CN106188072A - 氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明还提供了含有该化合物的药物组合物，以及该化合物作为疾病治疗药物的应用。本发明所提供的化合物及含有该化合物的药物组合物具有较长的半衰期，可能会产生更大的功效和成本的节约，能够增加患者的疗效，减少用药次数和改进的安全性的潜力。

Description

氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物 以及包含该衍生物的药物组合物

【技术领域】

本发明涉及药物化学领域，具体地说涉及一种氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物以及包含该衍生物的药物组合物。

【背景技术】

埃克替尼，又称为4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉，可以调节EGF型受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)。目前，埃克替尼在中国进行第3阶段的临床试验，用于治疗非小细胞肺癌。在临床试验中，埃克替尼可单独用药或与其他的药物联合用药治疗各种癌症，包括卵巢癌、膀胱癌、直肠癌、头颈部肿瘤、脑肿瘤、内分泌癌、前列腺癌、肉瘤、髓细胞性白血病、固体肿瘤、小细胞肺癌、星形细胞瘤、乳腺癌、鳞状细胞癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌、胃癌、不明身体位置或系统的癌症和肝癌。

但是，在临床研究中，由于半衰期短导致埃克替尼被迅速淘汰。目前临床研究中埃克替尼需要超过每日一次剂量。因此合成一种半衰期长，清除率低，药物作用时间长，用药次数少的埃克替尼是非常迫切的。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物。该化合物及衍生物制得的药物可以通过抑制细胞表面酪氨酸激酶受体治疗过度增生和其他疾病。

实现本发明目的的具体方案是，提供一种式(I)所示的氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中，R¹～R¹³是氢、氘或卤素，且R¹～R¹³中至少有一个取代基是氘。

上述衍生物中，所述R¹～R¹³中至少有一个取代基是氘、一次或多次的氘代甲基、或一次或多次的氘代乙基。

上述衍生物中，所述结构式中的碳原子还包括其同位素¹³C或¹⁴C；氮原子还包括其同位素¹⁵N；氧原子还包括其同位素¹⁷O或¹⁸O。

上述衍生物中，是选自：

本发明还提供了上述化合物I-1的制备方法，包括以下步骤：

本发明还提供了上述化合物I-2、II-1以及III-1的制备方法，包括以下步骤：

本发明还提供了上述化合物I-3、II-2以及III-2的制备方法，包括以下步骤：

本发明还提供了上述化合物I-4的制备方法，包括以下步骤：取化合物4-[(3-乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠采用正丁基锂去氢，然后经重水置换，生成化合物I-4。

本发明还提供了上述化合物I-5的制备方法，包括以下步骤取化合物I-1采用正丁基锂去氢，然后经重水置换，生成化合物I-5。

本发明还提供了上述化合物I-6的制备方法，包括以下步骤：取化合物I-2采用正丁基锂去氢，然后经重水置换，生成化合物I-6。

本发明还提供了上述化合物I-7的制备方法，包括以下步骤：取化合物I-3采用正丁基锂去氢，然后经重水置换，生成化合物I-7。

本发明更提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体以及与上述衍生物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

上述的药物组合物中，还含有其它治疗药物，所述其它治疗药物是癌症、心血管疾病、炎症、免疫性疾病、肾病、血管发生病或前列腺疾病的治疗药物。

本发明也提供了一种制备药物组合物的方法，是将药学上可接受的载体与上述衍生物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。

本发明还提供了氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。

本发明还提供了氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物在制备治疗EGFR激酶介导混乱疾病药物中的应用。

本发明所提供的氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物及相关药物组合物的有益效果在于，上述氘代埃克替尼具有防止或减少某些位点的新陈代谢和增加埃克替尼在患者中的半衰期的作用，限制这些代谢物的产生可以减少服用这类药物所带来的危险，甚至可能允许增加服用剂量或增加疗效。同时，上述化合物及含有该化合物的药物组合物具有较长的半衰期，可能会产生更大的功效和成本的节约，能够增加患者的疗效，减少用药次数和改进的安全性的潜力。

【具体实施方式】

本发明所提供的氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物(如下述结构式I、II或III所示)、药学上可接受的盐、溶剂和前药。还涉及使用分子式结构式I、II或III的化合物作为单一治疗或与其他化疗药物联合治疗，以减轻或治疗EGFR激酶介导的混乱或疾病。

本发明提供的化合物不同于自然生成的化合物形式，由于本发明提供的“化合物”是指对于每个氘原子，物质的组成成分的最低同位素富集系数至少3000倍(即45％的氘)，并且在分子式I中存在氘化位点。

在本发明提供的化合物中，任何没有特别指定的同位素的原子都存在稳定的同位数，除非另有说明。除另有注明外，当某位置被明确的指定为“H”或“氢”，其自然丰度同位素组成上该位置上含有氢。同样，当某位置明确的被指定为“D”或“氘”时，在至少3000倍氘的自然丰度的情况下，其自然丰度是0.015％(即至少有45％的氘纳入)，该位置上含有氘。

此处所指的“同位素富集系数”是指某一特定同位素的同位素丰度与自然丰度之间的比率。

在某些实施例中，对于每一个氘，本发明提供的化合物具有一个同位素富集因子并存在某一个位点作为潜在氘化位点，包括化合物的同位数富集系数至少有3500(52.5％的氘纳入)、4000(60％的氘纳入)、4500(67.5％氘纳入)、5000(75％的氘)、5500(82.5％的氘纳入)、6000(90％的氘纳入)、6333.3(95％的氘纳入)、6466.7(97％的氘纳入)、6600(99％的氘纳入)、6633.3(99.5％的氘纳入)。

此处所描述的结构式可能会或不会表示是否在某一位置原子同位素增多。在一般的情况下，当一个结构式对于一个特定的位置是否同位素增多是无记录的。可以理解成：在特定的位置上，稳定的同位素存在自然丰度，或者在特定的位置上，一个或多个自然生成的稳定同位素增多。更具体的是，稳定同位素在没有明确指定为同位素增多的化合物所有位置存在天然丰度。

所谓“同素异形体”是指一个物种与某一特定产品化合物仅在同位素组成上存在不同。同素异形体可以在一个或多个位点同位素富集程度或位置(S)有所不同。

所谓本发明提供的“化合物”，是指具有相同的化学结构分子的集合，除了组成分子的原子之间存在同位素变化。因此，这将是那些熟练的艺术，一个化合物可以由包含指示氘原子在内的特定化学结构表示，也包括在这个结构中一个或多个指定的氘位置上含有氢原子的少量同素异形体。本发明提供的化合物的同素异形体相对量取决于许多因素，包括用于制备该化合物氘代试剂的同位数纯度和用来制备化合物的各种合成步骤中纳入氘的效率。然而，如前所述，总体上同素异形体的相对量将低于化合物的55％。在其它实施例中，总体上，化合物同素异形体的相对量将少于50％、47.5％、40％、32.5％、25％、17.5％、10％、5％、3％、1％、0.5％。

上述化合物的盐，也是本发明提供的化合物。

本发明提供的化合物形成的盐是一种酸性和碱性之间的化合物，如氨基酸的官能团或化合物的碱性和酸性基团，如羧基官能团组。根据另一个实施例，该化合物是一种药学上可接受的酸性加成盐。

