JP2014525437A - ピリミジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の適用対象である化合物は新規である。
この発明の最も望ましい化合物は、3つの重要な構造的な特徴、すなわちカルボキサミド、ピリミジン及び(4 - ヒドロキシ-3,5 - ジ-tert-ブチル)フェニル部分を含有する。これらの構成要素は、それぞれ独立して、既知の薬の中に存在して認識されるが、一つ分子の中に3つの要素がすべて兼ね備えた前例がない。
R1は、アリールを含む基或いは複素環基から選ばれるが、それらに限られなく、これらの基は、また置換可能な位置で以下のグループを含む、1つ又は複数のラジカルで置換されることが可能である。それらは:ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、複素環基、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ヒドロキシ)アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、複素環(低級)アルキル、低級アルキル、アリールアルケニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、(複素環)オキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、(複素環)アルキルカルボニル・アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アミノカルボニル、又は
R6は低級アルキルであってもよいが、又は結合してN-ピペリジニルやN-ピロリジニルのような環系を構成し、或いは一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んだ環系を構成し、例えばN-モルホリノ、N-ピペラジニルのようなものなど。
R2は、更に以下のグループから選ばれるが、それらに限られなく:アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアン、ヒドロキシ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(複素環)オキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、(複素環)アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、(複素環)スルファニル、(複素環)スルフィニル、(複素環)スルホニル、カルバムイミドイル、又は
R4はヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシであってもよい、又
R5は、以下のグループから選ばれるが、それらに限られない。それらは:ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、(複素環)オキシ(低級)アルキル、複素環アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、(複素環)オキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、複素環(低級)アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、(複素環)カルボニル、アルケニル、アリールアルケニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、R4及びR5と一緒にリングシステムを構成し、一つ又はそれ以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい。例は1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-1-イル或いは2,6-ピぺリジネジオン-1-イル、及び式(1)の化合物の薬学的に許容される塩。
本発明は、以下の式(1)の化合物に関する。
R1は、アリールを含む基或いは複素環基から選ばれるが、それらに限られなく、これらの基は、また置換可能な位置で以下のグループを含む、1つ又は複数のラジカルで置換されることが可能である。それらは:ヒドロキシ基、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、複素環基、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ヒドロキシ)アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、複素環(低級)アルキル、低級アルキル、アリールアルケニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、(複素環)オキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、(複素環)アルキルカルボニル・アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アミノカルボニル、又は
R6は低級アルキルであってもよいが、又は結合してN-ピペリジニルやN-ピロリジニルのような環系を構成し、或いは一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んだ環系を構成し、例えばN-モルホリノ、N-ピペラジニルのようなものなど。
R2は、更に以下のグループから選ばれるが、それらに限られなく:アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアン、ヒドロキシ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(複素環)オキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、(複素環)アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、(複素環)スルファニル、(複素環)スルフィニル、(複素環)スルホニル、カルバムイミドイル、又は
R4はヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシであってもよく、又
