ES2946507T3 - Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa - Google Patents

Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2946507T3
ES2946507T3 ES21165573T ES21165573T ES2946507T3 ES 2946507 T3 ES2946507 T3 ES 2946507T3 ES 21165573 T ES21165573 T ES 21165573T ES 21165573 T ES21165573 T ES 21165573T ES 2946507 T3 ES2946507 T3 ES 2946507T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
continuation
methoxy
mmol
tautomer
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES21165573T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Fuchss
Kai Schiemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2946507T3 publication Critical patent/ES2946507T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Los compuestos de fórmula (I) en los que R1, R3, Het 1 y HET tienen los significados dados en la reivindicación 1 son inhibidores de la quinasa ATM y pueden usarse, entre otros, para el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de imidazolonilquinolina específicos y a su uso en la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de cinasas, en particular de la ATM cinasa, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades que presentan una relación con ATM cinasa, en particular cáncer.
La proteína ATM serina/treonina cinasa (cinasa mutada con Ataxia Telangiectasia) pertenece a la familia PIKK de cinasas con dominios catalíticos que presentan homología a las fosfoinositid-3-cinasas (PI3-cinasa, PI3K). Estas cinasas participan en una pluralidad de funciones claves celulares, tal como crecimiento celular, proliferación celular, migración, diferenciación, supervivencia y adhesión celular. En particular reaccionan estas cinasas frente al daño de ADN mediante activación de la detención del ciclo celular y programas de reparación de ADN (DDR: DNA Damage Response). ATM es un producto del gen ATM y desempeña un papel clave en la reparación de daños en la cadena doble de ADN (DSB. Double strand breaks) mediante recombinación homóloga y unión no homóloga extremo con extremo (NHEJ: non-homologous end joining). Los daños en la cadena doble de este tipo son especialmente citotóxicos.
Una de las características continuas de tumores en el ser humano es su inestabilidad genómica, no conociéndose hasta ahora los defectos específicos del mecanismo de reparación de ADN en la mayoría de los tipos de cáncer. Esta inestabilidad representa el punto de partida terapéutico para la quimioterapia principalmente practicada desde hace tiempo. Existen además algunos pocos síndromes en los que el factor de influencia genético subyacente puede atribuirse a una mutación de un gen que va acompañada de pérdida de función, que modula la reacción frente a daños en la cadena doble de ADN. A esto pertenece Ataxia Telangiectasia, que se produce mediante un gen ATM defectuoso. Un punto en común de todos estos síndromes es que originan una sensibilidad extrema a la radiación (Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555). Las células con ATM defectuoso son correspondientemente sensibles frente a agentes o bien medidas que producen daños en la cadena doble de ADN, lo que convierte a ATM en una diana atractiva para la quimiosensibilización y radiosensibilización en el tratamiento del cáncer.
Las moléculas sometidas a estudio en primer lugar ante este hecho, cafeína y wortmanina, si bien mostraron la radiosensibilización atribuida entre otras cosas a una inhibición de ATM, éstas son sin embargo in vivo demasiado tóxicas para una posible aplicación terapéutica. Partiendo de la estructura química del inhibidor de PI3K LY294002 se desarrolló por KuDOS Pharmaceuticals el primer inhibidor de ATM potente y selectivo: KU-55933 (2-morfolino-6-(tiantren-1-il)-4H-piran-4-ona). Con éste se logra una sensibilización frente a radiación ionizante y agentes antineoplásicos que dañan la cadena doble de ADN (Hickson, I., et al. (2004). Cancer Res 64, 9152-9159). Sin embargo resultó inadecuado KU-55933, presumiblemente debido a la alta lipofilia, para una aplicación in vivo. Basándose en KU-55933 se desarrollaron con ligera modificación de la estructura base KU-60019 (2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-N-(5-(6-morfolino-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-il)acetamida) y KU-559403 (2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[5-(6-morfolino-4-oxo-piran-2-il)tioxanten-2-il]acetamida), pudiéndose mejorar la solubilidad y la potencia. Mientras tanto se informó por ejemplo de que las células que inician el glioblastoma podían sensibilizarse mediante KU-60019 de manera segura y eficaz para la radiación, de lo que se concluyó que KU-60019 puede actuar para la radiosensibilización de toda una serie de tumores cerebrales (Vecchio D. et al. (2015), Int. J. Cancer 136:1445).
DNA-PK es otra serina/treonina-proteína cinasa de la familia de las PI3K/PI4K, a la que pertenece también la cinasa ATM. El documento WO2012/028233 divulga imidazo[4,5-c]quinolinas que inhiben dNa -Pk .
La facilitación de moléculas pequeñas, que inhiben, regulan y/o modulan de manera eficaz la transducción de señales de cinasas y concretamente en particular ATM cinasa, es por tanto deseable y objetivo de la presente invención.
Además es deseable que los inhibidores de cinasa de este tipo sean selectivos, es decir que no presenten o bien que presenten una actividad claramente más baja frente a otras cinasas. Así pueden reducirse los efectos fuera de diana, off-target, o bien toxicidades que están relacionadas con esto.
Descripción de la invención
El objetivo se solucionó sorprendentemente mediante compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, y/o sales, solvatos y tautómeros de los mismos que pueden usarse farmacéuticamente.
Tal como se expone a continuación en más detalle, ha de entenderse los compuestos en el sentido de que los átomos, tal como por ejemplo H, C, N, comprenden en cada caso también los isotopos más pesados de estos átomos. Esto se aplica en particular para H, pudiéndose usar deuterio ventajosamente, tal como se muestra mediante los ejemplos. Los compuestos de acuerdo con la invención han resultado de manera sorprendente potentes inhibidores de ATM cinasa. Aún es más sorprendente la selectividad frente a otras cinasas relacionadas, tal como por ejemplo mTOR (diana mamífera de rapamicina, mammalian target of rapamycin) cinasa, otra proteína cinasa de la familia de las PIK cinasas (también designada como PI3K clase IV).
Muy a diferencia de la presente invención se divulga en la solicitud de patente internacional WO 2010/139731 para los compuestos de imidazolonilquinolina allí descritos, que se trata preferentemente de inhibidores de la PI3 cinasas clase I y/o mTOR cinasa. Las PI3 cinasas clase I son lipidocinasas. De manera correspondiente, los datos experimentales muestran valores CI50 para mTOR en el intervalo hasta por debajo de menos de 3 nM, o sea inhibición muy fuerte. Los compuestos de acuerdo con la invención demuestran una vez más de manera impresionante, cómo las diferencias estructurales que parecen a primera vista relativamente pequeñas ejercen una influencia decisiva sobre la actividad biológica.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan también por la ausencia de inhibición indeseada, con frecuencia observada de los canales de iones cardíacos, en particular del Kv1.11 hERG, cuyo bloqueo puede conducir a arritmias potencialmente mortales.
Los compuestos de acuerdo con la invención abren con ello posibilidades completamente nuevas en la terapia contra el cáncer, por ejemplo como monoterapia en caso de tumores con capacidad de reparación de cadena doble de ADN defectuosa o en combinación con radioterapia o quimioterapia, en particular como radiosensibilizadores y quimiosensibilizadores en el tratamiento de cáncer, de manera especialmente preferente como radiosensibilizadores. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse por consiguiente para la inhibición de así como para la sensibilización de células cancerígenas frente a agentes antineoplásicos y/o radiación ionizante. El objeto de la invención es también el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento de cáncer, tumores y/o metástasis, en combinación con radioterapia y/o un agente antineoplásico, preferentemente radioterapia.
Las denominaciones usadas en cuestión para la definición de los compuestos se basan en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y en particular compuestos orgánicos.
Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos mencionados en la siguiente tabla 1, así como sus sales, solvatos y tautómeros que pueden usarse farmacéuticamente.
Tabla 1:
Figure imgf000003_0001
(continuación)
Figure imgf000004_0001
(continuación)
Figure imgf000005_0001
(continuación)
Figure imgf000006_0001
(continuación)
Figure imgf000007_0001
(continuación)
Figure imgf000008_0001
(continuación)
Figure imgf000009_0001
(continuación)
Figure imgf000010_0001
(continuación)
Figure imgf000011_0001
(continuación)
Figure imgf000012_0001
(continuación)
Figure imgf000013_0001
(continuación)
Figure imgf000014_0001
(continuación)
Figure imgf000015_0001
(continuación)
Figure imgf000016_0001
(continuación)
Figure imgf000017_0001
(continuación)
Figure imgf000018_0001
(continuación)
Figure imgf000019_0001
(continuación)
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
(continuación)
Figure imgf000023_0001
Preparación
Los compuestos de acuerdo con la invención y también las sustancias de partida para su preparación se prepararan según métodos en sí conocidos, tal como se describen éstos en la bibliografía (por ejemplo en bibliografías básicas tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y/o tal como se conocen por el experto, así como en condiciones de reacción que se conocen y son adecuadas para las mencionadas reacciones. A este respecto pueden usarse también variantes en si conocidas, no mencionadas en más detalle en el presente documento. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante elección adecuada o bien adaptación de los materiales de partida por medio de o bien de manera análoga a las síntesis descritas de manera detallada en los EJEMPLOS 1 a 13. Para la mayoría de los compuestos de acuerdo con la invención puede modificarse de manera adecuada la síntesis representada en el EJEMPLO 1 y puede usarse con ello de manera análoga. Los derivados de amina y ésteres de ácido borónico o análogos que pueden usarse en las correspondientes síntesis están resumidos en el esquema 4 a continuación. De manera complementaria se remite también a la divulgación del documento WO 2010/139731.
El procedimiento y el procesamiento posterior de la mezcla de reacción pueden realizarse básicamente como reacción en lotes o en modo de reacción continuo. El modo de reacción continuo comprende por ejemplo la reacción en un reactor con recipiente agitador continuo, una cascada de recipientes agitadores, una columna de burbujas con circulación en bucle o reactor de flujo transversal, un tubo de flujo o en un microrreactor. El procesamiento de las mezclas de reacción se realiza opcionalmente, según la necesidad, mediante filtración a través de fases sólidas, cromatografía, separación entre fases no miscibles (por ejemplo extracción), adsorción en vehículos sólidos, separación por destilación de disolventes y/o mezclas azeotrópicas, destilación selectiva, sublimación, cristalización, co-cristalización o mediante nanofiltración en membranas.
Los compuestos de partida se conocen por regla general. Si éstos son nuevos, entonces pueden prepararse según procedimientos en sí conocidos. En el caso deseado pueden formarse las sustancias de partida in situ, de modo que no se aíslan éstas de la mezcla de reacción, sino que se transforman posteriormente en los compuestos de acuerdo con la invención. Es igualmente posible realizar gradualmente la reacción.
Formas que pueden usarse de manera farmacéutica
En el contexto de la invención se definen los compuestos de acuerdo con la invención de modo que están comprendidos también sales, solvatos incluyendo hidratos y tautómeros.
Por solvatos de los compuestos se entiende adiciones de moléculas de disolvente inerte a los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción opuesta. Los solvatos son por ejemplo monohidratos o dihidratos o alcoholatos.
