CH2Cl2 (3:2) se trató con HCl en éter (solución 1 M, 1,5 equivalente para sal de monoclorhidrato y 3,0 equivalente para sal diclorhidrato) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más a la misma. El disolvente se evaporó y se secó al vacío para obtener la sal de mono o diclorhidrato requerida de la base libre correspondiente.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
En la materia se conocen varias técnicas para analizar la actividad de los compuestos descritos en el presente documento en varios ensayos in vitro e in vivo. Para que la invención descrita en el presente documento se pueda entender mejor, se exponen los siguientes Ejemplos Biológicos.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1
Ensayos de cinasa para determinar la relación entre la estructura y la actividad (SAR, structure activity relationship) de los inhibidores de RSK
Las condiciones de ensayo específicas de la cinasa RSK2 se optimizaron para obtener una actividad enzimática aceptable. Adicionalmente, los ensayos se optimizaron para proporcionar una alta relación entre la señal y el fondo.
Se realizaron ensayos con radioisótopos (SignalChem) para la evaluación del perfil específico de la cinasa y todos los ensayos se realizaron en una zona de trabajo radiactiva designada. Las cinasas específicas fueron RSK1 , RSK2, RSK3, RSK4 y MK2. Los ensayos de cinasa (por duplicado) se realizaron a 30 °Cdurante 15 minutos en un volumen final de 25 pl de acuerdo con la siguiente receta de reacción del ensayo:
Componente 1: 5 pl de cinasa activa específica diluida (100 ng por reacción)
Componente 2: 5 pl de sustrato peptídico (0,5 pg por reacción) (para RSK1, RSK2, RSK3 y RSK4, se usó sustrato S6 K de RSK; para MK2, se usó HSP27tide)
Componente 3: 5 pl de tampón de ensayo de cinasa
Componente 4: 5 pl del compuesto descrito en el presente documento (varias concentraciones: 0, 0,1, 1, 10, 100 o 1000 nM o 1, 3, 10, 30, 100, 300 nM)
Componente 5: 5 pl de 33P-ATP (solución madre 5 pM, 0,8 pCi; concentración final 20 pM)
El ensayo comenzó con la adición de 33P-ATP y la mezcla de reacción se incubó a 30 °Cdurante 15 minutos. Después del período de incubación, el ensayo finalizó aplicando 10 pl de la mezcla de reacción en una placa Multiscreen de fosfocelulosa P81. La placa Multiscreen de fosfocelulosa P81 se lavó 3 veces durante aproximadamente 15 minutos cada una en una solución de ácido fosfórico al 1 %. Se contó la radiactividad en la placa P81 en presencia de líquido de centelleo en un contador de centelleo Trilux.
Se establecieron controles en blanco para cada cinasa específica que incluían todos los componentes del ensayo excepto la adición del sustrato apropiado (que se reemplazó por un mismo volumen de tampón de dilución del ensayo). La actividad corregida de cada cinasa específica se determinó eliminando el valor de control del blanco.
Cuando los compuestos descritos en el presente documento, se analizaron en el ensayo con radioisótopos descrito anteriormente, demostraron la capacidad de inhibir la RSK2 como se muestra a continuación en la Tabla 2:
T l 2
Figure imgf000078_0002
Existen cuatro isoformas de RSK; RSK1, RSK2, RSK3 y RSK4. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son activos contra todas las isoformas de RSK. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son activos contra las isoformas RSK1, RSK3 y RSK4 (Tablas 3 y 4).
Figure imgf000078_0003
T l 4
Figure imgf000078_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 2
Evaluaciones de solubilidad
La solubilidad es una propiedad importante para los candidatos a fármacos terapéuticos. Una escasa solubilidad puede dar lugar a una baja biodisponibilidad, lo que se traduce en un suministro subóptimo del fármaco. También puede impedir la evaluación de los agentes de ensayo en los animales porque con una escasa solubilidad no puede alcanzarse la concentración o concentraciones necesarias para obtener el efecto deseado. Para las evaluaciones de solubilidad, se compararon moléculas pequeñas dirigidas a RSK. En estas evaluaciones, para preparar soluciones de 20 mg/ml, se diluyeron soluciones de 100 mM de los compuestos disueltos en DMSO en medio de crecimiento DMEM (Life Technologies) complementado con suero bovino fetal (FBS, Life Technologies) y 100 unidades/ml de penicilina y 100 unidades/ml de estreptomicina (Life Technologies). Una vez diluidas, las soluciones se agitaron con vórtex y se examinaron para determinar la formación de precipitados. Para los compuestos que quedaron en solución, el pH se determinó usando tiras reactivas de pH (BDH Analytical Chemicals). Para el compuesto 26, para preparar una solución de 20 mg/ml, una solución de 100 mM del compuesto disuelto en DMSO se diluyó en solución salina tamponada con fosfato (Life Technologies). Se eligió la reserva de 20 mg/kg porque este es el límite superior de lo que se necesitaría para dosificar a los ratones para una serie de estudios que incluyen la dosis máxima tolerada (DMT), la farmacocinética (FC), la farmacodinámica (FD) y la eficacia. Se determinó que el pH de esta solución era de 2, como se ha descrito anteriormente. Posteriormente, se añadió NaOH 4 M y el compuesto permaneció en solución a un pH igual a 9. A altas concentraciones, algunos inhibidores de RSK fueron muy solubles mientras que otros no lo fueron. El compuesto 0 es (R)-N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida. El compuesto 0 no fue soluble, mientras que los Compuestos 18, 20, 21, 25 y 26 fueron solubles en las mismas condiciones (Tabla 5).