在此使用的“药学上可接受”，是指在健全的医疗判断的范围内，它的成分适合用途接触人类和其他哺乳动物的组织，没有异常毒性、刺激性、过敏性反应等类似的反应，并有一个合理的利益/风险比。所谓“药学上可接受的盐”是指，在对受试者给药时，无论是直接或间接地都是能够提供的本发明提供的化合物都是无任何毒性的盐。所谓“药学上可接受的平衡离子”是指受试者给药时，从盐中释放出来的无毒性的离子部分。

所谓的“酸”一般指可形成药学上可接受的盐包括无机酸，例如，二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸等；有机酸，例如甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸，以及相关的无机和有机酸。因此，药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔草酸盐、丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、苯甲酸甲酯盐、二硝基苯盐、羟基安息香酸盐、茴香酸乙酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃体盐和其他盐类。具体来说，药学上可接受的酸性加成盐，包括那些矿物酸，如盐酸和氢溴酸，特别是那些形成的有机酸，如马来酸。

由于氘的取代或以其他原因，本发明提供的化合物(如分子式I的化合物)含有一个不对称碳原子。同样的，本发明提供的化合物可以存在单一的对映体异构体或对映体的混合物。因此，本发明提供的化合物将包括两个外消旋的混合物和可能从其他立体异构体释放的单一对映异构体。此处所使用的“从其他立体异构体释放”是指低于25％的其他立体异构体或小于10％的其他立体异构体，更优选的是少于5％的其他立体异构体，最好的是小于2％的其他立体异构体，或低于其他立体异构体的“X”％(其中X是一个数字0和100之间)。获得或合成某一特定化合物单一对映异构体的方法是众所周知，可采用切实可行的终产物，起始原料或中间体。

本发明所指的“稳定的化合物，”是指拥有足以让他们加工加工的稳定性和在足够长的时间内保持该化合物的完整性。例如，制备医疗产品，中间体以供治疗化合物的生产，分离或储存的中间化合物，治疗药物治疗某一疾病的效应。

“D”是指氘。

“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体。

所谓“联合疗法”是指给予公式I的化合物和一种或多种其他的治疗药物一起治疗某种疾病。这种给药方法包括在几乎同时给予这些治疗药物的方式，如在一个单一的胶囊含有多种有效成分的固定比例或同时服用多个胶囊，每个单独胶囊含有某种活性成分。此外，给药方式也包括每种治疗药物特定的使用的顺序。在任何情况下，治疗方案将对所述疾病提供有益的药物组合治疗效应。

“治疗上可接受”一词是指那些化合物(盐、前药、异构体和两性离子形式等)，适合对病人没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应、免疫原性的组织上使用，有一个合理的利益/风险比并且对预期用途有效。

“药学上可接受的载体、”药学上可接受的辅料、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的辅料”是指药学上可接受的原料、成分和载体，如液体或固体填料、稀释剂、辅料、溶剂和封装材料。在与其他成分的药剂配方配合使用时，每个成分都必须是“药学上可接受的”。它也必须是适用于人类和动物的器官和组织接触使用并且没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应、免疫原性、其他不良反应和并发症，具有合理的利益/风险比。。

“活性成分”、“活性化合物”和“活性物质”是指一种化合物单独给予或与一个或多个药学上可接受的辅料或载体联合给予治疗、防止和减轻疾病的一个或多个症状。

“药物”、“治疗剂”和“化疗药物”是指一种化合物或制药成分用于治疗、预防或改善疾病一个或多个症状。

“释放控制辅料”是指一种辅料，相较于传统立即释放剂型，其主要职能是提高持续时间和调节剂型释放活性物质的位点。

“非释放控股辅料”是指一种辅料，相较于传统立即释放剂型，其主要职能不是提高持续时间和改善剂型释放活性物质的位点。

“前药”是指在此所说的化合物的功能化合物，在体内，它能稳定的转换为母体化合物。前药往往是有用的，因为在某些情况下，他们可能比母体化合物更容易给药。例如，他们可以采用口服给药，而母体化合物不能。在药物组成成分上，前药的溶解度也可能超过母体化合物。一个前药可通过各种机制转换成母体药物，包括酶处理法和水解代谢。

化合物及药物组合物的描述：

本发明提供的某些化合物可能具备表皮生长因子受体激酶的调节活性，可用于治疗或预防的疾病，其中EGFR激酶发挥了积极作用。因此，某些实施方案还提供在此所说的一个或多个化合物的药学成分组成、药学上可接受的载体以及化合物和成分的制作和使用方法。某些方案还提供调节表皮生长因子受体激酶的方法。其他方案为需要这种治疗的病人提供治疗EGFR激酶介导的疾病的方法，并确定本发明提供的化合物或成分治疗病人有效量。此外，本发明提供的某些化合物可用来生产预防或治疗通过调节RGFR激酶改善的疾病的药物。

本发明所提供的化合物还包含不那么常见的同位素元素，如，碳的¹³C和¹⁴C，氮的¹⁵N，氧的¹⁷O和¹⁸O等。

在某些方案中，本发明所提供的氘代化合物保持相应的非同位素富集分子的有利的方面，包括大幅增加最大耐受剂量、降低毒性、增加半衰期和降低有效剂量，从而减少非机制相关毒性和药物相互作用的可能性。

虽然本发明所提供的化合物可以作为化工原料，同时它也可以作为医药成分。于是，本发明提供的药物成分是由一个或多个的化合物组成，或一个或多个药学上可接受的盐、前药和溶剂组成，或同一个或多个药学上可接受的载体组成，或由一个或多个其他的治疗成分组成。

虽然最合适的给药途径可能取决于受试者的状态和疾病，但是这些组成成分适合包括适合口服，注射(包括皮下，皮内，肌肉注射，静脉注射，关节，髓内)，腹腔，转化粘液质，透皮，直肠和外用(包括皮肤，口腔，舌下和人工)给药。这些组成成分可以方便地制成单位剂型和用药学上任何知名的方法进行制备。通常情况下，这些方法包括主要产品化合物、药用盐、药物和溶剂(“活性成分”)与载体的联合的步骤，从而形成一个或多个助剂。在一般情况下，组成成分制备是通过一致地将有效成分与液体携带者或精细分割的固体载体或两者都有进行联合，然后，如有必要，将产品塑造成所需剂型。

本发明所提供的化合物配方适合于口服给药，也可形成独立的单元，如胶囊、扁囊剂和片剂，每个单元含有预定量的活性成分；或形成粉末或颗粒；或形成溶液、悬浮液和非水液体；或为油中水乳状液体、油包水型乳状液体。活性成分也可作成大药丸，药糖剂或膏。

