CN103917526B - 嘧啶甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种其取代基如本文定义的化合物以及一种式（1）的化合物的药学上可接受的盐。所述式（1）的化合物及其盐具有抗炎特性，并因此可用于治疗和预防诸如炎性关节疾病的炎症相关性病症。所述式（1）的化合物也能用于治疗慢性炎症为基本病因的疾病。本申请涉及式（1）的化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，及其在制备用于治疗人类和动物的药物中的应用。

Description

嘧啶甲酰胺衍生物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及抗炎药。更具体地，本发明涉及通式(1)的化合物，其制备方法，包含所述化合物的药物，及其在人类和动物治疗中的应用。
2.背景及相关技术
根据《发病率与死亡率每周报告》(MMWR 2007,56,423)的报道，关节炎和其它风湿性疾病，例如，痛风，狼疮，及纤维肌痛，在美国使大约4,600万成人受害，并且每年造成大量的残疾以及1,280亿美元的花费。预计到2030年，在美国患有医师诊断的关节炎的成人数量预计将增至近6,700万，其中估计将有2,500万成人会因关节炎而导致活动受限。在48个州中，从2005年至2030年，医师诊断关节炎的数量将平均增加16％；共有14个州的平均数量将增加30％～87％。
上述报道还进一步提到，尤其是在那些受害较为严重的州中，需要更多地采用现有的循证干预手段以及开发出新的干预措施，以减少疼痛、改善功能并延缓关节炎引起的残疾，从而降低所述病患增加可能带来的负面影响。这些统计数据，以及揭示慢性炎症和其它多种疾病之间关联的新近研究，突出了抗炎药的重要性。慢性炎症有可能是许多疾病的介质，从过敏到严重健康损害，如动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、阿尔茨海默病及免疫疾病如肌病，常与其它疾病并发、例如系统性硬化症，也包括皮肌炎，多肌炎，和包涵体肌炎。
目前有超过100种药物被用于治疗关节炎和相关疾病。非处方药和处方药是用于这些疾病治疗的传统选择。对于每项治疗，不可避免的药物副作用和不良反应是常见的，并且会有患者个体差异。患者常常被迫改变用药方案以减少特殊副作用。针对相关药物进行改进的需求反应出大规模的药物投资并且促使寻找新颖的、副作用较小的替代药物。式(1)所示的化合物，其为本发明的内容，就是这种努力的结果。
花生四烯酸代谢经环氧化酶(COX)途径产生一系列前列腺素和血栓素，而这些产物，与源自5-脂氧化酶(5-LOX)途径的白三烯类一起，不仅涉及多种重要的生理活动，也牵涉很多病理生理状态，特别是炎症和癌症(Simmons,DL,et al.,Pharmacol Rev 2004,56,387-437)。
环氧化酶-2(COX-2)是前列腺素H合酶的诱导型形式，介导炎症时前列腺素合成。COX-2也在某些肿瘤中过度表达，并归因于致癌事件(J Med Chem 2004,47,6195)尤其是结肠癌的发生。类似地，LOX也在肿瘤发生中起关键作用。在许多文献中，着重提到了5-LOX和12-LOX均在人类胰腺癌细胞的表达上调(BiochemBiophys Res Commun 1999,261,218-223)。
现今公认的是，控制异常炎症是防病关键。非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括抗炎反应自然产生的物质，能够用来达成此目的，其中是通过直接靶向作用于花生四烯酸代谢酶，或通过间接阻止或减缓其表达，例如，通过转录因子NF-κB的抑制作用(Sethi,G.,et al.,Exp Biol Med 2008,55,629；Van Waes,C.,Clin Cancer Res2007,15,1076)。
本发明的技术方案涉及一种式(1)的化合物，其在测试水平上，在佐剂诱导的关节炎大鼠试验中具有强效活性，但对分离的COX-2和LOX-5抑制作用微弱，而对分离的COX-1无明确活性。该表现在普通NSAIDs中不常见，但与有前列腺素合成抑制作用的药物一致，其抑制作用是抑制NF-κB活性的结果(Plummer SM,et al.Oncogene 1999,18,6013)。
3.相关技术
所述化合物，即本发明技术的主题，是新颖的。本发明最优选的化合物包含三种显著的结构特征，即甲酰胺、嘧啶和(4-羟基-3,5-二-叔丁基)苯基部分。这些结构要素分别见于已知药物，但三者集于单一分子尚无先例。
发明概要
本发明涉及一种式(1)所示的化合物：
其中，
R1选自但不限于芳基或杂环基，其中在可取代的位置上可被一个或多个选自下述群组的基团所取代：羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，杂环基，(环烷基)烷基，氰基烷基，氘代烷基，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，羧基烷基，羧基(卤代)烷基，羧基(氨基)烷基，羧基(羟基)烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳氧基烷基，烷基羰基烷基，烷氧基羰基烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，烷氧基羰基(羟基)烷基，氨基羰基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(羟基)烷基，氨基磺酰基烷基，芳氧基羰基烷基，芳氧基羰基(卤代)烷基，芳氧基羰基(氨基)烷基，芳氧基羰(羟基)烷基，杂环(低级)烷基，低级链烯基，芳基烯基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，(杂环基)磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基磺酰氧基，羧基，烷氧基，卤代烷氧基，氘代烷氧基，氨基烷氧基，酰氧基，芳氧基，(杂环基)氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，芳基烷基羰基，(杂环基)烷基羰基，烷氧基羰基芳氧基羰基，(杂环基)氧基羰基，氨基羰基，和
其中，
R6能够是低级烷基，或，一起形成环系统如N-哌啶基、N-吡咯烷基等，或包含一个或多个另外的杂原子的环系统如N-吗啉基，N-哌嗪基等；
R2选自但不限于芳基或杂环基，其中在可取代的位置上可被一个或多个选自下述群组的基团所取代：氨基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，烷基，氘代烷基，卤代烷基，链烯基，烷基硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，氨基烷基，羟基烷基，氨基磺酰基，酰氧基，芳基酰氧基，杂芳基酰氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，和氨基羰基；
R2进一步能选自但不限于由下述基团构成的群组：氨基，羧基，氨基羰基，氰基，羟基，烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳氧基烷基，(杂环基)氧基烷基，烷基羰基烷基，氨基羰基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(羟基)烷基，氨基磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，羧基烷基，羧基(卤代)烷基，羧基(氨基)烷基，烷氧基羰基烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，烷氧基羰基(羟基)烷基，(杂环基)烷基，低级链烯基，烷氧基，氘代烷氧基，氨基烷氧基，芳氧基，烷基硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，(杂环基)硫基，(杂环基)亚磺酰基，(杂环基)磺酰基，甲脒基，和
其中，R6定义如前；
R3能够是氢，低级烷基，氘代烷基或卤代(低级)烷基；
R4能够是氢，低级烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，酰基烷基，芳基烷基，低级链烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，氨基烷氧基或芳氧基，及