R5は、以下のグループから選ばれるが、それらに限られない。それらは:ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、(複素環)オキシ(低級)アルキル、複素環アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、(複素環)オキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、複素環(低級)アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、(複素環)カルボニル、アルケニル、アリールアルケニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、R4及びR5と一緒にリングシステムを構成し、一つ又はそれ以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい。例は1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-1-イル或いは2,6-ピぺリジネジオン-1-イル、及び式(1)の化合物の薬学的に許容される塩。
R2は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノであってもよく、最も好ましくはメチルである;
R3はヒドリドまたはメチルであってもよく、最も好ましくはヒドリドである;
R4は、ヒドリド、メチル、トリデューテロメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであってもよく、最も好ましくはヒドリドである;
R5は、ヒドリド、メチル、トリデューテロメチル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニルであってもよく、より好ましくはメチル、トリデューテロメチル、エチル、メトキシ、シクロプロピル、2-フルオロエチル、又は2-ヒドロキシエチルであり、最も好ましくはメチルである。
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;及び
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチルチオ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド。
B:4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
C:4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド。
さらに以下の例は、実施例を示している。
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル
1-Lの3口フラスコに、テトラヒドロフラン(133グラム)を充填し、又テトラヒドロフラン(250mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を加えた。溶液を攪拌及び-50〜-60°Cに冷却し、テトラヒドロフランに溶解した3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシアセトフェノン(19.4g)の溶液(165 mLの総体積)を30分以内に添加する、温度は-55°Cまたそれ以下。混合物を15分間撹拌し、次いで冷却浴を除去することによって-20°Cに温めて、そしてジメチルカーボネート(10 mL)をゆっくりした流れで加えた。カーボネート添加が完了したとすぐに、混合物を-5°Cの温度に達しさせ、次いで氷浴に浸漬し、30分間または、TLCが完全な反応を示したまで攪拌する。その時点で出発物質はもうもはや検出できなくなる。出発物質(Rfは0.64)から表題化合物(Rfは0.52)への変換はTLCによりモニターし、1:4酢酸エチル-ヘキサンを溶媒及びとして用いて、UVを検出物質。攪拌をさらに30分間継続し、混合物を氷(218グラム)と1M硫酸溶液(300 mL)含むフラスコを中に注入した。混合物を平衡化し、酢酸エチル(300mL)で抽出して、次いで酢酸エチルの追加部分(100 mL)で再抽出した。合わせた抽出物を水で3回洗浄した(各150mL)、その後ブライン(75 mL)で洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留オレンジ色の油状物をシクロヘキサン中に取り、残留酢酸エチルを除去するために濃縮し、溶液をヘキサンで希釈し、結晶化させた。母液をデカントし、結晶をヘキサンでリンスして乾燥し、表題化合物(20.81グラム)が得られた。母液をシロップに濃縮し、少しペンタンで希釈して結晶化させ、追加の生成物(2.70g)が得られた。この第二の収穫物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した、溶媒として1:4酢酸エチル-ヘキサンを用いた。この物質を最初の収穫物に添加して、標記化合物(収率94.9%)の22.8グラムが得られた;TLC(1:4酢酸エチル-ヘキサン)Rf 0.52; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.61 (3H, s), 4.10 (2H, s), 7.70 (2H, s), 7.96 (1H, s).
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルアミド
500mLのフラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル(24.3グラム、79.3ミリモル)および40%メチルアミン溶液(55 g)を加え、この溶液を2時間撹拌した。出発物質(Rfは0.91)を表題化合物(Rfは0.4)への変換は、TLCによりモニターし、1:1の酢酸エチル-ヘキサンを溶媒として、UV物質検出を用いた。溶液を2-プロパノール(100mL)で希釈し、蒸発させた。固体残渣を沸騰中の2-プロパノール(約100 mL)に取り、再び蒸発させた。残渣を再び沸騰トルエン(約75mL)中に溶解し、熱い溶液を濃縮して結晶性懸濁液が得られた。この懸濁液を加熱して再溶解し、熱い溶液をシクロヘキサン(80mL)で希釈した、即時の結晶化を引き起こした。懸濁液を、再加熱することにより均質化し、室温まで放冷し、次いで一晩冷蔵し、濾過した。フィルターケーキを、シクロヘキサン、ヘキサンで洗浄し、65℃および20トルで一定重量になるまで乾燥させて、標記化合物22.77gが得られた(91%)。この物質を沸騰トルエン(約120mL)中に溶解して、シクロヘキサン(100mL)を加え、続いて再結晶した。懸濁液を室温まで放冷し、次いで、冷蔵し、濾過した。濾過ケーキを次いでシクロヘキサンとヘキサンで洗浄し、65oCおよび20トルで一定重量になるまで乾燥して表題化合物の22.03g(91%)が得られた。TLC (1:1 ethyl acetate - hexane) Rf 0.48; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz),3.73 (2H s), 7.73 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.08 (1H, br s).