药物制剂常使用口服药物制剂包括片剂、压接式明胶胶囊、明胶制成的柔软或密封的胶囊和增塑剂，如甘油或山梨醇。片剂通过压缩或塑模成型，可选择性的增加一个或多个配合剂。压缩片通过合适的机器压缩而成，其有效成分为自由流动的形式，如粉末、颗粒、粘合剂可选择性混合、惰性稀释剂、润滑油、表面活性和分散剂。模制片可以由一种惰性液体稀释剂蘸粉状化合物混合在一个合适的机器中成型。片剂可随意涂抹或折叠，以便缓慢或可控制的释放其中的活性成分。所有口服制剂都有合适的给量剂量。压接式胶囊可以包含活性成分混合填料，如乳糖、粘合剂、淀粉，润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁以及选择性的添加稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可能被溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡和液体聚乙二醇。此外，一般会添加稳定剂。糖衣药丸内核提供合适的涂料。为此，浓缩糖溶液可用来选择性的包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、钛白粉、漆溶剂以及合适的有机溶剂或混合溶剂。染料或颜料可能被添加到药片或球糖中用来鉴定或表示活性化合物的不同剂量组合。

发明所提供的药物组合物可采用肠胃外注射给药，如注射给药和连续输注。注射制剂可制作成单位剂型并添加防腐剂，例如，在安瓿或多剂量的容器。组成成分可以以悬浮液、溶剂、乳状液、油性或水性载体形式存在，并可能包含配方试剂诸如悬浮剂、稳定剂或分散剂。配方可存于单位剂量或多剂量容器，例如，密封安瓿和小瓶；也可存储粉末状或冻干(冻干)的条件下，只需要添加无菌液体载体，例如，盐水或灭菌无热原水，配好后立即使用。临时的注射溶液及悬浮液可用先前所说的无菌粉末、颗粒和片剂准备。

肠外给药制剂包括活性化合物的含水和非水(油性)的无菌注射溶剂，其中可能含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、提供预期的接受者血液的等渗剂型的溶质以及含水和非水的无菌悬浮剂，其中可能包括悬剂和增稠剂。合适的脂溶性溶剂和载体包括脂肪油，如香油；合成脂肪酸酯，如油酸乙酯、甘油三酯和脂质体。水溶液注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇和右旋糖酐。悬浮液也可能包含合适的增加化合物溶解度的稳定剂以形成高浓度的溶液。

除了前面所述的剂型，发明所提供的药物组合物也可能形成长效制剂。这种长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌肉下)或肌肉注射给药。因此，化合物可制成合适的聚合物、疏水材料(例如作为一个可接受的油乳剂)、离子交换树脂和难溶化合物，如，难溶盐。

依据传统的方式，口腔或舌下给药的活性成分可采取片剂、含片、粒状或凝胶的形式。这些组成成分由包蔗糖、阿拉伯树胶和黄蓍胶等的活性成分组成。

直肠药物组成成分剂型包括直肠栓剂和保留灌肠等，也包含传统栓剂，如可可脂、聚乙二醇和其他甘油酯。

某些化合物可局部给药即非系统性给药。采用这种给药方法，该化合物没有进入血流，包括一个化合物在外部表皮或颊腔的应用或将这些化合物滴注到耳朵，眼睛和鼻子。相比之下，全身用药是指口服，静脉注射，腹腔和肌肉注射。

适合局部给药的剂型包括能渗透皮肤到达炎症位点液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、霜剂，软膏、糊剂以及适合眼睛、耳朵和鼻子滴剂。

吸入给药是指化合物可通过吹入器、雾化器加压包或其他方便的途径传递喷雾剂。加压包可能包括一个合适的推进剂，如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷、二氧化碳和其他合适的气体。至于加压气雾剂的剂量单位可通过阀门传递测量值进行确定。另外，通过吸入或吹入给药方式，本发明提供的化合物可能会以干粉组分的形式，如化合物的粉末混合物和合适的粉基料，如乳糖或淀粉。粉末的成分形成单位剂型，如胶囊剂、墨盒、明胶和罩板包装并在吸入器或吹入器的帮助下给药。

首选的单位剂量剂型包含有效剂量、适当比列和有效成分。化合物通过口服或注射给药的每天剂量为0.1至500毫克/千克。成人剂量范围一般是从5毫克至2克/天。片剂或其他形式以独立单位存在的剂型可能包含一个或多个化合物的剂量，一个剂量或多倍剂量都是有效的，例如，一个单位含有5毫克至500毫克，通常剂量在10毫克至200毫克。

活性成分的量可能与载体材料相结合产生单一剂型的形式将取决于不同的治疗主体和特定的给药模式。

发明所提供的药物组合物可以以各种方式给药，如口服、外用和注射。给与某一病人该药物确切的量是巡诊医生的责任。任何特定病人的具体剂量水平将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、用药时间、给药途径、排泄率、药物结合，正在接受治疗的具体疾病情况以及治疗疾病的严重性。此外，给药途径依据疾病和疾病的严重程度而有所不同。

在此所说的治疗表皮生长因子受体激酶介导的疾病的方法包括给予患有或怀疑有这种疾病的患者治疗上有效量或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在某些方案中，治疗表皮生长因子受体激酶介导的疾病的方法包括给予病人一种治疗上有效的药物量、药学上可接受的盐或溶剂化物，从而影响：(1)降低化合物或代谢物血浆水平的个体间差异；(2)增加化合物的平均血浆水平或降低每单位剂量化合物至少一种代谢物的平均血浆水平；(3)降低至少一种CYP450的抑制和/或代谢；(4)降低至少一种多态表达的CYP450异构体的代谢；(5)至少有一个提高疾病控制或疾病消除的有统计学意义点；(6)改进在临床上疾病的治疗效果。

在哺乳动物中，以CYP450亚型为例包括CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，CYP2A6，CYP2A13，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C18，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP2G1，CYP2J2，CYP2R1，CYP2S1，CYP3A4，CYP3A5，CYP3A5P1，CYP3A5P2，CYP3A7，CYP4A11，CYP4B1，CYP4F2，CYP4F3，CYP4F8，CYP4F11，CYP4F12，CYP4X1，CYP4Z1，CYP5A1，CYP7A1，CYP7B1，CYP8A1，CYP8B1，CYP11A1，CYP11B1，CYP11B2，CYP17，CYP19，CYP21，CYP24，CYP26A1，CYP26B1，CYP27A1，CYP27B1，CYP39，CYP46和CYP51，但也不仅限于这些。

在哺乳动物中，多态性表达以CYP450亚型为例包括CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6，但也不仅限于这些。