Figure imgf000079_0001
EJEMPLO BIOLÓGICO 3
Ensayo de inhibición del crecimiento en monocapa
Para determinar el perfil de citotoxicidad de los inhibidores de cinasa RSK2 de molécula pequeña contra líneas celulares de cáncer de mama, los compuestos descritos en el presente documento o el control de vehículo (DMSO, Life Technologies) se diluyeron por triplicado en los medios medio en placas de 96 pocillos (Grenier Bio-One) a concentraciones finales de 0,1953125, 0,390625, 0,78125, 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25 y 50 pM. Se sembraron 1 X 103 células por pocillo para un volumen final de 200 pl por pocillo y las placas se incubaron durante 5 días a 37 °Cen una incubadora humidificada con CO2 al 5 %. Después del período de incubación, la supervivencia celular se cuantificó mediante ensayo con azul Alamar (Life Technologies). Resumiendo, el medio de cada pocillo se reemplazó por 100 pl de solución salina tamponada con fosfato (PBS, Life Technologies) y las células se incubaron con azul Alamar al 5 %, que incorporaba un indicador redox de corrección que cambiaba de color en respuesta a la actividad metabólica, durante hasta 2 horas. Durante este período de incubación, se midió la absorbancia a 570 nm y 600 nm en varios puntos temporales, dependiendo de la línea celular o de la muestra. El porcentaje de supervivencia se calculó comparando la relación de absorbancia del pocillo de ensayo con la del pocillo de control multiplicado por 100 %, como se indica en la siguiente fórmula:
(Absorbancia 570 nm 600 nm (pocillo de ensayo)
% Supervivencial x 100%
(Absorbancia 570 nm 600 nm (pocillo de control)
A continuación, se prepararon placas para la tinción con violeta de cristal. Para empezar, se añadieron a cada pocillo 100 pl de una solución de formaldehído al 8 % (Alfa Aesar) diluida en PBS y las placas se conservaron a 4 °C durante la noche. Después, la solución de formaldehído se desechó y los pocillos se lavaron tres veces con 200 pl de agua ultrapura por pocillo. A continuación, a cada pocillo se añadieron 50 pl de una solución de violeta de cristal al 0,5 % (violeta de cristal al 0,5 % p/v (Alfa Aesar), metanol al 25 % (VWR)) y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de violeta de cristal se desechó y los pocillos se lavaron tres veces con 200 pl de agua ultrapura por pocillo. Después, a cada pocillo se añadieron 50 pl de dodecilsulfato de sodio (SDS) al 5 % (Alfa Aesar) y se midió la absorbancia a 590 nm. Similar al ensayo con azul Alamar, el porcentaje de supervivencia se calculó comparando la relación de la absorbancia del pocillo de ensayo con la del pocillo de control multiplicado por 100%.
A. R esultados del ensayo con Alamar Blue:
Los compuestos representativos descritos en el presente documento se analizaron en el ensayo con azul Alamar frente a las líneas celulares de cáncer de mama m Da -MB-231, MDA-MB-468, SUM149, SUM149-PTXR, MDA-MB-435, HCC1143, 4T1 y T47D. En las Tablas 6A y 6B mostradas a continuación, se proporcionan los valores de CI50 de los compuestos analizados durante 5 días. En todos los casos, el día 1 del experimento se administró una sola dosis. La capacidad citotóxica de los compuestos representativos frente a las líneas celulares de cáncer de mama MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149 y 4T1, se muestran en las Figuras 1,2, 3 y 4, respectivamente.
T l A
Figure imgf000080_0001
T l B
Figure imgf000080_0002
B. Resultados del ensayo con Violeta de Cristal:
Los compuestos representativos descritos en el presente documento se analizaron en el ensayo con violeta de cristal frente a las líneas celulares de cáncer de mama MDa -MB-231, MDA-MB-468, SUM149, Su M i 49-PTXR, MDA-MB-435, HCC1143, 4T1 y T47D.
En las Tablas 7A y 7B mostradas a continuación, se proporcionan los valores de CI50 de los compuestos analizados durante 5 días. En todos los casos, el día 1 del experimento se administró una sola dosis. La capacidad citotóxica de los compuestos representativos frente a las líneas celulares de cáncer de mama MDa -MB-231, MDA-MB-468, SUM149 y 4T1, se muestran en las Figuras 5, 6, 7 y 8, respectivamente. La supresión completa (100 %) del crecimiento se logró con varios de los compuestos en múltiples líneas celulares diferentes. Esto indica que no se observó resistencia a los inhibidores de RSK.
