BR112019003973A2 - inibição de atividade olig2 - Google Patents

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Abstract

inibição de atividade olig2 são aqui descritos compostos e composições farmacêuticas contendo tais compostos, que inibem a atividade de olig2. são também aqui descritos métodos de utilização de tais inibidores de olig2, isolados e em combinação com outros compostos, para o tratamento de cancro e outras doenças. em particular, os inibidores de olig2 podem ser utilizados para tratar o glioblastoma.

Description

INIBIÇÃO DE ATIVIDADE OLIG2
Referência Cruzada [0001] Este depósito reivindica o benefício do pedido provisório americano número US62/380,281, depositado em 26 de agosto de 2016, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Setor da invenção e estado da técnica anterior [0002] Os agentes terapêuticos de tumores cerebrais atuais, que só são capazes de prolongar a sobrevivência mediana dos pacientes em seis meses, causam toxicidade sistêmica significativa. Esta toxicidade resulta em morbidade grave a longo prazo dos poucos pacientes que sobrevivem, em termos de cognição, distúrbios endócrinos e efeitos motores. Atualmente, os tumores cerebrais são essencialmente incuráveis, com uma sobrevida média de quinze meses.
Resumo da invenção [0003] Descritos aqui são compostos de fórmula (I), (II), (III), ou (IV) (a seguir “compostos de fórmula (I), (II), (III), ou (IV)”), composições que incluem tais compostos, e métodos de uso dos mesmos, para inibição de atividade Olig2.
[0004] Em um aspecto, descrito aqui é um composto de fórmula (I):
*4 *10 *3 *2
Fórmula (I);
onde:
A é naftaleno ou uma heteroarila C5-C9 bicíclica, onde θ não substituída ou substituída por grupos 1,2, ou 3 Ri;
cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8j -N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9j -CO2R8, -N(R8)2, -C(=O)N(R8)2, -N(R8)C(=O)R9, substituída ou não substituída Ci-C6alquila, substituída ou não substituída Ci-C6alcóxi, substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3
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C8cicloalquila, substituída ou não substituída C6-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2-C9heteroarila;
R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3Cecicloalquila, ou C2-C7heterocicloalquila; ou R2 e R3 são tomados juntos para formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;
R4 e R5 são independentemente H, halogênio, -CN, -OH, -CF3, substituída ou não substituída Ci-Cealquila, substituída ou não substituída Ci-Cealcóxi, substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3C8cicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2-C9heteroarila;
Re é H, não substituída Ci-Cealquila, Ci-Cehaloalquila, -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, (C(Ri4)(Rl5))mN(Rii)(Ri2), -(C(Ri4)(Rl5))mOUi3, -(C(Ri4)(Ri5))nRi6, ou OR22;
cada Rs é independentemente H ou substituída ou não substituída C1Cealquila;
cada R9 é independentemente substituída ou não substituída Ci-C6alquila; Rw é H ou não substituída Ci-C4alquila;
R11 é H, substituída ou não substituída Ci-Cealquila, -C(=O)Ri9, ou S(=O)2Rw;
R12 é H ou substituída ou não substituída Ci-C6alquila;
R13 é H ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
cada R14 e Rw é cada independentemente H, halogênio, ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
Rw é substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila ou C(=O)N(R18)2;
Ri7 é -C(=0)R2o, -CO2R21, -C(=O)N(R2i)2, ou substituída ou não substituída C2-C9heteroarila;
cada Rw é independentemente H, substituída ou não substituída C1C6alquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, ou substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila; ou dois Rw são tomados juntos para formar um anel heterocicloalquila;
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R19 é substituída ou não substituída Ci-C6alquila;
R20 é substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
cada R21 é independentemente H, ou substituída ou não substituída CiCealquila; ou dois R21 são tomados juntos para formar um anel heterocicloalquila;
R22 θ H, ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
m é 2-6; e n é 1-5; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos. [0005] Em uma concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, Cs-Cecicloalquila, ou C2C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 e R3 são cada H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2). Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R12 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R12 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R12 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn é -C(=O)Rig. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn é -C(=O)Rig e R19 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ -C(=O)Rig e R19 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ -S(=O)2Ri9. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ -S(=O)2Ri9 θ Rw θ não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ -S(=O)2Ri9 θ Rw θ -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ Ci-Cealquila substituída com -OH. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rn θ H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é (C(Ri4)(Ri5))mOUi3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e Ri3 é H. Em outra concretização é um composto de
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4/245 fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e R13 é substituída ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mRi7- Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R17 é -C(=0)R2o- Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R17 é C(=0)R2o θ R20 θ não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R17 é -CO2R21· Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R17 é -CO2R21 e R21 é H ou não substituída C1Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R17 é C(=O)N(R2i)2· Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R17 é C(=O)N(R2i)2 θ cada R21 é independentemente H ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R17 é substituída ou não substituída C2-Cciheteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde m é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))nRi6· Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde n é 1. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Ri6 é substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rw é -C(=O)N(Ri8)2· Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rie é -C(=O)N(Ri8)2 θ cada Ri8 é independentemente H ou não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde cada R14 e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-C8alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R14 e R15 são cada H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R8 é -OR22· Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -OU22 e R22 θ H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R8 é -OU22 θ R22 θ não substituída Ci-C8alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R8 é não substituída Ci-C8alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é não substituída Ci-C8alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é -CH3. Em outra
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5/245 concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é não substituída C3Cscicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é
H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rw é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
é não substituído naftaleno ou não substituída bicíclica Cs-Cgheteroarila. Em outra concretização é
ίο (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
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Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
[0006] Em outro aspecto, descrito aqui é um composto de fórmula (II):
Fórmula (II); onde:
cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8j -N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9j -CO2R8j -N(R8)2, -C(=O)N(R8)2, -N(R8)C(=O)R9j substituída ou não substituída Ci-Cealquila, substituída ou não substituída Ci-Cealcóxi, substituída ou não substituída fenóxi, substituída ou não substituída Cr Ceheteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída C8-Cioarila, ou substituída ou não substituída C2-C7heteroarila; ou dois Ri são tomados juntos para formar um substituído ou não substituído anel heterocíclico ou um substituído ou não substituído anel carbocíclico;
R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3Cecicloalquila, ou C2-C7heterocicloalquila; ou R2 e R3 são tomados juntos para formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;
R4 é H, halogênio, -CN, -OH, -CF3, substituída ou não substituída C1Cealquila, substituída ou não substituída Ci-Cealcóxi, substituída ou não substituída Ci-C6heteroalquila, substituída ou não substituída C2C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída C8-Cioarila, ou substituída ou não substituída C2-C7heteroarila;
Rr é -OR7;
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R7 é H, ou substituída ou não substituída Ci-C6alquila;
cada Rs é independentemente H, ou substituída ou não substituída CiCealquila;
cada R9 é independentemente substituída ou não substituída Ci-Cealquila, ou substituída ou não substituída C6-Ci0arila; e n é 0-5; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos. [0007] Em uma concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3-C6cicloalquila, ou C2C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 e R3 são cada H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R7 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R7 é não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R7 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde cada R1 é independentemente halogênio, -OCF3, -CF3, -C(=O)R9, não substituída fenóxi, ou não substituída Ce-Cwarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde cada R1 é independentemente -OCF3, -CF3, -C(=O)R9, não substituída fenóxi, ou não substituída C6-Cioarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 0.
[0008] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pródroga dos mesmos, e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto é a composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos, e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0009] Em outro aspecto é o use de um composto de fórmula (I), ou a sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-droga
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8/245 farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a formulação de medicamento para inibição da atividade Olig2 em uma célula. O método inclui contatar a célula com um composto de fórmula (I) incluindo concretizações dos mesmos.
[0010] Em outro aspecto é do uso de um composto de fórmula (II), ou a sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a formulação de um medicamento para inibição da atividade de Olig2 em uma célula. O método inclui contatar a célula com um composto de fórmula (II) incluindo concretizações dos mesmos.
[0011] Em um aspecto adicional é um método de tratamento de uma doença, desordem ou condição em paciente que se beneficiaria de inibição da atividade Olig2 compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos. Em algumas concretizações é um método de tratamento de uma doença, desordem ou condição em paciente que se beneficiaria de inibição da atividade Olig2 compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos; onde a doença é câncer ou Síndrome de Down.
[0012] Em um aspecto adicional é um método de tratamento de uma doença, desordem ou condição em paciente que se beneficiaria de inibição da atividade Olig2 compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos. Em algumas concretizações é um método de tratamento de uma doença, desordem ou condição em paciente que se beneficiaria de inibição da atividade Olig2 compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos; onde a doença é câncer ou Síndrome de Down.
[0013] Em outro aspecto é um método para tratar uma doença em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente
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9/245 aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos; onde a doença é câncer ou Síndrome de Down. Em algumas concretizações é um método para tratar câncer em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos. Em algumas concretizações é um método para tratar Síndrome de Down em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0014] Em outro aspecto é um método para tratar uma doença em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos; onde a doença é câncer ou Síndrome de Down. Em algumas concretizações é um método para tratar câncer em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos. Em algumas concretizações é um método para tratar Síndrome de Down em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0015] Em outra concretização é um método para tratar câncer em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos, onde o câncer é câncer cerebral, glioblastoma multiforme, medulo blastoma, astrocitomas, gliomas tronco cerebrais, meningiomas, oligodendrogliomas, melanoma, câncer de pulmão, câncer de mama, ou leucemia. Em outra concretização é um método para tratar câncer em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade uma composição compreendendo um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos, onde o câncer é câncer cerebral, glioblastoma multiforme, medulo blastoma, astrocitomas, gliomas
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10/245 tronco cerebrais, meningiomas, oligodendrogliomas, melanoma, câncer de pulmão, câncer de mama, ou leucemia.
[0016] Em outro aspecto é a método de inibição da atividade de Olig2 em uma célula compreendendo contatar a célula com um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos. Em outro aspecto é a método de inibição da atividade de Olig2 em uma célula compreendendo contatar a célula com um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0017] Em outro aspecto é o uso de um composto de fórmula (I), na manufatura de um medicamento para tratamento de uma doença, desordem ou condição que se beneficiaria da inibição da atividade de Olig2. Em outro aspecto é o uso de um composto de fórmula (II), na manufatura de um medicamento para tratamento de uma doença, desordem ou condição que se beneficiaria da inibição da atividade de Olig2.
[0018] Outros objetivos, características e vantagens dos compostos, composições e métodos aqui descritos serão aparentes na descrição detalhada que segue. Deveria ser entendido, entretanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando concretizações específicas, são dados apenas como ilustração, uma vez que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da revelação serão aparentes a partir de descrição detalhada.
Descrição detalhada da invenção [0019] Os compostos aqui descritos são moduladores ou inibidores do repressor transcricional de células estaminais neuronais e GBM (glioblastoma multiforme) OLIG2 (por exemplo, NM_005806, NP_005797 para humanos). OLIG2 (também aqui escrito como Olig2) é o fator de trasncrição de oligodendrócitos 2. Esta proteína é um membro da família de bHLH (hélice-laço-hélice básica). A família bHLH é uma família de fatores de transcrição que contém o motivo da estrutura caracterizado por duas hélices alfa conectadas por um loop. Os fatores de transcrição contendo domínios de bHLH são geralmente diméricos. Geralmente, uma das hélices contém resíduos básicos de aminoácidos que facilitam a ligação ao DNA. OLIG2 é normalmente restrito ao sistema nervoso central (SNC) em estados sem doença, onde é um regulador essencial do destino das células
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11/245 progenitoras. OLIG2 homodimeriza e hetereodimeriza com as proteínas E12 ou E47 para então se ligar e reprimir o promotor do gene p21 entre outros efeitos. P21 é uma célula-tronco e supressora de tumor, e é diretamente reprimida pelo OLIG2. P21 é ativado pelo supressor tumoral p53. A p53 ocorre na forma intacta e selvagem em quase 70% das amostras de pacientes GBM primários. OLIG2 é altamente expresso em todos os gliomas difusos, e é encontrado em virtualmente 100% das células GBM positivas para o Marcador de células estaminais CD133. É importante ressaltar que o OLIG2 normalmente não é encontrado no cérebro normal e em tecidos fora do sistema nervoso central, a menos que sejam malignos, como leucemia de células T, melanoma, pulmão e câncer de mama. Nenhum outro gene marcador neural ou glial, e nenhum outro repressor de transcrição, apresenta uma ligação consistente com o câncer cerebral. Em contraste, os receptores de membrana (EGFR, PDGFR, etc.) não são uniformemente expressos entre os pacientes, e várias abordagens para atingi-los foram encontrados com sucesso limitado no tratamento do GBM.
[0020] A expressão de Olig2 em gliomas difusos provavelmente resulta da origem de células-tronco transformadas desses tumores. Verificou-se que uma pequena corte de células presentes no GBM do paciente expressa marcadores de células estaminais neuronais incluindo CD133 e nestina, entre outros. As células CD133 (+) isoladas de GBM existentes são altamente tumorigênicas quando implantadas ortotopicamente em camundongos. Em um estudo, apenas 100 das células CD133 (+) extraídas de um GBM do paciente produziram um tumor invasivo quando transplantadas para o cérebro de um camundongo receptor, enquanto 100.000 células CD133 () GBM foram incapazes de gerar um tumor. Consistente com estas descobertas, uma percentagem surpreendentemente elevada de GBM ocorre em estreita proximidade com as zonas germinais de células estaminais neuronais no cérebro, i.e., as células estaminais neurais sofrem transformação maligna e migram a alguma distância das zonas germinais e estabelecem um GBM.
[0021] Outra descoberta significativa em relação a células tronco cancerígenas GBM é que CD133 (+) células são significativamente mais resistentes à radiação e agentes citotóxicos utilizados para tratar GBM do que a maior parte da massa
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12/245 tumoral que compreende CD133(-) células. Isto sugere que o rádio / quimioterapia convencional poupa as CSCs dentro de um GBM, e a menos que estas células sejam alvejadas, o tumor invariavelmente é ressurgente, com efeito letal. Além disso, os poucos pacientes que sobrevivem ao GBM sofrem de morbidade por toda a vida devido à quimio e radiotoxicidade, em termos de cognição, equilíbrio endócrino e outras funções.
[0022] A olig2 é altamente expressa em GBCs de GBM, mas é expressa apenas em baixos níveis pelo cérebro normal e não é detectada em tecidos fora do sistema nervoso. Os inibidores de olig2 ofereceríam uma margem terapêutica superior à quimioterapia convencional. A baixa toxicidade sistêmica seria muito mais compatível com o manejo clínico de longo prazo do GBM do que com as abordagens de tratamento atualmente utilizadas.
[0023] [0023] Altas taxas de mortalidade para pacientes com cânceres cerebrais tornam esta doença uma das principais causas de morte relacionada com cancer em homens, mulheres e crianças. Os tumores cerebrais primários são, na verdade, o tumor sólido mais comum da infância e a segunda principal causa de morte por câncer após a leucemia. A toxicidade dos tratamentos atuais causa uma séria morbidade ao longo da vida nos poucos pacientes que sobrevivem. O desenvolvimento de fármacos de pequena molécula, disponíveis por via oral, com baixa toxicidade efetiva em cânceres cerebrais representaria um avanço significativo. Além disso, os compostos também podem ser eficazes em outros cânceres que são dirigidos por células estaminais e que expressam altamente Olig2. Estes cânceres incluem leucemias de células T, cânceres da pele, cânceres do pulmão de pequenas células e cânceres da mama. Além disso, esses cânceres frequentemente metastizam para o cérebro. Isso seria relevante para milhões de pacientes em todo o mundo.
[0024] [0024] Em algumas modalidades aqui descritas, são pequenas moléculas que inibem Olig2, que é um fator de transcrição crítica para a sobrevivência e proliferação de glioblastoma e outros câncers cerebrais, ou seja, meduloblastoma, astrocitomas, gliomas do tronco cerebral, meningiomas e oligodendrogliomas. O olig2 é especialmente detectado principalmente no cérebro, geralmente não fora do sistema nervoso, e é altamente expresso em tumores de glioblastoma. Isto
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13/245 significa que a inibição de Olig2 deve ter uma toxicidade relativamente baixa para um paciente. O olig2 também é superexpresso em melanomas, câncer de pulmão, câncer de mama e leucemias de células T, portanto, um inibidor de Olig2 também pode ser aplicável ao tratamento desses cânceres.
[0025] Nenhum outro fator de transcrição ou marcador apresenta uma ligação consistente para o câncer cerebral como o faz o OIig2, então a inibição do Olig2 deve se comparar favoravelmente com outros inibidores da via de sinalização no glioblastoma. Olig2 é um alvo robusto na medida em que a região charneira de sua alça de dimerização é única em comparação com outras proteínas de sua classe (proteínas básicas hélice-alça-hélice).
[0026] Os inibidores dirigidos para Olig2 aqui descritos devem ser únicos em termos de eficácia e toxicidade.
[0027] Os agentes, terapêuticos e métodos existentes utilizados para tratar cânceres cerebrais incluem Temozolomida (TMZ-Temodar), radiação, ciclofosfamida, carmustina, carboplatina e suplementação ocasional com Avastin. Todos estes são apenas agentes terapêuticos do câncer cerebral padrão um pouco eficazes, e são muito tóxicos. Atualmente, não existem inibidores de células-tronco do câncer cerebral para tumores cerebrais.
[0028] Em outro aspecto, os métodos de inibir a atividade de OLIG2 são fornecidos. Os métodos incluem o contacto de uma proteína Olig2 com uma quantidade eficaz de um composto aqui proporcionado (por exemplo, um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV). O composto pode ter a estrutura das Fórmulas fornecidas aqui (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas acima) Em algumas formas de realização, os métodos de inibição de uma proteína Olig2 são conduzidos dentro de uma célula. Inclui o contacto de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto aqui proporcionado O composto pode ter a estrutura das Fórmulas aqui proporcionadas (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas acima) Em algumas formas de realização, a célula é procariota ou eucariota. Pode ser eucariota (por exemplo, célula de protozoário, célula fúngica, célula vegetal ou uma célula animal) Em algumas concretizações, a célula é uma célula de mamífero tal como uma célula humana, célula de vaca, célula de porco, célula de cavalo, célula de cachorro,
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14/245 célula de gato, célula de camundongo e célula de rato. Em algumas formas de realização, a célula é uma célula humana. A célula pode fazer parte de um órgão ou um organismo. Em certas formas de realização, a célula não faz parte de um órgão ou um organismo.
[0029] Em outro aspecto, é fornecido um método de inibição da atividade de Olig2 em uma célula. O método inclui o contacto da célula com um composto como aqui fornecido (por exemplo, Fórmula (I), (II), (III) e (IV)). Em algumas formas de realização, o composto liga com a região de charneira da alça de dimerização de Olig2. Em algumas formas de realização, o composto inibe a dimerização de Olig2.
Compostos [0030] Compostos descritos aqui inibem a atividade de Olig2 dentro de uma célula e podem ser usados no tratamento de doenças ou condições onde a inibição de atividade Olig2 tem um efeito benéfico.
[0031] Em um aspecto, descrito aqui é um composto de fórmula (I):
*10 *3 *2
Fórmula (I);
onde:
A é naftaleno ou a bicíclica Cs-Cgheteroarila, onde '—1—' é não substituída ou substituída pou 1,2, ou 3 Ri grupos;
cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3j -SR8j -N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)Rg, -CO2R8, -N(R8)2, -C(=O)N(R8)2, -N(R8)C(=O)Rg, substituída ou não substituída Ci-C8alquila, substituída ou não substituída Ci-C8alcóxi, substituída ou não substituída Ci-C8heteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3C8cicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2-Cgheteroarila;
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15/245
R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3Cecicloalquila, ou C2-C7heterocicloalquila; ou R2 e R3 são tomados juntos para formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;
R4 e R5 são independentemente H, halogênio, -CN, -OH, -CF3, substituída ou não substituída Ci-C6alquila, substituída ou não substituída Ci-C6alcóxi, substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3C8cicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2-C9heteroarila;
Re é H, não substituída Ci-Cealquila, Ci-Cehaloalquila, -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, (C(Ri4)(Rl5))mN(Rn)(Ri2), -(C(Ri4)(Rl5))mOUi3, -(C(Ri4)(Rlõ))nRl6, ou OU22;
cada R8 é independentemente H ou substituída ou não substituída C1Cealquila;
cada R9 é independentemente substituída ou não substituída Ci-Cealquila; Rw é H ou não substituída Ci-C4alquila;
R11 é H, substituída ou não substituída Ci-C6alquila, -C(=O)Rw, ou S(=O)2Rw!
R12 é H ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
Rw é H ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
cada R14 e Rw é cada independentemente H, halogênio, ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
Rw θ substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila ou C(=O)N(Ri8)2;
Ri7 é -C(=0)R2o, -CO2R21, -C(=O)N(R2i)2, ou substituída ou não substituída C2-C9heteroarila;
cada Rw é independentemente H, substituída ou não substituída C1Cealquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, ou substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila; ou dois Rw são tomados juntos para formar a heterocicloalquila ring;
Rw θ substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
R20 θ substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
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16/245 cada R21 é independentemente H, ou substituída ou não substituída Cr Cealquila; ou dois R2i são tomados juntos para formar a heterocicloalquila ring;
R22 é H, ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
m é 2-6; e n é 1-5; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0032] Em uma concretização é um composto de fórmula (I) onde Rw é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rw é não substituída Cr C4alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Rw é -CH3. [0033] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2). Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rw é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rw é substituída ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rw é não substituída CiC6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) e Rw é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Ri 1 é substituída ou não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) θ Rn θ substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) θ Ru θ Ci-Cealquila substituída com -OH. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn θ -C(=O)Ri9. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2), R11 θ -C(=O)Ri9 e Rw é não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2), R11 θ -C(=O)Ri9 e Rw é -CH3. Em outra concretização
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17/245 é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn S(=O)2Ri9- Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2), Rn é -S(=O)2Ri9 e R19 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2), R11 θ -S(=O)2Ri9 e R19 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) θ cada Ri4 e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) θ cada Ri4 e R15 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e m é 2-4. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) e m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e m é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e m é 5. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e m é 6.
[0034] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I)
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas
Ί * N concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é H
N
I . Em
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18/245 onde Rw algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é nh2
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) H N\ . Em algumas concretizações é um composto de 'N H fórmula (I) onde Rw composto de fórmula onde Rw . Em algumas concretizações é um
H
Em algumas
O concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw
Em algumas concretizações é um composto de fórmula onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I)
Em algumas concretizações é um composto de
fórmula (I) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
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Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I)
[0035] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mRi7- Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri? θ -C(=0)R2o· Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)R20 θ R20 θ não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ -CO2R21· Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -CO2R21 θ R21 θ não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -CO2R21 θ R21 θ -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 e R17 é C(=O)N(R2i)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)N(R2i )2 e cada R2i é independentemente H ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)N(R2i)2 e cada R2i é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ C(=O)N(R21)2 e cada R2i é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)N(R2i)2 e cada R2i é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)N(R2i)2 e onde R2i é H e onde R2i é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 é substituída ou não substituída C2-C9heteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída C2-C9heteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída pirrol. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída tiofeno. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituído furano. Em outra concretização é um
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20/245 composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída imidazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída oxazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída isoxasol. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída pirazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída tiazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri? θ não substituída isotiazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída piridina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída pirimidina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída pirazina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ cada Rm e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ cada R14 e R15 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 e m é 2-4. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 e m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mRi7 e m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 e m é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 e m é 5. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 e m é 6.
[0036] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
0'
N' R10
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
O Em algumas concretizações é um composto de
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21/245 fórmula (I) onde Rw
O'
Em algumas concretizações é um
O composto de fórmula onde Rw nh2
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw 'N
H nh2 o
Em algumas concretizações é um composto de fórmula onde Rw é o
h . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I)
onde Rw é o
Η H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
composto de fórmula (I) onde Rw é
Em algumas concretizações é um
concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas
algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I)
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas concretizações é um
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22/245 composto de fórmula (I) onde Rw
concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw composto de fórmula
N
Em
'N
H
Em algumas concretizações é um
R10 concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula
Em algumas
H [0037] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mOUi3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e Ri3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e Ri3 é não substituída Ci-Cealquila.
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e Ri3 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e Ri3 é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e Ri3 é substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I)
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23/245 onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e R13 é Ci-C6alquila substituída com uma ou mais grupos selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, OH, alcóxi, arilaoxi, alquilatio, arilatio, alquilasulfóxido, arilasulfóxido, alquilasulfona, arilasulfona, -CN, alcino, Ci-Cealquilaalcino, halo, alquil, alquiloxi, CO2H, -CO2-alquila, nitro, haloalquila, flúoralquila, e amino, incluindo mono- e di-substituída amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e Ri3 é Ci-Cealquila substituída com um ou mais grupos selecionado de arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, halo, haloalquila, e amino, incluindo mono- e di-substituída amina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mORi3 e Ri3 é Ci-Cealquila substituída com um grupo selecionado de arila, heteroarila, heterocicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila, e amina, incluindo mono- e di-substituída amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mORi3 e Ri3 é Ci-Cealquila substituída com um grupo selecionado de -OH, halo, e amino, incluindo mono- e di-substituída amina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mORi3 e Ri3 é Ci-Cealquila substituída com -OH. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é (C(Ri4)(Ri5))mORi3 e cada Rm e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e cada R14 e R15 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e m é 2-4. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mORi3 e m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mORi3 e m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mORi3 e m é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mORi3 e m é 5. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mORi3 e m é 6.
[0038] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
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24/245 R10 (I) onde Rw
ΌΗ . Em algumas concretizações é um composto de fórmula . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é 'N °H H
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw 'N
H
OH algumas concretizações é um composto de fórmula onde Rw
Em
N H
OH
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde R10
O . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw . Em algumas concretizações é um composto ίο de fórmula (I) onde Rw
OH . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw
0' . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é 'N H
OH . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
N t OH
H *
OH . Em algumas concretizações é um composto de
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25/245 fórmula (I) onde Rw composto de fórmula
OH
Á /OH onde Rw
Em algumas concretizações é um
N γ H OH
OH
Em algumas
OH concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é 'N H
ΌΗ
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é R10 . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde R F ^^^^^OH
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw composto de fórmula onde Rw
OH . Em algumas concretizações é um
F F
H
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw nh2 (I) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula •o^NH2 . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw nh2
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
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26/245 onde Rw é
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I)
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw
N
I Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é o^N. Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw [0039] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))nRi6· Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))nRi6 θ Rw θ substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é (C(Ri4)(Riõ))nRi6 θ Rw θ não substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ não substituída piperidina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))nRi6 θ Rw θ não substituída piperazina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ não substituída mufolina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))nRw θ Rw θ C2-C7heterocicloalquila substituída com Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ substituída piperazina. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ -C(=O)N(R18)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))nRw, Rw θ -C(=O)N(Ri8)2 θ cada Ri8 é independentemente H ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw, Rw θ -C(=O)N(Ri8)2 e
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27/245 cada Rw é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é (C(Ri4)(Ri5))nRi6, Rw é -C(=O)N(Ri8)2 θ cada Rw é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))nRi6, Rw θ -C(=O)N(Ri8)2 θ cada Rw é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))nRi6, Rw θ -C(=O)N(R18)2 θ one Ri8 é H e one Rw é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))nRi6 θ cada R14 e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))nRi6 θ cada R14 e R15 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))nRi6 θ n é 1. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re Re θ (C(Ri4)(Ri5))nRi6 e n é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 Re θ -(C(Ri4)(Ri5))nRi6 e n é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -(C(Ri4)(Ris))nRi6 e n é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é Re é -(C(Ri4)(Ris))nRi6 e n é 5.
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é [0040]
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula
Em algumas concretizações é um composto de
fórmula (I) onde Rw é
Em algumas concretizações é um
composto de fórmula (I) onde Rw é
[0041] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -OU22·
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -OU22 θ R22 θ Η.
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -OU22 θ R22 θ
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28/245 substituída ou não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -OU22 θ R22 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -OU22 θ R22 θ -CH3.
[0042] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é %N'°h Ve
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw
é H .Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
[0043] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é H. Em
algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é NH2. [0044] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é CH2CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde Re é -CH2CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -CH2CH2CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -CH2CH2CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R6 é -CH2CH2CH2CH2CH2CH3.
[0045] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Rw é
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Kw é
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29/245
Η . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde Kw
é H Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I)
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
R10
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
concretizações é um composto de fórmula (I) onde
Em algumas
algumas concretizações é um composto de fórmula (I) onde
[0046] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é -CF3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é substituída ou não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é -CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila. Em outra concretização é
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30/245 um composto de fórmula (I) onde R4 é substituída ou não substituída C2C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é substituída ou não substituída Cs-Cscicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é ciclopropil. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é substituída ou não substituída C6-Cioarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R4 é substituída ou não substituída C2-C7heteroarila.
[0047] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é F. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é Cl. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é -CF3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é substituída ou não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é não substituída CiCealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é -CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é substituída ou não substituída Cs-Cscicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é não substituída Cs-Cscicloalky. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é ciclopropil. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é substituída ou não substituída Ce-Cwarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R5 é substituída ou não substituída C2-C7heteroarila.
QD [0048] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde θ não substituída naftaleno ou não substituída bicíclica Cs-Cgheteroarila. Em outra
SD concretização é um composto de fórmula (I) onde é selecionado de:
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( Α I B (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um composto de fórmula (I)
Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização é um
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32/245 (A I b composto de fórmula (I) onde
Em outra concretização kAlB é um composto de fórmula (I) onde
Em outra ( A I B concretização é um composto de fórmula (I) onde
H N
Em ( A I B) outra concretização é um composto de fórmula (I) onde é
N H ( A I B) [0049] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde é ( A I BJ naftaleno ou bicíclica Cs-Cgheteroarila, é substituída pou 1, 2, ou 3 Ri grupos, e cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, OCH2F, -OCF2H, -CF3j -SR8, -N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2j -S(=O)R9, S(=O)2R9, -C(=O)R9j -CO2R8, -N(R8)2j -C(=O)N(R8)2j -N(R8)C(=O)R9j substituída ou não substituída Ci-Cealquila, substituída ou não substituída Ci-Cealcóxi, substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2Cgheteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde
( A I BJ é naftaleno ou bicíclica Cs-Cgheteroarila, é substituída pou
1, 2, ou 3 Ri grupos, e cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -OH, OCF3, -CF3j -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -CO2R8, -N(R8)2, -C(=O)N(R8)2, substituída ou não substituída Ci-C6alquila, substituída ou não substituída Cealcóxi, substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila, substituída ou substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída Cscicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou substituída C2-C9heteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula
Cinão c3não
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33/245 ( A|B) (A B (I) onde é naftaleno ou bicíclica Cs-Cgheteroarila, é substituída pou 1, 2, ou 3 Ri grupos, e cada Ri é independentemente halogênio ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila.
[0050] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3-C6cicloalquila, ou C2C7heterocicloalquila.
[0051] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 e R3 são cada H.
[0052] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3-C6cicloalquila, ou C2C7heterocicloalquila; e ao menos um of R2 e R3 não é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é H, e R3 é Ci-C4alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é H, e R3 é CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2é H, e R3é C3-C6cicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é H, e R3 é ciclopropil. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é H, e R3 é ciclopentil. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é CH3, e R3 é CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é Ci-C4alquila, e R3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é CH3, e R3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é C3-C6cicloalquila, e R3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é ciclopropil, e R3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 é ciclopentil, e R3 é H.
[0053] Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar a 5-membered anel heterocíclico. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar 6membered anel heterocíclico.
[0054] Em outro aspecto, descrito aqui é um composto de fórmula (II):
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Fórmula (II);
onde:
cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8j -N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)R9j -S(=O)2R9, -C(=O)R9j -CO2R8, -N(R8)2, -C(=O)N(R8)2, -N(R8)C(=O)R9j substituída ou não substituída Ci-Cealquila, substituída ou não substituída Ci-Cealcóxi, substituída ou não substituída fenóxi, substituída ou não substituída C1C6heteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2-C7heteroarila; ou dois R1 são tomados juntos para formar a substituída ou não substituída anel heterocíclico ou a substituída ou não substituída anel carbocíclico;
R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3Cecicloalquila, ou C2-C7heterocicloalquila; ou R2 e R3 são tomados juntos para formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;
R4 é H, halogênio, -CN, -OH, -CF3, substituída ou não substituída C1C6alquila, substituída ou não substituída Ci-C6alcóxi, substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila, substituída ou não substituída C2C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2-C7heteroarila;
Re é -OU7;
R7 é H, ou substituída ou não substituída Ci-Cealquila;
cada R8 é independentemente H, ou substituída ou não substituída C1C6alquila;
cada R9 é independentemente substituída ou não substituída Ci-Cealquila, ou substituída ou não substituída Ce-Cwarila; e n é 0-5; ou
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35/245 um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0055] Em uma concretização é um composto de fórmula (II) onde Rw é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde Rw é não substituída CiC4alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde Rw θ CH3.
[0056] Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R7 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R7 é substituída ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (I) onde R7 é não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R7 é -CH3. Em algumas concretizações é um composto de fórmula (II) onde Rw %n'°h é H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (II) onde R10
Em algumas concretizações é um Rw é H composto de fórmula (II) onde [0057] Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é -CF3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é substituída ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é
-CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é substituída ou não substituída C2C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde
R4 é substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é ciclopropil. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é substituída ou não substituída C6-Cwarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R4 é substituída ou não substituída C2-C7heteroarila.
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36/245 [0058] Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3-C6cicloalquila, ou C2C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 e R3 são cada H.
[0059] Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3-C6cicloalquila, ou C2C7heterocicloalquila; e ao menos um de R2 e R3 não é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é H, e R3 é Ci-C4alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é H, e R3 é CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é H, e R3 é C3Cecicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é H, e R3 é ciclopropil. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é H, e R3 é ciclopentil. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é CH3, e R3 é CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é Ci-C4alquila, e R3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é CH3, e R3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é C3-C6cicloalquila, e R3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é ciclopropil, e R3 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 é ciclopentil, e R3 é H.
[0060] Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar a anel heterocíclico de 5 membros. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar anel heterocíclico de 6 membros.
[0061] Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 0.
[0062] Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -SR3, N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)R9j -S(=O)2R9, -C(=O)R9j -CO2R8, -N(R8)2, C(=O)N(R8)2, -N(R8)C(=O)R9j substituída ou não substituída Ci-C6alquila, substituída ou não substituída Ci-Cealcóxi, substituída ou não substituída CiCeheteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída
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37/245 ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída C6-Cioanla, ou substituída ou não substituída C2-C7heteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde cada Ri é independentemente halogênio, -CN, OH, substituída ou não substituída Ci-C8alquila, ou substituída ou não substituída Ci-C6alcóxi. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, substituída ou não substituída Ci-C8alquila, substituída ou não substituída Ci-C8alcóxi, substituída ou não substituída Ci-C8heteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2C7heteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, substituída ou não substituída Ci-C6alquila, ou substituída ou não substituída Ci-C6alcóxi. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, substituída ou não substituída Ci-C8alquila, ou substituída ou não substituída Ci-C8alcóxi, e n é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, substituída ou não substituída Ci-C8alquila, ou substituída ou não substituída Ci-C8alcóxi, e n é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 3, e cada Ri é independentemente halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 2, e cada Ri é independentemente halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 2, e cada Ri é independentemente F ou Cl. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 2, e cada Ri é F. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 2, e cada Ri é independentemente Cl. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é F. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é Cl. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é substituída ou não substituída Cr Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é
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38/245 substituída ou não substituída Ci-C6alcóxi. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é -OCH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é -OCF3. Em outra concretização é um composto de fórmula (II) onde n é 1, e Ri é -OCF2H.
[0063] Em outro aspecto, descrito aqui é um composto de fórmula (III):
R,
R10 r3 r 2 (Ri)p
Fórmula (III);
onde:
cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3j -SR8, -N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)R9j -S(=O)2R9, -C(=O)R9j -CO2R8j -N(R8)2j -C(=O)N(R8)2j -N(R8)C(=O)R9j substituída ou não substituída Ci-Cealquila, substituída ou não substituída Ci-Cealcóxi, substituída ou não substituída Ci-C6heteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3Cscicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2-C7heteroarila;
R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3Cecicloalquila, ou C2-C7heterocicloalquila; ou R2 e R3 são tomados juntos para formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;
R4 e R5 são independentemente H, halogênio, -CN, -OH, -CF3, substituída ou não substituída Ci-C6alquila, substituída ou não substituída Ci-C6alcóxi, substituída ou não substituída Ci-Ceheteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3C8cicloalquila, substituída ou não substituída Ce-Cwarila, ou substituída ou não substituída C2-C9heteroarila;
Re é H, não substituída Ci-Cealquila, -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2), -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3, -(C(Ri4)(Ri5))nRi6, ou OU22;
R7 é substituída ou não substituída fenóxi ou -C(=O)R23;
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39/245 cada R8 é independentemente H ou substituída ou não substituída Cr Cealquila;
cada R9 é independentemente substituída ou não substituída Ci-C8alquila; R10 é H ou não substituída Ci-C4alquila;
R11 é H, substituída ou não substituída Ci-C6alquila, -C(=O)Ri9, ou S(=O)2Rl9;
R12 é H ou substituída ou não substituída Ci-C8alquila;
R13 é H ou substituída ou não substituída Ci-C8alquila;
cada R14 e Ri5 é cada independentemente H, halogênio, ou substituída ou não substituída Ci-C8alquila;
Rw é substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila ou C(=O)N(Ri8)2;
Ri7 é -C(=0)R2o, -CO2R21, -C(=O)N(R2i)2, ou substituída ou não substituída C2-Cgheteroarila;
cada Ri8 é independentemente H, substituída ou não substituída CiCealquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, ou substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila; ou dois Ri8 são tomados juntos para formar a heterocicloalquila ring;
R19 é substituída ou não substituída Ci-C8alquila;
R20 θ substituída ou não substituída Ci-C8alquila;
cada R21 é independentemente H, ou substituída ou não substituída Cr Cealquila; ou dois R21 são tomados juntos para formar a heterocicloalquila ring;
R22 θ H, ou substituída ou não substituída Ci-C8alquila;
R23 θ substituída ou não substituída Ce-Cwarila;
m é 2-6;
n é 1-5; e p é 0-4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0064] Em uma concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é substituída ou não substituída fenóxi. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é substituída fenóxi. Em outra concretização é um composto
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 42/256
40/245 de fórmula (III) onde R7 é fenóxi substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, arilaoxi, alquilatio, arilatio, alquilasulfóxido, arilasulfóxido, alquilasulfona, arilasulfona, -CN, alcino, Ci-Cealquilaalcino, halo, alquil, alquiloxi, -CO2H, -CO2-alquila, nitro, haloalquila, flúoralquila, e amino, incluindo mono- e di-substituída amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é fenóxi substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, halo, haloalquila, e amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é fenóxi substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, halo, e haloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde p é 0 e R7 é fenóxi substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, halo, e haloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde p é 1 e R7 é fenóxi substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, halo, e haloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é não substituída fenóxi. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde p é 0 e R7 é não substituída fenóxi. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde p é 1 e R7 é não substituída fenóxi.
[0065] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é C(=O)R23. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é C(=O)R23 θ R23 θ substituída ou não substituída fenil. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é -C(=O)R23 θ R23 θ não substituída fenil. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é -C(=O)R23 θ R23 é substituída fenil. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é -C(=O)R23 θ R23 θ fenil substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, arilaoxi, alquilatio, arilatio, alquilasulfóxido, arilasulfóxido, alquilasulfona, arilasulfona, -CN, alcino, Ci-Cealquilaalcino, halo, alquil, alquiloxi, -CO2H, -CO2-alquila, nitro, haloalquila, flúoralquila, e amino, incluindo mono- e di-substituída amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é -C(=O)R23 θ R23 θ fenil substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, halo, haloalquila, e amino. Em outra
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 43/256
41/245 concretização é um composto de fórmula (III) onde R7 é -C(=O)R23 θ R23 θ fenil substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, halo, e haloalquila.
[0066] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Rw é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Rw θ não substituída C1C4alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Rw θ CH3.
[0067] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2). Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e R12 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e R12 é substituída ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e R12 é não substituída C1C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) e R12 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e R11 é substituída ou não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn θ -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn é substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) θ Ru θ Ci-Cealquila substituída com -OH. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e Rn θ -C(=O)Ri9. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2), R11 θ -C(=O)Ri9 e Rw é não substituída C1Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2), R11 θ -C(=O)Ri9 e Rw θ -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) θ Rn S(=O)2Rw- Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2), R11 θ -S(=O)2Rw θ Rw θ não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 44/256
42/245 (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2), Ri 1 θ -S(=O)2Ri9 θ Rw θ -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e cada R14 e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e cada Ri4 e R15 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e m é 2-4. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) e m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) e m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rn)(Ri2) e m é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) e m é 5. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2) e m é 6.
[0068] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas concretizações é um composto de
fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um
composto de fórmula (III) onde Rw é
concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas
algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III)
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 45/256
43/245 onde Rw 'N
H
H N\ . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw composto de fórmula onde Rw . Em algumas concretizações é um
H
Em algumas
O concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw
Em algumas concretizações é um composto de fórmula
H N. / 'N
H onde Rw onde Rw é
O . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) H Q e'N é H fórmula (III) onde Rw composto de fórmula (III) . Em algumas concretizações é um composto de
H H o onde R10 concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw . Em algumas concretizações é um
H o N/ o . Em algumas é o
Em algumas concretizações é um composto de fórmula
O (III) onde Rw é onde Rw CF3 . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III)
H
NyCF3
O 'N
H [0069] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é 15 (C(Ri4)(Ri5))mRi7- Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde
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R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ -C(=O)R20. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=0)R2o e R2o é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ris))mRi7 θ Ri7 θ -CO2R2i. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -CO2R2i e R2i é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -CO2R2i e R2i é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ris))mRi7 θ Ri7 θ -C(=O)N(R21)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)N(R2i)2 e cada R2i é independentemente H ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)N(R2i)2 e cada R2i é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ C(=O)N(R2i)2 e cada R2i é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)N(R2i)2 e cada R2i é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, R17 θ -C(=O)N(R21)2 e one R2i é H e one R2i é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 é substituída ou não substituída C2-C9heteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída C2-C9heteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída pirrol. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída tiofeno. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída furan. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída imidazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída oxazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída isoxasol. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída pirazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída
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45/245 tiazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri? θ não substituída isotiazol. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída piridina. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mRi7 θ Ri7 θ não substituída pirimidina. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ Ri7 θ não substituída pirazina. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ cada Rm e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 θ cada R14 e R15 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ris))mRi7 e m é 2-4. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mRi7 e m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é (C(Ri4)(Riõ))mRi7 e m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ris))mRi7 e m é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ris))mRi7 e m é 5. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mRi7 e m é 6.
[0070] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Ό'
N' R10
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas concretizações é um composto de
O fórmula (III) onde
N' R10
0'
Em algumas concretizações é
O um composto de fórmula (III) onde
N' R10
Em algumas
concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw
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Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III)
onde Rw é
Η H . Em algumas concretizações é um composto de
fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um
composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas
concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é H I . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III)
Em algumas concretizações é um composto
de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
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. Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde 'N H
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III)
Em algumas
H [0071] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mORi3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e R13 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mORi3 e R13 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mORi3 e R13 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mORi3 e R13 é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))mORi3 e R13 é substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mORi3 e R13 é Ci-C6alquila substituída com um ou mais grupos selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, OH, alcóxi, arilaoxi, alquilatio, arilatio, alquilasulfóxido, arilasulfóxido, alquilasulfona, arilasulfona, -CN, alcino, Ci-Cealquilaalcino, halo, alquíl, alquiloxi, CO2H, -CO2-alquila, nitro, haloalquila, flúoralquila, e amino, incluindo mono- e di-substituída amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e R13 é Ci-Cealquila substituída com um ou mais
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48/245 grupos selecionado de arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, halo, haloalquila, e amino, incluindo mono- e di-substituída amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e R13 é Ci-Cealquila substituída com um grupo selecionado de arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, halo, haloalquila, e amino, incluindo mono- e di-substituída amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e R13 é Ci-Cealquila substituída com um grupo selecionado de -OH, halo, e amino, incluindo mono- e di-substituída amino. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e Ri3 é Ci-Cealquila substituída com -OH. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e cada R14 e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e cada R14 e R15 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e m é 2-4. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e m é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))mOUi3 e m é 5. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))mORi3 e m é 6.
[0072] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
N' R10
ΌΗ
Em algumas concretizações é um composto de fórmula n'R6
I (III) onde R10 . Em algumas concretizações é um composto
de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um
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composto de fórmula (III) onde Rw é
concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
H
Em algumas concretizações é um composto de fórmula
(III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas
concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula
(III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um
composto de fórmula (III) onde Rw é
concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas
OH
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III)
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OH onde Rw
ΌΗ . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw composto de fórmula (III) onde Rw . Em algumas concretizações é um
F, ,F h Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula .f
ΌΗ . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw nh2 . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde concretizações é um 'N H nh2 (III) onde composto R10 composto Rw é de fórmula o^NH2
Em algumas de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw um composto concretizações é
de
Em algumas concretizações é um
H
Em algumas fórmula onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw
Em algumas concretizações é um
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51/245 composto de fórmula (III) onde Rw o^N
Em algumas concretizações é um composto de fórmula onde Rw é [0073] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Ri5))nRi6· Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))nRi6 θ Rw é substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é (C(Ri4)(Riõ))nRi6 θ Rw θ não substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ não substituída piperidina. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Ri5))nRi6 θ Rw θ não substituída piperazina. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ não substituída mufolina. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ
C2-C7heterocicloalquila substituída com Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ substituída piperazina. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Rw))nRw θ Rw θ -C(=O)N(R18)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))nRw, Rw θ -C(=O)N(Ri8)2 θ cada Ri8 é independentemente H ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw, Rw θ -C(=O)N(Ri8)2 e cada Ri8 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Rw))nRw, Rw θ -C(=O)N(R18)2 e cada Ri8 é não substituída Ci-C6alquila.
Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Rw))nRw, Rw θ -C(=O)N(Ri8)2 e cada Ri8 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw, Rw θ -C(=O)N(Ri8)2 e um R18 é H e um R18 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Rw))nRw θ cada R14 e R15 é cada
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52/245 independentemente H, halogênio, ou não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Riõ))nRi6 θ cada Rm e R15 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é (C(Ri4)(Riõ))nRi6 e n é 1. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 Re θ -(C(Ri4)(Ri5))nRi6 e n é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re Re θ -(C(Ri4)(Ri5))nRie e n é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -(C(Ri4)(Ri5))nRie e n é 4. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é Re é -(C(Ri4)(Ri5))nRie θ n é 5.
[0074] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
NH R10
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
N' R10
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é
[0075] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -OR22. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -OR22 e R22 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -OR22 e R22 é substituída ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -OU22 e R22 é não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é -OR22 e R22 é CH3.
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53/245
[0076] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é λν-°η Ve
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é H .Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
[0077] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é H. Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
[0078] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R6 é CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -CH2CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -CH2CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -CH2CH2CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -CH2CH2CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde Re é -CH2CH2CH2CH2CH2CH3.
[0079] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw é / x A'R6 n A
H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Kw é
H Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III)
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54/245 onde Rw
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw 'N H
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw 'N
H
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde Rw 'N
H algumas concretizações é um composto de fórmula onde Rw é 'N H R10 . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (III) onde . Em algumas concretizações é um composto de fórmula R10 (III) onde [0080] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R4 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula outra concretização é um composto de fórmula concretização é um composto de fórmula (III) substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R4 é não substituída Ci-C8alquila.
de fórmula (III) onde fórmula (III) onde R4 é halogênio. Em (III) onde R4 é -CF3. Em outra onde R4 é substituída ou não onde fórmula onde fórmula onde
R4 r4 r4
R4 é -CH3.
-ch2ch3.
-CH(CH3)2.
substituída
Em
Em
Em outra concretização é um composto outra outra
Em outra concretização concretização concretização um um um de de de composto composto composto ou não substituída Ci-C8heteroalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R4 é substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R4 é substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R4 é ciclopropil. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R4 é substituída ou não
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55/245 substituída C6-Cioarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R4 é substituída ou não substituída C2-C7heteroarila.
[0081] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é F. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é -CF3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é substituída ou não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é -CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é substituída ou não substituída Ci-C6heteroalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é substituída ou não substituída Cs-Cscicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é não substituída C3Cscicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é ciclopropil. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é substituída ou não substituída Ce-Cwarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R5 é substituída ou não substituída C2C7heteroarila.
[0082] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3-C6cicloalquila, ou C2C7heterocicloalquila.
[0083] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 e R3 são cada H.
[0084] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, C3-C6cicloalquila, ou C2C7heterocicloalquila; e ao menos um de R2 e R3 não é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é H, e R3 é Ci-C4alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é H, e R3 é CH3. Em outra
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56/245 concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é H, e R3 é C3Cecicloalquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é H, e R3é ciclopropil. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é H, e R3 é ciclopentil. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é CH3, e R3 é CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é Ci-C4alquila, e R3é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é CH3, e R3é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é C3-C6cicloalquila, e R3é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é ciclopropil, e R3é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 é ciclopentil, e R3é H.
[0085] Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar um anel heterocíclico de 5 membros. Em outra concretização é um composto de fórmula (III) onde R2 e R3 são tomados juntos para formar um anel heterocíclico de 6 membros.
[0086] Em outro aspecto, descrito aqui é um composto de fórmula (IV):
R10
Fórmula (IV);
onde:
cada Ri é independentemente halogênio, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, não substituída Ci-C6alquila, não substituída Ci-C6alcóxi, não substituída fenil, ou não substituída C2-Cgheteroarila;
Re é H, não substituída Ci-Cealquila, -(CH2)mN(Rn)(Ri2), ou -(CH2)mOUi3;
Rg é não substituída Ci-Cealquila;
Rio é H ou não substituída Ci-C4alquila;
Ri 1 é H, não substituída Ci-Cealquila, -C(=O)Rg, ou -S(=O)2Rg;
Ri2 é H ou não substituída Ci-Cealquila;
Ri3 é H ou não substituída Ci-Cealquila;
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57/245 m é 2-4; e p é 1-3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0087] Em uma concretização é um composto de fórmula (IV) onde Rw é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Rw é não substituída Cr C4alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Rw é CH3.
[0088] Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é H. Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é e NH2.
[0089] Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -CH2CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -CH2CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -CH2CH2CH2CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -CH2CH2CH2CH(CH3)2. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é -CH2CH2CH2CH2CH2CH3.
[0090] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é H . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde é H
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV)
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58/245 onde Rw 'N
H
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é 'N H R10 . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é [0091] Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é (CH2)mN(Rii)(Ri2). Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) e Ri2é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) e Ri2 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é (CH2)mN(Rn)(Ri2) e Ri2 é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) e Rn é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) e Rn é não substituída Ci-C6alquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) e Rn θ -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) θ Rn θ -C(=O)Rig. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2), Ri 1 é -C(=O)Ri9 e Rw é -CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) θ Ri 1 -S(=O)2Ri9. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2), Ri 1 θ -S(=O)2Ri9 e Rw é
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CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é (CH2)mN(Rii)(Ri2) e m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) e m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mN(Rn)(Ri2) e m é 4.
[0092] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde
fórmula (IV) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é
concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é
Em algumas
algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV)
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde
R10
concretizações é um composto de fórmula (IV) onde
Em algumas
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60/245
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw é
H
N. / 'N H onde Rw
O . Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV)
H Q H á fórmula (IV) onde Rw . Em algumas concretizações é um composto de H Η η θ' . Em algumas concretizações é um D ' j /°
N
H composto de fórmula (IV) onde Rw [0093] Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é (CH2)mOUi3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é (CH2)mOUi3 e R13 é H. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mOUi3 e R13 é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é -(CH2)mORi3 e R13 é CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é (CH2)mOUi3 e R13 é -CH2CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mORi3 e m é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde R6 é -(CH2)mORi3 e m é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Re é -(CH2)mORi3 e m é 4.
[0094] Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde
Em algumas concretizações é um
R10 composto de fórmula (IV) onde
Em algumas
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61/245 concretizações é um composto de fórmula (IV) onde Rw
Em algumas concretizações é um composto de fórmula (IV) onde
O'
[0095] Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde cada Ri é independentemente halogênio, -OCF3, -CF3, não substituída Ci-C6alquila, não substituída Ci-Cealcóxi, não substituída fenil, ou não substituída C2-Cciheteroarila. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde cada Ri é independentemente halogênio, -OCF3, -CF3, não substituída Ci-Cealquila, não substituída Ci-C6alcóxi, ou não substituída fenil. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde cada Ri é independentemente halogênio, -OCF3, CF3, não substituída Ci-Cealquila, não substituída Ci-Cealcóxi, ou não substituída fenil, e p é 3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde cada Ri é independentemente halogênio, -OCF3, -CF3, não substituída Ci-C6alquila, não substituída Ci-Cealcóxi, ou não substituída fenil, e p é 2. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde Ri é halogênio, -OCF3, -CF3, não substituída Ci-Cealquila, não substituída Ci-Cealcóxi, ou não substituída fenil, e p é 1. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 3, e cada Ri é independentemente halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 2, e cada Ri é independentemente halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 2, e cada Ri é independentemente F ou Cl. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 2, e cada Ri é F. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 2, e cada Ri é independentemente Cl. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é halogênio. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é F. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é Cl. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é não substituída Ci-Cealquila. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é CH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV)
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62/245 onde p é 1, e Ri é não substituída Ci-C6alcóxi. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é -OCH(CH3)2· Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é -OCH3. Em outra concretização é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é -OCF3. Em outra concretização 5 é um composto de fórmula (IV) onde p é 1, e Ri é não substituída fenil.
[0096] Em outra concretização é um comporto selecionado de:
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io ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0097] Em outra concretização é um composto selecionado de:
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ou pró-droga dos mesmos.
sal farmaceuticamente aceitável, solvato
aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[0099] Em outra concretização é um composto tendo a estrutura:
F ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[00100] Em outra concretização é um composto tendo a estrutura:
CH3SO3H ; ou um solvato ou pró-droga dos mesmos.
[00101] Em outra concretização é um composto selecionado de:
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aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
[00102] Em outra concretização é um composto selecionado de:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos. [00103] Deutério (D ou 2H) é um isótopo estável, não-radioativo de hidrogênio e tem um peso atômico de 2,0144. O hidrogênio ocorre naturalmente como uma mistura dos isótopos 1H (hidrogênio ou protódio), D (2H ou deutério) e T (3H ou trítio). A abundância natural de deutério é de 0,015%. Geralmente, em compostos químicos com um átomo de Η, o átomo de H representa efetivamente uma mistura de H e D, sendo cerca de 0,015% de D. Em algumas formas de realização, os compostos enriquecidos em deutério aqui descritos são conseguidos trocando prótons com deutério ou por materiais de partida e / ou intermediários enriquecidos com deutério.
[00104] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as várias variáveis é contemplada aqui.
[00105] Ao longo da descrição, os grupos e seus substituintes podem ser escolhidos para fornecer unidades e compostos estáveis.
Formas e Compostos Adicionais [00106] Os compostos aqui descritos podem em alguns casos existir como diastereômeros, enantiômeros ou outras formas estereoisoméricas. Os
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72/245 compostos aqui apresentados incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como as suas misturas apropriadas. A separação de estereoisômeros pode ser realizada por cromatografia ou por formação de diastereoisoméricas e separação por recristalização ou cromatografia ou qualquer combinação destes. (Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantieros, racematos e resolues, John Wiley And Sons, Inc., 1981, aqui incorporado por referência para esta divulgação). Os estereoisômeros também podem ser obtidos por síntese estereosselectiva.
[00107] Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos nas fórmulas aqui descritas.
[00108] Os métodos e composições aqui descritos incluem o uso de formas amorfas, bem como formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos). Os compostos aqui descritos podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Do mesmo modo, os metabolitos ativos destes compostos com o mesmo tipo de atividade estão incluídos no âmbito da presente divulgação. Além disso, os compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também consideradas como sendo aqui divulgadas.
[00109] Em algumas formas de realização, os compostos descritos no presente documento podem ser preparados como pró-drogas. Um pró-fármaco refere-se a um agente que é convertido no fármaco original in vivo. Os pró-fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o medicamento original. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral, enquanto os pais não são. O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre o fármaco original. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto aqui descrito, que é administrado como um éster (o “pró-fármaco”) para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade da água é prejudicial à mobilidade, mas que é então metabolizada hidroliticamente. ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula onde a solubilidade em água é benéfica. Um outro exemplo de um pró-fármaco pode ser um peptídeo
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73/245 curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido em que o peptideo é metabolizado para revelar a porção ativa. Em certas formas de realização, após administração In vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Em certas formas de realização, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por um ou mais passos ou processos para a forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.
[00110] Para produzir um pró-fármaco, um composto farmaceuticamente ativo é modificado de tal modo que o composto ativo será regenerado após administração in vivo. O pró-farmaco pode ser concebido para alterar a estabilidade metabica ou as características de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos secundários ou toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco. Em algumas formas de realização, em virtude do conhecimento dos processos farmacodinâmicos e do metabolismo do fármaco in vivo, uma vez determinado um composto farmaceuticamente ativo, os pró-fármacos do composto são concebidos, (veja, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pinas 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p.185, Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56: 53-102, 2004, Miller et al. , J. Med. Chem Vol. 46, n ° 24, 5097-5116, 2003; Aesop Cho, Recentes Avanços na Descoberta Oral de Medicamentos, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 41,395-407, 2006).
[00111] As formas pró-fármaco dos compostos aqui descritos, em que o prófármaco é metabolizado in vivo para produzir um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) como aqui estabelecido, estão incluídas no âmbito de as reclamações. Em alguns casos, alguns dos compostos aqui descritos podem ser um prófármaco para outro derivado ou composto ativo.
[00112] Os pró-fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco original. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral, enquanto os originais não
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74/245 são. O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre o fármaco original. Os pró-fármacos podem ser concebidos como derivados de fármacos reversíveis, para utilização como modificadores para melhorar o transporte de fármacos para tecidos específicos do local. Em algumas formas de realização, a concepção de um pró-fármaco aumenta a solubilidade em água eficaz. Ver, por exemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol. 269: G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106: 405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom. 6: 283-286 (1992); J. Larsen e H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et ai. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et ai, J. Pharm. Sei. 64: 181-210 (1975); T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs como Novel Delivery Systems, vol. 14 do A.C.S. Série do Simpósio; e Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, todos aqui incorporados para tal revelação). [00113] Os locais na porção do anel aromático dos compostos aqui descritos podem ser susceptíveis a várias reações metabólicas, portanto a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas do anel aromático, tais como, apenas a título de exemplo, os halogênios podem reduzir, minimizar ou eliminar esta via de metabolismo.
[00114] Os compostos aqui descritos podem ser marcados isotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros meios, incluindo, mas não limitados a, o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, etiquetas bioluminescentes, etiquetas fotoativáveis ou quimioluminescentes.
[00115] Os compostos aqui descritos incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos enumerados nas várias fórmulas e estruturas aqui apresentadas, mas pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente de a massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor e cloro, tais como, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36CI, respectivamente. Certos compostos marcados isotopicamente aqui descritos, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14C são
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75/245 incorporados, são úteis em ensaios de distribuição em tecido de droga e / ou substrato. Além disso, a substituição com isótopos, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, tal como, por exemplo, meia-vida In vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos.
[00116] Em formas de realização adicionais ou adicionais, os compostos aqui descritos são metabolizados por administração a um organismo com necessidade de produzir um metabolito que é então utilizado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.
[00117] Os compostos aqui descritos podem ser formados como, e / ou utilizados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os tipos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a: (1) sais de adição de ácido, formados fazendo reagir uma forma de base livre do composto com um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, ácido hidroclorídrico, ácido brômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e semelhantes; ou com um ácido orgânico, tal como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoracético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico , ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, Ácido 2naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 4,4'-metilenobis- (3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), Ácido 3fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valpróico e semelhantes; (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um íon alcalinoterroso (por exemplo magnésio ou cálcio) ou íon de alumínio. Em alguns casos, os compostos aqui descritos podem coordenar-se com uma base orgânica, tal
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76/245 como, mas não limitada a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclo-hexilamina, tris (hidroximetil) metilamina. Noutros casos, os compostos aqui descritos podem formar sais com aminoácidos tais como, mas não limitados a, arginina, lisina e semelhantes. As bases inorgânicas aceitáveis utilizadas para formar sais com compostos que incluem um próton acídico incluem, mas não se limitam a, hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes.
[00118] Deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou formas de cristal do mesmo, particularmente solvatos ou polimorfos. Os solvatos contém quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou os alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos aqui descritos. Além disso, os compostos aqui proporcionados podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins dos compostos e métodos aqui fornecidos.
[00119] Em algumas formas de realização, os compostos descritos no presente, tais como compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), estão em várias formas, incluindo, mas não limitados a, formas amorfas, formas moídas e formas nano particuladas. Além disso, os compostos aqui descritos incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos. Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento de cristais da mesma composição elementar de um composto. Os polimorfos geralmente possuem diferentes padrões de difração de raios X, pontos de fusão, densidade, dureza, formato do cristal, propriedades ópticas, estabilidade e solubilidade. Vários fatores, como o solvente de recristalização, a taxa de cristalização e a temperatura de armazenamento, podem fazer com que uma única forma cristalina domine.
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77/245 [00120] O rastreio e caracterização dos sais, polimorfos e / ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser realizados utilizando uma variedade de técnicas incluindo, mas não limitadas a, análise térmica, difracção de raios X, espectroscopia, sorção de vapor e microscopia. Os métodos de análise térmica abordam a degradação termo-química ou processos termo-físicos incluindo, mas não limitados a, transições polimórficas, e esses métodos são usados para analisar as relações entre formas polimórficas, determinar a perda de peso, encontrar a temperatura de transição vítrea ou para estudos de compatibilidade de excipiente . Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Calorimetria Exploratória Diferencial Modulada (MDCS), Análise Termogravimétrica (TGA), e Análise Termogravimétrica e Infravermelha (TG / IR). Os métodos de difracção de raios X incluem, mas não estão limitados a, difractómetros de cristal único e pó e fontes de síncrotron. As várias técnicas espectroscópicas utilizadas incluem, mas não se limitam a, Raman, FTIR, UV-VIS e RMN (estado líquido e sólido). As várias técnicas de microscopia incluem, mas não estão limitadas a, microscopia de luz polarizada, Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) com Análise de Energia Dispersiva de Raios X (EDX), Microscopia Eletrônica de Varredura Ambiental com EDX (em atmosfera de gás ou vapor d'água), microscopia IV e microscopia Raman.
[00121] Ao longo da descrição, os grupos e seus substituintes podem ser escolhidos para fornecer unidades e compostos estáveis.
Síntese dos Compostos [00122] Em algumas formas de realização, a síntese de compostos aqui descritos são realizados utilizando os meios descritos na literatura química, utilizando os métodos descritos no presente documento, ou por uma combinação dos mesmos. Além disso, solventes, temperaturas e outras condições de reação aqui apresentadas podem variar.
[00123] Em formas de realização adicionais, os compostos aqui descritos e outros compostos relacionados tendo diferentes substituintes são sintetizados utilizando técnicas e materiais aqui descritos, bem como aqueles que são reconhecidos no campo, tal como descrito, por exemplo, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of
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Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), e Greene e Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (todos os quais são aqui incorporados por referência para tal revelação).
Certa Terminologia [00124] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que é comumente entendido ao qual o objeto reivindicado pertence. No caso de haver uma pluralidade de definições para os termos aqui contidos, os desta seção prevalecerão. Todas as patentes, pedidos de patente, publicações e sequências publicadas de nucleótidos e aminoácidos (por exemplo, sequências disponíveis no GenBank ou outras bases de dados) aqui referidas são incorporadas como referência. Quando é feita referência a um URL ou outro identificador ou endereço, entende-se que tais identificadores podem mudar e informações específicas na Internet podem ir e vir, mas informações equivalentes podem ser encontradas ao pesquisar na Internet. A referência evidencia a disponibilidade e disseminação pública de tais informações.
[00125] Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada que se segue são exemplificativas e explicativas e não são restritivas de qualquer assunto reivindicado. Nesta aplicação, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente indicado de outra forma. Deve ser notado que, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o” incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Nesta aplicação, o uso de “ou” significa “e / ou”, salvo indicação contrária. Além disso, o uso do termo incluindo, bem como outras formas, como incluir, inclui e incluído, não é limitante.
[00126] Os cabeçalhos de seção usados aqui são apenas para propósitos organizacionais e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito.
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79/245 [00127] [00127] Definições de termos de química padrão podem ser encontradas em obras de referência, incluindo, mas não se limitando a, Carey e Sundberg QUANTIDADE ORGÂNICA AVANÇADA 4TH ED. Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova Iorque. Salvo indicação em contrário, modos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química proteica, bioquica, técnicas de ADN recombinante e farmacologia.
[00128] A menos que definições específicas sejam fornecidas, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentos laboratoriais e técnicas de química analítica, química orgânica sintética e química medicinal e farmacêutica aqui descritas são aquelas reconhecidas no campo. Técnicas padrão podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e entrega, e tratamento de pacientes. Técnicas padrão podem ser utilizadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotideos e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, eletroporação, lipofecção). As reações e técnicas de purificação podem ser realizadas, por exemplo, utilizando kits de especificações do fabricante ou como habitualmente realizado na técnica ou como aqui descrito. As técnicas e procedimentos anteriores podem ser geralmente realizados de métodos convencionais e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação.
[00129] É para ser entendido que os métodos e composições aqui descritos não estão limitados à metodologia, protocolos, linhas celulares, construções e reagentes particulares aqui descritos e como tal podem variar. É também para ser entendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever apenas formas de realização particulares, e não pretende limitar o âmbito dos métodos, compostos, composições aqui descritas.
[00130] Como usado aqui, Ci-Cx inclui C1-C2, C1-C3 . . . Ci-Cx. Ci-Cx refere-se ao número de átomos de carbono que compõe a porção que designam (excluindo substituintes opcionais).
[00131] Um grupo alquila refere-se a um grupo hid roca rboneto alifático. Os grupos alquila podem ou não incluir unidades de insaturação. A porção alquila pode ser um grupo alquila saturado, o que significa que não contém quaisquer
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80/245 unidades de insaturação (isto é, uma ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação tripla carbono-carbono). O grupo alquila também pode ser uma porção alquila insaturada, o que significa que contém pelo menos uma unidade de insaturação. Um grupo alquila, saturada ou insaturada, pode ser ramificada, cadeia linear ou cíclica.
[00132] [00132] O grupo alquila pode ter 1 a 12 átomos de carbono (sempre que aparecer aqui, um intervalo numérico como 1 a 6 refere-se a cada número inteiro na faixa dada; por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 6 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquila” onde nenhuma faixa numérica é designada ). O grupo alquila dos compostos aqui descritos pode ser designado como C1-C6 alquilo ou designações semelhantes. Apenas a título de exemplo, C1-C6 alquila indica que existem um a seis átomos de carbono na cadeia alquila, isto e, a cadeia alquila selecionada do grupo que consiste em metil etilo, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, n-pentil, iso-pentil, neopentil, hexil, propen-3-ilo (alilo), ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclo-hexilmetil. Os grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquila pode ser monadérico ou dirédico (isto é, um grupo alquileno).
[00133] Um alcóxi refere-se a um grupo —O-alquila, onde a alquila é definida aqui. [00134] O termo alquenila refere-se a um tipo de grupo alquila em que os dois primeiros átomos do grupo alquilo formam uma ligação dupla que não faz parte de um grupo aromático. Isto é, um grupo alquenila começa com os átomos C(R)=CR2, onde R se refere as porções restantes do grupo alquenila, que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos não limitantes de grupo alquenila incluem CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3j -CH=C(CH3)2 e -C(CH3)=CHCH3. A porção alquenila pode ser ramificada, cadeia reta, ou cíclica (caso em que será também conhecida como grupo cicloalquenila). Grupos alquenila podem ter de 2 a 6 carbonos. Grupos alquenila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquenila pode ser monorradical ou dirradical (por exemplo, um grupo alcenileno).
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81/245 [00135] O termo “alcinila” refere-se a um tipo de grupo alquila no qual os dois primeiros átomos do grupo alquilo formam uma ligação tripla. Isto é, um grupo alcinila começa com os átomos -C^C-R, onde R refere-se às porções restantes do grupo alcinila. Exemplos não limitantes de um grupo alcinila incluem -C^CH, C^CCH3, -C^CCH2CH3 e -C^CCH2CH2CH3. A porção “R” da porção alcinila pode ser ramificada, cadeira reta ou cíclica. Um grupo alcinila pode ter de 2 a 6 carbonos. Grupos alcinila podem ser substituído ou não substituído. Dependendo da estrutura, um grupo alcinila pode ser monorradical ou birradical (por exemplo, um grupo alcinileno).
[00136] “Amina” refere-se a um grupo -NH2.
[00137] O termo “alquilamina” ou “alquilamino” refere-se a um grupo -N(alquila)xHy, onde alquila é como aqui definida e x e y são selecionados do grupo x=1, y=1 e x=2, y=0. Onde x=2, os grupos alquila, tomados juntos com o nitrogênio em que são ligados, podem opcionalmente formar um sistema de anel cíclico. “Dialquilamina” refere-se a um grupo -N(alquila)2, onde alquila é como aqui definida.
[00138] O termo “aromático” refere-se a um anel plano tendo um sistema de πelétrons deslocado contendo 4n+2 π elétrons, onde n é um inteiro. Anéis aromáticos podem ser formado por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais átomos. Aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. O termo “aromático” inclui ambos os grupo arila (por exemplo, fenil, naftalenil) e grupos heteroarila (por exemplo, piridinil, quinolinil).
[00139] Como aqui usados, O termo “arila” refere-se a um anel aromático onde cada dos átomos formando o anel é um átomo de carbono. Anéis arila podem ser formado por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais átomos de carbono. Grupos Arila podem opcionalmente ser substituídos. Exemplos de grupos arila incluem, mas não são limitados a fenil, e naftalenil. Dependendo da estrutura, um grupo arila pode ser monorradicla ou dirradical (por exemplo, um grupo arileno).
[00140] O termo “anel carbocíclico” refere-se um anel onde cada dos átomos formando o anel é um átomo de carbono. O anel carbocíclico pode ser arila ou cicloalquila.
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82/245 [00141] “Carboxi” refere-se a -CO 2 H. Em algumas formas de realização, unidades carboxilo podem ser substituídos com um “bioisóstero de ácido carboxílico”, que refere-se a um grupo funcional ou com o radical que apresenta propriedades físicas e/ou químicas semelhantes, como um ácido carboxílico porção de ácido. Um bioisóstero de ácido carboxílico tem propriedades biológicas semelhantes aos de um grupo ácido carboxílico. Um composto com uma unidade de ácido carboxílico pode ter a porção de ácido carboxílico trocado com um bioisóstero de ácido carboxílico e tem propriedades físicas e / ou biológicas semelhantes quando comparados com o composto que contém ácido carboxílico. Por exemplo, numa forma de realização, um bioisóstero de ácido carboxílico se ionizar a um pH fisiológico para aproximadamente a mesma extensão como um grupo ácido carboxílico. Exemplos de bioisosteres de ácido carboxílico incluem, mas não estão limitados a,
[00142] O termo “cicloalquila” refere-se a um radical monociclico ou não aromático policíclico, em que cada um dos átomos que formam o anel (isto é, átomos de esqueléticos) é um átomo de carbono. Os cicloalquilas podem ser saturados, ou parcialmente insaturados. Os cicloalquilos podem estar fundidos com um anel aromático (no caso em que o cicloalquilo é ligado através de um átomo de carbono do anel não-aromático). Os grupos cicloalquilo incluem grupos possuindo desde 3 a 10 átomos de anel. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, os seguintes radicais::
, e similares.
[00143] Os termos “heteroarilo” ou, alternativamente, “heteroaromático” refere-se a um grupo arilo que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados de entre
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83/245 nitrogênio, oxigênio e enxofre. Uma porção contendo N “heteroaromático” “heteroarilo” refere-se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. Os grupos heteroarilo policíclicos podem estar fundidos ou não fundidos. Exemplos ilustrativos incluem as porções seguintes:
[00144] Um grupo “heterocicloalquilo” ou grupo “heteroaliclico” refere-se a um grupo cicloalquilo, em que pelo menos um átomo de anel esquelético é um heteroátomo selecionado de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os radicais podem ser fundidos com um arilo ou heteroarilo. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, também referidos como heterociclos não aromáticos, incluem::
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e similares, e similar. O termo heteroalicclico também inclui todas as formas de anel dos hidratos de carbono, incluindo mas não limitados aos monossacáridos, dissacáridos e oligossacáridos. A menos que indicado de outra maneira, heterocicloalquilos têm de 2 a 10 átomos de carbono no anel. Entende-se que quando se refere ao número de átomos de carbono numa heterocicloalquilo, o número de átomos de carbono em que o heterocicloalquilo não é o mesmo que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que compõem o heterocicloalquilo (isto é, átomos do esqueleto do anel de heterocicloalquila).
[00145] O termo “anel heterocíclico” refere-se a um anel, em que pelo menos um átomo de anel esquelético é um heteroátomo selecionado de entre azoto, oxigênio e enxofre. O anel heterocíclico pode ser heteroarilo ou heterocicloalquilo. [00146] O termo “halo” ou, alternativamente, “halogênio” significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[00147] O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila grupo que é substituída com um ou mais halogênios. Os halogênios podem ser os mesmos ou podem ser diferentes. Exemplos não limitantes de haloalquilas include -CH2CI, -CF3, -CHF2, CH2CF3, -CF2CF3j -CF(CH3)3j e e similares.
[00148] Os termos “flúoralquila” e “flúoralcóxi” incluem alquila e alcóxi grupos, respectivamente, that são substituída com um ou mais átomos de flúor. Exemplos não limitantes de flúoralquilas incluem -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, CF2CF2CF3, -CF(CH3)3j e e similares. Exemplos não limitantes de flúoralcóxi grupos, incluem -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, OCF(CH3)2, e similares.
[00149] O termo “heteroalquila” refere-se a um radical alquila onde um ou mais átomos da cadeia esqueleto é selecionado de um átomo outro que carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silílio, ou combinações dos mesmos. Os heteroátomos podem ser localizados em qualquer posição interna no grupo heteroalquila. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3j -CH2-CH2-NH-CH3j -CH2-N(CH3)-CH3j -ch2-ch2
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NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -ch2CH2-S(O)2-CH3j -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Sí(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CHN(CH3)-CH3. Adicionalmente, até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. Excluindo o número de heteroátomos, uma “heteroalquila” pode ter de 1 a 6 átomo de carbonos.
[00150] O termo “ligação” ou “ligação simples” refere-se a uma ligação química entre dois átomos, ou dois grupos quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma estrutura maior.
[00151] O termo “grupo” refere-se a um segmento específico ou grupo funcional funcional de uma molécula. Grupos químicos são frequentemente entidades químicas reconhecidas englobadas ou anexas a uma molécula.
[00152] Como aqui usados, o substituinte “R” aparecendo isolado ou com um número de designação refere-se a substituinte selecionado de alquila, haloalquila, heteroalquila, alcenila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um anel de carbono), e heterocicloalquila.
[00153] O termo “opcionalmente substituída” ou “substituída” significa que o grupo referenciado grupo pode ser substituída com um ou mais adicional grupo(s) individualmente e independentemente selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, arilaoxi, alquilatio, arilatio, alquilasulfóxido, arilasulfóxido, alquilasulfona, arilasulfona, -CN, alcino, CiC6alquilaalcino, halo, alquil, alquiloxi, -CO2H, -CO2-alquila, nitro, haloalquila, flúoralquila, e amino, incluindo mono- e di-substituída amino grupos (por exemplo —NH2, -NHR, -N(R)2), e derivados protegidos dos mesmos. Por exemplo, um substituinte opcional pode ser LSRS, onde cada Ls é independentemente selecionado de a bond, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, C(O)NH-, -S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(Ci-C6alquila)-, ou (C2-C6alkenil)-; e cada Rs é independentemente selecionado de among H, (CiCealquila), (C3-C8cicloalquila), arila, heteroarila, heterocicloalquila, e CiCeheteroalquila. Os grupos protetores que formam os derivados protetivos dos substituintes acima são encontrados em fontes como Greene e Wuts, acima.
[00154] Os métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de formas cristalinas (tamb conhecidas como polimorfos) ou sais farmaceuticamente
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86/245 aceitáveis dos compostos possuindo a estrutura de Fmula (I), (II), (III), ou (IV), bem como metabolitos ativos destes compostos possuindo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos aqui apresentados. Além disso, os compostos aqui descritos podem existir em não solvatadas bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e outros semelhantes. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também considerados como estando aqui divulgadas.
[00155] Os termos “kit” e “artigo de manufatura” são usados como sinônimos as. [00156] O termo “indivíduo” ou “paciente” inclui mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a, qualquer membro da classe dos mamíferos: seres humanos, primatas não humanos tais como chimpanzés e outros símios e espécies de macacos; animais de quinta tais como gado bovino, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, ratinhos e porquinhos da índia, e semelhantes. Exemplos de não-mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, peixes e afins. Em uma forma de realização dos métodos e composições aqui proporcionados, o mamífero é um ser humano.
[00157] Os termos “doença” ou “condição” referem-se a um estado de ser ou estado de saúde de um paciente ou sujeito capaz de ser tratada com os compostos ou métodos aqui proporcionados. Em formas de realização, a doença é uma doença relacionada com (por exemplo, causada por) Olig2 ou atividade Olig2 aberrante (por exemplo, câncer do cérebro, o glioblastoma multiforme, meduloblastoma, astrocitomas, gliomas do tronco cerebral, meningiomas, oligodendrogliomas, melanomas, câncers do pulmão, câncer da mama, leucemias, ou Síndrome de Down). Exemplos de doenças, distúrbios ou condições incluem, mas não estão limitados a câncer do cérebro, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, astrocitoma, glioma do tronco cerebral, meningiomas, oligodendrogliomas, melanomas, câncers do pulmão, câncer da mama, leucemias, Síndrome de Down, câncer colo-rectal, papilar câncer da
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87/245 tiróide, carcinoma hepatocelular, doença de Alzheimer, psicose associada com terapia de interfer-alfa, dor crica, dor associada com a doença do refluxo gastroesofágico, psicose pós-parto, depressão pós-parto, desordens neurolicas em recém-nascidos prematuros, dores de cabeça de enxaqueca, acidente vascular cerebral, aneurisma, aneurisma cerebral, aneurisma cerebral, ataque cerebral, acidente vascular cerebral, isquemia , trombose, embolia arterial, hemorragia, ataque isquêmico transitório, anemia, embolia, hipoperfusão sistêmica, trombose venosa, artrite, lesão de reperfusão, doenças de pele ou condições, acne, acne vulgar, queratose pilar,, leucemia promielocítica aguda, calvície, acne rosácea, ictiose arlequim, xeroderma pigmentoso, queratoses, neuroblastoma, ossificante progressiva Fibrodysplasia, eczema, rosácea, danos causados pelo sol, rugas, ou condições de cosméticos. Em alguns casos, “doença” ou “condição” referem-se ao câncer, câncer linfóide, do rim, da mama, do pulmão, da bexiga, do cólon, do ovário, próstata, pâncreas, estômago, cérebro, cabeça e pescoço, pele, útero, testículo, glioma, esôfago, e câncer do fígado, incluindo carcinoma hepatocelular, linfoma, incluindo B-aguda linfoma linfoblástico, linfomas não-Hodgkin (por exemplo, pequenas células de Burkitt e grandes linfomas de células), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluindo AML, ALL, e CML), ou mieloma múltiplo.
[00158] Conforme aqui utilizado, o termo câncer refere-se a todos os tipos de câncer, neoplasia ou tumores malignos encontrados nos mamíferos, incluindo leucemia, carcinomas e sarcomas. Câncers exemplares que podem ser tratados com um composto ou método aqui proporcionado incluem o câncer da tiróide, sistema endócrino, cérebro, mama, colo do útero, cólon, cabeça e pescoço, do fígado, do rim, do pulmão, do pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estômago, útero ou meduloblastoma. Exemplos adicionais incluem, a doença de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, câncer do ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, os tumores cerebrais primários, câncer, insulanoma pancreático maligno, carcinóide maligno, urinário câncer da bexiga, lesões da pele pré-malignas, câncer testicular, linfomas, câncer da tirde, neuroblastoma, câncer do esôfago, câncer do tracto
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88/245 genito-urinário, hipercalcemia maligna, câncer endometrial, câncer cortical adrenal, neoplasmas do sistema endócrino ou exócrina do pâncreas, câncer da tiróide medular, carcinoma medular da tiróide, melanoma, colorrectal câncer, câncer da tirde papilar, carcinoma hepatocelular, ou câncer da próstata.
[00159] O termo leucemia refere-se genericamente a doenças progressivas, malignas dos órgãos formadores do sangue e é geralmente caracterizada por uma proliferação distorcida e desenvolvimento de leucócitos e os seus precursores no sangue e medula óssea. Leucemia é geralmente clinicamente classificada com base em (1) a duração e o carácter da doença aguda ou crônica; (2) o tipo de célula envolvida; mielóide (mielóide), linfóide (lymphogenous), ou monocica; e (3) o aumento ou não aumento nas células anormais Número no sangue-leucémicas ou aleukemic (subleukemic), leucemias exemplares que podem ser tratados com um composto ou método aqui proporcionados incluem, por exemplo, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia, leucemia mielóide, leucemia granulocítica mielóide, leucemia mielomonocítica, Naegeli leucemia, leucemia de células do plasma, mieloma múltiplo, leucemia plasmacytic, leucemia promielocítica, leucemia de células Rieder, leucemia de Schilling, caule leucemia de células, leucemia subleukemic, ou leucemia de células indiferenciadas.
[00160] O termo sarcoma geralmente refere-se a um tumor que é constituído por uma substância como o tecido conjuntivo embrionário e é geralmente composta de células estreitamente empacotadas embebidas numa substância fibrilar ou homogênea. Os sarcomas que podem ser tratados com um composto ou método aqui proporcionado incluem um condrossarcoma, fibrossarcoma, linfossarcoma, melanosarcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abernethy, sarcoma de tecido adiposo, lipossarcoma, sarcoma alveolar de partes moles, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrióide, sarcoma cloroma, carcinoma do cório , sarcoma embrionário, sarcoma do tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástica, o sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocitico de Ewing, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico idiopática pigmentada múltipla, sarcoma imunobltico de células B.
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89/245 [00161] O termo melanoma é tomado para significar um tumor resultante do sistema melanocítico da pele e outros órgãos. Os melanomas que podem ser tratadas com um composto ou método aqui proporcionados incluem, por exemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma benigno juvenil, melanoma de Cloudman, S91 melanoma, Harding-Passey melanoma, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal, ou melanoma espalhando superficial.
[00162] O termo carcinoma refere-se a um novo crescimento maligno constituído por células epiteliais tendendo a infiltrar nos tecidos circundantes e dão origem a metástases. carcinomas exemplares que podem ser tratados com um composto ou método aqui proporcionado incluem, por exemplo, carcinoma medular da tiróide, carcinoma medular da tiróide familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinous, carcinoma adenocystic, carcinoma cístico das adenóides, carcinoma adenomatosum, carcinoma do cortex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basais, carcinoma de basocellulare, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamoso, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma de cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriônica, carcinoma coIde, carcinoma do comedão, carcinoma corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibrosum, carcinoma gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigante, gigantocellulare carcinoma, carcinoma glandular, carcinoma de células da granulosa, carcinoma da matriz do cabelo, carcinoma hematoid, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células Hurthle, carcinoma hialina, carcinoma hypernephroid, carcinoma infantil embrionário, carcinoma in situ, carcinoma intra-epidérmica, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma de lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medullare, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle , carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma, carcinoma mucocellulare mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma myxomatodes,carcinoma da nasofaringe, carcinoma de células de aveia, ossificante de carcinoma, carcinoma de osteóide, carcinoma
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90/245 papilar, carcinoma periportal, carcinoma de pré-invasivo, carcinoma de células espinhosas, carcinoma pultaceous, carcinoma de célula renal do rim, carcinoma de células de reserva, sarcomatodes de carcinoma, carcinoma de schneideriano, carcinoma scirrhous, carcinoma de escroto , carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma de solanoid, carcinoma de células esferoidal, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cadeia, carcinoma telangiectaticum, carcinomasarcomatodes de carcinoma, carcinoma de schneideriano, carcinoma scirrhous, carcinoma de escroto, carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma de solanoid, carcinoma de células esferoidal, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cadeia, carcinoma telangiectaticum, carcinomasarcomatodes de carcinoma, carcinoma de schneideriano, carcinoma scirrhous, carcinoma de escroto, carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma de solanoid, carcinoma de células esferoidal, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cadeia, carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectásica, carcinoma de células transicionais, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberosa, carcinoma verrucoso, ou villosum carcinoma.
[00163] “Câncer associado com a atividade aberrante Olig2” A (também aqui referidos como “relacionado Olig2 cancro”) é um cancro causado por atividade Olig2 aberrante (por exemplo, um gene mutado Olig2). câncers relacionados Olig2 podem incluir câncer cerebral, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, astrocitoma, glioma do tronco cerebral, meningiomas, oligodendrogliomas, melanomas, câncers do pulmão, câncer da mama, leucemias, leucemias de células T.
[00164] Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, tal como aqui utilizado, incluem aliviar, diminuir ou melhorar uma doença ou condição sintomas, prevenção de sintomas adicionais, melhoramento ou prevenção das causas subjacentes de sintomas, inibio da doen ou condição, por exemplo, paragem do
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91/245 desenvolvimento da doença ou condição, o alívio da doença ou condição, causando regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição, ou parar os sintomas da doença ou condição, quer profilacticamente e/ou terapeuticamente. Por exemplo, em certos métodos apresentados aqui tratar com êxito do câncer, diminuindo a incidência de câncer e ou causar remissão de câncer. Em algumas formas de realização, certos métodos aqui apresentados com sucesso o tratamento de síndroma de Down através da diminuição da incidência da síndroma de Down ou reduzir um ou mais sintomas de síndroma de Down ou reduzir a gravidade de um ou mais sintomas de síndroma de Down.
[00165] Tal como aqui usado, melhoramento dos sintomas de uma determinada doença, desordem ou condição pela administração de um composto particular ou da composição farmacêutica refere-se a uma diminuição da gravidade, atraso no aparecimento, abrandamento da progressão, ou encurtamento de duração, quer permanente ou temporária, duradoura ou transitória, que possa ser atribuída ou associada com a administração do composto ou composição.
[00166] O termo “modular”, tal como aqui utilizado, significa interagir com uma proteína alvo, quer diretamente ou indiretamente de modo a alterar a atividade da proteína alvo, incluindo, a título de exemplo apenas, para inibir a atividade do alvo , ou para limitar ou reduzir a atividade do alvo.
[00167] Conforme aqui utilizado, o termo “modulador” refere-se a um composto que altera uma atividade de um alvo. Por exemplo, um modulador pode provocar um aumento ou diminuição na magnitude de certa atividade de um alvo comparada com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas formas de realizao, um modulador um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de um alvo. Em certas formas de realizao, um inibidor impede completamente uma ou mais atividades de um alvo. Em algumas formas de realizao, um modulador Olig2 é um composto que reduz a atividade de Olig2 numa célula. Em algumas formas de realizao, um modulador de doença Olig2 é um composto que reduz a gravidade de um ou mais sintomas de uma doença associada com Olig2 (p.ex.câncer ou Síndrome de Down).
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92/245 [00168] Conforme aqui utilizado, o termo “atividade de alvo” refere-se a uma atividade biológica capaz de ser modulada por um modulador. Determinadas atividades alvo exemplares incluem, mas não estão limitados a, a afinidade de ligação, a transdução de sinal, a atividade enzimática, o crescimento tumoral, inflamação ou processos relacionados com a inflamação, e melhoria de um ou mais sintomas associados com uma doença ou condição.
[00169] Os termos “inibe”, “inibir” ou “inibidor” de atividade Olig2, tal como aqui utilizado, referem-se a inibição da atividade do factor de oligodendrócitos trasnsciption 2. Em referência a uma interacção proteína-inibidor os termos significam que afecta negativamente (por exemplo, diminuir) a atividade ou a função da proteína (por exemplo, diminuindo a transcrição de genes regulados por Olig2) relativamente à atividade ou a função da proteína (por exemplo Olig2, factor de transcrição) em a ausência do (por exemplo, composto inibidor ou inibidor Olig2 OIig2) inibidor. Em algumas formas de realização de inibição referese a redução de uma doença ou sintomas da doença. Em algumas formas de realização, a inibição refere-se a uma redução na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização (por exemplo, redução de uma via envolvendo regulação da transcrição por Olig2 ou transcrição regulado por Olig2). Portanto, inibição inclui, pelo menos em parte, bloqueando parcialmente ou totalmente a estimulação, diminuindo, prevenir, ou retardar a ativação ou inativação, dessensibilizante, ou sub-regulação de transduo de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo Olig2). Em algumas formas de realização, a inibição refere-se à inibição da Olig2.
[00170] O termo “aceitável” no que diz respeito a uma formulao, composição ou ingrediente, como aqui utilizado, significa não ter efeito prejudicial persistente na saúde geral do sujeito a ser tratado.
[00171] Por “farmaceuticamente aceitável”, tal como aqui utilizado, refere-se um material, tal como um portador ou diluente, que n anula a atividade biológica ou propriedades do composto, e é relativamente não tóxico, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de um modo prejudicial com qualquer dos componentes da composição na qual está contido.
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93/245 [00172] O termo “combinação farmacêutica”, como aqui utilizado, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui combinaes fixas e n fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que um ingrediente ativo, por exemplo, um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixa” significa que um ingrediente ativo, por exemplo, um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), e um co-agente, são administrados a um paciente como entidades separadas quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem limites específicos de tempo de intervenção, em que tais administração proporciona níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. Este último também se aplica a terapia de cocktail, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[00173] O termo “composição farmacêutica” refere-se a uma mistura de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descritos com outros componentes químicos, tais como veículos, estabilizantes, diluentes, dispersantes agentes, agentes de suspensão, agentes espessantes e / ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Várias técnicas de administração de um composto existir na arte, incluindo, mas não se limitando a: administração intravenosa, oral, aerossol, parentérica, oftálmica, pulmonar e tópica.
