CN109071542A - 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物 - Google Patents

可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN109071542A
CN109071542A CN201780024735.XA CN201780024735A CN109071542A CN 109071542 A CN109071542 A CN 109071542A CN 201780024735 A CN201780024735 A CN 201780024735A CN 109071542 A CN109071542 A CN 109071542A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
optionally
optionally replaced
halogenated
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780024735.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN109071542B (zh
Inventor
桑德拉·E·邓恩
阿西·贾扬坦
亚伊帕尔·瑞迪·纳吉瑞迪
苏哈什·安内迪
约翰·H·范德利
蒂莫西·S·戴纳德
黄麦麦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phoenix Molecular Design Co
Original Assignee
Phoenix Molecular Design Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phoenix Molecular Design Co filed Critical Phoenix Molecular Design Co
Priority to CN202110838177.9A priority Critical patent/CN113620950A/zh
Publication of CN109071542A publication Critical patent/CN109071542A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109071542B publication Critical patent/CN109071542B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本文描述了可用作p90核糖体S6激酶(RSK)抑制剂的羧酰胺衍生物，包含该衍生物的药物组合物，以及使用该衍生物治疗与RSK活性相关的疾病或病况的方法。这类羧酰胺衍生物形成双环和三环环系，并且哺乳动物中所述与RSK活性相关的疾病或病况是癌症。

Description

可用作RSK抑制剂的羧酰胺衍生物
交叉引用
本申请要求2016年2月19日提交的申请号为62/297,522的美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述了羧酰胺衍生物和包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物和药物组合物治疗疾病或病况如癌症以及其他与p90核糖体S6激酶(RSK)相关的疾病和病况的方法。
背景技术
p90核糖体S6激酶(RSK)家族由四种同种型——RSK1、RSK2、RSK3和RSK4组成。这些同种型对于从细胞表面受体如生长因子、激素和细胞因子传递细胞信号是关键的。RSK1和RSK2是癌症中最常见的同种型，它们在癌症中控制细胞生长、侵袭和凋亡抑制。RSK3通常不在癌症中表达，然而，它与RSK1和RSK2一样与抗药性有关。RSK4通常不在癌症中表达。RSK家族对于炎症、糖尿病和心脏病也很重要。
在肿瘤学领域，RSK抑制剂为靶向治疗提供了改善癌症治疗的机会。抑制RSK还提供了通过多种机制克服抗药性的机会，这些机制包括消除癌症干细胞(CSC)或肿瘤起始细胞(TIC)。据报道，RSK抑制剂可以克服对诸如赫赛汀(Herceptin)、吉非替尼(Gefitinib)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)等靶向治疗的抗性。RSK抑制剂也可用于增强对微管细胞毒素如紫杉醇的抗性。
有许多类型的与RSK活性相关的癌症，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、血癌、皮肤癌、骨癌和卵巢癌。在乳腺癌和前列腺癌研究领域，已证明RSK抑制剂可阻断激素信号传导。与许多类型的癌症一样，在乳腺中出现的癌症在遗传学上是多样的，因此已被分为三种主要类型：1型，其为激素阳性，表达雌激素和孕酮受体(分别为ER和PR)；2型，其为Her-2阳性；和3型，其为三阴性，因为癌细胞缺乏ER、PR和Her-2受体。三阴性乳腺癌(TNBC)目前被认为是最具侵袭性的，并且与患者的最差结果相关。它占所有乳腺癌的15-25％，在较年轻的女性中更常见。在乳腺癌易感基因1和2(BRCA1和BRCA2)中具有突变的女性相比其他类型的乳腺癌更可能发生TNBC。
因此，需要RSK的小分子抑制剂，其可用于治疗与RSK活性相关的疾病和病况，如癌症。
发明内容
在本文描述的一个方面中是在抑制RSK活性中有用的化合物。在本文描述的一些实施方案中是式(I)化合物：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
R1为R5-C(O)N(R6)-、R7-N(R6)C(O)-、R5-N(R6)C(O)N(R6)-或R5-N(R6)C(＝NR6)N(R6)-；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面是具有以下结构的式(II)化合物：
其中：
R2独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
R11为卤代、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为卤代。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-F。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-Cl。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为0。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为卤代。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-F。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CF3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2NH2。
在另一方面是具有以下结构的式(III)化合物：
其中：
R2独立地为卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为卤代。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-F。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-Cl。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为-CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为卤代。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-F。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-Cl。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CF3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-NH2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为0。
在另一方面是具有以下结构的式(IV)化合物：
其中：
为杂环基；
R2独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
R11为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为卤代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-F。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-Cl。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为-CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为0。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为卤代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-F。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为哌啶。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为哌嗪。
在一些实施方案中是一种化合物，其选自：
(R)-1-苄基-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；(R)-N-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；和(R)-1-(3-氨基苄基)-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-9-甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是一种化合物，其选自：
(R)-9-甲基-6-氧代-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；和(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐；
或其药学上可接受的溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐；或其药学上可接受的溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(2-氨基甲酰基苯基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在本文描述的另一方面中是药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和以上描述的本文所述化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面是治疗哺乳动物中与RSK活性相关的疾病或病况的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，哺乳动物中的所述与RSK活性相关的疾病或病况是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、骨癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤或白血病。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中与RSK活性相关的疾病或病况的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；进一步包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为化疗剂、激素治疗剂或免疫治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、STAT 3抑制剂、Janus激酶抑制剂或EGFR抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为化疗剂(小分子或抗体)。在一些实施方案中，第二治疗剂为紫杉醇。在一些实施方案中，第二治疗剂为氨甲蝶呤。在一些实施方案中，第二治疗剂为5-氟尿嘧啶。在一些实施方案中，第二治疗剂为阿霉素。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用放射疗法。
在另一方面，本文描述了在基于细胞的试验中确定本文所述化合物在抑制RSK活性方面的有效性的试验。
在另一方面，本文描述了一种抑制RSK活性的方法，其包括使RSK在体外与有效抑制RSK活性的量的化合物接触，其中该化合物选自如本文描述的本文所述化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文描述了一种抑制RSK活性的方法，其包括使细胞RSK与有效抑制RSK活性的量的化合物接触，其中该化合物选自如本文描述的本文所述化合物，或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，MDA-MB-231乳腺癌细胞在阿拉玛蓝试验(Alamar blue assay)中的存活百分比。
图2显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，MDA-MB-468乳腺癌细胞在阿拉玛蓝试验中的存活百分比。
图3显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，SUM149乳腺癌细胞在阿拉玛蓝试验中的存活百分比。
图4显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，4T1乳腺癌细胞在阿拉玛蓝试验中的存活百分比。
图5显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，MDA-MB-231乳腺癌细胞在结晶紫试验中的存活百分比。
图6显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，MDA-MB-468乳腺癌细胞在结晶紫试验中的存活百分比。
图7显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，SUM149乳腺癌细胞在结晶紫试验中的存活百分比。
图8显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，4T1乳腺癌细胞在结晶紫试验中的存活百分比。
图9A显示当用不同浓度的化合物15或化合物16处理时，4T1乳腺癌细胞在软琼脂生长抑制试验中的存活百分比。图9B显示当用不同浓度的化合物25处理细胞时，在软琼脂中生长的MDA-MB-231、MDA-MB-468或4T1细胞的存活百分比。
图10A和10B显示用化合物18和25处理的MDA-MB-231细胞中的细胞信号传导抑制，其中信号传导的丧失通过P-YB-1强度的降低来测量。
图11A和11B显示用化合物16和18处理的MDA-MB-231细胞中的细胞信号传导抑制，其中信号传导的丧失通过P-YB-1强度的降低来测量。
图12显示在TNBC模型中由化合物25诱导的PARP切割(处理5天，单剂量)。
图13显示采用化合物18和紫杉醇的联合处理对MDA-MB-231细胞中的单层生长的影响。
图14A显示化合物16和18通过诱导MDA-MB-231细胞中的MHC-II基因HLA-DRA对免疫识别的影响。图14A还显示化合物16和18对主要调节物CIITA的影响的缺乏。
图14B显示化合物18通过诱导JIMT-1细胞中的MHC-II基因HLA-DRA对免疫识别的影响。图14B还显示化合物18对主要调节物CIITA的影响的缺乏。
图14C显示化合物16和18通过降低MDA-MB-231细胞中的CD274(编码PDL-1的基因)对免疫识别的影响。
图14D显示化合物18通过降低JIMT-1细胞中的CD274(编码PDL-1的基因)对免疫识别的影响。
图15显示化合物25在三天处理后对MDA-MB-231异种移植物中的细胞信号传导的影响。
图16A和16B显示化合物25在21天处理后对MDA-MB-231异种移植物中的细胞信号传导的影响以及定量。
图17显示当用不同浓度的本文所述化合物处理时，人CD34+细胞的存活百分比。
具体实施方式
定义
如在本说明书和所附权利要求书中使用的，除非相反地指出，否则以下术语具有所指出的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“甲酰基”是指-C(O)H基团。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“三氟甲基”是指-CF3基团。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不含不饱和度，具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，更优选1至6个碳原子，并且通过单键附接到该分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。当在本说明书中具体声明时，烷基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤代、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-S(O)tR22(其中t为0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每个R22为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到基团上或连接该分子的两个部分、仅由碳和氢组成、不含不饱和度并且具有1-12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链可任选地含有一个或多个杂原子，其中亚烷基链中的碳被选自氧、氮或硫的杂原子替代。亚烷基链通过单键与分子的其余部分附接，通过单键与基团附接，或在每个附接点通过单键与分子的两个部分附接。当在本说明书中具体声明时，亚烷基链可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤代、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-S(O)tR22(其中t为0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每个R22为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系基团。对于本说明书而言、芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合的或桥接的环系。芳基基团包括但不限于，衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的芳基基团。当在本说明书中具体声明时，芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基链；且每个R22为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链且Rc为一个或多个如上定义的芳基基团，例如，苄基、二苯基甲基等。当在本说明书中具体声明时，芳烷基基团的亚烷基链部分可以任选地如以上针对任选取代的亚烷基链所述被取代。当在本说明书中具体声明时，芳烷基基团的芳基部分可以任选地如以上针对任选取代的芳基所述被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括具有3至15个碳原子、优选具有3至10个碳原子的稠合或桥接的环系，并且它是饱和的或不饱和的，且通过单键与分子的其余部分附接。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基等。当在本说明书中具体声明时，环烷基可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基链；且每个R22为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基烷基”是指式-RbRg的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链且Rg为如上定义的环烷基基团。当在本说明书中具体声明时，亚烷基链和/或环烷基基团可以任选地如以上针对任选取代的亚烷基链和任选取代的环烷基所述被取代。
“卤代”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基基团的烷基部分可以任选地如以上针对烷基所述被取代。
“杂环基”是指稳定的3-18元非芳香族环基团，其由2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子组成。除非在说明书中另外具体声明，否则杂环基基团可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥接的环系；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。这类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、二氧六环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、1,2,4-噻二唑-5(4H)-亚基、四氢呋喃基、三氧杂环己烷基、三噻烷基、三嗪烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。当在本说明书中具体声明时，杂环基可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基链；且每个R22为烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基基团。N-杂环基与分子其余部分的附接点可以是通过N-杂环基中的氮原子或碳原子。当在本说明书中具体声明时，N-杂环基基团可以任选地如以上针对任选取代的杂环基基团所述被取代。
“杂环基烷基”是指式-RbRh的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基链，并且Rh是如上定义的杂环基基团，并且如果杂环基是含氮的杂环基，则杂环基可以在氮原子处附接到烷基基团上。当在本说明书中具体声明时，杂环基烷基基团的亚烷基链可以任选地如以上针对任选取代的亚烷基链所述被取代。当在本说明书中具体声明时，杂环基烷基基团的杂环基部分可以任选地如以上针对任选取代的杂环基所述被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧和硫的杂原子和至少一个芳香环的5至14元环系基团。对于本发明而言，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥接的环系；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧六环基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噁唑啉基、苯并咪唑硫酮基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、蝶啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒嗪基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。当在本说明书中具体声明时，杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、硫代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中每个R20独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基链；且每个R22为烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团。N-杂芳基与分子其余部分的附接点可以是通过N-杂芳基中的氮原子或碳原子。当在本说明书中具体声明时，N-杂芳基基团可以任选地如以上针对任选取代的杂芳基基团所述被取代。
“杂芳基烷基”是指式-RbRi的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链且Ri为如上定义的杂芳基基团。当在本说明书中具体声明时，杂芳基烷基基团的杂芳基部分可以任选地如以上针对任选取代的杂芳基所述被取代。当在本说明书中具体声明时，杂芳基烷基基团的亚烷基链部分可以任选地如以上针对任选取代的亚烷基链所述被取代。
“前药”意在表示在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的本文所述化合物的代谢前体。前药当施用于有需要的受试者时可以是无活性的，而在体内转化为本发明的活性化合物。前药一般在体内快速转化，而产生本文所述的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体内具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design,Ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供，这两者均通过引用全文并入本文。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这样的前药施用至哺乳动物受试者时，该载体在体内释放本发明的活性化合物。在一些实施方案中，本文所述化合物的前药通过以某种方式修饰在该化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成本文所述的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任一基团上的本文所述化合物，当将本文所述化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该任一基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本文所述化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的酰胺衍生物，等等。
本文公开的发明还意在包括通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代而同位素标记的所有药学上可接受的式(I)化合物。可以掺入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如，通过表征RSK上的作用位点或作用方式，或对RSK上的药理学上重要的作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素的那些式(I)化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C，鉴于它们易于掺入和方便的检测手段，特别适用于此目的。
用较重的同位素如氘(即，2H)替代可产生由较高的代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求)所带来的某些治疗优势，并因此在一些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N替代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究中以检查底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述实施例和制备中所描述的相类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记试剂来制备。
本文公开的发明还意在包括所公开化合物的体内代谢产物。这类产物可由例如所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，本发明包括通过一种方法产生的化合物，该方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。此类产物通常如下鉴定：以可检测的剂量向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人等动物施用本文所述的放射性标记化合物，从而允许有足够的时间进行代谢，并从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示化合物足够稳固，从而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
“哺乳动物”包括人以及家畜，如实验动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，和非家畜，如野生生物等。
“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。例如，“任选取代的芳基”是指芳基基团可以被取代或者可以不被取代，并且该描述既包括被取代的芳基基团也包括没有取代的芳基基团(“未取代的”)。对于本发明而言，当官能团被描述为“任选取代的”时，该官能团上的取代基进而也“任选被取代”，等等，这类迭代限于五次，优选地这类迭代限于两次。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于美国食品和药品管理局已批准可用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指这样的盐：其保留游离碱的生物有效性和性质，不是在生物学上或其他方面不合需要的，并且由无机酸和有机酸形成，无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指这样的盐：其保留游离酸的生物有效性和性质，不是在生物学上或在其他方面不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。源于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺和碱离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶通常产生本文所述化合物的溶剂化物。如本文所用的，术语“溶剂化物”是指包含本文所述化合物的一个或多个分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。在一些实施方案中，该溶剂是水，在这种情况下，该溶剂化物是水合物。或者，在一些实施方案中，该溶剂是有机溶剂。因此，本发明化合物可以作为包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等水合物以及相应的溶剂化形式存在。在一些实施方案中，本文所述化合物是真正的溶剂化物，而在其他情况下，本文所述化合物可以仅保持外来水或者仅是水加上一些外来溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本文所述化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人的介质的制剂。这样的介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指本文所述化合物的量，当施用于哺乳动物，优选人时，该量足以在该哺乳动物，优选人中实现RSK介导的疾病或病况的如下定义的治疗。构成“治疗有效量”的本文所述化合物的量将根据化合物、病况及其严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但是可由本领域普通技术人员基于他自己的知识和本公开内容常规地确定。
本文所用的“治疗”或“处理”包括患有感兴趣的疾病或病况的哺乳动物，优选人的所述疾病或病况的治疗，并且包括：
(a)防止疾病或病况在哺乳动物中发生，特别是当这样的哺乳动物易患该病况但尚未被诊断为患有该病况时；
(b)抑制疾病或病况，即阻止其发展；
(c)缓解(或改善)疾病或病况，即引起该疾病或病况的消退；或者
(d)缓解(或改善)由疾病或病况引起的症状，例如，在不解决潜在疾病或病况的情况下缓解癌症症状。
如本文所用的，术语“疾病”和“病况”可以互换使用或者可以是不同的，因为特定的疾病或病况可能没有已知的致病原(因此尚未确定病因学)，因此尚未被认为是疾病，而仅被认为是不良状况或综合征，其中临床医生已经确定了或多或少的一组特定症状。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐可包含一个或多个非对称中心，因而可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其根据绝对立体化学可被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。在一些实施方案中，旋光性的(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用诸如色谱法和分级结晶等常规技术拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其他几何非对称中心时，除非另有特别说明，所述化合物意欲包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子组成但具有不同三维结构的化合物，它们是不可互换的。本发明考虑到各种立体异构体及其混合物并且包括对映异构体，对映异构体是指其分子互为不可重叠(nonsuperimposeable)的镜像的两种立体异构体。关于对映异构体和立体异构体的结构和性质的详细描述，参见，例如，Smith,M.B.和J.March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,现行版(Wiley)。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文在取代基中使用圆括号和方括号来节省空间。因此，在取代基中使用圆括号表示括在圆括号内的基团直接附接在圆括号前的原子上。在取代基中使用方括号表示括在方括号内的基团也直接附接在圆括号前的原子上。