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
EJEMPLO BIOLOGICO 4
Ensayo de inhibición del crecimiento en agar blando
Se prepararon dos soluciones de agar (Alfa Aesar) (0,8 % p/v y 0,4 % p/v) en agua ultrapura. La solución de agar al 0,8 % se mezcló en volúmenes iguales con medio 2X previamente preparado en polvo (Life Technologies) siguiendo las instrucciones del fabricante y se esterilizó por filtración. La solución de medio y agar al 0,8 % se añadió a placas de 24 pocillos (Mandel Scientific) a 500 pl por pocillo. Las placas se colocaron en una incubadora humidificada a 37 °Ccon CO2 al 5 %. Después, la solución de agar al 0,4 % se mezcló en volúmenes iguales con medio 2X. Se añadieron líneas celulares de cáncer de mama a esta solución para lograr una concentración final de 2 X 104 células por pocillo y se añadieron 500 pl a cada pocillo sobre la capa inferior de agar y medio. A continuación, se añadió un volumen de 20 pl de compuesto o de control de vehículo (DMSO) a los pocillos designados por triplicado a las siguientes concentraciones finales: 0,078125, 0,15625, 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10 y 20 pM. Las placas se llevaron de nuevo a la incubadora durante 10 - 32 días, con una nueva dosificación de compuestos o DMSO cada 7 días. Después de 10-32 días, las colonias se contaron en 3 campos de visión diferentes para cada pocillo. Se calculó el promedio de los recuentos de cada tratamiento y el porcentaje de supervivencia se calculó comparando el número de colonias en los pocillos de ensayo con el de los pocillos de control multiplicado por 100 %.
Resultados:
Los compuestos representativos descritos en el presente documento se analizaron en el ensayo de inhibición de crecimiento en agar blando frente a la línea celular de cáncer de mama 4T1. En la Tabla 8A mostrada a continuación, se proporcionan los valores de CI50 de los compuestos analizados durante 10 días y en la Tabla 8B cuando se analizaron durante 14-22 días. En la Figura 9A se muestra la capacidad de los compuestos representativos frente a la línea celular de cáncer de mama 4T1 para crecer en agar blando. La supresión completa del crecimiento se logró con 10 pM. En la Figura 9B se muestra la capacidad del Compuesto 25 para bloquear el crecimiento en agar blando usando las líneas celulares MDA-MB-231, MDA-MB-468 o 4T1. La supresión completa del crecimiento se logró entre 1,25­ 10 pM dependiendo de la línea celular.
T l A
Figure imgf000082_0002
T l B
Figure imgf000082_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 5
Los inhibidores de RSK suprimen la señalización celular a través de la inhibición de la proteína 1 fosforilada de unión a la caja Y (P-YB-1, por las siglas del inglés phosphorylated Y-box binding protein-1)
Evaluación por inmunotransferencia de cambios en la señalización celular y la inducción de muerte celular
Generación de extractos celulares: Siguiendo las condiciones experimentales deseadas, líneas celulares de cáncer de mama cultivadas y tratadas en placas de 6 pocillos o en discos de cultivo de 100 mm (Grenier Bio-One), se colocaron en hielo, el sobrenadante de cada pocillo se eliminó y las células se lavaron en PBS frío. Después de eliminar el PBS, las células se expusieron a tampón de ensayo de radioinmunoprecipitación (RIPA) (Tris-HCl 50 mM (pH 8), NaCl 150 mM, NP-40 al 1 %, desoxicolato de sodio al 0,5 %, SDS al 0,1 %; Fisher Scientific) complementado con inhibidor de fosfatasa al 1 % (Fisher Scientific) e inhibidor de proteasa al 1 % (Fisher Scientific) durante 10 minutos. Las muestras se transfirieron a tubos Eppendorf, se agitaron con un vórtex y después se centrifugó a 14000 rpm durante 10 minutos. Los sobrenadantes se recogieron como lisados de células completas. Para tejidos tumorales de ratón, cada muestra se colocó en un disco de cultivo de 35 mm con tampón de lisis RIPA completo. Las muestras se trocearon en el tampón sobre hielo con un bisturí estéril (VWR) y el tampón y el tejido se transfirieron a un tubo Eppendorf. Las muestras se dejaron en hielo durante 10 minutos con agitación vorticial periódica cada 2 a 3 minutos. A continuación, las muestras se transfirieron a un Qiashredder (Qiagen) y se centrifugaron a 14000 rpm durante 2 minutos. El flujo de paso se transfirió a un nuevo tubo Eppendorf y las muestras se centrifugaron nuevamente a 14 000 rpm durante 5 minutos. Los sobrenadantes se recogieron como lisados de células completas.