[00174] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, tal como aqui utilizado, referem-se a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto a ser administrado que vai aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratado. O resultado pode ser a redução e / ou alio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para fins terapêuticos é a quantidade da composição que inclui um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descritos necessários para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa na doença sintomas. Uma adequada quantidade “eficaz” em qualquer caso individual pode ser determinada utilizando técnicas, tal como um estudo de escalonamento de dose.
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94/245 [00175] Os termos “aumentar” ou “aumento”, tal como aqui utilizado, significa aumentar ou prolongar, quer em potência ou duração de um efeito desejado. Assim, no que diz respeito a aumentar o efeito de agentes terapticos, o termo “melhorar” refere-se à capacidade de aumentar ou prolongar, em potcia ou durão, o efeito de outros agentes teraputicos num sistema. Uma “quantidade aumentando-eficaz”, tal como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade adequada para intensificar o efeito de outro agente teraptico num sistema desejado.
[00176] “Contactar” é usado de acordo com o seu significado comum e simples refere-se ao processo de permitir que, pelo menos, duas espécies (por exemplo, compostos químicos distintos incluindo biomoléculas, ou células) para se tornar suficientemente proximal ao reagir, interagir ou tocar fisicamente. Deve ser entendido, no entanto, o produto resultante da reacção pode ser produzido diretamente a partir de uma reacção entre os reagentes adicionados ou a partir de um intermediário a partir de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reacção. O termo “fazer contactar” pode incluir permitindo que duas espécies de reagir, interagem, fisicamente ou toque, em que as duas espécies pode ser um composto tal como aqui descrito e uma proteína ou uma enzima (por exemplo, Olig2). Em algumas formas de realização, a proteína pode ser Olig2. Em algumas formas de realização o contacto inclui permitindo que um composto aqui descrito para interagir com uma proteína ou enzima que está envolvida na transcrição.
[00177] Os termos “co-administração” ou semelhantes, como aqui utilizados, destinam-se a abranger a administração dos agentes terapticos seleccionados a um ico paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma ou diferente via de administração ou ao mesmo tempo ou diferente.
[00178] O termo “excipiente” ou “transportador”, tal como aqui utilizado, refere-se a compostos químicos reiatívamente não tóxicos ou agentes que facilitam a incorporação de um composto nas células ou tecidos.
[00179] O termo “diluente” refere-se a compostos químicos que são utilizados para diluir o composto de interesse antes da entrega. Diluentes também podem ser
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95/245 utilizados para estabilizar compostos porque podem proporcionar um ambiente mais estável. Os sais dissolvidos em solues tamponadas (que também pode proporcionar controlo do pH ou de manutenção), são utilizados como diluentes na arte, incluindo, mas não limitado a uma solução salina tamponada com fosfato. [00180] Um “metabolite” de um composto aqui divulgado um derivado desse composto que formado quando o composto metabolizado. O termo “metabolite ativo” refere-se a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto metabolizado. O termo “metabolizado”, tal como aqui utilizado, refere-se à soma dos processos (incluindo, mas não limitados a, reaces de hidrise e reaces catalisadas por enzimas), através da qual uma determinada substância é alterada por um organismo. Assim, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicos para um composto. Por exemplo, o citocromo P450 catalisa uma variedade de reaces oxidativas e redutivas, enquanto glucuroniltransferases difosfato de uridina catalisar a transferência de uma molécula de ácido glucurónico-ativados a álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrilo livres. Pharmacological Basis of Therapeutics, nona edição, McGraw-Hill (1996). Os metabolites dos compostos aqui divulgados podem ser identificados quer pela administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro ou por incubao de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes.
[00181] Abiodisponibilidade refere-se a percentagem do peso do composto aqui descrito (por exemplo, composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV)), que é entregue na circulação geral do animal ou ser humano a ser estudada. A exposição total (AUC (0-°°)) de um fármaco quando administrado por via intravenosa é geralmente definida como 100% biodisponível (F%). “A biodisponibilidade oral” refere-se à extensão em que um composto aqui descrito, é absorvida para a circulação geral quando a composição farmacêutica é administrado por via oral em comparação com a injecção intravenosa.
[00182] A “concentração no plasma sanguíneo” refere-se à concentração de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui divulgado, no componente de plasma do sangue de um sujeito. Entende-se que a concentração de plasma de compostos aqui descritos pode variar significativamente entre os sujeitos, devido
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96/245 a variabilidade no que diz respeito ao metabolismo e / ou as possíveis interacções com outros agentes terapêuticos. De acordo com uma forma de realização aqui revelada, a concentração de plasma de sangue dos compostos aqui descritos podem variar de sujeito para sujeito. Do mesmo modo, valores tais como a concentração máxima no plasma (C max) ou o tempo para atingir a concentração máxima no plasma (Tmax), ou a área total sob a curva de tempo de concentração no plasma (AUC (0-°°)) podem variar de sujeito para sujeito. Devido a essa variabilidade.
[00183] Conforme aqui utilizado, melhoria refere-se a uma melhoria de uma doença ou condição ou pelo menos um alívio parcial dos sintomas associados com uma doença ou condição.
[00184] Conforme aqui usado, células imunitárias incluem as células do sistema imunitário e células que executam uma função ou atividade de uma resposta imune, tais como, mas não se limitando a, células T, células B, linfócitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastócitos, células do plasma, as células brancas do sangue, células apresentadoras de antigénios e células assassinas naturais.
Métodos de tratamento [00185] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), ou um seu sal, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável excipiente.
[00186] Em outro aspecto é a utilização de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, para a formulação de um medicamento para inibir a atividade de Olig2 numa célula é fornecida. O método inclui o contacto da cuia com um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), incluindo formas de realização dos mesmos.
[00187] Em um aspecto adicional é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou estado num sujeito, que beneficiaria da inibição da atividade Olig2 compreendendo a administração ao sujeito com necessidade do mesmo de uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (II ), (III), ou (IV), ou
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97/245 um seu sal, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou estado num sujeito, que beneficiaria da inibição da atividade Olig2 compreendendo a administração ao sujeito com necessidade do mesmo de uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (II), (III ), ou (IV), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou prfmaco; em que a doença é câncer ou síndrome de Down.
[00188] Em outro aspecto é um método para o tratamento de uma doença num sujeito, que compreende a administração ao sujeito com necessidade do mesmo de uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), ou um seu sal, solvato farmaceuticamente, ou prfmaco do mesmo; em que a doença é câncer ou síndrome de Down. Em algumas formas de realização é um método para o tratamento de câncer num sujeito, que compreende administrar ao sujeito em necessidade do mesmo de uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga do mesmo. Em algumas formas de realização é um método para o tratamento de Síndrome de Down num indivíduo compreendendo a administração ao sujeito com necessidade do mesmo de uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou fármaco.
[00189] Numa outra forma de realização é um método para o tratamento de câncer num sujeito, que compreende administrar ao sujeito em necessidade do mesmo de uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), ou um f armaceuticamente sal, solvato ou prfmaco do mesmo, em que o câncer é o câncer do cérebro, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, astrocitoma, glioma do tronco cerebral, meningiomas, oligodendrogliomas, melanoma, câncer do pulmão, câncer da mama, ou leucemia.
[00190] Em outro aspecto é um método de inibir a atividade de Olig2 numa célula, compreendendo o contacto da célula com um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga do mesmo.
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98/245 [00191] Em outro aspecto é a utilização de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) ou um seu sal, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que possa beneficiar de inibição da atividade OIig2.
[00192] Em um aspecto, aqui proporcionada uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz de um composto aqui proporcionado, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Num outro aspecto, proporcionam-se composições, incluindo ainda um segundo ingrediente farmaceuticamente ativo.
[00193] Em certas formas de realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica contendo: i) um transportador fisiologicamente aceitável, diluente e / ou excipiente; e ii) um ou mais compostos aqui descritos.
[00194] Em qualquer dos aspectos acima mencionados encontram-se ainda formas de realizao que incluem as administrações únicas da quantidade eficaz dos compostos aqui revelados, incluindo outras formas de realizao em que: (i) o composto de Fórmula (I), (II), (III) , ou (IV) é administrado uma vez; (li) o composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é administrado ao mamífero várias vezes durante o período de um dia; (lii) continuamente; ou (iv) continuamente.
[00195] Em qualquer dos aspectos acima mencionados encontram-se ainda formas de realizao que incluem múltiplas administrações da quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), incluindo outras formas de realizao em que (i) o composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é administrada em uma dose única; (li) o tempo entre administrações múltiplas é a cada 6 horas; (lii) o composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é administrado ao mamífero a cada 8 horas. Noutras ou alternativas formas de realização, o método compreende um feriado droga, em que a administração do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é temporariamente suspensa ou a dose do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) a ser administrada é temporariamente reduzida; no final da droga de férias, a dosagem do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é retomada. O comprimento do feriado de drogas pode variar de 2 dias a 1 ano.
[00196] Em um aspecto, os compostos aqui descritos são administrados a um ser humano. Em algumas formas de realizao, os compostos aqui descritos são
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99/245 administrados oralmente. Exemplos de composições farmacêuticas e métodos de administração.
[00197] As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos f isiologicamente aceitáveis incluindo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Detalhes adicionais sobre os excipientes adequados para composições farmacêuticas aqui descritas podem ser encontrados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima Nona Ed (Easton, Pa .: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Ciências Farmacêuticas de Remington, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia 1975; Liberman, HA e Lachman, L., Eds, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova Iorque, Nova Iorque, 1980.; e as formas farmacêuticas de dosagem e Drug Delivery Systems, Seventh Ed. leucemia, leucemia mielóide, leucemia granulocítica mielóide, leucemia mielomonocitica, Naegel! leucemia, leucemia de células do plasma, mieloma múltiplo, leucemia plasmacytic, leucemia promielocítica, leucemia de células Rieder, leucemia de Schilling, caule leucemia de células, leucemia subleukemic, ou leucemia de células indiferenciadas.
[00198] Uma composição farmacêutica, tal como aqui utilizado, refere-se a uma mistura de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrita, com outros componentes químicos, tais como transportadores, estabilizadores, diluentes, agentes de dispersão, agentes, agentes de espessamento e / ou excipientes de suspens. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática dos métodos de tratamento ou utilizao aqui proporcionados, quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos aqui descritos são administrados numa composição farmacêutica a um mamífero com uma doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Em algumas formas de realizao, o mamífero é um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto utilizado e de outros factores.
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100/245 [00199] As formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a um indivíduo por várias vias de administração, incluindo mas não se limitando a, oral, parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal, ou vias de administração transdérmica . Além disso, as composições farmacêuticas aqui descritas, as quais incluem um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descritos, pode ser formulado em qualquer forma de dosagem adequada, incluindo mas não se limitando a, oral aquoso dispersões, líquidos, géis, xaropes, elixires, suspensões, suspensões, aerossóis, formulações de libertação controlada, rápida derreter formulações, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, formulações de libertação retardada, formulações de liberação prolongada, liberação pulsil As formulações, [00200] Pode-se administrar os compostos e/ou composições numa forma local em vez de sistêmica, por exemplo, por via de injecção do composto diretamente num órgão ou tecido, muitas vezes, em uma preparação de depósito ou formulação de libertação sustentada. Tais formulações de acção prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Além disso, pode-se administrar a droga num sistema de entrega de droga direccionada, por exemplo, num lipossoma revestido com anticorpo específico de órgão. Os lipossomas serão orientadas para e absorvidos selectivamente pelo órgão. Além disso, a droga pode ser fornecida sob a forma de uma formulação de libertação rápida, sob a forma de uma formulação de libertação prolongada, ou sob a forma de uma formulação de libertação intermédia.
[00201] As composições farmacêuticas incluindo um composto aqui descrito pode ser fabricado de um modo convencional, tal como, por meio apenas de exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabrico de drágeas, levigação, emulsão, encapsulação, aprisionamento ou compressão processos.
[00202] As composições farmacêuticas irão incluir pelo menos um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrita, como um ingrediente ativo na forma de ácido livre ou de base livre, ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável.
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Além disso, os métodos e produtos farmacêuticos. As composições aqui descritas incluem o uso de formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), bem como metabolitos ativos destes compostos possuindo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos aqui apresentados. Além disso, os compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e outros semelhantes. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também considerados como estando aqui divulgadas.
[00203] Em certas formas de realização, as composições aqui proporcionados também podem incluir um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Conservantes adequados incluem compostos de amônio quaternário tais como cloreto de benzalcónio, brometo de cetiltrimetilamónio e cloreto de cetilpiridínio.
[00204] As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas misturando um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos aqui descritos (por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV)), opcionalmente moendo a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos, pílulas, ou cápsulas. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, agentes de enchimento, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; ou outros, tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração, tais como o sódio reticulada croscarmelose, polivinilpirrolidona, agar, ou ácido algínico ou um seu sal tal como alginato de sódio.
[00205] Os núcleos das drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para esta finalidade, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e / ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes
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102/245 orgânicos adequados ou misturas de solventes. Os corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos das drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
[00206] As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas, moles feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com enchimento tal como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida, ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, podem ser adicionados estabilizantes.
[00207] Em algumas formas de realização, a forma farmacêutica solida aqui descritas podem estar na forma de um comprimido (incluindo um comprimido de suspensão, um comprimido de desintegração rápida, um comprimido de mordidadesintegração, um comprimido de rápida desintegração, um comprimido efervescente, ou uma cápsula), uma pílula, um pó (incluindo um pó esterilizado embalado, de um pó dispensável, ou um pó efervescente), uma cápsula (incluindo ambas as cápsulas moles ou duras, por exemplo, cápsulas feitas a partir de gelatina ou derivados de animais planta derivada HPMC, ou “cápsulas aspergir”), a dispersão sólida, solução sólida, forma de dosagem bio-erodível, formulações de libertação controlada, formas de dosagem de libertação pulsátil, as formas farmacticas de multipartulas, peletes, grânulos, ou um aerossol. Em outras formas de realização, a formulação farmacêutica está na forma de um pó. Em ainda outras formas de realização, a formulação farmacêutica está na forma de um comprimido, incluindo mas não se limitando a, um comprimido de desintegração rápida. Além disso, as formulações farmacêuticas dos compostos aqui descritos pode ser administrado como uma única cápsula, ou na forma de dosagem em cápsula múltipla. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica é administrada em duas, ou três, ou quatro, cápsulas ou comprimidos.
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103/245 [00208] Em algumas formas de realização, formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes, e cápsulas, são preparados através da mistura de partículas de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrita, com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição de mistura a granel. Quando nos referimos a estas composições de mistura a granel como homogêneas, significa-se que as partículas do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descritos, são dispersos uniformemente ao longo da composição de modo a que a composição pode ser subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. As unidades de dosagem individuais pode também incluir revestimentos de película, que se desintegram por ingestão oral ou por contacto com diluente. Estas formulações podem ser fabricadas por meio de técnicas farmacológicas convencionais.
[00209] As formas de dosagem sólidas farmacêuticas aqui descritas podem incluir um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrita, e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como um transportador compatível, aglutinante, agente de enchimento, agente de suspensão, agente aromatizante, agente edulcorante, agente de desintegração, um agente dispersante, tensioativo, lubrificante, corante, diluente, solubilizador, umedecimento agente, um plastificante, um estabilizador, intensificador de penetração, agente humectante, agente anti-espuma, antioxidante, conservante, ou um ou mais combinação dos mesmos. Em ainda outros aspectos, usando procedimentos de revestimento convencionais, tais como os descritos em Remington Pharmaceutical Sciences, 20a Edição (2000), uma película de revestimento é proporcionado em torno da formulação do composto aqui descrito. Numa forma de realização, alguns ou a totalidade das partículas do composto aqui descrito são revestidos. Em outra forma de realização, alguns ou todos os das partículas do composto aqui descrito são microencapsulados. Em ainda outra forma de realização, as partículas do composto aqui descritas não são microencapsulado e não são revestidos.
[00210] Os veículos adequados para uso nas formas farmacuticas slidas aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato
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104/245 de magnésio, o caseinato de sódio, lecitina de soja, de sódio cloreto, fosfato de tricálcio, fosfato de dipotássio, estearoil-lactilato de sódio, carragenina, monoglicérido, diglicérido, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, celulose microcristalina, lactose, manitol e semelhantes.
[00211] Os agentes de enchimento adequados para uso nas formas farmacuticas slidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextran, amidos, amido prégelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol, e semelhantes.
[00212] A fim de libertar o composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) a partir de uma matriz de forma de dosagem sólida de forma tão eficiente quanto possível, desintegrantes são muitas vezes utilizados na formulação, especialmente quando a dosagem formas são comprimidos com ligante. Desintegrantes ajudam a romper a matriz de forma de dosagem por expansão ou por acção capilar quando a humidade é absorvida pela forma de dosagem. Os desintegrantes adequados para uso nas formas farmacuticas slidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, amido natural, tal como amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado, tais como National 1551 ou Amijel ® , ou glicolato de amido de sódio, tais como Promogel ® ou Explotab ® , uma celulose tal como um produto de madeira, celulose methylcrystalline, por exemplo, Avicel ® , Avicel® PH101, Avicel ® PH102, Avicel ® PH105, Elcema ® P100, Emcocel ® , Vivacel ® , Ming Tia ® , e Solka-Floc ® , metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio de ligação cruzada ( Ac-Di-Sol ® ), carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose de ligação cruzada, um amido de ligação cruzada tal como o glicolato de amido de sódio, um polímero de ligação cruzada tal como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato, tais como o ácido algínico ou um sal do ácido alginico tais como alginato de sódio, uma argila tal como Veegum ® HV (silicato de magnésio e alumínio),
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105/245 uma goma tal como agar, guar, semente de alfarroba, Karaya, pectina ou tragacanto, glicolato de amido de sódio, bentonite, uma esponja natural, um surfactante, uma resina tal como uma resina de permuta catiica, polpa de citrino , sulfato de sódio de laurilo, sulfato de laurilo e sódio em combinação de amido, e semelhantes.
[00213] Ligantes para conferir coesão a formulações de formas de dosagem sólidas orais: para pó encheu-se formulação de cápsula, que ajuda na formação de um tampão que pode ser cheio em cápsulas moles ou duras de casca e para formulação de comprimidos, que asseguram o comprimido restante intacto após compressão e ajuda a assegurar a uniformidade mistura antes de uma compressão ou encher passo. Os materiais adequados para utilização como aglutinantes nas formas farmacuticas slidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel ® ), hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Hipromelose USP Pharmacoat-603, hidroxipropilmetilcelulose estearato de etilo (Aqoate HS-LF e HS), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel ® ), etilcelulose (por exemplo, Ethocel ® ), e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel ® ), dextrose microcristalina, amilose, silicato de alumínio de magnésio, ácidos de polissacáridos, bentonites, gelatina, polivinilpirrolidona / acetato de vinilo, crospovidona, povidona, amido, amido pré-gelatinizado, goma de tragacanto, dextrina, um acar, tal como a sacarose (por exemplo, Dipac ® ), glucose, dextrose, melaço, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab ® ), lactose, uma goma natural ou sintética, tais como acia, tragacanto, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, amido, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidona ® CL, Kollidon ® CL, Polyplasdone ® XL-10, e Povidona ® G-12), larício arabogalactano, Veegum ® , polietileno glicol, ceras, alginato de sódio, e outros semelhantes.
[00214] Em geral, os níveis de ligante de 20-70% são utilizados em cápsula de gelatina cheia de pó formulações, nível de utilização ligante em formulações de comprimidos varia quer compressão direta, granulação húmida, compactação com rolo, ou o uso de outros excipientes, tais como agentes de enchimento em si, que podem actuar como ligante moderado. Em algumas formas de realizao, os
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106/245 formuladores de determinar o nível de aglutinante para as formulações, mas ligante nível de utilização de até 70% em formulações de comprimidos é comum. [00215] Os lubrificantes adequados ou agentes de deslizamento para uso nas formas farmacuticas slidas aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, fumarato de estearilo de sódio, de um metal alcalino e sais de metais alcalinoterrosos, tais como de alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio, estearato de zinco, ceras, Stearowet ® , ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um glicol de polietileno ou um metoxipolietilenoglicol, tais como Carbowax ™ , PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenoglicol, oleato de sódio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, sulfato de magnésio ou laurilsulfato de sódio, e outros semelhantes.
[00216] Os diluentes adequados para uso nas formas farmacuticas slidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, açúcares (incluindo a lactose, sacarose, e dextrose), polissacáridos (incluindo dextratos e maltodextrina), polióis (incluindo o manitol, o xilitol e sorbitol), ciclodextrinas e semelhantes.
[00217] Os agentes humedecedores adequados para uso nas formas farmacuticas slidas aqui descritas incluem, por exemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, mono-oleato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano monolaurato, compostos de amónio quaternário (por exemplo, Polyquat 10 ® ), oleato de sódio, sulfato de laurilo e sódio, estearato de magnésio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS e semelhantes.
[00218] Os surfactantes adequados para uso nas formas farmacuticas slidas aqui descritas incluem, por exemplo, lauril sulfato de sódio, monooleato sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, polaxomers, sais biliares, monoestearato de glicerilo, os copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic ® (BASF), e semelhantes.
[00219] Os agentes de suspensão adequados para uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25,
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107/245 ou polivinilpirrolidona K30, polietileno glicol, por exemplo, o polietileno-glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou cerca de 3350 a cerca de 4000, ou cerca de 5400 a cerca de 7000, pirrolidona de vinilo / acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, sio alginato, gomas, tais como, por exemplo, goma de tragacanto e goma de acácia, goma de guar, xantanos, incluindo goma xantana, açúcares, materiais celulósicos, tais como, por exemplo, de sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e afins.
[00220] Os antioxidantes adequados para uso nas formas farmacuticas slidas aqui descritas incluem, por exemplo, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, e tocoferol.
[00221] Há uma sobreposição considerável entre os aditivos utilizados nas formas farmacuticas slidas aqui descritas. Assim, os aditivos acima listadas devem ser tomadas como meramente exemplificativos, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos em formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas aqui descritas.
[00222] Em outras formas de realização, uma ou mais camadas da formulação farmacêutica são plastificado. Ilustrativamente, um plastificante é geralmente um ponto de ebulição elevado sólido ou líquido. Os plastificantes adequados podem ser adicionados a partir de cerca de 0,01% a cerca de 50% por peso (w / w) da composição de revestimento. Os plastificantes incluem, mas não estão limitados a, ftalato de dietilo, ésteres citrato, polietilenoglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, glicol polipropileno, polietileno glicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, stearol, estearato, e óleo de rícino.
[00223] Os comprimidos prensados são formas de dosagem sólida preparadas compactando a mistura de grandes quantidades das formulações descritas acima. Em várias formas de realização, os comprimidos que são concebidos para se dissolver na boca irá incluir um ou mais agentes aromatizantes comprimido, em outra formas de realização, os comprimidos irá incluir um filme em torno do último
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108/245 comprimido. Em algumas formas de realização, o revestimento de película pode proporcionar uma libertação retardada dos compostos da Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrita a partir da formulação. Em outras formas de realização, os auxiliares de revestimento em filme a adesão do paciente (por exemplo, Opadry ® revestimentos ou de revestimento de açúcar). Filmes de revestimento incluindo Opadry ® variam tipicamente de cerca de 1% a cerca de 3% do peso do comprimido. Em outras formas de realização, os comprimidos incluir um ou mais excipientes.
[00224] Uma cápsula pode ser preparada, por exemplo, colocando a mistura em massa da formulação do composto descrito acima, dentro de uma cápsula. Em algumas formas de realização, as formulações (suspensões não aquosas e soluções) são colocados numa cápsula de gelatina mole. Em outras formas de realização, as formulações são colocados no padrão de cápsulas de gelatina ou csulas de gelatina não-, tais como cápsulas que compreendem HPMC. Em outras formas de realização, a formulação é colocada numa cápsula de polvilhar, em que a cápsula pode ser engolido inteiro ou a cápsula pode ser aberta e o conteúdo misturado com os alimentos antes de comer. Em algumas formas de realização, a dose terapêutica é dividida em múltiplos (por exemplo, duas, três, ou quatro) cápsulas. Em algumas formas de realização, a totalidade da dose da formulação é entregue na forma de uma cápsula.
[00225] Em várias formas de realização, as partículas do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrito e um ou mais excipientes são misturados em seco e comprimidos numa massa, como um comprimido , tendo uma dureza suficiente para proporcionar uma composição farmacêutica que se desintegra substancialmente dentro de menos do que cerca de 30 minutos, menos do que cerca de 35 minutos, menos do que cerca de 40 minutos, menos do que cerca de 45 minutos, menos do que cerca de 50 minutos, menos do que cerca de 55 minutos, ou menos do que cerca de 60 minutos, após a administração oral, libertando assim a formulação para o fluido gastrointestinal.
[00226] Em outro aspecto, as formas de dosagem podem incluir formulações microencapsuladas. Em algumas formas de realização, um ou mais outros materiais compatíveis estão presentes no material de microencapsulação.
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Materiais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, modificadores de pH, facilitadores de erosão, agentes anti-formação de espuma, antioxidantes, agentes aromatizantes, e materiais de suporte, tais como aglutinantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de enchimento, agentes tensioativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes molhantes, e diluentes.
[00227] Os materiais úteis para a microencapsulação aqui descrito incluem materiais compatíveis com os compostos aqui descritos, que suficientemente isolar o composto a partir de outros excipientes não compatíveis. Materiais compatíveis com os compostos descritos aqui são aqueles que atrasarem a libertação dos compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) In vivo.
[00228] materiais de microencapsulação exemplificativos eis para atrasar a libertação das formulações incluindo os compostos aqui descritos, incluem, mas não estão limitados a, éteres hidroxipropilcelulose (HPC) tais como Klucel ® ou Nisso HPC, éteres de baixo grau de substituição de hidroxipropilcelulose (L-HPC), éteres de hidroxipropil metil celulose (HPMC), tais como Seppifilm-LC, Pharmacoat ® , Metolose SR, Metocel ® -E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, MP843 e Benecel, polímeros, tais como metilcelulose Methocel ® -A, de acetato de hidroxipropilmetilcelulose estearato de Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) e Metolose ® , etilceluloses (CE) e suas misturas, tais como E461, Ethocel ® , Aquaion ® -EC, Surelease ® , álcool polivinílico (PVA) tal como Opadry AMB, as hidroxietilceluloses tais como Natrosol ® , carboximetilceluloses e sais de carboximetilcelulose (CMC), tal como Aquaion ® -CMC, álcool polivinílico e polietileno glicol co-polímeros, tais como Kollicoat IR ® , monoglicéridos (Myverol), triglicéridos (KLX), polietilenoglicóis , amido alimentar modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose tais como a Eudragit ® EPO, Eudragit ©L30D-55, Eudragit ® FS 30D Eudragit ® L100-55, Eudragit ® L100, Eudragit ® S100, Eudragit ® RD100, Eudragit ® E100, Eudragit ® L12.5, Eudragit ® S12.5, Eudragit ® NE30D, e Eudragit ® NE 40D, ftalato de acetato de celulose, sepifilms, tais como misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas e misturas destes materiais.
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110/245 [00229] Em ainda outras formas de realização, plastificantes, tais como polietilenoglicóis, por exemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, e PEG 800, o ácido esteárico, propilenoglicol, ácido oleico, e triacetina são incorporados na material de microencapsulação. Em outras formas de realização, o material de microencapsulamento útil para retardar a libertação das composições farmacêuticas é da USP ou a National Formulary (NF). Em ainda outras formas de realização, o material de microencapsulação é Klucel. Em ainda outras formas de realização, o material de microencapsulação é metocel.
[00230] Compostos microencapsuladas aqui descritas podem ser formuladas por métodos que incluem, por exemplo, processos de secagem por pulverização, girando processos de disco de solvente, processos de fusão a quente, pulverizar métodos de refrigeração, de leito fluidizado, deposição electrostática, extrusão centrífuga, a separação suspensão de rotação, polimerização em interface de sólido-gás-líquido ou gás, pressão de extrusão, pulverização ou banho de extracção com solvente. Além destes, várias técnicas químicas, por exemplo, coacervação complexa, a evaporação do solvente, incompatibilidade polímeropolímero, polimerização interfacial, em meio líquido, polimerizao in situ, in-líquido secagem e dessolvatação em meios líquidos poderíam também ser utilizados. Além disso, podem também ser utilizados outros métodos tais como a compactação por rolos, extrusão / esf eronização, coacervação, ou revestimento de nanopartículas.
[00231] Em ainda outras formas de realização, pós efervescentes também são preparados em conformidade com a presente divulgao. sais efervescentes têm sido utilizados para dispersar medicamentos em água para administração oral, sais efervescentes são grânulos ou pós grosseiros, contendo um agente medicinal numa mistura seca, geralmente composta de bicarbonato de sódio, ácido cítrico e / ou ácido tartárico. Quando estes sais são adicionados à água, os ácidos e a base reagem para libertar dióxido de carbono gasoso, provocando, desse modo Exemplos de sais efervescentes incluem, por exemplo, os seguintes ingredientes “efervescência”.: bicarbonato de sódio ou uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, ácido cítrico e / ou ácido tartárico. Qualquer combinação de ácido-base, que resulta na libertação de dióxido de
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111/245 carbono pode ser usado em lugar da combinação de bicarbonato de sódio e ácido cítrico e tartárico, desde que os ingredientes eram adequados para utilização farmacêutica e resultar em um pH de cerca de 6,0 ou maior.
[00232] Em outras formas de realização, as formulações aqui descritas, as quais incluem um composto aqui descrito, são dispersões sólidas. Métodos de produção de tais dispersões sólidas incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, US Pat. Nos.4,343,789, 5340591,5456923, 5700485, 5723269, e US A publicação da patente no.2004 / 0013734. Em ainda outras formas de realização, as formulações aqui descritas são soluções sólidas. As soluções sólidas incorporar uma substância em conjunto com o agente ativo e outros excipientes tais que o aquecimento da mistura resulta na dissolução da droga e a composição resultante é, em seguida, arrefeceu-se para proporcionar uma mistura sólida que pode ser ainda formulado ou diretamente adicionado a uma cápsula ou comprimido em um tablet. Métodos de produção de tais soluções sólidos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, US Pat. Nos.4,151,273, 5.281.420 e 6.083.518.
[00233] As formas orais sólidas farmacêuticas de dosagem, incluindo formulações aqui descritas, as quais incluem um compostos aqui descritos, pode ser ainda formulado para proporcionar uma libertação controlada do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV ). A libertação controlada refere-se à libertação dos compostos aqui descritos a partir de uma forma de dosagem em que é incorporado de acordo com um perfil desejado ao longo de um período de tempo prolongado. Perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, de libertação sustentada, de libertação prolongada, liberação pulsil, e perfis de libertação retardada. Em contraste com as composições de libertação imediata, as composições de liberação controlada permitem a entrega de um agente a um indivíduo ao longo de um período de tempo prolongado de acordo com um perfil predeterminado. Tais taxas de liberação podem fornecer meios terapeuticamente eficazes de agente durante um longo período de tempo e, assim, fornecer um período mais longo de resposta farmacológica ao mesmo tempo minimizando os efeitos secundários, em comparação com formas de dosagem de libertação rápida convencionais. Esses períodos mais longos de resposta proporcionam muitos benefícios inerentes que
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112/245 não são obtidos com a ação curta correspondente, preparações de libertação imediata.
[00234] Em algumas formas de realização, as formas farmacuticas slidas aqui descritas podem ser formuladas como formas de dosagem oral com revestimento entérico de libertação retardada, isto é, como uma forma de dosagem oral de uma composição farmacêutica tal como aqui descrita que utiliza um revestimento entérico para afectar libertar no pequeno intestino do tracto gastrointestinal. A forma de dosagem com revestimento entérico pode ser um comprimido / molde comprimido ou moldado ou extrudido (revestido ou não revestido) contendo grânulos, pó, pastilhas, grânulos ou partículas do ingrediente ativo e / ou outros componentes da composição, que são, eles próprios, revestidos ou não revestidos. A forma de dosagem oral com revestimento entérico pode também ser uma cápsula (ou revestido ou não revestidos) contendo peletes, pérolas ou grânulos do veículo sólido ou a composição, que são elas próprias revestidas ou não revestidas.
[00235] O termo libertação retardada, tal como aqui utilizado refere-se à entrega de modo que a libertação pode ser realizada em algum local geralmente previsível no tracto intestinal mais distai ao que teria sido realizado, se não tivesse havido alterações de libertação retardada. Em algumas formas de realização do método de retardamento da libertação é o revestimento. Qualquer revestimento deve ser aplicado a uma espessura suficiente de tal modo que todo o revestimento não se dissolve nos fluidos gastrointestinais a um pH abaixo de cerca de 5, mas se dissolva a um pH de cerca de 5 e acima. Os revestimentos podem ser feitas a partir de:
[00236] Os polímeros acrílicos. O desempenho dos polímeros acrílicos (principalmente a sua solubilidade nos fluidos biológicos) pode variar com base no grau e tipo de substituio. Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de amónio. A série Eudragit E, L, S, RL, RS e NE (Rohm Pharma) são disponíveis como solubilizados em solvente orgânico, de dispersão aquosa, ou pós secos. A série Eudragit RL, NE, e RS são insolúveis no tracto gastrintestinal, mas são permeáveis e são utilizados principalmente para específica no cólon. A série Eudragit E dissolve no
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113/245 estômago. A série Eudragit L, L-30D e S são insolúveis no estômago e dissolvemse no intestino;
[00237] Derivados de celulose. Exemplos de derivados de celulose adequados são: acetato de celulose; misturas de reacção de ésteres de acetato de celulose com parciais de anidrido ftálico. O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituio. ftalato de acetato de celulose (CAP) dissolve-se em pH> 6. Aquateric (FMC) é um sistema de base aquosa e é seco por pulverização um pseudolatex PAC com partículas <1 uM. Outros componentes em Aquateric pode incluir Pluronics, Tweens, e monoglicéridos acetilados. Outros derivados de celulose adequados incluem: acetato trimelitato de celulose (Eastman); metilcelulose (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetil-celulose (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetil celulose (HPMC); e succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, AQOAT (Shin Etsu)). O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituio. Por exemplo, tal como HPMCP, HP-50, HP-55, HP-55S, tipos HP-55F são adequados. O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituio. Por exemplo, os tipos apropriados de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose incluem, mas não estão limitados a, AS-LG (LF), que se dissolve a pH 5, AS-MG (MF), que se dissolve a um pH de 5,5, e AS-HG (HF) , que se dissolve a pH mais elevado. Estes polímeros estão disponíveis na forma de grânulos, ou como pós finos para dispersões aquosas; AS-MG (MF), que se dissolve a um pH de 5,5, e AS-HG (HF), o qual se dissolve a pH mais elevado. Estes polímeros estão disponíveis na forma de grânulos, ou como pós finos para dispersões aquosas; AS-MG (MF), que se dissolve a um pH de 5,5, e AS-HG (HF), o qual se dissolve a pH mais elevado. Estes polímeros estão disponíveis na forma de grânulos, ou como pós finos para dispersões aquosas;
[00238] Poli vinil acetato ftalato (PVAP). PVAP dissolve-se em pH> 5, e é muito menos permeável ao vapor de água e fluidos gástricos.
[00239] Em algumas formas de realização, o revestimento pode, e, geralmente, faz, conter um plastificante e eventualmente outros excipientes de revestimento tais como corantes, talco, e / ou estearato de magnésio. Adequados plastificantes incluem citrato de trietilo (Citroflex® 2), triacetina (triacetato de glicerilo),
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114/245 acetilcitrato de trietilo (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietileno glicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerina, ésteres de ácidos gordos, propileno glicol, e ftalato de dibutilo. Em particular, os polímeros acrílicos aniónicos carboxílico irá normalmente conter 10-25% em peso de um plasticizante, especialmente dibutil ftalato, polietileno glicol, citrato de trietilo e triacetina. técnicas de revestimento convencionais tais como pulverizao ou revestimento em tambor são empregues para aplicar revestimentos. A espessura do revestimento deve ser suficiente para garantir que a forma de dosagem oral permanece intacta até ao local desejado para a libertação tópica no tracto intestinal é atingido.
[00240] Corantes, agentes antiadesivos, agentes tensioativos, agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, cera de carnaúba ou PEG) podem ser adicionados aos revestimentos, além de plastificantes para solubilizar ou dispersar o material de revestimento, e para melhorar o desempenho do revestimento e do produto revestido.
[00241] Em outras formas de realização, as formulações aqui descritas, as quais incluem um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descritos, são administrados utilizando uma forma de dosagem pulsátil. Uma forma de dosagem pulsátil é capaz de proporcionar uma ou mais pulsações de libertação imediatas em períodos de tempo predeterminados após um intervalo de tempo controlado ou em locais específicos. As formas de dosagem pulsátil podem ser administradas utilizando uma variedade de formulações pulsáteis incluindo, mas não se limitam a, aqueles descritos na Pat. Nos.5,011,692; 5.017.381; 5.229.135; 5.840.329; 4.871.549; 5.260.068; 5.260.069; 5.508.040; 5.567.441 e 5.837.284.
[00242] Muitos outros tipos de sistemas de libertação controlada são adequadas para uso com as formulações aqui descritas. Exemplos de tais sistemas de distribuição incluem, por exemplo, os sistemas à base de polímeros, tais como ácido poliláctico e poliglicólico, polianidridos e policaprolactona; matrizes porosas, sistemas à base de não poliméricos que são lípidos, incluindo esteróis, tais como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos gordos ou gorduras neutras, tais como mono-, di- e triglicéridos; sistemas de libertação hidrogel; sistemas silásticos; sistemas base de ptidos; revestimentos de cera, formas de dosagem bioerodíveis,
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115/245 comprimidos prensados utilizando ligantes convencionais e semelhantes. Ver, por exemplo, Liberman et ai, Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed, Vol.1, pp.209-214 (1990)..; .. Singh et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a ed, pp.751-753 (2002); US Pat. Nos.4,327,725; 4.624.848; 4.968.509; 5.461.140; 5.456.923; 5.516.527; 5.622.721; 5.686.105; 5.700.410; 5.977.175; 6.465.014; e 6.932.983.
[00243] Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas são fornecidos que incluem partículas dos compostos aqui descritos, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), e pelo menos um agente dispersante ou agente de suspensão para administração oral a um sujeito. As formulações podem ser de um pó e / ou granulados para suspensão, e após mistura com água, uma suspensão substancialmente uniforme é obtida.
[00244] As formas de dosagem de formulações líquidas para administração oral podem ser suspensões aquosas seleccionados a partir do grupo incluindo, mas não limitados a, dispersões aquosas orais farmaceuticamente aceitáveis, soluções, emulsões, elixires, géis, e xaropes. Ver, por exemplo, Singh et al., Enciclopédia de Tecnologia Farmacêutica, 2a Ed., Pp.754-757 (2002).
[00245] As suspensões aquosas e dispersões aqui descritas podem permanecer num estado homogêneo, como definido na Farmacopeia USP farmacêuticos (edição de 2005, capítulo 905), durante pelo menos 4 horas. A homogeneidade deve ser determinada por um método de amostragem consistente no que diz respeito a determinar a homogeneidade da composição inteira. Numa forma de realização, uma suspensão aquosa pode ser re-suspenso em uma suspensão homogênea por agitação física com duração inferior a 1 minuto. Em outra forma de realização, uma suspensão aquosa pode ser re-suspenso em uma suspensão homogênea por agitação física com duração inferior a 45 segundos. Em ainda outra forma de realização, uma suspensão aquosa pode ser re-suspenso em uma suspensão homogênea por agitação física com duração inferior a 30 segundos. Em ainda outra forma de realização, [00246] As composições farmacêuticas aqui descritos podem incluir agentes tais como agentes edulcorantes, mas não limitados a, xarope de acia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme Bavarian, baga, groselha preta,
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116/245 doce de manteiga, citrato de cálcio, cânfora , caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, pastilha elástica, cítrico, ponche de citrino, creme de citrinos, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, cítrico fresco, ciclamato, cylamate, dextrose, eucalipto, eugenol, fructose, ponche de fruta , gengibre, glicirretinato, glicirriza (alcaçuz) xarope, uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, de monoamónio glyrrhizinate (Magnasweet ® ), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de menta, baga misturado, neo-hesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã-pimenta, creme de menta, Prosweet® pó, framboesa, cerveja, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã, creme de menta, morango, creme de morango, stevia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio, sacarina, aspartame, acessulfame de potássio, manitol, talina, sucralose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, fruitti tutti, baunilha, noz, melancia, cereja selvagem, Wintergreen, xilitol ou qualquer combinao destes ingredientes aromatizantes, por exemplo, anis-mentol, cereja-anis, da canela-laranja, cerejacanela , chocolate-menta, mel-limão, lima-limão, limão-menta, mentol-eucalipto, laranja-nata, baunilha-menta, e misturas dos mesmos.
[00247] Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser sistemas de administração de fármacos auto-emulsionantes (SEDDS). As emulsões são dispersões de uma fase imiscel na outra, geralmente sob a forma de gotículas. Geralmente, as emulsões são criados por dispersão mecânica vigorosa. SEDDS, por oposição a emulsões ou microemulsões, formam-se espontaneamente emulsões quando adicionado a um excesso de água sem qualquer dispersão mecânica externa ou agitação. Uma vantagem de que só é SEDDS mistura suave é necessário para distribuir as gotas por toda a solução. Além disso, a água ou a fase aquosa pode ser adicionada imediatamente antes da administração, o que assegura a estabilidade de um ingrediente ativo instável ou hidrofóbico. Assim, o SEDDS proporciona um sistema de entrega eficaz para a entrega oral e parentérica de ingredientes ativos hidroficos. SEDDS pode proporcionar a melhoria da biodisponibilidade de ingredientes ativos hidroficos. Métodos de produção de formas de dosagem auto-emulsionantes incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, US Pat. Nos.5,858,401, 6.667.048 e 6.960.563.
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117/245 [00248] Há uma sobreposição entre os aditivos acima listados utilizados nas dispersões aquosas ou suspensões aqui descritas, uma vez que um determinado aditivo é frequentemente classificada de forma diferente por diferentes profissionais da área, ou é utilizada para qualquer uma das diversas funções diferentes. Assim, os aditivos acima listadas devem ser tomadas como meramente exemplificativos, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formulações aqui descritas.
[00249] Excipientes potenciais para formulações intranasais incluir, por exemplo, US Pat. N ° s. 4.476.116, 5.116.817 e 6.391.452. Formulações de soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, fluorocarbonetos, e / ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes. Ver, por exemplo, Ansel, HC et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sexta ed. (1995). De preferência, estas composições e formulações são preparadas com ingredientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis adequados. A escolha de veículos adequados é altamente dependente da natureza exacta da forma de dosagem nasal desejada, por exemplo, soluções, suspensões, pomadas, ou geles. As formas de dosagem nasais contêm geralmente grandes quantidades de água em adição ao ingrediente ativo. Quantidades menores de outros ingredientes tais como ajustadores de pH, emulsionantes ou agentes dispersantes, conservantes, tensioativos, agentes gelificantes, ou buffer e outros agentes estabilizantes e solubilizantes podem também estar presentes. De um modo preferido, a forma de dosagem nasal deve ser isotónica com as secreções nasais.
[00250] Para administração por inalação, os compostos aqui descritos podem estar numa forma como um aerossol, uma névoa ou um pó. As composições farmacêuticas aqui descritas são convenientemente entregues na forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para entregar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de, tal como, por meio apenas
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118/245 de exemplo, gelatina para uso num inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó do composto aqui descrito e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[00251] As formulações bucais que incluem compostos aqui descritos podem ser administradas utilizando uma variedade de formulações que incluem, mas não estão limitados a, Pat. Nos.4,229,447, 4.596.795, 4.755.386 e 5.739.136. Além disso, as formas de dosagem bucais aqui descritos podem ainda incluir um transportador bio-erodível (hidrolisável) polimérico que também serve para fazer aderir a forma de dosagem à mucosa bucal. A forma de dosagem bucal é fabricado de modo a corroer gradualmente ao longo de um período de tempo predeterminado, em que a entrega do composto é fornecido essencialmente todo, entrega bucal de medicamento evita as desvantagens encontradas com a administração oral de drogas, por exemplo, de absorção lenta, a degradação do agente ativo por fluidos presentes no tracto gastrointestinal e/ou inativação de primeira passagem no fígado. No que diz respeito ao bioerodível transportador polimérico (hidrolisável), virtualmente qualquer tal transportador pode ser usado, desde que o perfil de libertação de fármaco desejado não é comprometida, geralmente, o veículo polimérico compreende polímeros hidrofílicos (solúveis em água e expansíveis em água) que aderem à superfície húmida da mucosa bucal. Exemplos de transportadores poliméricos úteis na presente invenção incluem polímeros de ácido acrílico e CO, por exemplo, aqueles conhecidos como carbómeros (Carbopol ® , que podem ser obtidos a partir de BF Goodrich, tal é um polímero). Outros componentes podem também ser incorporados nas formas de dosagem bucais aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, desintegrantes, diluentes, ligantes, lubrificantes, aromatizantes, corantes, conservantes, e outros semelhantes. Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, pastilhas ou geles formulados de uma maneira convencional.
[00252] As formulações transdérmicas aqui descritas podem ser administradas utilizando uma variedade de dispositivos, incluindo, mas não se limitando a, Pat. Nos.3,598,122, 3598123, 3710795, 3731683, 3742951, 3814097, 3921636, 3972995, 3993072, 3993073, 3996934, 4031894, 4060084, 4069307, 4077407,
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4201211, 4230105, 4292299, 4292303, 5336168, 5665378, 5837280, 5869090, 6923983, 6.929.801 e 6.946.144.