这里使用的化学命名方案和结构图是I.U.P.A.C.命名体系的修改形式，其使用ChemBioDraw Ultra Version 12.0软件程序，其中本文所述的化合物在此被称为中心核心结构例如羧酰胺结构的衍生物。对于本文中使用的复杂化学名称，取代基在其所附接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基骨架。在化学结构图中，除了一些碳原子外，所有的键都被标示出来，这些碳原子被认为与足够的氢原子键合以完成化合价。
“对映异构体”是指不对称分子，其可以以两种不同的异构形式存在，其在空间中具有不同的构型。用于表示或指代对映异构体的其他术语包括“立体异构体”(由于手性中心周围的不同排列或立体化学；尽管所有对映异构体都是立体异构体，但并非所有立体异构体都是对映异构体)或“光学异构体”(因为纯对映异构体的旋光性，它是不同纯对映异构体在不同方向上旋转平面偏振光的能力)。
对于本文所述化合物的对映异构体的绝对构型，名称“R”和“S”可以在化合物名称中作为前缀或后缀出现；它们可以用或可以不用连字符与对映异构体名称隔开；它们可以带有或可以不带连字符；并且它们可以会或可以不会用括号括起来。
当结合本文所述化合物的外消旋化合物或外消旋混合物使用时，“拆分”是指将外消旋化合物或外消旋混合物分离成其两种对映异构形式(即(+)和(-)；(R)和(S)形式)。
如本文所用的“对映异构体过量”或“ee”是指其中一种对映异构体的存在量超过另一种对映异构体的产物，并且被定义为每种对映异构体的摩尔分数的绝对差。对映异构体过量通常被表示为混合物中存在的一种对映异构体相对于另一种对映异构体的百分比。对于本发明而言，当(S)-对映异构体以大于80％，优选大于90％，更优选大于95％，最优选大于99％的对映异构体过量存在时，通过本文公开的方法制备的化合物的(S)-对映异构体被认为是“基本上不含”相应的(R)-对映异构体。
本发明的实施方案
在以上发明内容中阐述的本发明的各个方面中，某些实施方案是优选的。
化合物
在以上发明内容中描述的式(I)化合物中，一个实施方案是式(I)化合物，其中R1为R5-C(O)N(R6)-，即具有式(Ia)的化合物：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(Ia)化合物，其中A为-C(R3)＝，即具有式(Ia1)的化合物：
其中：
n为1或2；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(Ia1)化合物，其中：
n为1或2；
B为-N(R4)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、卤代、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是一种化合物，其选自：
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
1-苄基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐；
1-苄基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐；
1-苄基-N-(2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
(S)-1-苄基-N-(6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
(S)-1-苄基-N-(6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
式(Ia1)化合物的另一个实施方案是式(Ia1)化合物，其中：
n为1或2；
B为-O-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是一种化合物，其选自：
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐；
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐；和
1-苄基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐。
式(Ia1)化合物的另一个实施方案是式(Ia1)化合物，其中：
n为1或2；
B为-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是一种化合物，其选自：
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；和
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐。
在该实施方案中，另一个实施方案是式(Ia)化合物，其中A为-N＝，即，具有式(Ia2)的化合物：
其中：
n为1或2；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(Ia2)化合物，其中：
n为1或2；
B为-N(R4)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是一种化合物，其选自：
(R)-1-苄基-N-(4-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-苄基-N-(1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-苄基-N-((9R)-9-甲基-6-氧代-5,5a,6,7,8,9-六氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
(R)-1-(3-氨基苄基)-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
式(Ia2)化合物的另一个实施方案是式(Ia2)化合物，其中：
n为1或2；
B为-O-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
式(Ia2)化合物的另一个实施方案是式(Ia2)化合物，其中：
n为1或2；
B为-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在以上发明内容中描述的式(I)化合物中，一个实施方案是式(I)化合物，其中R1为R7-N(R6)C(O)-，即，具有式(Ib)的化合物：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(Ib)化合物，其中A为-C(R3)＝，即，具有式(Ib1)的化合物：
其中：
n为1或2；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(Ib1)化合物，其中：
n为1或2；
B为-N(R4)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是一种化合物，其选自：
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺；和
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺。
式(Ib1)化合物的另一个实施方案是式(Ib1)化合物，其中：
n为1或2；
B为-O-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
式(Ib1)化合物的另一个实施方案是式(Ib1)化合物，其中：
n为1或2；
B为-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
在该实施方案中，另一个实施方案是式(Ib)化合物，其中A为-N＝，即，具有式(Ib2)的化合物：
其中：
n为1或2；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(Ib2)化合物，其中：
n为1或2；
B为-N(R4)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是一种化合物，其选自：
(R)-N-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-异丙基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-三氟甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'-甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-甲基哌嗪基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-异丙基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-三氟甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9,9-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-5-氟-9-甲基-N-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-5-氟-9-甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；和
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡咯并[1,5-a:2,3-b']二吡嗪-3-甲酰胺。
式(Ib2)化合物的另一个实施方案是式(Ib2)化合物，其中：
n为1或2；
B为-O-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
式(Ib2)化合物的另一个实施方案是式(Ib2)化合物，其中：
n为1或2；
B为-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
在以上发明内容中描述的式(I)化合物中，一个实施方案是式(I)化合物，其中R1为R5-N(R6)C(O)N(R6)-，即，具有式(Ic)的化合物：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是一种化合物，其为(R)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)脲。
在以上发明内容中描述的式(I)化合物中，一个实施方案是式(I)化合物，其中R1为R5-N(R6)C(＝NR6)N(R6)-，即，具有式(Id)的化合物：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
在该实施方案中，一个实施方案是一种化合物，其为(R)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)胍。
在另一方面是具有以下结构的式(II)化合物：
其中：
R2独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
R11为卤代、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为卤代。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-F。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-Cl。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R2为-CF3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为卤代。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为-F。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为-Cl。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为卤代。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为-F。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为-Cl。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4b为-CF3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为C1-6烷基且R4b为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a为-CH3且R4b为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环丙基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环丁基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环戊基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环己基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为卤代。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-F。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-Cl。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-CF3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R12为-C(O)NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为0。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为卤代。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-F。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-Cl。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-CF3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中n为1且R12为-C(O)NH2。
在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为卤代。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-F。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-Cl。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CF3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-N(H)CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-N(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2CH2CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-CH2CH2CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-C(O)NH2。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-C(O)N(H)CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，其中R11为-C(O)N(CH3)2。
在另一方面是具有以下结构的式(III)化合物：
其中：
R2独立地为卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为卤代。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-F。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-Cl。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R2为-CF3。
在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为卤代。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为-F。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为-Cl。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为-CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为卤代。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为-F。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为-Cl。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为-CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4b为-CF3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为C1-6烷基且R4b为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a为-CH3且R4b为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环丙基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环丁基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环戊基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环己基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为卤代。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-F。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-Cl。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CF3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-NH2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R11为-N(H)CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-N(CH3)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2CH2CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-CH2CH2CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中R12为-C(O)NH2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为0。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为卤代。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为-F。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为-Cl。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为-CF3。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为-NH2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(III)化合物，其中n为1且R12为-C(O)NH2。
在一些实施方案中是一种化合物，其选自：
(R)-1-苄基-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；(R)-N-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；和(R)-1-(3-氨基苄基)-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面是具有以下结构的式(IV)化合物：
其中：
为杂环基；
R2独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
R11为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为卤代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-F。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-Cl。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R2为-CF3。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为卤代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为-F。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为-Cl。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为-CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为卤代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为-F。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为-Cl。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为-CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4b为-CF3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为C1-6烷基且R4b为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a为-CH3且R4b为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环丙基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环丁基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环戊基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环己基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为卤代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-F。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-Cl。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-CF3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为-C(O)NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为0。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为卤代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-F。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-Cl。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-CF3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中n为1且R12为-C(O)NH2。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为卤代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-F。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-Cl。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CF3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-N(H)CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-N(CH3)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2CH2CH2N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-CH2CH2CH2N(CH3)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-C(O)NH2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-C(O)N(H)CH3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中R11为-C(O)N(CH3)2。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为哌啶。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为哌嗪。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为吗啉。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为硫代吗啉。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为四氢吡喃。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为吡咯烷。在一些实施方案中是式(IV)化合物，其中为四氢呋喃。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-9-甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是一种化合物，其选自：
(R)-9-甲基-6-氧代-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；和(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐；
或其药学上可接受的溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐；或其药学上可接受的溶剂化物或前药。
在一些实施方案中是具有以下结构的化合物：
(R)-N-(2-氨基甲酰基苯基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明化合物的效用和测试
本发明涉及通过在N-末端激酶结构域中竞争ATP来抑制RSK蛋白的化合物。如本文所提及的，RSK是指RSK的所有已知同种型，包括RSK1、RSK2、RSK3和RSK4。特别地，设计本文所述的化合物以阻断RSK活性。因此，所述化合物可用于治疗与RSK活性(包括各种同种型的活性或其任何组合)相关的疾病和病况。
本文所述的化合物还针对直接细胞摄取和对抗体药物缀合物开发的适应性进行设计。此外，合成本文所述的化合物以提供这些RSK抑制剂的结构活性关系。基于结晶紫染色、阿拉玛蓝和软琼脂试验，体外激酶抑制与体内生长抑制之间存在良好的相关性。
所使用的模型是源自人和鼠源的癌细胞系，如以下表1A和表1B中所示：
表1A
表1B
本文所述的化合物在这些具有突变、p53突变、表皮生长因子受体扩增以及抗药的TNBC细胞系中表现出活性。尽管TNBC具有不同的遗传组成，但本文所述的化合物在抑制癌细胞生长方面具有均一的活性。
因此，所述化合物可用于抑制RSK活性、癌细胞生长、代谢、细胞信号传导和促进细胞死亡。可以使用采用人重组RSK的无细胞激酶试验直接评估化合物抑制RSK活性的效力。通过在含有结构相关的其他激酶如MK2(丝裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2)的试验中评价小分子，可以解决抑制剂对RSK的特异性。可以使用DNA染色剂如结晶紫来测量细胞生长。RSK抑制剂改变代谢，并且可以使用阿拉玛蓝评估代谢。乳腺球试验(mammosphereassay)是测量RSK抑制剂阻断自我更新的方式的一种便利手段。在癌症中存在数种RSK底物，然而RSK失活的最可靠标志物是通过磷酸化Y-盒结合蛋白-1(P-YB-1S102)的丧失。RSK抑制剂将触发癌细胞中的细胞死亡，这可通过包括PARP裂解在内的多种方法来评估。可以使用CD34+细胞的集落形成试验来评估RSK抑制剂的安全性。CD34+细胞是原代骨髓祖细胞。可以使用成分确定的培养基诱导它们分化成成熟的红细胞和单核细胞。
在使用本文所述式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的方法的一些实施方案中，是治疗哺乳动物中与RSK活性有关的疾病或病况的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中与p90核糖体S6激酶(RSK)活性相关的疾病或病况的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中与p90核糖体S6激酶(RSK)活性相关的疾病或病况的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其中该疾病或病况是癌症。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的癌症的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其中该癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、骨癌、卵巢癌或血癌。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的前列腺癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的肺癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的脑癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的皮肤癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的骨癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的卵巢癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的血癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的乳腺癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中的乳腺癌的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其中该乳腺癌选自Luminal A、Luminal B、Her-2阳性、三阴性乳腺癌、基底样乳腺癌、炎性乳腺癌、BRCA1/2突变乳腺癌、耐药性乳腺癌、鼠乳腺癌、吉非替尼不敏感的：MDA-MB-231和转移性乳腺癌。