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-プロパン酸メチルアミド
100-mLの丸底フラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルアミド(3.05ミリグラム、10ミリモル)およびトルエン(20mL)を入れた。混合物を加熱し、得られた熱溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.50 mLの、11.3ミリモル)を添加し、メタノールが発生した。混合物を加熱せずにさらに5時間撹拌したこと、酢酸エチル(50mL)に入れた油状物を蒸発させた。得られた溶液を水(4×50 mL)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた後、さらに高真空下で一定重量に保持するために泡状固体になるまで乾燥し、次いで粉末に微粉砕し、表題化合物(98%)3.55gのが得られた。TLC(酢酸エチル)のRf0.09。この材料、特にN,N-ジメチルアセトジメチルアセタールから誘導された同等の材料は、容易に、出発原料に加水分解される。これは、溶媒を除去した後に直接、すぐに縮合生成物を使用することが望ましい。
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド
50-mLの丸底フラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル(2.69グラム、8.8.mmol)およびトルエン(18 mL)を加え、この混合物を温め、溶液を得て、次いでN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.46 mLの、11ミリモル)を溶液がまだ熱い間添加した。次いで、混合物を2.5時間撹拌して蒸発させる。残渣を2-プロパノール(28 mL)に溶解し、1,1-ジメチルグアニジン硫酸塩(1.80グラム、6.6ミリモル)を添加した。混合物を室温で撹拌し、tertブタノール中のカリウムtert ブトキシド(21 mL)中の1 M溶液を添加し、混合物を80°Cに浴中に浸漬し、4時間撹拌し、次いで一夜50°Cで維持した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル(80mL)および水(60mL)で平衡化した。有機層を水(2×25 mL)で洗浄し、一回ブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、褐色固体まで蒸発させた。この物質をジクロロメタン(200mL)中で沸騰させたが、固体を全て溶解していない。混合物を冷却し、濾過した。褐色のろ液をジクロロメタンでシリカゲルのカラムG(70-230メッシュ)に充填し、移動相として1:4、1:2、1:1の酢酸エチル-ヘキサンおよび酢酸エチルを使用していた。生成物を酢酸エチルで溶出し、レセプタクル内に部分的に結晶化した。適切な画分を蒸発させ、エタノール-アセトン混合物中で沸騰し、残留物を溶解させた。溶液を濃縮し、得られた懸濁液をシクロヘキサンで希釈し、冷蔵した。表題化合物を残すために1:2酢酸エチル-ヘキサンで固体を洗浄して、白色粉末1.52グラムを得て、収率45%。TLC(酢酸エチル)、RF0.73、TLC(1:1酢酸エチル-ヘキサン)、RF0.20;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.64 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.15 (6H, s), 7.60 (2H, s), 8.15 (1H, br s), 8.22 (1H, s).
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド
O-メチルイソ水素(3.44g、20ミリモル)を2-プロパノール(37.5 mL)中の3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-2-(ジメチルアミノ)メチレン]プロパン酸メチルアミド(3.55グラム、9.84ミリモル)の溶液に添加した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、次いで、tert.ブタノール中のカリウムtert.ブトキシド(37.5 mL)中の1 M溶液を添加し、混合物を80°Cに維持浴中に浸漬し、4時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いでジクロロメタン(150mL)および水(75mL)の間で分配した。有機層を水(2×50mL)で、ブラインで1回(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーし、DCM、1:19、1:9、1:3、酢酸エチル-ジクロロメタン中に溶解し、続いて移動相として酢酸エチルを用いた。早期分溶出した3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルアミドは出発材料の加溶媒分解生成物である;表題化合物は、1:3のジクロロメタン酢酸-エチルを用いて溶出した。生成物を含む画分を蒸発させ、熱いDCMに再溶解した残渣を、シクロヘキサンで希釈し、次に一部DCMを除去するために加熱して結晶化させる。得られた固体を酢酸エチルに再溶解し、溶液を濾過、濃縮、シクロヘキサンで希釈し、得た白色結晶を結晶化させた。固形物を濾別し、シクロヘキサンとヘキサンで洗浄し、55oCおよび20トルで一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物1.20g(32.8%収率)が得られた。TLC(酢酸エチル), Rf 0.68, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.75 (3H, d, J=3.9 Hz), 3.98 (3H, s), 7.55 (1H, s), 7.69 (2H, s), 8.44 (1H br s), 8.49 (1H, s).