[00253] As formas de dosagem transdérmicas aqui descritos podem incorporar certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais na arte. Numa forma de realização, as formulações transdérmicas aqui descritos incluem pelo menos três componentes: (1) uma formulação de um composto de; (2) um intensificador de penetração; e (3) um adjuvante aquoso. Além disso, as formulações transdérmicas podem incluir componentes adicionais, tais como, mas não limitados a, agentes gelificantes, bases de pomadas e cremes, e outros semelhantes. Em algumas formas de realização, a formulação transdérmica pode ainda incluir um material de suporte tecido ou não-tecido para aumentar a absoro e evitar a remoção da formulação transdérmica a partir da pele. Em outras formas de realização, as formulações transdérmicas aqui descritos pode manter um estado saturado ou supersaturado para promover a difusão na pele.
[00254] As formulações adequadas para administração transdérmica dos compostos aqui descritos podem empregar dispositivos de entrega transdérmica e pensos de entrega transdérmica e pode ser lipofílico emulsões ou tamponadas, solues aquosas, dissolvidas e / ou dispersas num polímero ou um adesivo. Tais emplastros podem ser construídos para administração contínua, pulsátil, ou a pedido de agentes farmacêuticos. Ainda adícionalmente, a entrega transdmica dos compostos aqui descritos pode ser realizada por meio de emplastros iontoforicos e similares. Além disso, os sistemas transdérmicos podem proporcionar a entrega controlada dos compostos aqui descritos. A velocidade de absorção pode ser retardada, utilizando membranas de controlo da velocidade ou por aprisionamento do composto dentro de uma matriz de polímero ou gel. Por outro lado, os potenciadores de absorção podem ser usadas para aumentar a absorção. Um intensificador de absoro ou transportador pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele. Por exemplo, [00255] As formulações adequadas para administração intramuscular, subcutânea, ou injecção intravenosa podem incluir soluções aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, e pós estéreis
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120/245 para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Exemplos de transportadores adequados aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluindo água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietileno-glicol, glicerol, cremofor e semelhantes), suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis, tais como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes. As formulações adequadas para injecção subcutânea, podem também conter aditivos tais como agentes conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. Prevenção do crescimento de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, tais como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser provocada pelo uso de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser provocada pelo uso de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser provocada pelo uso de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[00256] Para injeções intravenosas, os compostos aqui descritos podem ser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hank, solução de Ringer, ou tampão salino fisiológico. Para administração transmucosa, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente reconhecidos no campo. Para outras injeces parenticas, as formulações adequadas podem incluir soluções aquosas ou não
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121/245 aquosas, de preferência com tamps ou excipientes fisiologicamente compatíveis. Tais excipientes são geralmente reconhecidos na área.
[00257] Injecções parentéricas podem envolver a injecção de bolus ou infusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multi-dose, com um conservante adicionado. A composição farmacêutica aqui descrita, pode ser numa forma adequada para injecção parenteral, como uma solução estéril suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulao, tais como suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. As formulações farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injecção oleosas apropriadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos gordos tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, tais como oleato de etilo ou triglicéridos, ou lipossomas. As suspensões aquosas para injecção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, eg, água estéril isenta de pirogénio, antes da utilização, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, eg, água estéril isenta de pirogénio, antes da utilização, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, eg, água estéril isenta de pirogénio, antes da utilização.
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122/245 [00258] Em certas formas de realização, podem ser empregues sistemas de distribuição para compostos farmacêuticos, tais como, por exemplo, lipossomas e emulsões. Em certas formas de realização, as composições aqui proporcionadas também incluem um polímero muco-adesivo, selecionado de entre, por exemplo, carboximetilcelulose, carbero (polímero de ácido acrílico), poli (metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofil, ácido acrílico / copolímero de acrilato de butilo, alginato de sódio e dextrano.
[00259] Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos podem ser administrados por via tópica e são formulados em uma variedade de composições para administração tópica, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, sticks medicamentosos, bálsamos, cremes ou pomadas. Tais compostos farmacêuticos podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonicidade, tamps e conservantes.
[00260] Os compostos aqui descritos podem também ser formulados em composições rectais tais como enemas, gis rectais, espumas rectais, aerossóis rectais, supositórios, supositórios geleia ou enemas de reteno, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG e semelhantes. Em formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão, tais como, mas não se limitando a, uma mistura de glicidos de ido gordo, opcionalmente em combinação com a manteiga de cacau é primeiro fundida.
[00261] De um modo geral, um agente, tal como um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), é administrado numa quantidade eficaz para a melhoria de, ou prevenção do desenvolvimento de sintomas de, a doen ou desordem (ou seja, uma quantidade terapeuticamente eficaz). Assim, uma quantidade terapeuticamente efectiva pode ser uma quantidade que é capaz de pelo menos parcialmente, prevenir ou reverter uma doença ou desordem. A dose necessária para se obter uma quantidade eficaz pode variar dependendo do agente, formulação, doença ou desordem, e individual a quem o agente é administrado.
[00262] A determinação de quantidades eficazes podem também envolver em ensaios in vitro em que doses variáveis de agente são administrados às células em cultura e a concentração do agente eficaz para melhorar alguns ou todos os
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123/245 sintomas é determinada de modo a calcular a concentração necessária in vivo. As quantidades eficazes podem também ser baseada em estudos In vivo em animais.
[00263] Um agente pode ser administrado antes de, concorrentemente com e subsequente para o aparecimento de sintomas de uma doença ou desordem. Em algumas formas de realização, é um agente administrado a um indivíduo com uma história familiar da doença ou distúrbio, ou que tem um fenótipo que pode indicar uma predisposição para uma doença ou distúrbio, ou que tem um genótipo que predispõe o assunto para a doença ou distúrbio.
Exemplos de Formas de Dosagem e Regimes de Tratamento [00264] Os compostos aqui descritos podem ser utilizados na preparação de medicamentos para o tratamento de cancro, ou para o tratamento de doenças ou condições que beneficiariam, pelo menos em parte, a partir da inibição Olig2. Além disso, um método para o tratamento de qualquer das doenças ou condições aqui descritas num sujeito em necessidade de tal tratamento, envolve a administração das composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável, em quantidades terapeuticamente eficazes para o referido sujeito.
[00265] As composições que contêm o composto (s) aqui descrito pode ser administrada para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou condição, numa quantidade suficiente para curar ou pelo menos parar parcialmente os sintomas da doença ou condição. As quantidades eficazes para esta utilização dependerão da gravidade e evolução da doença ou estado, terapia anterior, o estado de saúde do paciente, peso, e resposta às drogas, e do juízo do médico assistente.
[00266] Em aplicações profiláticas, composições contendo os compostos aqui descritos são administrados a um paciente susceptível a ou de outro modo em risco de uma determinada doença, desordem ou condição. Uma tal quantidade é definida como sendo uma quantidade profilacticamente eficaz ou dose. Nesta utilização, as quantidades precisas dependem também do estado do paciente de
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124/245 saúde, peso, e assim por diante. Quando utilizado num doente, as quantidades eficazes para esta utilização vão depender da gravidade e curso da doença, distúrbio ou estado, terapia anterior, o estado de saúde do paciente e da resposta aos medicamentos, e o julgamento do médico assistente.
[00267] No caso em que a condição do paciente não melhorar, a critério do médico, a administração dos compostos pode ser administrada cronicamente, isto é, para um período de tempo prolongado, incluindo ao longo da duração da vida do paciente, a fim de melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[00268] No caso em que o estado do paciente não melhorar, a critério do médico, a administração dos compostos pode ser administrado continuamente; alternativamente, a dose de medicamento a ser administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um determinado período de tempo (isto é, um “férias de drogas”). O comprimento das férias droga pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo, a título de exemplo apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias, ou 365 dias. A redução da dose durante um feriado droga pode ser de cerca de 10% a cerca de 100%, incluindo, a título de exemplo apenas, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, [00269] Uma vez que a melhoria das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, para um nível em que a doença melhorado, desordem ou condição é retida. Os pacientes podem, no entanto, necessitar de tratamento intermitente numa base de longo prazo sobre qualquer recorrência dos sintomas.
[00270] A quantidade de um dado agente que vai corresponder a uma tal quantidade vai variar dependendo de factores tais como o composto particular, da doença ou condição e da sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do
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125/245 sujeito ou hospedeiro necessitado de tratamento , mas pode no entanto ser determinada de um modo reconhecido no campo de acordo com as circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o agente específico a ser administrado, a via de administração, a condição a ser tratada, e o sujeito ou hospedeiro a ser tratado. Em geral, no entanto, as doses utilizadas para tratamento de seres humanos adultos estarão tipicamente na gama de cerca de 0,02 - cerca de 5000 mg por dia, em algumas formas de realização, cerca de 1 cerca de 1500 mg por dia.
[00271] A composição farmacêutica aqui descrita pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. Na forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais composto. A unidade de dosagem pode estar na forma de uma embalagem contendo quantidades discretas da formulação. Exemplos não limitativos são os comprimidos ou embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. As composições de suspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes de dose única para uma única utilização. Alternativamente, múltiplos recipientes de dose única utilização pode ser utilizado, caso em que é típico para incluir um conservante na composição. A título de exemplo apenas, as formulações para injecção parentérica podem ser apresentadas em forma de unidade de dosagem, que incluem, mas não se limitam a ampolas, ou em recipientes multi-dose, com um conservante adicionado.
[00272] As doses diárias apropriadas para os compostos aqui descritos aqui descrito são de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 20 mg / kg. Numa forma de realização, as dosagens diárias estão entre cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg. Uma dosagem diia indicada no mamero maior, incluindo, mas não limitado a, seres humanos, está na gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, convenientemente administrada numa única dose ou em doses divididas, incluindo, mas não se limitando a,-se a quatro vezes por dia ou numa forma de libertação prolongada. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral incluem desde cerca de 1 a cerca de 500 mg de ingrediente ativo. Numa forma de realização, a unidade de dosagem é de cerca de 1 mg,
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126/245 cerca de 5 mg, cerca de, 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg. As gamas precedentes são meramente sugestiva, como o número de variáveis em relação a um regime de tratamento individual é grande, e excursões consideráveis destes valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de um número de variáveis, não se limitando à atividade do composto utilizado, a doença ou condição a ser tratada, do modo de administração, aos requisitos do sujeito individual, a gravidade da doença ou estado a ser tratada, e do julgamento do praticante.
[00273] A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, mas não limitado a, a determinação da LD 50 (a dose letal para 50% da população) e a ED 50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A raz de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão entre LD 50 e ED 50. Os compostos que exibem índices terapêuticos elevados são preferidos. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos animais podem ser utilizados na formulação de uma gama de dosagem para uso em humanos. A dosagem de tais compostos situa-se preferencialmente dentro de uma gama de circulação concentrações que incluem a ED 50 com o mínimo de toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta gama dependendo da forma de dosagem empregue e da via de administração utilizada.
Tratamentos de combinação [00274] Os compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), e suas composições, tamb podem ser utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos que são seleccionadas para o seu valor terapêutico para a condição a ser tratada. Em geral, as composições aqui descritas e, em formas de realização em que a terapia combinatória é empregado, de outros agentes não tem que ser administrados na mesma composição farmactica, e podem, por causa das diferentes características físicas e químicas, têm que ser administrados por vias diferentes. A determinação do modo de administração e a conveniência de administração, quando possível, na mesma composição farmacêutica, está bem dentro do conhecimento do
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127/245 médico. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos reconhecidos no campo, e, em seguida, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e vezes de a administração pode ser modificado pelo médico.
[00275] Em certos casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um composto aqui descrito, em combinação com um outro agente terapêutico. A título de exemplo apenas, se um dos efeitos colaterais experimentados por um doente ao receber um dos compostos aqui descritos, tal como um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV), é a náusea, em seguida, pode ser apropriado administrar um agente anti-náuseas em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, a tulo de exemplo somente, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos pode ser aumentada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante pode ter um mínimo benefício terapêutico, mas em combinação com outro agente terapêutico, o agente terapêutico global benefício para o paciente melhorado). Ou, a título de exemplo somente, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos compostos aqui descritos com outro agente terapêutico (o qual também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou estado a ser tratado, o benefício global experimentado pelo paciente pode ser simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o doente pode sentir um benefício sinergético.
[00276] Para aplicações terapêuticas, os compostos ou drogas do presente invento podem ser administrados sozinhos ou co-administrados em combinação com a quimioterapia convencional, radioterapia, terapia hormonal e/ou imunoterapia.
[00277] A título de exemplo não limitativo, os compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descritos podem ser co-administrados com agentes quimioterapêuticos convencionais, incluindo agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida , clorambucil, busulfan, melfalano, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureias, temozolomida, etc), anti-metabolitos (por exemplo, 5-fluorouracilo, azatioprina, metotrexato, leucovorina, capecitabina, citarabina, floxuridina, fludarabina, gencitabina, pemetrexed, raltitrexed, etc),
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128/245 alcalóides de plantas (por exemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inibidores da topoisomerase (por exemplo, irinotecano, topotecano, amsacrina, etoposido (VP16), fosfato de etoposido, teniposido, etc.), antibióticos antitumorais (por exemplo, , doxorubicina, adriamicina, daunorubicina, epirubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compostos à base de platina (por exemplo cisplatina, oxaloplatina, carboplatina, etc.), e semelhantes. Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrito é coadministrado em combinação com a quimioterapia convencional e radioterapia. Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrito é co-administrada em combinação com radioterapia e temozolomida. [00278] Os compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrita pode também ser co-administrados com agentes terapêuticos hormonais convencionais, incluindo, mas não se limitando a, esteróides (por exemplo, dexametasona), finasterida, inibidores de aromatase, tamoxifeno, e agonistas da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH) tais como a goserelina.
[00279] Além disso, os compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descritos podem ser co-administrados com agentes imunoterapêuticos convencionais, incluindo, mas não se limitando a, imunoestimulantes (por exemplo, Bacilo Calmette Guérin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interfer, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpos monoclonais, anti-CD20, anti-HER2, antiCD52, anti-HLA-DR, e anti-VEGF), imunotoxinas (por exemplo, anti-CD33 anticorpo monoclonal conjugado caliqueamicina, anti-CD22 monoclonal conjugado anticorpo-exotoxina de Pseudomonas, etc.), e radioimunoterapia (anticorpo monoclonal, por exemplo, anti-CD20 conjugado com 111 In, 90 Y ou 131 I, etc. .).
[00280] De acordo com outras formas de realizao, os compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrita pode também ser co-administrados com STAT 3, inibidores de Janus quinase, ou inibidores de EGFR.
[00281] A escolha particular de compostos utilizados irá depender do diagnóstico dos médicos assistentes e o seu julgamento da condição do paciente e o protocolo de tratamento apropriado. Os compostos podem ser administrados
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129/245 simultaneamente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente ao mesmo tempo ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença, distúrbio ou condição, da condição do paciente, e a escolha real dos compostos utilizados. A determinação da ordem de administração, e o número de repetições de administração de cada agente teraptico durante um protocolo de tratamento, está bem dentro do conhecimento do médico, após a avaliação da doença a ser tratada e da condição do paciente. [00282] As dosagens terapeuticamente eficazes podem variar quando os medicamentos são utilizados em combinações de tratamento. Os métodos para determinar experimentalmente as dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para utilização em regimes de tratamento de combinação são descritas na literatura. Por exemplo, a utilização de dosagem metron mico, isto é, proporcionando mais frequente, as doses mais baixas, a fim de minimizar os efeitos secundários tóxicos, tem sido descrita extensivamente no tratamento literatura combinação inclui ainda tratamentos periódicos que iniciam e param em vários momentos para auxiliar com o clínico manejo do paciente.
[00283] As terapias de combinação aqui descritas, as dosagens dos compostos co-administrado irão evidentemente variar dependendo do tipo de co-fmaco empregue, do fmaco especico empregue, da doença ou condição a ser tratada e assim por diante. Além disso, quando co-administrada com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto aqui proporcionado pode ser administrado simultaneamente com o agente biologicamente ativo (s), ou sequencialmente. Se administrado sequencialmente, o médico assistente decidirá sobre a sequência apropriada de administração da proteína em combinação com o agente biologicamente ativo (s).
[00284] Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) aqui descrita) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser fornecidos em uma única forma unificada ou em formas múltiplas (por meio de exemplo apenas, quer como um único comprimido ou como dois comprimidos separados). Um dos agentes terapêuticos podem ser dados em doses múltiplas, ou ambos podem ser dados
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130/245 como doses múltiplas. Se não for simultânea, o intervalo entre as doses mltiplas pode variar desde mais de zero semanas do que para menos de quatro semanas. Além disso, a combinação de métodos, composições e formulações são não deve ser limitado à utilização de apenas dois agentes; o uso de múltiplas combinações terapêuticas são também considerados.
[00285] Entende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir, ou melhorar a condição (ões) para o qual objecto, pode ser modificado de acordo com uma variedade de factores. Esses fatores incluem a doença ou condição a partir do qual o sujeito sofre, bem como a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do sujeito. Assim, o regime de dosagem realmente empregue pode variar amplamente e portanto pode desviar-se dos regimes de dosagem aqui definidos.
[00286] Os agentes farmacêuticos que fazem a terapia de combinação aqui descrita pode ser uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas a administração substancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos que fazem a terapia de combinação podem também ser administrados sequencialmente, com qualquer composto terapêutico a ser administrado por um regime que clame por administração de dois passos. O regime de administração de duas etapas pode chamar para a administração sequencial dos agentes ativos ou administração espaçada dos agentes ativos separados. O período de tempo entre os múltiplos passos de administração pode variar desde, de alguns minutos a várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, tais como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida no plasma e perfil cinético do agente farmacêutico.
[00287] Além disso, os compostos aqui descritos também podem ser utilizados em combinao com procedimentos que podem proporcionar benefício adicional ou sinérgica para o paciente. A título de exemplo único, os pacientes são esperados para encontrar benefício terapêutico e / ou profilático nos métodos aqui descritos, em que a composição farmacêutica de um composto aqui divulgado e / ou combinações com outros agentes terapêuticos são combinados com os testes genéticos para determinar se o indivíduo é portador de um gene mutante que se sabe estar correlacionado com certas doenças ou condições.
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131/245 [00288] Os compostos aqui descritos e as terapias de combinação podem ser administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o momento de administração da composição contendo um composto pode variar. Assim, por exemplo, os compostos podem ser usados como um agente profiláctico e pode ser administrado continuamente a indivíduos com uma propensão para desenvolver condições ou doenças, a fim de evitar a ocorrência da doença ou condição. Os compostos e composições podem ser administrados a um sujeito durante ou logo que possível após o início dos sintomas. A administração dos compostos pode ser iniciada nas primeiras 48 horas do aparecimento dos sintomas, de preferência, dentro das primeiras 48 horas do aparecimento dos sintomas, mais preferencialmente dentro das primeiras 6 horas do aparecimento dos sintomas, e mais preferivelmente dentro de 3 horas do aparecimento dos sintomas. A administração inicial pode ser através de qualquer via prático, tal como, por exemplo, uma injecção intravenosa, uma injecção de bolus, infusão ao longo de cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas, de uma pílula, uma cápsula, de pensos transdérmicos, de entrega bucal, e semelhantes, ou a combinação dos mesmos. Um composto de um modo preferido administrado logo que possível após o aparecimento de uma doença ou condição é detectada ou suspeita, e por um comprimento de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de 1 dia a cerca de 3 meses . A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser determinada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulae contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos. A administração inicial pode ser através de qualquer via prático, tal como, por exemplo, uma injecção intravenosa, uma injecção de bolus, infusão ao longo de cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas, de uma pílula, uma cápsula, de pensos transdérmicos, de entrega bucal, e semelhantes, ou a combinação dos mesmos. Um composto de um modo preferido administrado logo que possível após o aparecimento de uma doença ou condição é detectada ou suspeita, e por um comprimento de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de 1 dia a cerca de 3 meses . A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser
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132/245 determinada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulae contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos. A administração inicial pode ser através de qualquer via prático, tal como, por exemplo, uma injecção intravenosa, uma injecção de bolus, infusão ao longo de cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas, de uma pílula, uma cápsula, de pensos transdérmicos, de entrega bucal, e semelhantes, ou a combinação dos mesmos. Um composto de um modo preferido administrado logo que possível após o aparecimento de uma doença ou condição é detectada ou suspeita, e por um comprimento de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de 1 dia a cerca de 3 meses . A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser determinada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulae contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, uma injecção intravenosa, uma injecção de bolus, infusão ao longo de cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas, de uma pílula, uma cápsula, de pensos transdérmicos, de entrega bucal, e semelhantes, ou combinação dos mesmos. Um composto de um modo preferido administrado logo que possível após o aparecimento de uma doença ou condição é detectada ou suspeita, e por um comprimento de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de 1 dia a cerca de 3 meses . A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser determinada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulae contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, uma injecção intravenosa, uma injecção de bolus, infusão ao longo de cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas, de uma pílula, uma cápsula, de pensos transdérmicos, de entrega bucal, e semelhantes, ou combinação dos mesmos. Um composto de um modo preferido administrado logo que possível após o aparecimento de uma doença ou condição é detectada ou suspeita, e por um comprimento de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de 1 dia a cerca de 3 meses . A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser determinada utilizando os critérios
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133/245 conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulao contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, ou a combinação dos mesmos. Um composto de um modo preferido administrado logo que possível após o aparecimento de uma doença ou condição é detectada ou suspeita, e por um comprimento de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de 1 dia a cerca de 3 meses . A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser determinada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulao contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, ou a combinação dos mesmos. Um composto de um modo preferido administrado logo que possível após o aparecimento de uma doença ou condição é detectada ou suspeita, e por um comprimento de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de 1 dia a cerca de 3 meses . A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser determinada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulao contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos. A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser determinada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulao contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos. A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, e o comprimento pode ser determinada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulao contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos.
Kits / Artigos de Fabricação [00289] Para utilização nas aplicações terapêuticas aqui descritas, kits e artigos de fabrico são também aqui descritos. Tais kits podem incluir um transportador, pacote ou recipiente que está compartimentado para receber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos e similares, cada um dos recipientes (s), incluindo um dos elementos separados a ser utilizado em um método descrito
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134/245 aqui em. Os recipientes adequados incluem, por tubos exemplo, garrafas, frascos, seringas, e teste. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.
[00290] Os artigos de fabrico aqui proporcionados conter materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para utilizao na embalagem de produtos farmacêuticos incluem, por exemplo, Patentes US Nos. 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, mas não estão limitados a, embalagens blister, frascos, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulao seleccionada e modo de administração pretendido e tratamento . Uma grande variedade de formulações dos compostos e as composições aqui proporcionadas está contemplada como uma variedade de tratamentos para qualquer doença, distúrbio ou condição que possa beneficiar de inibição da atividade Olig2.
[00291] Por exemplo, o recipiente (s) pode incluir um ou mais compostos aqui descritos, opcionalmente numa composição ou em combinação com outro agente como aqui divulgado. O recipiente (s), opcionalmente, ter uma porta de acesso estéril (por exemplo o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco possuindo uma rolha perfurei por uma agulha de injecção hipodérmica). Tais kits compreendendo opcionalmente um composto com uma descrição de identificação ou etiqueta ou instruções respeitantes à sua utilização nos métodos aqui descritos.
[00292] Um kit tipicamente podem incluir um ou mais recipientes adicionais, cada com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada, e/ou dispositivos) desejável do ponto de vista comercial e do utilizador para utilizao de um composto aqui descrito. Os exemplos não-limitantes de tais materiais incluem, mas não se limitando a, tamps, diluentes, filtros, agulhas, seringas; transportadora, embalagem, recipiente, frasquinho e/ou tubo de etiquetas listagem conteúdo e / ou instruções de utilização, e bulas de embalagem com instruções de utilização. Um conjunto de instruções também irá tipicamente ser incluídos.
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135/245 [00293] Uma etiqueta pode estar sobre ou associada ao recipiente. Uma etiqueta pode estar sobre um recipiente quando as letras, números ou outros caracteres que formam a etiqueta est ligados, moldado ou gravado no próprio recipiente; uma etiqueta pode estar associada a um recipiente quando ele está presente dentro de um receptáculo ou suporte que também prende o recipiente, por exemplo, como uma bula. Uma etiqueta pode ser usado para indicar que o conteúdo esteja a ser utilizado para uma aplicação terapêutica específica. A etiqueta também pode indicar instruções para utilização dos conteúdos, tal como nos métodos descritos neste documento.
[00294] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas numa embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias, contendo um composto aqui proporcionado. A lata de embalagem por exemplo conter folha de metal ou de plástico, tal como uma embalagem blister. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração. A embalagem ou dispensador pode ser acompanhado também com um aviso associado com o recipiente em forma prescrita por uma agência governamental que regula o fabrico, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso que é um reflexo da aprovao pela agcia da forma do medicamento para administração humana ou veterinária. Tal aviso, por exemplo, pode ser a rotulagem aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para medicamentos prescritos, ou a bula do produto aprovado. As composições contendo um composto aqui proporcionado formuladas num veículo farmacêutico compatível também pode ser preparadas, colocadas num recipiente apropriado, e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
EXEMPLOS [00295] Estes exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não para limitar o âmbito das reivindicações aqui fornecidas. Os materiais de partida e os reagentes utilizados para a stese dos compostos aqui descritos podem ser sintetizados ou podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, tais como, mas não limitados a, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, e Fischer Scientific.
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136/245 [00296] Métodos de HPLC: Plataforma (método 1): coluna - Zorbax Eclipse Além disso C18, tamanho de 2,1 x 50 mm; Solvente A: ido fmico a 0,10% em ua, Solvente B: ido fmico 0,00% em acetonitrilo; Fluxo tarifa-0,7 mL / min; Gradiente: 5% B a 95% B em 5 min e manter a 95% de B durante 2 min; UV detector- canal 1 = 254 nm, o canal 2 = 254 nm.
Exemplo 1: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metil-pirimidin2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (3)
H [00297] [00297] Etapa 1: 2-lsocyanatonaphthalene (1)
í [00298] [00299] [00298] Uma mistura agitada de 2-naftilamina (1 g, 7,0 mmol), diclorometano (DCM, 70 mL) e bicarbonato de sódio saturado (NaHCO 3,70 ml) a 0 0 C foi tratada gota a gota com trifosgénio (0,77 g, 2,6 mmol). A mistura foi mantida a 0 0 C durante 75 minutos altura em que a TLC indicou o consumo do material de partida. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, os extractos orgânicos foram concentrados até um óleo que solidificou em repouso para dar o composto do título (1) (1,2 g, 100%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00300] Passo 2: 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (2)
[00301] Uma mistura de 2-isocyanatonaphthalene (1) (1,2 g, 7,3 mmol) e 2amino-4~cloro-6- metilpirimidina (0,95 g, 6,6 mmol) e tolueno (8,8 mL) foi aquecida a 100 0 C durante a noite. A mistura foi arrefecida e dilua com MeOH (50,0 mL). Os precipitados formados foram filtrados para se obter o composto do título (2) (1,3 g, 61%). LC/MS: Rt = 0,27 min, m/z = 313,1 [MH +],
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137/245 [00302] Passo 3: 1- (4 - ((3- (dímetilamino) propil) amino) -6-metil-pirimidin-2il) -3- (naftalen-2-il) ureia (3)
[00303] 1- (4-Cloro-6-metilpírimídin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (2) (75 mg,
0,23 mmol) foi suspenso em 2-propanol (0,48 mL). A esta foi adicionada tríetilamína (0,05 mL, 0,36 mmol) e, em seguida, N, N'-dlmetil-1,3propanodiamina (0,04 mL, 0,28 mmol), e a mistura foi aquecida a 80 0 C com agitação durante a noite. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com etanol (3 mL) e o precipitado formado foi filtrado para dar o composto em epígrafe (3) (55 mg, 61%). LC/MS:
[00304] Método 1: RT = 0,36 min, m / z ~ 379,3 [MH +].
[00305] Os compostos dos exemplos 2-19 foram preparados de acordo com procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1:
Esample ib YisM l<T (m.ífs) MH’
4 . . À f OÔ r * o 4 19 mg, 23 0.36 351.2
3 5 £ Í7mg,2Í 0.35 337..2
4 6 § M mg, 33 0.38 3S5..3
5 ? 33 mg, 3S 0.35 W.2
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6 8 -.....uXm® 6.35 3M.2
7 9 « SO Si/2 6.35 379,3
8 10 1:6 33 mg, 36 6A.......... Sr^,’.
9 11 γμ^/QV'A^ 6 rag, 6 6.36 465,3
W 12 12 27 mg, 56 6.33 336.2
Π. 13 * rf ' 11 n-g, 27 198 3 5.2,2
13 M 33 mg, 46 7,04 35.3,3
H V eu4v,w ss. 27 mg, 41 LS5 399,3
14 16 ÔTiW^ 35 3¾ 53 1 74 413.3
15 17 2: mg, 22. 1,44 393,3
16 18 .t8 62 mg, 71 1.7 í 3 68.3
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[00306] Exemplo 20: Síntese de 1- (4 - ((2- (1H-imidazol-2-il) etil) amino) -6metil-pirimidin-2-il) · 3- (naftaien-2-íl) urela (22)
[00307] 1- (4 - ((2- (1 H-imidazol-2-il) etil) amino) -6-metii-pirimidin-2”il) -3(naftalen-2- il) urela (22) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 1, utilizando 3- (1 H-imidazoi-2-il) - etílamina excepto que o produto final foi purificado por TLC preparativa utilizando 20% 1M NH 4 OH em MeOH / 80% de DCM. (13,0 mg, 21%). LC / MS: Rt = 1,62 min, m / z = 388,2 [MH +], Exemplo 21: Síntese de 1- (4 - ((3- (1 H-imidazol-2-il) propil) amino) il -6metilpirimidina-2-) -3- (naftalen-2-il) urela (23)
[00308] [1- (4 - ((3- (1 H-lmidazol-2-il) propii) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3(naftalen-2- il) urela (23) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 16, utilizando 3- (1H-imidazol”2- il) dicloridrato de propan-1amina. Rendimento: (9,0 mg, 14%). LC / MS: Rt = 1,69 min, m / z = 402,3 [MH +],
Exemplo 22: Síntese de 1- (4 - ((2- (1 H-pirrol-2-il) etil) amino) -6-metíl~pirimidin2-il) -3- (naftalen-2-il) urela (24)
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140/245 [00309] [1- (4 - ((2- (1 H-pirrol-2-i!) etil) amino) -6~metil-pirímidin-2-íl) -3(naftalen-2-il) ureia (24) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 1 usando 2-pirrol-2-iletilamina excepto que o produto final foi purificado por TLC preparativa usando 5% de MeOH em DCM. (15,0 mg, 24%). LC / MS: Rt = 2,64 min, m / z = 388,2 [MH +].
Exemplo 23: Síntese de metii-3 - ((2-6-metil (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin4-il) amino) propanoato de (25) [00310] [00311] amino) semelhante . V·. £ O 'tx N
H
Cloridrato de propanoato de ao do
- ((6-metii-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4-il) metilo (25) foi preparado por um procedimento
Exemplo 16 usando metil cloridrato de 3aminopropanoato. Rendimento: (7,0 mg, 11%). LC / MS: Rt - 2,33 min, m / z Exemplo 24: Síntese de 3 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4-il) amino) propanamida (26) ϊ ΙΩΟ
- ((6-Metii-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidín-4-ii) amino) (26) foi preparado por um procedimento semelhante ao do [00312] propanamida exemplo 1 usando 3- cloridrato -aminopropanamida excepto que o produto final foi purificado por TLC preparativa utilizando 10% 1M NH 4 OH em MeOH / 90% de DCM. (6,0 mg, 7%). LC / MS: Rt = 1,89 min, m / z = 365,2 [MH + ].
Exemplo 25: Síntese de 1- (4 - ((2,2-diíluoro-3~hidroxipropil) amino) -6-metílpirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (27) [00313] 1- (4 - ((2,2-difluoro-3-hidroxipropil) amino) -6-metikpirimidin-2-il) -3(naftalen-2-il) ureia (27) foi preparado por um semelhante processo que para o exemplo 1 utilizando 3-amíno-2,2-difluoropropan-1-ol, excepto que o produto
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141/245 final foi purificado por TLC preparativa usando 95/5 de DCM / MeOH. (4,0 mg, 4%). LC / MS: Rt = 2,22 min, m / z = 388,2 [MH +].
Exemplo 26: Síntese de 1- (4 - ((2- (2- (dimetilamino) etoxi) etil) amino) -6-metil· pirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (28) [00314] 1- (4 - ((2- (2- (dimetilamino) etoxi) etil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il)
-3- (naftalen-2-ii) ureia (28) foi preparado pelos um procedimento semelhante ao do exemplo 23, utilizando 2- -etilamina (2-dimetilamíno-etoxi). Rendimento: (8,0 mg, 8%). LC / MS: Rt = 1,52 min, m / z = 409,3 [MH +].
Exemplo 27: Síntese de 1- (4-metil-6 - ((2- (metilamino) etil) amino) pirimidin-2-il) -3- (naftaien-2-ii) ureia (30) tt à JOO
Η Η H
Etapa 1: terc-butil-metilo (2 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) [00315] [00316] pirimidin-4-il) amino eth I carbamato 29 acc rf-xM o ή. JlA A
N M M M'
Η Η [00317] Uma mistura de 1- (4-cloro-6~metilpirímidln-2-íl) -3·· (naftalen-2-il) ureia (2) (75 mg, 0,24 mmol), N- (2-aminoetil) éster -N-metil carbamato de tercbutílo (50 mg, 0,29 mmol), e trietilamina (0,05 mL, 0,36 mmol) foi aquecida a refluxo com agitação em 2-propanol (0,48 mL) durante a noite. Após arrefecimento metanol (3 mL) foi adicionado e após 30 minutos, o precipitado formado foi filtrado para dar o composto em epígrafe (29) (77 mg, 70%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00318] Passo 2: 1- (4-Metil-6 · ((2- (metilamino) etil) amino) pirimidin-2-il) -3(naftalen-2-il) ureia (30)
A.,...... AJk A
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142/245 [00319] O derivado BOC (29) (74 mg, 0,16 mmoi) foi suspenso em DCM (0,12 mL), ao qual o ácido trif luoroacético (0,12 mL, 1,5 mmoi) foi adicionado. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas antes da adição de ácido trifluoroacético mais (0,15 mL). Esta mistura foi aquecida a 45°C e agitada durante a noite. Saturada de NaHCO 3 solução foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado e lavado com água para se obter o composto desejado como um sólido branco (30) (51 mg, 88%). LC / MS: Rt = 0,37 min, m / z = 351,2 [MH + ], Exemplo 28: Síntese de 1- (4-metil-6 - ((3 (metüamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (31)
[00320] 1- (4-Metil-6 - ((3- (metilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3(naftalen-2-il) ureia foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 26 utilizando (metil) carbamato, excepto o produto final de terc-butil (3aminopropil) foi purificado por TLC preparativa utilizando 40% 1M NH 4 OH em MeOH / 60% de DCM. Rendimento: (8,3 mg, 31%). LC / MS: Rt = 1,48 min, m / z = 365,3 [MH +]
Exemplo 29: Síntese de 1- (4-metil-6 - ((piperidin-3-ilmetil) amino) pirimidin-2-il) 3- (naftalen-2-il) ureia (32)
[00321] 1- (4-Metil-6 - ((piperidin-3-ilmetil) amino) pirimidin-2-il) -3- (naftalen2-il) ureia foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 26 usando terc-butil-3~ (aminometil) piperidina-1-carboxilato de etilo excepto que o produto final foi purificado por TLC preparativa utilizando 10% 1M NH 4 OH em MeOH / 90% de DCM. Rendimento: (21,2 mg, 31%). LC / MS: Rt = 1,59 min, m / z = 391,3 [MH+]
Exemplo 30: Síntese de 1- (4-metil-6 · ((4- (metilamino) butii) amino) pirimidin-2il) -3- (naftalen-2-il) ureia (33)
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Η Η Η [00322] I- (4-Metil-6 - ((4- (metilamino) butil) amino) pírimidin-2-il) -3 (naftalen-2-il) ureia foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 26 utilizando (metil) carbamato, excepto o produto final de terc-butil (3aminobutil) foi purificado por TLC preparativa utilizando 40% 1M NH4OH em MeOH / 60% de DCM. Rendimento: (16,8 mg, 30%). LC / MS: Rt = 0,35 min, m / z = 379,3 [MH +]Exemplo 31: Síntese de N- (3 - ((6-metil~2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4il) amino) propil) acetamida (34)
[00323] Uma mistura de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) 2-il -6-metilpirimidina) -3- (naftalen-2-il) ureia (Exemplo 2, o composto 4) (75 mg, 0,21 mmol), anidrido acético (0,02 mL, 0,24 mmol), piridina (0,11 mL, 1,3 mmol) e uma quantidade catalítica de N, N-dimetilaminopiridina em DCM (0,54 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Neste momento a mistura foi arrefecida a -20 0 C antes da diluição com MeOH (5 mL). Os sólidos resultantes foram filtrados e secos para se obter o produto do título (34) (42 mg, 50%). LC / MS: Rt = 2,05 min, m / z = 393,3 [MH +].
Exemplo 32: Síntese de N- (2 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4II) amino) etil) acetamida (35)
[00324] N” (2 - ((6-Metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4-il) amino) etil) acetamida foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 26 a partir de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidín-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (Exemplo 2, o composto 5). Rendimento: (67,0 mg, 79%). LC / MS: Rt = 1,85 min, m / z = 379,2 [MH +].
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Exemplo 33: Síntese de N- (2 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4
II) amíno) etil) metanossulfonamida 36 rt H
Ô
N'
Η
A uma mistura de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) 2-il -6-metilpirímidina) [00325]
-3- (naftalen-2-il) ureia (Exemplo 2, composto 5), (75 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,06 mL, 0,45 mmol) em DCM (0,30 mL) que foi arrefecida a 0 0 C, foi adicionado, cloreto de metanossulfonilo (0,02 mL, 0,25 mmol), e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas . A mistura foi, em seguida, arrefecido num congelador (-20 0 C), em seguida, diluiu-se com MeOH (5 mL) e os sólidos resultantes filtrados. Este material foi purificado por TLC preparativa usando 5% de MeOH em DCM como eluente para dar o produto do título (36) (8 mg, 9%). LC / MS: Rt = 2,06 min, m / z = 415,2 [MH +].
Exemplo 34: Síntese de N- (3 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4il) amíno) propil) metanossulfonamida 37 'N H
[00326] N- (3 - ((6-Metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pinmidin-4-il) amíno) propil) metanossulfonamida foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 32 a partir de 1- (4 - ((3-aminopropíl) amino) -6-metil~pirímidin-2-íl) 3- (naftalen-2-il) ureia (Exemplo 2, 4). Rendimento: (5,2 mg, 6%). LC / MS: Rt = 2,08 min, m/z = 429,2 [MH +]·
Exemplo 35: Stese de 2,2,2-trifluoro-N- (2 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) amino pírimídin-4-il -et I acetamida 38
[00327] A uma mistura de 1- (4 - ((2-amínoetil) amino) 2-il -6-metilpirímidina)
-3- (naftalen-2-il) ureia (Exemplo 2, composto 5), (89 mg, 0,26 mmol) e
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145/245 trietílamina (0,04 mL, 0,28 mmol) em DCM (0,50 mL) que foi arrefecida a 0 0 C, foi adicionado, anídrído do ido trifluoroacico (0,02 mL, 0,25 mmol), e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Neste momento, a mistura foi diluída com MeOH (2 mL) e os sólidos resultantes filtrados para dar o produto do título (38) (87,1 mg, 76%). LC / MS: Rt = 2,51 min, m / z = 433,0 [MH +].
Exemplo 36: Síntese de N, N-dimetil-3 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4-i!) amino ro anamide 42
[00328] Passo 1: Benzil (3- (dimetilamino) -3-oxopropil) carbamato de (40)
[00329] 3 - (((benziioxi) carbonil) amino) propanóico (1,5 g, 6,6 mmol) foi dissolvido em DMF e a esta solução foi adicionado 40% de dimetilamina aquosa (2,4 ml), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (3,63 g , 24 mmol) e 1- (3dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (5,15 g, 27 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 24 horas. Neste momento a mistura foi partilhada entre acetato de etilo e solução de ácido clorídrico 0,1 N. A camada orgânica foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma vez com salmoura antes da separação e secagem sobre sulfato de sódio anidro. O filtrado foi evaporado para produzir o produto o qual foi usado diretamente. Rendimento: 1,57 g (95%).
[00330] Passo 2: 3-Amíno-N, N-dimetil-propanamida (41)
[00331] benzil (3- (dimetilamino) -3-oxopropil) carbamato de (40) (1,57 g, 6,3 mmol) foi dissolvido em etanol (12 mL) e acetato de etilo (12 mL) e a esta foi adicionado paládio (10% ativado sobre carvão: 0,1 g). O recipiente foi carregado com hidrogênio a 1 atmosfera e a mistura foi agitada durante 16 horas. A
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146/245 mistura foi filtrada através de celite e os solventes foram evaporados para se obter um óleo límpido (0,73 g, 100%) que foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00332] Passo 3: N, N-dimetil-3 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-ll) ureido) pirimidin-4-il) amino) propanamida (42)
[00333] 1- (4-Cloro~6-metiipirimidin~2-il) -3- (naftaien-2-il) ureia (2) (100 mg,
0,32 mmol) foi misturado com 2-propanol (3 mL), trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmoi) e 3-amino-N, N-dimetii-propanamida (41) (74 mg, 0,64 mmol) e a mistura foi vigorosamente agitada a 80 0 C durante a noite. Por arrefecimento, os sólidos foram filtrados e lavados com etanol para se obter o produto do título (42) (91 mg, 73%). LC / MS: Rt = 2,01 min, m / z = 393,3 [MH +].
Exemplo 37: Síntese de N-metil-3 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido amino) pirimidin-4-il)) propanamida (43)
[00334] N-Metil-3 · ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4-il) amino) propanamida foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 36 a partir de 1 - (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metíl-pirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (Exemplo 2, o composto 4) e metilamína a 40% aquosa. Rendimento: (33 mg, 52%). LC / MS: Rt = 1,98 min, m / z = 379,2 [MH +].
Exemplo 38: Síntese de 1- (4- (metoxiamino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (naftalen2-il) ureia (44)
[00335] N-Metil-3 - ((6-metil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4-ii) amino) propanamida foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 1 a partir de 1 - (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidln-2-il) -3- (naftalen-2-il)
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147/245 ureia (Exemplo 2, o composto 4) e O-metil -hídroxilamína. Rendimento: (33 mg, 30%). LC / MS: Rt = 3,17 min, m / z = 324,2 [MH +]·
Exemplo 39: Síntese de 1- (4- (hidroxiamino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (naftaien2-il) ureia (45) ?í'
Μ
Η
1- (4- (Hidroxiamino) -6-metiipirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia foi
Η [00336] preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 1 a partir de 1- (4 ((3 -aminopropii) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (naftaien-2-il) ureia (Exemplo 2, 4) e cloridrato de hídroxilamína. O produto do título foi purificado por cromatografia em coluna em um gradiente de 0-15% de NH 4 OH 1N em MeOH em DCM. Rendimento: (15 mg, 20%). LC / MS: Rt = 2,00 min, m / z = 310,2 [MH
Exemplo 40: Síntese de 1- (4-amíno-6-met I rimidin-2- I) -3- (naftalen-2-il) ureia (47) [00337] Passo 1: 1- (4 - ((4-Metoxibenzíl) amino) -6~metil~pirimidin-2~il) -3(naftalen-2-il) ureia (46)
1- (4 - ((4-Metoxíbenzíi) amino) ~6-metil-pirimidin~2-il) -3- (naftalen-2[00338] il) ureia foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 1 a partir de 1- ( 4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (Exemplo 2, 4) e 4-metoxibenzilamina. Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00339] Passo 2: 1 4-Amino-6-met l-2-i rímidin -3- nd hthalen-2-1 de ureia 47
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47 [00340] 1-(4- ((4-Metoxibenzii) amino) -6-metil-pirimidín-2-ii) -3- (naftalen-2ii) ureia (46) foi dissolvido em DCM (0,07 mL) e tratada com ácido trifluoroacético (0,07 mL). Depois de se agitar durante 2 horas, a mistura foi aquecida primeiro a 40 0 C durante 20 horas e, em seguida, a 72 0 C durante 21 horas.