本文所述方法的具体实施方案，包括针对每个上述实施方案的合适条件，在以下部分中更详细地描述。
联合治疗
在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物及其组合物与因其对于待治疗病况的治疗价值而选择的其他治疗剂联合使用。通常，本文所述的组合物，和在采用联合疗法的实施方案中的其他药剂，不必在同一药物组合物中施用，而是可能由于不同的物理和化学特征而必须通过不同途径予以施用。在可能的情况下，以同一药物组合物来施用的方式和施用的适当性的确定完全在临床医生的知识之内。初始施用可根据本领域公认的既定方案进行，然后根据观察到的效果，可由临床医生修改施用方式和施用时间。
在一些实施方案中，至少一种本文所述化合物与另一种治疗剂联合施用是合适的。仅举例而言，如果患者在接受一种本文的化合物如式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物时经历的一种副作用是恶心，则将抗恶心剂与初始治疗剂联合施用可能是合适的。或者，仅举例而言，可通过施用佐剂来增强一种本文所述化合物的治疗有效性(即，该佐剂本身可能具有微小的治疗益处，但与另一治疗剂组合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例而言，可通过将一种本文所述化合物与同样具有治疗益处的另一治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用来增加患者所经历的益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体益处可简单地为两种治疗剂的加成，或者患者可经历协同益处。
对于治疗性应用，在一些实施方案中，本发明的化合物或药物单独施用或与常规化疗、放疗、激素疗法和/或免疫疗法联合共同施用。
作为非限制性实例，在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物与常规化疗剂共同施用，所述化疗剂包括烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、氮芥、乌拉莫司汀、噻替派、亚硝基脲等)、抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞等)、植物生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、铂类化合物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂等)等。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物与常规激素治疗剂共同施用，所述激素治疗剂包括但不限于类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、他莫昔芬和促性腺素释放激素激动剂(GnRH)，如戈舍瑞林。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物与常规免疫治疗剂共同施用，所述免疫治疗剂包括但不限于免疫刺激剂(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白细胞介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)和放射免疫疗法(例如，与111In、90Y或131I缀合的抗CD20单克隆抗体等)。
在进一步的实施方案中，本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物与聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、STAT 3抑制剂、Janus激酶抑制剂或EGFR抑制剂共同施用。
所用化合物的具体选择将取决于主治医师的诊断及其对患者状况的判断以及适当的治疗方案。在一些实施方案中，该化合物并行施用(例如，同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用)或顺序施用，这取决于疾病、病症或状况的性质、患者的状况和所用化合物的实际选择。在评价所治疗的疾病和患者状况后，施用顺序的确定和治疗方案中每种治疗剂施用的重复次数完全在医生的知识范围内。
当药物用于治疗组合时，治疗有效剂量可能改变。文献中描述了用于实验性地确定用于联合治疗方案的药物及其他试剂的治疗有效剂量的方法。例如，文献中广泛描述了使用节律性给药，即提供更频繁、更较低剂量以最小化毒副作用。联合治疗进一步包括在不同时间开始和停止的周期性治疗，以辅助患者的临床管理。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量当然将取决于所采用的共同药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病况，等等。此外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文提供的化合物可与该生物活性剂同时或顺序施用。如果顺序施用，则主治医师将决定将蛋白质与该生物活性剂组合施用的合适顺序。
在任何情况下，多种治疗剂(其中一种为本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物)可以以任意顺序施用或甚至同时施用。如果同时施用，则该多种治疗剂可以以单一统一的形式或多种形式提供(仅举例而言，作为单一丸剂或两种分开的丸剂)。治疗剂的一种可以以多个剂量给予，或者两者都可以以多个剂量给予。如果不是同时施用，则多个剂量之间的时间安排可在大于零周至小于四周之间变化。此外，组合方法、组合物和制剂并不限于仅两种药剂的使用；也想到多种治疗组合的使用。
应当理解，可根据多种因素来修改用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案。这些因素包括受试者所罹患的病症或病况，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，实际采用的剂量方案可广泛变化，因此可偏离本文所述的剂量方案。
构成本文公开的联合疗法的药剂可为组合剂型或用于基本同时施用的单独剂型。构成联合疗法的药剂也可顺序施用，其中治疗化合物通过需要两步施用的方案施用。该两步施用方案可需要活性剂的顺序施用或单独活性剂的间隔施用。多个施用步骤之间的时间段可为几分钟至数小时，这取决于每种药剂的性质，如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学谱。靶分子浓度的昼夜变化还可决定最佳给药间隔。
在一些实施方案中，本文所述化合物与可为患者提供额外或协同益处的程序组合使用。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物与放疗联合施用。仅举例而言，预期患者将在本文所述的方法中发现治疗性和/或预防性益处，其中将本文公开化合物的药物组合物和/或与其他治疗剂组合的药物组合物与遗传测试组合，以确定该个体是否为已知与某些疾病或病况相关的突变基因的携带者。
本文所述的化合物和联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间安排可以变化。因此，例如，在一些实施方案中，该化合物用作预防剂，并连续施用至倾向于发生病况或疾病的受试者以防止疾病或病况的发生。在一些实施方案中，该化合物和组合物可在症状发作期间施用于受试者或发作之后尽可能快地施用于受试者。在一些实施方案中，化合物的施用在症状发作的最初48小时内进行，优选在症状发作的最初48小时内，更优选在症状发作的最初6小时内，最优选地在症状发作的3小时内。初始施用可经由任何可行的途径，例如静脉内注射、推注、经约5分钟至约5小时的输注、丸剂、胶囊、透皮贴片、颊部递送等，或它们的组合。优选地，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后在可行时尽快施用化合物，并且施用持续治疗该疾病所必需的时间长度，例如，1天至约3个月。每个受试者的治疗长度可不同，并且可采用已知的标准来确定该长度。例如，化合物或含有该化合物的制剂可施用至少2周，优选约1个月至约5年。
本发明的药物组合物和施用
本发明还涉及含有本文公开的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其以当施用于动物，优选哺乳动物，最优选人类患者时有效抑制RSK活性的量在药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中包含本文所述的化合物。
在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(I)化合物作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(II)化合物作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(III)化合物作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文中使用的药物组合物是指本文所述的(I)、(II)、(III)或(IV)化合物与其他化学成分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。该药物组合物有助于向生物体施用该化合物。在本文提供的治疗方法或用途的实践中，治疗有效量的本文所述化合物在药物组合物中施用于患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而广泛不同。式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂联合作为混合物的组分使用(如在联合治疗中)。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐以纯的形式或在合适的药物组合物中的施用可以通过任何可接受的药剂给药方式进行，以提供类似的应用。本文所述的药物组合物可通过将本文所述化合物与合适的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备，并可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。施用此类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道和鼻内。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。配制本文所述的药物组合物，以便在将组合物施用于患者时使其中含有的活性成分成为生物可用的。将施用于受试者或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单剂量单位，而气雾剂形式的本文所述化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备这类剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的，或者是显而易见的；例如，参见The Science and Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。在任何情况下，待施用的组合物将含有治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，用于根据本发明的教导治疗感兴趣的疾病或病况。
在此有用的药物组合物还含有药学上可接受的载体，包括任何合适的稀释剂或赋形剂，其包括任何本身不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体的药剂，并且可以在施用时没有过度毒性。药学上可接受的载体包括但不限于液体，如水、盐水、甘油和乙醇等。关于药学上可接受的载体、稀释剂和其他赋形剂的详尽讨论可见于REMINGTON'SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.,N.J.现行版本)。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是固体或液体的形式。在一个方面，载体是颗粒状的，因此该组合物例如是片剂或粉末形式。在一些实施方案中，载体是液体，该组合物是例如口服糖浆、可注射液体或气雾剂，其可用于例如吸入给药。
当打算用于口服给药时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式作为固体或液体包括在本文所述的形式中。
在一些实施方案中，作为用于口服给药的固体组合物，将药物组合物配制成粉末、颗粒、压缩片剂、丸剂、胶囊、口香糖、薄饼或类似形式。这样的固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。在一些实施方案中，存在以下一种或多种：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂；和着色剂。
当药物组合物为胶囊，例如明胶胶囊形式时，除了上述类型的物质外，它还可含有液体载体，如聚乙二醇或油。
在一些实施方案中，所述药物组合物为液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，作为两个实例，该液体用于口服给药或通过注射递送。当打算用于口服给药时，除本发明化合物外，优选的组合物还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一种或多种。在一些实施方案中，在打算通过注射施用的组合物中，包含表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲液、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本文所述的液体药物组合物，无论它们是溶液、悬浮液还是其他类似形式，均可包含一种或多种下列辅剂：无菌稀释剂，如注射用水，盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠，不挥发性油，如可用作溶剂或悬浮介质的合成甘油单酯或甘油二酯，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和调节张度的试剂，如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以封装在用玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。生理盐水是优选的辅剂。可注射药物组合物优选是无菌的。
本文所述的打算用于肠胃外或口服给药的液体药物组合物应含有一定量的本文所述化合物，以便获得合适的剂量。通常，该量为组合物中至少0.01％的本文所述化合物。当打算用于口服给药时，该量可以变化为组合物重量的0.1％至约70％。优选的口服药物组合物含有约4％至约50％的本文所述化合物。制备根据本发明的优选药物组合物和制剂，使得在本文所述的稀释之前，肠胃外剂量单位含有0.01重量％至10重量％的化合物。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物打算用于局部给药，在这种情况下，载体可适当地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，该基质可包括以下一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。在一些实施方案中，增稠剂存在于用于局部给药的药物组合物中。在打算用于透皮给药的一些实施方案中，该组合物包括透皮贴剂或离子电渗装置。在一些实施方案中，局部制剂含有浓度为约0.1％w/v至约10％w/v(每单位体积的重量)的本文所述化合物。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物打算用于直肠给药，例如为栓剂的形式，其将在直肠中融化并释放药物。用于直肠给药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。这类碱包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本文所述的药物组合物可包含改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种材料。例如，该组合物可包含在活性成分周围形成包衣壳的材料。在一些实施方案中，形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且选自例如糖、虫胶和其他肠溶包衣剂。或者，在一些实施方案中，活性成分包封在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本文所述药物组合物可包含与本文所述化合物结合的药剂，从而有助于该化合物的递送。可以通过这种能力起作用的合适药剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本文所述的药物组合物可以由可以作为气雾剂施用的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶体性质的系统到由加压包装组成的系统的多种系统。在一些实施方案中，通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的合适的泵系统进行递送。在一些实施方案中，本文所述化合物的气雾剂以单相、双相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，它们一起可形成套件。本领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物通过药学领域熟知的方法制备。例如，在一些实施方案中，打算通过注射施用的药物组合物通过将本文所述的化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液来制备。在一些实施方案中，加入表面活性剂以促进均相溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与本文所述化合物非共价相互作用的化合物，以促进该化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮。
在一些实施方案中，配制本文所述的药物组合物，以便通过采用本领域已知的程序在施用于患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂覆的储库或药物-聚合物基质制剂的溶出系统。控释系统的实例在美国专利3,845,770和4,326,525以及P.J.Kuzma等人,Regional Anesthesia 22(6):543-551(1997)中给出，所有这些文献均通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物通过用于局部、全身和鼻至脑医学治疗的鼻内药物递送系统递送。受控颗粒分散(CPD)TM技术、传统鼻喷雾瓶、吸入器或喷雾器是本领域技术人员已知的，以通过靶向嗅觉区和副鼻窦提供有效的局部和全身药物递送。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物还涉及适合施用于女性或雌性动物的阴道内壳体或核心药物递送装置。在一些实施方案中，该装置由聚合物基质中的活性药物成分组成，被鞘包围，并且能够每天以基本上零级的模式释放化合物，类似于PCT公开专利申请WO 98/50016中描述的用来施用睾酮的装置。
目前用于眼部递送的方法包括局部给药(滴眼剂)、结膜下注射、眼周注射、玻璃体内注射、外科植入物和离子电渗疗法(使用小电流将离子化药物输送到身体组织中和通过身体组织)。本领域技术人员将最合适的赋形剂与化合物组合以用于安全有效的眼内给药。
最合适的途径取决于所治疗的病况的性质和严重程度。本领域技术人员还熟悉确定给药方法(例如，口服、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、合适的药物赋形剂以及与将化合物递送至有需要的受试者有关的其他方面。
给药方法和治疗方案
本文所述的化合物可用于制备用于治疗癌症或用于治疗将会至少部分地从RSK抑制中获益的疾病或病况的药物。另外，用于治疗需要此类治疗的受试者的本文所述任何疾病或病况的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用，该量将根据多种因素而变化，这些因素包括所用具体化合物的活性；该化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药方式和时间；排泄率；药物组合；特定病症或病况的严重程度；以及受试者正在接受的治疗。通常，治疗有效日剂量(对于70Kg哺乳动物)为约0.001mg/Kg(即0.07mg)至约100mg/Kg(即7.0g)；优选治疗有效剂量(对于70Kg哺乳动物)为约0.01mg/Kg(即0.7mg)至约50mg/Kg(即3.5g)；更优选地，治疗有效剂量(对于70Kg哺乳动物)为约1mg/kg(即70mg)至约25mg/Kg(即1.75g)。在一些实施方案中，本文所述化合物合适的日剂量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。在包括但不限于人的较大哺乳动物中的指定日剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，其方便地以单剂量或分剂量(包括但不限于每日至多四次)或以延长释放形式施用。在一些实施方案中，用于口服施用的合适单位剂型包含约1mg至约500mg的活性成分。在一些实施方案中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。
本文提供的有效剂量的范围并非旨在限制，而是代表优选的剂量范围。这些剂量可根据多个变量而变化，不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药方式、个体受试者的要求、所治疗疾病或病况的严重程度，以及从业者的判断。然而，最优选的剂量将对个体受试者定制，如相关领域的技术人员所理解和确定的(参见，例如，Berkow等人编著,The Merck Manual,第16版,Merck and Co.,Rahway,N.J.,1992；Goodmanetna编著,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,Pergamon Press,Inc.,Elmsford,N.Y.,(2001)；Avery's Drug Treatment:Principlesand Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics,第3版,ADIS Press,LTD.,Williams and Wilkins,Baltimore,MD.(1987),Ebadi,Pharmacology,Little,Brown andCo.,Boston,(1985)；Osolci等人编著,Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)；Katzung,Basic and Clinical Pharmacology,Appleton and Lange,Norwalk,CT(1992))。
如果需要，每次治疗所需的总剂量可以通过在一天中的多个剂量或单剂量来施用。通常，用小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量提高该剂量直到达到这些情况下的最佳效果。诊断药物化合物或组合物可以单独施用或与针对该病理学或针对该病理学的其他症状的其他诊断剂和/或药物一起施用。施用本文所述化合物和/或组合物的接受者可以是任何脊椎动物，如哺乳动物。在哺乳动物中，优选的接受者是灵长目(包括人、猿和猴)、偶蹄目(包括马、山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿目(包括小鼠、大鼠、兔子和仓鼠)和食肉目(包括猫和狗)的哺乳动物。在禽类中，优选的接受者是火鸡、鸡和相同目的其他成员。最优选的接受者是人。
可以施用包含本文所述化合物的组合物，以用于预防性和/或治疗性处理。在治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的症状的量将该组合物施用至已经罹患该疾病或病况的患者。对于该用途有效的量将取决于该疾病或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状态、体重，和对药物的响应，以及治疗医师的判断。
在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病况或处于患病风险中的患者施用包含本文所述化合物的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或预防有效剂量”。在该应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于该疾病、病症或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状态，和对药物的响应，以及治疗医师的判断。
在患者的状况没有改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的施用在一些实施方案中长期进行，即持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或者以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状况得到改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的施用在一些实施方案中连续地进行；或者，一些实施方案中，所施用的药物剂量临时减少或临时暂停一段时间(即，“休药期”)。休药期的长度可在2天至1年之间不等，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在一些实施方案中，休药期内的剂量减少是约10％到约100％，仅举例而言，包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
一旦患者的状况已发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，可根据症状将施用的剂量或频率或二者降低至改善的疾病、病症或病况得到保持的水平。然而，在症状的任何复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是适于精确剂量的单次给药的单位剂量形式。在单位剂量形式中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。在一些实施方案中，单位剂量是含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是在小瓶或安瓿中包装的片剂或胶囊和粉末。在一些实施方案中，水性悬浮液组合物被包装在不可再次封闭的单剂量容器中。或者，一些实施方案中，使用可再次封闭的多剂量容器，在该情况下，组合物中一般包含防腐剂。仅举例而言，一些实施方案中，用于肠胃外注射的制剂以单位剂量形式呈现，该单位剂量形式包括但不限于安瓿，或在添加有防腐剂的多剂量容器中。
这类治疗方案的毒性和治疗效力可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，包括但不限于LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)的确定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可表示为LD50与ED50之比。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可用于制定在人体中使用的剂量范围。这类化合物的剂量优选地处于包括ED50的具有最小毒性的循环浓度范围内。该剂量可根据所采用的剂型和所使用的给药途径而在该范围内变化。
本发明化合物的制备
以下反应方案说明制备本发明化合物即式(I)化合物的方法：
其中n、A、B、E、R1和R2如以上发明内容中所定义，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
应当理解，本领域技术人员将能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制备本文所述的化合物。还应理解，本领域技术人员将能够以如下所述的类似方式，通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成参数，制备在下文未具体说明的本文所述的其他化合物。通常，起始组分可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如，Smith,M.B.and J.March,March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007))或如本文所述制备。
还应理解，在以下描述中，所描述的通式的取代基和/或变量的组合仅在这样的贡献产生稳定的化合物时是允许的。
本领域技术人员还应理解，在以下描述的过程中，中间体化合物的官能团可能需要用合适的保护基团保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。适用于羟基的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。适用于氨基、脒基和胍基的保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。适用于巯基的保护基团包括-C(O)-R"(其中R”是烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。适用于羧酸的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
在一些实施方案中，根据标准技术添加或去除保护基团，所述标准技术是本领域技术人员已知的并且如本文所述。
Greene,T.W.和P.G.M.Wuts,Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(2006),第4版,Wiley中详细描述了保护基团的使用。保护基团也可以是聚合物树脂，如Wang树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
本领域技术人员也会理解，尽管本发明化合物的这类受保护的衍生物可能本身不具有药理学活性，但它们可以施用于哺乳动物，然后在体内代谢形成具有药理学活性的本文所述化合物。因此，这类衍生物可以被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均包括在本文所述化合物的范围内。
式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物可含有至少一个不对称碳原子，因此可以作为外消旋物、对映异构体和/或非对映异构体存在。在一些实施方案中，通过使用合适的手性起始材料制备特定的对映异构体或非对映异构体。或者，在一些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的非对映异构体混合物或外消旋混合物拆分成它们各自的对映异构体或非对映异构体。用于拆分如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或本文制备的中间体的非对映异构体混合物或外消旋混合物的方法是本领域熟知的(例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen,于Stereochemistry of Organic Compounds；John Wiley&Sons:New York,1994；第7章，以及其中引用的参考文献)。合适的方法，如结晶(例如，优先结晶，在添加剂的存在下优先结晶)、外消旋物的不对称转化、化学分离(例如，形成和分离非对映异构体，如非对映异构体盐混合物，或其他拆分剂的使用；通过络合物和包合物分离)、动力学拆分(例如，使用酒石酸钛催化剂)、酶促拆分(例如，脂肪酶介导的)和色谱分离(例如，具有手性固定相的HPLC和/或使用模拟移动床技术或超临界流体色谱法和相关技术)，是可以应用的一些实例(参见，例如，T.J.Ward,Analytical Chemistry,2002,2863-2872)。
式(I-1)化合物的制备
式(I-1)化合物是式(I)化合物，并且如以下反应方案1所述制备，其中n、E、A、B、R2和R3如以上在发明内容中所述：
反应方案1
式(A)和式(C)化合物可商购获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，式(I-1)化合物如下制备：首先在标准还原条件下，如在室温下用雷尼镍处理，在质子溶剂如甲醇中还原式(A)化合物。然后通过标准技术，如蒸发和通过急骤柱色谱法的纯化，从反应混合物中分离式(B)化合物。然后在标准酰胺形成条件下在室温下用式(C)化合物处理式(B)化合物，以生成式(I-1)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(I-1)化合物。
式(I-2)化合物的制备
式(I-2)化合物是式(I)化合物，并且如以下反应方案2所述制备，其中E、A、B和R5如以上在发明内容中所述，并且每个X独立地为溴或氯，并且R9为亚烷基：
反应方案2
式(C)、式(D)和式(E)化合物可商购获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。具体而言，式(E)化合物是如本文定义的任选取代的N-杂环。