Los compuestos de acuerdo con la invención mencionados pueden usarse en su forma no salina definitiva. Por otro lado, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas, que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según modo de proceder técnicamente conocidos. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención se preparan en gran parte de manera convencional. Siempre que los compuestos contengan un grupo ácido carboxílico, puede formarse una de sus sales adecuadas debido a que el compuesto reacciona con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición de base. Tales bases son por ejemplo hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio), hidróxidos de metal alcalinotérreo (por ejemplo hidróxido de bario e hidróxido de calcio), alcoholatos de metal alcalino (por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio) así como distintas bases orgánicas tal como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Una base puede transformarse con un ácido en la respectiva sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte, tal como por ejemplo etanol, y evaporación a continuación. Para esta reacción se tienen en cuenta en particular ácidos que proporcionan sales fisiológicamente inocuas, tal como por ejemplo haluros de hidrógeno (por ejemplo cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno), otros ácidos minerales y sus correspondientes sales (por ejemplo sulfato, nitrato o fosfato y similares), alquil- y monoarilsulfonatos (por ejemplo etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato) así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales (por ejemplo acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Las sales con ácidos fisiológicamente preocupantes, por ejemplo picratos, pueden usarse para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Con respecto a lo dicho anteriormente se observa que por la expresión “sal que puede usarse farmacéuticamente” o también sal “farmacéuticamente inocua” o “farmacéuticamente aceptable”, ha de entenderse en el presente contexto un compuesto de acuerdo con la invención que se encuentra en la forma de una de sus sales, en particular cuando esta forma salina del compuesto confiere propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con su forma libre. La forma salina farmacéuticamente inocua del compuesto puede conferir a este compuesto también en primer lugar una propiedad farmacocinética deseada y puede influir positivamente incluso la farmacodinámica del compuesto en relación a su actividad terapéutica en el organismo.
Se sabe generalmente que los átomos pueden tener masas atómicas o números másicos, que pueden desviarse de las masas atómicas o números másicos que se producen habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que están disponibles comercialmente y que pueden incorporarse mediante procedimientos conocidos en un compuesto de acuerdo con la invención, son isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. La incorporación de isótopos más pesados, en particular deuterio (2H) en un compuesto de acuerdo con la invención tiene ventajas terapéuticas que se encuentran establecidas en la estabilidad metabólica más alta de este compuesto marcado con isótopos. La estabilidad metabólica más alta conduce directamente a un elevado tiempo de vida medio in vivo, lo que permite una dosificación más baja.
Por tanto se refieren las definiciones de los átomos H, C, N etc., tal como se usa en los compuestos de acuerdo con la invención, también a los isótopos más pesados de estos átomos.
De acuerdo con la invención se prefiere especialmente el uso de D (deuterio, 2H) en lugar de hidrógeno (1H). Deuterio puede incorporarse por ejemplo por medio de un sustituyente adecuado en HET en los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo trideuteriometilo o trideuteriometoxi.
Uso
Se encontró sorprendentemente que los compuestos de acuerdo con la invención producen una inhibición específica de ATM cinasa. De manera correspondiente, la presente invención proporciona inhibidores de ATM, que se seleccionan de los compuestos de acuerdo con la invención.
En el contexto de la invención presentada en el presente documento se proporcionaron por primera vez compuestos de 2,3-dihidro-1H-imidazol[4,5-c]quinolina novedosos. Los compuestos de acuerdo con la invención controlan de manera afín y/o selectiva ATM cinasa. Los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad, bajos costes de preparación y fácil manipulación. Tales propiedades forman la base para un modo de acción reproducible y la interacción fiable y segura con las correspondientes estructuras objetivo. La invención incluye también el uso de los presentes derivados de 2,3-dihidro-íH-imidazol[4,5-c]quinolina para la inhibición, regulación y/o modulación de la cascada de señal de ATM cinasa, y ofrece con ello novedosas herramientas de investigación y/o diagnóstico.
La presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención y/o sus solvatos, sales y/o tautómeros fisiológicamente inocuos para su uso como medicamento.
Los compuestos de acuerdo con la invención y/o sus solvatos, sales y/o tautómeros fisiológicamente inocuos pueden usarse en el tratamiento de enfermedades que se producen, se median y/o se propagan mediante la actividad de ATM cinasa.
Para la identificación de una vía de transmisión de señales correspondiente y para la detección de interacciones entre distintas vías de transmisión de señales se han desarrollado modelos adecuados o sistemas de modelo, por ejemplo modelos de cultivo celular (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) y modelos de animales transgénicos (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064). Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden usarse compuestos de interacción para modular la señal (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse también como reactivos para someter a prueba vías de transmisión de señales dependientes de cinasa en animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud. Tal como se ha tratado en el presente documento, son relevantes estas vías de señales para distintas enfermedades. De manera correspondiente a esto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en la profilaxis, terapia y/o control de desarrollo de enfermedades que dependen de vías de señales con participación de ATM cinasa.
El objeto de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la invención y/o sus solvatos, sales y/o tautómeros fisiológicamente inocuos para su uso en el tratamiento de cáncer, tumores y/o metástasis o bien su uso en la preparación de un fármaco para precisamente estos usos.
El tumor se selecciona en particular del grupo de enfermedades de células escamosas, vejiga, estómago, riñón, cabeza, garganta, esófago, cuello uterino, glándula tiroides, intestino, hueso, hígado, cerebro, próstata, tracto genitourinario, sistema linfático, laringe, pulmón, piel, sangre y sistema inmunitario y/o el cáncer se selecciona del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de intestino, carcinoma de mama, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crónica, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin.
Los compuestos de acuerdo con la invención y/o sus solvatos, sales y/o tautómeros fisiológicamente inocuos, pueden ser adecuados también para su uso en la ralentización de procesos de envejecimiento, realizándose la ralentización por medio de la comparación de la esperanza de vida del huésped tratado o sus células, cultivos celulares, tejidos u órganos con correspondientes controles positivos o negativos y/o estadísticas.
Se divulga además el tratamiento de cáncer, tumores y/o metástasis, en el que se administra una cantidad eficaz al menos de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus solvatos, sales y/o tautómeros fisiológicamente inocuos, a una persona de experimentación que va a tratarse. Las personas de experimentación preferentes son ser humano o animal, de manera especialmente preferente el ser humano. La cantidad eficaz y el tipo de administración pueden determinarse por el experto mediante ensayos rutinarios.
Los compuestos de acuerdo con la invención, sus sales y/o tautómeros no son solo eficaces en los cuadros clínicos mencionados, sino asimismo en el diagnóstico y la terapia de todas las enfermedades relacionadas con la cascada de señal de ATM, principalmente en cuanto a la inhibición de la proliferación y migración celular.
Los inhibidores de acuerdo con la invención son además útiles en el tratamiento de enfermedades retrovirales mediante una contención de la integración retroviral (R. Daniel (1999) Science 284: 644). Por último, las sustancias inhibidoras de acuerdo con la invención se pueden utilizar como inmunomoduladores así como moduladores del mantenimiento de telómeros.
Se divulga además el uso de un compuesto de acuerdo con la invención y/o derivado, sal, solvato, tautómero o estereoisómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente, para la inhibición de ATM cinasa in vitro.
El uso mencionado de compuestos de acuerdo con la invención y/o sus solvatos, sales, tautómeros que pueden usarse farmacéuticamente, para la inhibición de ATM cinasa, puede realizarse en modelos in vitro o in vivo. La susceptibilidad de una determinada célula frente al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante ensayo in vitro. Normalmente se cultiva un cultivo de la célula con un compuesto de acuerdo con la invención con distintas concentraciones durante un periodo de tiempo que sea suficiente para hacer posible que los agentes activos induzcan la muerte celular o inhiban la proliferación celular, la vitalidad celular o la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para ellos ensayos in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Entonces se determina la cantidad de células que quedan tras el tratamiento. El uso in vitro se realiza en particular en muestras de especies de mamífero que padecen cáncer, tumores, metástasis, alteraciones de la angiogénesis, enfermedades retrovirales, enfermedades inmunitarias y/o procesos de envejecimiento patogénicos. El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo de una especie de primates, en particular ser humano, sin embargo también roedores (incluyendo ratones, ratas y hámsteres), conejos, caballos, vacas, perros, gatos etc.. Los modelos de animal son interesantes para estudios experimentales, facilitando éstos un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
El ensayo de varios compuestos específicos permite la elección del compuesto o bien del principio activo, que parece adecuado de la mejor manera para el tratamiento del paciente. La dosis in vivo del compuesto seleccionado se adapta ventajosamente a la susceptibilidad de la cinasa y/o gravedad de la enfermedad del paciente con respecto a los datos in vitro, de manera que se haya elevado notablemente la actividad terapéutica. La dosis varía dependiendo del compuesto específico usado, de la enfermedad específica, del estado del paciente etc. Normalmente es suficiente una dosis terapéutica para reducir considerablemente la población celular indeseada en el tejido diana, mientras se mantiene la viabilidad del paciente.
La enseñanza divulgada en el presente documento de la invención y sus formas de realización referentes al uso de compuestos es válida como o para la preparación de un fármaco para el tratamiento y se puede aplicar sin limitaciones al uso de los compuestos para la inhibición de la actividad cinasa, siempre que parezca útil.
El tratamiento se continúa en general hasta que se encuentre una reducción considerable, por ejemplo al menos de aprox. un 50 % de reducción de la carga celular y puede continuarse hasta que ya no se detecte en el organismo ninguna célula indeseada. En ensayos de este tipo muestran y producen los compuestos de acuerdo con la invención un efecto inhibidor que se documenta habitualmente mediante valores CI50 en un intervalo adecuado, preferentemente en el intervalo micromolar y más preferentemente en el intervalo nanomolar. La cinasa se inhibe en particular en un 50 % cuando la concentración de los compuestos es inferior a 1 |iM, preferentemente es igual o inferior a 0,5 |iM, de manera especialmente preferente es inferior a 0,1 |iM, 0,05 |iM o 0,001 |iM. Esta concentración se designa como valor CI50 y se determina preferentemente con ayuda del ensayo descrito en el presente documento (CI50 ATM). “|iM” de acuerdo con la nomenclatura habitual representa micromol por litro, “nM” representa nanomol por litro.
Ensayos
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran una actividad biológica ventajosa que puede detectarse en el ensayo descrito en el presente documento, tal como por ejemplo ensayos a base de enzimas.
La medición de la actividad cinasa es una técnica bien conocida por el experto. Los sistemas de ensayo genéricos para la determinación de la actividad cinasa con sustratos, por ejemplo histona (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) o la proteína mielina básica se han descrito en la bibliografía (Campos-González & Glenney (1992) JBC 267: 14535). Para la identificación de inhibidores de cinasa están a disposición distintos sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad por centelleo (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) y el ensayo FlashPlate se miden la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ATP. En el caso de existencia de un compuesto inhibidor no puede detectarse ninguna o puede detectarse una señal radiactiva reducida. Además son útiles las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización fluorescente (FP) como procedimientos de ensayo (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). Otros procedimientos ELISA no radiactivos usan fosfo-anticuerpos específicos (fosfo-Ac). El fosfo-Ac se une sólo al sustrato fosforilado. Esta unión puede detectarse con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa mediante quimioluminiscencia.