[00341] Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) e o aquecimento continuou a 80 0 C. Depois de 4 horas, a mistura foi partilhada com DCM (2 mL) e uma solução de bicarbonate de sódio saturado (2 mL) e a camada aquosa foi re-extraída com DCM (2x2 mL). As fracções orgânicas combinadas foram secas e o resuo obtido purificado por cromatografía em coluna, eluindo primeiro com acetato de etilo / hexanos (50/50) seguido por um gradiente de 0-30% de MeOH em DCM. A purificação produziu o produto do título. Rendimento: (4,8 mg, 18%). LC / MS: Rt = 2,31 min, m / z = 294,1 [MH +]
Exemplo 41: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metilpirimidin-2-ii) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (50)
[00342] Passo 1: Iso uinoline-6-carbono I azida 48
[00343] A uma solução de quinolina-6-carboxíiico (1 g, 5,7 mmol) em DMF anidro (10 mL) de trimetílamina foram adicionados (0,96 ml, 6,8 mmol) seguido por azeto de difenilfosforilo (1,48 mL, 6,8 mmol) e esta mistura foi agitada durante a noite. Nesta altura, a solução resultante foi diluída com acetato de etilo e lavou-se repetidamente com água. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, os extractos orgânicos foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografía em gel de silica eluindo
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149/245 com um gradiente de 0-45% de acetato de etíio em hexanos. O composto do título foi obtido como um sólido branco evaporação de fracções seguinte (1,0 g, 85%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00344] Passo 2: 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (49)
[00345] Uma mistura de isoquinolina-6-carbonil azida (48) (1,2 g, 4,8 mmol e 2-amino-4-c!oro-6-metilpírimídina (0,70 g, 4,8 mmol) em tolueno (50 mL) foi tratada com N , N-di-isopropiletilamina (1,3 mL, 7,2 mmol) e a mistura aquecida a 110 °C durante 2 horas, a mistura foi arrefecida e os solventes evaporados para dar um resíduo que foi purificado por flash de cromatografia com um gradiente de 0-5% de MeOH em DCM. A evaporação das fracções relevantes deu origem ao composto do título (49) (0,73 g, 46%). LC / MS: Rt = 1,35 min, m / z- 314,1 [MH+], [00346] Passo 3: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metil-pirimidin-2ii) -3- (quinolin-6- iso I de ureia 50
[00347] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (49) (50 mg, 0,15 mmol) foi suspenso em 2-propanol (1 mL). A esta foi adicionada trietilamina (0,03 mL, 0,23 mmol) e, em seguida, N, N'-dimetiM ,3propanodiamina (0,02 mL, 0,18 mmol), e a mistura foi aquecida a 80 0 C com agitação durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi purificada por TLC preparativa em 5-20% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM para dar o composto em epígrafe (50) (35 mg, 58%). LC / MS: Rt = 0,57 min, m / z = 380,3 [MH +].
Exemplo 42: Síntese de 1- (4 - ((2- (dimetilamino) etil) amino) -6-metil-pirimidin2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (51)
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1-(4- ((2- (dimetilamino) etil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3[00348] (isoquinolin-6-il) ureia foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 40 a partir de 1- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (lsoqulnolin-6-il) ureia (Exemplo 41, composto 49) e N, N-dimetiletilenodiamina. Rendimento: (42 mg, 72%). LC / MS: Rt = 0,58 min, m / z = 366,2 [MH +] Exemplo 43: Síntese de 1(4 ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (52) [00349] 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (52) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 40 a partir de 1- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (Exemplo 41, composto 49) e etilenodiamina excepto que o produto foi purificado por cromatografia flash com um gradiente de 0-45% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM. Rendimento: (168 mg, 78%). LC / MS: Rt = 0,64 min, m/z = 338,2 [ΜΗ η.
Exemplo 44: Síntese de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3(isoquinolin-6-il) ureia (53)
[00350] 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil~pirimidin-2-il) -3- (Isoquinolin6-il) ureia (53) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 40 a partir de 1- (4-cloro-6-metilpirimídin-2- il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (Exemplo 41, composto 49) e 1,3-diaminopropano com a excepção de que a mistura de reacção foi filtrada e lavada com EtOH / Et 2 o (1/1), para se obter o produto do título. Rendimento: (178 mg, 79%). LC / MS: Rt = 0,56 min, m / z ~ 352,2 [MH +]· [00351] [00345] Os compostos dos exemplos 45-50 foram preparados de acordo com procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 44:
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Example 1D Structure Yidd (mass>%) R.T (mirs) Μ1Γ
45 M Η Η K 54 25 rsig. 44 07 no
4à 55 tag, 81 OI 3ÍÍ9.2
47 32 ísi& 37 i :ü 3SL2
48 57 λ. X h N h h ,... 34 m,gy 61 1.2.7 353.2
44 3Ϊ 33 mg. 57 4.65 366.7
50 54 S9 2.9 mg, 48 6.96 380.2
Exemplo 51: Síntese de 1- (4 - ((2-hídroxietii) amino) -6-metii-pirimidin-2-ii) -3(isoquinolin-6-ll) ureia (60)
[00352] 1- (4 - ((2-hídroxietii) amino) -6-metil-pírimidín-2-il) -3- (isoquinolin-6il) ureia (60) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 43 a partir de 1- (4-cloro-6-metilpirimidin-2- il) -3- (ísoqulnolin-6-ii) ureia (Exemplo 41, composto 49) e etanoiamina excepto que o produto foi purificado por cromatografia flash com um gradiente de 0-30 % de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM. Rendimento: (16 mg, 30%). LC / MS: Rt - 0,78 min, m /z = 339,2 [MH +].
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Exemplo 52: Síntese de 1· (lsoqulnolin-6-il) -3- (4- (metoxiamíno) -6metilpirimidin-2- ii) ureia (61)
Μ'
Η [00353] 1- (isoquinolin-6-il) -3- (4- (metoxiamíno) -6-metilpirimidin-2-il) ureia (61) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 43 a partir de 1- (4- cioro-6-metiipirimidin-2-ii) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (Exemplo 41,49) e cloridrato de o-metil-hidroxilamina, excepto que o produto foi purificado por cromatografia flash em 20% de MeOH em DCM. Rendimento: (22 mg, 20%). LC / MS: Rt = 1,48 min, m / z = 325,2 [MH +].
Exemplo 53: Síntese de 1- (4- (hidroxiamino) -6-metilpirimidin-2-il) -3(isoquinolin-6- II) ureia (62)
Η Η H [00354] 1- (4- (Hidroxiamino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 44 a partir de 1(4-cloro-6 -methylpyrimidin-2-ii) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (Exemplo 41, composto 49) e cloridrato de hidroxilamina, excepto os sólidos obtidos foram partilhados entre DCM e NaHCO ?,. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o produto do título (62) (22,5 mg, 30%). LC / MS: Rt = 1,21 min, m / z = 311,1 [MH +].
Exemplo 54: Síntese de 1- (isoquinolin-6-il) -3- (4-metil-6 - ((3- (metilamino) propil) amíno-2- rimidin i de ureia 64 [00355] Etapa 1: terc-butil (3 - ((2- (3- (ísoquínolin-6-il) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amino ro I met I carbamato 63
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[00356] Uma mistura de 1- -3- (isoquinolin-6-il) ureia (-6-metilpirimidin-2-il 4cioro) (Exemplo 41, composto 49) (100 mg, 0,30 mmol), N- ( 3-aminopropil) carbâmico éster terc-buti!-N-metilo (71 mg, 0,36 mmol), e trietilamina (0,06 mL, 0,45 mmol) foi aquecida a 90 0 C com agitação em 2-propanol (3 mL) durante a noite. Após arrefecimento solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografía em coluna em um gradiente de 0-10% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM para proporcionar o produto do título (63). (140 mg, 94%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00357] Passo 2: 1- (isoquinolin-6-M) -3- (4-metil-6 - ((3- (metilamino) propíl) amino) pirimidin-2-1 de ureia 64
[00358] O derivado BOC (63) (140 mg, 0,29 mmol) foi suspensa em DCM (2,8 mL), ao qual o ácido trif iuoroacético (0,22 mL, 2,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas antes da adição de ácido trifluoroacético mais (0,29 mL). Esta mistura foi aquecida a 45°C e agitada durante a noite. Saturada de NaHCO 3 solução foi adicionado. Etanol foi adicionado e o precipitado foi filtrado. Este material foi purificado por cromatografía flash com um gradiente de 20% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM para proporcionar o produto do titulo (64) (24 mg, 22%). LC / MS: Rt = 0,65 min, m / z = 366,3 [MH +].
Exemplo 55: Síntese de 1- (isoquinolin-6-il) -3- (4-meti!-6 - ((4- (metilamino) butil) amino rimidin-2-1 de ureia 65
[00359] 1- (isoquinolin-6-il) -3- (4-metíl-6 - ((4- (metilamino) butii) amino) pirimidin-2-il) ureia (65) foi preparado por um procedimento semelhante ao por
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154/245 exemplo 54, utilizando (metil) carbamato excepto que o produto final foi extraído em DCM terc-butil (3-aminobutil). A secagem e a evaporação do solvente proporcionou o produto do título (11,5 mg, 9%). LC / MS: Rt = 0,69 min, m / z = 380,3 [MH +]
Exemplo 56: Síntese de N- (3 - ((2- (3- (lsoquinolin-6-il) ureido) -6metíloplrimidina-4-il) amino) propil) acetamida (66) [00360] Uma mistura de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (Exemplo 43, composto 52) (50 mg, 0,14 mmol), anidrido acético (0,01 mL, 0,15 mmol), plridina (0,07 mL, 0,83 mmol) e uma quantidade catalítica de N, N-dimetilaminopiridina em DCM (1 mL) foi agitada a 60 0 C durante 2 horas. Neste momento a mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash em 0-30% de MeOH em DCM e a TLC preparativa em 5-10% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM para proporcionar o produto do título (66) (27 mg, 48 %). LC / MS: Rt = 0,83 min, m / z = 394,1 [MH +]
Exemplo 57: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (isoquinolin-6-il) ureido) -6metiloplrimidlna-4-il) amino) etil) acetamida (67) [00361] N- (2 - ((2- (3- (isoquinolin-6-ll) ureido) -6-metilopirimidina-4-il) amino) etil) acetamida (67) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 56 a partir de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6- metilpirimidin-2-il) -3(lsoquinolin-6-il) ureia (Exemplo 43, composto 52). Rendimento: (13,0 mg, 23%). LC / MS: Rt = 0,78 min, m / z = 380,2 [MH +]
Exemplo 58: Síntese de N- (3 - ((2- (3- (isoquínolin-6-il) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amino) propil) metanossulfonamida 71
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155/245 o >'·« O j-.j [00362] s O
Etapa 1: terc-butíl (3- (metilsulfonamido) propil) carbamato (69)
H •μη [00363] A uma solução de terc-butil-3-aminopropil carbamato de (68) (1,07 g, 5,8 mmol) em THF anidro (15 mL)foi adicionada trietilamina (1,2 mL, 8,7 mmol) e a mistura foi arrefecida a 0°C . Foi adicionado cloreto de metano sulfonilo (0,64 mL, 8,2 mmol) e a mistura foi agitada a 0 0 C durante 1,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc e lavado com água. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura saturada, e secou-se sobre sulfato de sódio e filtrou-se. O solvente foi evaporado para se obter o composto em epígrafe (69) (1,45 g, 95%) como um sólido, o qual foi utilizado diretamente.
[00364] Passo 2: N- (3-aminopropil) metanosulfonamida (70)
I ® P. P
Η H y Η θ [00365] terc-butilo (3- (metilsulfonamido) propil) carbamato de (69) (1,45 g, 5,5 mmol) foi dissolvido em HCI 4 M em dioxano (18 mL) e agitou-se à temperatura ambiente. A reacção foi monitorada por TLC até que o material de partida foi consumido. Neste ponto solvente foi evaporado e o resíduo foi utilizado diretamente. Rendimento: 1,01 g (93%) [00366] [00360] Passo 3: N- (3 - ((2- (3- (isoquinolin-6-il) ureido) -6metilopirimidina-4-il amino ro I metanossulfonamida 71
P [00361] A uma mistura de 1- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-il) ureia (Exemplo 41, 49) (100 mg, 0,30 mmol) e N- ( 3-aminopropil) metanosulfonamida (70) (180 mg, 0,90 mmol) em 2-propanol (3 mL) foi
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156/245 adicionada trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmoi) e esta foi aquecida a 90 0 C durante a noite. Os sólidos foram filtrados, lavados com etanol e secou-se para se obter o produto do título (71) (105 mg, 77%). LC / MS: Rt = 1,25 min, m / z = 430,2 [MH +]
Exemplo 59: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (isoquinolin-6-il) ureido) -6metilopirimidlna-4-il) amino) etil) metanossulfonamida 75 [00367]
Ο' Ή
Etapa 1: terc-butil (2- (metilsulfonamido) etil) carbamato (73)
Lw jj <3 h 4 ‘ [00368] A uma solução de terc-butil-2-aminoetilo carbamato de (72) (10 g, 61 mmoi) em THF anidro (200 mL) foi adicionada trietilamina (12,9 mL, 91,8 mmoi) e a mistura foi arrefecida a 0°C . Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (6,7 mL, 85,6 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc e lavado com água. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura saturada, e secou-se sobre sulfato de sódio e filtrou-se. O solvente foi evaporado para se obter o composto do título (73) como um sólido amarelo (12,9 g, 84%) o qual foi utilizado diretamente.
[00369]
Passo 2: N- (2-aminoetll) metanosulfonamida (74)
H ó' terc-butil (2- (metilsulfonamido) etil) carbamato (73) (12,9 g, 51,5 [00370] mmoi) foi dissolvido em HCI 4 M em dloxano (170 mL) e agitou-se à temperatura ambiente. A reacção foi monitorada por TLC até que o material de partida foi consumido. Neste ponto solvente foi evaporado e o resíduo foi utilizado diretamente.
[00371] Passo 3: N- (2 - ((2- (3- (isoquinolin-6-il) ureido) -6-metilopirimidina4-il) amino) etil) metanossulfonamida (75)
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157/245
[00372] A uma mistura de 1- -3- (ísoquínolin-6-il) ureia (-6-metiipirimidin-2-il 4-cioro) (Exemplo 41, composto 49) (50 mg, 0,15 mmol) e N- (2-aminoetil) metanosuifonamida (74) (42 mg, 0,23 mmol) em 2-propanol (1 mL) foi adicionada trietiiamina (0,06 mL, 0,45 mmol) e esta foi aquecida a 90 0 C durante a noite, A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash utilizando um gradiente de 0-20% de MeOH em DCM para se obter o produto do título (75) (27 mg, 40%). LC / MS: Rt = 0,88 min, m / z = 416,2 [MH +]
Exemplo 60: Síntese de 3 - ((2- (3- (isoquinolin-6-il) ureido) -6-metilopirimidina-4il) amino) -N, N-dimethylpro anamide 76
% [00373] I- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-6-ii) ureia (Exemplo 41, composto 49) (100 mg, 0,32 mmol) foi misturado com 2-propanol ( 3 mL), trietiiamina (0,07 mL, 0,48 mmol) e 3-amino-N, N-dimetil-propanamida (41) (74 mg, 0,64 mmol) e a mistura foi vigorosamente agitada a 80 0 C durante a noite. Por arrefecimento, os sólidos foram filtrados e lavados com etanol para se obter o produto do título (76) (100 mg, 76%). LC / MS: Rt = 0,92 min, m / z = 394,2 [MH +].
Exemplo 61: Síntese de 3 - ((2- (3- (isoquinolin-6-il) ureido) -6-metilopirimidina-4il) amino) -N-metilpropanamida 77 'Ν’ H
Η H [00374] [00369] 3 - ((2- (3- (isoquinolin-6-il) ureido) -6-metilopirimidina-4-il) amino) -N-metil-propanamida (77) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 37 a partir de 1- (4-cforo-6-metilpirimidin-2-il) -3
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158/245 (isoquinolin-6-il) ureia (Exemplo 41, composto 49). Rendimento: (25 mg, 39%). LC / MS: Rt = 0,79 min, m / z = 380,2 [MH +].
[00375] [00376] (dimetilamino) propil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) ureia (80)
Attorney Docket No.44903-706.601
Exemplo 62: Síntese de 1- (benzofuran-5-il) -3- (4 - ((3[00377] [00378] ureia (79) [00379] [00380] mmol) em mistura foi [00370] Passo 1:1- (benzofuran-5-il) -3- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)
CP *N' 'NHs [00371] A uma solução de 4-aminobenzofurano (78) (0,5 g, 3,6 DCM (35 mL) foi adicionada trietilamina (0,77 mL, 5,5 mmol) e a arrefecida até 0°C. Trifosgénio (1,1 g, 3,6 mmol) foi adicionado em várias porções a uma mistura a 0 ° C. O banho de gelo foi removido e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente antes de agitação durante um adicional de 5 horas.
[00381] Concentração In vácuo originou um sólido que foi diluído com tolueno (30 mL) e a esta foi adicionado 2-amino-4-c!oro-6-metilpirimidina (0,49 g, 3,3 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi aquecida a refluxo a 100 ° C durante a noite. A reacção foi diluída com Et 2 O e filtrado para produzir um sólido cor de rosa pálido. Este material foi purificado por cromatografia flash (eluição de gradiente, 0-45% de EtOAc / hexanos), seguido por recristalização a partir da fracção principal em [00382] MeOH / DCM / hexanos para dar o composto do título (79) como um sólido branco (0,42 g, 36%). LC / MS: Rt = 3,27 min, m / z = 303,1 [MH +].
[00383] [00372] Passo 2: 1- (benzofuran-5-il) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-met I rimidin-2-1 de ureia 80
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159/245 [00384] [00385]
A A A
Gl' te [00373] 1- (benzofuran-5-il) -3- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-íl) ureia mg, 0,16 mmol) foi suspenso em 2-propanol (1 mL). A esta foi adicionada trietilamina (0,03 mL, 0,24 mmol) e, em seguida, N, N’-dimetil-1,3propanodiamina (0,02 mL, 0,19 mmol), e a mistura foi aquecida a 90 0 C com agitação durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi concentrada e o resuo
Attorney Docket No.44903-706.601 purificado por TLC preparativa eluindo com 5% de amoníaco [00386] [00387] metanólico 3M em DCM para dar o composto em epígrafe (80) (40 mg, 66%). LC / MS: Método 1: Rt = 1,15 min, m / z = 379,3 [MH +].
[00388] Exempio 63: Síntese de 1- (benzofuran-5-il) -3- (4 - ((2(dimetilamíno) etii) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) ureia (81) .te >
.Μ/ [00389] [00390] metil-pirimidin-2-il) ureia (81) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 62 a partir de 1- (benzofuran-5-il) -3- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) ureia (exemplo 62, composto 79). Rendimento: (25 mg, 39%). LC / MS: Rt = 0,79 min, m / z = 380,2 [MH +]· [00391] Exemplo 64: Síntese de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (benzofuran-5-il) ureia (82) [00374] 1- (benzofuran-5-il) -3- (4 - ((2- (dimetilamino) etii) amino) -60 [00375] 1- (benzofuran-5-il) -3- (4 - ((2- (dimetilamino) etil) amíno) -6 [00392] [00393] metií-pírimídin~2-ii) ureia (82) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 62 a partir de 1- (benzofuran-5-il) -3- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) ureia (exempio 62, composto 79), excepto o produto do título foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-45 3M% de amónia metanólica em DCM, em
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160/245 seguida, re-purificado por meio de TLC preparativa com 30% de amoníaco metanólico 3M em DCM. Rendimento: (30 mg, 28%). LC / MS: Rt = 1,23 min, m /z = 327,2 [MH +].
[00394] Exemplo 65: Síntese de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (benzofuran-5-il) ureia (83)
[00396] [00376] 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3(benzofuran-5-il) ureia foi de (83), preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 62 a partir de 1- (benzofuran-5-il) -3- (4-cloro~6-metilpirimidín-2-il) ureia (Exemplo 62, composto 79), excepto o produto do título foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-35% metanólico 3M amoníaco em DCM, em seguida, re-purificado por Attorney Docket No.44903-706.601 [00397] TLC preparativa em 20% de amoníaco metanólico 3M em DCM. Rendimento: (30 mg, 28%). LC / MS: Rt = 1,10 min, m / z = 341,2 [MH +].
[00398] Exemplo 66: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (benzofuran-5-il) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amino) etil) acetamida (84) [00399] [00400] [00377] Uma mistura de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (benzofuran-5-ll) ureia (Exemplo 64, composto 82) (50 mg, 0,15 mmol), anidrido acético (0,02 mL, 0,17 mmol), piridina (1 mL, 0,83 mmol) e N, Ndimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmol) em DCM (0,1 mL) foi agitada a 60 0 C durante 2 horas . Neste momento a mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash em 0-25% amoníaco metanólico 3M em DCM e em seguida TLC preparativa em 5-10% de MeOH em DCM para proporcionar o produto do título (84) (18 mg, 32% ). LC / MS: Rt = 1,50 min, m / z = 369,2 [MH +].
[00401] Exemplo 67: Síntese de N- (3 - ((2- (3- (benzofuran-5-il) ureido) -6metílopirimidina-4-il) amino) propil) acetamida 85
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161/245 •Q [00378] N- (3 - ((2- (3- (benzofuran-5-íl) ureido) -6-metilopírimídina-4[00402] [00403]
II) amino) propil) -acetamida (85) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 66 a partir de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metii-pirimidin-2il) -3- (benzofuran-5-i!) ureia (Exemplo 65, composto 83). Rendimento: (32 mg, 28%). LC / MS: Rt = 1,53 min, m / z = 383,2 [MH +].
[00404] Exemplo 68: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (benzofuran-5-il) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amino) etil) metanossulfonamida 86
o.
[00379] A uma mistura de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino)
Attorney Docket No.44903-706.601 cloreto de metanossulfonilo (0,03 mL, 0,44 mmol), e
-6-metilesta foi [00405] [00406] pirimidin-2-il) -3- (benzofuran-5-il) ureia (Exemplo 64, composto 82),
0,15 mmol) em piridina (1 mL)foi adicionada [00407] [00408] aquecida a 60 0 C durante 2 horas. Neste momento a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em primeiro 0-5% de MeOH em DCM e em seguida 0-25% de amoníaco metanóiico 3M em DCM. Este material foi repurificado por meio de TLC preparativa, utilizando 5-10% de MeOH em DCM como eluente para dar o produto do título (86) (22 mg, 36%). LC / MS: Rt = 1,63 min, m / z = 405,2 [MH +].
[00409] Exemplo 69: Síntese de 1- (4 ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6metil-pirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-3-ií) ureia (89)
...... JOl 1 'N Aí'' N W W í Η Η H [00410] [00411] [00380] Passo 1: !soquinolina-3-carbono I azida 87
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[00413] [00381] A uma solução de isoquinolina-3-carboxíCO (1 g, 5,7 mmol) em DMF anidro (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,95 mL, 6,7 mmol) seguido por azeto de difenilfosforilo (1,46 mL, 6,7 mmol) e esta mistura foi agitada durante a noite. Nesta altura, a solução resultante foi diluída com acetato de etilo e lavou~se repetidamente com água. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, os extractos orgânicos foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com um gradiente de 0-45% de acetato de etilo em hexanos. O composto do título (87) foi obtida (0,80 g, 69%) como um sólido branco após evaporação das fracções. Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00414] [00382] Passo 2: 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-ii) -3- (ísoquínolin-3-il) ureia (88)
[00416] [00383] Uma mistura de azida de isoquinolina-3-carbonilo (87) (0,17 g, 0,83 mmol) e 2-amíno-4-cloro-6-metllpirimidlna (0,10 g, 0,69 mmol) em tolueno (13 mL) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,18 mL, 1,0 mmol) e a mistura aquecida a 110 °C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e os solventes evaporados para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash com um gradiente de 0-50% de acetato de etilo em hexanos e em seguida TLC preparativa usando 50% de acetato de etilo em hexanos. A evaporação das fracções relevantes deu origem ao composto do título (88) (0,11 g, 50%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00417] Passo 3: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metil-pirimidin-2il) -3- (iso quinolin-3-1 de ureia 89
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163/245 [00419] [00385] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-3-il) ureia (88) (50 mg, 0,15 mmol) foi suspenso em 2-propanol (1 mL). A esta foi adicionada trietilamina (0,03 mL, 0,23 mmol) e, em seguida, N, N'-dimetil-1,3propanodiamina (0,02 mL, 0,18 mmol), e a mistura foi aquecida a 80 0 C com agitação durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi purificada por TLC preparativa em 15% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM para dar o composto em epígrafe (89) (35 mg, 58%). LC / MS: Rt = 1,22 min, m / z = 380,2 [00420] Exemplo 70: Síntese de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-3-il) ureia (90)
O í K)10 VS'· 'W' ''K
Η Η H [00386] 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3[00421] [00422] (isoquínolin-3-il) ureia (90) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 69 a partir de 1- (4-c!oro-6-metilpirirnídin-2-il) -3- (isoquinolin-3-il) ureia (88) (50 mg, 0,15 mmol) com a purificação do composto do título por cromatografia flash em 0-20% hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM, Rendimento: (32 mg, 28%). LC / MS: Rt = 1,17 min, m / z = 338,2 [MH +]. [00423] Exemplo 71: Síntese de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metilpirimidin-2-íl) -3- (isoquinolin-3-il) ureia (91) x-χ. x
Η KM [00387] 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3[00424] [00425] (isoquínolin-3-il) ureia (91) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 69 a partir de 1- procurador (4-cloro-6-metilpirímidin-2-il) -3(isoquinolin-3-il) ureia (88) (170 mg, 0,52 mmol) excepto que a mistura de reacção foi filtrada após o arrefecimento para proporcionar o produto do título (50 mg, 26%). LC / MS: Rt = 1,27 min, m / z = 352,2[MH +].
Exemplo 72: Síntese de N- (3 - ((2- (3- (isoquinolin-3-ii) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amino) propil) acetamida 92
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[00426] Uma mistura de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (isoquinoHn-3-i!) ureia (Exemplo 71, composto 91) (45 mg, 0,13 mmol), anidrido acético (0,01 mL, 0,14 mmol), piridina (0,06 mL, 0,79 mmol) e uma quantidade catalítica de N, N-dimetilaminopiridina em DCM (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Neste momento a mistura foi arrefecida num congelador antes de se diluir com éter (5 mL). Os sólidos foram filtrados e lavados com éter para se obter o produto do título (92) na secagem. (25 mg, 50%). LC / MS: Rt = 1,56 min, m / z = 394,2[MH +]·
Exemplo 73: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (isoquinolin-3-il) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amino) etil) metanossulfonamida 93
Η Ν’ Ν'
Η Η H
A uma mistura de í- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6metil-pirimidin-2-ii) [00427]
3- (isoquinolin-3-íl) ureia (Exemplo 70, composto 90) (50 mg , 0,15 mmol) e trietilamina (0,03 mL, 0,22 mmol) em DCM (0,30 mL) que foi arrefecida a 0 0 C, foi adicionado, cloreto de metanossulfonilo (0,01 mL, 0,16 mmol), e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Neste momento a mistura foi diluída com DCM (5 mL) e a mistura purificada por meio de cromatografía flash utilizando 0-20% amoníaco metanólico 3M em DCM como eluente para dar o produto do título (93) (30 mg, 49%). LC / MS: Rt = 1,75 min, m / z = 416,2 [MH +]
Exemplo 74: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) prop!!) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (quínolin-2-il) ureia (96) [00428] Etapa 1: 2-quinolina-l azida de carbono 94
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165/245 [00429] [00430] anidro (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,95 mL, 6,8 mmol) seguido por azeto de difenilfosforilo (1,48 mL, 6,8 mmol) e esta mistura foi agitada durante a noite. Nesta altura, a solução resultante foi diluída com acetato de etilo e lavouse repetidamente com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, os extractos orgânicos foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografla em gel de silica eluindo com um gradiente de 0-20% de acetato de etilo em hexanos. O composto do titulo (94) foi obtido como um sólido branco evaporação de fracções seguinte (0,77 g, 65%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00431] Passo 2: 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin~2-il) -3- (quinolin-2-il) ureia (95)
A uma solução de quinolina-2-carboxílico (1 g, 5,7 mmol) em DMF ® & · δ
[00432] Uma mistura de azida de quinolina-2-carbonilo (94) (0,17 g, 0,83 mmol) e 2-amino-4-cloro-6-metilpirimldina (0,10 g, 0,69 mmol) em tolueno (13 mL) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,18 mL, 1,0 mmol) e a mistura aquecida a 110 °C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e os solventes evaporados para dar um resíduo que foi purificado por cromatografla flash com um gradiente de 0-40% de acetato de etilo em hexanos. A evaporação das fracções relevantes deu origem ao composto do título (95) (0,20 g, 89%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00433] Passo 3: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metil-pirimidin-2il) -3- (quinolin-2-il) ureia (96) cr
Ν'
H [00434] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (quinolln-2-il) ureia (95) (50 mg,
0,15 mmol) íol suspenso em 2-propanol (1 mL). A esta foi adicionada trietilamina
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166/245 (0,03 mL, 0,23 mmol) e, em seguida, N, N'-dimetíi”1,3-propanodíamína (0,02 mL, 0,18 mmol), e a mistura foi aquecida a 80°C com agitação durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi purificada por TLC preparativa em 15% de hidróxido de amónio metanóiico 3M em DCM para dar o composto em epígrafe (96) (32 mg, 53%). LC / MS: Rt = 1,22 min, m / z = 380,2 [MH +].
Exemplo 75: Síntese de 1- (4 - ((2- (dimetilamino) etil) amino) -6-metil-pirimidin
2-il) -3- (quinolin-2-il) ureia (97)
[00435] 1 - (4 - ((2- (dimetilamino) etil) amino) -6-metil-pirimidin~2-il) -3(quinolin-2-ii) ureia (97) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 74 a partir de 1- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (quinoiin-2-il) ureia (95) (50 mg, 0,15 mmol) usando 10% 1M hidróxido de amónio metanóiico em DCM para produzir o composto do título. Rendimento: (35 mg, 40%). LC / MS: Rt = 1,16 min, m / z = 366,2 [MH +].
Exemplo 76: Síntese de 1- (4 - ((2-aminoetíl) amino) -6-metil-pirimídin-2-il) -3(quinolin-2-il) ureia (98)
[00436] I- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (quinoiin-2-il) ureia (98) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 74 a partir de 1- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (quinolin-2-il) ureia (95) (50 mg, 0,15 mmol) para produzir o composto do título. Rendimento: (11 mg, 7%). LC / MS: Rt = 1,18 min, m / z = 338,2 [MH +].
Exemplo 77: Síntese de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3(quinolin-2-il) ureia (99)
[00437] 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (quinolin-2-il) ureia (99) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 74 a partir de 1- (4-cloro-6-metilplrimldin-2-il) -3- (quinolin-2-il) ureia (95) (50 mg, 0,15
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167/245 mmol) usando 30% de hidróxido de amónio metanólico 1M em DCM, para se obter o composto do título . Rendimento: (35 mg, 40%). LC / MS: Rt = 1,16 min, m / z = 366,2 [MH +]
Exemplo 78: Síntese de N- (3 - ((6-metíl-2- (3- (quinolin-2-il) ureido) pirimidín-4-il) amino) propil) acetamida (100)
[00438] Uma mistura de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) 2-il -6-metilpirimidina) -3- ureia (quinolin-2-il) (99) (50 mg, 0,14 mmol), anidrido acético (0,01 mL, 0,15 mmol), piridina (0,07 mL, 0,87 mmol) e uma quantidade catalítica de N, Ndimetilaminopirldina em DCM (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Neste momento a mistura foi concentrada e purificada por TLC preparativa utilizando 30% de MeOH em DCM para proporcionar o produto do título (100) na secagem. Rendimento: (17 mg, 31%). LC / MS: Rt = 1,68 min, m / z = 394,2 [MH +].
Exemplo 79: Síntese de N- (2 - ((6-metil-2~ (3- (quinolln-2-il) ureido) pirimidin-4-il) amino) etil) acetamida (101)
[00439] N- (2 - ((6-Metii-2~ (3- (quinolin-2-íl) ureido) pirimidin-4-il) amino) etil) acetamida (101) foi preparado utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado no exemplo 78 a partir de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin2-il) -3- (quinolin-2-il) ureia (98) (35 mg, 0,10 mmol). Rendimento: (14 mg, 35%). LC / MS: Rt = 1,68 min, m / z = 380,2 [MH +].
Exemplo 80: Síntese de N- (2 - ((6-metil-2- (3- (quinolln-2-il) ureido) pirimidin-4-il) amino) etil) metanossulfonamida 102
[00440] A uma mistura de T- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) 3- (quinolin-2-il) ureia (98) (54 mg, 0,16 mmol) e trietiiamina (0,04 mL, 0,32
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168/245 mmol) em DCM (0,30 mL) que foi arrefecida a 0 0 C, foi adicionado, cloreto de metanossulfonilo (0,01 mL, 0,18 mmol), e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Neste momento a mistura foi concentrada e purificada por TLC preparativa utilizando 10% de MeOH em DCM como eluente para dar o produto do título (102) (9 mg, 14%), LC / MS: Rt = 1,77 min, m / z = 416,2 [MH +l·
Exemplo 81: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (quínolin-6-il) ureia (105) ,A â .
'fcl
Η Η H [00441] Passo 1: quinolina-6-carbonil azida (103)
Ar A •G [00442] A uma solução de quinolina-2-carboxílico (1 g, 5,6 mmol) em DMF anidro (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,95 mL, 6,7 mmol) seguido por azeto de difenilfosforilo (1,46 mL, 6,7 mmol) e esta mistura foi agitada durante a noite. Nesta altura, a solução resultante foi diluída com acetato de etilo e lavouse repetidamente com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, os extractos orgânicos foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etilo em hexanos. O composto em epígrafe (103) foi obtido como um sólido branco a seguir a evaporação de fracções (0,88 g, 75%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00443] Passo 2: 1- 4-Cloro-6-met I rimidin-2-1 -3- quinolin-6-1 de ureia 104 ,Ν.
[00444] Uma mistura de azida de quinolina-2-carbonilo (103) (0,17 g, 0,83 mmol) e 2-amino-4-cloro-6”metilpirimidina (0,14 g, 0,69 mmol) em tolueno (13
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169/245 mL) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,18 mL, 1,0 mmol) e a mistura aquecida a 110 °C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e os solventes evaporados para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash com um gradiente de 0-80% de acetato de etilo em hexanos. A evaporação das fracções relevantes deu origem ao composto do título (104) (0,18 g, 76%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00445] Passo 3: 1- (4 - ((3- (dimetiiamino) propil) amino) -6-metil-pirimidin-2II) -3- (quínolin-2-ii) ureia (105)
[00446] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (quinolin-6-il) ureia (104) (50 mg,
0,15 mmol) foi suspenso em 2-propanol (1 mL). A esta foi adicionada trietilamina (0,03 mL, 0,23 mmol) e, em seguida, N, N'-dimetíl-1,3-propanodíamína (0,02 mL, 0,18 mmol), e a mistura foi aquecida a 90°C com agitação durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi purificada por TLC preparativa em 15% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM para dar o composto do título (105) (33 mg, 55%). LC / MS: Rt = 0,73 min, m / z = 380,3 [MH +]·
Exemplo 82: Síntese de 1- (4 - ((2- (dimetiiamino) etil) amino) -6-metil-pirimidin2-il) -3- (quinolin-6-il) ureia (106) ti [00447] 1- (4 - ((2- (dimetiiamino) etil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3(quinolin-6-il) ureia (106) foi preparado por um procedimento semelhante ao do Exemplo 81 a partir de 1- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (qulnolin-6-il) ureia (104) (50 mg, 0,15 mmol) utilizando 5% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM como TLC preparativa solvente. Rendimento: (35 mg, 67%). LC / MS: Rt = 0,70 min, m / z = 366,2 [MH +].
Exemplo 83: Síntese de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3(quinolin-6-il) ureia (107)
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170/245 [00448] 1-(4- ((2-amínoeti!) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (quinolin-6-il) ureia (107) foi preparado por um procedimento semelhante ao do Exemplo 81 a partir de 1 - (4-cloro-6-metllpirimidin-2-il) -3- (quinolin-6-il) ureia (104) (150 mg, 0,45 mmol) usando 30% de hidróxido de amónío metanólico 3M em DCM como solvente preparativa TLC, Rendimento: (106 mg, 66%). LC / MS: Rt = 0,67 min, m /z = 328,2 [MH +].
Exemplo 84: Síntese de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3(quinolln-6-il) ureia (108) [00449] 1-(4- ((3-aminopropil) amino) -6-metíi-pirímidin-2-ll) -3- (quinoiln-6-il) ureia (108) foi preparado por um procedimento semelhante ao do Exemplo 81 a partir de 1 - (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (quinolin-6-il) ureia (104) (150 mg, 0,45 mmol) usando 50% de hidróxido de amónío metanólico 3M em DCM como solvente preparativa TLC. Rendimento: (135 mg, 80%). LC / MS: Rt = 0,68 min, m/z = 352,2 [MH+].
Exemplo 85: Síntese de N- (3 - ((6-metil-2~ (3- (quinolln-6-íl) ureldo) pirimidin-4-il) amino) propíl) acetamida (109)
[00450] Uma mistura de 1- (4 - ((3~aminopropil) amino) 2-il -6-metilpirlmidina) -3- ureia (quinolin-6-il) (108) (50 mg, 0,14 mmol), anidrido acético (0,01 mL, 0,15 mmol), píridina (0,07 mL, 0,84 mmol) e uma quantidade catalítica de N, Ndimetilaminopiridina em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Neste momento a mistura foi concentrada e purificada por TLC preparativa utilizando 5-30% amoníaco metanólico 3M em DCM para proporcionar o produto do título (109) na secagem. Rendimento: (21 mg, 38%). LC / MS: Rt = 0,99 min, m / z = 394,2 [MH +].
Exemplo 86: Síntese de N- (2 - ((6-metil-2~ (3- (quínolin-6-íl) ureldo) pirimidin-4-il) amino) etil) acetamida (110)
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171/245 v’Vv o
[00451] acetamida
N- (2 - ((6-metll-2- (3- (quinolín-6-il) ureido) pirimidin-4-ll) amino) etil) (110) foi preparado utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado no exemplo 85 a partir de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin2-il) -3- (quinolin-6-il) ureia (107) (35 mg, 0,10 mmol). Rendimento: (15 mg, 33%). LC / MS: Rt = 0,94 min, m / z = 380,2 [MH +].
Exemplo 87: Síntese de N~ (2 - ((6-metil-2- (3- (quinolin-6-il) ureido) pirimidin-4-il) amino) etil) metanossulíonamida 111
μ.
ιΑ [00452] A uma mistura de 1(4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) 3- (quinolin-6-il) ureia (107) (40 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (0,05 mL, 0,73 mmol) em DCM (1 mL) que foi arrefecida a 00 C, foi adicionado, cloreto de metanossulfonilo (0,01 mL, 0,17 mmol), e esta foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por TLC preparativa utilizando 10% de amoníaco metanólico 3M em DCM como eluente para dar o produto do título (111) (17 mg, 35%). LC / MS: Rt = 1,0 min, m / z = 416,2 [MH +].
Exemplo 88: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) prop!!) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (114) [00453] Passo 1: isoquinolina-7-carbono I azida 112
HCK. lí ©
Χν [00454] A uma solução de isoquínolina-7-carboxílico (1 g, 5,6 mmol) em DMF anidro (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,94 mL, 6,7 mmol) seguido por azeto de difenilfosforilo (1,49 mL, 6,7 mmol) e esta mistura foi agitada durante 4
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172/245 horas. Neste momento a mistura foi armazenada durante a noite a -20 0 C. Esta solução foi diluída com acetato de etiio e lavou-se repetidamente com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre sulfato de sódio. Após flltração, os extractos orgânicos foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com um gradiente de SOSO0/· de acetato de etilo em hexanos. O composto em epígrafe (112) foi obtido como um sólido branco evaporação de fracções seguinte (0,85 g, 77%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00455] Passo 2: 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (113) [00456] Uma mistura de azida de isoquinolina-7-carbonilo (112) (0,85 g, 4,2 mmol) e 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (0,51 g, 3,6 mmol) em tolueno (30 mL) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,93 mL, 5,4 mmol) e a mistura aquecida a 100 0 C durante 3 horas e depois a 75 0 C durante a noite. A mistura foi arrefecida e a mistura foi diluída com MeOH (10 mL). Por flltração dos sólidos resultantes proporcionaram o produto do título (113) (0,69 g, 62%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00457] Passo 3: 1- (4 - ((3- (dlmetilamino) propil) amino) -6-metil-plrimldin~2il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (114) [00458] Passo 3: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metíl~pirimidin-2II) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (114) [00459] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidln-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (113) (75 mg, 0,24 mmol) foi suspenso em 2-propanol (1 mL). A esta foi adicionada trietilamina (0,05 mL, 0,36 mmol) e, em seguida, N, N'-dimetil-1 ,3propanodiamina (0,04 mL, 0,29 mmol), e a mistura foi aquecida a 80 0 C com agitação durante a noite. Nesta altura foram adicionadas porções adicionais de 2-propanol (0,5 mL), trietilamina (0,05 mL, 0,36 mmol) e N, N’-dimetil-1,3propanodiamina (0,03 mL, 0,22 mmol) e o aquecimento continuou durante 1 dia . Após arrefecimento a mistura foi diluída com MeOH (5 mL), os sólidos resultantes filtrados e estes purificado por TLC preparativa em 10% de hidróxido
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173/245 de amónio metanólico 1M em DCM para dar o composto do título (114) (20 mg, 22%). LC / MS: Rt = 1,00 min, m / z = 380,3 [MH +].
[00460] Exemplo 89: Síntese de 1- (4 - ((2- (dimetilamino) etil) amino) -6metil-pirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (115) [00461] [00462] [00420] 1- (4 - ((2- (dimetilamino) etil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) 3- (lsoquinolin-7-il) ureia foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 88 a partir de 1 - (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (113) (75 mg, 0,24 mmoi) excepto que a mistura de reacção foi diluída Attorney Docket No.44903-706.601 [00463] com MeOH (5 mL) e os sólidos foram filtrados para dar o produto do título (115) (31 mg, 35%). LC / MS: Rt = 1,04 min, m / z = 366,2 [MH +] [00464] Exemplo 90: Síntese de 1- (4 - ((2-aminoetil) amlno) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (116) [00465] [00466] [00421] 1- (4 - ((2-aminoetll) amino) -6-metil-pirimidin-2-ll) -3(isoquinolin-7-il) ureia (116) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 88 a partir de 1 - (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (113) (150 mg, 0,48 mmoi) excepto que a mistura de reacção foi diluída com MeOH (10 mL) e filtração da os sólidos resultantes. Estes foram purificados por Flash [00467] cromatografla utilizando 0-30% de hidróxido de amónio metanólico 3M em DCM, Rendimento: (40 mg, 25%). LC / MS: Rt = 0,99 min, m / z = 338,2 [MH +]· [00468] Exemplo 91: Síntese de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (117) [00469]
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174/245 [00470] [00422] 1-(4- ((3-aminopropil) amino) -6-metii-pirimidin-2-il) -3(isoqulnolln-7-ll) ureia (117) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 90 a partir de 1 - (4-cloro-6-metllpirimidin-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (113) (150 mg, 0,48 mmol). Rendimento: (43 mg, 25%). LC / MS: Rt = 1,02 min, m / z = 352,2 [MH +].
[00471] Exemplo 92: Síntese de N- (3 - ((2- (3- (isoquinolin-7-il) ureído) -6metilopirimidina-4-il) amino) propil) acetamida (118) [00472] [00473] [00423] Uma mistura de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (isoquinolln-7-íl) ureia (117) (50 mg, 0,14 mmol), anidrido acético (0,01 mL, 0,15 mmol), piridina (0,07 mL, 0,84 mmol) e uma quantidade catalítica de N, N-dimetilaminopiridína em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Nesta altura foi adicionada uma segunda porção de anidrido acético (0,02 mL, 0,21 mmol) e a mistura foi agitada por mais um dia. A mistura foi, em seguida, concentrada Attorney Docket No.44903-706.601 [00474] e purificado por TLC preparativa utilizando 10% de MeOH em DCM para proporcionar o produto do título (118) na secagem. Rendimento: (15 mg, 27%). LC / MS: Rt = 1,21 min, m / z = 394,2 [MH +].
[00475] Exemplo 93: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (isoquinolin-7-il) ureído) -6metilopirimidina-4-il) amino) etil) acetamida (119) [00476] [00477] [00424] N- (2 - ((2- (3- (isoquinolin-7-il) ureído) -6-metilopirimidina-4II) amino) etil) acetamida (119) foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao usado no exemplo 92 a partir de 1- (4 - ((2-amlnoetil) amino) -6metil-pirimidín-2-il) -3- (isoquinolln-7-il) ureia (116) (57 mg, 0,16 mmol). Rendimento (11 mg, 17%). LC / MS: Rt ~ 1,16 min, m / z = 380,2 [MH +].
[00478] Exemplo 94: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (isoquinolin-7-il) ureído) -6metiiopirimidina-4-il) amino) etil) metanossulfonamida 120
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175/245 [00479] [00480] [00425] A uma mistura de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metilpirimidín-2-il) -3- (isoquinolin-7-il) ureia (116) (29 mg, 0,09 mmol) e trietiiamina (0,05 mL, 0,34 mmol) em DCM (0,3 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,01 mL, 0,19 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Uma segunda porção de cloreto de metanossulfonilo (0,04 mL, 0,54 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 1 hora. A mistura foi aquecida a 40 ° C durante 2 horas e depois concentrou-se. Esta mistura foi purificada por cromatografia flash utilizando 010% de MeOH em DCM como eluente para dar o produto do título (120) (2 mg, 6%). LC / MS: Rt = 1,24 min, m / z = 416,2 [MH +] [00481] Exemplo 95: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (3,4-dicloroíenil) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amino) etil) metanossulfonamida 123 [00482] [00483] [00426] Passo 1: Síntese de 1- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (3,4diclorofenil) ureia (121) [00484] Attorney Docket No.44903-706.601 [00485] [00486] [00427] Um balão de fundo redondo de 1 L equipado com uma barra de entrada de azoto, condensador e agitador magnético foi carregado com 3,4diclorofenilisocianato (70,6 g, 367,8 mmol) e tolueno anidro (334 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. -4-cloro-6-metilpirimidin-2-amina (50 g, 334,3 mmol) foi adicionado à solução à temperatura ambiente e o aparelho foi purgado com gás de azoto e mantida sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 15 horas, tempo durante o qual a reacção heterogênea parcialmente formado uma pasta espessa. A pasta resultante foi filtrada e os sólidos foram lavados com
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176/245 quantidades copiosas de MeOH, seguido por éter dietílico. Os sólidos foram recolhidos e secos sob pressão reduzida para produzir o produto do título (121) (112 g, 99%).