R5选自但不限于由下述基团构成的群组：氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳酰基烷基，芳氧基烷基，羧基烷基，羧基(卤代)烷基，羧基(氨基)烷基，(杂环基)羟基(低级)烷基，杂环烷基，烷基羰基烷基，烷氧基羰基烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，烷氧基羰基(羟基)烷基，芳氧基羰基烷基，(杂环基)羟基羰基烷基，氨基羰基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(羟基)烷基，氨基磺酰基烷基，杂环(低级)烷基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基，环烷基羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，(杂环)羰基，链烯基，芳基烯基，烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(杂环基)磺酰基，氨基磺酰基，氨基烷基磺酰基，并且R4和R5一起能形成包括一个或多个另外的杂原子的环系统，如1-哌啶基，吗啉基，3-噻唑基，12,3-三唑-1-基，2-哌啶酮-1-基，或2,6-哌啶二酮-1-基；以及式(1)所示化合物的药学上可接受的盐。
本实施方式涉及新颖的取代的嘧啶-5-甲酰胺及其药学上可接受的盐。如上重点所述，式(1)化合物及其盐具有抑制炎症作用特性，因而能应用于治疗和预防炎症所致疾病，例如炎性关节疾病，或根本病因为异常炎症或慢性炎症的疾病。
本实施方式又涉及所述嘧啶-5-甲酰胺取代物的制备方法，含有相同取代物的药物组合物，以及采用疗法上相同的方法治疗和/或预防各种疾病、特别是炎症状态疾病，各种疼痛，胶原病，自身免疫疾病，其疾病与核因子κB(NF-κB)过度活动有关如急性淋巴细胞性白血病，淋巴瘤，多种癌症和神经变性疾病如阿尔茨海默病。也治疗和/或预防包括多发性硬化病，类风湿性关节炎，1型糖尿病，炎性肠炎，自身免疫性甲状腺病和银屑病；人或动物的多种免疫疾病和血栓形成，类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风性关节炎，等，炎性皮肤疾病如湿疹，炎性眼病如结膜炎等，涉及炎症的肺部疾病，如哮喘，支气管炎，鸽友病，农民肺等，与炎症相关的胃肠道疾病，如口疮性溃疡，克罗恩病，萎缩性胃炎，变异型胃炎，溃疡性结肠炎，乳糜泻，节段性回肠炎，肠易激综合症等，龈炎，手术或外伤和其它疾病后炎症作用及肿胀，其中COX-和LOX-介导的花生四烯酸代谢中发挥前致癌作用，系统性红斑狼疮，硬皮病，多肌炎，结节性动脉周围炎，风湿热，舍格林氏综合征，贝赫切特病，甲状腺炎，肾病综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，葡萄膜炎，接触性皮炎，川崎病，结节病，霍奇金病，等。目标化合物也预期能用于治疗心血管或脑血管疾病，肝病，及高糖血症和高脂血症引起的疾病。
本发明的一个目的是，提供了新颖而有用的式(1)的嘧啶-5-甲酰胺化合物及其药学上可接受的盐，具有抗炎、镇痛、抗血栓形成和抗肿瘤发生活性。
本发明的另一目的是，提供了新颖而有用的式(1)的化合物及其药学上可接受的盐，具有祛除NF-κB调控错误所致的疾病，包括肿瘤细胞增殖，特别是各种癌症如结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌增殖的作用。
本发明的另一目的是，以式(1)化合物的形式为医学研究提供了新颖的分子构架，旨在针对式(1)化合物的取代基R1、R2和R3通过组合化学发现新药，进而拓展和进一步优化(1)化合物的药物利用。这种组合化学方法众所周知，并见于文献报道(如，Maehr,H.,Bioorg Med Chem 1997,5,473)。
本发明的另一目的是，提供用于制备式(1)化合物及其盐的工艺。
本发明的另一目的是，提供一种治疗方法，用于治疗和/或预防炎症疾病，各种疼痛和其它前文提到的疾病，所述治疗方法包括针对哺乳动物，优选人类，施加有效治疗剂量的式(1)化合物。
本发明的再一目的是，将有效治疗剂量的式(1)化合物用于制备治疗前文提及的疾病的药物。
在一方面，本发明的实施方式涉及使用式(1)的化合物及其如前所描述的盐，用于治疗或预防炎症和炎症相关的疾病，例如炎性关节疾病，比如关节炎。
在另一方面，本发明的实施方式涉及药物组合物，由有效治疗剂量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体组成。其中，该组合物优选用于治疗前面提及的疾病。
在另一方面，本发明的实施方式涉及药物组合物，由前面定义的式(1)化合物的、使用可药用溶剂或载体的溶液或混悬液组成。
在另一方面，本发明的实施方式涉及式(1)化合物经适合于肠内或非胃肠道给药的剂型进行给药。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种式(1)化合物与输送载体如脂质体、聚合物囊泡和树枝状结构一起，或生成微囊，如纳米粒，或生成乳剂或微乳剂的给药方法。
在再一方面，本发明的实施方式涉及一种式(1)化合物结合稳定剂如抗氧化剂的方法。
根据本发明的实施方式，式(1)化合物能与一种可药用载体结合后给药。在优选的实施方式中，在受试者给药后，可药用载体为受试者提供了式(1)化合物稳定的运输。或者，本领域的技术人员熟知，能通过聚乙二醇化实现控释。
根据本发明中的方法，式(1)化合物能与水溶性大分子实体结合后给药，其大分子实体例如环糊精及其适合的衍生物，或含聚乙二醇聚合物，用来获得或改善其水溶性，释放速率，掩盖不良味觉，生物利用度和/或稳定性，以用于前面提到的提到的任一给药方式。例如，人们发现，药物-环糊精复合物，能广泛应用于多种剂型和给药途径。包合络合物和非包合络合物都能被应用。作为用于直接络合作用于药物的替代品，环糊精可用作辅助添加剂，如载体，稀释剂或增溶剂,。为此目的，更为常用的是α-、β-、和γ-环糊精(WO 91/11172,WO 94/02518,WO98/5514)。
根据本发明中的方法，式(1)化合物能以多种不同浓度给药。其剂量能取决于具体适应症、给药途径和受体。一般，所述化合物是按体重以约为1mg至约30mg/kg的剂量给药。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种式(1)化合物联合应用其它药物，能增加患病受体的预期疗效。
根据本发明的实施方式，所述治疗能够扩展到病毒感染，采用含有有效剂量的式(1)化合物、局麻药以及抗病毒药剂的组合物。外用组合物含有有效剂量的式(1)化合物，和诸如苯佐卡因或利多卡因的局麻药，以及诸如阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦的或它们的前药或组合的抗病毒药剂，。所述前药包括伐昔洛韦和泛昔洛韦。包括所有组分的合适的凝胶或乳膏制剂的制备是为本领域技术人员所熟知的。有效剂量的式(1)化合物、局麻药或抗病毒药剂是可以变化的，通常为1-40wt％。
在另一方面，本发明的实施方式提供了一种配套包装的制剂，其包括含有式(1)化合物的药物组合物和可药用载体，并配有说明书，以用于治疗和预防上述所列疾病。
在另一方面，本实施方式涉及制备式(1)化合物的方法：
其中，取代基R1，R2，R3，R4和R5如前述定义。所述方法包括式(2)化合物的反应，
其中，取代基R1，R3，R4和R5如前述定义，而R7可以为二烷基氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，烷氧基，苯氧基，苯胺基，羟基，等等，经与化学式为HN＝C(R2)NH2的脒进行缩合反应而成。，其R2定义如前。通常采用这些脒类与适合的碱所成盐的极性溶液。该转换为公众所知(Evans,PN,J Pract Chem 1892,46,352,和1893,48,489；Graham B,et al.,J Amer Chem Soc 1945,67,1294,Schenone,P,et al.,JHeterocycl Chem 1990,27,295)。
在另一方面，本实施方式涉及一种工艺，其用于制备式(2)化合物。所述方法包括式(3)化合物的反应：
其中，取代基R1，R4和R5如前述定义，和一组化合物反应生成，其化合物为N,N-二烷基烷酰胺，二烷基缩醛，如N,N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛，或1-吡咯烷甲醛，二烷基缩醛，1-哌啶甲醛二烷基缩醛，N，N-二甲基乙酰胺二烷基乙缩醛，N，N-二甲基丙酰胺二烷基乙缩醛等，或适合的羧酸衍生物，如原酸酯，酸酐，或活性酯等。这些二羰基化合物的alkylidenation反应为众所周知(Schenone,P,et al,J Heterocycl Chem 1982,19,1355-1361and 1990,27,295-305)，也包括Wolfbeis所传授的引入苯胺亚甲基基团的方法。