En el contexto de la presente invención se determina la inhibición de la actividad de ATM preferentemente con ayuda del siguiente ensayo:
Ensayo de ATM-cinasa - determinación de la inhibición de ATM (CI50 ATM):
El valor CI50 se determinó con ayuda de un ensayo de ATM-cinasa bioquímico. El ensayo está constituido por dos etapas: la reacción enzimática y la etapa de detección. En primer lugar se incuban la proteína ATM (Ataxia Telangiectasia mutada) y la sustancia de prueba en distintas concentraciones más proteína sustrato p53 y ATP. ATM media la fosforilación de p53 en varias posiciones, entre otros en el aminoácido S15. La cantidad de p53 fosforilado se determina con ayuda de anticuerpos específicos y de la técnica TR-FRET. El ensayo de ATM enzimático se realiza como ensayo de 384 pocillos basado en TR-FRET (HTRF™, Cisbio Bioassays). En la primera etapa se incuba ATM recombinante humana purificada (ATM humana, longitud completa, GenBank-ID NM_000051, expresada en una línea cellar de mamífero) en tampón de ensayo durante 15 minutos con el inhibidor de ATM en distintas concentraciones así como sin sustancia de prueba como control negativo o bien neutro. El tampón de ensayo contiene HEPES 25 mM pH 8,0, Mg(CH3COO)210 mM, MnCh 1 mM, 0,1 % de BSA, 0,01 % de Brij® 35, ditiotreitol (DTT) 5 mM. Las soluciones de sustancia de prueba se dispensaron con un ECHO 555 (Labcyte) en las placas de microtitulación. En la segunda etapa se añadieron p53 marcado con cmyc recombinante humano purificado (p53 humano, longitud completa, GenBank-ID BC003596, expresado en células de insecto Sf21) y ATP y la mezcla de reacción se incuba durante 30 -35 minutos a 22 °C. El volumen de ensayo farmacológicamente relevante asciende a 5 |il. Las concentraciones finales en el ensayo durante la incubación de la mezcla de reacción son 0,3 - 0,4 nM de ATM, 50 - 75 nM de p53 y 10 |iM de ATP. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de EDTA. La formación de p53 fosforilado como resultado de la reacción mediada por ATM en presencia de ATP se detecta a través de anticuerpos específicos [marcados con el fluoróforo europio (Eu) como donador y d2 como aceptor (Cisbio Bioassays)], que hace posible FRET. Para ello se añaden 2 |il de solución de detención que contiene anticuerpos (HEPES 12,5 mM pH 8,0, EDTA 125 mM, cloruro de sodio 30 mM, fluoruro de potasio 300 mM, 0,006 % de Tween-20, 0,005 % de Brij®35, anticuerpo anti-phosphop53(ser15)-Eu 0,21 nM, anticuerpo anti-cmyc-d2 15 nM) a la mezcla de reacción. Las placas se analizan tras incubación habitualmente durante 2 horas (entre 1,5 y 15 h) para el desarrollo de señales en un aparato de lectura de placas (EnVision, PerkinElmer) usando el modo TRF (así como con excitación con láser). Tras excitación del donador europio con una longitud de onda de 340 nm se miden la luz de fluorescencia emitida tanto del aceptor d2 a 665 nm como también del donador Eu a 615 nm. La cantidad de p53 fosforilado es directamente proporcional al cociente de las cantidades de luz emitidas, es decir las unidades de fluorescencia relativas (RFU) en 665 nm y 615 nm. Los datos de medición se procesaron por medio del software Genedata Screener. Las determinaciones CI50 se determinan en particular mediante adaptación de una curva de acción de dosis a los puntos de datos por medio de análisis de regresión no lineal.
CI 50 _ la mitad de la concentración inhibidora máxima
ATP = adenosintrifosfato
TR-FRET = transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal
HTRF® = fluorescencia con resolución temporal homogénea
HEPES = ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-etanosulfónico
Mg(CH3COO)2 = acetato de magnesio
MnCl2 = cloruro de manganeso (II)
BSA = albúmina de suero bovino
EDTA = etilendiamintetraacetato
TRF = fluorescencia con resolución temporal
La actividad de las sustancias de acuerdo con la invención en entorno celular puede determinarse con ayuda del siguiente ensayo:
Ensayo de pCHK2 celular:
Para la identificación de sustancias que inhiben la fosforilación de la proteína cinasa CHK2 en el aminoácido treonina68, se usó en células HCT116 un ensayo de análisis de “alto contenido” a base de inmunofluorescencia.
Ensayo de inmunofluorescencia basado en célula in vitro para la identificación de inhibidores de la fosforilación inducida con bleomicina de CHK2 (fosfo-Thr68) en la línea celular de carcinoma de colon humano HCT116:
Se siembran células HCT116 en densidad de células definida en placas de múltiples pocillos de 384 pocillos en medio de cultivo (DMEM high glucose, 2 mM GlutaMax, 1mM piruvato de Na, 10 % de FCS) y se incuban durante la noche a 37 °C y 10 % de CO2. Al día siguiente se añaden las sustancias de prueba en intervalo de concentración definido (de 1 nM a 30 |iM) en combinación con 10 mM de bleomicina, manteniéndose la concentración del disolvente DMSO constante en un 0,5 %. Tras cuatro horas de incubación a 37 °C y un 10 % de CO2 se fijan las células (15 min, 4 % de formaldehído en PBS), se permeabilizan (10 min, 0,2 %de Triton X-100 en PBS) y tras bloqueo de sitios de unión inespecíficos (10 % de suero de cabra, 1 % de BSA en PBS) se incuban durante la noche a 4 °C con un anticuerpo anti-pCHK2 específico (Cell Signaling #2661). La detección de pCHK2 (Thr68) se realiza con un anticuerpo anti-IgG de conejo secundario marcado con Alexa488. La tinción paralela de ADN con yoduro de propidio permite la determinación del número de células. La detección de la señal de pCHK2 se realiza con un high-content-Imager (IMX Ultra de Molecular Devices) y análisis automático de imágenes con el software perteneciente al aparato MetaXpress. Se determina el número de núcleos celulares que presentan una señal de pCHK2 por medio de un fondo definido.
Además puede determinarse la acción, en particular inhibición, de otras cinasas y con ello la selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención con ayuda de los siguientes ensayos:
mTOR (humana)
Se incubó mTOR (humana) con HEPES 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, 0,01 % de Tween 20, 2 mg/ml del sustrato, MnCb 3 mM y [y-33P-ATP] (actividad específica aproximadamente 500 cpm/μmol, concentración tal como se requiera). La reacción se inició mediante adición de una solución de MgATP. Tras una incubación de 40 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción mediante adición del 3 % de ácido fosfórico. Entonces se añadieron gota a gota 10 |il de la solución de reacción a un P30 Filtermat y se lavó tres veces durante 5 min en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol, se secó y se evaluó por medio de recuento por centello líquido.
PI3K p110a/p85a (humana), ensayo no radiactivo
Se incubó PI3K p110a/p85a (humana) en un tampón de ensayo de fosfati dilinositol-4,5-bi sfosfato 10 |iM y MgATP (concentración tal como sea necesaria). La reacción se inició mediante adición de solución de ATP. Tras una incubación de 40 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción mediante adición de una solución que está constituida por EDTA y fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato biotinilado. Finalmente se añadió el tampón de detección que está constituido por un anticuerpo monoclonal anti-GST etiquetado con europio, un dominio GRP1 PH marcado con GST y estreptavidina aloficocianina. La placa se leyó por medio de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF) y las correspondientes señales se evaluaron con ayuda de la fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm).
PI3K p110p/p85a (humana), ensayo no radiactivo
Se incubó PI3K p110p/p85a (humana) en un tampón de ensayo de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 10 |iM y MgATP (concentración tal como sea necesaria). La reacción se inició mediante adición de solución de MgATP. Tras un tiempo de incubación de 30 min a temperatura ambiente se detuvo la reacción mediante adición de una solución que está constituida por EDTA y fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato biotinilado. Finalmente se añadió el tampón de detección que está constituido por un anticuerpo monoclonal anti-GST etiquetado con europio, un dominio g RP1 PH marcado con GST y estreptavidina aloficocianina. La placa se leyó por medio de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF) y las correspondientes señales se evaluaron a través de la fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm).
PI3K p110S/p85a (humana), ensayo no radiactivo
Se incubó PI3K p1108/p85a (humana) en un tampón de ensayo de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 10 |iM y MgATP (concentración tal como sea necesaria). La reacción se inició mediante adición de solución de MgATP. Tras un tiempo de incubación de 30 min a temperatura ambiente se detuvo la reacción mediante adición de una solución que está constituida por EDTA y fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato biotinilado. Finalmente se añadió el tampón de detección que está constituido por un anticuerpo monoclonal anti-GST etiquetado con europio, un dominio g RP1 PH marcado con GST y estreptavidina aloficocianina. La placa se leyó por medio de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF) y las correspondientes señales se evaluaron a través de la fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm).
PI3K (p120y) (humana), ensayo no radiactivo
Se incubó PI3K (p120y) (humana) en un tampón de ensayo de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 10 |iM y MgATP (concentración tal como sea necesaria). La reacción se inició mediante adición de solución de MgATP. Tras un tiempo de incubación de 30 min a temperatura ambiente se detuvo la reacción mediante adición de una solución que está constituida por EDTA y fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato biotinilado. Finalmente se añadió el tampón de detección que está constituido por un anticuerpo monoclonal anti-GST etiquetado con europio, un dominio g RP1 PH marcado con GST y estreptavidina aloficocianina. La placa se leyó por medio de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF) y las correspondientes señales se evaluaron a través de la fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm).
MgATP = 5'-O-[hidroxi({[(hidroxifosfinato)oxi]fosfinato}oxi)-fosfpril]adenosina de magnesio
MgCl2 = dicloruro de magnesio
EGTA = ácido etilenglicol-bis(aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético
Tween 20 = polisorbato 20
Fármaco/composición farmacéutica
Es objeto de la invención también un fármaco o bien medicamento que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus solvatos, sales y/o tautómeros fisiológicamente inocuos.
Es objeto de la invención además una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o una de sus sales, solvatos y/o tautómeros fisiológicamente inocuos, junto con al menos un coadyuvante farmacéuticamente compatible o bien un vehículo y/o coadyuvante.
Un “fármaco”, “medicamento” así como una “composición farmacéutica” o “formulación farmacéutica” ha de entenderse como cualquier agente que puede usarse en la profilaxis, terapia, control del desarrollo o tratamiento posterior de pacientes que muestran al menos temporalmente una modificación patogénica del estado total o bien del estado de partes individuales del organismo del paciente, preferentemente como consecuencia de cáncer, tumores y/o metástasis.
Para aumentar la acción protectora o terapéutica de los compuestos de acuerdo con la invención pueden añadirse adyuvantes farmacéuticamente compatibles. En el sentido de la invención, un “adyuvante” es cualquier sustancia que permita, refuerce o modifique una acción con los compuestos de acuerdo con la invención. Los adyuvantes conocidos son por ejemplo compuestos de aluminio, tal como por ejemplo hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, saponina, tal como por ejemplo QS 21, dipéptido de muramilo o tripéptido de muramilo, proteínas, tal como por ejemplo gammainterferón o TNF , MF 59, fosfatodibilcolina, escualeno o polioles. Igualmente, la co-aplicación de albúmina de huevo en adyuvante completo de Freund puede producir un aumento de la inmunidad mediada por célula y por consiguiente puede fomentar la acción de anticuerpos neutralizantes formados. Además, el ADN que tiene una propiedad inmunoestimuladora o que codifica una proteína con efecto adyuvante, tal como por ejemplo una citocina, puede aplicarse de manera paralela o en un constructo.