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド
50-mLの丸底フラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル(3.05グラム、10mmol)およびトルエン(20mL)を入れた。混合物を温めて溶液を得て、次いでN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.60 mLの、12ミリモル)を溶液がまだ温かい間に添加した。混合物を室温で2時間、75℃で30分間攪拌した。この溶液に、アセトアミジン塩酸塩(1.8908グラム、20ミリモル)及び2-プロパノール(50 mL)を添加して、続いてカリウムtert.ブトキシド(3.14g、28ミリモル)を加えた。攪拌した混合物を74°Cに維持浴中に浸漬し、50分後、加熱浴の温度を80°Cに上げ、80分間維持した。混合物を周囲温度まで冷却し、水(50mL)、リン酸二水素カリウムと酢酸エチル(100mL)の1 M溶液で平衡化した。水層を捨て、有機層を水(2×25 mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、結晶性懸濁液に濃縮し、加熱して再び固形物の一部を溶解する。得られた懸濁液をさらにシクロヘキサンで希釈し、結晶化させた。結晶をシクロヘキサン、ペンタンで洗浄し、乾燥させた。得られた物質(2.94g)を、アセトンおよびエタノールの混合物に溶解した。溶液を濾過し、濾液を結晶性懸濁液に濃縮した後、再加熱し、充分な熱エタノール加えて、溶液が得られた。この溶液を混濁するまで濃縮し、それから室温で次いで5°Cで、一結晶化させた。固体を濾別し、1:1の酢酸エチル-ヘキサン、ヘキサンで洗浄し、表題化合物2.50g(収率70%)が得られた。TLC (EtOAc) Rf 0.30; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (9H, s), 2.65 (3H, s), 2.71 (3H, d, J=4.5Hz), 7.50 (1H, s), 7.83 (2H, s), 8.50 (1H, br s), 8.72 (1H, s).
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチルチオ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド
200mLの丸底フラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル(3.05グラム、10mmol)およびトルエン(20mL)を入れた。混合物を温めて溶液を得て、次いでN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.60 mLの、12ミリモル)を溶液がまだ温かい間に添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。TLC(EtOAc)が3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-2-[(ジメチルアミノ)メチレン]プロパン酸メチルアミドへの完全な変換を示した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を2-プロパノール(50mL)中に溶解した。得られた褐色の溶液に、S-メチルイソチオウロニウム硫酸塩(2.78g、10ミリモル)を添加した。懸濁液を10分間撹拌し、カリウムt-ブトキシド(4.21グラム、37.5ミリモル)を添加、10分間室温で撹拌し続き、次いで浴中に3時間82°Cを維持した。混合物をさらに続いて周囲温度で一晩撹拌して、水(100mL)および酢酸エチル(125 mL)で平衡化した。有機層をリン酸二水素カリウム(30mL)の1 M溶液で洗浄し、次いで水(3×30mL)およびブライン(25 mL)の中で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この濃縮物をシクロヘキサンで希釈し、再度濃縮し、さらにシクロヘキサンで希釈し、そして冷蔵して粗生成物(3.1g)が得られた。この物質を熱エタノールに溶解し、少量の水で希釈することにより再結晶した。再結晶化のこのプロセスを繰り返して、ほぼ無色結晶1.5g(38.7%)が得られた;TLC (ethyl acetate) Rf 0.82; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.55 (3H, s), 2.69 (3H, d, J=4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.68 (2H, s), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, br s).