通常，式(I-2)化合物如下制备：首先在标准烷基化条件下处理式(D)化合物，以生成式(F)化合物，通过标准分离技术，如蒸发和柱色谱法，从反应混合物中分离式(F)化合物。然后在经由钯催化的胺与芳基卤交叉偶联的标准Buchwald–Hartwig胺化反应条件下处理式(F)化合物，以生成式(G)化合物，通过标准分离技术如蒸发和柱色谱法分离式(G)化合物。然后在标准酰胺形成条件下用式(C)化合物处理式(G)化合物，以生成式(I-2)化合物，通过标准分离技术，如有机萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(I-2)化合物。
式(I-3)化合物的制备
式(I-3)化合物是式(I)化合物，并且如以下反应方案3所述制备，其中E、A、R4a、R4b、R4c、R4d和R5如以上在发明内容中所述，并且每个X独立地为溴或氯，R10为烷基，并且PG为氮保护基团，如叔丁氧羰基：
反应方案3
式(G)、式(H)和式(C)化合物可商购获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，式(I-3)化合物如下制备：首先在碱性条件下的标准亲核取代下用式(H)化合物处理式(G)化合物，以生成式(J)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取、蒸发和柱色谱法，从反应混合物中分离式(J)化合物。然后在标准内酰胺环化条件下处理式(J)化合物，以生成式(K)化合物，通过标准分离技术，如溶剂萃取、蒸发和柱色谱法，从反应混合物中分离式(K)化合物。然后在标准酰胺形成条件下用式(C)化合物处理式(K)化合物，以生成式(I-3)化合物，通过标准分离技术，如有机萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(I-3)化合物。
式(I-4)化合物的制备
式(I-4)化合物是式(I)化合物，并且如以下反应方案4所述制备，其中E、A和R5如以上在发明内容中所述，并且X独立地为溴或氯，并且R10为烷基：
反应方案4
式(G)、式(L)和式(C)化合物可商购获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，式(I-4)化合物如下制备：首先在标准烷基化条件下用式(L)化合物处理式(G)化合物，以生成式(M)化合物，通过标准分离技术，如过滤，从反应混合物中分离式(M)化合物。然后在标准内酰胺环化条件下处理式(M)化合物，以生成式(N)化合物，通过标准分离技术，如蒸发和柱色谱法，从反应混合物中分离式(N)化合物。然后在标准酰胺形成条件下用式(C)化合物处理式(N)化合物，以生成式(I-4)化合物，通过标准分离技术，如有机萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(I-4)化合物。
式(I-5)化合物的制备
式(I-5)化合物是式(I)化合物，并且如以下反应方案5所述制备，其中E、A和R5如以上在发明内容中所述，并且X独立地为溴或氯，并且R10为烷基：
反应方案5
式(O)、式(P)和式(C)化合物可商购获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，式(I-5)化合物如下制备：首先在碱性条件下的标准亲核取代下用式(P)化合物处理式(O)化合物，以生成式(Q)化合物，通过标准分离技术，如萃取、蒸发和柱色谱法，从反应混合物中分离式(Q)化合物。然后在Fischer吲哚样合成条件下处理式(Q)化合物，以生成式(R)化合物，通过标准分离技术，如萃取、蒸发和柱色谱法，从反应混合物中分离式(R)化合物。然后在标准还原条件下处理式(R)化合物，如用雷尼镍和水合肼处理，以生成式(S)化合物，通过标准分离技术，如蒸发和柱色谱法，从反应混合物中分离式(S)化合物。然后在标准酰胺形成条件下用式(C)化合物处理式(S)化合物，以生成式(I-5)化合物，通过标准分离技术，如有机萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(I-5)化合物。
式(I-6)化合物的制备
式(I-6)化合物是式(I)化合物，并且如以下反应方案6所述制备，其中E、A和R5如以上在发明内容中所述，并且R10为烷基：
反应方案6
式(T)、式(U)和式(C)化合物可商购获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，式(I-6)化合物如下制备：首先在标准还原胺化反应条件下用式(U)化合物处理式(T)化合物，以形成式(V)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取和蒸发，从反应混合物中分离式(V)化合物。然后在标准Fischer吲哚合成条件下处理式(V)化合物，以形成式(W)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取、蒸发和柱色谱法，从反应混合物中分离式(W)化合物。然后在标准还原条件下处理式(W)化合物，如在室温下用雷尼镍和水合肼处理，以形成式(X)化合物，通过标准分离技术，如过滤、蒸发和急骤柱色谱法，从反应混合物中分离式(X)化合物。然后在标准酰胺形成条件下用式(C)化合物处理式(X)化合物，以生成式(I-6)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(I-6)化合物。
式(I-7)化合物的制备
式(I-7)化合物是式(I)化合物，并且如以下反应方案7所述制备，其中n、E、A、B和R2如以上在发明内容中所述，并且X为溴或氯，R9为亚烷基，R7b为卤代、卤代烷
基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2，其中R6如以上在发明内容中所述，并且为单环N-杂芳基：
反应方案7
式(Y)、式(Z)和式(CC)化合物可商购获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，式(I-7)化合物如下制备：首先在标准氮烷基化条件下用式(Z)化合物处理式(Y)化合物，以形成式(AA)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取和柱色谱法，从反应条件中分离式(AA)化合物。然后在标准还原条件下处理式(AA)化合物，如在乙酸中用铁处理，以形成式(BB)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取和蒸发，从反应条件中分离式(BB)化合物。然后在标准酰胺形成条件下用式(CC)化合物处理式(BB)化合物，以生成式(I-7)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(I-7)化合物。
式(I-8)化合物的制备
式(I-8)化合物是式(I)化合物，并且如以下反应方案8所述制备，其中n、E、A、B和R2如以上在发明内容中所述，并且X为溴或氯，R9为亚烷基，R10为烷基，R5a为卤代、卤代烷基、CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、C(O)R6、C(O)OR6或-C(O)N(R6)2，其中R6如以上在发明内容中所述，并且为任选取代的N-杂芳基：
反应方案8
式(DD)、式(EE)和式(B)化合物可商购获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，式(I-8)化合物如下制备：首先在标准氮烷基化条件下用式(EE)化合物处理式(DD)化合物，以形成式(FF)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(FF)化合物。然后在标准碱性水解条件下处理式(FF)化合物，以形成式(GG)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取和溶剂蒸发，从反应条件中分离式(GG)化合物。然后在标准酰胺形成条件下用式(B)化合物处理式(GG)化合物，以生成式(I-8)化合物，通过标准分离技术，如有机溶剂萃取、蒸发和柱色谱法，从反应条件中分离式(I-8)化合物。
合成实施例
提供以下涉及制备本文所述中间体和/或化合物的合成实施例，作为帮助实施本发明的指导，而并非旨在限制本发明的范围。
缩写
此处在以下合成实施例中可使用以下缩写：
AcOH表示乙酸；
ACN表示乙腈；
Boc表示叔丁氧羰基；
BH3·THF表示硼烷四氢呋喃复合物；
BOP表示(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；
18-冠醚-6表示1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷；
DCM表示二氯甲烷；
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
Et3N表示三乙胺；
EtOAc表示乙酸乙酯；
EtOH表示乙醇；
h表示小时；
HATU表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；
HBTU表示O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
LiHMDS表示双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；
min.表示分钟；
MeOH表示甲醇；
NaOH表示氢氧化钠；
NMR表示核磁共振；
Pd/C表示炭载金属钯；
Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
Ph表示苯基；
PtBu3表示三叔丁基膦；
PPA表示多聚磷酸；
iPr2NEt表示二异丙基乙胺；
Ra-Ni表示雷尼镍；
rt表示室温；
TBAF表示四丁基氟化铵；
TFA表示三氟乙酸；
THF表示四氢呋喃；
TLC表示薄层色谱法。
合成实施例1
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#1的合成
A.在室温下，将4-((5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基)吗啉(化合物(1A))(0.42g，1.607mmol)的MeOH(20mL)溶液用雷尼镍(约100mg)处理，然后用水合肼(0.78mL，16.074mmol)处理。将反应在预热油浴中回流10-15分钟，然后调回室温。将溶液通过celite垫过滤，并用甲醇(2x 15mL)洗涤。将合并的甲醇层蒸发，并将粗品在硅胶上通过急骤柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，5:95)纯化，得到呈棕色固体的3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-5-胺，化合物1b(0.3g，81％)。
B.将3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-5-胺(化合物1b，0.215g，0.929mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.21g，1.022mmol)和Et3N(0.26mL，1.859mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.35g，0.929mmol)处理，并搅拌4小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈灰白色固体的1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#1(0.3g，78％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(brs,4H),3.50-3.60(m,6H),5.39(s,2H),7.21(s,1H),7.27-7.39(m,7H),7.87(s,1H),8.06(s,1H),8.41(s,1H),9.70(s,1H),10.88(s,1H)；ESI-MS(m/z,％):416(MH+,100％)。
合成实施例2
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#2的合成
A.在室温下，将4-((6-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基)吗啉(化合物2a，0.325g，1.243mmol)的MeOH(20mL)溶液用雷尼镍(约50mg)处理，随后用水合肼(0.6mL，12.438mmol)处理。将反应在预热油浴中回流10-15分钟，然后调回室温。将溶液通过celite垫过滤，并用甲醇(2x 15mL)洗涤。将合并的甲醇层蒸发，并将粗品在硅胶上通过急骤柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，5:95)纯化，得到呈棕褐色固体的3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-6-胺，化合物2b(0.27g，94％)。
B.将3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-6-胺(化合物2b，0.26g，1.124mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.25g，1.236mmol)和Et3N(0.31mL，2.248mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.42g，1.124mmol)处理，并搅拌4h。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈灰白色固体的1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#2(0.43g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(brs,4H),3.54-3.57(m,6H),5.39(s,2H),7.16-7.18(m,2H),7.28-7.38(m,5H),7.54(d,1H,J＝4.2Hz),7.94(s,1H),8.06(s,1H),8.43(s,1H),9.72(s,1H),10.87(s,1H)；ESI-MS(m/z,％):416(MH+,100％)。
合成实施例3
1-苄基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#3的合成
A.在室温下，将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚(化合物3a，0.25g，0.911mmol)的MeOH(10mL)溶液用雷尼镍(约50mg)处理，随后用水合肼(0.44mL，9.113mmol)处理。将反应在预热油浴中回流10-15分钟，然后调回室温。将溶液通过celite垫过滤，并用甲醇(2x 15mL)洗涤。将合并的甲醇层蒸发，并将粗品在硅胶上通过急骤柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，5:95)纯化，得到呈棕褐色固体的3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺，化合物3b(0.19g，86％)。
B.将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺(化合物3b，0.175g，0.716mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.16g，0.787mmol)和Et3N(0.2mL，1.432mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.27g，0.716mmol)处理，并搅拌4h。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈淡黄色固体的1-苄基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#3(0.26g，85％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s,3H),2.25-2.40(m,8H),3.55(s,2H),5.39(s,2H),7.19(d,1H,J＝1.2Hz),7.27-7.39(m,7H),7.83(s,1H),8.06(s,1H),8.41(s,1H),9.69(s,1H),10.85(s,1H)；ESI-MS(m/z,％):429(MH+,100％)。
合成实施例4
1-苄基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#4的合成
A.在室温下，将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-硝基-1H-吲哚(化合物4a，0.32g，1.166mmol)的MeOH(10mL)溶液用雷尼镍(约50mg)处理，随后用水合肼(0.56mL，11.665mmol)处理。将反应在预热油浴中回流10-15分钟，然后调回室温。将溶液通过celite垫过滤，并用甲醇(2x 15mL)洗涤。将合并的甲醇层蒸发，并将粗品在硅胶上通过急骤柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2,5:95)纯化，得到呈棕褐色固体的3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-胺，化合物4b(0.26g，91％)。
B.将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-胺(化合物4b，0.245g，1.002mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.22g，1.102mmol)和Et3N(0.28mL，2.005mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.38g，1.002mmol)处理，并搅拌4小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈淡黄色固体的1-苄基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#4(0.335g，80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.12(s,3H),2.20-2.40(m,8H),3.56(s,2H),5.39(s,2H),7.14(d,1H,J＝1.2Hz),7.16(dd,1H,J＝0.9,4.2Hz),7.28-7.33(m,3H),7.36-7.38(m,2H),7.52(d,1H,H＝4.2Hz),7.93(s,1H),8.06(s,1H),8.43(s,1H),9.72(s,1H),10.85(s,1H)；ESI-MS(m/z,％):429(MH+,100％)。
合成实施例5
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#5的合成
A.在室温下，将5-溴-3-(溴甲基)苯并[b]噻吩(化合物5a，根据在PCT公布的专利申请号WO 1998/15545中公开的程序制备，0.5g，1.63mmol)的乙腈(20mL)溶液用K2CO3(0.67g，4.90mmol)处理，随后用吗啉(化合物5b，0.28mL，3.26mmol)处理，并将所得悬浮液回流1小时。将反应调至室温，滤出固体，并用CH2Cl2(15mL)洗涤，随后用在CH2Cl2中的20％甲醇(2x 25mL)洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈黄色油状物的4-((5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)吗啉，化合物5c(0.48g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ2.35-2.60(m,4H),3.60-3.80(m,6H),7.31(brs,1H),7.42(d,1H,J＝4.5Hz),7.68(d,1H,J＝4.2Hz),8.12(s,1H)。
B.在室温下，将4-((5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)吗啉(化合物5c，0.46g，1.473mmol)在无水THF(10mL)中的溶液用Pd2(dba)3(0.042g，0.073mmol)、LiHMDS(2.95mL，2.946mmol，在THF中的1M溶液)处理，随后用PtBu3(0.87mL，0.294mmol，在己烷中10％)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热2小时。将反应调至室温，用2N HCl溶液(10mL)猝灭，并搅拌10分钟。将反应用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2.5:97.5至5:95)纯化，得到呈浅棕色固体的3-(吗啉基甲基)苯并[b]噻吩-5-胺，化合物5d(0.35g，96％)。
C.将3-(吗啉基甲基)苯并[b]噻吩-5-胺(化合物5d，0.34g，1.369mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.3g，1.505mmol)和Et3N(0.38mL，2.738mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.52g，1.369mmol)处理，并搅拌4小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈奶油色固体的1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#5(0.45g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.45(m,4H),3.52-3.60(m,4H),3.66(s,2H),5.40(s,2H),7.29-7.33(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.58(s,1H),7.68(dd,1H,J＝1.2,4.3Hz),7.89(d,1H,J＝4.5Hz),8.09(s,1H),8.31(d,1H,J＝0.9Hz),8.47(s,1H),9.97(s,1H)。
合成实施例6
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#6的合成
A.在室温下，将5-溴-3-(溴甲基)苯并[b]噻吩(化合物5a，根据在PCT公布的专利申请号WO 1998/15545中公开的程序制备，0.5g，1.63mmol)的乙腈(20mL)溶液用K2CO3(0.67g，4.90mmol)处理，随后用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物6a，0.34g，1.79mmol)处理，并将所得悬浮液回流1小时。将反应调至室温，滤出固体，并用CH2Cl2(15mL)洗涤，随后用在CH2Cl2中的20％甲醇(2x 25mL)洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈淡黄色固体的4-((5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物6b(0.78g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H),2.35-2.48(m,4H),3.40-3.50(m,4H),3.69(brs,2H),7.28-7.36(m,1H),7.42(d,1H,J＝4.2Hz),7.68(d,1H,J＝4.2Hz),8.10(s,1H)。
B.将Pd2(dba)3(0.053g，0.093mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在室温下用PtBu3(1.11mL，0.374mmol，在己烷中10％)处理。搅拌5分钟后，将反应用4-((5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物6b，0.77g，1.871mmol)在无水THF(10mL)中的溶液处理，随后用LiHMDS(3.74mL，3.74mmol，在THF中的1M溶液)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热2小时。将反应调至室温，用TBAF(10mL，在THF中1M)猝灭，并搅拌10分钟。将反应用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:CH2Cl2，2.5:97.5至5:95)纯化，得到呈浅棕色泡沫的4-((5-氨基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物6c(0.655g，定量)。
C.将4-((5-氨基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物6c，0.65g，2.057mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.42g，1.87mmol)和Et3N(0.52mL，3.741mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.71g，1.87mmol)处理，并搅拌4h。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈黄色固体的4-((5-(1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物6d(0.85g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H),2.35-2.45(m,4H),3.32-3.40(m,4H),3.68(s,2H),5.40(s,2H),7.29-7.33(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.57(s,1H),7.68(dd,1H,J＝1.2,4.3Hz),7.89(d,1H,J＝4.2Hz),8.09(s,1H),8.32(d,1H,J＝0.9Hz),8.46(s,1H),9.99(s,1H)。
D.将4-((5-(1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物6d，0.82g，1.542mmol)在无水CH2Cl2(12mL)中的悬浮液在0℃下用TFA(8mL)处理。将反应调至室温，并再搅拌2小时。蒸发溶剂，将粗品用2N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，1:9)纯化，得到呈奶油色固体的1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#6(0.5g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.40(m,4H),2.66-2.68(m,4H),3.61(s,2H),5.40(s,2H),7.29-7.33(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.54(s,1H),7.69(dd,1H,J＝1.2,4.3Hz),7.89(d,1H,J＝4.2Hz),8.09(s,1H),8.30(d,1H,J＝0.9Hz),8.47(s,1H),9.96(s,1H)。
合成实施例7
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#7的合成
A.在室温下，将6-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(化合物7a，根据Bioorg.&Med.Chem.,1997,5,445-459中公开的方法制备，0.66g，2.276mmol)的乙腈(20mL)溶液用K2CO3(0.94g，6.828mmol)处理，随后用吗啉(化合物5b，0.24mL，2.731mmol)处理，并将所得悬浮液回流1小时。将反应调至室温，滤出固体，并用CH2Cl2(15mL)洗涤，随后用在CH2Cl2中的20％甲醇(2x 25mL)洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈黄色油状物的4-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)吗啉，化合物7b(0.66g，98％)。
B.将Pd2(dba)3(0.045g，0.077mmol)在无水THF(3mL)中的溶液在室温下用PtBu3(0.92mL，0.310mmol，在己烷中10％)处理。搅拌5分钟后，将反应用4-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)吗啉(化合物7b，0.46g，1.553mmol)在无水THF(7mL)中的溶液处理，随后用LiHMDS(3.1mL，3.106mmol，在THF中的1M溶液)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热3小时。将反应调至室温，用2N HCl(10mL)猝灭，并搅拌10分钟。将反应用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2.5:97.5至5:95)纯化，得到呈棕色油状物的3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-6-胺，化合物7c(0.35g，97％)。
C.将3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-6-胺(化合物7c，0.34g，1.463mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.33g，1.610mmol)和Et3N(0.4mL，2.927mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.56g，1.463mmol)处理，并搅拌4小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈黄色固体的1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#7(0.24g，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.45(m,4H),3.52-3.65(m,6H),5.40(s,2H),7.28-7.33(m,3H),7.36-7.38(m,2H),7.45(dd,1H,0.9,4.3Hz),7.65(d,1H,J＝4.2Hz),7.82(s,1H),8.07(s,1H),8.09(d,1H,J＝0.9Hz),8.45(s,1H),9.96(s,1H)。
合成实施例8
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#8的合成
A.在室温下，将5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(化合物8a，根据Bioorg.&Med.Chem.,1997,5,445-459中公开的方法制备，1.0g，3.44mmol)的乙腈(20mL)溶液用K2CO3(1.43g，10.34mmol)处理，随后用吗啉(化合物5b，0.36mL，4.13mmol)处理，并将所得悬浮液回流1h。将反应调至室温，滤出固体，并用CH2Cl2(15mL)洗涤，随后用在CH2Cl2中的20％甲醇(2x25mL)洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈淡黄色固体的4-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲基)吗啉，化合物8b(1.01g，定量)。
B.将Pd2(dba)3(0.097g，0.168mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在室温下用PtBu3(2.0mL，0.675mmol，在己烷中10％)处理。搅拌5分钟后，将反应用4-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲基)吗啉(化合物8b，1.0g，3.376mmol)在无水THF(10mL)中的溶液处理，随后用LiHMDS(6.75mL，6.753mmol，在THF中的1M溶液)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热3h。将反应调至室温，用2N HCl(10mL)猝灭，并搅拌10min。将反应用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2.5:97.5至5:95)纯化，得到呈棕色油状物的3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-5-胺，化合物8c(0.72g，92％)。