在另一方面，本实施方式涉及一种方法，用于制备式(3)化合物。所述方法包括式(4)化合物的反应，
其中，取代基R1如前述定义，和一种适合的酰基转移试剂反应而成，所述酰基转移试剂如碳酸二甲酯，碳酸二苯酯，活化的羧酸衍生物，如羧酸酐，烷氧羰酰氯或适合的咪唑基-1-羰基化合物，以生成式(3a)化合物，其中(3a)化合物取代基R能够是低级烷氧基，卤代烷氧基，苯氧基，1-咪唑基，等等。这些反应基本上是克莱森反应，为实验者众所周知。式(3a)化合物与式(3)的酰胺化合物的转化，可以通过直接氨解或通过水解步骤的中间体，及从下式(3b)中的羧酸重建甲酰胺基团来实现，该方法已为本领域技术人员熟知。
前述方面中，本实施方式涉及一种制备优选式(1a)化合物的方法：
其中，取代基R2，R3，R4和R5如前述定义。其方法包括式(2b)化合物的环合：
其中，取代基R3，R4，R5和R7如前述定义。
在另一方面，本实施方式涉及一种方法，用于合成一种式(2a)化合物，由易于通过式(3c)发生之前所述的alkylidination反应组成。
其中，取代基R4和R5如前述定义。
在另一方面，本实施方式涉及一种方法，其用于合成一种式(3c)化合物，由易于通过式(3d)化合物
在应用一种式NHR4R5氨解条件下反应组成，其中，(NHR4R5)取代基R4和R5如前述定义。
在另一方面，本实施方式涉及到一种合成一种式(3d)化合物的方法，由式(4a)化合物与
碳酸二甲酯及3当量的强碱如二-(三甲基硅基)氨基锂在非质子性、极性溶剂如四氢呋喃中发生克莱森型反应，然后中和、萃取、分离而成。式(4a)化合物为众所周知，并且能够用多种方法制备，如在Zh Org Khim 1977,13,662,JP63010720，和Collect Czech Chem Commun 1996,61,1244中提及的。
在另一方面，本实施方式涉及到一种可替代工艺，其工艺用于制备式(1a)化合物，由易于通过一种式(1b)化合物
在应用一种式NHR4R5的适合的胺的氨解条件下反应组成，其中，式(1b)化合物取代基R2和R3如前述定义，而R能够是低级烷基，卤代烷基或芳基。
或者，式(1a)化合物可以经两步制备，即由式(1b)化合物的酯水解反应，得到的羧酸然后使用在肽合成中常用的方法重新合成酰胺基团，其方法为本领域技术人员所熟知。
发明详细描述
本实施方式涉及一种式(1)的化合物，
其中：
R1选自但不限于芳基或杂环基，其中在可取代的位置上可被一个或多个选自下述群组的基团取代：羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，一个杂环基团，(环烷基)烷基，氰基烷基，氘代烷基，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，羧基烷基，羧基(卤代)烷基，羧基(氨基)烷基，羧基(羟基)烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳氧基烷基，烷基羰基烷基，烷氧基羰基烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，烷氧基羰基(羟基)烷基，氨基羰基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(羟基)烷基，氨基磺酰基烷基，芳氧基羰基烷基，芳氧基羰基(卤代)烷基，芳氧基羰基(氨基)烷基，芳氧基羰(羟基)烷基，杂环(低级)烷基，低级链烯基，芳基烯基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，(杂环基)磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基磺酰氧基，羧基，烷氧基，卤代烷氧基，氘代烷氧基，氨基烷氧基，酰氧基，芳氧基，(杂环基)氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，芳基烷基羰基，(杂环基)烷基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，(杂环基)氧基羰基，氨基羰基，和
其中，
R6能够是低级烷基，或，一起组成环系统如N-哌啶基、N-吡咯烷基等，或可包含一个或多个另外的杂原子的环系统如N-吗啉基，N-哌嗪基等；
R2选自但不限于芳基或杂环基，其中在可取代的位置上可被一个或多个选自下述群组的基团取代：氨基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，烷基，氘代烷基，卤代烷基，链烯基，烷基硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，氨基烷基，羟基烷基，氨基磺酰基，酰氧基，芳基酰氧基，杂芳基酰氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基；
R2也能选自但不限于下述基团构成的群组：氨基，羧基，氨基羰基，氰基，羟基，烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳氧基烷基，(杂环基)氧基烷基，烷基羰基烷基，氨基羰基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(羟基)烷基，氨基磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，羧基烷基，羧基(卤代)烷基，羧基(氨基)烷基，烷氧基羰基烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，烷氧基羰基(羟基)烷基，(杂环基)烷基，低级链烯基，烷氧基，氘代烷氧基，氨基烷氧基，芳氧基，烷基硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，(杂环基)硫基，(杂环基)亚磺酰基，(杂环基)磺酰基，甲脒基，和
其中，R6定义如前；
R3能够是氢，低级烷基，氘代烷基或卤代(低级)烷基；
R4能够是氢，低级烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，酰基烷基，芳基烷基，低级链烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，氨基烷氧基，芳氧基；及
R5选自但不限于由下述基团构成的群组：氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳酰基烷基，芳氧基烷基，羧基烷基，羧基(卤代)烷基，羧基(氨基)烷基，(杂环基)羟基(低级)烷基，杂环烷基，烷基羰基烷基，烷氧基羰基烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，烷氧基羰基(羟基)烷基，芳氧基羰基烷基，(杂环基)羟基羰基烷基，氨基羰基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，且R4和R5一起能组成包括一个或多个另外的杂原子的环系统，如1-哌啶基，吗啉基，3-噻唑基，12,3-三唑-1-基，2-哌啶酮-1-基，或2,6-哌啶二酮-1-基，以及式(1)所示的化合物的药学上可接受的盐。
针对本说明书前述和随后的描述中在本发明范围内所包括的各种定义的适合的实施例，在此详尽解释如下。
本文所用术语“卤代”是指氟代，氯代，溴代，或碘代，其中优选氟代和氯代。
术语“烷基”表示甲基，或C2-C12直式的饱和烃基团，例如乙基，正丙基，正丁酰基，等等，或以烷基取代如异丙基、新戊基等支链烃基形式的烷基，其中，优选甲基和叔丁基。该术语也包括以含有3～6个碳原子的饱和碳环形式的环烷基，如环丙基，环丁基和环己基，其中优选环丙基。
术语“(环烷基)烷基”表示环烷基取代的烷基如(环丙基)甲基和(环己基)乙基，其中优选(环丙基)甲基。
术语“低级”是指具有1～6个碳原子的烷基链。
术语“氘代烷基”表示部分或全部氘取代的甲基，例如三氘代甲基，或由一个或多个氘原子取代的低级烷基，例如2,2,2-三氘代甲基，五氘代乙基，等等；其中，优选三氘代甲基。
术语“羟基烷基”表示羟基取代的烷基，例如羟甲基或一个或多个羟基取代的烷基，所述羟基包括但不限于，1-羟基乙基，2,3-二羟基丙基，等等。