Inmunotransferencia: Para empezar, el contenido proteico de los lisados se midió usando el kit de ensayo de proteínas con ácido bicinconínico (BCA) (Pierce), que incluía una curva patrón de proteínas generada con seroalbúmina bovina. Se mezclaron volúmenes apropiados de muestras y de tampón de carga (Tris-HCl 50 mM (pH 6,8), SDS al 2 %, glicerol al 10 %, p-mercaptoetanol al 1 %, EDTA 12,5 mM, azul de bromofenol al 0,02 %), asegurándose de que se cargaran las mismas cantidades de proteína. Para la mayoría de los experimentos de este estudio, se cargaron 30 pg de proteína por pocillo. Después, las muestras se resolvieron en SDS-PAGE (electroforesis en gel de poliacrilamida) usando varios porcentajes de geles de acrilamida (8 % - 12 %), dependiendo de las proteínas de interés. La SDS-PAGE se ejecutó en tampón de ejecución SDS (Tris 25 mM, glicina 192 mM, SDS al 0,1 %) y después se transfirió a membranas de nitrocelulosa (Bio-Rad) en tampón de transferencia (Tris 48 mM, glicina 39 mM, metanol al 20 % (v/v)) a 100 voltios durante 90 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las inmunotransferencias se bloquearon en leche desnatada al 5 % en solución salina tamponada con tris con Tween-20 al 0,1 % (TBS-T; Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Tween-20 al 0,1 % (v/v) (Fisher Scientific)) durante 1 a 2 horas. Después, las inmunotransferencias se incubaron con anticuerpos primarios seleccionados diluidos en TBS-T con gelatina al 0,1 % (Bio-Rad) y azida sódica al 0,05 % (Alfa Aesar) durante la noche. Después de lavar con TBT-T 4 veces durante 8 a 10 minutos, las inmunotransferencias se incubaron con anticuerpos secundarios apropiados conjugados con peroxidasa de rábano picante (Cell Signalling Technology) diluidos en TBS-T y leche desnatada al 5 % a una relación de 1:5000 durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de una ronda adicional de lavados en TBS-T, las inmunotransferencias se expusieron a reactivos quimioluminiscentes mejorados (ECL, enhanced chemiluminescence) combinados (Fisher Scientific) durante 1 minuto y se revelaron usando el sistema de obtención de imágenes ChemiDoc MP (Bio-Rad). En determinadas inmunotransferencias, las bandas de las proteínas de interés se escanearon y las relaciones de intensidad de banda se determinaron mediante análisis densitométrico (ImageJ). La actividad inhibidora o de inactivación de los compuestos descritos en el presente documento, se evaluó controlando la pérdida de la proteína 1 fosforilada de unión a la caja Y (YB-1) en la serina 102 (P-YB-1S102, por las siglas del inglés phosphorylated Y-box binding protein-1 at serine 102) (1:1000 Cell Signalling Technologies (CST) (Figuras 10A, 10B, 11 A y 11B). El tratamiento de células MDA-MB-231 con un intervalo (0,01, 0,1, 1 o 10 uM) de Compuesto 18 o 25, condujo a una pérdida dependiente de la dosis de P-YB-1 después de 24 horas (Figura 10A-B). Como control de carga se usó B-actina (CST 1: 5000). Las bandas se cuantificaron usando densitometría. Del mismo modo, la dosificación de células MDA-MB-231 con 0,01-1 uM de Compuesto 16 o 18 durante 96 horas, condujo a una pérdida dependiente de la dosis de P-YB-1 (Figura 11A-B). Usando esta metodología, se determinó que los valores de CI50 para P-YB-1 de los compuestos 22, 23, 24, 25 y 26 eran de 24, 33, 16, 41 y 47 nM, respectivamente. Como control de carga se usó YB-1 total (Abcam 1:5000). Esta era una medida directa de la inactivación de RSK ya que YB-1 se une directamente al dominio de cinasa N-terminal (NTKD, N-terminal kinase domain) de RSK. Para evaluar si las células están experimentando activamente la muerte celular, también se midió la actividad de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) (CST 1: 1000) usando el método de inmunotransferencia.
EJEMPLO BIOLÓGICO 6
Los inhibidores de RSK inducen la muerte celular
El método de detección de PARP, P-YB-1, YB-1 y p-actina se ha descrito anteriormente (Figura 12). Células MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM-149-PTX, HCC1143, HCC1937 o 4T1, se trataron con el Compuesto 25 durante 120 horas a concentraciones de 2, 4 o 6 uM. Las células se extrajeron por raspado para recoger todas las células, incluidas las que habían sufrido apoptosis. Las células mostraron haber sufrido apoptosis basándose en la escisión de PARP en relación con el control de DMSO. Además, después del tratamiento con el Compuesto 25, P-YB-1 se redujo sistemáticamente en todas las líneas celulares en relación con los controles de DMSO. Como controles de carga se incluyeron YB-1 y B-actina. En este punto temporal los niveles totales de PARP no se vieron afectados.