錠剤製剤
後述するように下記組成の錠剤を調製する:
ステップ1:アイテム1,2及び3を適切なミキサーで15分間混ぜる。
ステップ2:ステップ1からの粉末混合物を20%のポリビニルピロリドンK30溶液で造粒。
ステップ3:ステップ2からの顆粒を50℃で乾燥。
ステップ4:適切な粉砕装置を通してステップ3から造粒を渡す。
ステップ5:ステップ4から粉砕した顆粒にアイテム5を加え、3分間混合する。
ステップ6:ステップ5から得た顆粒を適切なプレスで圧縮します。
カプセル製剤
後述するように下記組成のカプセル剤を調製する:
ステップ1:アイテム1,2及び3を適切なミキサーで30分間混ぜる。
ステップ2:アイテム4及び5を加え、3分間混合する。
ステップ3:適切なカプセルに充填する。
本出願を通して引用された全ての参考文献の内容は出典を明示してここにその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載された特定の実施例の多くの等価物を当業者は理解するであろうし、また、日常的な実験程度で確認できるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (15)
- 以下の式(1)で表される化合物または薬学的に受容可能なその塩。
R1は、アリール基又は複素環基を含む群から選ばれるが、それらに限られない。これらの基は、また置換可能な位置で以下のグループを含む、1つ又は複数のラジカルで置換されることが可能である。
それらは:ヒドロキシ基、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、複素環基、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ヒドロキシ)アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、複素環(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシ、アミノアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、(複素環)オキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、(複素環)アルキルカルボニル・アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アミノカルボニル、又は
R6は低級アルキルであってもよいが、又は互いに結合してN-ピペリジニルやN-ピロリジニルのような環系を構成し、或いはひとつ又は複数の追加ヘテロ原子を含んだN-モルホリノ、N-ピペラジニルのような環系を構成する。
R2は、アリール基或いは複素環基を含むグループから選ばれるが、それらに限られなく、以下の1又は複数のラジカルグループで置換できる位置を置換されることが可能である。それらは:アミノ基、シアノ基、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである;
R2は、更に以下のグループから選ばれるが、それらに限られなく:アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、重水素化アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(複素環)オキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、(複素環)アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、(複素環)スルファニル、(複素環)スルフィニル、(複素環)スルホニル、カルバムイミドイルである、又は
R3はヒドリド、低級アルキル、重水素化アルキル又はハロ(低級)アルキルであってもよい。
R4はヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、重水素化アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、重水素化アルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシであってもよい、又
R5は、以下のグループから選ばれるが、それらに限られない。それらは:ヒドリド、アルキル、重水素化アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、(複素環)オキシ(低級)アルキル、複素環アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、(複素環)オキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、複素環(低級)アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、(複素環)カルボニル、アルケニル、アリールアルケニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、R4及びR5が一緒になって1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-1-イル或いは2,6-ピぺリジンジオン-1-イルなどの1つ以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよいリングシステムを構成する。 - R1は、3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、又は3-インドリルである;
R2はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルキルスルファニル、又はアルキルスルフィニルである;
R3はヒドリド、メチル、トリ重水素化メチル、またはトリフルオロメチルである、
R4はヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、重水素化アルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルコキシ(低級)アルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、重水素化アルコキシ、またはアリールオキシである、および
R5は、以下のグループから選ばれる。それらは:ヒドリド、アルキル、重水素化アルキル、シクロアルキル置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ(低級)アルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アルケニル、アリール置換アルケニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、複素環グループ、(アミノスルホニル)アミノアルキル、N-アシルアミノスルホニルアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複素環(低級)アルキル、R4及びR5と一緒に1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イルなどの1つ以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよいリングシステムを構成する。ここで環炭素原子は、2-ピペリドン-1-イル或いは2,6-ピぺリジンジオン-1-イルなどのようにカルボニル基の形態で存在してもよい。
である請求項1に記載の化合物。 - R1 は3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニルである;
R2 はアルキル、アルコキシ、アミノ、又はアルキルスルファニルである;
R3 はヒドリドまたはメチルである;
R4はヒドリド、メチル、トリ重水素化メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシまたはエトキシである、および
R5はヒドリド、メチル、トリ重水素化メチル、低級アルキル、シクロプロピル、フルオロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびアシルアミノスルホニルである、
請求項2に記載の化合物。 - R4はヒドリド、メチル、メトキシ、またはヒドロキシである、および
R5はヒドリド、メチル、トリ重水素化メチル、エチル、シクロプロピル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル又は2-ヒドロキシエチルである、