适合的“卤代烷基”是卤素取代的烷基，能够是氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，4-氯丁基，等等，其中优选三氟甲基。
术语“烷氧基烷基”表示烷氧基取代的烷基，例如甲氧基甲基和3-甲氧基丙-1-基，或一个或多个烷氧基残基如3,5-二甲氧基-己-1-基取代的烷基基团，等等。
适合的“芳基”可以是芳族基团，例如苯基，萘基，等等，其中优选苯基。术语“芳基”也表示未取代的或取代的芳基，其中取代基选自，但不限于之前对R1所定义；其中优选3,5-二叔丁基-4-羟基苯基。
术语“芳烷基”表示芳基取代的烷基，包括由一个或多个芳基取代的烷基，例如苄基，苯乙基，2-(3-氟苯基)乙基，2,2-二苯基乙基，等等。
术语“芳氧基烷基”表示被一个或多个芳氧基残基取代的烷基，其中芳基定义如前，例如苯氧基甲基或2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]乙基，等等。
术语“烷基羰基烷基”表示烷基，包括被烷基羰基取代的甲基，例如2-氧代-1-丁基甲基，3-氧代-1-己基，等等。
术语“烷基磺酰基烷基”表示烷基，包括被烷基磺酰基取代的甲基，例如(甲基磺酰基)甲基或3-(乙基磺酰基)-1-丙基。
术语“烷氧基羰基”表示被烷氧羰基残基取代的烷基。
术语“烷氧基羰基(氨基)烷基”表示被烷氧基羰基和一个或多个氨基取代的烷基。
术语“烷氧基羰基(卤代)烷基”表示被烷氧基羰基和一个或多个卤素取代基取代的烷基。
术语“烷氧基羰基(羟基)烷基”表示被一个烷氧基羰基和一个或多个羟基取代的烷基，例如4-羟基-5-甲氧基-5-氧代戊基。
术语“羧基(卤代)烷基”表示被一个或多个羧基和一个或多个卤素取代基取代的烷基。
术语“(杂环基)烷基”表示被杂环基取代的烷基，例如(2-吡啶基)甲基或二(4-吡啶基)甲基。
术语“(杂环基)烷氧基”表示杂环基通过氧连接烷基，例如2-((4-哌啶基)氧基)乙基。
术语“羧基(氨基)烷基”表示烷基，包括被一个或多个羧基和氨基取代的甲基，例如2-羧基-2-氨基乙基，等等。
术语“氨基”表示未取代的氨基或如前所述NR3R4形式，例如4-吡啶基氨基，苯胺基，吗啉基，二苯基氨基和N-甲基-(1H-吲哚-3-基)氨基；其中优选甲氨基。
术语“氨基烷基”表示被之前定义的氨基取代的烷基，或被之前定义的一个或多个氨基取代的烷基，例如甲氨基甲基，乙氨基丙基，乙氨基己基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，2,3-二氨基丙基，等等。
术语“氨基羰基”表示氨基甲酰基即甲酰胺基团。
术语“氨基羰基烷基”表示被氨基甲酰基取代的烷基，氮原子可以是未取代，或者以之前定义的NR4R5的形式，例如6-二甲基氨基-6-氧代-己基，或3-氨基-3-氧代-丙-1-基。
术语“氨基羰基(卤代)烷基”表示被氨基甲酰基和一个或多个卤素取代基取代的烷基，例如4-(二甲基氨基)-3,3-二氟-4-氧代-丁基。
术语“氨基羰基(氨基)烷基”表示被氨基和氨基甲酰基取代的烷基，例如4,5-二氨基-5-氧代-戊基。
术语“氨基羰基(羟基)烷基”表示被羟基和氨基甲酰基取代的烷基，例如4-羟基-5-(甲基氨基)-5-氧代-戊基。
术语“氨基磺酰基”表示被氨基磺酰基的甲基等烷基，例如N，N-二甲基氨基磺酰基甲基，等等。
术语“氨基(卤代)烷基”表示卤素取代的、带有之前定义的氨基的烷基，例如2-(二乙基氨基)-1,1,2,2-四氟乙基。
术语“羧基(氨基)烷基”表示带有氨基和羧基的烷基，例如(2-羧基-2-氨基)乙基。
术语“烯基”表示不饱和的烷基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯，1-丁烯基，2-丁烯基，等等。
术语“低级链烯基”表示C2-C6的烯基。
术语“芳基烯基”是指芳基取代的烯基，其由一个或多个芳基取代的烯基，例如苯乙烯基，肉桂基，2-(4-乙酰基苯基)乙烯基，等等。
适合的“烷氧基”能够是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等等，其中优选甲氧基；该术语也包括碳环烷氧基如环己氧基。
术语“氘代烷氧基”表示低级烷氧基残基，其中一些或全部氢原子被氘取代，例如三氘代甲氧基或五氘代乙氧基。
术语“卤代烷氧基”是指卤素取代的烷氧基，包括但不限于，2-氟乙氧基，2,2-二氟乙氧基，2,2,2-三氯乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基，等等。其中，优选三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“氨基烷氧基”表示低级烷氧基残基，其中一个或多个氢原子被氨基取代，例如2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基。
术语“酰氧基”表示连接到氧的酰基，例如乙酰氧基。
术语“芳酰基”表示连接到芳基的羰基，例如苯甲酰基，2-萘甲酰基，等等。
术语“芳氧基”表示连接到氧的芳基残基，例如苯氧基。
术语“(杂环基)氧基”表示连接到氧的杂环基，例如2-呋喃。
术语“芳酰氧基”表示连接到氧的芳酰基，例如苯甲酰氧基。
术语“芳基羰基”表示被芳基取代的羰基，例如2-氟苯甲酰基，等等。
术语“烷基羰基”是指“酰基和烷酰基”，并包括环烷基羰基，并表示通过烷基基团取代的羰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，仲丁酰基，或含3-6个碳的环(低级)烷基，例如环丙基羰基或环丁基羰基。
适合的“(杂环基)羰基”是连接到羰基的杂环部分，例如吡咯烷基羰基，咪唑烷基羰基，哌啶基羰基，烟酰基，哌嗪基羰基，N-甲基哌嗪基羰基，等等，其中优选吡咯烷基羰基和N-甲基哌嗪基羰基。
术语“烷氧基羰基”是指被之前定义的烷氧基取代的羰基，例如甲氧基羰基。
术语“芳氧基羰基”是指被之前定义的芳基取代的羰基，例如苯氧羰基。
术语“芳基烷基羰基”表示具有芳基烷基基团的羰基，例如苄氧基羰基，苯乙氧基羰基，等等。
术语“(杂环基)氧基羰基”表示通过氧键被杂环取代的羰基，例如2-(吡啶基)氧基)羰基。
术语“氨基羰基”表示氨基甲酰基，其氨基基团能够是未取代的，或能够以之前定义的NR3R4形式，例如吗啉基羰基。
术语“氨基磺酰基”表示具有氨基的磺酰基，定义如之前的NR5R6，例如，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，二甲氨基磺酰基，二乙基氨基等等。
适合的“烷基磺酰基”能够是甲磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等等，其中优选甲基磺酰基。
适合的“(环烷基)烷基磺酰基”表示(环丙基)甲基和(环己基)甲基磺酰基。
术语“芳基磺酰基”表示被芳基取代的磺酰基，例如对甲苯磺酰基，等等。
术语“(杂环基)磺酰基”表示被杂环取代的磺酰基，例如(2-吡啶基)磺酰基，等等。
适合的“烷基亚磺酰基”能够是甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，等等，其中优选甲基亚磺酰基。
适合的“烷硫基”包括甲硫基和乙硫基，其中优选甲硫基。
术语“氨基磺酰基烷基”表示氨基磺酰基取代的烷基，例如(乙酰基氨基)甲基和2-(乙酰基氨磺酰基)乙基，其中优选前者。
术语“杂环”或“杂环基”包括“杂芳基”，并且可包括饱和的或不饱和的、单环或多环基团，含有至少一个杂原子如氮，氧或硫。这样定义的“杂环基”优选实施例能够是不饱和的、3～8元的，更优选5–或6-元杂单环基团，含有1～4个氮原子，例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶N-氧化物，二氢吡啶基，四氢吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，三唑基，四嗪基，四唑基等；或饱和的，3～8元的，更优选5-或6-元单杂环基，含有1～4个氮原子，例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基等；或不饱和的，含有1～5个氮原子的稠杂环基团，例如，吲哚基，异吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基等；或不饱和的，3～8元杂环基团，含1～2个氧原子和1～3个氮原子，例如，唑基，异恶唑基，恶二唑基，等等；或饱和的，3～8元单杂环基团，含有1～2个氧原子和1～3个氮原子，例如，吗啉基，斯德酮基等；或不饱和的，含有1～2个氧原子和1～3个氮原子的稠合杂环基，例如，苯并恶唑基，苯并恶二唑，等等；或不饱和的，3～8元杂单环基，含1～2个硫原子和1～3个氮原子，例如，噻唑基，异噻唑，噻二唑基，等等；或不饱和的，3～8元杂单环基团，含有1～2个硫原子，例如，噻吩基，等等；或不饱和的稠合杂环基团，含有1～2个硫原子和1～3个氮原子，例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑等；或不饱和的，含有1个氧原子的3～8员单杂环基团，例如呋喃基等；或不饱和的，含有1～2个硫原子的稠合杂环基团，例如，苯并噻吩基等；或不饱和的，含有1～2个氧原子的稠杂环基团，例如，苯并呋喃基，等等。其中，优选4-羟基-3-吲哚基，6-甲氧基-4-喹啉基，和4,6-二-叔-丁基-5-羟基-嘧啶-2-基。