EJEMPLO BIOLÓGICO 7
Los inhibidores de RSK combinados con quimioterapia habitual tienen un efecto sinérgico sobre la supresión del crecimiento de células tumorales
Para determinar el perfil de citotoxicidad de las combinaciones con los compuestos descritos en el presente documento y el agente estabilizador de microtúbulos paclitaxel contra líneas celulares de cáncer de mama, consulte el Ejemplo biológico 2: Ensayo de inhibición del crecimiento en monocapa, con las siguientes modificaciones. Los estudios de respuesta a la dosis con paclitaxel como agente único se llevaron a cabo como se ha descrito con paclitaxel a concentraciones finales de 0,078125, 0,15625, 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 pM con el fin de determinar las dosis adecuadas para otros experimentos. Los tratamientos combinados se realizaron tratando líneas celulares de cáncer de mama con compuestos individuales descritos en el presente documento a concentraciones finales de 0,1953125, 0,390625, 0,78125, 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25 y 50 pM junto con combinaciones que consisten en las mismas concentraciones de los compuestos y una sola concentración de paclitaxel determinada por los estudios de respuesta a la dosis (Figura 13).
Para el inhibidor de RSK, el Compuesto 18 representa un ejemplo de supresión mejorada del crecimiento celular cuando se combina con una quimioterapia habitual (por ejemplo, paclitaxel). La CI50 de los inhibidores de RSK se redujo aproximadamente 10 veces mediante la adición de una dosis subletal de paclitaxel (PTX) (Tabla 9). El índice de combinación se calculó indicando que hubo sinergia en toda una serie de concentraciones (Tabla 10).
El inhibidor de RSK, Comp. 18, representa un ejemplo de supresión mejorada del crecimiento celular cuando se combina con una quimioterapia habitual (por ejemplo, paclitaxel). La CI50 de los inhibidores de RSK se redujo aproximadamente 10 veces mediante la adición de una dosis subletal de paclitaxel (PTX) (Tabla 9). El índice de combinación se calculó indicando que hubo sinergia en toda una serie de concentraciones (Tabla 10).
T l
Figure imgf000083_0001
T l 1
Figure imgf000084_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 8
Inmunooncología
Una característica clave del cáncer es su baja inmunogenicidad. Esto puede ocurrir por varios mecanismos que permiten a las células escapar del reconocimiento inmunológico. El tratamiento de células MDA-MB-231 y JIMT-1 con inhibidores de RSK (por ejemplo, Compuesto 16 (2 o 4 uM), Compuesto 18 (1, 2 o 4 uM)) elevó los niveles de ARNm de HLA-DRA, pero tuvo poco efecto sobre la expresión del ARNm de CIITA (por las siglas del inglés class II major histocompatibility complex transactivator, transactivador del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II) (Figuras 14A, 14B). HLA-DRA es un miembro de genes del MHC-II y CIITA es el regulador esencial de la transcripción del MHC II. Por tanto fue sorprendente que CIITA, que se esperaría que regulara la expresión del gen del MHC II, no se viese alterado por la inhibición de RSK. La inhibición de RSK inhibió simultáneamente CD274, el gen que codifica el ligando 1 del receptor de muerte programada (PD-L1, siglas del inglés program death receptor ligand 1) (Figura 14C, 14D). El Compuesto 16 (2 o 4 uM) o el Compuesto 18 (1, 2 o 4 uM) redujeron los niveles de CD274 en células MDA-MB-231. Del mismo modo, el Compuesto 18 a concentraciones variables (1-20 uM) también inhibió CD274 en células JIMT-1. HLA-DRA es importante en el reconocimiento inmunitario, mientras que PD-L1 participa en los puntos de control inmunitarios.
EJEMPLO BIOLÓGICO 9
Los inhibidores de RSK tienen propiedades farmacodinámicas favorables, por ejemplo, en el suministro a tumores
Debido a su escasa o inexistente solubilidad, como se indicó anteriormente en el Ejemplo Biológico 2, Las propiedades farmacodinámicas del Compuesto 0 no pudieron evaluarse. En cambio, el compuesto 25 tuvo una solubilidad superior para el suministro sistémico en ratones (Tabla 5).
En la almohadilla de grasa mamaria de ratones nu/nu se inyectaron células MDA-MB-231y los tumores se establecieron. Una vez que los tumores alcanzaron 50-100 mm3 los ratones se distribuyeron al azar en dos grupos, control de vehículo o tratado con Compuesto 25. Durante tres días los ratones recibieron el Compuesto 25 a una dosis de 100 mg/kg 2VD por vía oral. La señalización celular se evaluó mediante inmunotransferencia. Los niveles del Comp.