請求項3に記載の化合物。 - 下記グループから選ばれる:
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ジメチルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチルチオ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;及び
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N,2-ジメチル-ピリミジン-5-カルボキサミド
請求項4に記載の化合物。 - 好ましい化合物は、4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミドである請求項4に記載の化合物。
- 下記式の化合物の有効量を含有する医薬組成物。
R1は、アリール基或いは複素環基を含むグループから選ばれるが、それらに限られなく、以下の1又は複数のラジカルグループで置換できる位置を置換されることが可能である。それらは:ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、複素環基、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ヒドロキシ)アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、複素環(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシ、アミノアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、(複素環)オキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、(複素環)アルキルカルボニル・アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アミノカルボニルである、又は
R6は低級アルキルであってもよいが、又は互いに結合してN-ピペリジニルやN-ピロリジニルのような環系を構成し、或いは一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んだN-モルホリノ、N-ピペラジニルのような環系を構成してもよい。
R2は、アリール基或いは複素環基を含むグループから選ばれるが、それらに限られなく、以下の1又は複数のラジカルグループで置換できる位置を置換されることが可能である。それらは:アミノ基、シアノ基、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである;
R2は、更に以下のグループから選ばれるが、それらに限られなく:アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、重水素化アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(複素環)オキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、(複素環)アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、(複素環)スルファニル、(複素環)スルフィニル、(複素環)スルホニル、カルバムイミドイルである、又は
R3はヒドリド、低級アルキル、重水素化アルキル又はハロ(低級)アルキルであってもよい。
R4はヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、重水素化アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、重水素化アルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシであってもよい、又
R5は、以下のグループから選ばれるが、それらに限られない。それらは:ヒドリド、アルキル、重水素化アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、(複素環)オキシ(低級)アルキル、複素環アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、(複素環)オキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、複素環(低級)アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、(複素環)カルボニル、アルケニル、アリールアルケニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、R4及びR5と一緒に1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-1-イル或いは2,6-ピぺリジンジオン-1-イルなどの1つ以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよいリングシステムを構成し、
及び式(1)の化合物の薬学的に許容される塩。 - 式(1)の化合物は以下のグループから選ばれる請求項7に記載の医薬組成物。:
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ジメチルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;及び
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N,2-ジメチル-ピリミジン-5-カルボキサミド。 - 前記式(1)の化合物は4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミドである請求項8に記載の医薬組成物。
- 下記式の化合物
R1は、アリール基或いは複素環基を含むグループから選ばれるが、それらに限られなく、以下の1又は複数のラジカルグループで置換できる位置を置換されることが可能である。それらは:ヒドロキシ基、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、複素環基、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ヒドロキシ)アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、複素環(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシ、アミノアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、(複素環)オキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、(複素環)アルキルカルボニル・アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アミノカルボニルである、又は
R6は低級アルキルであってもよいが、又は結合してN-ピペリジニルやN-ピロリジニルのような環系を構成し、或いは一つ又はそれ以上の追加ヘテロ原子を含んだN-モルホリノ、N-ピペラジニルのような環系を構成する。
R3はヒドリド、アルキル、フルオロ(低級)アルキルまたは重水素化アルキルである、
R4はヒドリド、ヒドロキシル、またはメトキシである、
R5はメチルである、および
R7はアミノ、アニリノ、アルコキシ、フェノキシ、又はヒドロキシである。 - 請求項10に記載した化合物。
ここで、
R1は4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)である、
R3はヒドリド又は低級アルキルである、
R4はヒドリドである、および
R7はヒドロキシ、アルコキシ、アニリノ、又はジアルキルアミノである。 - 請求項11に記載した化合物。
ここで、
R3はヒドリドであるおよび
R7はジメチルアミノである。 - 請求項13に記載した化合物。
ここで、
R1は置換4-ヒドロキシ-フェニルである、
R4はヒドリド、ヒドロキシ、またはメトキシである、および
R5はメチルである。 - 請求項14に記載した化合物。
ここで、
R1は4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)であるおよび
R4はヒドリドである。
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