目标化合物(1)的适合的药学上可接受的盐，包括具有酸碱性质的分子基团，一般是无毒性的盐，包括酸成的盐如无机酸盐，例如无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等；有机酸盐如乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐,苯磺酸盐,甲苯磺酸盐，等等；氨基酸盐，如精氨酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，等；金属盐如碱金属盐，例如钠盐，钾盐，等，以及碱土金属盐如钙或镁盐，等；胺盐，是有机碱成的盐，如三甲基胺盐，三乙基胺盐，等等。
术语“有效剂量”包括有效的总剂量，在按剂量给药和必要时间的疗程中，达到期望的结果，例如，抗炎反应用于减轻关节肿胀。式(1)的化合物的有效剂量，可能根据受试者病情、年龄、体重等因素，以及式(1)化合物在受试者中产生期望疗效之能力而变化。给药方案能够调整，以提供优化的治疗效果。有效剂量也是治疗上有益效果高于任何不期望的副作用时的剂量。
术语“有效治疗剂量”描述式(1)化合物产生期望疗效的剂量，其剂量为按体重约1～30mg/kg，优选2～10mg/kg。实际给药剂量和疗程会因给药模式和患者特点而变化，例如，疾病的严重程度，之前的治疗，受试者一般健康和/或年龄，以及出现的其它疾病。而且，针对受试者采用有效治疗剂量的式(1)化合物进行治疗，能包括单一治疗，或者，更好地，能包括一系列治疗。在一个实施例中，对受试者每天施用式(1)的化合物，为期2周，每次给药浓度为5mg/kg体重。可以理解的是，在具体的治疗过程中，用于治疗的式(1)化合物的有效剂量可能会增加或减少。
可药用稳定剂和抗氧化剂的例子包括水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠，等等；油溶性抗氧化剂，例如维生素C棕榈酸酯，二丁基羟基茴香醚(BHA)，二丁基羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，维生素E，等等；金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸，等等。
本实施方式中的组合物，适于以有效剂量经口给药，可能以有矫味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的胶囊、扁胶囊，丸剂，片剂，锭剂，粉末，颗粒的形式，或以有例如在水性或非水性溶液中的溶液剂，混悬剂，乳剂的形式；或以水包油或油包水的乳剂的形式；或以酏剂或糖浆的形式，或以惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶的形式，各自含有预定量的式(1)化合物作为活性成份。式(1)化合物也可以以大丸剂，煎膏剂或糊剂给药。最优选式(1)化合物以微粉化形式与一种惰性载体或分散剂封闭在明胶胶囊中给药。
本实施方式中的药物组合物，适于式(1)化合物以有效治疗剂量肠胃外给药，其药物结合一种或多种可药用无菌等渗水溶液和非水溶液，分散物，混悬剂或乳剂，或无菌粉末，可在使用前重新配制到无菌注射溶液或分散物，其可能含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，能使得制剂与预期的受药者血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。
本实施方式中的药物组合物，适于式(1)化合物以有效治疗剂量肠胃外给药，能纳入可生物降解聚合物中的化合物形成该化合物的微囊基质制备，其可生物降解聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸交酯。根据药物至聚合物的速率，及采用的特殊聚合物性质，可控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括多正酯类和聚酐。长效注射剂制剂还通过包埋药物于与人体组织兼容的脂质体或微乳液中制备。
可用于本发明中药物组合物的适合的水溶性和非水溶性载体的实例，包括水，乙醇，多元醇如甘油、丙二醇、聚乙二醇，等等，及其适合的混合物包括植物油，如橄榄油，和可注射用有机酯，如油酸乙酯。适合的流动性能得以保证，例如，通过使用包被材料，如卵磷脂；通过维持混悬剂中必须的粒子大小，及使用表面活性剂。
组合物也可以包含辅助剂，例如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过含有各种抗菌药和抗真菌药来保证，如尼泊金，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸，等等。根据需要也可包括等渗试剂，如蔗糖，氯化钠，等等，加入组合物。此外，延长可注射药剂吸收也可通过引入延迟吸收的制剂如明胶实现。
为延长药物疗效，可期望从皮下或肌肉内注射减慢吸收。这能够通过应用具有差水溶性的晶体或非晶体物质混悬剂实现。其次，药物吸收速率取决于其溶解速率，反之，一般也可取决于晶体大小、晶形和质点大小。或者，通过溶解或混线药物于油性载体如延迟胃肠外给药剂型吸收。
式(1)化合物作为药物给药到人类和动物时，能自身给予或与可药用载体一起作为药物组合物给予，例如其药物组合物包含5～95％活性成份。
不管选择何种给药途径，式(1)化合物，其能够经适合的水合物剂型应用，通过本专业领域技术人员熟知的方便的方法配方成可药用剂型。
根据优选实施例，在式(1)所述的化合物中，
R1能够是3,5-二甲氧基-4-羟基苯基，3-甲氧基-4-羟基苯基，3,5-二叔丁基-4-羟基苯基和3-吲哚基，最优选3,5-二叔丁基4-羟基苯基；
R2能够是烷基，羟基，烷氧基或氨基，最优选甲基；
R3能够是氢或甲基，最优选氢；
R4能够是氢，甲基，三氘代甲基，乙基，羟基，甲氧基或乙氧基，最优选氢；
R5能够是氢，甲基，三氘代甲基，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代(低级)烷基，羟基(低级)烷基，烷基羰基，烷基磺酰基和氨基磺酰基，更优选甲基，三氘代甲基，乙基，甲氧基，环丙基，2-氟乙基，或2-羟基乙基，最优选甲基。
式(1)化合物能够通过下方法制备，并且，示例性地通过反应式1描述式(1a)化合物的合成：
其中，取代基R2为甲基，R3、R4均为氢，R5为甲基。
反应式1
反应式1中，原料式(4a)的为已知，能根据之前所述文献中易懂的步骤制备。式(3d)按类似文献步骤制备(Cushman,M.,et al.,J Med Chem 1991,34,798)，由式(4a)化合物与强碱如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂发生双脱质子化，继而与甲氧基羰基转移剂如碳酸二甲酯，在非质子性溶剂如四氢呋喃的存在下反应，温度约为0℃～-70℃，优选在约-55℃，随后升温至约0℃。酸化反应混合物酸化，再回收所得式(3d)化合物，例如通过萃取，浓缩，并结晶。然后，式(3d)中的化合物，以甲胺、最方便地以市售40％甲胺水溶液处理，得到式(3e)化合物，其最方便地以蒸发反应混合物回收，并可通过结晶进一步纯化。然后，在一种惰性溶剂如甲苯中，缩合式(3e)化合物，在升高的温度下，优选约50～110℃，以N，N-二烷基甲酰胺二烷基乙缩醛，如N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，得到式(2b)化合物。式(2b)化合物，与盐酸乙脒在极性溶剂如2-丙醇中，与适合的碱一起反应。在升高的温度，优选在约80℃，约4h内完成环化缩合。回收所得式(1c)化合物，例如通过萃取，色谱法和结晶。
式(1a)所述的化合物
其中，取代基R2为甲基，R3、R4均为氢，R5为甲基，能通过例证如反应式2方法制备。
反应式2