C.将3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-5-胺(0.7g，3.013mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(0.67g，3.314mmol)和Et3N(0.84mL，6.027mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下用HBTU(1.14g，3.013mmol)处理，并搅拌4h。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈灰白色固体的1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#8(0.54g，44％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.45(m,4H),3.52-3.65(m,6H),5.40(s,2H),7.28-7.33(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.50(d,1H,J＝4.5Hz),7.59(dd,1H,0.9,4.5Hz),7.87(s,1H),8.04(d,1H,J＝1.2Hz),8.07(s,1H),8.44(s,1H),9.89(s,1H)。
合成实施例9
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#9的合成
A.在室温下，将5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(化合物8a，根据Bioorg.&Med.Chem.,1997,5,445-459中公开的方法制备，1.0g，3.44mmol)的乙腈(20mL)溶液用K2CO3(1.43g，10.34mmol)处理，随后用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物6a，0.7g，3.79mmol)处理，并将所得悬浮液回流1小时。将反应调至室温，滤出固体，并用CH2Cl2(15mL)洗涤，随后用在CH2Cl2中的20％甲醇(2x 25mL)洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈淡黄色固体的4-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物9a(1.35g，定量)。
B.将Pd2(dba)3(0.073g，0.126mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在室温下用PtBu3(1.5mL，0.505mmol，在己烷中10％)处理。搅拌5分钟后，将反应用4-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物9a，1.0g，2.529mmol)在无水THF(10mL)中的溶液处理，随后用LiHMDS(5.05mL，5.059mmol，在THF中的1M溶液)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热3小时。将反应调至室温，用TBAF(10mL，在THF中1M)猝灭，并搅拌10分钟。将反应用4NNaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2.5:97.5至5:95)纯化，得到呈棕色固体的4-((5-氨基苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物9b(0.8g，95％)。
C.将4-((5-氨基苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物9b，0.75g，2.262mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.5g，2.489mmol)和Et3N(0.63mL，4.525mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.86g，2.262mmol)处理，并搅拌4小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈淡黄色固体的4-((5-(1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物9c(1.13g，97％)。
D.将4-((5-(1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物9c，1.0g，1.939mmol)在无水CH2Cl2(12mL)中的悬浮液在0℃下用TFA(8mL)处理。将反应调至室温，并再搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗品用2N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，1:9)纯化，得到呈淡黄色固体的1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#9(0.65g，81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.40(m,4H),2.66-2.68(m,4H),3.52(s,2H),5.40(s,2H),7.28-7.33(m,3H),7.36-7.38(m,2H),7.49(d,1H,J＝4.5Hz),7.59(dd,1H,J＝0.9,4.5Hz),7.85(s,1H),8.03(s,1H),8.07(s,1H),8.45(s,1H),9.89(s,1H)。
合成实施例10
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#10的合成
A.在室温下，将6-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(化合物7a，0.745g，2.569mmol)的乙腈(25mL)溶液用K2CO3(1.06g，7.708mmol)处理，随后用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物6a，0.53g，2.826mmol)处理，并将所得悬浮液回流1小时。将反应调至室温，滤出固体，并用CH2Cl2(15mL)洗涤，随后用在CH2Cl2中的20％甲醇(2x 25mL)洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈淡黄色固体的4-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物10a(1.0g，定量)。
B.将Pd2(dba)3(0.070g，0.122mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在室温下用PtBu3(1.46mL，0.49mmol，在己烷中10％)处理。搅拌5分钟后，将反应用4-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物10a，0.97g，2.453mmol)在无水THF(10mL)中的溶液处理，随后用LiHMDS(4.9mL，4.907mmol，在THF中的1M溶液)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热3小时。将反应调至室温，用TBAF(10mL，在THF中1M)猝灭，并搅拌10分钟。将反应用4NNaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2.5:97.5至5:95)纯化，得到呈棕色固体的4-((6-氨基苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物10b(0.65g，80％)。
C.将4-((6-氨基苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物10b，0.62g，1.87mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.42g，2.05mmol)和Et3N(0.52mL，3.74mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.71g，1.87mmol)处理，并搅拌4小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈棕色固体的4-((6-(1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，化合物10c(0.44g，97％)。
D.将4-((6-(1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯并呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物10c，0.35g，0.678mmol)在无水CH2Cl2(12mL)中的悬浮液在0℃下用TFA(8mL)处理。将反应调至室温，并再搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗品用2N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，1:9)纯化，得到呈淡黄色固体的1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#10(0.23g，82％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.40(m,4H),2.66-2.70(m,4H),3.53(s,2H),5.40(s,2H),7.28-7.33(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.44(dd,1H,J＝0.9,4.2Hz),7.64(d,1H,J＝4.5Hz),7.80(s,1H),8.07(2s,2H),8.46(s,1H),9.96(s,1H)。
合成实施例11
(R)-1-苄基-N-(4-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#11的合成
A.将6-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(化合物11a，2.0g，7.87mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在0℃下用NaH(0.33g，8.65mmol，在矿物油中60％)处理，并在相同温度下搅拌30min以上。将反应在相同温度下用(S)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(化合物11b，1.87g，7.87mmol)在DMF(10mL)中的溶液逐滴处理。将反应调至室温，并搅拌18小时。通过添加水(100mL)猝灭反应，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 100mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(EtOAc:己烷，1:9)纯化，得到呈灰白色固体的(R)-6-溴-1-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，化合物11c(1.7g，51％)。
B.将(R)-6-溴-1-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(化合物11c，1.7g，4.133mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用TFA(10mL)处理。将反应调至室温，并搅拌3小时。蒸发溶剂，并将粗品用1N NaOH溶液(50mL)碱化，并将产物萃取至CH2Cl2(3x 50mL)中。将合并的CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2.5:97.5)纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-7-溴-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮，化合物11d(0.65g，57％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(d,3H,J＝3.3Hz),3.35-3.38(m,1H),3.82(dd,1H,J＝2.4,6.4Hz),4.88-4.90(m,1H),7.03(s,1H),7.22(dd,1H,J＝0.9,3.4Hz),7.62(d,1H,J＝4.2Hz),7.89(s,1H),8.11(d,1H,J＝2.4Hz)。
C.将Pd2(dba)3(0.015g，0.026mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在室温下用PtBu3(0.32mL，0.107mmol，在己烷中10％)处理。搅拌5分钟后，将反应用(R)-7-溴-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(化合物11d，0.15g，0.537mmol)在无水THF(5mL)中的溶液处理，随后用LiHMDS(1.1mL，1.074mmol，在THF中的1M溶液)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热3小时。将反应调至室温，用2N HCl溶液(10mL)猝灭，并搅拌10分钟。将反应用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:CH2Cl2，2.5:97.5至5:95)纯化，得到呈棕色固体的(R)-7-氨基-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮，化合物11e(0.06g，52％)。
D.将(R)-7-氨基-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(化合物11e，0.06g，0.278mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.062g，0.306mmol)和Et3N(0.07mL，0.557mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.105g，0.278mmol)处理，并搅拌16小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈黄色固体的(R)-1-苄基-N-(4-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#11(0.025g，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d,3H,J＝3.3Hz),3.32-3.37(m,1H),3.82-3.85(m,1H),4.71-4.73(m,1H),5.41(s,2H),6.98(s,1H),7.29-7.39(m,6H),7.60(d,1H,J＝4.5Hz),7.97(d,1H,J＝2.4Hz),8.06(d,1H,J＝1.8Hz),8.09(s,1H),8.46(s,1H),9.94(s,1H)。
合成实施例12
1-苄基-N-(1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#12的合成
A.将6-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(化合物11a，0.865g，3.404mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下用tBuOK(0.57g，5.106mmol)处理，并搅拌15分钟。将反应用2-溴乙腈(化合物12a，0.47mL，6.808mmol)逐滴处理，并将其搅拌16小时。通过添加NH4Cl饱和溶液(20mL)猝灭反应，并用水(100mL)稀释。滤出棕色固体，用水(2x 75mL)、己烷(25mL)洗涤，并在真空下干燥，得到6-溴-1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，化合物12b(0.95g，95％)。
B.将6-溴-1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(化合物12b，0.92g，3.138mmol)在无水THF(15mL)中的溶液在0℃下用BH3.THF(15.7mL，15.69mmol，在THF中的1M溶液)逐滴处理。将反应调至室温，并搅拌24小时。将反应用甲醇(10mL)缓慢地猝灭，然后回流30分钟。将反应调至室温，蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2.5:97.5)纯化，得到呈淡黄色固体的7-溴-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮，化合物12c(0.27g，34％)。1H NMR(CDCl3)δ3.79-3.81(m,2H),4.20-4.22(m,2H),6.59(brs,1H),7.24-7.27(m,2H),7.49(s,1H),7.57(d,1H,J＝4.2Hz)。
C.将Pd2(dba)3(0.025g，0.043mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在室温下用PtBu3(0.51mL，0.173mmol，在己烷中10％)处理。搅拌5分钟后，将反应用7-溴-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(化合物12c，0.23g，0.867mmol)在无水THF(5mL)中的溶液处理，随后用LiHMDS(1.74mL，1.735mmol，在THF中的1M溶液)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热3小时。将反应调至室温，用2N HCl溶液(10mL)猝灭，并搅拌10分钟。将反应用4NNaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2.5:97.5至5:95)纯化，得到呈棕色固体的7-氨基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮，化合物12d(0.09g，52％)。
D.将7-氨基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(化合物12d，0.09g，0.447mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.1g，0.491mmol)和Et3N(0.12mL，0.894mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.17g，0.447mmol)处理，并搅拌16小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈黄色固体的1-苄基-N-(1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#12(0.008g，5％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.62-3.64(m,2H),4.18-4.20(m,2H),5.40(s,2H),6.98(s,1H),7.29-7.39(m,6H),7.60(d,1H,J＝4.2Hz),8.05-8.08(m,3H),8.46(s,1H),9.93(s,1H)。
合成实施例13
1-苄基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#13的合成
A.将NaH(0.5g，12.872mmol，在矿物油中60％)在无水THF(5mL)中的悬浮液在0℃下用无水THF(20mL)中的1-甲基哌啶-4-酮肟(化合物13a，根据在PCT公布的专利申请号WO2006/108965中公开的方法制备，1.5g，11.702mmol)逐滴处理。将反应调至室温，并搅拌30分钟。在0℃下，添加1-氟-4-硝基苯(化合物13b，1.36mL，12.872mmol)，随后添加18-冠醚-6(0.12g，0.468mmol)，并将反应调至室温，并再搅拌4小时。将反应用水(50mL)猝灭，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(MeOH:CH2Cl2，2:98)纯化，得到呈黄色固体的1-甲基哌啶-4-酮O-(4-硝基苯基)肟，化合物13c(2.24g，77％)。
B.在100℃下，将固体1-甲基哌啶-4-酮O-(4-硝基苯基)肟(化合物13c，1.0g，4.011mmol)分批添加至含有PPA(约50mL)的烧瓶中，并在相同温度下继续再搅拌3小时。将反应调至80℃，并用水(50mL)稀释。然后将反应调至室温，用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至CH2Cl2(3x 50mL)中。将合并的CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98)纯化，得到呈黄色固体的2-甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶，化合物13d(0.24g，26％)。
C.在室温下，将2-甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(化合物13d，0.2g，0.861mmol)的MeOH(10mL)溶液用雷尼镍(约50mg)处理，随后用水合肼(0.41mL，8.611mmol)处理。将反应在预热油浴中回流10-15分钟，然后调回室温。将溶液通过celite垫过滤，并用甲醇(2x 15mL)洗涤。将合并的甲醇层蒸发，并将粗品在硅胶上通过急骤柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈黄色固体的2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-8-胺，化合物13e(0.06g，35％)。
D.将2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-8-胺(化合物13e，0.055g，0.271mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.06g，0.299mmol)和Et3N(0.075mL，0.543mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.10g，0.271mmol)处理，并搅拌16小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈灰白色固体的1-苄基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#13(0.06g，57％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.43(s,3H),2.77-2.80(m,4H),3.47(s,2H),5.39(s,2H),7.28-7.38(m,5H),7.44-7.46(m,2H),7.81(s,1H),8.05(s,1H),8.42(s,1H),9.84(s,1H)。
合成实施例14
1-苄基-N-(2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#14的合成
A.在室温下，将(4-硝基苯基)肼(化合物14a，3.1g，20.24mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的溶液用H2SO4(2mL)处理，随后用1-甲基哌啶-4-酮(化合物14b，4.7mL，40.48mmol)处理，并将所得混合物在80℃下搅拌30min。将反应调至室温，用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并在真空下干燥，得到呈黄色固体的1-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)哌啶，化合物14c(4.5g，90％)。
B.在110℃下，将固体1-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)哌啶(化合物14c，1.2g，4.83mmol)分批添加至含有PPA(约50mL)的烧瓶中，并在相同温度下继续再搅拌3小时。将反应调至80℃，并用水(50mL)稀释。然后将反应调至室温，用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至CH2Cl2(3x 50mL)中。将合并的CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至3:97)纯化，得到呈黄色固体的2-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并
[4,3-b]吲哚，化合物14d(0.24g，22％)。
C.在室温下，将2-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物14d，0.15g，0.648mmol)的MeOH(10mL)溶液用雷尼镍(约50mg)处理，随后用水合肼(0.31mL，6.486mmol)处理。将反应在预热油浴中回流10-15分钟，然后调回室温。将溶液通过celite垫过滤，并用甲醇(2x 15mL)洗涤。将合并的甲醇层蒸发，并将粗品在硅胶上通过急骤柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈黄色固体的2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺，化合物14e(0.12g，92％)。
D.将2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物14e，0.11g，0.546mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.12g，0.601mmol)和Et3N(0.15mL，1.093mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HBTU(0.20g，0.546mmol)处理，并搅拌16小时。将反应用1N NaOH溶液(50mL)、水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，2:98至5:95)纯化，得到呈灰白色固体的1-苄基-N-(2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#14(0.14g，67％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.42(s,3H),2.71-2.77(m,4H),3.48(s,2H),5.38(s,2H),7.18-7.38(m,7H),7.63(s,1H),8.04(s,1H),8.39(s,1H),9.64(s,1H),10.70(s,1H)。
合成实施例15
(R)-1-苄基-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#15的合成
A.将6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(化合物15a，0.5g，1.96mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在0℃下用NaH(0.087g，2.16mmol，在矿物油中60％)处理，并在相同温度下再搅拌30分钟。将反应在相同温度下用(S)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(化合物11b，0.49g，2.06mmol)在DMF(10mL)中的溶液逐滴处理。将反应调至室温，并搅拌18h。通过添加水(50mL)猝灭反应，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到粗产物，即呈灰白色固体的(R)-6-溴-1-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，化合物15b(0.75g，92％)，其直接用于下一步。
B.将(R)-6-溴-1-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)-1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(化合物15b，0.75g，1.82mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在0℃下用TFA(5mL)处理。将反应调至室温，并搅拌3小时。蒸发溶剂，并将粗品用NaHCO3饱和溶液(50mL)碱化，并将产物萃取至CH2Cl2(3x 50mL)中。将合并的CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(MeOH:CH2Cl2，0:100至10:90)纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-2-溴-9-甲基-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮，化合物15c(0.185g，36％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(d,3H,J＝3.0Hz),3.42-3.45(m,1H),3.93(dd,1H,J＝4.8,12.6Hz),5.02-5.04(m,1H),6.71(s,1H),7.13(s,1H),7.21(d,1H,J＝8.8Hz),7.80(d,1H,J＝8.4Hz)。
C.将Pd2(dba)3(0.024g，0.014mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在室温下用PtBu3(0.5mL，0.167mmol，在己烷中10％)处理。搅拌5分钟后，将反应用(R)-2-溴-9-甲基-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(化合物15c，0.235g，0.839mmol)在无水THF(10mL)中的溶液处理，随后用LiHMDS(1.7mL，1.678mmol，在THF中的1M溶液)处理。将所得溶液在密封管中在100℃下加热3小时。将反应调至室温，用2N HCl溶液(10mL)猝灭，并搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取，并回收起始材料(0.09g，38％)。将水层用4N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至氯仿(4x 30mL)中。将合并的氯仿层用盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:CH2Cl2，2.5:97.5至10:90)纯化，得到呈棕色固体的(R)-2-氨基-9-甲基-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮，化合物15d(0.09g，50％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d,3H,J＝6.0Hz),3.28-3.32(m,1H),3.73(dd,1H,J＝4.8,12.6Hz),4.70-4.80(m,1H),6.20(s,1H),6.35(d,1H,J＝8.4Hz),6.76(s,1H),7.74(d,1H,J＝8.4Hz)。
D.将(R)-2-氨基-9-甲基-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(化合物15d，0.04g，0.185mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物1c，0.038g，0.185mmol)和二异丙基乙胺(0.043g，1.8mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液在室温下用HATU(0.078g，0.2mmol)处理。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物在50℃下加热72h。将反应用水(20mL)稀释，并将产物萃取至氯仿(3x 25mL)中。将合并的氯仿层干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2,1:99至10:90)纯化，得到呈灰白色固体的(R)-1-苄基-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#15(0.015g，20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(d,3H,J＝6.6Hz),3.30-3.40(m,1H),3.81-3.85(m,1H),4.90-4.92(m,1H),5.39(s,2H),6.99(s,1H),7.30-7.39(m,5H),8.02-8.19(m,3H),8.19(s,1H),8.61(s,1H),10.56(s,1H)。
合成实施例16
(R)-N-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺——化合物#16的合成