除了用于人类治疗，在此所说的某些化合物和制剂也可用于宠物，珍稀动物和农场动物的治疗，包括哺乳动物，啮齿动物等等。更有效的动物包括马，狗和猫。

在其他方面，本发明提供的化合物、药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物和派生物可以与化疗药物或其他抗癌药物联合给药。二次化疗药物包括任何用于治疗癌症的知名药剂。以防癌剂(S)为例包括，抗血管生成剂，如罗奎美克、整合蛋白αvβ3功能抑制剂、血管抑素、雷佐生；抗雌激素，如，他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬；芳香酶抑制剂，如，阿那曲唑、睾内酯、来曲唑、硼嗪、依西美坦；孕激素，如，甲地孕酮、羟孕酮、安宫黄体酮；抗激素药物，如，氨鲁米特；合成雌激素，如，三对甲氧苯氯乙烯、己烯雌酚、17α-炔雌醇；合成的雄激素，如，曲他雄酮、氯甲睾酮，甲睾酮；抗晕激素药物；抗雄激素，如，氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮；雄激素，如，睾酮；合成糖皮质激素，如，甲基强的松龙、曲安奈德、强的松龙、强的松；LHRH激动剂和拮抗剂，如，醋酸亮丙瑞林；5α-二氢还原酶睾酮抑制剂，如，非那雄胺；酰转移酶抑制剂；抗入侵剂，如，金属蛋白酶抑制剂，如，马马司他，纤溶酶原激活功能抑制剂；血管内皮生长因子抑制剂，如，抗血管内皮生长因子抗体(商品名阿瓦斯丁)和小分子，如，ZD6474，SU6668，SU11248，瓦他拉尼碱，BAY-43-9006，CP-547632，CEP-7055；Her1和Her2抑制剂，如，抗-Her2抗体(赫赛汀)；Eg5抑制剂，如，SB-715992，SB-743921，MKI-833；Her抑制剂，如，卡奈替尼，EKB-569，CI-1033，AEE-788，XL-647，mAb2C4，GW-572016；SrC抑制剂，如，达沙替尼；MEK-1抑制剂；MAPK抑制剂；PI3激酶抑制剂；MET抑制剂；其他极光激酶抑制剂；生长因子抑制剂，如，伊马替尼；IGF1R的抑制剂，如，美国专利申请号：2004/0044203A1；其他受体和非受体酪氨酸激酶抑制剂；其他丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；CDK抑制剂；抗代谢药物，如，甲氨蝶呤、曲美沙特、5-氟脲嘧啶、替加氟、阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨、6-硫鸟嘌呤、DON(D-羰基-亮氨酸或AT-125)和6-鸟嘌呤；抗肿瘤抗生素，如，阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、更生霉素、米托蒽醌、光辉霉素；铂类化合物，如顺铂、奥沙利铂，卡铂；烷化剂，如，马法兰、氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺亚硝基脲、达卡巴嗪、六甲基三聚氰胺、雌氮芥、塞替派；抗有丝分裂剂，如，培美曲塞、长春新碱、(紫杉醇)、长春氟宁、 (多西紫杉醇)、7-O-甲基甲硫紫杉醇、4-乙酰基-4-碳酸甲酯紫杉醇、3-叔丁基-3-N-叔丁氧羟基-4-乙酰基-3-苯基-3-N-苯甲酰基-4-O-甲氧羟基-紫杉醇、C-4甲基碳酸紫杉醇、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素埃博霉素类似物等，依沙比酮及其化合物；整合蛋白信号抑制剂；拓扑异构酶抑制剂，如，依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶，阿霉素、柔红霉素、伊立替康、拓扑替康；细胞周期抑制剂；生物反应调节剂，如，α-干扰素；单克隆抗体，如美罗华、吉妥单抗；蛋白酶抑制剂，如，(硼替佐米)、SN-8；甲苄肼；L-门冬酰胺；核糖核酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；亚叶酸钙；VM-26；白细胞介素；造血生长因子；组蛋白去乙酰酶抑制剂如伏立诺他，MG0103和MS-275，或ACS的指南网站列出的抗癌药物，但也不仅限于这些药物。

此外，二次化疗药物可以是细胞因子如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。另外，本发明提供的化合物、药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物及其化合物可与放射治疗结合用药。

化合物(衍生物)的合成：

通过合成技术将氘化试剂中的氘可以引入本发明提供的化合物，掺入率是预先确定的；或通过交换技术，掺入率由平衡条件确定，对不同的反应条件有很大的变异。合成技术中，氘是通过已知同位素含量的氘代试剂直接和特定的插入，可能会产生较高的氘丰度，但受化学要求的限制。另一方面，交换技术可能会产生较低的氘掺入，同位素往往分布在分子上的许多位点。

下面通过具体的实施例进一步说明本发明所提供化合物及衍生物的制备过程。氢中的任何位置可随意被氘取代。

具体实施例：

实施例一：N-(3-甲基苯基)(9,9,10,10-²H4)-6,7,9,10,12,13-六氢[1,4,7,10]–三氧杂环十二烷-[2,3-d]嘧啶-4-氨基(即化合物I-1)的制备

步骤1：合成1,12-二苯基(6,6,7,7-²H4)-2,5,8,11-四氧杂十二烷

将1.0g(²H4)乙烷-1,2-二醇加入25mL DMF配成溶液，其中DMF已加1g的NaH(60％在矿物油中)，所形成的悬液在60℃搅拌10分钟。后冷却至室温，加入0.1g18-冠-6。在一个单独的烧杯中，将5.2g(2-溴-乙氧甲基)-苯和3.6gnBu4NI混合加入15mL的DMF，并在50℃加热5分钟。溶液冷却至室温后，加入到其他反应剂的悬浮液中。在室温下搅拌24小时后，加1gNaH(60％在矿物油中)和5.2g(2-溴-乙氧甲基)-苯处理。室温下持续搅拌反应混合物24小时，并在真空条件下用5mL水淬火并去除DMF。残留物在300mL乙酸乙酯与正己烷(2:1)和100mL水之间进行分配。有机层用50毫升盐水洗净，然后用硫酸钠干燥，残留物用乙酸乙酯/正己烷浓度梯度(高达80％乙酸乙酯)硅胶色谱洗脱纯化，产生3.1g化合物1为无色油状液体。

¹H核磁共振(400兆赫，丙酮-d6)，4.53(4H,s)，3.1-3.18(8H,m)MS(ES-API,pos.scan)357.25(M+钠)⁺。

步骤2：合成2,2'-[(²H4)乙烷-1,2-双(氧)]二乙醇胺

将3g的化合物1和10％的Pd/C 1.2g混合在100mL的甲醇溶液，存放于标准容器中的混合物在40磅/平方英寸氢气的条件下摇晃36小时。然后，用50mL的二氯甲烷稀释反应混合物，并通过硅藻土垫过滤，然后用100毫升的甲醇洗净。滤液浓缩形成的目标化合物2为无色油状液体(1.1g)。

¹HNMR(400MHz,acetone-d₆)2H,bs),3.64(4H,t),3.52(4H,t)。

步骤3：合成(²H4)乙烷-1,2-双(氧乙烷2,1-二基)二(4–苯磺酸甲酯)

将1.0g，6.5mmol的化合物2在0℃溶解在二氯甲烷中，并向溶液中加入1.3g，19.5mmol的嘧啶，接着在二氯甲烷中加入3.1g，13mmol的对甲苯磺酰基氯化物。在氮气保护下，反应混合物在室温下搅拌过夜。有机溶剂蒸发，残留物在醚和2N盐酸水溶液之间的分割，有机物在硅胶上浓缩纯化得到淡黄色固体即为目标化合物3(1.68g，56.1％)。

¹H核磁共振(400兆赫CDCl₃)，7.82(d,4H),7.35(d,4H),4.15(t,4H).3.65(t,4H).2.45(s,6H).MS(ES-API,pos.scan)480.5(M+NH₄)⁺。