根据反应式2，与反应式1所述一致，一种式(3e)化合物与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛反应。该步骤产生式(2c)化合物的几何异构体混合物。其后以盐酸乙脒和适合的碱处理，再通过类似前述方法回收产物，得到式(1d)化合物。
式(1a)所述的化合物
其中，取代基R2、R5为甲基，R3、R4均为氢，R5为甲基，能通过例证如反应式3方法制备。
反应式3
在反应式3中，原料式(3d)制备如前所述，并见于反应式1。还应当理解的是，结构式C(O)CH2C(O)OR的整个侧链，如存在于式(3d)化合物中的那样，能够通过不同的方法引入，例如，通过已知的4-羟基-3,5-二叔丁基苯甲酰氯，与米氏酸(Oikawa,Y.,et al.,Org Syn 1990,Coll Vol VII,359)，或与甲基丙二酸钾，采用氯化镁-三乙胺碱系统，在乙腈或乙酸乙酯的溶剂中反应(Clay,R.J.,et.al.,Synthesis 1993,290)。式(3d)化合物，得自相应的脱羧基作用，之后缩合，在惰性溶剂如甲苯、升高的温度下，优选50～110℃，与N，N-二烷基甲酰胺二烷基乙缩醛如N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到式(2d)化合物。所述化合物与盐酸乙脒在极性溶剂如2-丙醇中，与之前所述反应式1中的适合的碱反应。在升高的温度，优选在约80℃，约4小时内完成环化缩合。回收所得式(1c)化合物，例如通过萃取，色谱法和结晶。式(1e)化合物的氨解，最方便地以市售40％甲胺水溶液，或置于压力容器中以无水甲胺气体在惰性溶剂如二恶烷或四氢呋喃中的溶液，优选温度约30～90℃，然后溶液经蒸发、色谱法和结晶回收所得化合物(1c)。
式(1)所述的化合物
其中，取代基R1、R2、R3、R4、R5定义如前，能通过如下所述工艺并例证如反应式4方法制备。
反应式4
根据反应式4，原料式(1e)制备如前所述，并阐明于反应式3，常规皂化条件下进行水解，使用稍过量的适合的无机碱如氢氧化钠。随后酸化提供式(1f)化合物的水混悬液。通过过滤，然后纯化例如通过重结晶回收所述化合物。一种式(1g)化合物通过一种式(1f)化合物与一种式HNR4R5的胺组分耦合制备。缩合反应在常规的肽合成的条件下，采用羧基基团活化剂例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP试剂)，与1当量式HNR4R5化合物、1当量的叔胺如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)进行。如果式HNR4R5化合物以盐的形式存在，则采用2当量的叔胺。回收所得式(1g)化合物，例如通过中和反应，再加入水，然后纯化，例如通过结晶。
式(1)所述的化合物
其中，取代基R1、R2、R3、R4、和R5定义如前，可以通过如下所述工艺并例证如反应式5方法制备。
反应式5
根据反应式5，原料通过式(3d)化合物与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛反应制备，以提供一种式(2e)化合物。进行该反应步骤，以及随后使用如上所示反应式中乙脒的环化缩合，基本类似于之前所述之一、并阐明于反应式3。所得式(1i)化合物的皂化反应如前所述并阐述于反应式4，以提供式(1j)的羧酸。该酸采用生成肽的方法与式HNR5R6耦合，其方法为本领域技术人员熟知，并例证如前述式4，以制备一种式(1h)的甲酰胺。
式(1)所述的化合物
其中，取代基R1、R2、R3、R4和R5定义如前，能通过如下所述工艺并例证如反应式5方法制备。
反应式5
根据反应式4，一种式(3c)化合物，其中取代基NR4R5定义如前，与一个酰基当量的供体如原烷酸三烷酯，如原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，原乙酸三甲酯，等等，在前述条件下反应。所得式(2f)化合物，其中取代基R4和R5定义如前，R3是氢或一种低级烷基，然后进行与脒或脒衍生物的环化缩合反应，基本类似于之前所述、并阐述于反应式1，2和3中，以产生一种式(1a)化合物。
式(1)化合物特别优选为：
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-二甲基氨基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；和
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺。
如早先提及的，式(1)化合物及式(1)化合物药学上可接受的盐有用于治疗或预防炎症及炎症为内因的疾病。例如，其能作为抗炎药用于治疗炎性关节疾病如关节炎。为证实这一说法，式(1)的代表化合物经佐剂诱导的关节炎大鼠试验测试了其抑制炎性特性，如文献Int JImmunopharma 1990,12,709-712所描述。
0.1ml 0.5％(w/v，重量/体积)经热灭活和干燥的乳酪分支杆菌的重矿物油混悬液，注射到雄性Lewis大鼠(120-140g)的尾根部。动物独立分住，并接受自由进食、饮水。由此诱导的关节炎允许无治疗21天而进展。在第21天测量各动物体重。同时，通过浸入足爪于一种盛水的体积描记器、高度与足踝齐平，测量各动物两只后足爪足爪体积。据此，将动物分组，各组包含6只左后足爪平均体积几乎一样的动物。一组给予混悬液溶媒【译者注：即不含药物的空白对照】。其它组给予微粉化的试验化合物，混悬于一种水混悬液溶媒[含有0.5％羧甲基纤维素(w/v)，0.86％苯甲醇(w/v)和0.39％吐温-80的0.9％氯化钠(溶液)(w/v)]。每天插管给予试验化合物的水混悬液(或仅溶媒)，周期为7天。每天通过测量足爪体积和体重监测试验化合物疗效。处理阶段(28天)末，再次测量足爪体积和体重。计算处理期间变化。足爪体积或体重变化等于第28天的足爪体积或体重减去第21天的足爪体积或体重。
测量的代表性式(1)化合物在上文描述的试验中的结果，填入下面的表1。其中，各组试验中，溶媒的结果置于给药剂量为30mg/kg各受试化合物结果后的圆括号中列出。
表1
A：4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺(化合物1c)；
B：4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-二甲基氨基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；
C：4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺。
式(1a)代表性化合物，也试验其对纯化的COX1，COX2和LOX5酶活性作用。与其在佐剂诱导的关节炎大鼠试验中的强效活性明显不同，其对分离的花生四烯酸代谢酶的抑制活性低
COX活性以购自Cayman Chemicals的分析试剂盒、遵照制造商的说明书《COX活性检测，产品编号760151，比色法法检测COX活性》检测。酶活性由花生四烯酸的环氧化酶的过氧化物酶活性测定，在590nm处通过氧化N，N，N'，N'-四甲基-对苯二胺的外观比色监测。羊COX-1和重组人COX-2均购自CaymanChemicals。在300μm水平时，试验物质A(如表1)显示对COX1无作用，对COX2的IC50为60μM。
LOX5活性也以比色法测定，所用氢过氧化酶，经孵育的纯化的马铃薯5-脂氧合酶产生(Cayman Chemicals项目编号60401)、在LOX抑制剂筛选检测试剂盒(Cayman Chemicals项目编号760700)中，以花生四烯酸为底物，按照CaymanChemicals提供的操作步骤(进行测定)。试验物质A分别在300、100、30μM(水平)，(浓度为)89％、69％、和46％时抑制了酶。
式(1)化合物，及其盐，能用作药品，例如以药物制剂的形式。药物制剂能经口给药，例如以片剂，包衣片剂，锭剂，硬的或软的明胶胶囊剂，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式(给药)；经直肠给药也能有效，例如以栓剂的形式；或非胃肠道给药，如以注射用溶液或混悬液的形式。
给药剂量能在宽的限制范围内变化，当然也将根据具体病例中个体需求调整。式(1)化合物能根据体重按约1～30mg/kg的日剂量给药。