A.将4-硝基吡唑(化合物16a，0.27g，2.45mmol)和(3-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16b，0.586g，2.04mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用碳酸钾(0.563g，4.08mmol)处理，并加热至回流温度保持3小时。将反应调至室温，并在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将反应通过添加水(30mL)进行稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并使用在己烷中的10-30％乙酸乙酯通过柱纯化粗产物，得到呈灰白色固体的(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物16c(0.56g，95％)，其直接用于下一步。
B.将(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16c，0.2g，0.69mmol)在乙醇(2mL)和水(1.5mL)中的溶液用铁(0.115g，2.06mmol)处理，随后用乙酸(0.042g，0.69mmol)处理。将反应混合物加热至回流温度保持2小时。将反应调至室温，并在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将反应通过添加水(10mL)进行稀释，并使用碳酸氢钠饱和溶液将pH调节至pH 7-8。将产物萃取至二氯甲烷(2x 10mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到呈浅棕色固体的粗产物(3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物16d(0.105g，58.6％)，其直接用于下一步。
C.将(R)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(化合物16e，根据在PCT公布的专利申请号WO 2011/071725中公开的方法制备，0.09g，0.367mmol)、(3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16d，0.105g，0.404mmol)和二异丙基乙胺(0.153g，0.404mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.085g，0.66mmol)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应用水(20mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 20mL)中。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，1:99至10:90)纯化，得到呈灰白色固体的(R)-(3-((4-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物16f(0.105g，55％)。
D.将(R)-(3-((4-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16f，0.1g，0.194mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温下用TFA(1mL)处理，并再搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗品用2N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至二氯甲烷(2x 15mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2,1:99至10:90)纯化，得到呈灰白色固体的(R)-N-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺，化合物#16(0.065g，80.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(d,3H,J＝6.6Hz),3.46-3.49(m,1H),3.89-3.92(m,1H),5.26(s,2H),5.26-5.28(m,1H),6.72(s,1H),6.77-6.79(m,2H),7.13(s,1H),7.17(d,1H,J＝7.8Hz),7.80(s,1H),7.91(d,1H,J＝8.4Hz),8.21(s,1H),8.30(d,1H,J＝8.4Hz),8.35(d,1H,J＝4.8Hz),10.67(s,1H)。
合成实施例17
(R)-N-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺——化合物#17的合成
A.将4-硝基吡唑(化合物16a，0.236g，2.09mmol)和(2-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物17a，0.5g，1.74mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用碳酸钾(0.48g，3.48mmol)处理，并加热至回流温度保持3小时。将反应调至室温，并在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将反应通过添加水(30mL)进行稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并使用在己烷中的10-30％乙酸乙酯通过柱纯化粗产物，并得到呈灰白色固体的(2-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物17b(0.48g，95％)，其直接用于下一步。
B.将(2-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物17b，0.2g，0.69mmol)在乙醇(7mL)和水(4mL)中的溶液用铁(0.115g，2.06mmol)处理，随后用乙酸(0.042g，0.69mmol)处理。将反应混合物加热至回流温度保持2小时。将反应调至室温，并在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将反应通过添加水(10mL)进行稀释，并使用碳酸氢钠饱和溶液将pH调节至pH 7-8。将产物萃取至二氯甲烷(2x 10mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到呈橙色固体的粗品(2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物17c(0.17g，94％)，其直接用于下一步。
C.将(R)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(化合物16e，0.09g，0.367mmol)、(2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物17c，0.105g，0.404mmol)和二异丙基乙胺(0.153g，0.404mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.085g，0.66mmol)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应用水(20mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 20mL)中。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2,1:99至6:94)纯化，得到呈淡棕色固体的(R)-(2-((4-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物17d(0.16g，84.6％)。
D.将(R)-(2-((4-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物17d，0.16g，0.31mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温下用TFA(1mL)处理，并再搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗品用2N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至二氯甲烷(2x 15mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2,1:99至8:92)纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-N-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺，化合物#17(0.08g，62％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(d,3H,J＝6.6Hz),3.45-3.48(m,1H),3.88-3.91(m,1H),5.19(s,2H),5.22-5.28(m,1H),6.53-6.55(m,1H),6.67-6.68(m,1H),6.97-7.03(m,2H),7.12(s,1H),7.79(s,1H),7.90(d,1H,J＝8.4Hz),8.16(s,1H),8.29(d,1H,J＝8.4Hz),8.34(d,1H,J＝4.8Hz),10.64(s,1H)。
合成实施例18
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺——化合物#18的合成
A.将4-硝基吡唑(化合物16a，0.236g，2.09mmol)和(4-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物18a，0.5g，1.74mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用碳酸钾(0.48g，3.48mmol)处理，并加热至回流温度保持3小时。将反应调至室温，并在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将反应通过添加水(30mL)进行稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并使用在己烷中的10-30％乙酸乙酯通过柱纯化粗产物，得到呈淡黄色浓稠液体的(4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物18b(0.46g，91％)，其直接用于下一步。
B.将(4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物18b，0.2g，0.69mmol)在乙醇(5mL)和水(2mL)中的溶液用铁(0.115g，2.06mmol)处理，随后用乙酸(0.042g，0.69mmol)处理。将反应混合物加热至回流温度保持2小时。将反应调至室温，并在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将反应通过添加水(10mL)进行稀释，并使用碳酸氢钠饱和溶液将pH调节至pH 7-8。将产物萃取至二氯甲烷(2x 10mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到呈橙色固体的粗品(4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物18c(0.17g，94％)，其直接用于下一步。
C.将(R)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(化合物16e，0.09g，0.367mmol)、(4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物18c，0.105g，0.404mmol)和二异丙基乙胺(0.153g，0.404mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.085g，0.66mmol)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应用水(20mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 20mL)中。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2,1:99至6:94)纯化，得到呈灰白色固体的(R)-(4-((4-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物18d(0.167g，88.8％)。
D.将(R)-(4-((4-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物18d，0.158g，0.306mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温下用TFA(1mL)处理，并再搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗品用2N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至二氯甲烷(2x 15mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2,1:99至8:92)纯化，得到呈灰白色固体的(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺，化合物#18(0.065g，80.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(d,3H,J＝6.6Hz),3.45-3.48(m,1H),3.89-3.92(m,1H),5.09(s,2H),5.27-5.29(m,1H),6.52-6.54(m,2H),6.77-6.79(m,2H),7.0-7.02(m,2H),7.12(s,1H),7.74(s,1H),7.90(d,1H,J＝7.8Hz),8.07(s,1H),8.29(d,1H,J＝7.8Hz),8.34(d,1H,J＝4.8Hz),10.61(s,1H)。
合成实施例19
(R)-1-(3-氨基苄基)-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺——化合物#19的合成
A.将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物19a，0.25g，1.78mmol)和(3-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16b，0.51g，1.78mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用碳酸钾(0.48g，3.48mmol)处理，并加热至回流温度保持3小时。将反应调至室温，并在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将反应通过添加水(30mL)进行稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并使用在己烷中的10-30％乙酸乙酯通过柱纯化粗产物，得到呈灰白色固体的1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，化合物19b(0.635g，100％)，其直接用于下一步。
B.将1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物19b，0.635g，1.78mmol)在甲醇(20mL)和水(10mL)中的溶液用LiOH.H2O(0.15g，3.55mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将反应通过添加水(10mL)进行稀释，并使用乙酸将pH调节至pH 5。将产物萃取至二氯甲烷(2x 10mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到呈白色固体的粗品1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸，化合物19c(0.525g，90％)，其直接用于下一步。
C.将(R)-2-氨基-9-甲基-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(化合物15d，0.08g，0.24mmol)、1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物19c，0.53g，0.24mmol)和二异丙基乙胺(0.075g，0.57mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用BOP(0.212g，0.48mmol)处理。在50℃温度下搅拌7天后，将反应用水(20mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 20mL)中。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，1:99至5:95)纯化，得到呈浅棕色固体的(R)-(3-((4-((9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，化合物19d(0.008g，6.4％)。
D.将(R)-(3-((4-((9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物19d，0.008g，0.0155mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温下用TFA(0.5mL)处理，并再搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗品用2N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至二氯甲烷(2x 10mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(5mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，1:99至6:94)纯化，得到呈浅棕色固体的(R)-1-(3-氨基苄基)-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物#19(0.003g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(d,3H,J＝6.4Hz),3.39-3.42(m,1H),3.92-3.96(m,1H),4.85-4.90(m,1H),5.18(s,2H),5.94(s,1H),6.50(d,1H,J＝2Hz),6.58-6.61(m,2H),7.07-7.13(m,2H),7.91-7.98(m,3H),8.13(d,1H,J＝8.8Hz)。
合成实施例20
(R)-9-甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺——化合物#20的合成
A.将4-硝基-1H-吡唑(0.5g，4.421mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.57g，4.421mmol)和三苯基膦(1.27g，4.863mmol)在无水THF(20mL)中的溶液在室温下用DTAD(1.22g，5.305mmol)处理，并再搅拌4h。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(二氯甲烷，至MeOH:二氯甲烷，1:99至5:95，至在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，5:95至1:9)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.34g，34％)。
B.将1-甲基-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶(0.33g，1.471mmol)的甲醇(5mL)溶液用碳载钯(0.05g)处理，并用氢气吹扫。将烧瓶抽空并充入氢气(三次)，并在氢气气氛(气囊压力)下再搅拌3小时。将反应通过celite垫过滤，并用甲醇(3x 20mL)洗涤。将合并的甲醇层蒸发，得到呈浅棕色固体的标题化合物(0.27g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.28(m,2H),1.51-1.55(m,2H),1.81-1.87(m,3H),2.21(s,3H),2.78-2.84(m,4H),3.82(d,2H,J＝5.4Hz),6.95(s,1H),7.12(s,1H)。
C.将(R)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(0.05g，0.203mmol)、1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(0.04g，0.203mmol)和DIPEA(0.06mL，0.366mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.09g，0.234mmol)处理，并再搅拌24h。将反应用水(50mL)稀释，用2N NaOH溶液(20mL)碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(3x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2MNH3:二氯甲烷，5:95至1:9)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.06g，71％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.43(m,2H),1.43(d,3H,J＝3.3Hz),1.61(d,2H,J＝6.0Hz),1.95(brs,1H),2.55(s,3H),3.13-3.50(m,5H),3.91(dd,1H,J＝2.1,6.4Hz),4.06(d,2H,J＝3.6Hz),5.27-5.29(m,1H),7.13(s,1H),7.76(d,1H,J＝0.3Hz),7.92(d,1H,J＝3.9Hz),8.18(s,1H),8.30(d,1H,J＝4.2Hz),8.34(d,1H,J＝2.7Hz),10.62(s,1H)。
合成实施例21
(R)-N-(2-氨基甲酰基苯基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺——化合物#21的合成
将(R)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(0.05g，0.203mmol)、2-氨基苯甲酰胺(0.027g，0.203mmol)和DIPEA(0.06mL，0.366mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.09g，0.234mmol)处理，并再搅拌24h。将反应用水(50mL)稀释，用2N NaOH溶液(20mL)碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(3x50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，5:95至1:9)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(19mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(d,3H,J＝3.3Hz),3.47-3.50(m,1H),3.95-3.98(m,1H),5.19-5.21(m,1H),7.17-7.20(m,2H),7.56-7.59(m,1H),7.73(s,1H),7.86(dd,1H,J＝0.6,3.9Hz),8.00(d,1H,J＝4.2Hz),8.26(brs,1H),8.35(d,1H,J＝4.2Hz),8.40(d,1H,J＝2.4Hz),8.78(dd,1H,J＝0.3,4.2Hz),13.48(s,1H)。
合成实施例22
(R)-9-甲基-6-氧代-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺——化合物#22的合成
A.将4-硝基-1H-吡唑(5.0g，44.216mmol)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(11.09g，46.427mmol)在丙酮(100mL)中的溶液用碳酸钾(30.5g，221.082mmol)处理，并在回流温度下加热2h。将反应调至室温；滤出固体，并用二氯甲烷(3x 35mL)洗涤。将合并的有机层蒸发，并将粗产物用己烷洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(12.0g，定量)。
B.将4-硝基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑(2.1g，7.743mmol)在乙醇(30mL)和水(25mL)中的溶液用铁(1.29g，23.229mmol)处理，随后用乙酸(0.44mL，7.743mmol)处理，并将反应在回流温度下加热2h。将反应调至室温，并将溶剂蒸发。将反应用1N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至二氯甲烷(3x 50mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，5:95)纯化，得到呈橙红色固体的标题化合物(1.75g，94％)。
C.将(R)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(0.05g，0.203mmol)、1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.049g，0.203mmol)和DIPEA(0.06mL，0.366mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.09g，0.234mmol)处理，并再搅拌24h。将反应用水(50mL)稀释，用2N NaOH溶液(20mL)碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(3x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x25mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，5:95至1:9)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(65mg，68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.44(d,3H,J＝3.3Hz),3.47-3.50(m,1H),3.90-3.93(m,1H),5.28-5.30(m,1H),5.48(s,2H),7.14(s,1H),7.45(d,2H,J＝4.2Hz),7.73(d,2H,J＝4.2Hz),7.85(s,1H),7.94(d,1H,J＝3.9Hz),8.29-8.37(m,3H),10.70(s,1H)。
合成实施例23
(R)-N-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺——化合物#23的合成
A.将4-硝基-1H-吡唑(3.0g，26.529mmol)和1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(5.76g，27.856mmol)在丙酮(60mL)中的溶液用碳酸钾(18.33g，132.649mmol)处理，并在回流温度下加热2h。将反应调至室温；滤出固体，并用二氯甲烷(3x 25mL)洗涤。将合并的有机层蒸发，并将粗产物用己烷洗涤，得到呈灰白色固体的标题化合物(6.3g，定量)。
B.将1-(2,4-二氟苄基)-4-硝基-1H-吡唑(2.1g，8.779mmol)在乙醇(25mL)和水(20mL)中的溶液用铁(1.47g，26.339mmol)处理，随后用乙酸(0.5mL，8.779mmol)处理，并将反应在回流温度下加热2h。将反应调至室温，并将溶剂蒸发。将反应用1N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至二氯甲烷(3x 50mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，5:95)纯化，得到呈深红色固体的标题化合物(1.42g，78％)。
C.将(R)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(0.05g，0.203mmol)、1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.043g，0.203mmol)和DIPEA(0.06mL，0.366mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.09g，0.234mmol)处理，并再搅拌24h。将反应用水(50mL)稀释，用2N NaOH溶液(20mL)碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(3x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，5:95至1:9)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(40mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.43(d,3H,J＝3.3Hz),3.47-3.50(m,1H),3.90-3.93(m,1H),5.28-5.30(m,1H),5.39(s,2H),7.09-7.37(m,4H),7.81(s,1H),7.93(d,1H,J＝4.2Hz),8.25-8.37(m,3H),10.68(s,1H)。
合成实施例24
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺——化合物#24的合成
A.将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(0.102g，0.388mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液用N-氯琥珀酰胺(0.062g，0.466mmol)处理，并将所得溶液在60℃下搅拌24h。将反应调至室温，用水(50mL)稀释，并将产物萃取至乙酸乙酯(2x 25mL)中。将合并的乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过急骤柱色谱法(EtOAc:己烷，1:9至1:4)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(0.1g，87％)。
B.将3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(0.1g，0.337mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(14.2mg，0.370mmol，在矿物油中60％)处理。将反应调至室温，并搅拌30min。添加(S)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(83mg，0.353mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌18h。将反应用水(30mL)稀释，用0.5M柠檬酸(20mL)酸化，并将产物萃取至二乙醚(2x 25mL)中。将合并的二乙醚层用水(25mL)、盐水(20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发二乙醚，得到呈油状物的标题化合物(0.12g，79％)。
C.将(R)-1-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(0.12g，0.264mmol)的甲醇(5mL)溶液在室温下用在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl(0.33mL，1.321mmol)处理，并再搅拌16h。蒸发溶剂，将粗品溶解于二氯甲烷(50mL)中，并用NaHCO3饱和溶液(20mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2x 20mL)进一步萃取。将合并的二氯甲烷层干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂，得到呈淡黄色固体的粗品标题化合物(76mg，82％)。