25 en el plasma y los tumores se determinaron mediante CL/EM (Figura 15). El compuesto 25 redujo la señalización celular a través de la pérdida de P-YB-1 en 3/3 tumores. Como controles de carga se incluyeron YB-1 y B-actina. Los niveles tumorales y plasmáticos del Compuesto 25 fueron, de media, de 7,1 y 35,1 uM, respectivamente. La relación entre el tumor y el plasma indica una excelente captación tumoral (20 %). De manera similar, también se obtuvieron tumores de ratones tratados durante 21 días con el Compuesto 25 como se describió anteriormente y se evaluó la señalización celular mediante inmunotransferencia (Figura 16A). El compuesto 25 redujo sistemáticamente la señalización de P-YB-1 en 9/9 tumores en relación con los tumores tratados con control de vehículo. Como controles de carga internos se incluyeron YB-1 y B-actina. La pérdida de señalización de P-YB-1 se cuantificó usando el programa ImageJ en los animales 4, 6, 8, 9 y 10 (Figura 16B). También se cuantificaron los niveles del Compuesto 25 en los tumores extraídos de los ratones tratados durante 21 días, la concentración media en los tumores fue de 7,7 uM. Los tumores de los ratones tratados durante 3 o 21 días se recogieron 30 minutos después de la última dosificación oral del Compuesto 25. En resumen, el compuesto 25 mostró una excelente captación tumoral y una reducción de la señalización de P-YB-1 en 12/12 (n=3 (tratados durante 3 días), n=9 (tratados durante 21 días) tumores, en relación con los tumores tratados con control de vehículo, mientras que el compuesto 0 no se pudo dosificar in vivo debido a su escasa solubilidad.
EJEMPLO BIOLÓGICO 10
Ensayo con células madre hematopoyéticas de Unidades Formadoras de Colonias
El ensayo con células hematopoyéticas de unidades formadoras de colonias se realizó basándose en un protocolo descrito por StemCell Technologies. Para empezar, se añadieron varias concentraciones de los compuestos descritos en el presente documento y DMSO (0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 pM) a tubos distintos de MethoCult (StemCell Technologies), una matriz de metilcelulosa que contenía factor de células madre de citocinas (rh SCF) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (rh GM-CSF), interleucina-3 (rh IL-3), factor estimulante de colonias de granulocitos (rh G-CSF) y eritropoyetina (rh EPO), humanos recombinantes (rh). Después de la adición de células CD34+ aisladas de sangre del cordón umbilical o de sangre periférica (StemCell Technologies) a una concentración final de 5 x 102 células por disco, los tubos se agitaron en vórtex y se dejaron en reposo durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, las mezclas de MethoCult se distribuyeron en discos de 35 mm (Corning Incorporated) a través de agujas de punta roma (StemCell Technologies) y jeringas de 5 ml (BD Biosciences) a un volumen de 1,1 ml por disco. El medio se distribuyó uniformemente por la superficie de cada disco mediante una suave inclinación y rotación. A continuación, los discos se colocaron en un disco de cultivo de 100 mm (Grenier Bio-One) que contenía discos adicionales de 35 mm con agua estéril para mantener la humedad. Después, el disco de cultivo se llevó a una temperatura de 37 °Cen una incubadora humidificada que contenía CO2 al 5 % durante 13 días. Se contó y comparó el número de colonias mieloideas y eritroides tanto en los discos tratados como en los de control.
Los inhibidores de RSK no inhibieron la diferenciación de células precursoras de células madre hematopoyéticas humanas normales en comparación con las células cancerosas. En cambio, el compuesto n.° 15 inhibió el 50 % del crecimiento de las células cancerosas con 3,8 uM, mientras que el 100% de las células fueron viables en el ensayo con HSC. Como se muestra en la Tabla 11, cuando un compuesto representativo descrito en el presente documento, es decir, el Compuesto n.° 15, se analizó en este ensayo, demostró los siguientes valores de CI50:
Figure imgf000085_0002
Una ventana terapéutica se refiere al intervalo de dosificación de un fármaco o de su concentración en un sistema corporal, que proporciona una terapia eficaz y segura. Para evaluar la seguridad terapéutica y determinar y comparar las ventanas de seguridad de varios compuestos descritos en el presente documento, concretamente los compuestos 0, 16, 18 y 25, se usó la diferenciación de células madre hematopoyéticas a partir de células madre primarias de médula ósea humana. En comparación con el compuesto 0 y el taxol, los Compuestos 16, 18 y 25 tenían mayores ventanas terapéuticas, como lo indica la relación de los valores de CI50 de los compuestos frente a células CD34+ y células MDA-MB-231 (Tabla 12, Figura 17). Los valores se compararon con la concentración necesaria para bloquear el crecimiento en agar blando (SA, soft agar).