[00487] [00428] Passo 2: 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) 5 3- (3,4-diclorofenil) ureia (122) [00488] [00489] [00429] 1- (4-Cloro~6-metilpirimidin-2-il) -3- (3,4-diclorofenil) ureia (121) (200 mg, 0,60 mmol) foi suspenso em 2-propanol (0,9 mL) para se que foi adicionada trietilamina (0,13 mL, 0,9 mmol) e etilenodiamina (0,04 mL, 0,60 io mmol). A mistura foi aquecida a refluxo e monitorizada por LC / MS para a conclusão da reacção. Neste momento a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com MeOH e éter, para se obter o produto do título (122) (159 mg, 71%). LC / MS: Rt = 1,8 min, m / z = 355,1-357,1 [MH +] [00490] [00430] Passo 3: N- (2 - ((2- (3- (3,4-diclorofenil) ureido) -615 metilopirimidina-4-ll) amino) etil) metanossulfonamida 123 [00491] [00492] [00431] A uma mistura de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (3,4-diclorofenil) ureia (122) (75 mg, 0,21 mmol) e trietilamina (0,04 mL, 0,32 mmol) em DCM (0,7 mL) a 0 0 C foi adicionado cloreto de 20 metanossulfonilo (0,02 mL, 0,23 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas antes de armazenar a mistura a -20 0 C.
A esta Attorney Docket No.44903-706.601 [00493] tempo, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna utilizando 0-30% de amoníaco metanólico 3M em DCM como eluente 25 para dar o produto do título (123) (60 mg, 66%). LC / MS: Rt = 2,3 min, m / z =
433,1-435,1 [MH +].
[00494] Exemplo 96: Síntese de 1 - ([1,1’-bifenil] -4-il) -3- (4 - ((3(dimetilamino) propil) amino) 2-il -6-metilpirimidina) ureia (125 )
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177/245 [00495] [00496] [00432] Passo 1: Síntese de 1 - ([1,1 '-bifenil] -4-il) -3- (4-cloro-6metilpirimidin-2-il) ureia (124) [00497] [00498] [00433] Uma mistura de 2-amino-4-cloro-6-metilpirímidina (0,5 g, 3,4 mmol) e isocianato de 4-bifenilo (0,82 g, 4,1 mmol) e tolueno (3,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a 110 °C durante a noite. A pasta resultante foi filtrada e os sólidos foram lavados com éter dietílico para se obter o produto do título (124) (1,1 g, 98%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00499] [00434] Passo 2: 1 - ([1,Γ-bifenil] -4-il) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metii-pirímidin-2-il) ureia (125) [00500] [00501] [00435] 1 - ([1 ,Γ-bífenil] -4-il) -3- (4-cloro-6-metilpirimidln-2-íl) ureia (124) (200 mg, 0,57 mmol) foi suspenso em 2 -propanol (0,5 mL) ao qual foi adicionado trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol) e 3- (dimetilamino) -1-propílamina (0,09 mL, 0,69 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0 C durante 2 horas, quando se formou um precipitado. No arrefecimento, a mistura foi filtrada para proporcionar o produto do título (125) (171 mg, 70%). LC / MS: Rt = 1,70 min, m / z — 405,3 [MH +].
[00502] Attorney Docket No.44903-706.601 [00503] Exemplo 97: Síntese de 1 - ([1,1’-bifenil] -4-il) -3- (4- (etilamino) -6metilpirimidin-2-il) ureia (126) [00504]
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178/245 [00505] [00436] 1 - ([1,1 -bífenil] -4-sl) -3·· (4- (etilammo) -6~metilpinmidin-2-il) ureia (126) foi preparado por um procedimento semelhante ao do exemplo 96 a partir de 1 - ([1,1 ’-bifenil] -4-il) -3- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) ureia (124) (200 mg, 0,57 mmol) e etilamina. Rendimento: (146 mg, 70%). LC / MS: Rt = 2,84 [00506] Exemplo 98: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6 metil-pirimidin-2-il) -3- (3-fenoxífeníl) ureia (128) [00507] [00508] [00437] Passo fenoxifenil) ureia (127)
1: Síntese de 1- (4-cloro-6-metilpirímidin-2-il) -3- (3O csíY ‘Μ/y
ÍJ*~ [00438] Uma mistura de 2-amino-4-clorO”6-metilpirimidina (0,5 g, 3,4 [00509] [00510] mmol) e isocianato de 3-f enoxíf eniio (0,87 g, 4,1 mmol) e tolueno (3,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a 110 °C durante a noite. A pasta resultante foi filtrada e os sólidos foram lavados com éter dietílico para se obter o produto do título (127) (1,1 g, 89%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00511] [00439] Passo 2: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metilpirirnidin-2-il) -3- (3-phenox galinha I de ureia 128
Q ·' Y
A A-A
N H '$<í v 'Í3' ê Η H [00512]
Attorney Docket No.44903-706.601 [00440] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (3-fenoxifenil) ureia (127) [00513] [00514] (200 mg, 0,55 mmol) foi suspenso em 2-propanol (0,5 mL) ao qual foi adicionouse trietilamina (0,11 mL, 0,83 mmol) e 3- (dimetilamino) -1-propilamina (0,09 mL, 0,69 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0 C durante 2 horas, quando se formou
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179/245 um precipitado. No arrefecimento, a mistura foi filtrada para proporcionar o produto do título (128) (200 mg, 83%). LC / MS: Rt = 1,73 min, m Zz = 421,3 [MH +j [00515] Exemplo 99: Síntese de 1 - ([1,1'-bifenil] -3-il) -3- (4 - ((3(dimetilamino) propil) amino) 2-il -6-metilpirimidina) ureia (131 )
ΪΓ 'Μ' Ν' ! H HR [00516] [00517] [00441] Passo 1: Síntese de 1 Γ-bi galinha I -3-carbono I azida 129 fí.. .
Ίτ o [00442] A uma solução de trietilamina [1,1 '-bifenil] -3-carboxílico (1 g, [00518] [00519]
4,9 mmol) em DMF anidra (10 mL) foi adicionado (0,77 mL, 5,4 mmol) seguido por azeto de difenilfosforilo ( 1,28 mL, 5,4 mmol) e esta mistura foi agitada até a reacção estar completa como avaliado por LC / MS. Esta solução foi diluída com acetato de etílo e lavou-se repetidamente com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, os extractos orgânicos foram concentrados e o resíduo foi usado diretamente no passo seguinte.
[00520] [00443] Passo 2: Stese de 1 - ([1,1'-bifenil] -3-il) -3- (4-cloro-6metilpirimidin-2-il) ureia (129)
IN O Ak A. .
N rê Ν' Η H [00444] Uma mistura de 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (0,5 g, 3,4 [00521] [00522] mmol) e [1,1’-bifenil] -3-carbonil azida (129) (0,98 g, 4,1 mmol) em tolueno (65 mL) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,47 mL, 5,2 mmol) e a mistura aquecida a 100 °C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e a mistura foi diluída com MeOH (10 mL). Porfiltração dos sólidos resultantes proporcionaram o produto do título (130) (0,28 g, 24%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00523] Attorney Docket No.44903-706.601
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180/245 [00524] [00445] Passo 3: Síntese de 1 - ([1,1’-bifenil] -3-il) -3- (4 - ((3(dimetílamino) propi!) amino) -6-met I rimidín-2-1 de ureia 131 ([1,1 ’-bifenii] -3-il) -3- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) ureia [00525] [00526] (130) (200 mg, 0,57 mmol) foi suspenso em 2 -propanol (0,5 mL) ao qual foi adicionado trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol) e 3- (dimetilamino) -1-propiiamina (0,09 mL, 0,69 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0 C durante 2 horas, quando se formou um precipitado. No arrefecimento, a mistura foi filtrada e os sólidos foram purificados por cromatografía em coluna em um gradiente de 0-40% de amoníaco metanólico 3M em DCM para proporcionar o produto do título (131) (100 mg, 41%). LC / MS: Rt = 1,99 min, m / z = 405,3 [MH +] Exemplo 100: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metil-pirímidin-2-íl) -3- (4fenoxifenil) ureia (133) [00527] [00528] fenoxifenil) ureia (132) [00447] Passo 1: Síntese de 1- (4-cloro-6-metilpírimidin-2-il) -3- (4.s.
ci'' [00448] Uma mistura de 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (0,5 g, 3,4
Ç!
[00529] [00530] mmol) e isocianato de 4-fenoxifenilo (0,87 g, 4,1 mmol) e tolueno (3,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a 110 °C durante a noite. A pasta resultante foi filtrada e os sólidos foram lavados com éter dietílico para se obter o produto do título (132) (1,1 g, 89%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00531] [00449] Passo 2: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (4-fenoxifenil) ureia (133) [00532] Attorney Docket No.44903-706.601
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181/245
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133 [00450] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (4-fenoxifenil) ureia (132) [00533] [00534] (200 mg, 0,55 mmol) foi suspenso em 2-propanol (0,5 mL) ao qual foi adicionouse trietilamina (0,11 mL, 0,82 mmol) e 3- (dimetiiamino) -1-propilamina (0,09 mL, 0,66 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0 C durante 2 horas, quando se formou um precipitado. No arrefecimento, a mistura foi filtrada para proporcionar o produto do título (133) (150 mg, 62%). LC / MS: Rt = 1,78 min, m Zz = 421,0 [MH +].
[00535] Exemplo 101: Síntese de 1- (4- (etilamino)-2-il -6-metilpirimidina) -3(4-íenoxifenil) ureia (134) o
. LW.í i ''sr' 'n -f-s
Η Η H [00451] I - (4- (etílamino) ~6-metilpirimidin~2-il) -3- (4-fenoxifenil) ureia [00536] [00537] (134) foi preparado por um procedimento semelhante ao que, por exemplo 100 a partir de 1- (4-cioro -3- (4-fenoxifenil) ureia (132) (200 mg, 0,57 mmol) e etílamina, onde o produto da reacção foi purificado por cromatografía em coluna usando 3M de amónia metanólica em DCM -6metilplnmidln-2-il). Rendimento: (82 mg, 39%). LC / MS: Rt = 2,43 min, m / z = 363,9 [MH +][00538] Exemplo 102: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetiiamino) propil) amino) -6metil-pirimidin-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia 136
N
H
K 1ST [00539] [00540] [00452] Passo isopropoxifenil) ureia (135) o
X
N
H
Síntese de 1- (4-cloro-6-metílpirimidín-2-il) -3- (4[00541]
ÀUk cr nh5
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182/245 [00542] [00453] Uma mistura de 2-am!no-4-cloro-6-metilpirim!dma (1.3 g, 8.8 mmol) e isocianato de 4-methylethoxybenzene (1,72 g, 9,7 mmol) e tolueno (8,8 mL) foi agitada à temperatura ambiente Attorney Docket No. 44903-706.601 [00543] temperatura e, em seguida, aquecida a 110 °C durante 4 horas. MeOH (10 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi concentrada até um resíduo sólido que foi cristalizado a partir de MeOH para se obter o produto do título (135) (0,73 g, 26%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00544] [00454] Passo 2: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metilpirlmidin-2-ií) -3- (4-ISOPRO boi galinha I de ureia 136
[00545] w + m [00546] [00455] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidln-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia (135) (75 mg, 0,23 mmol) foi suspenso em 2-propanol (0,47 mL) ao qual foi adlcionou-se trietiiamina (0,05 mL, 0,35 mmol) e 3- (dimetilamino) -1-propilamina (0,04 mL, 0,26 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0 C durante a noite, quando se formou um precipitado. No arrefecimento, a mistura foi filtrada e os sólidos cromatografado usando 0-20% de am ia metanica 1 M em DCM, para se obter o produto do título (136) (24 mg, 26%). LC / MS: Rt = 1,58 min, m / z = 387,3 [MH +] [00547] Exemplo 103: Síntese de 1- (4 - ((2- (dimetilamino) etil) amino) -6metil-pirimidin-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia (137)
[00549] [00456] 1- (4 - ((2- (dimetilamino) etil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) 3- (4-isopropoxifenil) ureia (137) foi preparado por um procedimento semelhante ao que, por exemplo 102 a partir de 3- (4-isopropoxifenil) ureia (135) (75 mg, 0,23 mmol) e 2-dimetilaminoetilamina 1- (4-cloro-6-metilpinmidin-2II). Rendimento: (23 mg, 27%). LC / MS: Rt = 1,52 min, m / z = 373,3 [MH
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183/245
+] Exemplo 104: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (4-isopropoxi-fenil) ureido) -6 metilopirimidina-4-il) amino) etii) metanossulfonamida 139 ,ο.
[00550] [00551]
3- (4-isopropoxifenil) ureia (138) [00552]
Ν' [00457] Passo 1: 1-(4- ((2-aminoetil) amino) -6-metíl-pirimidin-2-il) Attorney Docket No.44903-706.601 μ Ά 9
Η Η K [00458] 1- (4-Cloro-6-metilpirimídin-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia [00553] [00554] (135) (150 mg, 0,47 mmol) foi suspenso em 2-propanol (0,9 mL) ao qual foi adicionou-se trietilamina (0,10 mL, 0,7 mmol) e etilenodiamina (0,04 mL, 0,56 mmol). A mistura foi aquecida para refluxo e aquecido durante a noite. Neste momento a mistura foi filtrada e os sólidos cromatografado usando 10-30% 1M de amónia metanólica em DCM. As fracções purificadas foram evaporadas e repartiu-se entre DCM e solução saturada de bicarbonato de sódio e a camada aquosa novamente extraída com DCM. As fracções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o produto do título (138) (40 mg, 26%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00555] [00459] Passo 2: N- (2 - ((2- (3- (4-isopropoxi-fenil) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amíno) etii) metanossulfonamida 139
Ν· [00556] [00557] pirimidin-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia (138) (64 mg, 0,18 mmol) e piridina (0,74 mL, 0,18 mmol) a 0 0 C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,04 mL, 0,55 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Neste momento cloreto de metanosulfoniio adicional (0,05 mL, 0,69 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante a noite. A mistura foi [00460] A uma mistura de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metilPetição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 186/256
184/245 temperada com MeOH (2 ml), concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna utilizando 0-10% de MeOH em DCM como eluente para dar o produto do título (139) (23 mg, 30%). LC / MS: Rt = 1,99 min, m / z = 424,2 [MH +].
[00558] Exemplo 105: Síntese de N- (2 - ((2- (3- (4-isopropoxi-fenil) ureldo) 6-metilopirimidina-4-il) amino) etil) acetamida (140) .A,
H [00461] Uma mistura de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metilAttorney Docket No.44903-706.601 piridina (0,05 mL, 0,62 mmol) e uma quantidade catalítica de N, N [00559] [00560] pirimidin-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia (138) (35 mg, 0,10 mmol), anidrido acético (0,01 mL, 0,11 mmol), [00561] [00562] dimetiiaminopiridina em DCM (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi, em seguida, concentrou-se e cromatografou-se utilizando 10% de MeOH em DCM para proporcionar o produto do título (140) na secagem. Rendimento: (13 mg, 32%). LC / MS: Rt = 1,84 min, m / z = 387,3 [MH +] [00563] Exemplo 106: Stese de N- (3 - ((2- (3- (4-isopropoxi-fenil) ureido) -6metilopirimidina-4-il) amino) propil) acetamida (142)
Çí o rAr A ÁÀ * ή r y [00462] Passo 1: 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metil~pirimidin-2 [00564] [00565] il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia (141) ·ι< ή [00463] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia [00566] [00567] (135) (150 mg, 0,47 mmol) foi suspenso em 2-propanol (0,5 mL) ao qual foi adicionou-se trietilamina (0,10 mL, 0,7 mmol) e propano-1,3-diamina (0,05 mL, 0,56 mmol). A mistura foi aquecida para refluxo e aquecido durante a noite. Neste momento a mistura foi filtrada e os sólidos cromatografado usando
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10-30% de amoníaco metanólico 1M em fracções purificadas de DCM foram evaporados e repartiu-se entre DCM e solução saturada de bicarbonato de sódio e a camada aquosa novamente extraída com DCM, As fracções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o produto do título (141) (22 mg, 13%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00568] [00464] Passo 2: N- (3 - ((2- (3- (4-isopropoxi-fenil) ureido) -6metilopirimidína-4-íl) amino) propil) acetamida (142) [00569] [00465] Uma mistura de 1- (4 - ((3-aminopropil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia (141) (22 mg, 0,06 mmol), anidrido acético (0,006 mL, 0,07 mmol), piperidlna (0,07 mL, 0,30 mmol) e uma quantidade catalítica de N, N-dimetilaminopiridina em DCM (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Adicionou-se uma segunda porção de anidrido acético (0,08 mL, 0,93 mmol) e a mistura agitada durante a noite. DCM (1 mL) foi adicionado e a mistura foi em seguida cromatografado usando 0-10% de MeOH em DCM para proporcionar o produto do título (142) na secagem. Rendimento: (15 mg, 57%). LC / MS: Rt = 1,83 min, m / z = 401,3 [MH +].
[00570] Attorney Docket No.44903-706.601 [00571] Exemplo 107: Síntese de 1- (4-metil-6- (metilamino) pirimidin-2-il) -3(4- (trifiuorometoxi) fenil) ureia (144) [00572]
[00573] [00466] Passo 1: 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il) -3- (4(trifluorometoxi) fenil) ureia (143)
[00574] [00575] [00467] Uma mistura de 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (4,2 g,
29,3 mmol) e 4- (trifiuorometoxi) fenilo isocianato (6,5 g, 32,2 mmol) em dioxano (39 mL) foi aquecida durante 7 horas a 100 ° C. MeOH (40 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Os sólidos foram filtrados para se obter uma primeira colheita do produto em tulo (143). A concentração do filtrado originou
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186/245 um sólido que foi cristalizado a partir de MeOH (40 mL) para se obter uma segunda porção (7,4 g, 73%).
[00576] [00468] Passo 2: 1- (4-Metil-6- (metilamino) pirimidin-2-il) -3- (4(trifíuoromethox galinha I de ureia 144 μ' [00469] Uma mistura de 1- (4-cloro-6-metil-2-pirimidinil) -3- (p[00577] [00578] trifiuorometoxifenii) ureia (143) (75 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,04 mL, 0,32 mmol) e metiiamina (2 M em THF: 0,13 mL, 0,26 mmol) em 2-propanol (0,43 mL) foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura de reacção foi arrefecida e tratada com MeOH (3 mL). Um precipitado branco foi filtrado, lavado com MeOH e seco ao ar para se obter o composto do título (144) (44 mg, 59%). LC / MS: Rt = 2,17 min, m / z = 342,2 [MH * ].
[00579] Exemplo 108: Síntese de 1- (4 - ((2-hidroxietil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenii) ureia 145
Attorney Docket No.44903-706.601 [00470] 1-(4- ((2-hidroxietíl) amino) -6-metil-pirimidín-2-ii) -3- (4 [00580] [00581] [00582] (trifluorometoxi) fenil) ureia (145) foi preparado por um procedimento semelhante ao que, por exemplo 107 a partir de 3- (p-trifluorometoxifenií) ureia (143) (75 mg, 0,22 mmol) e etanolamina 1- (4-cloro-6-metil-2-pirimidinli). Rendimento: (52 mg, 60%). LC / MS: Rt - 2,17 min, m / z = 372,2 [00583] [00584]
3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (146)
Exemplo 109: Síntese de Γ- (4- (metoxiamino) -6-metiipirimidin-2-il)
-o.
[00471] 1- (4- (metoxiamino) -6-metilpirimidin-2-li) -3- (4 [00585] [00586] (trífluorometoxí) feníl) ureia (146) foi preparado por um procedimento semelhante
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187/245 ao que, por exemplo 107 a partir de 1- ( -4-doro-6-metil-2-pirimidinii) -3- (ptrifiuorometoxifenil) ureia (143) (100 mg, 0,29 mmol) e cloridrato de O-metílhldroxilamlna. O produto foi cromatografado em modo passo a passo, utilizando 5% e depois 20% de MeOH em DCM. Rendimento: (12 mg, 11%). LC / MS: Rt = 3,32 min, m / z = 358,2 [MH +] [00587] Exemplo 110: Síntese de 1- (4- (hidroxiamino) -6-metilpirimidin-2-il) 3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (147)
N N R 8 H RH [00588] [00589] [00472] 1- (4- (Hidroxiamino) -6~metilpirimidin-2~il) -3- (4 (trifluorometoxi) fenil) ureia (147) foi preparado por um procedimento semelhante ao que, por exemplo 107 a partir de 1- ( -4-cloro-6-metil-2-pirimidinil) -3- (ptrifluorometoxifenil) ureia (143) (75 mg, 0,22 mmol) e cloridrato de hldroxilamlna. O produto foi cromatografado num gradiente de 0-20% de amónia metanólica a 1 M em DCM. Rendimento: (11 mg, 15%). LC / MS: Rt = 2,12 min, m/z = 358,2 [MH+].
[00590] Exemplo 111: Síntese de 1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) -3· (4 ((3- (dimetilamino) propil) amino -6-met I rimidin-2-1 de ureia 149) [00591]
[00592] Attorney Docket No.44903-706.601 [00593] [00473] Passo 1:1- (3-Cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) -3- (4-cloro~6metilpirimidin-2-il) ureia (148) [00594] [00595]
[00474] Uma mistura de 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (0,60 g,
4,2 mmol) e 3-cloro-4~ (trifluorometoxi) fenilo isocianato (1,1 g, 4,6 mmol) em tolueno (8 mL) foi durante a noite aqueceu-se a 100 °C. MeOH (10 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada para se obter um sólido que foi lavado com MeOH (5 mL) para proporcionar o produto do título (148) (321 mg, 20%).
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188/245 [00596] [00475] Passo 2: 1- (3-Cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) -3- (4 · ((3dimeth lamino ro I amino -6-met I rimidin-2-1 de ureia 149
[00598] [00476] Uma mistura de 1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) -3· (4cloro-6-metilpirimidin-2-il) ureia (148) (75 mg, 0,20 mmol), trietilamina ( 0,04 mL, 0,30 mmol) e 3- (dimetilamino) -1-propilamina (0,03 mL, 0,24 mmol) em 2propanol (0,40 mL) foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura de reacção foi arrefecida e tratada com MeOH (3 mL), Um precipitado branco foi filtrado, lavado com MeOH e seco ao ar para se obter o composto do título (149) (44 mg, 50%). LC / MS: Rt = 2,10 min, m / z = 447,2-449,2 [MH * ].
[00599] Exemplo 112: Síntese de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metilpirimidin-2-il) -3- (4- cloro-3 (trifluorometoxi) ureia 150 I galinha [00600]
[00601] [00477] 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il) -3- (3 cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (150) foi preparado por um procedimento semelhante para que, por exemplo 111a partir de 1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) -3- (4-cloro-6-metiipirimidin-2-il) ureia (148) (100 mg, 0,26 mmol) e etilenodiamina. Rendimento: (63 mg, 60%). LC / MS: Rt = 1,93 min, m / z =
403,1-405,1 [MH +].
[00602] Attorney Docket No.44903-706.601 [00603] Exemplo 113 Stese de N- (2 - ((2- (3- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) ureido) -6~metiiopirimidina-4~il) amino eth I metanossulfonamida 151
P .ô. :..P 9 O T
A. aA.ZI F Sl< -ct [00478] A uma mistura de 1- (4 - ((2-aminoetil) amino) -6-metil [00604] [00605] pirimidin-2-il) -3- (4-isopropoxifenil) ureia (150) (117 mg, 0,29 mmol) e piridina (1,16 mL, 0,29 mmol) a 0 0 C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,04
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189/245 mL, 0,55 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi concentrada e dissolvida em DCM, e, em seguida, extraiu-se com solução saturada de bicarbonate de sódio. A lavagem da camada aquosa com dois volumes de DCM deu uma fracção orgânica combinada que foi seca sobre sulfato de sódio e evaporou-se para dar o produto do título (151) (51 mg, 36%). LC / MS: Rt = 2,40 min, m / z = 483,1-485,1 [MH +] [00606] Exemplo 114: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6metil-pirlmidín-2-ll) -3- (3-metll-4- (I trifluoromethox galinha ureia 153 sb Ss' Η H [00607] [00608] [00479] Passo 1: 1- (4-Cloro-6-metilpirímidin-2-íl) -3- (3-metil-4- (I trifluoromethox galinha ureia 152 ,ο.
[00480] Uma mistura de 2-amino-4-cloro-6-metílpinmídina (0,65 g [00609] [00610]
4,5 mmol) e 3-metll-4- (trifluorometoxi) fenllo isocianato (1,1 g, 5,0 mmol) em tolueno (9 mL) foi aquecida durante a noite a 80 °C. MeOH (5 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada para se obter um sólido que foi lavado com MeOH (5 mL) para proporcionar o produto do título (152) (350 mg, 21%).
[00611] [00481] Passo 2: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metilpirimidin-2-ii) -3- (3-metil-4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (153) [00612]
Attorney Docket No.44903-706.601
IX l <:.a'Ν'' n'
Η H [00482] Uma mistura de 1- (4-cloro-6-metilpirimidln-2-il) -3- (3-metilpF
Ί<
! M RH [00613] [00614]
4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (152) (75 mg, 0,21 mmol), trietilamina ( 0,04 mL, 0,31 mmol) e 3- (dimetilamino) -1-propllamina (0,03 mL, 0,25 mmol) em 2propanol (0,40 mL) foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura de reacção
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190/245 foi arrefecida e tratada com MeOH (3 mL). Um precipitado branco foi filtrado e em seguida cromatografado usando 0-30% de amónia metanólica a 1 M em DCM para produzir o composto do título (153) (43 mg, 48%), LC / MS: Rt = 1,80 min, m / z = 427,2 [MH + ].
[00615] Exemplo 115: Síntese de 1- (4 - ((3-aminopropll) amino) -6-metilpirimidin-2-ii) -3- (4-benzoilfenil) ureia (155) i o
Λ ...-X [00616] [00617] ureia (154) ,XÃ X
Η N' íf H rt rt
Passo 1:1- (4-benzoilfenil) -3- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)
IS4 [00484] Uma mistura de 2-amino-4-c!oro-6-metilpirimidina (1,0 g, 6,8 [00618] [00619] mmoi) e isocianato de 4-benzoilfenii (1,9 g, 8,1 mmoi) em tolueno (6,4 mL) foi aquecida durante a noite a 110 ° C. A mistura foi filtrada para se obter um sólido que se lavou com éter para se obter o produto do título (154) (2,5 mg, 96%).
[00620] [00485] Passo 2: 1- (4 - ((3-aminopropíl) amino) -6-metil-pírimídin-2II) -3- (4-benzoilfenil) ureia (155) i 9 <?
[00486] Uma mistura de 1- (4-benzoilfenil) -3- (4-cloro-6Attorney Docket Νο.44903-706.601 mmol) em 2-propanol (0,40 mL) foi aquecida durante a noite a 80 precipitado branco foi filtrado para produzir o composto do título (155) [00621] [00622] metilpirimidln-2-il) ureia (154) (103 mg, 1,36 mmoi), trietilamina (0,38 mL, 2,7 mmoi) e 1,3-diamínopropano (0,12 mL, 1,36 [00623] [00624] °C. Um (165 mg, 57%). LC / MS: Rt = 1,84 min, m / z = 405,3 [MH + ], Exemplo 116: Stese de 1- (3,4-diclorofenil) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) pirimidin-2II) ureia (157)
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191/245 [00625] [00626] (156) k Λ Ν’ Η
Ν’ [00487] Passo
1- (4-Cloropirimidin-2-il) -3- (3,4-diclorofenil) ureia
Cí èKV ''NM*
0' mistura de 2-amino-4-cloro-pirimidina (2,5 g, 18,5 [00627] [00628] mmol) e isocianato de 3,4-diclorofenilo (3,9 g, 20,4 mmol) em tolueno (20 mL) foi aquecida durante a noite a refluxo. A mistura foi filtrada para se obter um sólido que foi lavado com etanol e depois com éter para proporcionar o produto do título (156) (4,5 g, 74%).
[00629] [00489] Passo 2: 1- (3,4-Diclorofenil) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) ureia (157) fç·· --.--- 'K' K' K fl £ Η Η H [00630] [00631] [00490] Uma mistura de 1- (2-il-4-cloropirimidin) -3- (3,4-diclorofenil) ureia (156) (250 mg, 0,78 mmol), trietiiamina (0,13 mL, 0,9 mmol) e N, -N'-dimetil 1,3-propanodiamina (0,22 mL, 1,9 mmol) em 2-propanol (3 mL) foi aquecida durante a noite a 80 °C. Um precipitado branco foi filtrado e lavado com etanol absoluto para se obter o composto do título (157) (152 mg, 48%). LC / MS: Rt = [00632] Exemplo 117: Stese de 1- (3,4-diclorofenil) -3- (4- (hidroxiamino) pirimidin-2-il) ureia (158) ¢3 ‘Ci [00633] [00634] (158) foi preparado por um procedimento semelhante ao que, por exemplo 116 a partir de 1- (4-chloropyrimidin- 2-il) -3- (3,4[00635] [00636] hidroxilamina. Rendimento: (63 mg, 60%). LC / MS: Rt = 2,29 min, m / z = 314,1316,1 [MH +].
[00491] 1- (3,4-Díclorofenil) -3- (4- (hidroxiamino) pirímidin-2-íl) ureia
Attorney Docket No.44903-706.601 diclorofenil) ureia (156) (200 mg, 0,63 mmol) e cloridrato de
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192/245 [00637] Exemplo 118: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetllamino) propil) amino) pirlmidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (160)
Ν' Ν' N i H [00638] [00639] (159) [00492] Passo 1: 1- (4-Cloropirimidin-2-il) -3·· (naftalen-2-il) ureia
O .1 cr n' x
Η H
159 ° 1 [00493] Uma mistura de 2-isocyanatonaphthalene (1) (0,94 g, 5,6 [00640] [00641] mmol) e 2-amino-4-cloro-pirimidina (0,67 g, 5,0 mmol) e tolueno (25 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. Por arrefecimento, os precipitados formados foram filtrados e lavados com etanol e depois com éter para proporcionar o composto do titulo (159) (0,9 g, 58%). LC / MS: Rt = 3,96 min, m / z = 299,1 [00642] [00494] Passo 2: 1- (4 - ((3- (dimetllamino) propil) amino) pirimidin-2il) -3- (naftalen-2-il) ureia (160) o
Ν'
H [00495] 1- (4-Cloropirimidin-2-ll) -3- (naftalen-2-il) ureia (159) (200 mmol) foi suspenso em 2-propanol (3 mL). A esta foi adicionada mL,
O cr’ Tr >
[00643] [00644] mg, 0,67 trietilamina (0,11 mL, 0,80 mmol) e, em seguida, N, N'-dimetil-1,3propanodiamina (0,19 mL, 1,6 mmol), e a mistura foi aquecida a 80 0 C com agitação durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi filtrada e lavada com etanol para dar o composto do título (160) (100 mg, 39%). LC / MS: Método 1:
[00645] Exemplo 119: Síntese de 1- (4- (hidroxiamino) pirlmidin-2-ll) -3(naftalen-2-ll) ureia (161) [00646] [00647] (161) foi preparado por um procedimento semelhante ao que, por exemplo 118a [00496] 1- (4- (Hidroxiamino) pirímidin-2-íl) -3- (naftalen-2-il) ureia
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 195/256
193/245 partir de 1- (4-chloropyrimidin- 2-il) -3- (naftaien-2- Attorney Docket No.44903
706.601 [00648] il) ureia (159) (200 mg, 0,67 mmol) hidroxilamina. Rendimento: (177 mg, 85%). LC / MS: Rt = 1,97 min, m / z = ureia cioridrato [00649] Exemplo 120: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (163) fUXfc o · x fc fc' N H fc x'163 [00650] [00651] fenil) ureia (162)
Passo 1: 1- (4-Cloropirimidin-2-il) -3- (4- (trifluorometoxi) cr fc 'fcfcj. , çr
,.F fc·· [00652] [00653]
4- isocianato (trifluorometoxi) fenilo (3,4 g, 17,0 mmol) em dioxano (21 mL) foi aquecida durante 2,5 horas a 100 °C. MeOH (30 mL) foi adicionado e a mistura concentrada. Os sólidos foram agitados em MeOH (40 mL) durante 2 horas e depois fiitrou-se para se obter o produto do título (162) (2,7 g, 52%). LC / MS: Rt = 4,00 min, m/z = 334,1 [MH*].
[00654] [00499] Passo 2: 1-(4- ((3- (dimetilamino) propil) amino) pirimidin-2~ il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (163) [00498] Uma mistura de 2-amino-4-cloropirimidina (2 g, 15,4 mmoi) e o t
H fc .F £ F
O fc· fc :ÍO [00655] [00656] (trifluorometoxi) fenil) ureia (162) (75 mg, 0,23 mmol), trietilamina (0,05 mL, 0,34 mmol) e N , N'-dlmetii-1,3-propanodiamina (0,03 mL, 0,27 mmol) em 2-propanol (0,45 mL) foi aquecida durante 4 horas a 80 °C. A mistura de reacção foi purificado por TLC preparativa utilizando 10% de amoníaco metanólico 1M em [00500] Uma mistura (4-cloropirimidin-2-ii) -3- (4Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 196/256
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DCM, para se obter o composto do título (163) (29 mg, 32%). LC / MS: Rt = 1,74 min, m / z = 399,2 [MH + ].
[00657] Exemplo 121: Stese de 1- (3,4-diclorofenil) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amíno) -5-fluoropírimídin-2-il) ureia (168)
[00658] [00659] [00501] Passo 1: (1-etoxi-2-fluoro-1,3-dioxopropan-2-íl) de sódio (164) [00660] Attorney Docket No.44903-706.601
G o κ A,··-.
o·· Aí [00661] H » [00662] [00502] A hidreto de sódio (60% em óleo mineral: 6.8 g, 169 mmol) foi adicionado éter dietílíco (240 mL) sob um fluxo de azoto com arrefecimento (banho de gelo), etanol absoluto (0,8 mL) foi adicionado seguido por formato de etilo (12,9 g, 169 mmol) seguido por uma solução de fluoroacetato de etiio (18,1 g, 169 mmol) em éter dietílíco (100 mL) gota a gota durante 1,5-2 horas. Esta mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite antes da evaporação de solventes para produzir o composto do título (164) (26,4 g, 100%) que foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00663] [00503] Passo 2: 2-Amino-5-fluoropirimidin-4 (5H) -ona (165) * Η-N* J.
[00664] H'fo ~ [00665] [00504] A uma solução de etóxido de sódio (peso 21% em etanol:
189 mL, 507 mmol) foi adicionado clorídrato de guanidina (51,0 g, 507 mmol) que foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos com a formação de um precipitado. O filtrado foi adicionado a uma solução de (1-etoxi-2-fluoro-1,3dioxopropan-2-il) de sódio (164) (26,4 g, 169 mmol) em etanol absoluto (177 mL). Esta mistura foi aquecida durante a noite a 90 0 C, antes do arrefecimento e concentração. A neutralização do concentrado a 0 °C, com uma solução de
HCI 6N deu uma suspensão que foi agitada durante 1 hora a esta
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195/245 temperatura. A filtração proporcionou um sólido castanho que foi cromatografado por fase reversa utilizando 0-7% de ua em acetonitrilo, para se obter o composto do título (165) (5,1 g, 22%) como um sólido amarelo pálido que foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00666] [00505] Passo 3: 4-C!oro-5-fluoropirimidin-2-amina (166)
[00668] [00506] 2-amino-5-fluoropirimidin-4 (5H) -ona (165) (5,1 g, 37 mmol) foi tratado com cloreto de fosforilo (24 mL, 255 mmol) e esta mistura foi aquecida durante 4 horas. A mistura homogênea foi arrefecida e vertida em gelo. Esta temperatura foi mantida durante a adição de água (500 ml) e ajustamento do pH a 7. A camada aquosa foi extraída com acetato de etiio (3X) e os orgicos lavados com salmoura. A secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente originou um sólido que foi cromatografado em 0-25% de acetato de etilo em hexanos. O Procurador Docket No.44903-706.601 [00669] material purificado foi cristalizado a partir de DCM em hexanos para proporcionar o produto do título (166) (0,99 g, 17%). LC / MS: Rt = 1,87 min, m / z= 148,0 [MH +], [00670] [00507] Passo 4: 1- (4-Cloro-5-fluoropirimidin-2-il) -3- (3,4diclorofenil) ureia (167)
[00671] W [00672] [00508] Uma mistura de 4-cloro-5-fluoropirimidin-2-amina (166) (0,1 g, 0,64 mmol) e isoclanato de 3,4-diclorofenilo (0,24 g, 1,29 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida durante a noite a 90 0 C. a mistura foi cromatografada em 060% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar o produto do título (167) (75 mg, 35%).
[00673] [00509] Passo 5: 1- (3,4-Diclorofenil) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -5~fluoropirimidin~2-il) ureia (168)
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196/245 [00675] [00510] Uma mistura de 1- (4-cloro-5-fluoropírimídin-2-il) -3- (3,4diclorofenil) ureia (167) (20 mg, 0,06 mmol), trietilamina (0,02 mL, 0,17 mmol ) e N, N'-dimetil-1,3-propanodiamina (0,01 mL, 0,11 mmol) em 2-propanol (1 mL)foi aquecida durante a noite a 90 °C. Um precipitado branco foi filtrado e lavado com etanol absoluto / éter (1/1) para produzir o composto do título (168) (14 mg, 59%). LC / MS: Rt = 2,38 min, m / z = 401,2-403,1 [MH + ].
[00676] Exemplo 122: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -5fluoropirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (170) [00677]
[00678] [00511] Passo 1: 1- (4-Cloro-5-fluoropírimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (169) [00679]
[00680] [00512] Uma mistura de 2-isocyanatonaphthalene (1) (0,22 g, 1,3 mmol) e 4-cloro-5-fluoropirimídin-2-amína (166) (0,1 g, 0,64 mmol) e dioxano (3 mL) foi aquecida a 90 0 C durante a noite. A mistura foi cromatografada em 060% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar o produto do título (169) e cristalizado a partir de DCM / MeOH / hexanos (55 mg, 26%).
[00681] Attorney Docket No.44903-706.601 [00682] [00513] Passo 2: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -5fluoropirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (170) [00683]
[00684] [00514] 1- (4-Cloro-5-fluoropirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (169) (23 mg, 0,07 mmol) foi suspenso em 2-propanol (1 mL). A esta foi adicionada trietilamina (0,03 mL, 0,21 mmol) e, em seguida, N, N’-dímetil-1,3propanodiamina (0,02 mL, 0,16 mmol), e a mistura foi aquecida a 90 0 C com agitação durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi cromatografada em 0
30% de amónia metanólica a 1 M em DCM, para dar o composto do título (170) (8 mg, 29%). LC / MS: Método 1: Rt = 2,20 min, m / z = 383,2 [MH +].
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197/245 [00685] Exemplo 123: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -5 fluoropirimidin-2-il) -3- (4- (trifluorometoxi) ureia 172 I galinha
N·' N’ 1Γ1Ι· s Μ H
172 [00686] [00687] [00515] Passo 1:
(trifluorometoxi) fenil) ureia (171) (4-Ctoro-5-fluoropirimidin-2-il) -3- (4F.
,a cr' K ’K
H H
171.
[00516] Uma mistura de 4- (trifluoromethyoxy) fenilisocianato (0,27 g [00688] [00689]
1,3 mmol) e 4-cloro-5-fluoropirimidin-2-amina (166) (0,1 g, 0,64 mmol) e dioxano (3 mL) foi aquecida a 90 0 C durante a noite, A mistura foi cromatografada em 030% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar o produto do título (171) [00690] [00517] Passo 2: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -5 fiuoropirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (172)
F et··· η n' [00691] [00692] (20 mg, 0,05 mmol) foi suspenso em 2-propanol (1 mL). A esta foi adicionada trietilamina (0,02 mL, 0,16 mmol) e, em seguida, N, N'-dimetiM ,3propanodiamína (0,01 mL, 0,11 mmol), e a mistura foi aquecida a 90 0 C com agitação durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi cromatografada em 025% 1M Attorney Docket No.44903-706.601 [00693] de amónia metanóüca em DCM para dar o composto do título (172) (6 mg, 25%). LC / MS: Método 1: Rt = 2,35 min, m / z = 417,2 [MH +].
[00694] Exemplo 124: Stese de 1- (3,4-díclorofenil) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metikpirfmidin-2-1 ureia sal ácido dimethanesulfonic 174 [00518] 1- (4-C!oro-5-fluoropirimidin-2-i!) -3- (naftalen-2-il) ureia (171)
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198/245 [00695] [00696] [00519] Passo 1: 1- (3,4-Diclorofenil) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metii-pirimidin-2-il) ureia (173)
Ν' [00697] [00698] [00520] 1- (4-Cloro-6-metilpirimidin-2-ii) -3- (3,4-diciorofenil) ureia (Exemplo 95, composto 121) (50 g, 149 mmol) foi suspenso em 2-propanol ( 299 mL) ao qual foi adicionado trietilamina (31,5 mL, 224 mmol) e N, N’-dimetil-1,3propanodiamina (22,8 mL, 179 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante a noite. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e os sidos lavados com MeOH. O sólido obtido foi suspenso em éter etíllco com agitação durante 30 minutos antes da filtração e secagem do sólido, para se obter o produto do título (173) (55,3 g, 89%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00699] [00521] Passo 2: 1- (3,4-Diclorofenil) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6-metil-pirimidin-2-il ureia sal ácido dimethanesulfonic 174
Ν' [00700] [00701]
-6-metil-p [00522] 1- (3,4-Diclorofenil) -3- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) ureia (173) (10 g, 25 mmol) foi suspenso em DCM (101 mL) ao qual foi adicionada [00702] ácido metanossulfónico (3,9 mL, 60 mmol). A mistura foi agitada para formar uma solução que, em agitação tornou-se uma suspensão. Os solventes foram removidos e uma quantidade mínima de metanol para dissolver. MTBE foi adicionada ao ponto de turvação quando a mistura foi agitada durante 2 horas. Esta mistura foi filtrada para proporcionar o produto do título (174) (10,2 g, 69%). LC / MS: Método 1: Rt = 0,35, m / z = 397,2-399,2 [MH +].
[00703] Attorney Docket No.44903-706.601
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199/245 [00704] Exemplo 125: Síntese de 1- (4-amino-6-metilpirimidin-2-il) -3- (4(trifluorometoxi) íenil) ureia (176) [00705]
[00706] [00523] Passo 1: 1- (4 - ((4-Metoxibenzil) amino) -6-metil-pirimidin-2ii) -3- (4- (triíluoro-metoxi) íenil) ureia (175)
[00707] [00708] [00524] 1- (4 - ((4-Metoxibenzil) amino) -6~metii-pirímidin-2-il) -3- (4 (trifluorometoxi) íenil) ureia (175) foi preparado por um procedimento semelhante ao do Exemplo 107 a partir de 1- (4-c!oro-6-metil-2-pirimidinil) -3- (ptrifluorometoxifenil) ureia (143) (100 mg, 0,29 mmol) e 4-metoxibenzilamina (108 mg, 85%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00709] [00525] Passo 2: 1- (4-amino-6-metilpirimidln-2-ii) -3- (4(trifluorometoxi) íenil) ureia (176) [00710] [00711]
176 [00526] 1- (4 - ((4-Metoxibenzil) amino) -6-metil~pirimidin-2-il) -3- (4(trifluorometoxi) íenil) ureia (175) (108 mg, 0,24 mmol) foi dissolvida em ácido trifiuoroacético (4,2 mL). A mistura foi aquecida durante a noite a 80 0 C. Os voláteis foram evaporados e o sólido suspenso em solução aquosa saturada de blcarbonato de sódio. Após 30 minutos, o sólido foi filtrado para proporcionar o produto do título (176) (51 mg, 64%). LC / MS: Rt = 2,40 min, m / z = 328,1 [MH +l· [00712] Exemplo 126: Stese de 1- (3,4-dlclorofenil) -3- (6-isopropil-4 - ((3(metil-amino) propil) amino) pirimidin-2-1 de ureia 184 [00713]
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200/245 [00714] [00527] Etapa 1: 2-Amino~6-isopropilpirimidin-4 (5H) -ona (180) [00715] Attorney Docket No.44903-706.601 ©Ά'
I NHA
A * ....................*' wk. A....