D.将(R)-1-(1-氨基丙烷-2-基)-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(76mg，0.214mmol)的乙醇(3mL)溶液用碳酸钾(89mg，0.644mmol)处理，并将所得混合物在60℃下再加热16h。将反应调至室温，并蒸发溶剂。将粗品用水(15mL)稀释，用柠檬酸酸化，并将产物萃取至二氯甲烷(3x 20mL)中。将合并的二氯甲烷层干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂，得到呈灰白色固体的标题化合物(50mg，83％)。
E.将(R)-5-氯-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(0.05g，0.178mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.03g，0.178mmol)和DIPEA(0.056mL，0.321mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.078g，0.205mmol)处理，并再搅拌24h。将反应用水(50mL)稀释，用2N NaOH溶液(20mL)碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(3x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，5:95至1:9)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(40mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.44(d,3H,J＝3.3Hz),3.45-3.47(m,1H),3.90-3.93(m,1H),5.32-5.36(m,3H),7.27-7.37(m,5H),7.80(s,1H),7.99(d,1H,J＝3.9Hz),8.24-8.28(m,2H),8.45(d,1H,J＝2.7Hz),10.73(s,1H)。
合成实施例25
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐——化合物#25的合成
A.在室温下，将化合物18(1.0当量)的MeOH溶液用乙醚中的HCl(1M溶液，1.5当量)处理，并搅拌30min。蒸发溶剂，并在真空下干燥，得到化合物25。
合成实施例26
(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐——化合物#26的合成
A.将4-硝基-1H-吡唑(0.23g，2.048mmol)和(4-(溴甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.615g，2.048mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用碳酸钾(0.85g，6.145mmol)处理，并在回流温度下加热2h。将反应调至室温；滤出固体，并用二氯甲烷(3x 25mL)洗涤。将合并的有机层蒸发，并将粗产物用己烷洗涤，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.68g，定量)。
B.将(4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.68g，2.045mmol)在乙醇(10mL)和水(7mL)中的溶液用铁(0.34g，6.137mmol)处理，随后用乙酸(0.12mL，2.045mmol)处理，并将反应在回流温度下加热2h。将反应调至室温，并蒸发溶剂。将反应用1N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至二氯甲烷(3x 50mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，5:95)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(0.45g，73％)。
C.将(R)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(0.11g，0.448mmol)、(4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.135g，0.448mmol)和DIPEA(0.14mL，0.807mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在室温下用HATU(0.196g，0.515mmol)处理，并再搅拌24h。将反应用水(50mL)稀释，用2N NaOH溶液(20mL)碱化，并将产物萃取至乙酸乙酯(3x 50mL)中。将合并的乙酸乙酯层用水(2x 25mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:二氯甲烷，1:99至5:95)纯化，得到呈浅棕色固体的标题化合物(170mg，72％)。
D.将(R)-(4-((4-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.32mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液在室温下用TFA(4mL)处理，并再搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗品用2N NaOH溶液碱化，并将产物萃取至二氯甲烷(2x 15mL)中。将合并的二氯甲烷层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将粗品在硅胶上通过柱色谱法(在MeOH中的2M NH3:CH2Cl2，1:99至1:9)纯化，得到(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(0.13g，95％)，按照实施例25中描述的程序将其转化为单盐酸盐，化合物26。化合物26的1H NMR谱(DMSO-d6)δ1.42(d,3H,J＝5.1Hz),3.45-3.50(m,1H),3.88-4.01(m,3H),5.27-5.35(m,3H),7.13(s,1H),7.31(d,2H,J＝6.0Hz),7.47(d,2H,J＝6.0Hz),7.78(s,1H),7.90(d,1H,J＝6.3Hz),8.24-8.41(m,6H),10.68(s,1H)。
按照以上在合成实施例1-26中描述的类似方式，但使用适当取代的起始材料，制备以下化合物：
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-异丙基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-三氟甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'-甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-甲基哌嗪基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-异丙基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-三氟甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9,9-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-5-氟-9-甲基-N-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-5-氟-9-甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡咯并[1,5-a:2,3-b']二吡嗪-3-甲酰胺；
(R)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)脲；和
(R)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)胍。
通用合成程序
将游离碱形式的化合物转化为单盐酸盐或二盐酸盐的通用程序：
在室温下，将作为游离碱的本文所述化合物(1.0当量)在MeOH或MeOH:CH2Cl2(3:2)混合物中的溶液用乙醚中的HCl(1M溶液，对于单盐酸盐为1.5当量，而对于二盐酸盐为3.0当量)处理，并在相同温度下再搅拌30分钟。蒸发溶剂，并在真空下干燥，得到所需的相应游离碱的单盐酸盐或二盐酸盐。
生物学实施例
本领域已知用于在各种体外和体内试验中检测本文所述化合物的活性的各种技术。为了可以更全面地理解本文所述的发明，阐述以下生物学实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的，不应被解释为以任何方式限制本发明。
生物学实施例1
用于确定RSK抑制剂的构效关系(SAR)的激酶试验
对RSK2激酶靶标的试验条件进行优化以产生可接受的酶活性。此外，优化该试验以提供高信噪比。
进行放射性同位素试验(SignalChem)以评价激酶靶标概况，并且在指定的放射性工作区域中进行所有试验。所述激酶靶标是RSK1、RSK2、RSK3、RSK4和MK2。根据以下试验反应配方，在25μL终体积中在30℃下进行激酶试验(一式两份)15分钟：
组分1：5μL经稀释的活性激酶靶标(每次反应100ng)
组分2：5μL的肽底物(每次反应0.5μg)(针对RSK1、RSK2、RSK3和RSK4，使用RSK S6K底物；针对MK2，使用HSP27tide)
组分3：5μL的激酶测定缓冲液
组分4：5μL的本文所述化合物(各种浓度：0、0.1、1、10、100或1000nM，或者1、3、10、30、100、300nM)
组分5：5μL的33P-ATP(5μM储备液，0.8μCi；终浓度20μM)
通过添加33P-ATP开始试验，并将反应混合物在30℃下温育15分钟。温育期后，通过将10μL反应混合物点样至Multiscreen磷酸纤维素P81板上来终止试验。将Multiscreen磷酸纤维素P81板在1％磷酸溶液中洗涤3次，每次约15分钟。在Trilux闪烁计数器中在闪烁液的存在下对P81板上的放射性进行计数。
为每种靶激酶建立空白对照，其包含除添加适当底物(用等体积的测定稀释缓冲液替换)之外的所有试验组分。通过减去空白对照值来确定每种靶激酶的校正活性。
当在上述放射性同位素试验中测定本文所述化合物时，证明了所述化合物抑制RSK2的能力，如以下表2中所示：
表2
化合物# RSK2IC<sub>50</sub> 化合物# RSK2IC<sub>50</sub>
1 &gt;10μM 12 &gt;1μM
2 &gt;10μM 13 &gt;1μM
3 &gt;10μM 14 &gt;1μM
4 &gt;10μM 15 94nM
5 &gt;10μM 16 23nM
6 &gt;10μM 17 14nM
7 &gt;10μM 18 12nM
8 &gt;10μM 19 123nM
9 &gt;10μM 20 124nM
10 &gt;1μM 25 18nM
11 1377nM
有四种RSK同种型：RSK1、RSK2、RSK3和RSK4。在一些实施方案中，本文所述化合物对所有RSK同种型具有活性。在一些实施方案中，本文所述化合物对RSK1、RSK3和RSK4同种型具有活性(表3和表4)。
表3
表4
RSK同种型 化合物#15的IC<sub>50</sub>
RSK1 23.6nM
RSK3 6.0nM
RSK4 8.0nM
生物学实施例2
溶解性评估
溶解性是候选治疗性药物的重要性质。溶解性差可导致低生物利用度，从而导致药物递送欠佳。它还可妨碍在动物中评价测试剂，因为由于溶解性差而无法达到实现理想效果所需的浓度。比较靶向RSK的小分子来评估溶解性。针对这些评估，将溶解在DMSO中的100mM化合物溶液在补充有胎牛血清(FBS，Life Technologies)、100单位/ml青霉素和100单位/ml链霉素(Life Technologies)的DMEM生长培养基(Life Technologies)中稀释，制成20mg/ml溶液。一经稀释，使溶液涡旋并检查沉淀物的形成。对于在溶液中保留的化合物，使用pH测试条(BDH Analytical Chemicals)来确定pH。对于化合物26，将溶解于DMSO中的100mM化合物溶液在磷酸盐缓冲盐水(Life Technologies)中稀释，制成20mg/ml溶液。选择20mg/kg储备液，因为这是对于一系列研究(包括MTD、PK、PD和功效)向小鼠给药所需的上限。如前所述，该溶液的pH经确定为2。随后，添加4M NaOH，并将化合物在pH等于9的溶液中保留。在高浓度下，一些RSK抑制剂高度可溶，而其他RSK抑制剂则不是。化合物0是(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺。化合物0不可溶，而化合物18、20、21、25和26在相同条件下可溶(表5)。
表5
生物学实施例3
单层生长抑制试验
为进行小分子RSK2激酶抑制剂对乳腺癌细胞系的细胞毒性概况分析，将本发明化合物或媒介物对照(DMSO，Life Technologies)在96孔板(Grenier Bio-One)中在培养基中稀释，一式三份，终浓度为0.1953125、0.390625、0.78125、1.5625、3.125、6.25、12.5、25和50μM。每孔接种1X 103个细胞，每孔终体积为200μl，并将板在37℃下在具有5％CO2的潮湿培养箱中温育5天。温育期后，通过阿尔玛蓝(Alamar Blue)试验(Life Technologies)对细胞存活进行定量。简而言之，用100μl磷酸盐缓冲盐水(PBS，Life Technologies)替换来自每个孔的培养基，并将细胞与5％阿尔玛蓝一起温育最多2小时，该阿尔玛蓝包含响应于代谢活性而改变颜色的适当氧化还原指示剂。在该温育期间，在不同时间点测量570nm和600nm处的吸光度，这取决于细胞系或样品。通过比较测试孔与对照孔的吸光度比值，并将其乘以100％，来计算存活百分比，如下式所示：
然后，准备平板以供结晶紫染色。首先，将在PBS中稀释的100μl 8％甲醛(AlfaAesar)溶液添加至每个孔，并将板在4℃下储存过夜。然后，弃去甲醛溶液，并将每孔用200μl超纯水洗涤三次。然后，将50μl 0.5％结晶紫溶液(0.5％w/v结晶紫(Alfa Aesar)，25％甲醇(VWR))添加至每个孔，并在室温下温育20分钟。弃去结晶紫溶液，并将每孔用200μl超纯水洗涤三次。接下来，将50μl 5％十二烷基硫酸钠(SDS)(Alfa Aesar)添加至每个孔，并测量590nm处的吸光度。与阿尔玛蓝试验相似，通过比较测试孔与对照孔的吸光度比值，并将其乘以100％，来计算存活百分比。
A.阿尔玛蓝试验结果：
在针对MDA-MB-231、MDA-MB-468、SUM149、SUM149-PTXR、MDA-MB-435、HCC1143、4T1和T47D乳腺癌细胞系的阿尔玛蓝试验中测试本文所述的代表性化合物。以下在表6A和表6B中提供了化合物在测试5天时的IC50值。在所有情况下，在实验第1天给予单剂量。在图1、2、3和4中分别示出了代表性化合物对乳腺癌细胞系MDA-MB-231、MDA-MB-468、SUM149和4T1的细胞毒性能力。
表6A
+＝BRCA突变体
表6B
+＝BRCA突变体
B.结晶紫试验结果：
在针对MDA-MB-231、MDA-MB-468、SUM149、SUM149-PTXR、MDA-MB-435、HCC1143、4T1和T47D乳腺癌细胞系的结晶紫试验中测试本文所述的代表性化合物。以下在表7A和表7B中提供了化合物在测试5天时的IC50值。在所有情况下，在实验第1天给予单剂量。在图5、6、7和8中分别示出了代表性化合物对乳腺癌细胞系MDA-MB-231、MDA-MB-468、SUM149和4T1的细胞毒性能力。在多种不同细胞系中使用数种化合物可实现完全(100％)生长抑制。这表明未观察到对RSK抑制剂的抗性。
表7A
+＝BRCA突变体
表7B
+＝BRCA突变体
生物学实施例4
软琼脂生长抑制试验
在超纯水中制备两种琼脂(Alfa Aesar)溶液(0.8％w/v和0.4％w/v)。将0.8％琼脂溶液与先前遵循制造商的说明书由粉末(Life Technologies)制备的2X培养基等体积混合，并过滤除菌。将0.8％琼脂和培养基溶液以每孔500μl添加至24孔板(MandelScientific)中。将板置于37℃下具有5％CO2的潮湿培养箱中。接下来，将0.4％琼脂溶液与2X培养基等体积混合。将乳腺癌细胞系添加至该溶液中以达到每孔2X 104个细胞的终浓度，并且向每孔的底部琼脂和培养基层的顶部添加500μl。然后，按照以下终浓度，将20μl体积的化合物或媒介物对照(DMSO)一式三份添加至指定孔：0.078125、0.15625、0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10和20μM。将板放回培养箱中10-32天，每7天重新给予化合物或DMSO。10-32天后，每孔在3个不同的视野中对集落进行计数。对每次处理的计数取平均值，并通过比较测试孔与对照孔中的集落数，并将其乘以100％，来计算存活百分比。
结果：
在针对4T1乳腺癌细胞系的软琼脂生长抑制试验中测试本文所述的代表性化合物。以下在表8A中提供了化合物在测试10天时的IC50值，以下在表8B中提供了在测试14-22天时的IC50值。在图9A中示出了代表性化合物抑制4T1乳腺癌细胞系在软琼脂中生长的能力。10μM可实现完全生长抑制。使用MDA-MB-231、MDA-MB-468或4T1细胞系，在图9B中示出了化合物25类似地阻断在软琼脂中生长的能力。在1.25-10μM之间实现完全生长抑制，这取决于细胞系。
表8A
表8B
生物学实施例5
RSK抑制剂通过抑制磷酸化Y盒结合蛋白-1(P-YB-1)抑制细胞信号传导细胞信号传导变化和细胞死亡诱导的免疫印迹评估
细胞提取物的产生：遵循所需的实验条件，将在6孔板或100mm培养皿(GrenierBio-One)中生长和处理的乳腺癌细胞系置于冰上，并去除每个孔的上清液，将细胞在冷PBS中洗涤。去除PBS后，将细胞暴露于补充有1％磷酸酶抑制剂(Fisher Scientific)和1％蛋白酶抑制剂(Fisher Scientific)的放射免疫沉淀试验(RIPA)缓冲液(50mM Tris-HCl(pH8)，150mM NaCl，1％NP-40，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS；Fisher Scientific)中10分钟。将样品转移到Eppendorf管中，涡旋，然后以14000rpm离心10分钟。收集上清液作为全细胞裂解物。对于小鼠肿瘤组织，将每个样品置于含有完全RIPA裂解缓冲液的35mm培养皿中。用无菌手术刀(VWR)将样品在冰上的缓冲液中切块，并将缓冲液和组织转移到Eppendorf管中。将样品置于冰上10分钟，每2至3分钟进行周期性涡旋。然后将样品转移至Qiashredder(Qiagen)，并以14000rpm离心2分钟。将流过物转移到新的Eppendorf管中，并将样品再次以14000rpm离心5分钟。收集上清液作为全细胞裂解物。
免疫印迹：首先，使用二喹啉甲酸(BCA)蛋白质测定试剂盒(Pierce)测定裂解物的蛋白质含量，其包括用牛血清白蛋白产生的蛋白质标准曲线。将适当体积的样品和加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 6.8)，2％SDS，10％甘油，1％β-巯基乙醇，12.5mM EDTA，0.02％溴酚蓝)混合，确保加载等量的蛋白质。对于本研究中的大多数实验，每孔加载30μg蛋白质。然后使用各种百分比的丙烯酰胺凝胶(8％-12％)在SDS-PAGE(聚丙烯酰胺凝胶电泳)上解析样品，这取决于感兴趣的蛋白质。在室温和100伏特下经90分钟，在SDS运行缓冲液(25mMTris，192mM甘氨酸，0.1％SDS)中运行SDS-PAGE，然后转移至转移缓冲液(48mM Tris，39mM甘氨酸，20％(v/v)甲醇)中的硝酸纤维素膜(Bio-Rad)。然后将免疫印迹在含有0.1％吐温-20的Tris缓冲盐水(TBS-T；50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，0.1％(v/v)吐温-20(Fisher Scientific))中的5％脱脂乳中封闭1至2小时。然后将免疫印迹与在含有0.1％明胶(Bio-Rad)和0.05％叠氮化钠(Alfa Aesar)的TBS-T中稀释的选定的第一抗体一起温育过夜。用TBT-T洗涤4次持续8至10分钟后，将免疫印迹与在TBS-T加5％脱脂乳中以1:5000比例稀释的与辣根过氧化物酶(Cell Signaling Technology)偶联的适当第二抗体在室温下一起温育2小时。在TBS-T中进行另外一轮洗涤后，将免疫印迹暴露于组合的增强化学发光(ECL)试剂(Fisher Scientific)中1分钟，并使用ChemiDoc MP成像系统(Bio-Rad)显影。对于某些免疫印迹，扫描感兴趣的蛋白质条带，并通过光密度分析(ImageJ)确定条带强度比。通过监测磷酸化Y盒结合蛋白-1(YB-1)在丝氨酸102(P-YB-1S102)处的损失(1:1000细胞信号传导技术(CST))来评估本发明化合物的抑制活性或失活活性(图10A、10B、11A和11B)。用一定范围(0.01、0.1、1或10uM)的化合物18或25处理MDA-MB-231细胞导致24小时后P-YB-1的剂量依赖性损失(图10A-B)。β-肌动蛋白用作加样对照(1:5000CST)。使用光密度测定法对条带进行定量。同样，对MDA-MB-231细胞给予0.01-1uM的化合物16或18持续96小时导致P-YB-1的剂量依赖性损失(图11A-B)。使用该方法，化合物22、23、24、25和26对P-YB-1的IC50值分别被确定为24、33、16、41和47nM。总YB-1用作加样对照(1:5000Abcam)。这是RSK失活的直接量度，因为YB-1直接结合RSK的N-末端激酶结构域(NTKD)。为了评估细胞是否在活跃地经历细胞死亡，还使用免疫印迹法测定了聚ADP核糖聚合酶(PARP)(1:1000CST)的活性。
生物学实施例6
RSK抑制剂诱导细胞死亡
上文描述了检测PARP、P-YB-1、YB-1和β-肌动蛋白的方法(图12)。在2、4或6uM浓度下，用化合物25处理MDA-MB-231、MDA-MB-468、SUM-149-PTX、HCC1143、HCC1937或4T1细胞120小时。通过刮取来收获细胞以收集所有细胞，包括已经历凋亡的细胞。基于相对于DMSO对照的PARP切割，细胞显示出已经历凋亡。相对于DMSO对照，在用化合物25处理后，P-YB-1在所有细胞系中进一步一致地减少。包括YB-1和β-肌动蛋白作为加样对照。在此时间点，PARP的总水平没有受到影响。
生物学实施例7
RSK抑制剂联合医护标准化疗对抑制肿瘤细胞生长具有协同作用
关于本发明化合物和微管稳定剂紫杉醇组合对乳腺癌细胞系的细胞毒性概况分析，参见生物学实施例2：单层生长抑制试验，其具有以下修改。使用终浓度为0.078125、0.15625、0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10、20μM的紫杉醇，如前所述进行以紫杉醇为单一药剂的剂量响应研究，以确定用于进一步实验的适当剂量。通过使用终浓度为0.1953125、0.390625、0.78125、1.5625、3.125、6.25、12.5、25和50μM的本发明单一化合物以及由相同浓度的化合物和通过剂量响应研究确定的单一浓度紫杉醇组成的组合处理乳腺癌细胞系来进行联合处理(图13)
对于RSK抑制剂，化合物18代表当与医护标准化疗(例如紫杉醇)联合时所改善的细胞生长抑制的实例。通过添加亚致死剂量的紫杉醇(PTX)，RSK抑制剂的IC50降低约10倍(表9)。计算联合指数，表明在一系列浓度范围内存在协同作用(表10)。
RSK抑制剂化合物18代表当医护标准化疗(例如，紫杉醇)联合时所改善的细胞生长抑制的实例。通过添加亚致死剂量的紫杉醇(PTX)，RSK抑制剂的IC50降低约10倍(表9)。计算联合指数，表明在一系列浓度范围内存在协同作用(表10)。
表9
MDA-MB-231细胞暴露于化合物5天
MDA-MB-231细胞+0.3nM PTX：存活％＝47.7％
表10
*与紫杉醇(0.3nM)的联合被认为是协同的
处理MDA-MB-231细胞5天
生物学实施例8
免疫肿瘤学
癌症的一个关键特征是低免疫原性。这可以通过允许细胞逃避免疫识别的几种机制发生。用RSK抑制剂(例如化合物16(2或4uM)，化合物18(1、2或4uM))处理MDA-MB-231和JIMT-1细胞使HLA-DRA mRNA水平升高，但对CIITA的mRNA表达几乎没有影响(图14A，14B)。HLA-DRA是MHC-II基因的成员，而CIITA是MHC II转录的主要调节物。因此令人惊讶的是，预期会调节MHC II基因表达的CIITA没有因RSK抑制而改变。抑制RSK同时抑制了编码程序性死亡受体配体1(PD-L1)的基因CD274(图14C，14D)。化合物16(2或4uM)或化合物18(1、2或4uM)降低了MDA-MB-231细胞中的CD274水平。同样，不同浓度(1-20uM)的化合物18也抑制了JIMT-1细胞中的CD274。HLA-DRA对免疫识别至关重要，而PD-L1参与免疫检查点。
生物学实施例9
RSK抑制剂具有有利的药效学性质，例如，向肿瘤的递送
如以上生物学实施例2所述，由于化合物0溶解性差或无溶解性，无法评价其药效学。相反，化合物25具有优异的溶解性，可在小鼠中用于全身递送(表5)。
将MDA-MB-231细胞注射到nu/nu小鼠的乳腺脂肪垫中，并建立肿瘤。一旦肿瘤达到50-100mm3，将小鼠随机分成两组：媒介物对照组或化合物25处理组。小鼠以100mg/kg经口接受化合物25，每日两次，持续三天。通过免疫印迹法评估细胞信号传导。通过LC/MS确定血浆和肿瘤中化合物25的水平(图15)。化合物25在3/3个肿瘤中通过P-YB-1的损失而减少细胞信号传导。包括YB-1和β-肌动蛋白作为加样对照。化合物25的肿瘤和血浆水平分别平均为7.1和35.1uM。肿瘤与血浆之间的比值表明肿瘤摄取极好(20％)。类似地，还从如上所述用化合物25处理21天的小鼠中获得肿瘤，并通过免疫印迹法评估细胞信号传导(图16A)。相对于媒介物对照处理的肿瘤，化合物25在9/9个肿瘤中持续减少P-YB-1信号传导。包括YB-1和β-肌动蛋白作为内部加样对照。使用Image J对动物4、6、8、9和10的P-YB-1信号传导损失进行定量(图16B)。还对从处理21天的小鼠取得的肿瘤中的化合物25水平进行了定量，其在肿瘤中的平均浓度为7.7uM。在最后一次经口给予化合物25之后30分钟，从处理3天或21天的小鼠收获肿瘤。总之，相对于媒介物对照处理的肿瘤，化合物25在12/12(n＝3(处理3天)，n＝9(处理21天)个肿瘤中表现出极好的肿瘤摄取和P-YB-1信号传导减少，而化合物0由于其溶解性差而不能在体内给药。
生物学实施例10
集落形成单位造血干细胞测定
基于StemCell Technologies所概述的方案进行造血集落形成细胞测定。首先，将几种浓度的本发明化合物和DMSO(0.625、1.25、2.5、5、10、20μM)添加至分离的MethoCult(StemCell Technologies)管中，该MethoCult是含有重组人细胞因子干细胞因子(rhSCF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rh GM-CSF)、白细胞介素-3(rh IL-3)、粒细胞集落刺激因子(rh G-CSF)和促红细胞生成素(rh EPO)的甲基纤维素基质。在添加自人脐带血或外周血分离的CD34+细胞(StemCell Technologies)至最终浓度为每皿5X 102个细胞后，使管涡旋并使其在室温下静置5分钟。接下来，将MethoCult混合物以每皿1.1ml的体积通过钝头针(StemCell Technologies)和5ml注射器(BD Biosciences)分配至35mm培养皿(CorningIncorporated)中。通过轻柔的倾斜和旋转将培养基均匀地分布于每个皿的表面上。然后将皿置于100mm培养皿(Greiner Bio-one)中，该培养皿含有另外的含无菌水的35mm皿以保持湿度。然后将培养皿置于含有5％CO2的潮湿培养箱中在37℃下保持13天。计数并比较经处理皿和对照皿中来源于骨髓和红系的集落数目。
与癌细胞相比，RSK抑制剂不抑制正常人造血干细胞前体细胞的分化。相反，3.8uM的化合物#15抑制50％的癌细胞生长，而100％的细胞在HSC试验中存活。当在该试验中测试时，本文所述的代表性化合物，即化合物#15，显示以下IC50，如表11中所示：
表11
治疗窗是指在身体系统中提供安全有效治疗的药物的剂量范围或其浓度范围。使用从人原代骨髓干细胞分化造血干细胞来评估治疗安全性，并且确定和比较本文所述几种化合物(即化合物0、16、18和25)的安全窗。与化合物0和泰素(Taxol)相比，化合物16、18和25具有更宽的治疗窗，如化合物针对CD34+细胞和MDA-MB-231细胞的IC50值之比所示(表12，图17)。将这些值与阻断在软琼脂(SA)中生长所需的浓度进行比较。
表12
*****
本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开文本、美国专利申请、PCT公开专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用整体并入本文。
尽管为了便于理解已经相当详细地描述了前述发明，但是显然可以在所附权利要求书的范围内实施某些改变和修改。因此，所描述的实施方案被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明不限于此处给出的细节，而是可以在所附权利要求书的范围和等同范围内进行修改。

Claims (117)

1.式(I)化合物：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
R1为R5-C(O)N(R6)-、R7-N(R6)C(O)-、R5-N(R6)C(O)N(R6)-或R5-N(R6)C(＝NR6)N(R6)-；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia1)：
其中：
n为1或2；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-N(R4)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、卤代、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其选自：
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
1-苄基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐；
1-苄基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐；
1-苄基-N-(2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
(S)-1-苄基-N-(6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
(S)-1-苄基-N-(6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
6.如权利要求3所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-O-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其选自：
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐；
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐；和
1-苄基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐。
8.如权利要求3所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其选自：
1-苄基-N-(3-(吗啉基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；和
1-苄基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐。
10.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia2)：
其中：
n为1或2；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-N(R4)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其选自：
(R)-1-苄基-N-(4-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-苄基-N-(1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-苄基-N-((9R)-9-甲基-6-氧代-5,5a,6,7,8,9-六氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
(R)-1-(3-氨基苄基)-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
13.如权利要求10所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-O-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
14.如权利要求10所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
15.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