式(1)化合物及其可药用添加盐能用可药用惰性无机或有机载体加工用于药用制剂的制备。乳糖，玉米淀粉或相关材料，滑石粉，硬脂酸或其盐等，能够使用，例如，作为片剂，包衣片剂，锭剂，硬明胶胶囊剂的载体。用于软胶囊剂的适合载体是，例如，植物油，石蜡，脂肪，半固体和固体聚合物，等等。用于制备溶液剂的适合载体是，例如，水，醇，聚合物，甘油，植物油，等等。用于栓剂的适合载体是，例如，天然或硬化油，石蜡，脂肪，半固体或固体聚合物，等等。药用制剂也能含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，染色剂，矫味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包被剂或抗氧化剂。此外，它们也能含有其它有治疗价值的物质。
通过如下实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯
A1-L型三颈烧瓶中加入四氢呋喃(133g)和1M二(三甲基甲硅烷)酰胺锂的四氢呋喃溶液(250mL)。搅拌溶液并冷却至-50-60℃，30min内加入3,5-二叔丁基-4-羟基苯乙酮(19.4g)溶于四氢呋喃(总体积165mL)的溶液，温度等于或低于-55℃。搅拌混合物15min，然后去除冷浴使温热至-20℃，缓慢加入碳酸二甲酯(10mL)。一旦碳酸盐完全加入后，使得混合物达-5℃，然后浸入冰浴，搅拌30min或直至TLC指示反应完全。此时，不再能检测到原料。原料(Rf 0.64)转化为标题化合物(Rf 0.52)，用1:4乙酸乙酯-己烷作为溶剂通过TLC监测和UV检测物质。又继续搅拌30min，将混合物倒入含冰(218g)的烧瓶和1M硫酸溶液(300mL)中。平衡混合物，并用乙酸乙酯(300mL)萃取，然后另加乙酸乙酯(100mL)再萃取。合并萃取液，以水洗涤3次(每次150mL)，然后用盐水(75mL)洗涤。将所得乙酸乙酯溶液蒸发，残余的橙色油溶于环己烷，将该溶液浓缩以除去残余的乙酸乙酯，然后用己烷稀释，并使其结晶。倾出母液，结晶以己烷洗涤，并干燥，得到标题化合物(20.81g)。将母液浓缩成糖浆，以少许戊烷稀释，然后使其结晶，得到附加产物(2.70g)。二次产物以硅胶色谱纯化，以1:4乙酸乙酯-己烷为溶剂。物料加入到第一产物，得到22.8g标题化合物(产率为94.9％)；TLC(1:4乙酸乙酯-己烷)的Rf 0.52；1H-NMR300MHz,DMSO-d6)δ1.39(9H,s),3.61(3H,s),4.10(2H,s),7.70(2H,s),7.96(1H,s)。
实施例2
3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-丙酸甲基酰胺
500mL烧瓶中加入3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(24.3g，79.3mmol)和40％甲胺水溶液(55g)。搅拌溶液2h。原料(Rf 0.91)向标题化合物(Rf 0.4)的转化，用1:1乙酸乙酯-己烷为溶剂、通过TLC监测和UV检测物质。溶液以2-丙醇(100mL)稀释，蒸发。将固体残余物溶于沸腾的2-丙醇(约100mL)，并再次蒸发。将残余物再次置于沸腾的甲苯(约75mL)中，浓缩热溶液，得到结晶混悬液。该混悬液加热再溶解，热溶液以环己烷(80mL)稀释，使其直接结晶。将混悬液再加热均化，使其冷却至室温，然后冷藏过夜，然后过滤。滤饼以环己烷和己烷洗涤，65℃、20托耳下干燥至恒重，得到22.77g标题化合物。将该物质通过溶于沸腾的甲苯(约120mL)，然后加入环己烷(100mL)重结晶。混悬液冷却至室温，然后冷藏并过滤。滤饼以环己烷、再以己烷洗涤，然后65℃、20托耳下干燥至恒重，得到22.03g标题化合物(91％)。TLC(1:1乙酸乙酯-己烷)Rf 0.48；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(9H,s)，2.57(3H,d,J＝4.6Hz)，3.73(2H s)，7.73(2H,s)，7.85(1H,s)，8.08(1H,br s)。
实施例3
3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-丙酸甲酰胺
100mL圆底烧瓶中加入3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-丙酸甲基酰胺(3.05mg，10mmol)和甲苯(20mL)。将混合物加热，并向所得热溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.50mL，11.3mmol)的甲醇溶液。搅拌混合物5h，不进一步加热，然后蒸发至油状物，溶于乙酸乙酯(50mL)。将所得溶液用水(4×50mL)洗涤，再用盐水(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至油状物，再进一步干燥成固体泡沫，保持在高真空以达到恒重，然后研磨成细粉末，得到3.55g标题化合物(98％)。TLC(乙酸乙酯)Rf0.09。该物质，及特别是N，N-二甲基乙脒二甲基缩醛衍生的等效的材料，是易于水解的原料。因此，最好除去溶剂后直接并立即使用缩合产物。
实施例4
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-二甲基氨基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
50mL圆底烧瓶中加入3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(2.69g，8.8.mmol)和甲苯(18mL)中。加热混合物，得到一种溶液，然后趁热加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.46mL，11mmol)。搅拌混合物2.5h，蒸发。将残余物溶于2-丙醇(28mL)，加入1,1-二甲基硫酸酯(1.80g，6.6mmol)。将混合物在室温下搅拌，加入1M叔丁醇钾的叔丁醇(21mL)溶液，混合物浸浴，维持在80℃，搅拌4h，然后50℃过夜。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)平衡。有机层以水(2×25mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤一次，然后以硫酸钠干燥并蒸发至棕色固体。该物质在二氯甲烷(200mL)中煮沸，不溶解所有固体。将混合物冷却并过滤。棕色滤液加入二氯甲烷装的硅胶G柱(70-230目)中，采用1:4，1:2，1:1的乙酸乙酯-己烷和乙酸乙酯作为流动相。产物用乙酸乙酯洗脱，并在接收器中部分结晶。蒸发适合的部分，残余物溶于沸腾的乙醇-丙酮混合液。浓缩溶液，将所得混悬液以环己烷稀释，冷藏。以1:2的乙酸乙酯-己烷洗涤固体，得到标题化合物，为白色粉末，1.52g，产率45％。TLC(乙酸乙酯)Rf0.73，TLC(1:1乙酸乙酯-己烷)Rf 0.20；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(9H,s)，2.64(3H,d,J＝4.5Hz)，3.15(6H,s)，7.60(2H,s)，8.15(1H,br s)，8.22(1H,s)。
实施例5
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
间-甲基异脲硫酸氢盐(3.44g，20mmol)加入到3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-丙酸甲基酰胺(3.55g，9.84mmol)的2-丙醇(37.5mL)溶液。将混悬液在室温下搅拌10min，然后加入1M的叔丁醇钾的丁醇叔丁醇(37.5mL)溶液，混合物浸浴，维持在80℃，搅拌4h。将反应混合物冷却至室温度，然后以二氯甲烷(150mL)和水(75ml)分配。将有机层用水(2×50mL)洗涤，再用盐水(10mL)洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物溶于二氯甲烷中，以快速层析法纯化，采用二氯甲烷，1:19，1:9和1:3的乙酸乙酯-二氯甲烷，接着以乙酸乙酯作为流动相。初馏分为原料的溶剂分解产物，以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-丙酸甲基酰胺洗脱；标题化合物以1:3乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱。将含有产物的部分蒸发，残余物再溶于热的二氯甲烷，以环己烷稀释，加热以除去一些二氯甲烷并使其结晶。所得固体重新溶于乙酸乙酯，将该溶液过滤，浓缩，用环己烷稀释并使其结晶，得到白色晶体。将固体滤出，用环己烷和己烷洗涤，55℃、20托耳下干燥至恒重，得到1.20g标题化合物(3产率2.8％)。TLC(乙酸乙酯)Rf 0.68,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),2.75(3H,d,J＝3.9Hz),3.98(3H,s),7.55(1H,s),7.69(2H,s),8.44(1H br s),8.49(1H,s)。
实施例6
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
50毫升圆底烧瓶中加入3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(3.05g，10mmol)和甲苯(20mL)。加热混合物，得到一种溶液，然后趁热加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.60mL，12mmol)。搅拌该混合物，室温下搅拌2h，75℃下搅拌30min。向该溶液中加入盐酸乙脒(1.8908g，20mmol)和2-丙醇(50mL)，接着加入叔丁醇钾(3.14g，28mmol)。将搅拌的混合物浸浴，74℃下50min，升温至80℃，80min。将混合物冷却至环境温度，并以水(50mL)，1M磷酸二氢钾的乙酸乙酯(100mL)溶液进行平衡，。弃去水层，有机层以水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到结晶混悬液，并再次加热以溶解一些固体。所得混悬液以环己烷进一步稀释，并使其结晶。该晶体以环己烷和戊烷洗涤，干燥。所得物质(2.94g)溶于丙酮和乙醇的混合物。过滤溶液，将滤液浓缩成一种结晶混悬液，再加热并加入足量热乙醇溶液，以得到一种溶液。该溶液浓缩直至混浊，然后使其在室温下初次结晶，然后在5℃下结晶。将固体滤出，以1:1乙酸乙酯-己烷和己烷洗涤，得到2.50g标题化合物(产率70％)。TLC(乙酸乙酯)Rf 0.30；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(9H,s),2.65(3H,s)，2.71(3H,d,J＝4.5Hz),7.50(1H,s),7.83(2H,s),8.50(1H,br s),8.72(1H,s)。
实施例7
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
200mL圆底烧瓶中加入3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(3.05g，10mmol)和甲苯(20mL)。加热混合物，得到一种溶液，然后趁热加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.60mL，12mmol)。混合物在环境温度下搅拌过夜。TLC(乙酸乙酯)指示完全转化为3-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-3-氧代-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-丙酸甲基酰胺。混合物在减压下蒸发，残余物溶于2-丙醇(50mL)。向所得褐色溶液中加入S-甲基异硫脲硫酸盐(2.78g，10mmol)。搅拌混悬液10min，加入叔丁醇钾(4.21g，37.5mmol)，，并继续搅拌，先在室温下搅拌10min，再在82℃水浴下搅拌3h。将混合物再在环境温度下搅拌过夜，随后用水(100mL)和乙酸乙酯(125mL)平衡。将有机层用1M磷酸二氢钾(30mL)溶液洗涤，再用水(3×30mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。该浓缩液以环己烷稀释，再次浓缩，再用环己烷进一步稀释并冷藏以提供粗产物(3.1g)。将该物质溶于热乙醇，并用少量水稀释重结晶。重复该重结晶过程，以提供几乎无色的晶体，1.5g(38.7％)，TLC(乙酸乙酯)Rf 0.82；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(9H,s),2.55(3H,s),2.69(3H,d,J＝4Hz),7.55(1H,s),7.68(2H,s),8.47(1H,s),8.50(1H,br s)
实施例8
表1.片剂配方
下列组合物的片剂制备描述如下。
化合物A是4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺(化合物1c)。
制备过程：
步骤1：混合项1，2和3于适合的混合器中，共15分钟。
步骤2：接步骤1，用20％聚乙烯聚维酮K30溶液混合粉末，制粒。
步骤3：接步骤2，在50℃下干燥颗粒。
步骤4：接步骤3，使颗粒通过适合的制粉装置。
步骤5：接步骤4，添加项目5至粉末化颗粒，混合3分钟。
步骤6：接步骤5，适合的压力下，浓缩颗粒。
实施例9
胶囊配方
下列组合物的胶囊制备描述如下。
化合物A是4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺(化合物1c)。
制备过程
步骤1：混合项1，2和3于适合的混合器中，共30分钟。
步骤2：添加项4和5，并混合3分钟。
步骤3：填充至适合的胶囊。
参考引置
本申请中引用的所有文献内容在此明确通过参考在整体上纳入本文。
等效说明
本领域技术人员应当理解，或通过不超出常规的实验手段就能够确定，本文所述发明具体实施方式的许多等效方式。此类等效内容应当为所附权利要求书所涵盖。

Claims (8)

1.一种式(1)所示的嘧啶甲酰胺衍生物：
其中
R1是3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基；
R2是羟基、羧基、烷基、氘代烷基、羧烷基、氨基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、烷基硫基、或烷氧基；
R3是氢、烷基、氘代烷基、或卤代烷基；
R4是氢；
R5是氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、羧烷基、烷氧羰烷基、烷羰基烷基、烷羰基、烷氧基、氘代烷氧基、芳氧基、芳羰基、或烷氧羰基；
其中，所述烷基和烷氧基为C1-C6基团，所述芳氧基、芳羰基所含芳基为苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R2是烷基、氘代烷基、烷氧基、或烷基硫基；
R3是氢、甲基、三氘代甲基、或三氟甲基；
R4是氢；
R5是氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、或羟烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R2是烷基、烷氧基、或甲硫基；
R3是氢、或甲基；
R4是氢；
R5是氢、甲基、乙基、三氘代甲基、环丙基、卤代烷基、或羟基烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R2是甲基、甲氧基、或甲硫基；
R4是氢；
R5是氢、甲基、三氘代甲基、乙基、环丙基、2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基、羟甲基、或2-羟乙基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其选自下列化合物的群组：
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；及
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述嘧啶甲酰胺衍生物为4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺。
7.一种药物组合物，其包含式(1)所示的化合物和惰性载体，其中式(1)所示的化合物选自下列化合物的群组：
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；及
4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中式(1)所示的化合物为4-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺。
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