JP3805677B2 - 新規な5−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、新規な5−ピリミジンカルボキサキサミド誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物に関するものである。より詳しくは、本発明は、B型肝炎ウイルス及びヒト免疫不全ウイルスの優れた増殖抑制効果を備え、下記の式1で示される新規な5−ピリミジンカルボキサキサミド誘導体及びその製薬的に許容される塩に関するものである。また、本発明は、式1の化合物の製造方法と上記誘導体を有効成分として含む抗ウイルス用の製薬組成物に関するものである。
【0002】
【化3】
【0003】
上記式1で、
R1は、H;ヒドロキシ基;C1〜C5の直鎖または分鎖状アルキル基;C1〜C5の直鎖または分鎖状アルコキシ基;C2〜C6の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基;C2〜C6のジアルキルアミノ基;ヒドロキシ基またはC2〜C5のアルコキシカルボニル基で置換されたC2〜C6の直鎖または分鎖状アルキル基;C3〜C6のシクロアルキル基;または置換されていないかC1〜C3のアルキル基で置換され、かつN、O、Sから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5または6員環のヘテロ環化合物であり、R1は不斉炭素を含むかまたは含まず、
R2は、H;またはC1〜C4の直鎖または分鎖状アルキル基であるか、
もしくは、R1とR2はいずれも飽和した5または6員環のヘテロ環からなり、該ヘテロ環はN、O、Sから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、置換されないか、C1〜C5の直鎖または分鎖状アルキル基、またはC2〜C5の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基で置換されており、
nは、0〜4の整数であり、
R3は、インダゾール−5−イルまたはインダゾール−6−イルである。
【0004】
従来技術
B型肝炎ウイルス(HBV;以下”HBV”と称する)は、急性または慢性肝炎を起こし、肝硬変及び肝癌へと進行する。全世界的に3億人がHBVに感染していると推定されている(Tiollais & Buendia, Sci. Am., 264, 48, 1991)。B型肝炎の予防及び治療をするための方法を見出すために、HBVの分子生物学的特徴及びそれらの肝疾患との関連性に対して多くの研究がなされてきた。ワクチン及び診断薬も多様に開発されており、B型肝炎に対する治療法を見出すための研究に対して多くの努力が払われてきた。
【0005】
HBVのゲノムは、ポリメラーゼ遺伝子(P)、表面蛋白質遺伝子(pre−S1、Pre−S2及びS)、コア蛋白質(core protein)遺伝子(pre−C及びC)、X蛋白質遺伝子で構成されている。HBV遺伝子から発現されたこれらの蛋白質のうちで、ポリメラーゼ、表面蛋白質、コア蛋白質は構造蛋白質であり、X蛋白質は、調節機能を備えている。
【0006】
HBVポリメラーゼ遺伝子は、全ウイルスゲノムの80%を占め、845個のアミノ酸で構成された94kDの大きさの蛋白質を生産するが、この蛋白質には、ウイルスゲノムの複製における幾つかの機能が含まれている。このポリペプチドは、蛋白質プライマー、RNA依存DNAポリメラーゼ(RNA dependent DNA polymerase)、DNA依存DNAポリメラーゼ(DNA dependent DNA polymerase)、RNA分解酵素H(RNaseH)の活性を担う配列を含んでいる。ポリメラーゼの逆転写活性は、カプラン(Kaplan)とその共同研究者によって初めて明らかにされ、これらを通してHBVの複製メカニズムに対する多くの研究が成し遂げられた。
【0007】
HBVは、ビリオン(virion)表面の抗原蛋白質が肝細胞−特異性受容体 (specific receptor)に認識され肝臓に入る。肝細胞内部において、HBVポリメラーゼ作用によってDNAが合成され、該DNAは、HBVゲノムの完全な二重螺旋を形成するために短い鎖に付着される。完成されたHBVの二重螺旋DNAゲノムは、RNAポリメラーゼ作用によって前ゲノム(pre-genomic)mRNA、とコア蛋白質、表面蛋白質、及び調節蛋白質のmRNAを生産する。これらのmRNAを用いて、ウイルス蛋白質が合成される。ポリメラーゼは、ウイルスゲノムを合成する重要な役割を備え、コア蛋白質及び前ゲノムmRNAとレプリカゾム(replicasome )と称される構造物を形成する。この過程をキャプシド形成(encapsidation )と称する。ポリメラーゼは、3’−末端に核酸に対する強い親和性を有するグルタミン酸の繰り返しユニットを有し、容易なキャプシド形成に寄与している。レプリカゾムが形成されるとHBVポリメラーゼの逆転写活性によって(−)DNA鎖が合成され、DNA依存DNAポリメラーゼ作用によって(+)DNA鎖が合成され、これは再び前ゲノムmRNAを生産する。このような全過程が反復されることによって200〜300個以上のゲノムのDNAプール(pool)が維持される(Tiollais and Buendia, Scientific American, 264: 48-54, 1991 )。
【0008】
一方、HBVとHIVは、お互いに異なるウイルスであるが、これらの増殖過程における複製メカニズムは共通の過程を含んでおり、すなわち、DNAを形成するためのウイルスRNAの逆転写過程と、それに続いて形成されたRNA−DNAハイブリッドからのRNA鎖の除去過程とを含んでいる。
【0009】
最近、ラミブジン、ファミビア(famvir)等のヌクレオシド化合物がHBVの増殖の有用な抑制剤であると報告されている。とはいえ、これらの化合物は当初、後天性免疫不全症候群(AIDS;以下“エイズ”と記載)及び帯状疱疹感染症の治療剤として開発されていたものである。(Gerin J. L, Hepatology, 14: 198-199, 1991; Lok A. .S. P., J. Viral Hepatitis, 1: 105-124, 1994; Dienstag, J. L. et al . , New England Journal of Medicine, 333: 1657-1661, 1995)。しかしながら、これらのヌクレオシド化合物は、高コスト及び毒性等の副作用、並びに耐性ウイルスの出現及び薬物投与中断後の再発の理由から、B型肝炎治療剤としては選択しづらいものであると考えられてきた。非ヌクレオシド化合物の中からB型肝炎治療剤を開発しようとする努力が続けられ、HBVに対して抗ウイルス効果を備えたキノロン系化合物(欧州特許出願公開第563732号、第563734号)、イリドス(iridos)化合物(大韓民国特許出願公開第94−1886号)、及びテレフタル酸アミド誘導体(大韓民国特許出願公開第96−72384号、第97−36589号、第99−5100号)等が報告されている。しかしながら、多くの努力にもかかわらず、今だB型肝炎に対する有効な治療剤は開発されておらず、B型肝炎の治療は、主に対症療法に依存している。
【0010】
エイズは、体細胞における免疫機能が急激に落ち、正常の人においてはまず見られない珍しい各種感染症を引き起こし、これが全身に拡がる疾患である。エイズの原因であるヒト免疫不全ウイルス(HIV;以下”HIV”と記載)は、主として、免疫系において調節機能を備えたT細胞の一つであるヘルパーT細胞を攻撃することが知られている。ヘルパーT細胞がHIVに感染して壊死を起こすと、ヒトの免疫系が適切に機能しなくなる。免疫機能の欠陥により致命的な感染症及び悪性腫瘍の発生を引き起こすこととなる。1981年に米国で初めてエイズ患者が発見されて以来、1993年には、187ヶ国で患者が85万人を越える数までに増加している(世界保健機構1993年報告書)。WHOは、2000年までに3千万〜4千万以上の人がさらに感染し、そのうちの1千万〜2千万人が発病するであろうと予測している。
【0011】
現在、エイズ治療には、HIVの増殖過程を抑制する薬物が最も広く使用されている。これらのうちで、以前にはアジトチミジンと命名されていたジドブジンが、1987年に開発された薬物である。ジドブジンでは効果が現れなかったり、副作用により使用できなかったエイズ患者に対する代替薬として1991年にジダノシンが開発されている。加えて、1992年にはジドブジンと併用して使用されるザルシタビンが承認されている。これらの薬物は、症状を緩和させ、感染者の真のエイズ(full-blown AIDS )への発病の移行を遅らせ、生存期間を多少延長させる効果を示す。しかしながら、これらの薬物に完治能力は無く、耐性及び副作用がしばしば問題になっている。
【0012】
これらの問題を鑑みて、本発明者らは、毒性及び副作用が少なく、耐性ウイルス株の出現が少ないB型肝炎の治療剤開発を試みてきた。我々は、HBVに対する優れた抗ウイルス効果を有する化合物を見出し、式1で示される新規な5−ピリミジンカルボキサミド誘導体を合成し、それらの優れたHBV並びにHIV増殖抑制効果を明らかにすることによって本発明を完成した。
【0013】
本発明は、新規な5−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物を提供する。より詳細には、本発明は、5−ピリミジンカルボキサミド誘導体及びそれらの製薬的に許容可能な塩、それらの製造方法及び該誘導体を有効成分に含む製薬組成物を提供する。本発明の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体は、B型肝炎ウイルス及びヒト免疫不全ウイルスの増殖を抑制し、B型肝炎及びエイズの予防及治療に効果的に使用され得る。
【0014】
上記目的を達成するために、本発明は、以下の式1で示される新規な5−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び製薬的に許容されるその塩を提供する。
【0015】
【化4】
【0016】
式中、
R1は、H;ヒドロキシ基;C1〜C5の直鎖または分鎖状アルキル基;C1〜C5の直鎖または分鎖状アルコキシ基;C2〜C6の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基;C2〜C6のジアルキルアミノ基;ヒドロキシ基又はC2〜C5のアルコキシカルボニル基で置換されたC2〜C6の直鎖または分鎖状アルキル基;C3〜C6のシクロアルキル基;または置換されていないかC1〜C3のアルキル基で置換されたN、O、Sから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5または6員環のヘテロ環化合物であり;R1は不斉炭素を含むかまたは含まず、
R2は、H;またはC1〜C4の直鎖または分鎖状アルキル基であるか、
もしくは、R1とR2は飽和した5または6員環のヘテロ環からなり、該ヘテロ環はN、O、Sから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、置換されないか、C1〜C5の直鎖または分鎖状アルキル基、またはC2〜C5の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基で置換されており、
R3は、インダゾールー5−イルまたはインダゾール−6−イルであり、
nは、0〜4の整数である。
【0017】
R1及びR2がN、O、及びSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5又は6員環のヘテロ環化合物として示される場合、nは、0である。このヘテロ環は、置換されないか、又はC1〜C5の直鎖または分鎖状アルキル基、C2〜C5の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基、若しくはヒドロキシ基で置換され得る。
【0018】
また、式1でR1が不斉炭素を含む場合、それらはRまたはSの光学異性体として存在し、本発明はこれらの両光学異性体とラセミ混合物とを含む。
【0019】
本発明でR3に対するインダゾール−5−イル及びインダゾール−6−イルは、それぞれ、式2及び3で示される。
【0020】
【化5】
【0021】
【化6】
【0022】
本発明の式1の化合物は塩の形態で使用でき、製薬的に許容可能な遊離酸を加えることによって調製された酸付加塩が有用である。式1の化合物は、当該技術分野で一般的な方法によって対応する酸付加塩に変更可能である。この場合、遊離酸として有機酸及び無機酸が使用可能である。無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸等を使用できる。有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、蟻酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸(embonic acid)、グルタミン酸及びアスパラギン酸を使用できる。
【0023】
また、本発明は、下記スキーム1で示される5−ピリミジンカルボキサミド誘導体の製造方法を提供する。
【0024】
【化7】
ここで、R1、R2、R3及びnは式1で定義したとおりである。
【0025】
本発明の式1の化合物の製造方法は、以下の2つの工程:
1)式4の4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルと式5(5は、式2及び式3の両化合物を示す;以下“式5”と記載)の5−アミノインダゾールまたは6−アミノインダゾールを適切な溶媒中、塩基存在下、適切な温度にて反応させて式6の5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル誘導体を製造する工程(工程1)と;
2−A)工程1にて製造された式6の化合物と式7のアミン化合物を適切な溶媒中、適切な温度にて反応させて式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造するか、又は
2−B)工程1にて合成された式6の化合物を最初に加水分解して、式8の5−ピリミジンカルボン酸誘導体を生成し、N,N−ジメチルホルムアミドとSOCl2存在下でビルスマイアー中間体に活性化させた後、式7のアミン化合物と反応させて式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する工程(工程2)とを含む。
【0026】
スキーム1にて使用される化学試薬、即ち、式4の4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル、式5の5−アミノインダゾールまたは6−アミノインダゾール及び式7のアミン化合物は、市販されており、容易に購入できる。
【0027】
式1の化合物の製造方法についてさらに具体的に説明する。
【0028】
式4の4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルと式5の5−アミノインダゾールまたは6−アミノインダゾールとを反応させ、式6の5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル誘導体を合成する反応において、塩基として有機塩基を使用できる。トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピぺリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、2,6−ルチジン、ピリジン等のような三級アミンを使用することが好ましい。
【0029】
反応温度は、20〜40℃であることが好ましく、反応時間は、1〜6時間にするのが好ましい。
【0030】
メタノール、エタノール等のアルコール類、クロロホルム、塩化メチレン、及びアセトニトリルから選ばれた単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい。
【0031】
工程1で合成された式6の5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル誘導体と式7のアミン化合物とを反応させて、式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する工程は、二通りの方法のうちの一方を用いて行われる。
【0032】
工程2−Aに記載されているように、式7の適切なアミン化合物を使用すると、式6のアミノインダゾール5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルの加水分解を最初に行うことなく、式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体が良好な収率にて得られる。
【0033】
この場合、式7のアミン化合物は、置換基R1及びR2を導入するために使用され、所望の置換基の種類に応じて適切なアミン化合物が選択される。このようなアミン化合物としては、アンモニアメタノール溶液、メチルアミンメタノール溶液、エチルアミン水溶液、イソプロピルアミン、シクロプロピルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミンが使用され、これらの全ては、市販されている。
【0034】
塩基としては、式6の化合物を製造する時に使用された有機塩基を使用可能であり、反応の効率を上げるためには、式7の中間体のアミン化合物と比較して過量を使用することが好ましい。
【0035】
反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、クロロホルム、塩化メチレン及びアセトニトリルから選ばれた単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい。
【0036】
反応温度は、使用されるアミン化合物によって異なるが、25〜60℃であることが好ましい。
【0037】
工程2−Bにおける反応に関して、式6の化合物の加水分解に使用されるアルカリ化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましい。加水分解によって5−ピリミジンカルボン酸誘導体がほぼ定量的に製造できる。
【0038】
この反応おける溶媒には、水とメタノール、エタノール等のアルコール類との混合溶媒を使用することが好ましい。
【0039】
反応温度及び反応時間は、それぞれ、30〜60℃及び0.5〜3時間であることが好ましい。
【0040】
30〜50℃にて、N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニルとを加熱して生成されたビルスマイアー試薬を用いて、5−ピリミジンカルボン酸誘導体を活性化させた後、0〜20℃の温度で式7の適切なアミン化合物と反応させ、本発明の目的化合物である式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する。
【0041】
この反応における溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル等の非プロトン溶媒が好ましい。
【0042】
また、本発明は、式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体または製薬的に許容されるその塩を有効成分に含み、B型肝炎を予防及び治療するための製薬組成物を提供する。
【0043】
また、本発明は、式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体または製薬的に許容されるその塩を有効成分に含み、エイズを予防及び治療するための製薬組成物を提供する。
【0044】
本発明の式1で示される5−ピリミジンカルボキサミド誘導体は、HBVとHIVの両方の増殖における抑制効果を有する。その理由は、HBVとHIVの複製過程において共通である、ウイルスRNAからDNAへの逆転写時に形成されたRNA−DNAハイブリッドからのRNA鎖の除去を該誘導体が妨害するからである。
【0045】
式1の化合物は、臨床投与時において、経口または他の様式にて投与可能であり、例えば静脈内、皮下、腹腔内または局所適用にて投与可能であり、一般的な医薬品製剤の形態で使用できる。
【0046】
本発明の製薬組成物を含む薬物を臨床的に使用する場合、式1の化合物は、薬剤学的に許容される担体と一緒に配合して、薬剤学的に許容可能な製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、経口投与用の懸濁剤、注射用の溶液、懸濁液、若しくは注射時に蒸溜水と混合してインスタント注射用溶液を処方するための乾燥粉末等の多様な製剤に剤形化できる。
【0047】
式1の化合物の有効用量は、一般的に、成人は、10〜500mg/kgであり、好ましくは、50〜300mg/kgであり、医師または薬剤師が適切であると判断した場合は、一日に数回、好ましくは一日に1〜6回にわけて投与できる。
【0048】
発明を実施するための最良の形態
本発明の実施形態及び現在の最良の形態を、以下の実施例において例示する。
しかしながら、これらの開示を考慮するにあたり、本発明の精神及び範囲内において修正及び改良が可能であることは当業者によって理解されるであろう。
【0049】
製造例1:4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルの製造
メタノール70mlに4−クロロ−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル5g及び5−アミノインダゾール3.15gを加えた溶液中に、トリエチルアミン3.5mlを加え、この溶液を30℃で3時間反応させた。反応混合物を室温にて冷却して20℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過してメタノール20mlで洗浄した。得られた固体を40〜50℃で真空乾燥して目的化合物(6.15g,収率87%)を得た。
【0050】
m.p. : 199〜201 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ1.34(t, 3H), 2.42(s, 3H), 4.34(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.06(d, 2H), 8.70(s, 1H), 10.18(s, 1H), 13.10(br s, 1H)
【0051】
製造例2:4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルの製造
メタノール70mlに4−クロロ−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル5g及び6−アミノインダゾール3.15gを加えた溶液中にN,N−ジイソプロピルエチルアミン4.2mlを加えた後、この溶液を30〜35℃で4時間反応させた。反応混合物を冷却して20℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過してメタノール20mlで洗浄し、40〜50℃で真空乾燥して目的化合物(5.8g,収率82%)を得た。
【0052】
m.p. : 212〜214 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ1.33(t, 3H), 2.53(s, 3H), 4.33(m, 2H), 7.10(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.72(s, 1H), 10.40(s, 1H), 13.09(br s, 1H)
【0053】
製造例3:4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸の製造
メタノール溶液80mlに製造例1で得られた4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル5gを加えて、該溶液を水30mlと3N水酸化ナトリウム水溶液15mlとを加えながら、40〜50℃で1時間加水分解させた。反応混合物を冷却して20℃で3N塩酸水溶液を徐々に加えてpH5に調整した。次に、反応混合物に水100mlを徐々に加え、20℃で1時間撹拌した後、濾過して水30mlで洗浄し、固体生成物を得た。固体生成物を50℃で真空乾燥して目的化合物(4.44g,収率97%)を得た。
【0054】
m.p. : > 270 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.45(s, 3H), 7.49(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.68(s, 1 H), 10.50(s, 1H), 13.09(br s,1H)
【0055】
製造例4:4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸の製造
出発物質に製造例2で得られた4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル5gを使用したことを除いては、製造例3と同一の製造方法を実施して目的化合物(収率95%)を得た。
【0056】
m.p. : > 270 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.56(s, 3H), 7.10(d, 1H), 7.72(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.73(s,1H), 10.81(br s,1H), 13.06(br s,1H)
【0057】
実施例1:4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
クロロホルム10mlに製造例1で得られた4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル1gを加えた溶液中に、10%のアンモニアを含むメタノール溶液20mlを加えた後、該溶液を徐々に加熱して40℃で2日間反応させた。反応混合物を圧力下で濃縮した後、メタノール15mlを加えて結晶化させた。固体生成物を含む反応混合物を20℃で撹拌し、濾過した後、固体生成物を分離した。該固体生成物をクロロホルム: エタノール=1:1(v/v)で再結晶し、真空乾燥して目的化合物(0.62g,収率68%)を得た。
【0058】
m.p. : > 270 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.49(s, 3H), 7.47(d, 1H), 7.55(d, 1H),7.73 (br s,1H), 8.07(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.28(br s, 1H), 8.71(s, 1H), 11.46(s, 1H), 13.07(br s, 1H)
【0059】
実施例2:4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
出発物質として製造例2で製造された4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを除いては、上記実施例1と同一の方法によって目的化合物(収率62%)を得た。
【0060】
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.56(s, 3H), 7.06(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.81(br s,1H), 7.98(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.32(br s, 1H), 8.73(s, 1H), 11.75(s, 1H), 13.02(br s, 1H)
【0061】
実施例3:4−(1H−5−5−インダゾリルアミノ)−N−メチル−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
40%のメチルアミンを含むメタノール溶液30mlに上記製造例1で製造された4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル1.5gを加えて、該溶液を25〜30℃で1時間反応させた。反応混合物を20〜25℃に冷却し、水90mlを加えて0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過して25%メタノール水溶液10mlで洗浄して固体生成物を得た。固体生成物は真空乾燥し、目的化合物(1.26g,収率88%)を得た。
【0062】
m.p. : 259〜261 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.46(s, 3H), 2.80(d, 3H), 7.45(d, 1H), 7.52(d, 1H), 8.03(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 11.28(s, 1H), 13.06(br s, 1H)
【0063】
実施例4:4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−N−メチル−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
出発物質として製造例2で製造された4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを除いては、上記実施例3と同一の方法によって目的化合物(収率92%)を得た。
【0064】
m.p. : 263〜265 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.56(s, 3H), 2.81(d, 3H), 7.05(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.98(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.79(br s, 1H), 11.57(s, 1H), 13.02(br s, 1H)
【0065】
実施例5:N−エチル−4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
メタノール20mlに上記製造例1で製造された4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル1gを加えて室温でエチルアミンの70%水溶液25mlを加えた後、30〜35℃で3時間反応させた。反応混合物を冷却し、水30mlを徐々に加えた後、0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過して30%メタノール水溶液10mlで洗浄して目的化合物(0.8g,収率80%)を得た。
【0066】
m.p. : 252〜254℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ1.17(t, 3H), 2.49(s, 3H), 3.33(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.55(d, 1H), 8.07(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.78(br s, 1H), 11.29(s, 1H), 13.09(br s, 1H)
【0067】
実施例6:N−シクロプロピル−4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