16.如权利要求15所述的化合物，其具有式(Ib1)：
其中：
n为1或2；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-N(R4)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，其选自：
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺；和
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺。
19.如权利要求16所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-O-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
20.如权利要求16所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
21.如权利要求15所述的化合物，其具有式(Ib2)：
其中：
n为1或2；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-N(R4)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
23.如权利要求22所述的化合物，其选自：
(R)-N-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-异丙基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-三氟甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'-甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-甲基哌嗪基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-异丙基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-三氟甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9,9-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并
[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-5-氟-9-甲基-N-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-5-氟-9-甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；和
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氢吡咯并[1,5-a:2,3-b']二吡嗪-3-甲酰胺。
24.如权利要求21所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-O-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
25.如权利要求21所述的化合物，其中：
n为1或2；
B为-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且
当E为-N＝时，R7为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且一个R2为卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b中的一个不是甲基而另一个不是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且相邻碳上R4a、R4b、R4c和R4d中的两个不都是甲基而另外两个不都是氢时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基时，R7为被任选取代的芳烷基所取代的单环N-杂芳基；
或者当E为-C(R3)＝且R4a为甲基且R4b、R4c和R4d各自为氢，或者当E为-C(R3)＝且R4a和R4c各自为甲基且R4b和R4d各自为氢时，R7为被芳烷基取代的单环N-杂芳基，该芳烷基被卤代、卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R6)2、-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代；
或者当E为-C(R3)＝时，R7为被任选取代的N-杂环基烷基所取代的单环N-杂芳基。
26.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
27.如权利要求26所述的化合物，其为(R)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)脲。
28.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Id)：
其中：
n为1或2；
A为-N＝或-C(R3)＝；
B为-O-、-N(R4)-或-S(O)t(其中t为0、1或2)-；
E为-N＝或-C(R3)＝；
每个R2独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
或者两个R2与它们所附接的相邻碳一起形成稠合的任选取代的6元N-杂环基；
每个R3独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
或者R4与它所附接的氮一起，以及R2与它所附接的相邻碳一起，共同形成以下结构的稠合的6元N-杂环基：
其中表示稠合点，且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地为氢、烷基、卤代或卤代烷基，或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基，或者R4c和R4d与它们均附接的碳一起形成环烷基，并且其余的R2如果存在的话则选自氢、烷基、卤代或卤代烷基；
R5为任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；且
每个R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
29.如权利要求28所述的化合物，其为(R)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)胍。
30.如权利要求1所述的化合物，其具有式(II)的结构：
其中：
R2独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
R11为卤代、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4。
31.具有式(II)结构的化合物：
其中：
R2独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
R11为卤代、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
32.如权利要求30或权利要求31所述的化合物，其中R2为氢。
33.如权利要求30或权利要求31所述的化合物，其中R2为卤代。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R2为-F。
35.如权利要求33所述的化合物，其中R2为-Cl。
36.如权利要求30或权利要求31所述的化合物，其中R2为C1-6烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R2为-CH3。
38.如权利要求30-37中任一项所述的化合物，其中R4a为C1-6烷基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R4a为-CH3。
40.如权利要求30-39中任一项所述的化合物，其中R4b为氢。
41.如权利要求30-40中任一项所述的化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。
42.如权利要求30-40中任一项所述的化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或C1-6卤代烷基。
43.如权利要求30-42中任一项所述的化合物，其中n为1。
44.如权利要求30-40中任一项所述的化合物，其中n为0。
45.如权利要求30-44中任一项所述的化合物，其中R11为卤代。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R11为-F。
47.如权利要求30-44中任一项所述的化合物，其中R11为C1-6卤代烷基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中R11为-CF3。
49.如权利要求30-44中任一项所述的化合物，其中R11为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。
50.如权利要求49所述的化合物，其中R11为-N(R6)2。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R11为-NH2。
52.如权利要求49所述的化合物，其中R11为-C1-6烷基-N(R6)2。
53.如权利要求52所述的化合物，其中R11为-CH2NH2。
54.如权利要求1所述的化合物，其具有式(III)的结构：
其中：
R2独立地为卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4。
55.式(III)化合物：
其中：
R2独立地为卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
56.如权利要求54或权利要求55所述的化合物，其中R2为卤代。
57.如权利要求56所述的化合物，其中R2为-F。
58.如权利要求56所述的化合物，其中R2为-Cl。
59.如权利要求54或权利要求55所述的化合物，其中R2为C1-6烷基。
60.如权利要求59所述的化合物，其中R2为-CH3。
61.如权利要求54-60中任一项所述的化合物，其中R4a为C1-6烷基。
62.如权利要求61所述的化合物，其中R4a为-CH3。
63.如权利要求54-62中任一项所述的化合物，其中R4b为氢。
64.如权利要求54-63中任一项所述的化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。
65.如权利要求54-63中任一项所述的化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2。
66.如权利要求54-65中任一项所述的化合物，其中R12为卤代。
67.如权利要求66所述的化合物，其中R12为-F。
68.如权利要求66所述的化合物，其中R12为-Cl。
69.如权利要求54-65中任一项所述的化合物，其中R12为C1-6卤代烷基。
70.如权利要求69所述的化合物，其中R12为-CF3。
71.如权利要求54-65中任一项所述的化合物，其中R12为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。
72.如权利要求71所述的化合物，其中R12为-N(R6)2。
73.如权利要求72所述的化合物，其中R12为-NH2。
74.如权利要求71所述的化合物，其中R12为-C1-6烷基-N(R6)2。
75.如权利要求74所述的化合物，其中R12为-CH2NH2。
76.如权利要求54-75中任一项所述的化合物，其中n为1。
77.如权利要求54-63中任一项所述的化合物，其中n为0。
78.具有式(IV)结构的化合物：
其中：
为杂环基；
R2独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4a和R4b各自独立地为氢、卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R4a和R4b与它们均附接的碳一起形成环烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；
R11为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或-C(O)N(R6)2；
每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；且
n为0、1、2、3或4；
作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
79.如权利要求78所述的化合物，其中R2为氢。
80.如权利要求78所述的化合物，其中R2为卤代。
81.如权利要求80所述的化合物，其中R2为-F。
82.如权利要求80所述的化合物，其中R2为-Cl。
83.如权利要求78所述的化合物，其中R2为C1-6烷基。
84.如权利要求83所述的化合物，其中R2为-CH3。
85.如权利要求78-84中任一项所述的化合物，其中R4a为C1-6烷基。
86.如权利要求85所述的化合物，其中R4a为-CH3。
87.如权利要求78-86中任一项所述的化合物，其中R4b为氢。
88.如权利要求78-87中任一项所述的化合物，其中每个R12独立地为-OH、-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2。
89.如权利要求78-87中任一项所述的化合物，其中每个R12独立地为卤代、C1-6烷基、-N(R6)2、-C1-6烷基-N(R6)2或C1-6卤代烷基。
90.如权利要求78-89中任一项所述的化合物，其中n为1。
91.如权利要求78-87中任一项所述的化合物，其中n为0。
92.如权利要求78-91中任一项所述的化合物，其中R11为卤代。
93.如权利要求92所述的化合物，其中R11为-F。
94.如权利要求78-91中任一项所述的化合物，其中R11为C1-6烷基。
95.如权利要求94所述的化合物，其中R11为-CH3。
96.如权利要求78-91中任一项所述的化合物，其中R11为-N(R6)2或-C1-6烷基-N(R6)2。
97.如权利要求96所述的化合物，其中R11为-N(R6)2。
98.如权利要求97所述的化合物，其中R11为-NH2。
99.如权利要求96所述的化合物，其中R11为-C1-6烷基-N(R6)2。
100.如权利要求99所述的化合物，其中R11为-CH2NH2。
101.如权利要求78-100中任一项所述的化合物，其中为哌啶。
102.如权利要求76-100中任一项所述的化合物，其中为哌嗪。
103.一种化合物，其选自：
(R)-1-苄基-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；和
(R)-1-(3-氨基苄基)-N-(9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
104.具有以下结构的化合物：
(R)-9-甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
105.一种化合物，其选自：
(R)-9-甲基-6-氧代-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；和
(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
106.具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
107.具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐；
或其药学上可接受的溶剂化物或前药。
108.具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
109.具有以下结构的化合物：
(R)-N-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐；
或其药学上可接受的溶剂化物或前药。
110.具有以下结构的化合物：
(R)-N-(2-氨基甲酰基苯基)-9-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并
[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
111.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如权利要求1-110中任一项所述的化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
112.一种治疗哺乳动物中与p90核糖体S6激酶(RSK)活性相关的疾病或病况的方法，其中该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-110中任一项所述的化合物，作为其单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
113.如权利要求112所述的方法，其中哺乳动物中的所述与RSK活性相关的疾病或病况是癌症。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、骨癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤或白血病。
115.如权利要求112-114中任一项所述的方法，其进一步包括施用第二治疗剂。
116.如权利要求115所述的方法，其中所述第二治疗剂是化疗剂、激素治疗剂或免疫治疗剂。
117.如权利要求112-116中任一项所述的方法，其进一步包括施用放射疗法。
CN201780024735.XA 2016-02-19 2017-02-17 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物 Active CN109071542B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110838177.9A CN113620950A (zh) 2016-02-19 2017-02-17 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662297522P 2016-02-19 2016-02-19
US62/297,522 2016-02-19
PCT/IB2017/000237 WO2017141116A1 (en) 2016-02-19 2017-02-17 Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110838177.9A Division CN113620950A (zh) 2016-02-19 2017-02-17 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109071542A true CN109071542A (zh) 2018-12-21
CN109071542B CN109071542B (zh) 2021-07-20

Family

ID=59625645

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110838177.9A Pending CN113620950A (zh) 2016-02-19 2017-02-17 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物
CN201780024735.XA Active CN109071542B (zh) 2016-02-19 2017-02-17 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110838177.9A Pending CN113620950A (zh) 2016-02-19 2017-02-17 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (4) US10758530B2 (zh)
EP (2) EP3848373A1 (zh)
JP (2) JP6912486B2 (zh)
KR (1) KR20180129783A (zh)
CN (2) CN113620950A (zh)
AU (1) AU2017220738B2 (zh)
BR (1) BR112018016968A2 (zh)
CA (1) CA3014395A1 (zh)
CO (1) CO2018008846A2 (zh)
DK (1) DK3416964T3 (zh)
ES (1) ES2858753T3 (zh)
IL (1) IL261170B (zh)
MX (1) MX2018010028A (zh)
PL (1) PL3416964T3 (zh)
PT (1) PT3416964T (zh)
WO (1) WO2017141116A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109847063A (zh) * 2018-12-26 2019-06-07 南方医科大学皮肤病医院（广东省皮肤病医院、广东省皮肤性病防治中心、中国麻风防治研究中心） Rsk信号通路抑制剂在抑制沙眼衣原体感染中的应用
CN113677681A (zh) * 2019-02-11 2021-11-19 凤凰分子设计公司 Rsk抑制剂的结晶形式
WO2023236960A1 (zh) * 2022-06-07 2023-12-14 上海科恩泰生物医药科技有限公司 一种具有rsk抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201202319D0 (en) 2012-02-10 2012-03-28 Orbsen Therapeutics Ltd Stromal stem cells
JP6920207B2 (ja) 2015-03-20 2021-08-18 オルブセン セラピューティクス リミテッド シンデカン−２のモジュレーターとその使用
CN112010861A (zh) 2015-07-07 2020-12-01 H.隆德贝克有限公司 用于治疗外周疾病的具有咪唑并三嗪酮骨架和咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂
EP3922253A1 (en) 2016-01-15 2021-12-15 Orbsen Therapeutics Limited Sdc-2 exosome compositions and methods of isolation and use
US10758530B2 (en) * 2016-02-19 2020-09-01 Phoenix Molecular Designs Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors
JP7174758B2 (ja) 2017-07-14 2022-11-17 オーブセン セラピューティクス リミテッド Ｃｄ３９間質幹細胞の単離方法と使用
CN109438403A (zh) * 2018-12-28 2019-03-08 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法
TW202307005A (zh) * 2021-05-28 2023-02-16 美商邊際分析公司 以核醣體蛋白質S6激酶α-1 (RSK1)及核醣體蛋白質S6激酶α-3 (RSK2)之調節劑治療神經病症之方法
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011071725A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
AU4652697A (en) 1996-10-08 1998-05-05 Eli Lilly And Company New serotonin 5-ht1f agonists
ZA979961B (en) * 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
AU741482B2 (en) 1997-05-07 2001-11-29 Allergan Pharmaceuticals International Limited Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
EP1495016A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
US20050032869A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-10 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US7790712B2 (en) 2005-03-17 2010-09-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors
FR2884516B1 (fr) 2005-04-15 2007-06-22 Cerep Sa Antagonistes npy, preparation et utilisations
EP2155675B1 (en) * 2007-06-12 2014-02-19 Provid Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, compositions thereof, and methods of use therewith
ES2614498T3 (es) * 2007-09-14 2017-05-31 The Regents Of The University Of Michigan Inhibidores de ATPasa F1F0 y métodos relacionados
GB0718870D0 (en) 2007-09-27 2007-11-07 Univ Dundee Modulation of RSK
WO2011071716A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing an indole core
CA2913583C (en) 2012-06-04 2019-08-06 Phoenix Molecular Diagnostics Ltd. Methods of inhibiting rsk for treatment of breast cancer
WO2014110574A1 (en) * 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CN103724251B (zh) * 2014-01-18 2015-07-22 福州大学 一种靶向stat3的小分子化合物及其制备方法和应用
JP6518690B2 (ja) 2014-04-07 2019-05-22 ネザーランズ トランスレーショナル リサーチ センター ビー．ブイ． （５，６−ジヒドロ）ピリミド［４，５−ｅ］インドリジン
US10758530B2 (en) 2016-02-19 2020-09-01 Phoenix Molecular Designs Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011071725A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RYAN M. FRYER 等: "Mitigation of Off-Target Adrenergic Binding and Effects on Cardiovascular Function in the Discovery of Novel Ribosomal S6 Kinase 2 Inhibitors", 《THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109847063A (zh) * 2018-12-26 2019-06-07 南方医科大学皮肤病医院（广东省皮肤病医院、广东省皮肤性病防治中心、中国麻风防治研究中心） Rsk信号通路抑制剂在抑制沙眼衣原体感染中的应用
CN109847063B (zh) * 2018-12-26 2023-02-28 南方医科大学皮肤病医院（广东省皮肤病医院、广东省皮肤性病防治中心、中国麻风防治研究中心） Rsk信号通路抑制剂在抑制沙眼衣原体感染中的应用
CN113677681A (zh) * 2019-02-11 2021-11-19 凤凰分子设计公司 Rsk抑制剂的结晶形式
WO2023236960A1 (zh) * 2022-06-07 2023-12-14 上海科恩泰生物医药科技有限公司 一种具有rsk抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20170327501A1 (en) 2017-11-16
EP3848373A1 (en) 2021-07-14
CN113620950A (zh) 2021-11-09
JP2021176857A (ja) 2021-11-11
BR112018016968A2 (pt) 2019-01-08
KR20180129783A (ko) 2018-12-05
US9771366B2 (en) 2017-09-26
ES2858753T3 (es) 2021-09-30
MX2018010028A (es) 2019-01-21
US20170240549A1 (en) 2017-08-24
DK3416964T3 (da) 2021-02-22
AU2017220738B2 (en) 2022-02-24
WO2017141116A8 (en) 2017-12-28
CA3014395A1 (en) 2017-08-24
JP2019505541A (ja) 2019-02-28
JP7289876B2 (ja) 2023-06-12
PL3416964T3 (pl) 2021-10-18
IL261170B (en) 2021-12-01
PT3416964T (pt) 2021-03-09
JP6912486B2 (ja) 2021-08-04
CN109071542B (zh) 2021-07-20
AU2017220738A1 (en) 2018-08-30
CO2018008846A2 (es) 2018-11-13
EP3416964A1 (en) 2018-12-26
US10081632B2 (en) 2018-09-25
US10758530B2 (en) 2020-09-01
EP3416964B1 (en) 2020-12-16
US20190134029A1 (en) 2019-05-09
US20210186961A1 (en) 2021-06-24
EP3416964A4 (en) 2019-09-18
IL261170A (en) 2018-10-31
WO2017141116A1 (en) 2017-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109071542A (zh) 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物
JP6401345B2 (ja) Ｗｎｔシグナル伝達経路のインダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
JP6378409B2 (ja) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよびそれらの治療的使用
JP6181862B2 (ja) ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP6355648B2 (ja) Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
JP7247092B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途
CA3138197A1 (en) Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JP2007510667A (ja) 癌の治療法
JP2016520119A (ja) ピラゾロ−ピロリジン−４−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用
US20220041588A1 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
CN107787322A (zh) 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN104418842B (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
JP4537710B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての炭素連結トリアゾールで置換されている１，８−アネル化キノリン誘導体
CN106188072A (zh) 氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物以及包含该衍生物的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1260540

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant