CN102040588A - 一种酪氨酸激酶抑制剂及其在治疗恶性肿瘤中的药物应用 - Google Patents

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朱惠霖
殷建明
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Abstract

本发明涉及可作为酪氨酸激酶抑制剂的一类化合物以及它们在治疗恶性肿瘤中的药物应用。本发明化合物与现有技术相比，氧化代谢降低，药物动力性能提高，具有使用剂量少，副作用小的优点。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂及其在治疗恶性肿瘤中的药物应用
技术领域
本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂类化合物以及其在治疗恶性肿瘤中的药物应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)通过磷酸化以激活下游信号蛋白，进而调控细胞反应。当信号蛋白活性过高时，会引起异常的细胞生长和分化。因此，酪氨酸激酶的异常调控与许多肿瘤的侵袭和不良预后有着密切关系，是恶性肿瘤的重要特征。肿瘤新生血管生成是肿瘤在原有血管上形成新血管的过程，对肿瘤的生长、发展和转移起着非常重要的作用。促进新生血管生成的信号是通过血管内皮细胞表面的相关酪氨酸激酶进行转导的。因此阻断相关的信号传导能够有效抑制肿瘤新生血管生成，从而稳定和减缓实体瘤的发生和发展。
伊马替尼是一种针对Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。慢性骨髓性白血病患者(CML)存在染色体易位，并表达BCR-ABL蛋白，正是这一异常蛋白导致CML的发生。在体内外，伊马替尼能在细胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶，并能选择性地控制Bcr-Ab1阳性细胞系细胞。通过与Bcr-Ab1酪氨酸激酶的抑制作用，伊马替尼能进而抑制费城(Philadelphia)染色体阳性的慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病的新鲜细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，C-kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导导的细胞行为。目前，伊马替尼正被研究用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、卵巢癌、前列腺癌、软组织肉瘤和恶性神经胶质瘤。
然而，伊马替尼具有副作用并且已显示引起肝毒性，这已由肝脏酶(氨荃转移酶，碱性磷酸酶)升高所证实。肝脏毒性的特征是氨荃转移酶或者胆红素的剧烈升高，这在临床试验的3-12％患者中发现并且可以通过降低或中断试剂量来控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种可作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物，其使用剂量少，副作用小。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
具有通式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure B2009101862809D0000021
其中，M代表NOR1’或N+O-CR2’；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R’独立地为氢或氘；
R1’、R2’为H，CnH2n+1，CnD2n+1，CnH2nOCnH2n+1，CnD2nOCnD2n+1，CnH2nCOCnH2n+1，CnD2nCOCnD2n+1，CnH2nCOOCnH2n+1或CnD2nCOOCnD2n+1，n为1-6之间的整数。
根据本发明的一个方面，M代表NOCH3或NOCD3。
根据本发明的另一方面，M代表N+O-CH3或N+O-CD3。
本发明化合物与伊马替尼相比，氧化代谢降低、药物动力性能提高，将其用于分子靶向治疗恶性肿瘤时，具有使用剂量少、副作用少的优点，因而本发明化合物是理想的酪氨酸激酶抑制剂。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。
实施例1
一种酪氨酸激酶抑制剂，化学名称为：1-三氘代甲基-4-(4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-酯)嘧啶-2-酯胺)苯氨羰基)-二氘代苯甲基)-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-1-氧代-哌嗪-6-甲基-N-1-(4-(吡啶-3-酯)嘧啶-2-酯)苯-1，3-二胺。其结构式如下：
上述化合物可通过如下步骤制备：
(1)、室温下，向2，6-哌嗪二酮和氧化氘及氘代甲醇的搅拌混和液中加入碳酸钾，搅拌反应18小时，浓缩至干，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3，3，5，5-四氘-2，6-哌嗪二酮。
(2)、室温下，向3，3，5，5-四氘-2，6-哌嗪二酮、碳酸钾和丙酮的搅拌混和液中加入氘代甲基碘，搅拌反应18小时，浓缩至干，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-三氘代甲基-3，3，5，5-四氘-2，6-哌嗪二酮(中间体1-1)。
(3)、室温下，向中间体1-2和无水四氢呋喃的搅拌混和液中加入氘代氢化铝锂。搅拌反应2小时，然后缓慢加入乙酸乙酯以猝灭过剩的氘代氢化铝锂，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1-三氘代甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪(中间体1-2)。
(4)、室温下，向对苯二甲酸二甲酯和无水四氢呋喃的搅拌混和液中加入氘代氢化铝锂。搅拌反应1小时，然后缓慢加入乙酸乙酯以猝灭过剩的氘代氢化铝锂，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到甲基-4-(二氘代-羟甲基)苯甲酸酯(中间体1-3)。
(5)、室温下，向中间体1-3和吡啶的搅拌混和液中加入二氯亚砜。搅拌反应1小时，然后缓慢加入水以猝灭过剩的二氯亚砜，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品甲基-4-(二氘代-氯甲基)苯甲酸酯(中间体1-4)，并直接用于下一步反应。
(6)、室温下，向中间体1-2和三乙胺及二甲基甲酰胺的搅拌混和液中加入中间体1-4和二甲基甲酰胺的混和液。搅拌反应4小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到甲基-4-((4-三氘代甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-哌嗪-1-酯)-二氘代甲基)苯甲酸酯(中间体1-5)。