步骤4：合成乙基-(5,5,6,6-²H4)-2,3,5,6,8,9-六氢-1,4,7,10-苯甲酰四氧环十二烷-12-羧酸

乙基3,4-二羟基苯(610mg，3.33mmol)和碳酸钾(920mg，6.66mmol)悬浮在DMF(100mL)溶液中，在氮气保护下，搅拌加热到85℃。然后在DMF(20mL)溶液中非常缓慢加入化合物3(1.54g，3.33mmol)，等待1小时。悬浮液在85℃搅拌并用薄层色谱法(20％乙酸乙酯/正己烷)监测，并在3.5小时完成反应监测。该混合物冷却至室温，醚和水分层。有机物在硅胶上的聚集和纯化产生白色固体即为目标化合物4，产量为278mg(28％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，7.72(s,1H),7.68(s,1H),6.96(d,1H),4.36(q.2H),4.35(d.4H),3.85(d,4H).1.49(t,3H).MS(GC-Scan)300(M exact)。

步骤5：合成乙基-13-硝基(5,5,6,6-²H4)-2,3,5,6,8,9-六氢-1,4,7,10-苯甲酰四氧环十二烷-12-羧酸

将220mg、0.73mmol的化合物4溶解在2mL的醋酸溶液并冷却至0℃。向溶液中加入2mL硝酸，然后滴入2mL硫酸。在0℃至15℃之间搅拌暗黄色的溶液25分钟。然后倒入冰水用乙酸乙酯提取。有机物浓缩产生浅黄色的油状物并凝固静置产生浅黄色固体即为目标化合物5，产量为220mg(87.7％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，7.57(s,1H),7.20(s,1H),4.35(q,2H),4.28(m,2H),3.87(m,4H),1.37(t,3H).MS(GC-Scan)345(M exact)。

步骤6：合成乙基-13-氨基-(5,5,6,6-²H4)-2,3,5,6,8,9-六氢-1,4,7,10-苯甲酰四氧环十二烷-12-羧酸

将210mg、0.61mmol的化合物5溶解在50mL的乙醇溶液和加入10％，50mg的Pd-C。在氢气(气球)的保护下，黑色悬浮在室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤，滤液浓缩成黄色固体的目标化合物6，产量为155mg(80.7％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，7.57(s,1H),7.26(s,1H),4.29(q,2H),4.10–3.73(m,8H),1.36(t,3H)。MS(GC-Scan)315(M exact)。

步骤7：合成(10,10,11,11-²H4)-7,8,10,11,13,14-六氢[1,4,7,10]苯甲酰四氧环十二烷[2,3-g]喹唑啉-4(3H)-酮

将130mg、0.41mmol的化合物6和95mg，1.5mmo的甲酸铵的悬浮在2mL的甲酰胺溶液中。在氮气保护下，褐色的混合物在155℃搅拌3小时。，混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分层，有机层浓缩产生白色固体即为目标化合物7，产量为98mg(80.3％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，12.1(s,1H),7.94(s,1H)，7.55(s,1H),7.16(s,1H).4.18(tt,4H),3.55(tt,4H)。MS(ES-API,pos.scan)319.4(M+Na)⁺。

步骤8：合成4-氯(10,10,11,11-²H4)-7,8,10,11,13,14-六氢[1,4,7,10]苯甲酰四氧环十二烷[2,3-g]喹唑啉

在室温下，将50mg、0.17mmol的化合物7，520mg，3.4mmol的三氯氧磷和3滴二甲基甲酰胺在2mL二氯甲烷溶液中混合。在氮气回流保护下，悬浮液搅拌2小时。然后冷却至0℃并用NaHCO3的水溶液淬火。用5mL的二氯甲烷溶液提取。有机层浓缩干燥，并用50％乙醚/正己烷冲洗产生的称号黄褐色固体即为目标化合物8，产量为40mg(75.2％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，8.96(s,1H),7.72(s,1H),7.57(s,1H),4.98(tt,4H),3.9(tt,4H)。MS(ES-API,pos.san)315.3(M+H)⁺。

步骤9：合成N-(3-乙炔苯基)(9,9,10,10-²H4)-6,7,9,10,12,13-六氢[1,4,7,10]苯甲酰四氧环十二烷[2,3-d]嘧啶-4-氨基(即化合物I-1)

将40mg、0.12mmol的化合物8悬浮在2mL乙醇和2滴二甲基甲酰胺混合溶液中，并加入18mg，0.15mmol的3-氨基苯乙炔。悬浮液在室温下搅拌5分钟。然后，加热到85℃，在氮气保护下搅拌过夜。橙色的溶液浓缩形成给橙色的固体残渣，乙酸乙酯重结晶得到白色固体即为目标化合物I-1，产量为30mg(63.8％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，11.25(s,1H),8.92(s,1H),8.55(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,1H),7.52(t,1H),7.42(d,1H),7.37(d,1H),4.39(d,2H),4.32(s,1H),3.80(d,2H)。MS(ES-API,pos.san)396.4(M+H)⁺。

实施例二：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-(8,8,9,9,12,12,13,13-²H8)-12-冠(即化合物I-2)的制备

步骤1：合成化合物10

在500ml三口瓶中，加入二氯甲烷(180ml)和2,3-二氢吡喃(9.28g，110.4mmol),在冰浴下加入对甲苯磺酸吡啶盐(1.85g，7.36mmol),搅拌10min后加入2-溴乙醇-1,1,2,2-D4-(9.5g,73.6mmol)，然后升温至25℃反应10h。反应完毕后，减压旋去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，经石油醚和乙醚混合液萃取，水洗，干燥，过柱得到无色液体产物10(14.2g，90％)。

¹H-MHR(CDCl₃)δ:4.66(1H,t)，3.88(1H,m)，3.53(1H,m)，1.72(1H,m)，1.63(1H,m)，1.54(4H,m)

步骤2：合成化合物11

在250ml的三口瓶中，加入DMF(75ml),THF(75ml)和乙二醇(1g，16.11mmol),室温下慢慢加入60％的氢化钠(3.22g，78.3mmol),搅拌10min后升温至65℃反应30min。然后降温至25℃，慢慢加入化合物10(7.21g,33.8mmol)，再升温至45℃反应6h。反应完毕后，在冰浴下滴加甲醇5ml,搅拌10min,再加入水400ml，经石油醚、乙醚和乙酸乙酯的混合溶液萃取，水洗，干燥，过柱得到无色油状物产物11(3.3g，63％)。

¹H-MHR(CDCl₃)δ:4.61(2H,t)，3.85(1H,m)，3.65(4H,t)，3.50(2H,m)，1.80(2H,m)，1.69(2H,m)，1.56(4H,m)，1.51(4H,m)

步骤3：合成化合物12

在250ml的三口瓶中，加入THF(50ml)和甲醇(50ml)，然后加入化合物11(3.3g,10.2mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.254g,1.02mmol)，室温下搅拌10min，然后升温至45℃反应2.5h。反应完毕后，直接减压旋去溶剂，得到半结晶油状物12(1.6g，99％)。