La introducción del agente farmacéutico en una célula o bien un organismo puede realizarse de acuerdo con la invención de cualquier modo y manera que permita que las cinasas se pongan en contacto con los compuestos contenidos en la composición, y en consecuencia se induzca una respuesta. El agente farmacéutico de la presente invención puede administrarse por vía oral, transdérmica, transmucosa, transuretral, vaginal, rectal, pulmonar, enteral y/o parenteral. El modo seleccionado de la administración depende de la indicación, de la dosis que va a administrarse, de parámetros específicos del individuo etc. En particular, los distintos modos de administración permiten una terapia específica del sitio que minimiza los efectos secundarios y reduce la dosis de principio activo. Las inyecciones muy especialmente preferentes son la inyección intradérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La administración puede realizarse por ejemplo con ayuda de las denominadas pistolas de vacunación o por medio de inyección. Es también posible facilitar la sustancia como aerosol que se inhale por el organismo, preferentemente un paciente humano.
Las formas de administración del agente farmacéutico se preparan con los vehículos y/o agentes de dilución sólidos o líquidos habituales y los coadyuvantes usados habitualmente de manera correspondiente al modo de administración deseado en una dosificación adecuada y de manera en sí conocida. Básicamente, los excipientes farmacéuticamente aceptables y conocidos por el experto pueden formar una parte del agente farmacéutico de acuerdo con la invención, variando la cantidad del material de excipiente, que se combina con el principio activo para preparar una dosificación individual, dependiendo del individuo que va a tratarse y del tipo de administración. Estas adiciones farmacéuticamente compatibles comprenden sales, tampón, cargas, estabilizadores, agentes formadores de complejo, antioxidantes, disolventes, aglutinantes, lubricantes, recubrimientos de comprimidos, sustancias de sabor, colorantes, conservantes, agentes de suspensión y similares. Ejemplos de tales excipientes son agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicol, polietilenglicol, Kolliphor, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, tal como por ejemplo lactosa o almidón, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), estearato de magnesio, talco y vaselina.
La formulación farmacéutica puede encontrarse como comprimido, comprimido de película, gragea, comprimido para chupar, cápsula, píldora, polvo, granulado, jarabe, zumo, gotas, solución, dispersión, suspensión, supositorio, emulsión, implante, crema, gel, pomada, pasta, loción, suero, aceite, pulverización, aerosol, adhesivo, apósito o vendaje. Como forma de administración oral se preparan preferentemente comprimidos, comprimidos de película, grageas, comprimidos para chupar, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, jarabes, zumos, gotas, soluciones, dispersiones o suspensiones - también como forma de depósito. Además se consideran formas farmacéuticas parenterales, tal como por ejemplo supositorios, suspensiones, emulsiones, implantes o soluciones, preferentemente soluciones aceitosas o acuosas. Para la administración tópica se formula el principio activo de fármaco con al menos un vehículo aceptable farmacéuticamente, tal como por ejemplo celulosa microcristalina, y eventualmente otros coadyuvantes, tal como por ejemplo agentes donadores de humedad, para dar formulaciones sólidas que pueden aplicarse sobre la piel, tal como por ejemplo cremas, geles, pomadas, pastas, polvos o emulsiones o bien para dar formulaciones líquidas que pueden aplicarse sobre la piel, tal como por ejemplo soluciones, suspensiones, lociones, sueros, aceites, pulverizaciones o aerosoles de manera habitual. Preferentemente se encuentra el agente farmacéutico como solución para inyección. Para la preparación de la solución para inyección pueden usarse medios acuosos, tal como por ejemplo agua destilada o soluciones salinas fisiológicas, incluyendo éstas últimas sales de adición ácidas y básicas. El agente farmacéutico puede encontrarse también como composición sólida, por ejemplo en el estado liofilizado y puede prepararse entonces mediante adición de un agente disolvente, tal como por ejemplo agua destilada, antes de su uso. Los principios básicos de la preparación de liofilizados los conoce muy bien el experto.
La concentración del compuesto activo en la formulación puede ascender a del 0,1 al 100 por ciento en peso. Es decisivo que la composición farmacéutica comprenda como principio activo una cantidad eficaz del compuesto junto con los coadyuvantes farmacéuticamente compatibles. Los términos “cantidad eficaz”, “cantidad activa” o “dosis eficaz” se usan en el presente documento de manera intercambiable y designan una cantidad del principio activo farmacéutico que tiene una acción profiláctica o terapéuticamente relevante sobre una enfermedad o modificación patológica en célula, tejido, órgano o mamífero. Una “acción profiláctica” impide la producción de una enfermedad o incluso la infección con un patógeno tras la penetración de agentes individuales de manera que se reduzca mucho su producción posterior o incluso se inactiven completamente. Una “acción profiláctica” comprende también el aumento de la función fisiológica normal. Una profilaxis es en particular aconsejable cuando un individuo presenta predisposiciones para la producción de las enfermedades mencionadas anteriormente, tal como por ejemplo una predisposición familiar, un defecto génico o una enfermedad superada hace poco. Una “acción terapéuticamente relevante” libera parcial o completamente uno, varios o todos los síntomas patológicos o conduce al retorno parcial o completo de uno, de varios o de todos los parámetros fisiológicos o bioquímicos que están en relación con la enfermedad o modificación patológica o son causales de ello, al estado normal. También se entiende el control del desarrollo como un tipo de tratamiento terapéutico cuando los compuestos se administran en determinados intervalos, por ejemplo para eliminar completamente los síntomas de una enfermedad. La respectiva dosis o bien el intervalo de dosis para la administración de los compuestos de acuerdo con la invención es suficientemente grande para conseguir el efecto profiláctico o terapéutico deseado de la inducción de una respuesta biológica o médica. En general se varía la dosis con la edad, la constitución y el sexo del paciente y se tiene en consideración la gravedad de la enfermedad. Se entiende que la dosis específica, la frecuencia y la duración de la administración dependen además de una pluralidad de factores, tal como por ejemplo de la capacidad del control de la diana y la capacidad de unión de los compuestos, el hábito nutricional del individuo que va a tratarse, el tipo de administración, la velocidad de excreción y la combinación con otros medicamentos. La dosis individual puede ajustarse tanto en relación a la enfermedad primaria como también en relación a la aparición de complicaciones eventuales. La dosis exacta puede determinarse por un experto con medios y procedimientos conocidos. Esta enseñanza de la invención es válida y puede aplicarse sin limitaciones a la composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención, siempre que parezca razonable.
En una forma de realización de la invención se administran los compuestos en una dosis de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosificación, preferentemente entre 1 a 700 mg, de manera especialmente preferente de 5 a 100 mg. La dosificación diaria se encuentra en particular entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.
Debido a su inhibición de cinasa sorprendentemente fuerte y/o selectiva, en particular inhibición de ATM-cinasa, que regula los procesos celulares por medio de la reparación de ADN de cadena doble, pueden administrarse los compuestos de la invención en dosificación ventajosamente baja, mientras que consiguen en comparación con inhibidores menos potentes o bien menos selectivos una actividad biológica similar o incluso superior. Una dosis reducida va acompañada normalmente de efectos secundarios médicos reducidos. Además se refleja una inhibición altamente selectiva generalmente también mediante una reducción de efectos secundarios indeseados.
Todas las partes constituyentes o bien componentes mencionados así como otros de un medicamento o bien de una formulación farmacéutica son familiares para el experto y pueden experimentar en ensayos de rutina una configuración especial para la enseñanza de acuerdo con la invención.
Terapia de combinación
Los fármacos y las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de acuerdo con la invención y el uso de estos compuestos para el tratamiento de alteraciones mediadas por cinasa son un planteamiento prometedor para un amplio espectro de terapias, de manera que pueda conseguirse en el ser humano y animal una paliación directa e inmediata de síntomas. Esto es especialmente ventajoso para la lucha eficaz contra enfermedades graves tal como cáncer, o bien como monoterapia, tal como se ha mencionado anteriormente, o en combinación con otras terapias, tal como por ejemplo quimio- o radioterapia. La participación clave de ATM en procesos de reparación de ADN y la detección de que la falta de ATM-cinasa puede hacer que las células de mamífero se vuelvan más sensibles a la radiación, permite una aplicación terapéutica de inhibidores específicos de ATM en el contexto del tratamiento de por ejemplo tumores cancerígenos sólidos mediante radioterapia y/o mediante una quimioterapia dirigida preferentemente a daños en la cadena doble de ADN.
Para el fomento de la acción médica puede comprender la composición farmacéutica de manera correspondiente en una configuración de la invención también uno o varios principios activos adicionales, por ejemplo un agente antineoplásico, siendo concebible una administración simultánea o sucesiva. La acción terapéutica de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede consistir por ejemplo en que mediante la inhibición de cinasa actúan mejor determinados agentes antineoplásicos o mediante la reducción de la dosis se reduce el número de efectos secundarios de estos medicamentos. De manera correspondiente pueden administrarse los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con otros principios activos, incluyendo agentes antineoplásicos.
En una forma de realización preferente de la invención se combina la composición farmacéutica de acuerdo con la invención con un agente antineoplásico o bien comprende éste. De manera correspondiente es objeto de la presente invención también un compuesto de acuerdo con la invención y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente, para su uso en el tratamiento de cáncer, tumores y/o metástasis en combinación con al menos un agente antineoplásico.
Tal como se usa en el presente documento, se refiere el término “agente antineoplásico” a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer, tumores y/o metástasis para el fin del tratamiento del cáncer.
El agente antineoplásico se selecciona de manera especialmente preferente del grupo que comprende citocinas, quimiocinas, agentes pro-apoptóticos, interferones, compuestos radiactivos, moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoideo, agentes citotóxicos, agentes citoestáticos, inhibidores de prenil-proteína transferasa e inhibidores de angiogénesis o combinaciones de los mismos. Se prefiere que el agente antineoplásico modifique, en particular debilite el metabolismo de ácido nucleico y/o de proteínas, la división celular, la replicación de ADN, la biosíntesis de purina, pirimidina y/o aminoácidos, la expresión génica, el procesamiento de ARNm, la síntesis de proteínas, apoptosis o combinaciones de los mismos.
Los agentes antineoplásicos preferentes de acuerdo con la invención son aquellos que dañan el ADN de células tumorales y con ello intervienen en la replicación de ADN, la transcripción de a Dn o la expresión génica. Para ello se tienen en cuenta en particular:
- agentes de alquilación, tal como altretamina, bendamustina, busulfán, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfantosilato, lomustina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomid, tiotepa, treosulfán, mecloretamina, carboquon, apaziquon, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina,
- compuestos de platino, tal como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
- inhibidores de DDR (DNA damage response), tal como inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo etopósido, irinotecan, razoxan, sobuzoxan, topotecan, camptotecina, doxorubicina, amsacrina; inhibidores de poli-(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP), por ejemplo talazoparib, olaparib, veliparib, rucaparib, CEP 9722, MK4827, Bg B-290; inhibidores de ATR (relacionados con Afax/a-telangiectasia y Rad3), por ejemplo VE-822, AZ20, AZD6738; - agentes de modificación de ADN, tal como amrubicina, bisantren, decitabina, mitoxantron, procarbazina, trabectedina, clofarabina, amsacrina, brostallicina, pixantrona, laromustina;
- antibióticos antineoplásicos, tal como bleomicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurobicina, plicamicina, aclarubicina, peplomicina, pirarubicina;
- alfa-emisores, tal como alfaradina (dicloruro de 223Ra, Xofgio), 211At, 213Bi, 225Ac, 227Th.