(7)、室温下，向中间体1-5与二氯甲烷的搅拌混和液中加入间氯过氧苯甲酸。搅拌反应4小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-(4-(甲氧羰基)-二氘代-苯甲基)-1-三氘代甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-1-氧代哌嗪(中间体1-6)。
(8)、室温下，向中间体1-6和水/甲醇(体积比1∶1)的搅拌混和液中加入氢氧化钠。搅拌反应4小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-(4-(羧基)-二氘代-苯甲基)-1-三氘代甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-1-氧代哌嗪(中间体1-7)。
(9)、室温下，向中间体1-7和吡啶的搅拌混和液中加入二氯亚砜。搅拌反应液1小时，然后缓慢加入水以猝灭过剩的二氯亚砜，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品4-(4-(氯羰基)-二氘代-苯甲基)-1-三氘代甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-1-氧代哌嗪(中间体1-8)，并直接用于下一步反应。
(10)、室温下，向6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-酯)嘧啶-2-酯)苯-1，3-二胺和吡啶的搅拌混和液中加入中间体1-8和吡啶的混和液。搅拌反应3小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用甲醇重结晶即得酪氨酸激酶抑制剂产物。
上述过程用化学方程式表示如下：
Figure B2009101862809D0000051
Figure B2009101862809D0000061
实施例2
按照本实施例的种酪氨酸激酶抑制剂，化学名称为：4-((4-甲氧基)-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-哌嗪-1-酯)-二氘代甲基)-N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-酯)嘧啶-2-酯胺)苯基)苯酰氨。其结构式如下：
Figure B2009101862809D0000071
上述化合物可通过如下步骤制备：
(1)、向4-三氘代甲基-3，3，5，5-四氘-2，6-哌嗪二酮与二氯甲烷的搅拌混和液中加入间氯过氧苯甲酸，搅拌反应后，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-羟-3，3，5，5-四氘-2，6-哌嗪二酮(中间体2-1)。
(2)、室温下，向中间体2-1和丙酮的搅拌混和液中加入甲基碘，搅拌反应后，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-甲氧基-3，3，5，5-四氘代2，6-哌嗪二酮(中间体2-2)。
(3)、室温下，向中间体2-2和无水四氢呋喃的搅拌混和液中加入氘代氢化锂铝，搅拌反应2小时后，然后缓慢加入乙酸乙酯以猝灭过剩的氘代氢化铝锂，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-甲氧基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-哌嗪(中间体2-3)。
(4)、室温下，向中间体2-3和三乙胺及二甲基甲酰胺的搅拌混和液中加入甲基-4-(二氘代-氯甲基)苯甲酸酯和二甲基甲酰胺的混和液。搅拌反应4小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到甲基-4-((4-甲氧基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-哌嗪-1-酯)-二氘代甲基)苯甲酸酯(中间体2-4)。
(5)、室温下，加入氢氧化钠于中间体2-4和水/甲醇(体积比1∶1)的搅拌混和液中。搅拌反应4小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-((4-甲氧基)-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-哌嗪-1-酯)-二氘代甲基)苯甲酸(中间体2-5)。
(6)、室温下，向中间体2-4和吡啶的搅拌混和液中加入亚硫酰氯。搅拌反应液1小时，然后缓慢加入水以猝灭过剩的亚硫酰氯，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品4-((4-甲氧基)-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代-哌嗪-1-酯)-二氘代甲基)苯甲酰氯(中间体2-6)，并直接用于下一步反应。
(7)、室温下，向6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-酯)嘧啶-2-酯)苯-1，3-二胺和吡啶的搅拌混和液中加入中间体2-6和吡啶的混和液。搅拌反应3小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用甲醇重结晶得到本实施例的种酪氨酸激酶抑制剂。
上述过程用化学方程式表示如下：
Figure B2009101862809D0000081
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.具有通式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure F2009101862809C0000011
其中，M代表NOR1’或N+O-CR2’；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R’独立地为氢或氘；
R1’、R2’为H，CnH2n+1，CnD2n+1，CnH2nOCnH2n+1，CnD2nOCnD2n+1，CnH2nCOCnH2n+1，CnD2nCOCnD2n+1，CnH2nCOOCnH2n+1或CnD2nCOOCnD2n+1，n为1-6之间的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于：M代表NOCH3或NOCD3。
3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于：M代表N+O-CH3或N+O-CD3。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物及其可药用盐在治疗恶性肿瘤中的药物应用。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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