[00716] * Π9 *«® [00717] [00528] A uma suspensão de isobutirilacetato de etilo (5 g, 30 mmoi) e cloridrato de guanidina (4,5 g, 45 mmol) em etano! absoluto 60 ml adicionouse metóxido de sódio (25% em metanol: 2,5 g, 45 mmol). A mistura resuling foi selada num vaso de vedação de pressão e aqueceu-se a 100°C durante a noite. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (gradiente, 20-80% de EtOAc em hexanos; 0-20% de MeOH em diclorometano) para se obter o composto desejado como um sólido amarelo pálido (3,7 g, 76% ). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00718] [00719] [00720] [00529] Passo 2: 4-Cloro-6-isopropilpirimidin-2-amina (181)
[00530] 2-amino-6”isopropilpirimidin-4 (5H) -ona (180) (3,7 g, 24,0 mmol) foi tratado com cloreto de fosforilo (16 mi) e esta mistura foi aquecida durante 4 horas. A mistura homogênea foi arrefecida e vertida em gelo. Esta temperatura foi mantida durante a adição de água (500 ml) e ajustamento do pH a 7. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3X) e os orgicos lavados com salmoura. A secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente originou um sólido que foi cromatografado em 0-25% de acetato de etilo em hexanos. O material purificado foi cristalizado a partir de diclorometano em hexanos para proporcionar o produto do título (181) (2,1 g, 51%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00721] [00531] Passo 3: 1- (4-Cloro-6-isopropilpirimidin~2-ii) -3- (3,4diclorofenil) ureia (182) [00722]
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201/245 [00723] [00532] Uma mistura de 4-cloro-6-isopropilpirimidin-2-amina (0,70 g,
3,78 mmol) e 3,4-díclorofenil-isocianato (0,77 g, 3,78 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida até 100 °C durante 3h. O precipitado formado foi recolhido por meio de filtração, e lavado com éter / hexanos (1: 1) para dar o composto do título (182) como um sólido branco (1,38, 94%). LC / MS: Rt = 5,06 min, m / z = 359,1, 361,1 [MH +]. Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00724] [00725]
Attorney Docket No.44903-706.601 [00533] Passo 3: terc-Butil (3 - ((2- (3- (3,4-diclorofenil) ureido) -6isopropilpirimidin-4-il) amino ro I met I carbamato 183
A R O λ .1. A cr Η” H hi'
Η H .ci
N
O &Γ N Η H [00726]
183 [00727]
0,26 mmol) em 2-propanol (5 ml ) foi -propilamina (0,08 g, 0,39 mmol) e mistura foi aquecida a 95°C durante a [00534] A uma suspensão de 1- (4-cloro-6~isopropilpirimidin-2~il) -3(3,4-diclorofenil) ureia (182) (0,10 g, adicionado 3- (N-Boc-N-metilamino) trietilamina (0,11 mL, 0,79 mmol). A noite. A reacção foi concentrada e utilizada diretamente para a seguinte de desprotecção. (0,14 g, 100%) [00728] [00535] Passo 4: 1- (3,4-Diclorofenil) -3- (4-isopropil-6 - ((3(metilamino) propil) -amino rimidin-2-1 de ureia 184
A 9 .^.¾. .4.,
Μ N N
Η H
183 ,ci terc-butilo (3 - ((2- (3- (3,4(metil) carbamato [00729] [00730] [00536] A uma solução de bruto de diclorofenii) ureido) -6-isopropilpirimidin-4-il) amino) propil) (183) (0,14 g) em diclorometano (1,25 mL) foi adicionado TFA (1,25 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após agitação 3 horas, a mistura reaccional foi concentrada e neutralizada com amoníaco aquoso frio a 5%, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (gradiente, 0-30% de 1 M
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NH 3 / MeOH em diclorometano) para se obter o composto do título (184) como um branco sólido. (0,04 g, 37%). LC / MS: Rt = 1,89 min, m / z = 411,2, 413,2 [MH +].
[00731] Exemplo 127: Stese de 1- (3,4-diclorofenil) -3- (4- (hidroxiamino) -6isopropi!-pirimidin-2-il) ureia (185)
[00734] [00733] [00537] Passo 1: 1- (3,4-diclorofenil) -3- (4- (hidroxiamino) -6isopropilplrimldin-2-il) ureia (185)
Attorney Docket No.44903-706.601
[00735] [00736] [00538] A uma mistura de 1- (4-cloro~6-isopropllpirimidín-2-il) -3(3,4-diclorofenil) ureia (182) (0,10 g, 0,26 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,19 g, 2,6 mmol) em 2-propanol (5 mL) foi adicionada trietilamina (0,41 mL, 2,9 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 95°C durante 3 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash (gradiente, 0-15% de 1 M NH 3 / MeOH em diclorometano) para se obter o composto do título (185) como um sólido branco. (0,06 g, 62%). LC / MS: Rt = 2,69 min, m / z = 356,1, 358,1 [MH +].
[00737] Exemplo 128: Síntese de 1- (4- (hidroxiamino) -6-isopropilpirimidin-2II) -3- (naftalen-2-il) ureia (187)
187 [00738] [00739] [00539] Passo 1:1- (4-Cloro-6-isopropilpirimidln-2-il) -3- (naftalen-2II) ureia (186)
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[00740] 181 186 [00741] [00540] Uma mistura de 4-cloro-6-isopropilpirimídin-2-amína (181) (0,70 g, 3,78 mmol) e 2-naftil-isocianato (0,69 g, 3,78 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 100°C durante 3h. O precipitado formado foi recolhido por meio de filtração, e lavado com éter / hexanos (1:1) para dar o composto do título como um sólido branco (186) (0,85, 61%). LC / MS: Rt = 4,1 min, m / z = 341,2 [00742] [MH +]· Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00743] [00541] Passo 2: 1- (4- (hidroxiamino) -6-isopropilplrimidln-2-il) -3(naftalen-2-il) ureia (187)
[00745] [00542] A uma mistura de 1- (4-cloro-6-isopropilpirimidin-2-il) -3(naftalen-2-il) ureia (186) (0,20 g, 0,59 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,42 g, 5,9 mmol) em 2-propanol (5 mL) Attorney Docket No.44903-706.601 [00746] Foi adicionada trietilamina (0,33 mL, 2,3 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e lavada com metanol para se obter o composto do título (187) como um sólido branco. (0,18 g, 85%). LC / MS: Rt = 2,37 min, m / z = 338,2 [MH +] [00747] Exemplo 129: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetiiamino) propil) amino) -6 isopropilpirimidin-2-il) -3- (naftaien-2-il) ureia 188
[00748] i M H [00749] [00543] Passo 1: 1- (4 - ((3- (dimetiiamino) propil) amino) -6isopropilpirimidin-2-il) -3- (nd hthalen-2-1 de ureia 188
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 206/256
204/245
[00751] [00544] A uma mistura de 1- (4-cloro-6-isopropilpirimidin-2-il) -3(naftalen-2-il) ureia (186, Exemplo 128) (0,20 g, 0,59 mmol) e 3- ( dimetilamino) 1-propilamina (0,17 mL, 1,43 mmol) em 2-propanol (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,1 mL, 0,7 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 15 h.A mistura foi filtrada e lavada com metanol para se obter o composto do título (188) (0,17 g, 66%) como um sólido branco. LC / MS: Rt = 1,73 min, m / z = 407,3 [MH +]. Exemplo 130: Síntese de 1- (4-amino-6isopropilpirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (190)
[00753] [00545] Passo 1: 1- (4-lsopropil-6 - ((4-metoxibenzil) amino) pirimidín-2-il) -3- (naftaien-2-il) ureia (189)
[00754] [00755] [00756]
Attorney Docket No.44903-706.601 [00546] A uma mistura de 1- (4-cloro~6-isopropilpirimidín-2-il) -3(naftalen-2-il) ureia (186, Exemplo 128) (0,15 g, 0,44 mmol) e 4metoxíbenzílamina (0,12 mL, 0,88 mmol) em 2-propanol (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,16 mL, 1,1 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 15 h.A mistura foi filtrada e lavada com metanol para se obter o composto do título (189) (0,21 g, 100%) como um sólido branco. O material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00757] [00547] Passo 2: 1- (4-Amino-6~isopropilpirimidin-2-il) -3- (naftalen-2II) ureia (190)
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 207/256
205/245
[00758] I» [00759] [00548] A 1- (6-isopropil-4 - ((4-metoxibenzil) amino) pirimidin-2-il) 3- (naftalen-2-il) ureia (189) (0,21 g, 0,44 mmol) foi adicionada TFA (7 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente e aquecida a 80 0 C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 10% de amónia em água adicionado para neutralizar a reacção antes de ser concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia usando dlclorometano e amoníaco em metanol para produzir o composto do título (190) (5 mg, 3%). LC / MS: Rt = 0,25 min, m / z = 322,2 [MH +] [00760] Exemplo 131: Síntese de 1- (4-isopropil-6 - ((3- (metilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3- (naftalen-2-il) ureia (192)
[00762] [00549] Etapa 1: terc-butil (3 - ((6-isopropil-2- (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4-il) amino ro I met I carbamato 191
[00763] m [00764] [00550] A uma mistura de 1- (4-cloro-6-isopropilpirimidin-2-il) -3(naftalen-2-il) ureia (186, Exemplo 129) (0,15 g, 0,44 mmol) e 3~ ( N-Boc-Nmetilamino) propilamina (0,11 mL, 0,53 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) foi adicionada trietiiamina (0,9 mL, 0,66 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 8 h. A mistura foi diluída com éter dietílico, filtrou-se e secou-se Attorney Docket No.44903-706.601 [00765] para obter o composto do título (191) como um sólido branco (0,14 g, 64%). O material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 208/256
206/245 [00766] [00551] Passo 2: 1- (4-lsopropil-6 - ((3- (metilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3- nd hthalen-2-1 de ureia 192.
[00767] [00768]
[00552] terc-Butil (3 - ((2- lsopropil-6 (3- (naftalen-2-il) ureido) pirimidin-4-il) amino) propil) (metil) carbamato de (191) (0,12 g, 0,25 mmol) foi suspenso em [00769] diclorometano (0,7 mL) e TFA (0,3 mL, 4,2 mmol) adicionado. Em agitação, uma solução formada, a qual, depois de 2 horas foi concentrado, solução de bicarbonate de sódio saturado foi adicionado para se obter um pH de 8. A mistura foi filtrada e lavada com água, etanol e depois com éter para se obter o composto do título (192) como um sólido branco (45 g, 46%). LC / MS: Rt = 1,72 min, m / z = 393,3 [MH +].
[00770] Exemplo 132: Síntese de 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6isopropilpirimidin-2-il) -3- (4- (trifluoromethox galinha I de ureia 194 ’Ν' [00771] [00772] [00553] Passo 1: 1- (4-Cloro-6-isopropilpirimidin-2-il) (trifluorometoxi) fenil) ureia (193)
,.-ύ
CÉ' «· Nl-F
Cs 'N Ν' Ν' Μ H [00773] [00774]
3,87 mmol) e 4- (trlfluoromethyoxy) fenil Isocianato (0,80 g, 3,87 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida até 100 °C durante 3h. O precipitado formado foi recolhido por meio de filtração, e lavado com éter / hexanos (1:1) para dar o composto do título (193) como um sólido amarelo (0,78, 51%). LC / MS: Rt = 4,61 min, m / z ·· 375,1 [MH +]. O material foi utilizado diretamente no passo [00554] Uma mistura de 4-cloro-6-isopropilpirimidin-2-amina (0,70 g, seguinte.
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 209/256
207/245 [00775] Attorney Docket No.44903-706.601 [00776] [00555] Passo 2: 1- (4 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -6isopropilpirimidin-2-il) -3- (4- trifluoromethox galinha I de ureia 194
[00778] [00556] A uma mistura de 1- (6-isopropilpirimidin-2-il 4-cloro) -3- (4(trifluorometoxi) fenil) ureia (193) (75 mg, 0,20 mmol) e 3- (dimetilamino ) -1propilamina (0,03 mL, 0,24 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,04 mL, 0,3 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 1 h. No arrefecimento, a mistura foi diluída com metanol e evaporada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa em 15% de metanoi em diclorometano para proporcionar o produto (194) (20 mg, 23%). LC / MS: Rt = 1,92 min, m / z = 441,3 [MH +].
[00779] Exemplo 133: Síntese de 1- (4-amino-6-isopropilpirimidin-2-il) -3- (4(trifluoro-metoxi) fenil) ureia (196)
[00780] [00781] [00557] Passo 1: 1- (4-lsopropil-6 - ((4-metoxibenzil) amino) pirimidin-2-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (195)
[00783] [00558] A uma mistura de 1- (4-ctoro-6-isopropilpirimidin-2-il) -3- (4(trifluorometoxi) fenil) ureia (193, Exemplo 132) (75 mg, 0,20 mmol) e 4metoxibenzilamina (0,05 mL, 0,40 mmol) em 2-propanoi (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,04 mL, 0,30 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 1 h. Foi adicionada uma porção adicional de 4-metoxibenzilamina (0,03 mL) e o aquecimento continuou. Após 3 h, a mistura foi diluída com metanol (3 mL) e filtrou-se para se obter o composto do título como um sólido branco (195) (69 mg, 72%). O material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 210/256
208/245 [00784] [00559] Passo 2: 1- (4-AminO”6-isopropílpirimidin-2-il) -3- (4(trifluorometoxi) fenil) ureia (196) [00785] Attorney Docket No.44903-706.601
[00786] m [00787] [00560] A 1- (6-isopropil~4 - ((4-metoxibenzil) amino) pinmidin-2-il) 3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (195) (69 mg, 0,14 mmol) foi adicionou-se TFA (2,5 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente e aquecida a 80 0 C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e adicionado bicarbonato de sódio saturado a um pH de 8. O sólido foi filtrado e purificado por TLC preparativa usando 5% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto do titulo (196) (28 mg, 46%). LC / MS: Rt = 2,47 min, m / z = 356,2 [MH +].
[00788] Exemplo 134: Síntese de 1- (4-isopropil-6 - ((3- (metilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3- (4- (trifluoromethox galinha I de ureia 198
[00789] [00790] [00561] Etapa 1: terc-butil (3 - ((6-isopropil~2- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureído) plrimldin-4- amino I ro I met I carbamato 197
[00791] >93 >97 [00792] [00562] A uma mistura de 1- (4-cloro-6~isopropilpirímidin-2~íl) -3- (4(trifluorometoxi) fenil) ureia (193, Exemplo 132) (75 mg, 0,20 mmol) e 3- (N-BocN-metilamino) propiiamina (0,05 g, 0,24 mmol) em 2-propanol (0,4 mL) foi adicionada trietilamina (0,04 mL, 0,3 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 1 h. foi adicionado propiiamina adicional 3- (N-Boc-N-metilamino)
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 211/256
209/245 (26 mg) dissolvido em 2-propanoi (0,2 mL) e o aquecimento continuou. Após 2h, a mistura foi diluída com metanol, e filtrou-se para proporcionar um sólido (5 mg). O filtrado foi concentrado e purificado por TLC preparativa [metanol a 5% em [00793] diclorometano] para dar um sólido adicional idêntico ao sólido inicial, tal como o composto do título (197) (40 mg, 37%). O material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00794] [00563] Passo 2: 1- (4-lsopropil-6 - ((3- (metilamino) propil) amino) pirimidin-2-ii) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (198) [00795]
Attorney Docket No.44903-706.601
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197 m [00564] terc-Butil (3 - ((2- isopropil-6 (3- (4- (trifluorometoxi) fenil) [00796] [00797] ureido) pirimidin-4-ii) amino) propil) (metí!) carbamato de (197) (40 mg , 0,075 mmol) foi suspenso em [00798] diclorometano (0,06 mL) e TFA (0,06 mL, 0,75 mmol) adicionado. Em agitação, uma solução formada, a qual, depois de 1,5 horas, foi concentrada, solução de bicarbonato de sódio saturado foi adicionado para se obter um pH de 8. Após agitação durante 2h, a mistura foi filtrada para se obter o composto do título (198) como um sólido branco (28 mg, 86%). LC / MS: Rt = 1,91 min, m / z = 427,2 [MH +][00799] Exemplo 135: Síntese de 1- (4- (hidroxiamino) -6-isopropiipirimidin-2il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia 199
HO.
[00800] [00801] (4- (trifluorometoxi) -fenil ureia 199 [00565] Passo 1: 1- (4- (Hidroxiamino) -6-isopropilpirimidin-2-il) -3Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 212/256
210/245
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HO...
H [00566] A uma mistura de 1- (6-isopropilpirimidin-2-il 4-cloro) -3- (4 [00802] [00803] (trifluorometoxi) fenil) ureia (193, Exemplo 132) (75 mg, 0,20 mmoi) e cloridrato de hidroxilamina ( 66 mg, 2 mmoi) em etanol (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,11 mL, [00804] 0,8 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura foi diluída com metanol (5 mL) e filtrou~se. O sólido foi purificado por TLC preparativa (15% de MeOH em diclorometano) para se obter o composto do título (199) como um sólido branco (10 mg, 14%). LC / MS: Rt = 2,53 min, m / z = 372,2 [MH +].
[00805] [00806] propil) amino) -plrimidln-2-il) -3- (3,4-dicloro galinha I de ureia 204
Attorney Docket Νο.44903-706.601
Exemplo 136: Síntese de 1- (4-ciclopropil-6 - ((3- (dimetilamino) [00807] [00808] [00567] Etapa 1: 2-Amino-6-ciciopropilpirimidin-4 (5H) -ona (201) f Ο*
As
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200 ?4H
A .
NHs'Gr
OH MHj
201 [00809] [00810] de etilo (200: 10 g, 60,8 mmoi) e cloridrato de guanidina (12,2 g, 122 mmoi) em etanol absoluto adicionou~se 120 mL de metóxido de sódio (25% em metanol: 6,9 g, 122 mmol). A mistura resuling foi selada num vaso de vedação de pressão e aqueceu-se a 100°C durante a noite. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (gradiente, 20-80% de EtOAc em hexanos; 0-18% de MeOH em diclorometano) para se obter o [00568] A uma suspens de acetato de 3-cíclopropil-3-oxopropionato
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 213/256
211/245 composto desejado (201) como um sólido amarelo pálido (7,7 g , 79%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00811] [00569] Passo 2: 4-Cloro-6-ciclopropilpirimidin-2-amina (202)
[00812] 291 262 [00813] [00570] 2-amino-6-clclopropilpirimídin-4 (5H) -ona (201) (7,7 g, 48,0 mmol) foi tratado com cloreto de fosforilo (50 ml) e esta mistura foi aquecida durante 4 horas. A mistura homogênea foi arrefecida e vertida em gelo. Esta temperatura foi mantida durante a adição de água (500 ml) e ajustamento do pH a 7. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3X) e os orgicos lavados com salmoura. A secagem sobre sulfato de sódio, fiitração e evaporação do solvente originou um sólido que foi cromatografado em 0-25% de acetato de etilo em hexanos. O material purificado foi cristalizado a partir de diclorometano em hexanos para proporcionar o composto do titulo (202) (1,5 g, 17%). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00814] [00571] Passo 3: 1- (4-Cloro-6-ciclopropilpirimidin-2-il) -3- (3,4diclorofenil) ureia (203)
Attorney Docket No.44903-706.601 [00815]
[00816] [00817] [00572] Uma mistura de 4-cloro-6-ciclopropilpirimidin-2-amina (202: 0,6 g, 3,36 mmol) e 3,4-díclorofenil-isocianato (0,66 g, 3,36 mmol) em tolueno (4 mL) foi aquecida a 100°C durante 3h. O precipitado formado foi recolhido por meio de fiitração, e lavado com éter / hexanos (1: 1) para dar o composto do título (203) como um sólido branco (1,02, 82%). LC / MS: Rt = 4,22 min, m / z = 357,0, 359,0 [MH +]. Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00818] [00573] Passo 3: 1- (4-Cicfopropll-6 - ((3- (dimetilamlno) propll) amino) pirimidin-2-il) -3- (3,4-dicioro galinha I de ureia 204
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 214/256
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[00820] [00574] A uma mistura de 1- (4-cloro-6-ciclopropilpirimidin-2-ii) -3(3,4-diclorofenil) ureia (203) (0,2 g, 0,56 mmol) e 3- (dimetiiamino) - 1propilamina (0,16 mL, 1,4 mmol) em 2-propanol (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,09 mL, 0,67 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante a noite. No arrefecimento, a mistura foi filtrada para proporcionar o composto do título (204) (147 mg, 59%). LC / MS: Rt = 2,01 min, m / z = 423,2, 425,2 [MH +].
[00821] Exemplo 137: Síntese de 1- (4-ciclopropil-6 - ((3- (metiiamíno) propil) amino) pirlmidin-2-ll) -3- (3,4-diclorofenil) ureia (206)
Η Η Η K [00822] [00823] [00575] Etapa 1: terc-butil (3 - ((6-ciciopropil-2- (3- (3,4-diclorofenil) ureído) pirimidin-4-ii) amino) propil) (metii) carbamato (205) [00824] Attorney Docket No.44903-706.601
[00826] [00576] A uma mistura de 1- (4-cloro-6-ciclopropílpirimidin-2-il) -3(3,4-diclorofenil) ureia (203) (0,2 g, 0,56 mmol) e 3- (N-Boc -N-metilamlno) propilamina (0,14 g, 0,67 mmol) em 2-propanol (1,1 mL) foi adicionada trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 8 h. Após arrefecimento a mistura foi diluída com éter e filtrada para se obter um produto sólido (205) (0,14 g, 47%). O material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00827] [00577] Passo 2: 1- (4-clclopropll-6 - ((3- (metllamino) propil) amino) pirimidin-2-íl) -3- (3,4-dicloro galinha I de ureia 206.
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[00829] [00578] terc-Butil (3 - ((6-ciclopropil-2- (3- (3,4-diclorofenil) ureido) pirimldin-4-il) amino) propil) (metil) carbamato de (205) (0,14 g, 0,28 mmol) foi suspenso em [00830] diclorometano (0,7 mL) e TFA (0,5 mL) adicionado. Em agitação, uma solução formada, a qual, depois de 1,5 horas, foi concentrada, solução de bicarbonato de sódio saturado foi adicionado para se obter um pH de 8. Após agitação durante 2h, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia [30% de metanol em diclorometano contendo amónia a 1 N] para produzir o composto do título (206) (70 mg, 43%). LC / MS: Rt = 2,07 min, m /z = 409,1,411,1 [MH +][00831] Exemplo 138: Síntese de 1- (4-ciclopropil~6- (hidroxiamino) pirlmidin2-il) -3- (3,4-diclorofenil) ureia (207)
[00832] [00833] [00579] Passo 1: 1- -3- (3,4-diclorofenil) ureia (4-clclopropll-6(hidroxiamino) pirimidin-2-il) (207) [00834] Attorney Docket No.44903-706.601
[00836] [00580] A uma mistura de 1- (6-ciclopropilpirimidin-2-il 4-cloro) -3(3,4-diclorofeníl) ureia (203) (75 mg, 0,20 mmol) e cloridrato de hidroxllamina (47 mg, 0,66 mmol) em 2-propanol foi adicionada trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash para dar um sólido que foi
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 216/256
214/245 triturado com metanol, filtrado e seco para proporcionar o composto do título (207) (0,04 g, 5%). LC / MS: Rt = 0,24 min, m / z = 354,1,356,1 [MH +].
[00837] Exemplo 139: Síntese de 1- (4-ciclopropil-6 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) -plrimidin-2-il) -3- (4- (trifluoromethox galinha I de ureia 209 [00838]
[00839] [00581] Passo 1: 1- (4-Cloro-6-ciclopropilpirimidin-2-il) -3- (4(trifluorometoxi) fenil) ureia (208)
[00841] [00582] Uma mistura de 4-ciorO”6-clclopropllpirimidin-2-amina (202:
0,6 g, 3,36 mmol) e 4- (trifluoromethyoxy) fenil isocianato (0,69 g, 3,36 mmol) em tolueno (4 mL) foi aquecida a 100°C durante 3h. O precipitado formado foi recolhido por meio de fiitração, e lavado com éter / hexanos (1:1) para dar o composto do título (208) como um sólido branco (0,84, 64%). LC / MS: Rt = 4,03 min, m / z ~ 373,1 [MH +]. Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte, [00842] [00583] Passo 2: 1- (4-Ciclopropil~6 - ((3- (dimetilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (209) [00843] Attorney Docket No.44903-706.601 [00844]
[00845] [00584] A uma mistura de 1- (4-cloro-6~ciclopropilpirimidin-2-il) -3- (4 (trifluorometoxi) fenil) ureia (208) (75 mg, 0,20 mmol) e 3- (dimetilamino) -1 propilamina (0,03 mL, 0,24 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,04 mL, 0,30 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante a noite. No arrefecimento, a mistura foi concentrada e purificada por TLC preparativa em 15% de metanol em diclorometano para proporcionar o
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 217/256
215/245 composto do título (209) (34 mg, 38%). LC / MS: Rt = 2,00 min, m / z = 439,2 [MH +].
[00846] Exemplo 140: Síntese de 1- (4-ciclopropil-6 - ((3- (metilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3- (4- (trifluoromethox galinha I de ureia 211
[00848] [00585] Etapa 1: terc-butil (3 - ((6-clclopropil-2- (3·· (4(trifluorometoxi) fenil) ureido) -p rimidin-4- amino I ro I met I carbamato 210
[00849] K» 21» [00850] [00586] A uma mistura de 1- (6-ciclopropilpirimidin-2-il 4-cloro) -3- (4(trifluorometoxi) fenil) ureia (208) (75 mg, 0,20 mmol) e 3- (N Boc-N-metilamino) propilamina (48 mg, 0,24 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,04 mL, 0,30 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi concentrada e purificada por TLC preparativa em 5% de metanol em diclorometano para se obter um produto sólido (210) (31 mg, 29%). O material foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[00851] [00587] Passo 2: 1- (4-ciclopropil~6 - ((3- (metilamino) propil) amino) pirimidin-2-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia (211).
[00852] Attorney Docket No.44903-706.601
[00853] m
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216/245 [00854] [00588] terc-Butil (3 - ((6-ciclopropil-2- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureido) pirimidín-4-il) amino) propil) (metil) carbamato de metilo (210) (31 mg , 0,06 mmol) foi suspenso em [00855] Foram adicionados díclorometano (0,04 mL) e TFA (0,04 mL). Em agitação, uma solução formada, a qual, após 3 horas foi concentrado, solução de bicarbonato de sódio saturado foi adicionado para se obter um pH de 8. Após agitação durante 1,5 h, a mistura foi filtrada para se obter o composto do título (211) como um sólido branco (16 mg, 66%). LC / MS: Rt = 2,02 min, m / z = [00856] Exemplo 141: Síntese de 1- (4-ciclopropil-6- (hidroxiamino) pirimidin
2-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureia 212
O
HGx OsS-í-A .A.
H W N Ν'
Η Η H [00857] [00858] (4- (trifluoromethox galinha I de ureia 212 [00589] Passo 1:1- (4-ciclopropil-6- (hidroxiamino) pirimidin-2-il) -3[00859] [00860] (3,4-diclorofenil) ureia (203) (75 mg, 0,20 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (66 mg, 2,0 mmol) em etanol (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,11 mL, 0,80 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C. Após 1 hora a reacção foi arrefecida durante a noite. O aquecimento foi retomado em 80 0 C durante 1 hora. A mistura dilua com metanol e filtrada para se obter o composto do título (212) como um sólido branco. (28 mg, 38%). LC / MS: Rt = 2,80 min, m / z = 370,1 [MH +].
[00861] [00862] composto [00590] A uma mistura de 1- (6-ciclopropilpirimidin-2-il 4-cloro) -3Exemplo 142: Solubilidade do Composto 174 [00591] Para um frasco de 1 dracma, foi adicionada uma amostra de 174, água Dl foi adicionado até o sólido estar completamente
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 219/256
217/245 dissolvido. A solubilidade foi calculada a partir da quantidade de sólido por mL de água adicionada, solubilidade estimado - 30 mg / mL (2 determinações). [00863] Attorney Docket No.44903-706.601 [00864] Exemplo 143: GBM4 e GBM8 Viabilidade Ensaio [00865] [00592] meio de cultura celular foi preparado a partir de um kit de
NSA proliferação (Neurocult) e suplementos NeuroCult (Stemcell gato Tech. # 05751) e tratou-se com 20 mL de 10 ug / ml de rh EGF, 10 mL de 10 ug / ml de rh bFGF e 10? L de 0,2% de heparina. Neste meio, as células de glioblastoma humano foram cultivadas em frascos de ultra-baixas de cultura de tecidos de fixação até 1 x 106 células mi foi alcançado (GBM4 e GBM8 são culturas de células neuroesfera distintas derivadas destes tecidos de pacientes humanos), células GBM4 e GBM8 foram dissociadas e 10 mL de meio contendo 4000 células de glioblastoma humano por 90 ui foram transferidas para uma ligao de placas de 96 poços e incubadas a 37 °C durante a noite ultra-baixo. No dia seguinte, 10? L de uma solução de DMSO a 1% de composto de teste no meio de ensaio foi adicionada aos poços contendo a suspensão de células e a mistura foi incubada a 37 °C durante 3 dias. Nesse momento, a placa foi removida da incubadora e deixou-se atingir a temperatura ambiente. Após cerca de 30 minutos, 50 ui de Cell Titer Glo solução foi adicionada a cada poço e a placa agitada durante 1 minuto a baixa velocidade. Após 10 minutos de luminescência foi registada utilizando um leitor Tecan Safire2.
[00866] [00593] A redução da luminescência em comparação com DMSO poços única de controlo foi utilizado para determinar a percentagem de inibição do crescimento celular. IC50 foram calculados utilizando a% de inibição de luminescência para diluies em sie de compostos munidos com um ajuste de 4 parâmetros dentro do programa Prism de ajuste (San Diego) curva. As Tabelas 1 (compostos 3- 188) e 2 (compostos 190- 212) mostram a GBM4 IC50 e IC50 para GBM8 compostos aqui descritos.
[00867] tabela 1
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218/245 [00868]
W4 tuM) GBMS fCSft (ϊίΜ) CfK.1 $ IC5» itiMl G8M8 IC5(t («Μ)
3 A A 84 NT A,
4 A A 85 NT A
5 NT A 8ÍS NT A.
& MT A 8-9 NT C
7 A A «1 NT B
8 MT A 91 NT B
9 NT B 92 NT B
w NT A 93 NT B
[00869] Attorney Docket No.44903-706.601
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219/245
ÍTBM4 ÍC50 (uM) GBW (nM) C'piS # GBM4 ÍCS» (uMi icsii (bM)
to NT B 96 NT B
i2 NT A 97 NT C
to NT A 98 NT B
to NT A 99 NT B
to NT € J to) NT B
to NT A ito NT B
to NT A to2 NT B
to NT A 105 NT B
to NT A jto> NT B
20 NT A 107 NT B
21 NT B JOS NT B
NT A 109 NT B
33 NT A 110 NT B
24 NT A 1 to NT A
25 NT A 114 NT A
26 NT A ito NT B
27 NT A J to NT B
28 NT A in NT B
30 NT A j to NT A
31 NT A 119 NT B
32: NT A J 20 NT A
33 NT .A 1.23 NT A
34 NT À J 25 NT A.
[00870] [00871] Attorney Docket No.44903-706.601
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220/245 [00872]
CjkI £ GBM.4 ÍC50 (HM) HAO itúíl <;pcl # CTM4 IC50 hiM) GBM8 IC50 (»MJ
3< NT A 126 NT A
36 NT A 128 NT B
4? NT A J3i NT B
38 NT B m NT A.
42 NT B LN NT A
43 NT A 136 NT Á.
44 NT A 137 NT A
45 NT A 139 NT A.
47 NT A. 146 NT A
50 NT A 142 NT A.
33 NT B 144 NT A
52 NT B 145 NT A.
53 NT B ¢46 NT B
54 NT A 147 NT A.
55 NT A. ¢49 NT A
56 NT A 150 NT A.
57 NT A. ¢51 NT A
58 NT A 153 NT A.
59 NT B ¢55 NT A
60 NT A 157 NT B
Õ3 NT A. ¢58 NT B
62 NT .A I6Ò NT A.
Õ4 A NT B
[00873] Attorney Docket No.44903-706.601
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 223/256
221/245
Cpd # GBM4 IC50 (uM) GBW ΚΤί) (wM) Cp4 # GBM4 icsn (bM) GBM.8 ÍC58 (isM)
65 NT A 163 NT A
66 NT A Ifo NT B
67 NT A 168 NT B
? NT A no NT NT
75 NT A 172 NT NT
76 NT B 174 NT A
77 NT A 176 NT A
80 NT A 184 NT B
SI NT .A 1S5 NT B
82 NT A 187 NT B
S3 NT A 1S8 NT B
1C5Ü: A <0.5 uM: 0.5 «Μ < B <5 «Μ: S μ.Μ < C <30 RM: NT ** aot tested [00874] [00875]
Cjxi S c;bm4 IC5& (sM) GBMS IC56 fob Cp<i # OBA14 K50 (W) GBW ICM (W)
190 NT C 204 NT B
192 NT B 206 NT C
IM NT B 207 NT B
196 NT B 209 NT B
198 NT B 211 NT B
199 NT B 2)2 NT B
<.30 oM NT::: not tested
JC50; A <0J gM; 0.5 gM < B <5 xM; 5 μΜ' [00876] [00877] Attorney Docket No.44903-706.601 [00878]
Exemplo 144: Depleção de O!ig2 em células de glioblastoma Medida por Western
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 224/256
222/245 [00879] [00594] células GBM (10'6/ placa bem) tratados com inibidores a várias concentrações olig2 foram transferidos para epitubes e lisadas com tampão RIPA (30-35pL) contendo inibidores. As concentrações de Usado foram determinados utilizando Pierce Coumassie Plus por instruções. Simples proteína reagentes Wes, DTT, Fluorescente Master Mix 5X, Biotinylated escada e 10X tampão de amostra., foram preparadas por instruções do fabricante.
[00880] [00595] Lisado amostras foram preparadas para análise de Western a uma concentração final de 0,4 mg / ml. Os Usados foram diluídos com Tampão de Amostra 0,1 X (tampão de amostra de 10x diluída 1: 100 com água). Uma parte 5X Master Mix fluorescente foi combinada com 4 partes de lisado num tubo de microcentrífuga, concentração final de 0,4 mg / ml. As amostras e biotinilado Escada foram desnaturadas durante 5 minutos a 95 0 C e depois centrifugada. Proteína placas simples foram carregados com amostras de lisado, tampões de diluição, anticorpos diluídos Olig2 e GAPDH, e reagente luminal acordo com as instruções do fabricante. IC 5o Os valores foram calculados com base nas alterações na densidade de banda normalizados para os controlos internos.
[00881] [00596] IC 5o Os valores para a depleção Olig2 em células GBM4 e
GBM8 são mostrados na Tabela 3.
[00882] [00883] [00884]
Tabela 3
CsKíiipLsmd (CySótoxicíty) GB.M4 ÍC« {Olig 2 Deplesíõn) (Olig2Dgplm)
N 0 06 0.04
35 0..14 0.13
0Ό4 0.03
174 0.2,4 0J8 0.13
1/6 0,01
Exemplo 145: Inibição de Crescimento de Tumor de Olig2 Inibidores no flanco do rato Tumor Models [00885] [00597] ratinhos fêmea NSG (NOD.Cg-Prkdcsdd IL2RG / SZJ,
The Jackson Laboratory) foram seis semanas de idade no dia 1 do estudo e tinham uma gama de peso corporal de 17,8 g para 22,7 g. Os animais foram
Petição 870190040371, de 29/04/2019, pág. 225/256
223/245 alimentados ad libitum a água (osmose inversa, 1 ppm Cl) e NIH 31 de modificação e irradiado Lab Diet ™ que consiste em proteína de 18,0% bruto, 5,0% de gordura crua, e 5,0% de fibra bruta. Os ratinhos foram alojados em camas irradiadas Enrich-o'cobs ™ em microisolators estáticos num ciclo de luz de 12 horas a 20-22 ° C (68-72 ° F) e 40-60% de humidade.
[00886] [00598] As linhas celulares de glioblastoma humano ou GBM4
GBM8 foram mantidas em completa [00887] NeuroCult Proliferação meio contendo 20 ng / mL de EGF, 10 ng / mL de bFGF e 2 ug / mL [00888] Attorney Docket No.44903-706.601 [00889] Heparlna. As células foram criadas em cultura em balão de fixação ultrabaixa T75 (Coming REF-3814) e as neuroesferas resultantes foram dissociadas a cada 4 - 6 dias utilizando o NeuroCult Chemical [00890] Kit de dissociação (Stemcell Cat Technologies # 05707). As culturas celulares foram mantidas em frascos de cultura de tecidos numa incubadora humidificada a 37 0 C, numa atmosfera de 5% de CO 2 e 95% de ar. As amostras celulares foram recolhidos uma passagem prévia a célula implante e preservados em meio de congelação.
[00891] [00599] As células utilizadas para implantação foram colhidas durante a fase de crescimento logarítmico e ressuspensas em PBS frio contendo 50% de Matrigel em ™ (BD Biosciences). O crescimento do tumor foi iniciado no Dia 1 por injecção subcutânea de células GBM4 no flanco direito de cada murganho com 1 x 107células tumorais (0,1 suspensão celular mL) e o crescimento do tumor foi monitorizado em quatro grupos (n = 8) com início no dia 12 . Grupos de tratamento grupo incluiu um (veículo), grupo 2 (teste inibidor Olig2), grupo 3 (tratamento com temozolomida e radiação) e grupo 4 (teste Olig2 inibidor combinado com temozolomida e radiação). Os tumores foram medidos com um compasso de calibre em duas dimensões para acompanhar tamanho. O tamanho do tumor foi calculado utilizando a fórmula:
[00892] O volume do tumor (mm 3) = W2 xl / 2; onde w = largura e I == comprimento em mm de um tumor.
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224/245 [00893] O peso do tumor, pode ser estimada com o pressuposto de que 1 mg é equivalente a 1 mm 3 de volume do tumor. Os tumores foram medidos com um calibrador duas vezes por semana durante a duração do estudo.
[00894] Temozolomída (Merck & Co., Lot No. L046487) foi administrado por via oral em doses de 5 mg / kg ou 10 mg / kg). A radiação foi administrada com um sistema de raios X Faxitron modelo CP-160. Cada animal foi imobilizado em um limitador ao vivo. A terapia foi administrada durante 1,3 min a 160 kV e 6,0 mA, fornecendo uma dose de um cinzento (Gy) para cada animal.
[00895] [00600] O objective do estudo foi um volume de tumor de 2,000 milímetro0ou Dia 152, o que ocorresse em primeiro lugar. Cada animal foi sacrificado para a progressão do tumor (TP), quando o seu tumor atingiu o ponto final de volume. O tempo até ao ponto final (ETT) para cada animal foi calculada com a seguinte equação:
[00896] TTE (dias) - log w (volume de ponto de extremidade, mm 3) -b / m; em que b é a intercepção e m é o declive da linha obtida por regressão linear do conjunto de dados de crescimento de tumor transformadas em log.
[00897] O conjunto de dados é constituído pela primeira observação que excederam o volume final do ensaio e os três observações consecutivos imediatamente anteriores a obtenção do volume de ponto final. Qualquer animal que não alcançou endpoint foi eutanasiado no final do estudo e atribuído um valor TTE igual ao último dia do estudo (Dia 152). Nos casos em que o ETT calculado log-transformada precederam o dia antes de atingir a extremidade ou excederam o dia de alcançar extremidade do volume do tumor, uma interpelação linear foi realizada para aproximar o ETT. Qualquer animal determinado a morreram de causas (TR) relacionadas com o tratamento foi atribuído um valor igual a ETT o dia da morte. Qualquer animal que morreu de causas não-relacionadas com o tratamento (NTR) foi excluído da análise.
[00898] Attorney Docket No.44903-706.601 [00899] [00601] O resultado de tratamento foi avaliada a partir de retardamento do crescimento tumoral (TGD), que foi definida como o aumento do ETT mediano para um grupo de tratamento comparado com o grupo de controlo:
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225/245 [00900] TGD = T-C, [00901] expresso em dias, ou como uma percentagem do ETT mediana do grupo de controlo:
[00902] TGD (%) = CT / C x 100 [00903] T = TTE mediano para um grupo de tratamento, [00904] C = TTE mediano para o grupo de controlo.
[00905] [00602] Os compostos dos exemplos mostrar um atraso significativo (TGD) em TTE quer administrados sozinhos (grupo 2 tratamentos) e aumentou TTE quando combinado com temozolomida e radiação (grupo 4). Atraso de TTE é aumentada em relação à temozolomida e radiação sozinha (grupo 3).
[00906] [00603] Os dados de inibição do crescimento do tumor (ETT mediana) em células GBM4 e GBM8 são mostrados na Tabela 4.
[00907] tabela 4 [00908] [00909]
Nissisbís- Cell Oesç Veliíde (sKèdsáfs TTE) Tsfsfòedoíssde < fádl&ísw {medias TTB) Cempewid (iSÊdisfi ' TTE) Ternos > rasSasis;®. TTE)
174 <3 § IO 0 1 52. Q
H4 ÇsMBS 41.4 61.3 >140.0
.................... 48,õ................... 7S JC-4 127.9.................................
Exemplo 146: Sobrevivência de Olig2 Inibidores em ortotópico
Glioblstoma mouse Modelos [00910] [00604] As amostras de xenoenxerto de derivados de doentes foram utilizados neste estudo como uma representação mais fiel do glioblastoma humano em comparação com linhas celulares imortalizadas. A manutenção de xenotransplantes derivados de paciente exclusivamente por passagem em série em murganhos foi preconizada como um meio para preservar fielmente as características genéticas dos tumores originais. Integridade tumor é periodicamente confirmado pela curta conjunto avaliação de repetição. Estes métodos foram utilizados para se obter suspensões de células de células G06 para utilização in vivo. Resumidamente, células de cultura de curto prazo foram injectados no flanco de ratinhos nus atímicos (nu / nu: Envigo). Os tumores cultivados nesses ratinhos foram colhidas e cultivadas para produzir a
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226/245 suspensão de células para os estudos de viabilidade. Os ratinhos com tumores de 1-1,5 cm 3 foram sacrificados usando CO 2. Os tumores foram esfregadas com Betadine (CAREFUSION # 29906-016) e excisadas com um bisturi estéril. A amostra de tumor foi colocada numa placa de cultura e partido com uma seringa estéril. Stem meios celulares preparados a partir de um kit (StemPro NSC SFM kit:
[00911] ThermoFisher Scientific # A1050901: 3 ml) foi adicionado. [Para perfazer 500 mL, os seguintes componentes, além de L-glutamina e solução de Pen-Strep foram combinados da seguinte forma e filtrada [00912] Attorney Docket No.44903-706.601 [00913] esterilizado (Nalgene: Thermo Scientific # 156-4020): KnockOut DMEM / F-12 Basal Media-500 mL; StemPro NSC SFM cample- 10 mL; FGF básico Recombinante Humano-10 mg; EGF recombinante Humano-10 ug; Lglutamina (Coming # 25005CI):. 10 ml de 200 mM de solução e Penicilina / Estreptomicina (Corning # 30001 Cl; 5000 UI / ml de pen, 5000 ug / strep ml (P / S) 5ml] As suspensões de células foram distribuídos uniformemente em laminina ( Sigma # L2020-1MG) -Revestido frascos (Corning # 430825) e meios de comunicação adicional adicionado (25-35 mL). As células foram mantidas numa incubadora (37 °C, 5% de CO 2) Até que a adesão aos frascos estar completa (1-7 dias). Os detritos foram removidos; meios reabastecidas e as células foram cultivadas até 80-90% de confluência. Neste momento, as células foram tripslnizadas utilizando tripsina-EDTA (Coming # 25-052-CI; 0,05% tripsina / EDTA 0,53 mM em HBSS). Após a conclusão da tripsina foi neutralizada com DMEM (10% de FBS e 1% de P / S: 10-20 mL) (Coming # 10-013-CV). As células e os meios foram centrifugados a 320RCF durante 3 minutos. As peletes foram ressuspensas em meios de células-tronco para uma concentração de 10 s cuias /100? L, conforme medido por um hemocitómetro.
[00914] [00605] células G06 ou GBM8 cultivadas (3x10 5, 3 mL), foram injectados por via intracraniana em [00915] ratinhos nus atímicos fêmeas anestesiados (Nu / Nu: Envigo). Após a recuperação, os ratinhos foram distribuídos aleatoriamente em grupos de 8 ratos: um veículo de recepcão e outros que recebem ascendente dose oral de
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227/245 compostos exemplo. As formulações foram administradas com 200 mL / 20 g com base em peso do rato para o grupo de tratamento diário começando 4 dias após o implante celular, A administração foi continuada até que os ratinhos estavam moribundos ou mortos, contagens de animais e o peso corporal foram monitorizados diariamente, melhoria sobrevivência foi medida como um aumento percentual da mediana para o tratamento de drogas contra o veículo. Os compostos dos exemplos demonstram uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência mediana.
[00916] [00606] Os dados de eficácia (estimado benefício de sobrevivência
GBM) para os compostos 174 e 176 são mostrados na Tabela 5.
[00917] tabela 5
Cawmad W& Estimated Median Survival Benefit í'%) GBM8; Estimated Median Survival Benefit
174 54 48
176 40 72
[00919] Exemplo 147: Fase II de ensaios clínicos de compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) em pacientes com recorrência Rb Glioblastoma positiva [00920] [00607] O objective deste estudo de fase II é o de determinar a eficácia de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) (como determinado pela sobrevivência livre de progressão em 6 meses) em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou gliossarcoma que são Rb positivo. Um total de 30 pacientes serão tratados; 15 vai sofrer uma ressecção cirúrgica planeada e receber droga durante 7 dias antes da Attorney Docket No.44903706.601 [00921] cirurgia, seguido de droga após a recuperação da cirurgia, e os outros 15 pacientes irão receber drogas sem uma intervenção cirúrgica planeada.