Se prefieren especialmente bleomicina, alfaradina, e inhibidores de DDR, por ejemplo etopósido, irinotecan, razoxan, sobuzoxan, topotecan, camptotecina, doxorubicina, amsacrina; talazoparib, olaparib, veliparib, rucaparib, CEP 9722, MK4827, BGB-290; VE-822, AZ20, AZD6738.
La invención puede practicarse también como kit que contiene los compuestos de acuerdo con la invención. El kit está constituido por envases (a) separados de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención y/o una sal, solvato y/o tautómero del mismo fisiológicamente inocuo, y (b) una cantidad eficaz de otro principio activo. El otro principio activo es preferentemente un agente antineoplásico.
El kit contiene recipientes adecuados, tal como por ejemplo cajas o cartones, botellas, sobres o ampollas individuales. El kit puede contener por ejemplo ampollas separadas, en las que se encuentra en cada caso una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus solvatos, sales y/o tautómeros que pueden usarse farmacéuticamente, y una cantidad eficaz de otro principio activo de fármaco disueltas o en forma liofilizada. El kit de la invención puede incluir también un artículo que contiene instrucciones escritas o indica al usuario instrucciones escritas que explican el manejo de los compuestos de la invención.
Otra configuración de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con radioterapia y/o con al menos otro principio activo, preferentemente en combinación con radioterapia y/o un agente antineoplásico. Expresado de otra manera, otra configuración de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento de cáncer, tumores y/o metástasis en combinación con radioterapia. Además es objeto de la presente invención un compuesto de acuerdo con la invención y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente, para su uso en la sensibilización de células cancerígenas frente a un agente antineoplásico y/o radiación ionizante.
Los métodos técnicos de radiación que se usan clínicamente comprenden preferentemente radiación de fotones (radiación de rayos X/gamma electromagnética, clásica), radiación de protones, radiación de iones pesados (carbono ionizado) así como radiación de neutrones, sin tener que limitarse a esto. El experto conoce estas radioterapias y otras terapias de radiación adecuadas en el sentido de la invención, tal como por ejemplo por Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie, Elsevier München, 4a edición, 67-68; Bhide & Nutting (201o) Bm C Medicine 8:25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172. Como aplicación más frecuente se ha refinado la radiación de fotones técnicamente mediante el procedimiento IMRT (radioterapia modulada con intensidad) así como mediante técnicas de imagen (radioterapia conforme tridimensional) en la planificación y realización de la radiación para la focalización a ser posible exacta. Los compuestos de acuerdo con la invención consiguen en terapias y radiaciones existentes efectos sinérgicos y/o establecen de nuevo la actividad de terapias y radiaciones existentes.
La sensibilización se realiza preferentemente ex vivo o in vitro, administrándose los compuestos a células, cultivos celulares, tejidos u órganos que comprenden serina-treonina-proteína cinasas. El uso ex vivo se emplea en particular en células animales que proceden de un organismo animal que está afectado de una enfermedad que se selecciona del grupo de cáncer, tumores, metástasis y/o alteraciones de la angiogénesis. Las células tratadas ex vivo o bien pueden mantenerse en cultivo posteriormente para estudios secundarios o pueden transferirse a un animal, pudiéndose tratar del animal huésped o de otro animal. La sensibilización ex vivo de acuerdo con la invención es ventajosa en particular para someter a prueba la acción específica de los compuestos, de modo que con evaluación de estos datos ex vivo pueda ajustarse previamente de manera correspondiente la dosis in vivo. Como resultado se eleva significativamente el efecto terapéutico. Como alternativa, la invención está configurada también para la aplicación in vivo y se refiere a al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus sales y/o tautómeros fisiológicamente inocuos, para su uso para la sensibilización de células cancerígenas frente a un agente antineoplásico y/o radiación ionizante.
En resumen ha de mantenerse que los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse de manera individual y/o en combinación con otras medidas de tratamiento, tal como por ejemplo intervenciones quirúrgicas, inmunoterapia, radioterapia y/o quimioterapia. Éstas últimas se refieren a una terapia dirigida a la diana con un NME cualquiera (es decir NCE y/o NBE) como monoterapia y/o terapia de combinación on-target-/off-target.
Tal como se usa en cuestión en la memoria descriptiva incluyendo las reivindicaciones dependientes, las formas de palabra en el singular, tal como por ejemplo “un”, “uno”, “una” o “el” incluyen la correspondencia en el plural, siempre que el contexto no indique previamente de manera unívoca lo contrario. Por ejemplo, la referencia a “un compuesto” contiene un compuesto individual o varios compuestos que a su vez pueden ser idénticos o distintos, o la referencia a “un procedimiento” incluye etapas y procedimientos equivalentes que los conoce el experto.
Ejemplos
A continuación se explica en más detalle la invención por medio de formas de realización concretos.
Procedimientos analíticos
RMN (1H) se realizó con los siguientes parámetros.
Aparatos: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
Condiciones estándar (en el caso individual desviándose)
Referencia: TMS
TD (time domaine = número de puntos de datos o resolución digital): 65536
Disolvente: DMSO-d6
NS (number of scans = frecuencia del muestreo): 32
SF (frecuencia del espectrómetro = frecuencia de emisión): véase anteriormente
TE (temperatura): 297 K
Las constantes de acoplamiento (J) se indican en hercios (Hz)
HPLC-EM se realizó con los siguientes parámetros.
Aparatos:
- Shimadzu LCMS-2020,
- Shimadzu SP-M20A 2010EV
- Shimadzu UFLC-MS 2010EV
Columnas usadas:
- Shim-pack VP-ODS,
- Shim-pack XR-ODS,
- Kinetex XB-C18 100A,
- Xbridge BEH C18,
- Gemini-NX 3u C18 110a
- ACE UltraCore 2.5 SuperC18
Procedimientos: gradientes de disolvente con
- A: agua 0,1 % de ácido fórmico, B: acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico;
- A: agua 0,05 % de ácido trifluoroacético, B: acetonitrilo 0,05 % de ácido trifluoroacético
- A: agua carbonato de amonio 5 mM, B: acetonitrilo
Longitud de onda de detección: 220 nm
Tipo de EM: API-ES
Descripción de las síntesis
EJEMPLO 1: síntesis de 1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo de compuesto 14)
Figure imgf000033_0001
Esquema 1: Síntesis del ejemplo de compuesto 14
a. Síntesis de ácido 5-bromo-4-metoxi-2-[[(E)-2-nitrovinil]amino]benzoico
A una solución de hidróxido de sodio (14,7 g, 368 mmol) en agua (33 ml) se añadió gota a gota con agitación nitrometano (0,63 ml, 11,7 mmol) a temperatura ambiente. A continuación se calentó lentamente durante 5 minutos hasta 45 °C con agitación. La solución de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se añadió gota a gota de nuevo nitrometano (0,63 ml, 11,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a continuación durante 10 minutos, produciéndose una solución rojiza, transparente. Tras calentar brevemente (5 minutos) hasta 50 °C se enfrió hasta temperatura ambiente y se decantó sobre hielo (11 g). La solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado cuidadosamente hasta pH < 2 y a continuación se añadió inmediatamente una solución de ácido 2-amino-5-bromo-4-metoxi-benzoico (8,00 g, 32,5 mmol) en agua (259 ml), acidificada con ácido clorhídrico concentrado (126 ml, 2,75 mol), con agitación. La suspensión obtenida se agitó durante la noche y a continuación se filtró. El residuo se secó a 50 °C, obteniéndose 9,60 g (93 %) de ácido 5-bromo-4-metoxi-2-[[(E)-2-nitrovinil]amino]benzoico como sólido incoloro.
b. Síntesis de 6-bromo-7-metoxi-3-nitro-1H-quinolin-4-ona
Se disolvió ácido 5-bromo-4-metoxi-2-((E)-2-nitro-vinilamino)-benzoico (4,0 g, 12,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml). A continuación se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (3,07 g, 18,9 mmol) a temperatura ambiente con agitación. La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se añadió acetonitrilo (120 ml). La suspensión obtenida se enfrió y después se filtró. El residuo amarillo se lavó con dietiléter y se secó a 40 °C durante la noche, obteniendo se 3,0 g (80 %) de 6-bromo-7-metoxi-3-nitro-1H-quinolin-4-ona como sólido incoloro.
c. Síntesis de 6-bromo-4-cloro-7-metoxi-3-nitro-quinolina
Bajo una atmósfera de nitrógeno seco se dispuso 6-bromo-7-metoxi-3-nitro-1H-quinolin-4-ona (2,50 g, 8,36 mmol). A continuación se añadieron cloruro de fosforilo (20 ml, 215 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,13 ml, 1,68 mmol). La solución de reacción se calentó durante 12 horas a 115 °C con agitación. A continuación se concentró a vacío y se purificó el residuo obtenido en gel de sílice mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo = 87:13, proporciones en volumen), obteniéndose 2,40 g (90 %) de 6-bromo-4-cloro-7-metoxi-3-nitro-quinolina como sólido incoloro.
d. d. Síntesis de 6-bromo-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina
Bajo una atmósfera de nitrógeno seco se dispuso 3-fluoropiridin-2-amina (390 mg, 3,48 mmol), disuelta en N,N-dimetilformamida (10 ml). A continuación se añadió a la solución hidruro de sodio (630 mg, 26,3 mmol) y se agitó durante otros 5 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió 6-bromo-4-cloro-7-metoxi-3-nitro-quinolina (1,00 g, 3,15 mmol) a la mezcla de reacción, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se interrumpió mediante adición de agua helada (100 ml). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces con en cada caso 100 ml. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio libre de agua, se separaron por filtración y se concentraron a vacío hasta sequedad, obteniéndose 1,0 g (81 %) de 6-bromo-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina como sólido amarillo.
e. Síntesis de 6-bromo-N-4-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-quinolin-3,4-diamina
Se dispuso 6-bromo-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina (1,0 g, 2,54 mmol) bajo una atmósfera de gas protector de nitrógeno disuelta en metanol (50 ml). A continuación se añadió a la solución Ni Raney (100 mg, 1,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos con presión normal. Tras airear con nitrógeno, se filtró la suspensión y el filtrado se concentró a vacío hasta sequedad, obteniéndose 0,8 g (87 %) de 6-bromo-N-4-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-quinolin-3,4-diamina como sólido amarillo.
f. Síntesis de 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Se dispuso 6-bromo-N-4-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-quinolin-3,4-diamina (0,8 g, 2,20 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (25 ml). A continuación se añadieron 1,1'-carbonildiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol) y base de Hünig (1,42 g. 11,0 mmol). La solución de reacción se calentó durante 2 horas a 40 °C con agitación. Después se interrumpió mediante adición de agua helada (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces con en cada caso 50 ml. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio libre de agua, se separaron por filtración y se concentraron a vacío hasta sequedad, obteniéndose 0,8 g (93 %) de 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido amarillo claro.
g. Síntesis de 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Bajo una atmósfera protectora de nitrógeno seco se dispuso 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (0,8 g, 2,06 mmol), disuelta en N,N-dimetilformamida (10 ml). A continuación se añadieron hidruro de sodio (412 mg, 17,2 mmol) y yoduro de metilo (1,46 g, 10,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. A continuación se interrumpió mediante adición de agua helada (100 ml). El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 0,6 g (72 %) de 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido amarillo claro.
h. Síntesis de 1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo de compuesto 14)
Bajo una atmósfera de gas inerte de argón se dispusieron en un aparato cerrado 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (150 mg, 0,37 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (93 mg, 0,45 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,04 mmol) y carbonato de potasio (103 mg, 0,75 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (3 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas con agitación hasta 80 °C. A continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó previamente en gel de sílice mediante cromatografía (acetato de etilo/metanol = 10:1, proporciones en volumen). El material eluido se concentró hasta sequedad y el producto bruto obtenido se purificó finalmente por medio RP-HPLC preparativa (agua/acetonitrilo). Tras concentrar las fracciones de producto se obtuvo 1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (60 mg, 40 %, ejemplo de compuesto 14) como sólido incoloro.