步骤4：合成化合物15

在100ml的三口瓶中，加入30ml二氯甲烷，然后加入对甲苯磺酰氯(4.0g,21.24mmol)和三乙胺(3.07g,30.33mmol)，氮气保护下搅拌10min后冷却至0℃，缓慢滴加化合物12(1.6g,10.11mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。滴毕，自然升温至室温反应过夜。反应完毕，将反应液冷却至0℃，滴加水(30ml)，分出有机相，经水洗，干燥后，减压旋去溶剂，再用少量EA溶解，滴加石油醚，使固体析出，过滤干燥的浅黄色固体产物15(3.5g，74.2％)。

步骤5：合成化合物17

在100ml的三口瓶中，加入20ml DMF.然后加入3,4-二羟基苯甲酸乙酯(1.37g,7.50mmol)和碳酸钾(1.55g,11.25mmol)，搅拌并升温至85℃，慢慢滴加化合物15(3.5g,7.50mmol)的DMF(20ml)溶液，滴完后继续反应3h.反应完毕，经过加水，EA萃取，过柱，得到浅黄色固体产物17(0.63g，27.6％)。

¹H-MHR(CDCl₃)δ:7.67(2H,m)，6.96(2H,d)，4.33(2H,m)，3.77(4H,s)，1.37(3H,t)

步骤6：合成化合物19

在50ml三口瓶中，将化合物17(520mg,1.71mmol)加入至冰乙酸(10ml)中，搅拌并控温于15℃以先下滴加浓硝酸(2.5ml)，再滴加浓硫酸(2.5ml)。滴毕，搅拌10min后升温至30℃至35℃反应4h。反应完成后，将反应液滴入到100ml的冰水中，冰浴下搅拌1h，经过EA萃取，水洗，干燥，减压旋干，得棕黄色油状物产物19(527mg，88.2％)。

¹H-MHR(CDCl₃)δ:7.55(1H,s)，7.20(1H,s)，4.36(2H,m)，3.66(4H,s)，1.34(3H,t)

步骤7：合成化合物21

在50ml三口瓶中，将化合物19(627mg,1.79mmol)溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)的混合溶液中，加入10％的钯碳(0.5g)，通入氢气反应8h。反应完成后，经过滤和减压旋去溶剂,过柱得到白色固体产物21(350g，61.2％)。

MS m/z:324.2(M⁺)

步骤8：合成化合物23

在50ml三口瓶中，加入甲酰胺(10ml)，然后加入化合物21(350mg,1.09mmol)和乙酸铵(138.2mg,2.19mmol),反应液升温至160℃反应5h。反应完毕后，冷却反应液，加水30ml,经过DCM萃取，水洗，干燥和过柱，得到白色固体产物23(281mg，85.8％)。

¹H-MHR(DMSO-D6)δ:12.0(1H,br)，7.98(1H,s)，7.6(1H,s)，7.21(1H,s)，3.61(4H,s)

步骤9：合成化合物25

在50ml三口瓶中，将化合物23(248mg,0.83mmol)悬浮于三氯氧磷(20ml)中，搅拌并加热至回流反应6h。反应完毕后，减压旋去溶剂至1ml，滴入冰水中，调节Ph至中性，经DCM萃取，水洗，干燥，减压旋干和过柱得到白色固体产物25(186mg，70.3％)。

MS m/z:318.3(M⁺)

步骤10：合成化合物I-2

在50ml三口瓶中,将化合物25(50mg,0.15mmol)和间氨基苯乙炔(18.7mg,0.16mmol)加入到无水乙醇(12ml)中，升温至55℃反应3h。反应完毕后，减压旋去乙醇至2ml,冰浴下搅拌30min后过滤，滤渣用正己烷洗涤，干燥后得到白色固体产物I-2(57mg，90％)。

¹H-MHR(DMSO-D6)δ:11.0(1H,br)，8.84(1H,s)，8.48(1H,s)，7.89(1H,s)，7.76(1H,d)，7.50(1H,t)，7.40(1H,d)，7.37(1H,s)，4.26(1H,s)，3.60(4H,s)；MS m/z:400.15(M⁺)

实施例三：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-(8,8,9,9,10,10,11,11，12,12,13,13-²H12)-12-冠(即化合物I-3)的制备

步骤1：合成化合物13

在250ml的三口瓶中，加入DMF(75ml),THF(75ml)和乙二醇-1,1,2,2-D4(1g,15.13mmol),室温下慢慢加入60％的氢化钠(3.03g,75.65mmol),搅拌10min后升温至65℃反应30min。然后降温至25℃，慢慢加入化合物10(6.77g,31.77mmol)，再升温至45℃反应6h。反应完毕后，在冰浴下滴加甲醇5ml,搅拌10min,再加入水400ml，经石油醚、乙醚和乙酸乙酯的混合溶液萃取，水洗，干燥，过柱得到无色油状物产物13(2.5g，50％)。

¹H-MHR(CDCl₃)δ:4.61(2H,t)，3.85(2H,m)，3.49(2H,m)，1.8(2H,m)，1.69(2H,m)，1.55(4H,m)，1.51(4H,m)

步骤2：合成化合物14

在250ml的三口瓶中，加入THF(50ml)和甲醇(50ml)，然后加入化合物13(2.5g,7.56mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(190mg,0.756mmol)，室温下搅拌10min，然后升温至45℃反应2.5h。反应完毕后，直接减压旋去溶剂，得到淡黄色油状物产物14(1.1g，89.6％)。

步骤3：合成化合物16

在100ml的三口瓶中，加入20ml二氯甲烷，然后加入对甲苯磺酰氯(2.47g,12.94mmol)和三乙胺(1.87g,18.48mmol)，氮气保护下搅拌10min后冷却至0℃，缓慢滴加化合物14(1.0g,6.16mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。滴毕，自然升温至室温反应过夜。反应完毕，将反应液冷却至0℃，滴加水(20ml)，分出有机相，经水洗，干燥后，减压旋去溶剂，再用少量EA溶解，滴加石油醚，使固体析出，过滤干燥的浅黄色固体产物16(2.18g，75.2％)。

步骤4：合成化合物18

在100ml的三口瓶中，加入20ml DMF.然后加入3,4-二羟基苯甲酸乙酯(844mg，4.63mmol)和碳酸钾(960mg,6.95mmol)，搅拌并升温至85℃，慢慢滴加化合物16(2.18g,4.63mmol)的DMF(20ml)溶液，滴完后继续反应3h。反应完毕，经过加水，EA萃取，过柱，得到浅黄色固体产物18(0.52g，36.4％)。

¹H-MHR(CDCl₃)δ:7.67(2H,m)，6.95(1H,d)，4.32(2H,m)，1.37(3H,t)

步骤5：合成化合物20

在50ml三口瓶中，将化合物18(520mg,1.69mmol)加入至冰乙酸(10ml)中，搅拌并控温于15℃以先下滴加浓硝酸(2.5ml),再滴加浓硫酸(2.5ml)。滴毕，搅拌10min后升温至30℃至35℃反应4h。反应完成后，将反应液滴入到100ml的冰水中，冰浴下搅拌1h,经过EA萃取，水洗，干燥，减压旋干，得棕黄色油状物产物20(478mg，80.0％)。

¹H-MHR(CDCl₃)δ:7.55(1H,s)，7.20(1H,s)，4.36(2H,m)，1.34(3H,t)