T l 12
Figure imgf000085_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
Figure imgf000086_0001
en la que:
R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 ;
cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 ; o R4a y R4b, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un cicloalquilo;
cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 ;
R11 es halo, haloalquilo C1-6 , -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6 )2 o -C(O)N(R6)2 ;
cada R12 es independientemente -OH, -Cn , halo, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , haloalcoxi C1-6 , -N(R6)2 , -alquil C1-6-N(R6)2 , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 , arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
en forma de un estereoisómero individual, un enantiómero o un tautómero del mismo o una mezcla de los mismos; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R4a es alquilo C1-6.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R4a es -CH3.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R4b es hidrógeno.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde n es 0.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R11 es -N(R6 )2 o -alquil C1-6-N(R6)2.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R11 es -NH2.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R11 es -CH2NH2.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
(R)-N-(1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡rido[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
sal clorhidrato de (R)-N-(1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡do[3',2':4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
(R)-N-(1-(4-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrah¡drop¡rido[3’,2’:4,5]p¡rrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
sal clorhidrato de (R)-N-(1-(4-aminobencil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9 tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
14. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en forma de un estereoisómero, un enantiómero o un tautómero individuales del mismo o una mezcla de los mismos; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero individuales del mismo o una de sus mezclas; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o una afección asociadas a la actividad de la cinasa S6 ribosómica (RSK) p90 en un mamífero, en donde la enfermedad o la afección asociadas a la actividad de RSK en un mamífero es cáncer.
ES17752742T 2016-02-19 2017-02-17 Derivados de 6-oxo-N-(1-(bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida como inhibidores de cinasa S6 ribosómica (RSK) p90 para el tratamiento del cáncer Active ES2858753T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662297522P 2016-02-19 2016-02-19
PCT/IB2017/000237 WO2017141116A1 (en) 2016-02-19 2017-02-17 Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2858753T3 true ES2858753T3 (es) 2021-09-30

Family

ID=59625645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17752742T Active ES2858753T3 (es) 2016-02-19 2017-02-17 Derivados de 6-oxo-N-(1-(bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida como inhibidores de cinasa S6 ribosómica (RSK) p90 para el tratamiento del cáncer

Country Status (15)

Country Link
US (4) US10758530B2 (es)
EP (2) EP3848373A1 (es)
JP (2) JP6912486B2 (es)
KR (1) KR20180129783A (es)
CN (2) CN113620950A (es)
AU (1) AU2017220738B2 (es)
CA (1) CA3014395A1 (es)
CO (1) CO2018008846A2 (es)
DK (1) DK3416964T3 (es)
ES (1) ES2858753T3 (es)
IL (1) IL261170B (es)
MX (1) MX2018010028A (es)
PL (1) PL3416964T3 (es)
PT (1) PT3416964T (es)
WO (1) WO2017141116A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201202319D0 (en) 2012-02-10 2012-03-28 Orbsen Therapeutics Ltd Stromal stem cells
JP6920207B2 (ja) 2015-03-20 2021-08-18 オルブセン セラピューティクス リミテッド シンデカン−２のモジュレーターとその使用
FI3865484T3 (fi) 2015-07-07 2024-01-24 H Lundbeck As Pde9:n estäjä, jossa on imidatsopyratsinonirunko, perifeeristen sairauksien hoitoon
EP3922253A1 (en) 2016-01-15 2021-12-15 Orbsen Therapeutics Limited Sdc-2 exosome compositions and methods of isolation and use
CA3014395A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Phoenix Molecular Designs Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors
CA3069805A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Orbsen Therapeutics Limited Cd39 stromal stem cells methods of isolation and use
FI3801526T3 (fi) 2018-05-25 2024-03-20 Cardurion Pharmaceuticals Inc 6-[(3s,4s)-4-metyyli-1-(pyrimidin-2-yylimetyyli)pyrrolidin-3-yyli]-3-tetrahydropyran-4-yyli-7h-imidatso[1,5-a]pyratsin-8-onin monohydraattimuotoja ja kiteisiä muotoja
CN109847063B (zh) * 2018-12-26 2023-02-28 南方医科大学皮肤病医院（广东省皮肤病医院、广东省皮肤性病防治中心、中国麻风防治研究中心） Rsk信号通路抑制剂在抑制沙眼衣原体感染中的应用
CN109438403A (zh) * 2018-12-28 2019-03-08 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法
CA3129722A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-20 Phoenix Molecular Designs Crystalline forms of an rsk inhibitor
TW202307005A (zh) * 2021-05-28 2023-02-16 美商邊際分析公司 以核醣體蛋白質S6激酶α-1 (RSK1)及核醣體蛋白質S6激酶α-3 (RSK2)之調節劑治療神經病症之方法
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2023236960A1 (zh) * 2022-06-07 2023-12-14 上海科恩泰生物医药科技有限公司 一种具有rsk抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
WO1998015545A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Eli Lilly And Company New serotonin 5-ht1f agonists
ZA979961B (en) * 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
ES2187024T3 (es) 1997-05-07 2003-05-16 Galen Chemicals Ltd Dispositivo intravaginales de liberacion de farmacos para la adimistracion testosterona y de precursores de testosterona.