EJEMPLO 2: Síntesis de 7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-1-tiazol-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo comparativo 47)
Figure imgf000035_0001
Esquema 2: Síntesis de ejemplo comparativo 47
i. Síntesis de 8-bromo-7-metoxi-2-oxo-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron N-(3-amino-6-bromo-7-metoxiquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (50,0 mg, 0,14 mmol), carbonato de ditriclorometilo (119 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,29 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agitó durante 2 horas a 25 °C. La mezcla se concentró a vacío hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éster etílico de ácido acético:metanoI = 10:1, partes en volumen). Se obtuvieron 50,0 mg (93 %) de 8-bromo-7-metoxi-2-oxo-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-carboxilato de terc-butilo como sólido incoloro.
k. Síntesis de 7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-1-tiazol-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Bajo argón se recogieron en un recipiente de reacción que puede cerrarse 7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (20 mg, 0,06 mmol), 2-bromo-1,3-tiazol (20 mg, 0,12 mmol), CuI (20,00 mg, 0,11 mmol), K3PO4 (50 mg, 0,24 mmol) en tolueno (4 ml). A continuación se añadió a temperatura ambiente (1S,2S)-1-N,2-N-dimetilciclohexan-1,2-diamina (30 mg, 0,21 mmol). La mezcla se calentó con agitación durante 18 horas a 100 °C. La solución enfriada se concentró a vacío hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (agua/NH4HCO3 al 0,05 % : acetonitrilo = 10:1). Se obtuvieron 10 mg (43 %) de 7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-1-tiazol-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido incoloro.
EJEMPLO 3: Síntesis de 1-[5-(azetidm-3-Mmetoxi)-3-fluoro-piridm-2-M]-7-metoxi-3-metil-8-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Figure imgf000036_0001
i. En un matraz de cuello redondo de 500 ml se dispusieron 1-(5-benciloxi-3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (1,1 g, 2,15 mmol), MeOH (200 ml), y Pd/C (229 mg, 2,15 mmol), se lavó con H2 y se mantuvo una atmósfera de H2. La solución se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración y la mezcla se concentró a vacío. Se obtuvieron 740 mg (80 %) de 1-(3-fluoro-5-hidroxi-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color blanco.
ii. En un recipiente de reacción de 30 ml se dispusieron 1-(3-fluoro-5-hidroxi-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (100 mg, 0,23 mmol, 98%), carbamato de 3-(bromo-metil)azetidin-1-tercbutilo (80 mg, 0,32 mmol), carbonato de potasio (66,2 mg, 0,48 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml). La solución se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se finalizó entonces mediante adición de 10 ml de agua. La solución se extrajo entonces tres veces con respectivamente 10 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración y se concentró a vacío. Se obtuvieron 160 mg (> 100 %) carbamato de 3-[[5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-piridil]oximetil]azetidin-1 -terc-butilo como aceite de color amarillo.
iii. En un matraz redondo de 50 ml se dispusieron carbamato de 3-[[5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2- oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-piridil]oximetil]azetidin-1-terc- butilo (160 mg, 0,27 mmol, 99 %), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución se agitó a 25 °C durante la noche. el producto bruto obtenido se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 30 mg (21 %) de 1-[5-(azetidin-3-ilmetoxi)-3-fluoro-piridin-2-il]-7-metoxi-3- metil-8-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3- dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color amarillo.
EJEMPLO 4: Síntesis de 1-(3-Fluoro-5-fluormetoxi-piridm-2-il)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo de compuesto 110)
Figure imgf000036_0002
En un recipiente de reacción de 30 ml cerrado se dispusieron 1-(3-fluoro-5-hidroxi-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,19 mmol, 98 %), carbonato de potasio (52,4 mg, 0,38 mmol), N,N-dimetilformamida (5 ml) y bromofluorometano (43,0 mg, 0,36 mmol, 95 %). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se finalizó entonces mediante adición de agua. La solución se extrajo entonces tres veces con respectivamente 10 ml de acetato de etilo y se reunieron las fases orgánicas. El residuo se purificó previamente sobre gel de sílice con EtOAC/MeOH (97/3). El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 45 mg (53 %) 1-(3-fluoro-5-fluormetoxi-piridin-2-il)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color blanco.
EJEMPLO 5: Síntesis de 1-(5-difluormetoxi-3-fluoro-piridm-2-N)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo de compuesto 114)
Figure imgf000037_0001
En un recipiente de reacción de 8 ml cerrado se dispusieron 1-(3-fluoro-5-hidroxi-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,18 mmol, 95 %), carbonato de potasio (52,5 mg, 0,36 mmol, 95 %), N,N-dimetilformamida (5 ml), se lavó con clorodifluorometano y se mantuvo una atmósfera de clorodifluorometano a -30 °C. La solución se agitó durante 2 días a 40 °C. La reacción se finalizó entonces mediante adición de 20 ml de agua helada. La solución se extrajo tres veces con respectivamente 50 ml de acetato de etilo y se reunieron las fases orgánicas. La mezcla se lavó una vez con 20 ml de solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 27,7 mg (32 %) de 1-(5-difluormetoxi-3-fluoro-piridin-2-il)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color blanco.
EJEMPLO 6: Síntesis de 1-[5-(dimetil-phosphmoMmetoxi)-3-fluoro-piridm-2-M]-8-(1,3-dimetiMH-pirazol-4-N)-7-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Figure imgf000037_0002
En un recipiente de reacción de 8 ml, que se lavó con argón y se mantuvo bajo atmósfera de argón-gas inerte, se dispusieron 8-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-(3-fluoro-5-hidroxi-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,18 mmol, 98 %), cloro-(dimetilfosforil)-metano (76,3 mg, 0,54 mmol, 90 %), carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 180 °C (microondas). Los sólidos obtenidos se separaron por filtración. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 11,7 mg (12 %) de 1-[5-(dimetil-fosfinoilmetoxi)-3-fluoro-piridin-2-il]-8-(1,3-dimetiMH-pirazol-4-il)-7-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido.
EJEMPLO 7: Síntesis de 8-(1,3-dimetiMH-pirazol-4-il)-1-(3-fluoro-5-metilsulfonMmetoxi-piridm-2-N)-7-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo de compuesto 201)
Figure imgf000037_0003
i. En un matraz redondo de 25 ml se dispusieron 8-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-(3-fluoro-5-hidroxi-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,18 mmol, 98 %), N,N- dimetilformamida (5 ml), carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) y cloro(metilsulfanil)metano (110 mg, 1,09 mmol, 95 %). La solución se agitó a 25 °C durante la noche.
La reacción se finalizó entonces mediante adición de 50 ml de agua. La solución se extrajo cuatro veces con respectivamente 30 ml de acetato de etilo y se reunieron las fases orgánicas. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó previamente sobre gel de sílice con MeOH:EtOAc (6:94). Se obtuvieron 80 mg (85 %) de 8-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-[3-fluoro-5-(metilsulfanilmetoxi)-2-piridil]-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color amarillo.
ii. En un matraz redondo de 25 ml se dispusieron 8-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-[3-fluoro-5-(metilsulfanilmetoxi)-2-piridil]-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,15 mmol, 95 %), MeOH (5,00 ml) y una solución de peroxodisulfato de potasio (220 mg, 0,77 mmol, 95 %) en agua (0,5 ml). La solución se agitó durante 3 horas a 25 °C. El residuo se purificó previamente sobre gel de sílice con EtOAc:MeOH (70:30) y el producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 15 mg (18 %) de 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-(3-fluoro-5-metilsulfonilmetoxi-piridin-2-il)-7-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color blanco.
EJEMPLO 8: Síntesis de 1-[3-fluoro-5-(trideuteriometoxi)-2-piridN]-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo de compuesto 155)
Figure imgf000038_0001
En un matraz redondo de 25 ml se dispusieron 1-(3-fluoro-5-hidroxi-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,19 mmol, 98%), N,N-dimetilformamida (5,00 ml), carbonato de potasio (51,7 mg, 0,37 mmol) y yodo(D3)metano (57,1 mg, 0,37 mmol, 95 %). La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El avance de la reacción se siguió por medio de CL-EM (diclorometano/MeOH = 10:1). La reacción se interrumpió entonces mediante la adición de 50 ml de agua helada. La solución se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de acetato de etilo y se reunieron las fases orgánicas. La mezcla se concentró a vacío. Se obtuvieron 38,5 mg (47 %) de 1-[3-fluoro-5-(trideuteriometoxi)-2-piridil]-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color blanco.
EJEMPLO 9: Síntesis de 1-(3-fluoro-5-piperazin-1-N-piridm-2-N)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo de compuesto 123)
Figure imgf000038_0002
En un recipiente de reacción de 30 ml cerrado, que se lavó con argón y se mantuvo bajo atmósfera de argón-gas inerte, se dispusieron 1-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (100 mg, 0,22 mmol, 95%), carbamato de piperazin-1-terc-butilo (128 mg, 0,65 mmol, 95 %), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,02 mmol), Xantphos (27 mg, 0,05 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0,46 mmol) y tolueno (10 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante la noche y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice con EtOAc/MeOH (95:5, unidades en volumen). Se obtuvieron 120 mg (94 %) de carbamato de 4-[5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil- 8-(1-metilpirazol-4-il)-2-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-3-piridil]piperazin-1 -terc-butilo como sólido de color amarillo.
ii. En un matraz redondo de 25 ml se dispusieron carbamato de 4-[5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)-2-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-3-piridil]piperazin-1 -terc-butilo (115 mg, 0,18 mmol, 92 %), diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C en un baño de agua/hielo y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 50 mg (55 %) de 1-(3-fluoro-5-piperazin-1-il-piridin-2-il)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color blanco.
EJEMPLO 10: Síntesis de 5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metiMH-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-N-metil-nicotinamida (ejemplo de compuesto 138)
Figure imgf000039_0001
i. En un recipiente de reacción de 8 ml se dispuso una solución de ácido sulfúrico (2 ml, 98%) en agua (2 ml) y 5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]piridin-3-nitrilo (110 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Se usó hidróxido de sodio (4 mol/l) para ajustar el valor de pH a 8. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice con una solución acuosa al 0,5 % de NH4HCO3 y CH3CN (82/18). Se obtuvieron 70 mg (61 %) de ácido 5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]piridin-3-carboxílico como sólido de color blanco.
ii. En un recipiente de reacción de 30 ml cerrado se dispusieron ácido 5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil- 8-(1-metilpirazol-4-il)-2-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]piridin-3-carboxílico (65,0 mg, 0,14 mmol), una solución de metilamina (10 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), trietilamina (44 mg, 0,43 mmol), BOP (64,9 mg, 0,15 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró a vacío, el residuo se diluyó con 10 ml de EtOAc. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 20 mg (30 %) de 5-fluoro-6-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-N-metil-nicotinamida como sólido de color blanco.