步骤6：合成化合物22

在50ml三口瓶中，将化合物20(478mg,1.35mmol)溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)的混合溶液中，加入10％的钯碳(0.5g),通入氢气反应8h。反应完成后，经过滤和减压旋去溶剂,过柱得到白色固体产物22(290g，66.4％)。

MS m/z:320.15(M⁺)

步骤7：合成化合物24

在50ml三口瓶中，加入甲酰胺(10ml)，然后加入化合物21(290mg,0.90mmol)和乙酸铵(113mg,1.79mmol),反应液升温至160℃反应5h。反应完毕后，冷却反应液，加水30ml,经过DCM萃取，水洗，干燥和过柱，得到白色固体产物24(225mg，82.1％)。

¹H-MHR(DMSO-D6)δ:12.0(1H,br)，7.98(1H,s)，7.6(1H,s)，7.21(1H,s)

步骤8：合成化合物26

在50ml三口瓶中，将化合物24(206mg,0.68mmol)悬浮于三氯氧磷(20ml)中，搅拌并加热至回流反应6h。反应完毕后，减压旋去溶剂至1ml，滴入冰水中，调节Ph至中性，经DCM萃取，水洗，干燥，减压旋干和过柱得到白色固体产物26(170mg，77.4％)。

MS m/z:345(M⁺+Na)

步骤9：合成化合物I-3

在50ml三口瓶中,将化合物26(50mg,0.155mmol)和间氨基苯乙炔(18.7mg,0.16mmol)加入到无水乙醇(12ml)中，升温至55℃反应3h。反应完毕后，减压旋去乙醇至2ml,冰浴下搅拌30min后过滤，滤渣用正己烷洗涤，干燥后得到白色固体产物I-3(60mg，95％)。

¹H-MHR(DMSO-D6)δ:10.7(1H,br)，8.81(1H,s)，8.34(1H,s)，7.90(1H,s)，7.76(1H,d)，7.49(1H,t)，7.39(1H,d)，7.32(1H,s)，4.26(1H,s)；MS m/z:404.25(M⁺)

实施例四：4-[(3-氘代乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠(即化合物I-4)的制备

在50ml三口瓶中，将化合物4-[(3-乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠(50mg,0.128mmol)溶于四氢呋喃10ml中，控温-78℃，缓慢滴加正丁基锂(0.1ml，0.256mmol),反应30分钟，然后缓慢滴加重水即得化合物I-4。

实施例五：4-[(3-氘代乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-(10,10,11,11-²H4)-12-冠(即化合物I-5)的制备

在50ml三口瓶中，将化合物I-1(50mg,0.126mmol)溶于四氢呋喃10ml中，控温-78℃，缓慢滴加正丁基锂(0.1ml，0.252mmol),反应30分钟，然后缓慢滴加重水即得化合物I-5。

实施例六：4-[(3-氘代乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-(8,8,9,9，12,12,13,13-²H8)-12-冠(即化合物I-6)的制备

在50ml三口瓶中，将化合物I-2(50mg,0.125mmol)溶于四氢呋喃10ml中，控温-78℃，缓慢滴加正丁基锂(0.1ml，0.25mmol),反应30分钟，然后缓慢滴加重水即得化合物I-6。

实施例七：4-[(3-氘代乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-(8,8,9,9，10,10,11,11，12,12,13,13-²H12)-12-冠(即化合物I-7)的制备

在50ml三口瓶中，将化合物I-3(50mg,0.124mmol)溶于四氢呋喃10ml中，控温-78℃，缓慢滴加正丁基锂(0.1ml，0.248mmol),反应30分钟，然后缓慢滴加重水即得化合物I-7。

实施例八：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-(8,8,9,9,12,12,13,13-²H8)-12-冠(即化合物II-1)的制备

在50ml三口瓶中，将化合物25(50mg,0.16mmol)和4-氟-3-氯苯胺(22.8mg,0.16mmol)加入到无水乙醇(12ml)中，升温至55℃反应3h。反应完毕后，减压旋去乙醇至2ml,冰浴下搅拌30min后过滤，滤渣用正己烷洗涤，干燥后得到白色固体产物II-1(63mg，92％)。

¹H-MHR(DMSO-D6)δ:11.2(1H,br)，8.86(1H,s)，8.52(1H,s)，8.04(1H,d)，7.73(1H,d)，7.54(1H,t)，7.38(1H,s)，3.60(4H,s)；MS m/z:428.15(M⁺)

实施例九：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-(8,8,9,9,10,10,11,11，12,12,13,13-²H12)-12-冠(即化合物II-2)的制备

在50ml三口瓶中，将化合物26(50mg,0.155mmol)和4-氟-3-氯苯胺(22.5mg,0.155mmol)加入到无水乙醇(12ml)中，升温至55℃反应3h。反应完毕后，减压旋去乙醇至2ml,冰浴下搅拌30min后过滤，滤渣用正己烷洗涤，干燥后得到白色固体产物II-2(60mg，89.6％)。

¹H-MHR(DMSO-D6)δ:11.1(1H,br)，8.85(1H,s)，8.45(1H,s)，8.05(1H,d)，7.72(1H,s)，7.54(1H,t)，7.36(1H,s)；MS m/z:432.15(M⁺)

实施例十：4-[(2-氯-5-氨基吡啶基)]-喹唑啉并[6,7-b]-(8,8,9,9,12,12,13,13-²H8)-12-冠(即化合物III-1)的制备

在50ml三口瓶中,将化合物25(35mg,0.11mmol)和2-氯-4-氨基吡啶(14mg,0.11mmol)加入到无水乙醇(10ml)中，升温至60℃反应5h。反应完毕后，减压旋去乙醇至3ml,冰浴下搅拌30min后过滤，滤渣用正己烷洗涤，干燥后得到白色固体产物III-1(33mg，73.2％)。

¹H-MHR(DMSO-D6)δ:8.81(2H,m)，8.41(1H,s)，8.27(1H,d)，7.66(1H,d)，7.37(1H,s)，3.61(1H,s)；MS m/z:411.20(M⁺)

实施例十一：4-[(2-氯-5-氨基吡啶基)]-喹唑啉并[6,7-b]-(8,8,9,9,10,10,11,11，12,12,13,13-²H12)-12-冠(即化合物III-2)的制备

在50ml三口瓶中,将化合物26(35mg,0.10.8mmol)和2-氯-4-氨基吡啶(14mg,0.11mmol)加入到无水乙醇(10ml)中，升温至60℃反应5h。反应完毕后，减压旋去乙醇至3ml,冰浴下搅拌30min后过滤，滤渣用正己烷洗涤，干燥后得到白色固体产物III-2(33mg，73.3％)。

¹H-MHR(DMSO-D6)δ:8.81(2H,m)，8.40(1H,s)，8.27(1H,d)，7.66(1H,d)，7.37(1H,s)；MS m/z:415.20(M⁺)