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
EP1495016A2 (en) 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
US20050032869A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-10 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
PT2502911T (pt) 2004-06-24 2017-07-10 Vertex Pharma Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
US7790712B2 (en) 2005-03-17 2010-09-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors
FR2884516B1 (fr) 2005-04-15 2007-06-22 Cerep Sa Antagonistes npy, preparation et utilisations
WO2008156573A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-24 Provid Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, compositions thereof, and methods of use therewith
CA2698248C (en) 2007-09-14 2017-08-29 The Regents Of The University Of Michigan Phenyl acyl guanidine derivatives as f1f0-atpase inhibitors and the use thereof
GB0718870D0 (en) 2007-09-27 2007-11-07 Univ Dundee Modulation of RSK
US9073926B2 (en) 2009-12-07 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
WO2011071716A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing an indole core
CA2913583C (en) 2012-06-04 2019-08-06 Phoenix Molecular Diagnostics Ltd. Methods of inhibiting rsk for treatment of breast cancer
JP6437452B2 (ja) * 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
CN103724251B (zh) 2014-01-18 2015-07-22 福州大学 一种靶向stat3的小分子化合物及其制备方法和应用
BR112016022342B1 (pt) * 2014-04-07 2022-10-04 Netherlands Translational Research Center B.V. Derivados de (5,6-di-hidro)pirimido[4,5-e] indolizinas, suas composições farmacêuticas, e seus usos
CA3014395A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Phoenix Molecular Designs Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US10758530B2 (en) 2020-09-01
WO2017141116A8 (en) 2017-12-28
JP6912486B2 (ja) 2021-08-04
EP3416964B1 (en) 2020-12-16
JP2021176857A (ja) 2021-11-11
US20210186961A1 (en) 2021-06-24
KR20180129783A (ko) 2018-12-05
PT3416964T (pt) 2021-03-09
WO2017141116A1 (en) 2017-08-24
JP2019505541A (ja) 2019-02-28
US10081632B2 (en) 2018-09-25
PL3416964T3 (pl) 2021-10-18
IL261170B (en) 2021-12-01
BR112018016968A2 (pt) 2019-01-08
CN109071542A (zh) 2018-12-21
CO2018008846A2 (es) 2018-11-13
MX2018010028A (es) 2019-01-21
AU2017220738B2 (en) 2022-02-24
CN113620950A (zh) 2021-11-09
JP7289876B2 (ja) 2023-06-12
US20170240549A1 (en) 2017-08-24
IL261170A (en) 2018-10-31
EP3416964A4 (en) 2019-09-18
EP3848373A1 (en) 2021-07-14
US9771366B2 (en) 2017-09-26
CN109071542B (zh) 2021-07-20
AU2017220738A1 (en) 2018-08-30
US20190134029A1 (en) 2019-05-09
US20170327501A1 (en) 2017-11-16
CA3014395A1 (en) 2017-08-24
EP3416964A1 (en) 2018-12-26
DK3416964T3 (da) 2021-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2858753T3 (es) Derivados de 6-oxo-N-(1-(bencil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida como inhibidores de cinasa S6 ribosómica (RSK) p90 para el tratamiento del cáncer
ES2872555T3 (es) Inhibidores de HPK1 y métodos de uso de los mismos
ES2946507T3 (es) Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa
ES2888473T3 (es) Bencimidazoles sustituidos con isoxazolilo
ES2726717T3 (es) Imidazopiridinas sustituidas con isoxazolilo
ES2560611T3 (es) Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
ES2415863T3 (es) Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
ES2930258T3 (es) Nuevos antagonistas de glutamina y usos de los mismos
ES2953576T3 (es) Moduladores del receptor beta-3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardíaca y los trastornos relacionados con la misma
BR112019016625A2 (pt) imidazo-quinolinas substituídas como moduladores de nlrp3
ES2930312T3 (es) Uso de un derivado de pteridinona como inhibidor del EGFR
ES2459742T3 (es) Compuesto tricíclico y uso del mismo
ES2528447T3 (es) Derivados de pirazoloquinolina como inhibidores de ADN-PK
ES2709034T3 (es) Pirimido[4,5-b]quinolina-4,5 (3h,10h)-dionas como supresores de mutaciones sin sentido
ES2535607T3 (es) Derivados de 7-([1,2,3]triazol-4-il)-pirrolo[2,3-B]pirazina
ES2366489T9 (es) Compuestos de pirido (2, 3-D) piridinona y sus uso como inhibidores de PI3
ES2857567T3 (es) Derivados de 7,8-dihidro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5h)-ona como inhibidores de fosfodiesterasa 1 (PDE1) para tratar enfermedades, trastornos o lesiones del sistema nervioso central (SNC)
KR20220028075A (ko) 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
BR112019003973A2 (pt) inibição de atividade olig2
ES2743183T3 (es) Derivados de piridopirimidinodiona como supresores de mutaciones finalizadoras
ES2743701T3 (es) Conjugados de ligando-fármaco del receptor sigma-2 como compuestos antitumorales, métodos de síntesis y usos de los mismos
CA3099148A1 (en) Inhibitors of the ras oncoprotein, methods of making and methods of use thereof
ES2893001T3 (es) Nuevos derivados de dihidropiranopirimidinona y su uso
ES2966719T3 (es) Derivados de quinazolina-2,4-diona como inhibidores de PARP
BR112018016968B1 (pt) Composto,composição farmacêutica e uso do mesmo para preparo de um medicamento para tratamento de câncer