EJEMPLO 11: Síntesis de 1-[3-fluoro-5-(trideuteriometoxi)-4-piridN]-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo comparativo 145)
Figure imgf000039_0002
En un recipiente de reacción cerrado de 8 ml se dispusieron 1-(3-fluoro-5-hidroxi-4-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (145 mg, 0,33 mmol, 97 %), CD3OD (0,3 ml), carbonato de potasio (143 mg, 1,03 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se interrumpió entonces mediante adición de 10 ml de agua. La solución se extrajo tres veces con en cada caso 10 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio libre de agua y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 20 mg (14 %) de 1-[3-fluoro-5-(trideuteriometoxi)-4-piridil]-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido blanco.
EJEMPLO 12: Síntesis de 1-(3-fluoro-5-metoxi-piridm-4-il)-8-(1-fluorometiMH-pirazol-4-il)-7-metoxi-3-metiM,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo comparativo 140)
Figure imgf000040_0001
En un recipiente de reacción cerrado de 30 ml se dispusieron 1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, 97 %), carbonato de potasio (57,6 mg, 0,42 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió bromofluorometano (165 mg, 1,39 mmol, 95 %), se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó posteriormente durante hora. La reacción se interrumpió entonces mediante la adición de 50 ml de agua. La solución se extrajo tres veces con en cada caso 30 ml de acetato de etilo, se combinaron las fases orgánicas y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 5 mg (8 %) de 1-(3-fluoro-5-metoxi-piridin-4-il)-8-(1-fluorometil-1H-pirazol-4-il)-7-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido blanco.
EJEMPLO 13: Síntesis de 1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo comparativo 4)
Figure imgf000040_0002
Esquema 3: Síntesis de ejemplo comparativo 4
a. Síntesis de 6-bromo-N-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina
Bajo una atmósfera de nitrógeno seco se dispuso 3-fluoro-5-metoxipiridin-4-amina (447 mg, 3,02 mmol), disuelta en N,N-dimetilformamida (5 ml). A continuación se añadió a la solución de sodio (504 mg, 12,6 mmol, 60 %) y se agitó durante 5 minutos más a temperatura ambiente. Después se añadió 6-bromo-4-cloro-7-metoxi-3-nitro-quinolina (800 mg, 2,52 mmol) a la mezcla de reacción, se agitó 15 minutos a temperatura ambiente y a continuación se finalizó mediante adición de agua helada (100 ml). El residuo precipitado se separó por filtración, se lavó con agua helada y se secó, obteniéndose 1,0 g (94 %) de 6-bromo-N-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina como sólido de color amarillo.
b. Síntesis de 6-bromo-N4-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-quinolin-3,4-diamina
6-Bromo-N-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina (990 mg, 2,20 mmol) se dispuso bajo una atmósfera nitrógeno-gas protector disuelta en metanol (100 ml). A continuación se añadió a la solución Ni Raney (100 mg, 1,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos a presión normal. Tras airear con nitrógeno se filtró la suspensión y el filtrado se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, obteniéndose 0,86 g (99 %) de 6-bromo-N4-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-quinolin-3,4-diamina como sólido de color amarillo.
c. Síntesis de 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona
6-bromo-N4-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-quinolin-3,4-diamina (0,85 g, 2,20 mmol) se dispuso disuelta en tetrahidrofurano (20 ml). A continuación se añadieron 1,1'-carbonildiimidazol (1,84 g, 11,3 mmol) y base de Hünig (1,46 g, 11,3 mmol). La solución de reacción se calentó durante 16 horas a 40 °C con agitación. Después se finalizó mediante adición de agua helada (200 ml). El residuo precipitado se separó por filtración, se lavó con agua helada y se secó, obteniéndose 0,87 g (94 %) de 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color amarillo claro.
d. Síntesis de 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Bajo una atmósfera protectora de nitrógeno seco se dispuso 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (0,86 g, 1,94 mmol), disuelta en N,N-dimetilformamida (5 ml). A continuación se añadieron hidruro de sodio (388 mg, 9,71 mmol, 60 %) y yoduro de metilo (2,76 g, 19,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación se finalizó mediante adición de agua helada (100 ml). El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 0,70 g (80 %) de 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como sólido de color amarillo claro.
e. Síntesis de 1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (ejemplo comparativo 4)
Bajo una atmósfera de argón-gas inerte se dispusieron en un aparato cerrado 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (150 mg, 0,33 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (88,4 mg, 0,44 mmol), Pd(PPh3)4 (76,6 mg, 0,07 mmol) y carbonato de potasio (91,6 mg, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas con agitación a 80 °C. A continuación se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó previamente sobre gel de sílice por cromatografía (éster etílico de ácido acético/metanol = 97:3, partes en volumen). El eluato se concentró hasta sequedad y el producto bruto obtenido se purificó finalmente por medio de RP-HPLC preparativa (agua/acetonitrilo). Tras concentrar las fracciones de producto se obtuvo 1-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)-7-metoxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (70 mg, 47 %, ejemplo de compuesto 4) como sólido incoloro.
Las abreviaturas usadas anteriormente, habituales en el campo técnico tienen los siguientes significados: MeOH: metanol; Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfina)paladio; EtOAc: acetato de etilo; BOP: hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)-fosfonio; Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio.
EJEMPLO 14: Los ejemplos de compuesto que se prepararon de manera correspondiente o bien de manera análoga a los EJEMPLOS 1 a 13, se encuentran en la siguiente tabla 2. Los derivados de amina, ésteres de ácido borónico o análogos usados están resumidos en el siguiente esquema 4.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Esquema 4: Derivados de amina, ésteres de ácido borónico o análogos
Tabla 2
Figure imgf000045_0001
(continuación)
Figure imgf000046_0001
(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0001
(continuación)
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
Figure imgf000063_0001
(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
+++: 0,2 |iM o inferior
++: > 0,2 |iM a 1 |iM
+ : > 1 |iM a 2 |iM
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan no sólo una inhibición muy buena de ATM cinasa, adicionalmente éstos son también aún muy selectivos frente a otras cinasas, tal como por ejemplo mTOR, PIK3 alfa, PI3K beta, PI3K delta y PI3K gamma, lo que se prueba por medio de los datos experimentales expuestos en la siguiente tabla 3:
Tabla 3
Figure imgf000079_0001
Para los demás ejemplos de compuesto pudieron determinarse ya los siguientes valores ventajosos:
Con respecto a mTOR presentan los siguientes ejemplos de compuesto un CI50 (ATM) al menos 2000 veces más alto (en relación a CI50 (mTOR)), sobrepasando en algunos ejemplos de compuesto la relación de CI50 (ATM) : CI50 (mTOR) incluso 100.000: 114, 120, 122, 125, 126, 136, 138, 157, 159, 201.
Con respecto a PI3Kalpha presentan los siguientes ejemplos de compuesto un CI50 (ATM) al menos 2000 veces más alto: 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 155, 201, 205.
Con respecto a PI3Kbeta presentan los siguientes ejemplos de compuesto un CI50 (ATM) al menos 2000 veces más alto (en relación a CI50 (PI3Kbeta)), sobrepasando en algunos ejemplos de compuesto la relación de CI50 (ATM) : CI50 (PI3Kbeta) 10.000: 108, 125, 136, 137, 159, 201.
Con respecto a PI3Kdelta presentan los siguientes ejemplos de compuesto un CI50 (ATM) al menos 2000 veces más alto IC50 (ATM): 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 155, 201, 205.
Con respecto a PI3Kgamma presentan los siguientes ejemplos de compuesto un CI50 (ATM) al menos 2000 veces más alto: 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 136, 155, 201,205.
EJEMPLO 15: Otros compuestos que pueden prepararse de manera correspondiente o bien de manera análoga a los EJEMPLOS 1 a 12, se encuentran en la siguiente tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000080_0001
EJEMPLO 16: Composiciones farmacéuticas
Ejemplo A: frascos para inyección
Una solución de 100 g de principio activo de acuerdo con la invención y 5 g de hidrogenofosfato de disodio se ajusta en 3 l de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2 N hasta pH 6,8, es esteriliza por filtración, se introduce en frascos para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra de manera estéril. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de principio activo de acuerdo con la invención.
Ejemplo B: supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de principio activo de acuerdo con la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo de acuerdo con la invención.
Ejemplo C: solución
Se prepara una solución de 1 g de principio activo de acuerdo con la invención, 9,38 g de NaH2PO4 *2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4*12H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta hasta pH 6,8, se rellena hasta 1 l y se esteriliza mediante radiación. Esta solución puede usarse en forma de gotas culares.
Ejemplo D: pomada
Se mezclan 500 mg de principio activo de acuerdo con la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E: comprimidos
Una mezcla de 1 kg de principio activo de acuerdo con la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa de manera habitual para dar comprimidos de manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo de acuerdo con la invención.
Ejemplo F: grageas
De manera análoga al ejemplo E se prensan comprimidos que se recubren después de manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: cápsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de acuerdo con la invención de manera habitual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cualquier cápsula contenga 20 mg de principio activo de acuerdo con la invención.
Ejemplo H: ampollas
Una solución de 1 kg de principio activo de acuerdo con la invención en 60 l de agua bidestilada se esteriliza por filtración, se introduce en ampollas, se liofilizan en condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo de acuerdo con la invención.
Ejemplo I: pulverización para inhalación
Se disuelven 14 g de principio activo de acuerdo con la invención en 10 l de solución de NaCl isotónica y se introduce la solución en recipientes para pulverización habituales en el comercio con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o nariz. Un golpe de pulverización (aprox. 0,1 ml) corresponde a una dosis de aprox. 0,14 mg.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto seleccionado de:
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
(continuación)
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0001
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0001
(continuación)
Figure imgf000095_0001
(continuación)
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0001
(continuación)
Figure imgf000098_0001
(continuación)
Figure imgf000099_0001
(continuación)
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0001
y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente.
2. Compuesto según la reivindicación 1 y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente para su uso como medicamento.
3. Compuesto según la reivindicación 1 y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de cáncer, tumores y/o metástasis.
4. Compuesto y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de cáncer, tumores y/o metástasis según la reivindicación 3 en combinación con radioterapia.
5. Compuesto y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de cáncer, tumores y/o metástasis según la reivindicación 3 en combinación con al menos un agente antineoplásico.
6. Compuesto y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente para su uso según una de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el tumor se selecciona del grupo de enfermedades de células escamosas, vejiga, estómago, riñón, cabeza, garganta, esófago, cuello uterino, glándula tiroides, intestino, hueso, hígado, cerebro, próstata, tracto genitourinario, sistema linfático, laringe, pulmón, piel, sangre y sistema inmunitario y/o el cáncer se selecciona del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de intestino, carcinoma de mama, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crónica, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin.
7. Compuesto según la reivindicación 1 y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente para su uso en la sensibilización de células cancerígenas frente a agentes antineoplásicos y/o radiación ionizante.
8. Composición farmacéutica, que contiene una cantidad eficaz al menos de un compuesto según la reivindicación 1 y/o una sal, un solvato o un tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente y al menos un coadyuvante farmacéuticamente compatible.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que contiene asimismo al menos un principio activo farmacéutico adicional.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde el principio activo farmacéutico adicional es un agente antineoplásico.