不同化合物体外抗肺癌细胞活性试验

取上述实施例所制得的部分化合物进行体外抗肺癌细胞活性试验，同时取对比化合物(未氘代)进行同样的试验，试验方式和过程如下：

1.试验材料

1.1细胞株

人肺腺癌细胞NCI-H1975、人非小细胞肺癌细胞A549、人大细胞肺癌细胞NCI-H460购自于中科院上海细胞库。

1.2供试品

HZ3101-HZ3110号，由长沙霍滋生物科技有限公司提供。保存条件：密封，置阴凉处保存。

1.3阳性对照品

注射用顺铂(DDP)，由齐鲁制药有限公司生产，批号：1100331DB；10mg/瓶。

1.4主要试剂：高糖DMEM培养基，HyClone公司，批号NXJ0709，500ml/瓶；胎牛血清，HyClone公司，批号NXC0582，500ml/瓶；噻唑蓝，sigma公司，批号MKBH7489V，1g/瓶；二甲亚砜，国药集团化学试剂有限公司，批号20120705，500ml/瓶；胰蛋白酶，北京鼎国昌盛生物技术有限公司，批号04D10151，25g/瓶。

1.5主要仪器：CJ-1F型医用净化工作台(中心编号058，苏州冯氏实验动物设备有限公司)；台式低速离心机(中心编号101，湖南省凯达实业发展有限公司)；DMIL型倒置显微镜(中心编号027，Leica)；3111型CO2培养箱(中心编号147，Thermo)；MR-96A酶标仪(中心编号007，深圳迈瑞)；无菌针式过滤器(millipore)。

2.试验方法

2.1细胞培养与接种

NCI-H1975、A549、NCI-H460肿瘤细胞株在37℃、5％CO₂的饱和湿度环境下，含10％胎牛血清的高糖DMEM完全培养基中培养、传代。接种时用0.25％胰蛋白酶消化液消化，加细胞培养基吹打成均匀细胞悬液，将细胞制成5×10⁴/ml的细胞悬液，每孔100μl接种于96孔板中。

2.2供试品配制与细胞生长抑制测定

称取一定量供试品，用DMSO配制成100mmol/L的母液，用0.22μm无菌针式过滤器过滤除菌，然后依次配制成200、60、20、6、2、0.6μmol/L的工作液。DDP用DMEM完全培养基配制成浓度为50、15、5、1.5、0.75、0.15μmol/L的工作液。待细胞贴壁后换用含不同浓度供试品和DDP的工作液，每个浓度设3个复孔。分别于加药后48小时后，每孔加MTT溶液(培养基配成5mg/ml,过滤后避光保存)20μl，4小时后将上清液吸出，每孔加MTT溶解液DMSO 150μl，震荡待Formazan完全溶解，酶标仪492nm测定OD值。按照下式计算抑制率，并根据Bliss法计算IC₅₀值。

抑制率＝(OD_空白-OD_样品)/OD_空白×100％

其中对比例所采用的化合物为：

3、试验结果

上述体外抗肺癌细胞活性试验的结果数据如下表1所示：

化合物抗肺癌活性试验结果

由上述实验结果可以看出，本发明所提供的化合物对肺癌细胞的抑制性优于对比化合物。

Claims (11)

1.一种式(I)、(II)或(III)所示的氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中，R¹～R¹³是氢、氘，且R¹～R¹³中至少有一个取代基是氘；X是卤原子。

2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述R¹～R¹³中至少有一个取代基是氘、一次或多次的氘代甲基、或一次或多次的氘代乙基。

3.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述结构式中的碳原子还包括其同位素¹³C或¹⁴C；氮原子还包括其同位素¹⁵N；氧原子还包括其同位素¹⁷O或¹⁸O。

4.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述化合物及衍生物是选自：

5.权利要求4所述化合物I-1的制备方法，包括以下步骤：

S51、化合物氘代乙二醇-d4与2-(2-溴乙氧基)-四氢化-2H-吡喃经保护反应，生成中间产物1：

S52、中间产物1经去保护反应，生成中间产物2：

S53、中间产物2与对甲基苯磺酰氯经保护反应，生成中间产物3：

S54、中间产物3与3,4-二羟基苯甲酸乙酯经关环反应，生成中间产物4：

S55、中间产物4经硝化反应，生成中间产物5：

S56、中间产物5经钯碳加氢反应，生成中间产物6：

S57、中间产物6与甲酰胺经环化反应，生成中间产物7：

S58、中间产物7与三氯氧磷反应，生成中间产物8：

S59、中间产物8与3-乙炔基苯胺反应，最终生成化合物Ⅰ-1。

6.权利要求4所述化合物I-2、II-1以及III-1的制备方法，包括以下步骤：

S61、化合物2-溴氘代乙醇-d4与3,4-二氢吡喃经保护反应，生成中间产物10：

S62.中间产物10与乙二醇反应，生成中间产物11：

S63、中间产物11经去保护反应，生成中间产物12：

S64、中间产物12与对甲基苯磺酰氯经保护反应，生成中间产物15：

S65、中间产物15与3,4-二羟基苯甲酸乙酯经关环反应，生成中间产物17：

S66、中间产物17经硝化反应，生成中间产物19：

S67、中间产物19经钯碳加氢反应，生成中间产物21：

S68、中间产物21与甲酰胺经环化反应，生成中间产物23：

S69、中间产物23与三氯氧磷反应，生成中间产物25：

S69-1、中间产物25与3-乙炔基苯胺反应，生成化合物Ⅰ-2；或

S69-2、中间产物25与3-氯-4-氟苯胺反应，生成化合物Ⅱ-1；或

S69-3、中间产物25与2-氯-5-氨基吡啶反应，生成化合物Ⅲ-1。

7.权利要求4所述化合物I-3、II-2以及III-2的制备方法，包括以下步骤：

S71、化合物2-溴氘代乙醇-d4与3,4-二氢吡喃经保护反应，生成中间产物10：

S72、中间产物10与氘代乙二醇-d4反应，生成中间产物13：

S73、中间产物13经去保护反应，生成中间产物14：

S74、中间产物14与对甲基苯磺酰氯经保护反应，生成中间产物16：

S75、中间产物16与3,4-二羟基苯甲酸乙酯经关环反应，生成中间产物18：

S76、中间产物18经硝化反应，生成中间产物20：

S77、中间产物20经钯碳加氢反应，生成中间产物22：

S78、中间产物22与甲酰胺经环化反应，生成中间产物24：

S79、中间产物24与三氯氧磷反应，生成中间产物26：

S79-1、中间产物26与3-乙炔基苯胺反应，生成化合物Ⅰ-3；或

S79-2、中间产物26与3-氯-4-氟苯胺反应，生成化合物Ⅱ-2；或

S79-3、中间产物26与2-氯-5-氨基吡啶反应，生成化合物Ⅲ-2。

8.权利要求4所述化合物I-4的制备方法，包括以下步骤：

取化合物4-[(3-乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠采用正丁基锂去氢，然后经重水置换，生成化合物I-4。

9.权利要求4所述化合物I-5的制备方法，包括以下步骤：

取化合物I-1采用正丁基锂去氢，然后经重水置换，生成化合物I-5。

10.权利要求4所述化合物I-6的制备方法，包括以下步骤：

取化合物I-2采用正丁基锂去氢，然后经重水置换，生成化合物I-6。

11.权利要求4所述化合物I-7的制备方法，包括以下步骤：

取化合物I-3采用正丁基锂去氢，然后经重水置换，生成化合物I-7。