[00922] [00608] Pacientes: Os indivíduos elegíveis serão homens e mulheres de 18 anos ou mais [00923] [00609] Critérios:
[00924] Critério de Inclusão:
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228/245 [00925] Λ Os pacientes com recidiva radiologicamente comprovada, Glioblastoma multiforme intracraniana ou Gliossarcoma serão elegíveis para este protocolo. Os pacientes devem ter a documentação da doença positiva Rb. [00926] Λ Todos os pacientes devem assinar um consentimento informado, indicando que eles estão cientes da [00927] natureza investigação deste estudo. Os pacientes devem ter assinado uma autorização para a liberação de suas informações médicas confidenciais. Os pacientes devem ser registrados antes do tratamento com o medicamento do estudo. O tratamento deve ter lugar no prazo de 7 dias de registo; Se o tratamento for retardado mais do que 7 dias, os testes laboratoriais de elegibilidade e história e exame físico deve ser repetido.
[00928] Λ Os doentes devem ter tido antes radiação de feixe e quimioterapia temozolomida externo; não há limite para o número de quimioterapias prévias utilizadas; os pacientes podem ser tratados na sua primeira ou segunda terceira recaída, [00929] Λ Os doentes têm de ser> 18 anos de idade, e com uma expectativa de vida> 8 semanas.
[00930] Λ Os pacientes devem ter um Karnofsky Performance Status de> 60. [00931] Λ No momento do registo: Os doentes devem ter recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior:> 28 dias a partir de qualquer agente em investigação [NOTA: utilização fora de etiqueta de FDA aprovado agentes não são considerados investigacional para os efeitos do presente protocolo],> 28 dias de terapia citotóxica antes,> 42 dias de nitrosoureias,> 28 dias de bevacizumab, e> 7 dias para agentes não citotóxicas, por exemplo, interferão, tamoxifeno, taiidomida, ácido cis-retinóico, e erlotinib, por exemplo. Quaisquer questões relacionadas com a definição dos agentes não citotóxicas devem ser dirigidas ao Presidente Study.
[00932] Λ Os pacientes devem ter a função da medula óssea adequada (WBO 3.000/1, ANO [00933] 1500 / mm3, contagem de plaquetas> 100.000 / mm3, e hemoglobina> 10 g / dl), a função hepática adequada (SGOT e bilirrubina <2 vezes LSN), e função renal adequada (creatinina <1,5 mg / dl) antes de iniciar a
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229/245 terapia. Um ECG pré-estudo é necessário para todos os pacientes, e os pacientes devem ter um intervalo QT normal. Estes testes devem ser realizados dentro de 14 dias antes do registo, nível de elegibilidade para a hemoglobina pode ser alcançado por transfusão.
[00934] Λ Os pacientes devem mostraram evidência radiográfica inequívoca para a progressão do tumor por exame de ressonância magnética. A verificação deve ser realizada no prazo de 14 dias antes do registro e em um [00935] Attorney Docket No.44903-706.601 [00936] dose de esteróide que se mantém estável durante pelo menos 7 dias. Se a dose de esteróides é aumentada entre a data da imagem e registro uma nova ressonância magnética de base é necessária. O mesmo tipo de análise, isto é, a IRM devem ser usadas durante todo o período de tratamento protocolo para a medição do tumor. Pacientes incapazes de passar por ressonância magnética não serão elegíveis.
[00937] Λ Os pacientes que sofreram recente ressecção de tumor recorrente ou progressiva será elegível, desde que todas as seguintes condições:
[00938] 0 Eles se recuperaram dos efeitos da cirurgia.
[00939] O doença residual após ressecção de Glioblastoma intracraniana recorrente [00940] Multiforme ou Gliossarcoma não é obrigatória para a elegibilidade para o estudo. Para avaliar melhoro grau de doença residual pós-operatório, um MRI não deve ser feito mais tarde do que 96 horas, no período pós-operatório imediato ou, pelo menos, 4 semanas após a cirurgia, no prazo de 14 dias antes do registo. Se a verificação de 96 horas é mais do que 14 dias antes do registo, o exame deve ser repetido. Se a dose de esteróide é aumentada entre a data de registo de imagem e, uma nova ressonância magnética linha de base é necessária em uma dose de esteróide estável durante pelo menos 7 dias.
[00941] Λ Os pacientes devem ter falhado terapia de radiação e temozolomida antes e deve ter um intervalo maior do que ou igual a 42 dias a partir da conclusão da terapia de radiação da entrada no estudo.
[00942] Λ Pacientes com terapia anterior, que incluiu braquiterapia intersticial. estereotáxica
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230/245 [00943] radiocirurgia, ou Gliadel bolachas deve ter a confirmação da doença progressiva verdade em vez de necrose de radiação com base em PET varredura, espectroscopla de MR ou documentação cirúrgico da doença.
[00944] Λ Um subconjunto dos 15 pacientes serão inscritos antes de uma planeada, indicado ressecção cirúrgica.
[00945] Os pacientes podem ser inscritos no pré-operatório somente se eles são candidatos cirúrgicos, não têm evidência de uma hemorragia intracraniana aguda e são capazes de iniciar o tratamento protocolo em uma janela de 7 dias antes da cirurgia.
[00946] Λ Pacientes do sexo masculino e do sexo feminino com potencial de reprodução deve utilizar um método contraceptivo aprovado, se for o caso (por exemplo, dispositivo intra-uterino [DIU], pílulas anticoncepcionais, ou dispositivo de barreira) durante e até 3 meses após a interrupção do tratamento do estudo. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez beta-HCG negativo documentado no prazo de 14 dias antes do registro.
[00947] Λ Blocos ou lâminas de tecido de tumor a partir de uma cirurgia anterior deve estar disponível para fazer a coloração IHC Rb. Os doentes com tumores negativos (Rb negativo) serão excluídos do estudo.
[00948] Attorney Docket No.44903-706.601 [00949] Critério de exclusão:
[00950] Λ Os pacientes não devem ter qualquer doenças médicas significativas que, na opinião do investigador, não pode ser adequadamente controlados com a terapia apropriada ou iria comprometer a capacidade do paciente para tolerar a terapia.
[00951] Λ Os doentes com uma história de qualquer outro tipo de cancro (excepto cancro da pele não-melanoma ou [00952] carcinoma in situ do colo do útero), a não ser que em remissão complete e fora de toda a terapia para que a doença durante um período mínimo de 3 anos não são elegíveis.
[00953] Λ Os pacientes não devem ter uma infecção ativa ou doença médica intercorrente sério. Pacientes com história de hemorragia intracraniana aguda também serão excluídos.
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231/245 [00954] Λ Os pacientes não devem estar grávidas alimentação / mama e deve concordar em prática adequada [00955] contracepção.
[00956] Λ Os pacientes não devem ter qualquer doença que irá obscurecer toxicidade ou perigosamente alterar o metabolismo de drogas.
[00957] Λ Por causa do potencial para interacções medicamentosas, os doentes em drogas anti-epilépticas indutores de enzimas ou de outras drogas que causam indução de enzimas CYP3A ou inibição não será elegível a menos que estejam fora terapia durante pelo menos 14 dias [00958] Λ Os pacientes com razões congênitas ou outros, para o prolongamento do intervalo QT no ECG serão excluídos.
[00959] [00610] Desenho do estudo: Um total de 30 doentes com glioblastoma recorrente ou Gliossarcoma vai ser tratado com um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) a uma dose de 125 mg por dia durante 21 consecutivo dias, seguido de uma pausa 7 dias sem tratamento (comprimento do ciclo é de 28 dias). Destes 30 pacientes, 15 irão receber drogas durante 7 dias antes de, uma ressecção cirúrgica destinada indicada para a progressão, e, em seguida, retomar a droga na mesma dose após recuperação de uma cirurgia. O tratamento será repetido a cada 28 dias, e na ausência de progressão da doença pacientes podem receber tratamento durante 12 ciclos. Naquela época, os pacientes serão dada a opção de continuar no estudo passado 12 ciclos, até um máximo de 24 ciclos.
[00960] [00611] Após o registo, blocos disponíveis ou slides de uma cirurgia anterior deve ser submetida para análise diagnóstico (confirmação de glioblastoma multiforme ou Gliossarcoma) e determinação do estatuto de Rb. Apenas os doentes com tumores positivos do Rb pode ser tratada, e do estado do tumor Rb deve ser conhecido antes de qualquer tratamento, tecido adicional de cirurgias anteriores também será obtido para avaliar anomalias moleculares no tumor. Estes estudos serão feitos com efeitos retroativos e não são obrigados a ser realizada antes do registro.
[00961] [00612] Monitorização incluirão um exame clínico e neurológico antes do início de cada ciclo (cada 4 semanas), hemogramas completos com
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232/245 diferencial irá ser examinados nos dias 1 e 15 de cada ciclo. Função hepática e renal será realizada a cada 4 semanas. A toxicidade e a dose de Attorney Docket No.44903-706.601 [00962] modificações serão baseadas no NC! CTCAE Versão estado 4. Doença será avaliado clinicamente cada ciclo (cada 4 semanas) e radiologicamente após cada segundo ciclo (cada 8 semanas).
[00963] [00613] As medidas do resultado primário:
[00964] Λ Eficácia como determinado por sobrevivência livre de progressão [Quadro Tempo: 1-2 anos] [ [00965] Designados como questão de segurança: Não] [00966] Λ Determinar a eficácia de um composto de Fórmula (I), (II), (HI), ou (IV) em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou gllossarcoma que são Rb positivo, tal como medido pela sobrevivência livre de progressão aos 6 meses. Um total de 30 pacientes serão tratados; 15 que vai ser submetido, uma ressecção cirúrgica planeada destina receberá droga durante 7 dias antes da cirurgia, seguida por droga após a recuperação da cirurgia, e 15 pacientes que receberam medicamento sem um procedimento cirúrgico planeada [00967] [00614] desfechos secundários:
[00968] Λ Número de participantes com eventos adversos, como medida de segurança e tolerabilidade [Cronograma: 1-2 anos] [Designados como questão de segurança: Sim] [00969] Exemplo 146: Fase II de ensaios clínicos da Segurança e Eficácia dos Compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) em adultos com refractário ou recorrente meduloblastoma.
[00970] [00615] O objective deste estudo de fase II é o de quão bem um composto de Fórmula (I), (II), (HI), ou (IV) funciona no tratamento de pacientes adultos com recorrente ou meduloblastoma refractário.
[00971] [00616] Pacientes: Os indivíduos elegíveis serão homens e mulheres anos e mais velhos.
[00972] [00617] Critérios:
[00973] Critério de inclusão:
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233/245 [00974] Λ Pacientes com histologicamente confirmado diagnóstico de medulobiastoma (incluindo [00975] fossa posterior PNET) que é recorrente, progressiva, ou refractária à terapêutica padrão e para as quais não há nenhuma terapia curativa conhecida são elegíveis; deve haver evidência de doença mensurável residual ou lesão em MRI pré-estudo, como descrito na secção; pacientes com doença espinhal, que é mensurável será elegível [00976] Λ O diagnóstico deve ser confirmado na instituição e tecido tratamento (quer a partir do diagnóstico ou recaída ou de preferência a partir de ambos os pontos de tempo) deve estar disponível para estudos biológicos [00977] Λ Os pacientes com déflcits neurológicos devem ter déficits que são estáveis por um período mínimo de 1 semana antes da Inscrição; isso deve ser documentado no banco de dados [00978] Λ Estatuto Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho 0- 2 [00979] Λ Nenhuma outra quimioterapia mielossupressora ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (6 semanas se nitrosoureia antes) [00980] Attorney Docket Νο.44903-706.601 [00981] Λ Dose de Decadron deve também ser estável ou diminuir durante pelo menos 1 semana (7 dias) antes de se iniciar a terapia [00982] Λ A terapia de radiação (XRT)> = 3 meses antes da entrada no estudo para a irradiação crânio (> = 23 Gy); > = 8 semanas para a irradiação local do tumor primário; > = 2 semanas antes da entrada no estudo para a irradiação focal para metástases sintomáticas [00983] Λ Off todos factores estimulantes de colónias> = 1 semana antes da entrada no estudo (G-CSF estimulante, GM CSF, [00984] eritropoietlna) [00985] Λ Contagem absoluta de neutrófllos (ANC)> = 1000 / uL [00986] Λ A contagem de p!aquetas> = 50.000 / UL (transfusão independente) [00987] Λ Hemogiobina> = 8,0 g / dl (pode receber transfusões de RBC)
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234/245 [00988] Λ O clearance de creatínina ou rádlo-lsótopo GFR> = 70 ml / min / 1,73 m2 ou [00989] Λ A creatínina do soro <= 2.0 mg / dl [00990] Λ Bilirrubina total = <1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) para a idade [00991] Λ Soro pirúvico transaminase glutâmico (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) - <2,5 x LSN institucional [00992] Λ Soro transaminase glutâmica oxalacética-(SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) = <2,5 vezes o LSN institucional [00993] Λ Albumina sérica> = 2,5 g / dL [00994] Λ O paciente deve ter recuperado de toxicidades agudas significativas de todas as terapias anteriores [00995] antes de entrar neste estudo e cumprir todos os outros critérios de elegibilidade [00996] Λ A gravidez deve ser evitado por 12 meses após a última dose para as mulheres em idade fértil; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem ser mulheres grávidas ou a amamentar; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez no soro ou na urina negativo no prazo de 24 horas antes de se iniciar o tratamento [00997] Λ As mulheres com potencial para engravidar são requeridas para usar 2 formas de contracepção aceitável, incluindo um método de barreira durante a participação no estudo e durante os 12 meses após a última dose; por razões médicas ou pessoais, 100% compromisso com a abstinência é considerada uma forma aceitável de controle de natalidade. Todos os pacientes devem receber [00998] aconselhamento contraceptive, quer pelo investigador ou por um OB / ginecologista ou outro médico que é qualificado nesta área de especialização [00999] Λ Deve ser obtido o consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes institucionais [001000] Critério de exclusão:
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235/245 [001001] Λ Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionado clinícamente significativa (infecções graves ou cardíaca significativa, pulmonar, disfunção hepática órgão ou outro), que seria [001002] Attorney Docket No.44903-706.601 [001003] comprometer a capacidade do paciente para tolerar a terapia ou protocolo seria provável interferir com os procedimentos de estudo ou resultados [001004] Λ Os doentes que receberam qualquer outro anti-cancro ou terapia de droga investigacional [001005] Λ Os pacientes com incapacidade para voltar para as visitas de seguimento ou obter estudos de seguimento necessários para determinar a toxicidade para terapia [001006] Λ Expectativa de vida <12 semanas, conforme determinado pelo tratamento médico [001007] Λ Incapacidade de engolir cápsulas [001008] Λ Síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir com a absorção enteral Λ História de insuficiência cardíaca congestiva [001009] Λ História de arritmia ventricular que requer medicação [001010] ' Hipocalcemia não controlada, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia definida como menos do que o limite inferior do normal para a instituição apesar suplementação eiectrólito adequado [001011] ' Síndrome do QT longo congênita [001012] [00618] Desenho do Estudo: Os pacientes recebem um composto de
Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) PO, uma vez por dia nos dias 1-28. O tratamento é repetido a cada 28 dias, durante até 26 cursos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
[001013] [00619] Os resultados preliminares:
[001014] Λ taxas de resposta objectiva (PR e CR) classificadas de acordo com critérios RECIST [Quadro Tempo:
[001015] Até 12 meses] [Designados como questão de segurança: Não] [001016] Λ Noventa e cinco por cento de confiança estimativas intervalares do verdadeiro, a taxa de resposta objectiva desconhecido será construído para cada um dos três estratos. As proporções de pacientes com respostas
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236/245 completas, confirmadas respostas parciais e doença estável será relatado descritiva para cada uma das três camadas, funções incidência cumulativa de tempo para resposta objetiva também serão fornecidas.
[001017] [00620] Os resultados secundários:
[001018] Λ Duração de resposta objetiva sustentada [Prazo: A partir da verificação inicial [001019] documentando resposta completa ou parcial, que foi posteriormente confirmada até o início da progressão documentada ou morte no estudo, avaliou-se a 12 meses] [Designados como questão de segurança: Não] [001020] Λ Sobrevivência livre de progressão [Tempo Quadro: A partir da data de tratamento iniciai com um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) até a mais antiga de progressão ou morte em estudo, avaliou-se a 12 meses] [designados como questão de segurança: Não] [001021] Λ Custos médicos durante os primeiros 6 meses após o transplante [001022] Λ Sobrevivência do paciente e do enxerto [001023] Attorney Docket No.44903-706.601 [001024] Exempio 148: Fase I / II de ensaios clínicos da segurança, tolerabilidade e eficácia anti-tumoral dos compostos de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) no Tratamento de Recurrent astrocitomas malignos [001025] [00621] Esta é a-centro único, de rótulo aberto,, estudo de Fase I / II não-randomizado para investigar a segurança, tolerabilidade e eficácia antitumor de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) em doentes com astrocitoma maligno recorrente (glioblastoma, gliossarcoma, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico, e ependimoma anaplásico). Os pacientes serão tratados por até 5 ciclos. Um ciclo de tratamento é definido como dia 28 + 7 dias de descanso (28 + 7 dias durante o ciclo de 1 a 4, e 28 dias durante o ciclo 5). O ciclo seguinte não será iniciado até que os critérios de tratamento de continuação são cumpridas, será permitido terapias de suporte concomitantes.
[001026] [00622] Pacientes: Os indivíduos elegíveis serão homens e mulheres com idades entre 18 e mais velhos [001027] [006231 Critérios:
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237/245 [001028] Critério de inclusão:
[001029] Λ Ser informado da natureza do estudo e forneceram consentimento informado por escrito Λ Pelo menos 18 anos de idade [001030] Λ Desempenho de ECOG de 0, 1, ou 2, ou KPS (estatuto de desempenho de Karnofsky) > 60. Λ verificação patológico de um astrocitoma de grau 4 da OMS (glioblastoma ou [001031] gliossarcoma), ou da OMS Grau 3 anaplásico astrocitoma, anaplásico [001032] oligodendroglioma, oligoastrocitoma anaplásico ou ependimoma anaplásico.
[001033] Λ Documentada glioblastoma recorrente, gliossarcoma, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico, ou ependimoma anaplásico depois de, pelo menos, uma falha de tratamento de quimioterapia e radiação [001034] Λ Sobrevivência esperada de pelo menos 3 meses [001035] Λ pelo menos 2 semanas a partir de cirurgia citorredutora, se realizados, com 4 semanas de [001036] bevacizumab ou outra quimioterapia (6 semanas se a quimioterapia anterior foi nitrosoureia) e 12 semanas de completamente da radioterapia.
[001037] Λ Capacidade de sofrer de ressonância magnética, sem e com o corante de imagem numa base periódica, tal como definido no protocolo [001038] Λ Pelo menos sete (7) dias de folga de medicamentos com induzem CYP2C9 e CYP3A4 antes da administração da primeira dose de um composto de Fórmula (I), (II), (HI), ou (IV) Λ principais funções órgão conservado, Isto é, : leucócitos de sangue count> 3,0 x 109 / L de sangue absoluta de neutrófilos count> 1,5 x 109 / L de sangue das plaquetas count> 100 x 109 / L de sangue hemoglobins 100 g / L (transfusões são permitidos) Plasma bilirrubina total level< 1,5 vezes superior a institucional limite (LSN) do thellnormalll (Isto é, referência) variam Plasma Attorney Docket No.44903-706.601 [001039] AST (aspartato aminotransferase) ou ALT< limite Institucional 2,5 vezes superior (LSN) do thellnormalll gama Plasma creatinine^ 1,5 vezes o limite superior institucional (LSN) do thellnormalll gama ECG de 12 derivações
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238/245 com traçados normais; ou alterações que não são clinicamente significativo e não requerem intervenção médica, e QTc <500 ms Pelo menos sete (7) dias de folga de medicamentos que inibem ou induzem CYP2C9 ou CYP3A4 antes do primeiro dia de tratamento de estudo.
[001040] Critério de exclusão:
[001041] Λ Infecção em curso ou outra doença recente ou em curso importante que, de acordo com o Investigador, representa um risco inaceitável para o paciente [001042] Λ Grau 3 ou superior constipação dentro dos últimos 28 dias ou grau 2 constipação dentro dos últimos 14 dias antes da randomização. (Os pacientes com grau 2 constipação dentro dos últimos 14 dias pode ser re-rastreados se constipação diminui to< grau 1 com uma optima gestão da constipação.) [001043] ' Coexistentes condição médica não controlada, incluindo, mas não se limitando a, ativa [001044] doença cardíaca e demência significativa [001045] Λ infecção da hepatite B ou hepatite C, HIV ou necessitando de terapia anti-retroviral [001046] Λ Malignidade ativa que não o câncer de pele de células basais [001047] Λ Outros malignidade ativo durante os últimos 3 anos [001048] Λ Procedimento cirúrgico principal dentro de 4 semanas [001049] Λ Antes radiocirurgia estereotáctica faca ou gama ou radiação de protões, a menos [001050] progressão inequívoca pelo funcional neuro-imagem (PET, de MRI dinâmica, MRS, SPECT) ou por re-operação com confirmação histológica documentado de recorrência. Λ Terapia anti-tumoral prévio, como segue: pelo menos 12 semanas de terapia de radiação; pelo menos 4 semanas antes do tratamento com temozolomida ou bevacizumab, 6 semanas de BCNU ou CCNU. [001051] Λ As mulheres em idade fértil (WOCBP) que não concorda com utilização de métodos aceitáveis de controle de natalidade (contraceptivos orais, DIU). Para os fins deste estudo, WOCBP incluem qualquer mulher que tenha experimentado a menarca, que não foi submetido a ligadura de trompas, e quem não é pós-menopausa. Pós-menopausa é definida como:
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239/245 [001052] amenorrhea> 12 meses consecutivos sem outra causa.
[001053] Λ Medicamente descontrolada diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 [001054] Λ Gravidez ou lactação [001055] Λ Participação atual em qualquer outro ensaio clínico de investigação dentro de 4 semanas.
[001056] Λ Estatuto Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho> 2 depois [001057] otimização de medicamentos (ver Apêndice 4) ou KPS <60 [001058] Attorney Docket No.44903-706.601 [001059] Λ A expectativa de vida antecipada menos de 3 meses [001060] Λ Contra-indicações para os produtos sob investigação ou conhecidos ou suspeitos [001061] hipersensibilidade [001062] Λ Os pacientes que devem tomar medicações concomitantes que induzem ou são potentes [001063] inibidores de CYP2C9 ou sensíveis substratos de CYP3A4 com uma gama terapêutica estreita pode não participar [001064] ' A falta de aptidão para participação no ensaio, por qualquer motivo, como julgado pelo [001065] Investigador [001066] [00624] Estudo:
[001067] [00625] O ensaio irá ser dividida em duas fases. Na primeira fase,
10-20 pacientes serão inscritos e tratados com 300-520 mg BID de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) durante 28 dias. O objective primário da primeira fase é para determinar a dose de Fase 2 recomendada (RP2D) do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) em pacientes com recidiva ou glioblastoma progressiva e para avaliar o segurança e toxicidade do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) nesta população de doentes. O estudo tem um design 3 + 3 e o primeiro coorte serão tratados com 400 mg de um composto de Fórmula (I), (II), (HI), ou (IV) BID durante 28 dias repetidos em ciclos até 5. Se a toxicidade limitante da dose (DLT), tais como neutropenia ocorre, a dosagem irá ser interrompido e o paciente individual irá, após a normalização, ser reiniciado
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240/245 no um nível de dose inferior de acordo com o procedimento normalizado ou mesmo. Se dois ou três dos primeiros 3 doentes submetidos a uma experiência específica nível de dose uma DLT durante os primeiros 28 dias de tratamento com o composto de Fórmula (I), (ii), (III), ou (IV), os seguintes pacientes irão ser tratado com um nível de dose mais baixa. Se ocorre uma DLT durante os primeiros 28 dias de administração nos primeiros três pacientes três outros 3 pacientes será tratado com o mesmo nível de dosagem. Se dois dos 6 pacientes exibir DLT, os próximos pacientes serão tratados com uma dose mais baixa. O nível de dose mais elevada sem DLT ou com um máximo de DLT de 6 pacientes será o RPTD. Todas as avaliações em relação a ajustes de dose para coortes subseqüentes será feito durante os primeiros 28 dias de tratamento.
[001068] [00626] Na segunda fase, 12 pacientes serão inscritos e tratou-se com o RP2D identificado do composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) durante 28 dias repetidos em cinco ciclos. Os parâmetros primários de fase II é o de avaliar a percentagem de pacientes que estão em 24 semanas e para avaliar a seguran, a tolerabilidade, e perfil de efeitos adversos do composto de Fmula (I) livre de progressão, (II), (III), ou (IV).
[001069] [00627] Os resultados preliminares:
[001070] Λ Fase I - Determinar Fase II dose recomendada. [Prazo: 8 meses] [ [001071] Designados como questão de segurança: Sim] [001072] Attorney Docket No.44903-706.601 [001073] Λ Fase II - determinar o efeito antitumoral [Cronograma: 4 meses] [Designados como questão de segurança: Sim] [001074] Λ Fase I - Número de participantes com eventos adversos, como medida de segurança e tolerabilidade [Cronograma: 6 meses] [Designados como questão de segurança: Sim] Λ exames físicos / neurológica (achados patológicos e qualidade e [001075] quantidade) [001076] Λ eventos adversos (qualidade e quantidade por dose) [001077] Λ sinais vitais, ECG, parâmetros laboratoriais (achados patológicos como qualidade e quantidade, para os parâmetros de laboratório, estatística descritiva)
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241/245 [001078] [00628] Os resultados secundários:
[001079] Λ Renal Fase I - Dose Máxima Tolerada (MTD) [Prazo: 8 meses] [ [001080] Designados como questão de segurança: Sim] [001081] Para identificar a MTD de um composto de Fórmula (!), (li), (III), ou (IV).
[001082] Λ Fase I · Marcadores moleculares de resposta optima [Prazo: 8 meses] [ [001083] Designados como questão de segurança: Sim] [001084] Para avaliar potenciais marcadores moleculares que possam predizer grupos populacionais ótima resposta sub[001085] Λ Fase I - Marcadores Moleculares de IGF (insulina como fator de crescimento) -1R caminho [Cronograma: 8 meses] [Designados como questão de segurança: Sim] [001086] Para avaliar marcadores moleculares substitutos de IGF-1R via de ativação / inibição após o tratamento com o composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) em doentes com astrocitoma maligno [001087] Λ Fase II - Tempo de progressão (TTP) e sobrevida global (OS) [Cronograma: 4 meses] [Designados como questão de segurança: Sim] [001088] Para determinar o tempo de colocação de progressão (TTP) e sobrevivência global (OS) dos doentes tratados com o composto de Fórmula (I), (II) , (III), ou (IV) [001089] Λ Fase II - Taxa geral Response [prazo: 4 meses] [Designados como questão de segurança: Sim] [001090] Para avaliar a taxa de resposta global (TRG) em astrocitomas malignos recorrentes após o tratamento com o composto de Fórmula (I), (II), (III) , ou (IV) [001091] Λ Fase II - imagem latente evidência de resposta. [Prazo: 4 meses] [Designados como questão de segurança: Sim] [001092] Para se identificar evidências de imagem substituta de resposta em MRI (ressonância magnética) sequências através de critérios Rano (com adicional especial atenção à T2[001093] Attorney Docket No.44903-706.601
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242/245 [001094] DOM, DWI (sequência difusão), a perfusão de ressonância magnética e de multi-voxel MRS (Espectroscopia de ressonância magnética) sequências).
[001095] Exemplo 149: Composições Farmacêuticas [001096] Exemplo 149A: Composição Parentérica [001097] [00629] Para preparar uma composição parentérica farmacêutica adequada para administração por injecção, 100 mg de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é dissolvido em DMSO e em seguida misturados com 10 mL de 0,9 % de solução salina estéril. A mistura é incorporada numa forma de unidade de dosagem adequada para administração por injecção.
[001098] [00630] Numa outra forma de realização, os seguintes ingredientes são misturados para formar uma formulação injectável:
IrsgRtdw;. AsKstKsl;
Compound ofFrnnula (I), (II), (111}, or (IV) 1.2 g sodium aeetw WiSsr solution ¢0.4 M) 2..Q mL
HCI (I N) NaOH (I M) q,s. to mHe pH wâtòr (distilled. sterile) a .s.to 20 mL [001099] ___________________________________:______________:___________________________________________________________________:____________________________________________________ [001100] [00631] Todos os ingredientes anteriores, excepto a água, são combinados e agitou-se e, se necessário, com ligeiro aquecimento, se necessário. Uma quantidade suficiente de água é então adicionado.
[001101] Exemplo 149B: Composição oral [001102] [00632] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, 100 mg de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é misturado com 750 mg de amido. A mistura é incorporada numa unidade de dosagem oral, tal como uma cápsula de gelatina dura, que é adequado para administração oral.
[001103] [00633] Numa outra forma de realização, os seguintes Ingredientes são misturados intimamente e prensados em comprimidos com uma única ranhura.
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243/245
Iisgrísifem Quwhy per toblel, mg mmpouad of Formula (T), (11), ( 111 ), or (IV) 200 Commreh so «roscarmeibse sodium 25 Lsckw 120
[001104] jKãgíieshssYs stemiste 5
[001105] [00634] Em ainda outra forma de realização, os seguintes
ingredientes são intimamente misturados e carregados numa cápsula de gelatina de invólucro duro.
[001106] Attorney Docket No.44903-706.601 Ingredtta. Qmmtí ty per tablet, m g eompmmd ofFmmula (I), (M A w flV) 2W lactose, spray-dried 148
[001107] [001108] tosgacskito sicsmts 2 [00635] Em ainda outra forma de realização, os seguintes
ingredientes são misturados para formar uma
[001109] solução / suspensão para administração oral: lugmtai Arwerit Compound ef Formda (Í), (Π), (ΠΪ), <» (TV) ΐ § Anhydrous Sodium Cartarate Ò. i g E-s&ata (2(10 piimQ, USP I ¢) sis L Pirn tied Water, USP »sill.
[001110] Aspartame 6.003g
[001111] Exemplo 149c: Sublingual (Pastilha duro) Composição
[001112] [00636] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega
bucal, tai como uma pastilha dura, misturar 100 mg de um composto de Fórmula
(I), (II), (III), ou (IV) com 420 mg de acar em p misturado com 1,6 ml de xarope de milho leve, 2,4 mL de água destilada e 0,42 mL extracto de menta. A mistura é suavemente misturada e vertida para um molde para formar uma pastilha adequada para administração bucal.
[001113] Exemplo 149D: Inalação Composição
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244/245 [001114] [00637] Para preparar uma composição farmacêutica para a entrega de inalação, 20 mg de um composto de Fórmula (I), (II), (HI), ou (IV) é misturado com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 mL de 0,9% solução de cloreto de sódio. A mistura é incorporada numa unidade de administração de inalação, tal como um nebulizador, a qual é adequada para administração por inalação.
[001115] Exemplo 149E: Gel Rectal Composição [001116] [00638] Para preparar uma composição farmacêutica para libertação rectal, 100 mg de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é misturado com 2,5 g de metilcelulose (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina e 100 mL de água purificada. A mistura de gel resultante ento incorporada em unidades de entrega rectal, tal como seringas, que são adequados para administração rectal.
[001117] Exemplo 149F: Formulação para supositórios [001118] [00639] Um supositio de peso total de 2,5 g é preparado por mistura de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) com Witepsol ™ H-15 (triglicerídeos de ácido gordo vegetal saturado; Riches- Nelson, Inc., New York), e tem a seguinte composição:
[001119] Attorney Docket No.44903-706.601 lugíisdtoirt Quantity pes supipft&wy, wg compassd ssf Rwwáa (1), (U). (111),, cr (IV) 590 [001120] ----------------------------------------------------------------[001121] Exemplo 149g: Composição gel tópico [001122] [00640] Para preparar uma composição de gel tópica farmacêutica,
100 mg de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é misturado com 1,75 g de hidroxipropilcelulose, 10 mL de propileno glicol, 10 mL de miristato de isopropilo e 100 mL de álcool USP purificado. A mistura de gel resultante é então incorporada em recipientes, tais como tubos, as quais são adequadas para administração tópica.
[001123] Exemplo 149H: Composição solução oftálmica [001124] [00641] Para preparar uma composição de solução oftálmica farmacêutica, 100 mg de um composto de Fórmula (I), (II), (III), ou (IV) é
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245/245 misturado com 0,9 g de NaCI em 100 mL de água purificada e filtrada usando um filtro de 0,2 micron. A solução isotónica resultante é então incorporada em unidades de fornecimento oftálmico, tais como recipientes de gotas para os olhos, que são adequados para administração oftáimica.
[001125] [00642] Os exemplos e concretizações aqui descritos são apenas para e em algumas formas de realização ilustrativas, várias modificações ou alterações são para ser incluídas dentro do âmbito da divulgação e âmbito das reivindicações anexas.

Claims (82)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    1. COMPOSTO tendo a estrutura de Formula (I):
    R10 R3 R2
    Formula (I);
    Em que:
    E naftaleno ou um C5-C9heteroaril biciclico, onde, é não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 Ri groups;
    cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, OCF2H, -CF3, -SR8, -N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C(=O)R9, -CO2R8, -N(R8)2, -C(=O)N(R8)2, -N(R8)C(=O)R9, alquila Ci-C6 substituída ou não substituída , substituída ou não substituída C|-C6alcóxi, substituída ou não substituída Ci-Cóheteroalquila, substituída ou não substituída C2Cvheterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída Có-C ioarila, ou substituída ou não substituída C2-C9heteroarila;
    R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, CvCôCicloalquila, ou C2-C7heterocicloalquila; ou R2 e R3 são tomados juntos para formar anéis heterocíclicos de 5- ou 6-membros;
    R4 e R5 são independentemente H, halogênio, -CN, -OH, -CF3, alquila cl-c6 substituída ou não substituída, substituída ou não substituída C|-C6alcóxi, substituída ou não substituída Ci-Cóheteroalquila, substituída ou não substituída C2Cvheterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída Có-Cioarila, ou substituída ou não substituída C2-C9heteroarila;
    R6 é H, não substituída Ci-Cealquila, Ci-Cóhaloalquila, -(C(Ri4)(Ri5))mRi7, (C(R14)(R15))mN(Rn)(Rl2), -(C(R14)(R15))mOR13, -(C(R14)(R15))nR16, OU -OR22;
    cada R8 é independentemente H ou alquila cl-c6 substituída ou não substituída ; cada R9 é independentemente alquila cl-c6 substituída ou não substituída ;
    Rio é H ou não substituída Ci-C4alquila;
    Rn é H, alquila cl-c6 substituída ou não substituída, -C(=O)Ri9, ou -S(=O)2Ri9;
    R12 é H or alquila cl-c6 substituída ou não substituída;
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  2. 2/17
    Rn é H ou alquila cl-c6 substituída ou não substituída ;
    cada Rm e R15 é cada independentemente H, halogênio, ou alquila Ci-Có substituída ou não substituída ;
    R16 é substituída ou não substituída Cg-Cyheterocicloalquila ou -C(=O)N(Ris)2;
    R17 é -C(=0)R2o, -CO2R21, -C(=O)N(R2i)2, ou substituída ou não substituída C2Cçheteroarila;
    cada Rw é independentemente H, alquila Ci-Có substituída ou não substituída , substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, ou substituída ou não substituída Cs-Cgcicloalquila; ou dois Ri8 são tomados juntos para formar anel heterocicloalquila;
    R19 é alquila Ci-Có substituída ou não substituída;
    R20 é alquila Ci-Có substituída ou não substituída;
    cada R21 é independentemente H, ou alquila Ci-Có substituída ou não substituída ; ou dois R2i são tomados juntos para formar anel heterocicloalquila ;
    R22 é H, ou alquila Ci-Có substituída ou não substituída ;
    m é 2-6; e n é 1-5; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
    2. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, CvCecicloalquila, ou C2-C7heterocicloalquila.
  3. 3. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por R2 e R3 são cada H.
  4. 4. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por R6 ser -(C(Ri4)(Ri5))mN(Rii)(Ri2).
  5. 5. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 caracterizado por Rn ser H.
  6. 6. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 caracterizado por Rn ser não substituída Ci-Cealquila.
  7. 7. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por R12 ser -CH3.
  8. 8. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 caracterizado porRnser -C(=O)Rig.
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    3/17
  9. 9. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 caracterizado porRnser -S(=O)2Ri9.
  10. 10. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 caracterizado por Rig ser não substituída Ci-Cealquila.
  11. 11. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por Ri9 ser -CH3
  12. 12. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 caracterizado por Rn ser não substituída Ci-Cealquila.
  13. 13. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por Rn ser -CH3.
  14. 14. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 caracterizado porRnser substituída Ci-Cealquila.
  15. 15. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 14 caracterizado por Rn ser CiCealquila substituída com -OH.
  16. 16. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 caracterizado por Rn ser H.
  17. 17. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por R6 ser -(C(Ri4)(Ri5))mORi3.
  18. 18. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 17 caracterizado por R13 ser H.
  19. 19. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 17 caracterizado por Ri3 ser alquila cl-c6 substituída ou não substituída.
  20. 20. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por R6 ser -(C(Ri4)(Ri5))mRi7.
  21. 21. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por Ri7 ser C(=O)R20.
  22. 22. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 21 caracterizado por R2o ser não substituída Ci-Cealquila.
  23. 23. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por R17 ser -CO2R2i.
  24. 24. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por Ri7 ser C(=O)N(R2i)2.
  25. 25. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 24 caracterizado por cada R2i ser independentemente H ou não substituída Ci-Cealquila.
  26. 26. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por Ri7 ser substituída ou não substituída C2-C9heteroarila.
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    4/17
  27. 27. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26 caracterizado por m ser 2.
  28. 28. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26 caracterizado por m ser 3.
  29. 29. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26 caracterizado por m ser 4.
  30. 30. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por R6 ser -(C(Ri4)(Ri5))nRi6.
  31. 31. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 30 caracterizado por n ser 1.
  32. 32. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 31 caracterizado por Riô ser substituída ou não substituída Cg-C/heterocicloalquila.
  33. 33. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 31 caracterizado por Ri6 ser C(=O)N(Ri8)2.
  34. 34. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 33 caracterizado por cada Ri8 ser independentemente H ou não substituída Ci-Cealquila.
  35. 35. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 caracterizado por cada Rh e R15 ser cada independentemente H, halogênio, ou não substituída CiC6alquila.
  36. 36. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 caracterizado por cada Rm e R15 ser H.
  37. 37. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por Rg ser -OR22.
  38. 38. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 37 caracterizado por R22 ser H.
  39. 39. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 37 caracterizado por R22 ser não substituída Ci-Cealquila.
  40. 40. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por Rg ser H.
  41. 41. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por Ró ser não substituída Ci-Cealquila.
  42. 42. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41 caracterizado por R4 ser H.
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  43. 43. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41 caracterizado por R4 ser não substituída Ci-Cealquila.
  44. 44. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 43 caracterizado por R4 ser -CH3.
  45. 45. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1-41 caracterizado por R4 ser não substituída CvCgcicloalquila.
  46. 46.
    COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1-45 caracterizado por R5 ser H.
  47. 47.
    COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1-46 caracterizado por Rw ser H.
    COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1-47 caracterizado
  48. 48.
  49. 49.
    ser naftaleno não substituído ou não substituída Cs-Cyheteroarila bicíclica.
    COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1-48 caracterizado por
    ser selecionado de:
    com qualquer uma das reivindicações
    1-49 caracterizado
  50. 50.
    COMPOSTO de acordo
    COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1-49 caracterizado
  51. 51.
    COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1-49 caracterizado
  52. 52.
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    6/17
  53. 53.
    com qualquer uma das reivindicações
    1-49 caracterizado por
    COMPOSTO de acordo
    ser
  54. 54.
    com qualquer uma das reivindicações
    1-49 caracterizado por
    COMPOSTO de acordo
    ser
  55. 55.
    com qualquer uma das reivindicações
    1-49 caracterizado por
    COMPOSTO de acordo
    ser com qualquer uma das reivindicações
    1-49 caracterizado
  56. 56.
    COMPOSTO de acordo
  57. 57. COMPOSTO caracterizado por ter a estrutura de fórmula (II):
    Formula (II);
    em que:
    cada Ri é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, OCF2H, -CF3, -SR8, -N(R8)S(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C(=O)R9, -CO2R8, -N(R8)2, -C(=O)N(R8)2, -N(R8)C(=O)R9, alquila Ci-C6 substituída ou não substituída , Ci-Cealcóxi substituída ou não substituída, fenóxi substituído ou não substituído, substituída ou não substituída Ci-Cóheteroalquila, substituída ou não substituída C2-C7heterocicloalquila, substituída ou não substituída C3-C8cicloalquila, substituída ou não substituída Có-Cioarila, ou substituída ou não substituída C2-C7heteroarila; ou dois Ri são tomados juntos para formar anel heterocíclico substituído ou não substituído ou anel carbocíclico substituído ou não substituído;
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    R2 e R3 são cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, Ct-Côcicloalquila, ou Cg-C^heterocicloalquila; ou R2 e R3 são tomados juntos para formar anel heterocíclico de 5- ou 6- membros;
    R4 ser H, halogênio, -CN, -OH, -CF3, alquila cl-c6 substituída ou não substituída, substituída ou não substituída Ci-Cealcóxi, substituída ou não substituída CiCóheteroalquila, substituída ou não substituída CL-Cyheterocicloalquila, substituída ou não substituída CvCgcicloalquila, substituída ou não substituída Có-Cioarila, ou substituída ou não substituída Cg-C/heteroarila;
    Ró ser -OR7;
    R7 ser H, ou alquila cl-c6 substituída ou não substituída ;
    cada Rs ser independentemente H, ou alquila cl-c6 substituída ou não substituída ; cada R9 ser independentemente alquila cl-c6 substituída ou não substituída , ou substituída ou não substituída Có-Cioarila; e n ser 0-5; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
  58. 58. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 57 caracterizado por R2 e R3 ser cada independentemente H, -CN, Ci-C4alquila, CvCecicloalquila, ou C2-C7heterocicloalquila.
  59. 59. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 58 caracterizado por R2 e R3 serem cada H.
  60. 60. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-59 caracterizado por R7 ser H.
  61. 61. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-59 caracterizado por R7 ser não substituída Ci-Cealquila.
  62. 62. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 61 caracterizado por R7 ser -CH3.
  63. 63. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-62 caracterizado por R4 ser H.
  64. 64. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-62 caracterizado por R4 ser não substituída Ci-Cealquila.
  65. 65. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 64 caracterizado por R4 ser -CH3.
  66. 66. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-65 caracterizado por cada Ri ser independentemente halogênio, -OCF3, -CF3, -C(=O)Rg, fenóxi não substituída, ou não substituída Có-Cioarila.
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  67. 67. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-65 caracterizado por cada Ri ser independentemente -OCF3, -CF3, -C(=O)Rg, não substituída fenóxi, ou não substituída Có-Cioarila.
  68. 68. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-67 caracterizado por n ser 2.
  69. 69. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-67 caracterizado por n ser 1.
  70. 70. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-65 caracterizado por n ser 0.
  71. 71. COMPOSTO caracterizado por ser selecionado de:
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    9/17
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    13/17
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
  72. 72. COMPOSTO caracterizado por ser selecionado de:
    Η Η H ; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró droga dos mesmos.
    Petição 870190019661, de 26/02/2019, pág. 19/238
    14/17
  73. 73. COMPOSTO caracterizado por ser selecionado de:
    solvato ou pró-droga dos mesmos.
  74. 74. COMPOSTO caracterizado por ter a estrutura:
    pró-droga dos mesmos.
  75. 75. COMPOSTO caracterizado por ser selecionado de:
    Petição 870190019661, de 26/02/2019, pág. 20/238
    15/17
    solvato ou pró-droga dos mesmos.
  76. 76. COMPOSTO caracterizado por ser selecionado de:
    Petição 870190019661, de 26/02/2019, pág. 21/238
    16/17
    Petição 870190019661, de 26/02/2019, pág. 22/238
    17/17
  77. 77. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender um composto das reivindicações 1-76, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  78. 78. MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA EM UM PACIENTE caracterizado por compreender administrar ao paciente e necessidade uma composição compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1-76, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos; em que a doença é câncer ou Síndrome de Down.
  79. 79. MÉTODO de acordo com a reivindicação 78 caracterizado por a doença ser câncer.
  80. 80. MÉTODO de acordo com a reivindicação 79 caracterizado por o câncer ser câncer do cérebro, fenoxiglioblastoma multiforme, meduloblastoma, astrocitomas, gliomas do tronco encefálico, meningiomas, oligodendrogliomas, melanoma, câncer de pulmão, câncer de mama ou leucemia.
  81. 81. MÉTODO de acordo com a reivindicação 78 caracterizado por a doença ser Síndrome de Down.
  82. 82. MÉTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DE Olig2 EM UMA CÉLULA caracterizado por compreender contatar a célula com um composto de qualquer uma das reivindicações 1-76, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga dos mesmos.
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