11. Kit, constituido por envases separados de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y/o sal, solvato o tautómero del mismo que puede usarse farmacéuticamente, y
(b) una cantidad eficaz de otro principio activo farmacéutico.
12. Kit según la reivindicación 11, en donde el principio activo farmacéutico es un agente antineoplásico.
ES21165573T 2015-04-02 2016-03-31 Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa Active ES2946507T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15000968 2015-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2946507T3 true ES2946507T3 (es) 2023-07-20

Family

ID=52814780

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21165573T Active ES2946507T3 (es) 2015-04-02 2016-03-31 Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa
ES19172903T Active ES2880626T3 (es) 2015-04-02 2016-03-31 Imidazolonilquinolinas
ES16717560T Active ES2741853T3 (es) 2015-04-02 2016-03-31 Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19172903T Active ES2880626T3 (es) 2015-04-02 2016-03-31 Imidazolonilquinolinas
ES16717560T Active ES2741853T3 (es) 2015-04-02 2016-03-31 Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa

Country Status (24)

Country Link
US (5) US10457677B2 (es)
EP (3) EP3277681B1 (es)
JP (2) JP6791873B2 (es)
KR (2) KR102652052B1 (es)
CN (3) CN111747952A (es)
AU (3) AU2016239270B2 (es)
BR (1) BR122019005502B1 (es)
CA (1) CA2981365A1 (es)
DK (2) DK3277681T3 (es)
ES (3) ES2946507T3 (es)
HR (2) HRP20191396T1 (es)
HU (2) HUE054745T2 (es)
IL (3) IL254714B (es)
LT (2) LT3277681T (es)
MX (2) MX2017012613A (es)
PL (2) PL3277681T3 (es)
PT (2) PT3560924T (es)
RS (2) RS62082B1 (es)
RU (1) RU2743343C2 (es)
SG (2) SG11201708065QA (es)
SI (2) SI3277681T1 (es)
TR (1) TR201911244T4 (es)
WO (1) WO2016155884A1 (es)
ZA (1) ZA201707423B (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102652052B1 (ko) * 2015-04-02 2024-03-27 메르크 파텐트 게엠베하 이미다졸로닐 퀴놀린 및 atm 키나아제 저해제로서의 이의 용도
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519406D0 (en) * 2015-11-03 2015-12-16 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US11547703B2 (en) 2017-02-27 2023-01-10 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc Substituted fused heteroaromatic tricyclic compounds as kinase inhibitors and the use thereof
JOP20190209A1 (ar) * 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
CA3087967A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Prolynx Llc Protocol for minimizing toxicity of combination dosages and imaging agent for verification
US20210353614A1 (en) * 2018-03-14 2021-11-18 Merck Patent Gmbh Compounds and uses thereof to treat tumors in a subject
SG11202008739TA (en) 2018-04-12 2020-10-29 Bayer Ag N-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-n-{1-[1-(pyrimidin-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]ethyl}benzamide derivatives and the corresponding pyridine-carboxamide derivatives as pesticides
WO2019201283A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Xrad Therapeutics, Inc. Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
CN110386932A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 艾科思莱德制药公司 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂
GB201814487D0 (en) * 2018-09-06 2018-10-24 Cycle Pharmaceuticals Ltd Cancer
CN109045042A (zh) * 2018-09-21 2018-12-21 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 Atm抑制剂在制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发的药物中的应用
RU2771314C1 (ru) * 2018-09-30 2022-04-29 Медшайн Дискавери Инк. Производные хинолинпирролидин-2-она и их применение
AU2020247451A1 (en) 2019-03-27 2021-11-18 Merck Patent Gmbh Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof
MX2022001158A (es) * 2019-07-30 2022-02-22 Xrad Therapeutics Inc Inhibidores dobles de atm y adn-pk para uso en terapias antitumorales.
IL292613A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Ares Trading Sa Combined inhibition of pd-1, tgf-beta and atm along with radiotherapy for cancer treatment
AU2020398215A1 (en) * 2019-12-04 2022-06-16 Chdi Foundation, Inc. ATM kinase inhibitors and compositions and methods of use thereof
WO2021139814A1 (zh) * 2020-01-09 2021-07-15 南京明德新药研发有限公司 喹啉并咪唑类化合物及其应用
WO2021197339A1 (zh) * 2020-03-30 2021-10-07 南京明德新药研发有限公司 作为atm抑制剂的喹啉并吡咯烷-2-酮类化合物的晶型及其应用
CN115916203A (zh) * 2020-06-18 2023-04-04 默克专利股份公司 用于治疗病毒感染的化合物
TW202216209A (zh) 2020-06-24 2022-05-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及atm抑制劑之組合
IL301412A (en) 2020-09-18 2023-05-01 Merck Patent Gmbh A solid preparation containing a quinine derivative, its preparation and pharmaceutical preparations containing it
CA3184212A1 (en) * 2020-09-21 2022-03-24 Wei Zhong Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN115232122B (zh) * 2021-04-23 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 炔类化合物及其制备和应用
CN115716829B (zh) * 2022-11-13 2024-05-31 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种喹啉并咪唑酮联氘代吡唑类化合物及其应用
US20240247014A1 (en) * 2022-11-23 2024-07-25 Forward Therapeutics, Inc. Modulators of tnf-alpha activity

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
EP1104760B1 (en) * 1999-12-03 2003-03-12 Pfizer Products Inc. Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US8106202B2 (en) 2005-03-21 2012-01-31 Ferrer Internacional, S.A. Method for making 1-substituted 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amine compounds and intermediates therefor
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2009511481A (ja) * 2005-10-06 2009-03-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 増強された治療特性を持つ、胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの重水素化阻害剤
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
CA2676786C (en) 2007-02-20 2015-01-27 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mtor inhibitors
AU2009228797B2 (en) 2008-03-26 2012-07-19 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of VEGF-driven angiogenic processes
US8962629B2 (en) 2008-06-10 2015-02-24 Abbvie Inc. Tricyclic compounds
EP3023097A1 (en) 2008-10-01 2016-05-25 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
AR076949A1 (es) * 2009-06-04 2011-07-20 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo-(4,5-c)-quinolinona
US20100311714A1 (en) 2009-06-04 2010-12-09 Pascal Furet 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINONE COMPOUNDS
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
AU2011229542A1 (en) * 2010-03-16 2012-11-08 Merck Patent Gmbh Morpholinylquinazolines
EP2585461B1 (en) * 2010-06-28 2020-02-26 Merck Patent GmbH 2,4-diaryl-substituted [1,8]naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
CN102372711B (zh) 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
DE102010035744A1 (de) * 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
CN102399218A (zh) 2010-09-16 2012-04-04 和记黄埔医药（上海）有限公司 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途
CN103237544A (zh) 2010-12-03 2013-08-07 诺华有限公司 药物组合物
CN103012398B (zh) 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
WO2013154778A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
JP2015518888A (ja) 2012-06-06 2015-07-06 ノバルティス アーゲー 腫瘍疾患を治療するための１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ（ｃ１７，２０−リアーゼ）インヒビターと特定のｐｉ−３ｋインヒビターとの組み合わせ
NO2714752T3 (es) * 2014-05-08 2018-04-21
KR102652052B1 (ko) * 2015-04-02 2024-03-27 메르크 파텐트 게엠베하 이미다졸로닐 퀴놀린 및 atm 키나아제 저해제로서의 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
RS59139B1 (sr) 2019-09-30
IL282584A (en) 2021-06-30
CN111689963A (zh) 2020-09-22
US11608338B2 (en) 2023-03-21
AU2020204241B2 (en) 2022-11-17
AU2022256215A1 (en) 2022-11-24
AU2016239270B2 (en) 2020-03-26
ES2880626T3 (es) 2021-11-25
DK3560924T3 (da) 2021-06-28
KR20170132323A (ko) 2017-12-01
SI3277681T1 (sl) 2019-09-30
CN111747952A (zh) 2020-10-09
JP6791873B2 (ja) 2020-11-25
SG10202002181UA (en) 2020-05-28
CA2981365A1 (en) 2016-10-06
PL3560924T3 (pl) 2021-10-11
EP3560924A1 (de) 2019-10-30
RU2017138100A3 (es) 2019-10-04
MX2020011558A (es) 2022-03-09
IL271494A (en) 2020-02-27
PL3277681T3 (pl) 2019-10-31
HUE054745T2 (hu) 2021-09-28
IL254714B (en) 2020-01-30
US10975075B2 (en) 2021-04-13
EP3868761A1 (de) 2021-08-25
US20230203034A1 (en) 2023-06-29
EP3868761B1 (de) 2023-03-01
SI3560924T1 (sl) 2021-08-31
HUE045477T2 (hu) 2019-12-30
CN107889488B (zh) 2020-08-11
ES2741853T3 (es) 2020-02-12
IL254714A0 (en) 2017-11-30
AU2020204241A1 (en) 2020-07-16
LT3277681T (lt) 2019-08-12
RS62082B1 (sr) 2021-08-31
EP3560924B1 (de) 2021-03-31
KR20240044525A (ko) 2024-04-04
EP3277681A1 (de) 2018-02-07
HRP20210981T1 (hr) 2021-09-17
RU2743343C2 (ru) 2021-02-17
US20200325137A1 (en) 2020-10-15
HRP20191396T1 (hr) 2019-11-01
AU2016239270A1 (en) 2017-11-16
JP7111790B2 (ja) 2022-08-02
PT3277681T (pt) 2019-08-20
US10457677B2 (en) 2019-10-29
MX2017012613A (es) 2018-01-24
US10745399B2 (en) 2020-08-18
LT3560924T (lt) 2021-08-25
TR201911244T4 (tr) 2019-08-21
BR122019005502B1 (pt) 2024-02-27
SG11201708065QA (en) 2017-10-30
DK3277681T3 (da) 2019-07-29
ZA201707423B (en) 2021-05-26
BR112017020941A2 (pt) 2018-07-10
US20180072715A1 (en) 2018-03-15
PT3560924T (pt) 2021-07-02
RU2017138100A (ru) 2019-05-08
WO2016155884A1 (de) 2016-10-06
IL282584B (en) 2021-12-01
IL271494B (en) 2021-05-31
JP2018510191A (ja) 2018-04-12
EP3277681B1 (de) 2019-05-08
KR102652052B1 (ko) 2024-03-27
US20210198257A1 (en) 2021-07-01
CN107889488A (zh) 2018-04-06
JP2021046403A (ja) 2021-03-25
US20190211013A1 (en) 2019-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2946507T3 (es) Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa
ES2883285T3 (es) Antagonistas de tlr7/8 y sus usos
RU2701193C2 (ru) Арилхиназолины
TW201934538A (zh) 苯甲醯胺化合物
EP3848373A1 (en) N-(1-((heterocyclyl)methyl)-1h-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6,7,8,9- tetrahydropyrido[3&#39;,2&#39;:4,5]pyrrolo[l,2-a]pyrazine-2-carboxamide derivatives as p90 ribosomal s6 kinase (rsk) inhibitors for treating cancer
ES2788348T3 (es) Derivados heterocíclicos tricíclicos
ES2654403T3 (es) Derivados de imidazopirazinona
BR112012033425A2 (pt) pirazoloquinolinas
CN118159534A (zh) 抑制PI3K同工型α的化合物和用于治疗癌症的方法
BR112017020941B1 (pt) Imidazolonilquinolinas, seus usos, composições farmacêuticas, e kit
US20230183251A1 (en) Bicyclic amines as cdk12 inhibitors