メタノール20mlに製造例2で製造された4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル1gを加えた溶液に、室温でシクロプロピルアミン7mlを加えた後、50℃で6時間反応させた。反応混合物を冷却して25℃で水20mlを徐々に加えて0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過して30%メタノール水溶液10mlで洗浄し、目的化合物(0.67g,収率65%)を得た。
【0068】
m.p. : > 270℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ0.54(m, 2H), 0.67(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.78(m, 1H),7.00(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.58(s, 1H),8.69(br s,1H), 11.46(s, 1H), 12.97(br s,1H)
【0069】
実施例7:N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
メタノール20mlに上記製造例1で製造された4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル1gを加えた溶液中にエタノールアミン7mlを室温にて加えた後、4時間還流した。反応混合物を冷却して20℃で水40mlを徐々に加えて0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過して25%メタノール水溶液10mlで洗浄して目的化合物(0.75g,収率72%)を得た。
【0070】
m.p. : > 270℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.45(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.55(m, 2H), 4.81(m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.71(s,1H), 8.77(br s,1H), 11.25(s,1H), 13.07(br s,1H)
【0071】
実施例8:N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
製造例2で製造された4−(1H−6−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを除いては、上記実施例7と同一の方法によって目的化合物(収率76%)を得た。
【0072】
m.p. : 269〜270℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.56(s, 3H), 3.33(m, 2H), 3.54(m, 2H), 4.79(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.98(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.81(br s, 1H), 11.52(s, 1H), 13.03(br s, 1H)
【0073】
実施例9:N−ヒドロキシエチル―N−メチル−4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボキサミドの製造
塩化メチレン120mlの溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド1.1mlと塩化チオニル1.2mlを加えて2時間還流した。製造例3で製造された4−(1H−5−インダゾリルアミノ)−2−メチルチオ-5−ピリミジンカルボン酸3gを加えて、10時間還流した。反応混合物を冷却して0〜5℃で2−(メチルアミノ)エタノール4mlを徐々に加えて1時間撹拌させた。反応混合物にメタノール80mlを加えて5分間撹拌した後、濾過して不純物を除去した。濾液を圧力下にて濃縮して固体生成物を得た。メタノールと水が1:1の混合溶媒中に固体生成物を加え、3N水酸化ナトリウム水溶液3mlを加えて1時間撹拌した後、濾過して水で洗浄した。塩化メチレンとイソプロピルエーテルが1:4の混合溶媒で再結晶して目的化合物(1.61g,収率45%)を得た。
【0074】
m.p. : 106〜114℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.40(s,3H), 2.99(s,3H), 3.43(br s,2H),3.56(br s,2H), 7.44(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.93(br s,1H), 8.03(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.93(br s, 1H), 13.03(br s 1H)
【0075】
上記実施例9に使用された方法と同様の方法によって、実施例10〜実施例35の化合物を製造した。表1に実施例10〜実施例35で製造された化合物の名称、収率、再結晶に使用した溶媒、結晶の融点及び出発物質としての5−ピリミジンカルボン酸誘導体(8)とアミン化合物(7)を示す。また、表2に実施例10〜実施例35で製造された化合物の1H−NMRの結果を示した。
【0076】
【表1a】
【0077】
【表1b】
【0078】
【表1c】
【0079】
【表2a】
【0080】
【表2b】
【0081】
実験1:インビトロにおけるHBVポリメラーゼ逆転写活性の阻害効果
式1の化合物のHBVポリメラーゼの逆転写活性における効果を調べるために、下記のインビトロにおける実験を実施した。
【0082】
本発明者らは、大腸菌で遺伝的に発現させ、該大腸菌から分離したHBVポリメラーゼ、その製造方法及びその酵素活性を測定する方法に関する特許を既に出願している(大韓民国特許出願公開第94−3918号及び第96−33998号)。本実験では、上記のように大腸菌にて発現させたHBVポリメラーゼを使用した。
【0083】
本発明で使用したインビトロでHBVポリメラーゼの逆転写活性を測定する方法は次の通りである。基本的な原理は、酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)と同一である。ビオチン又はジゴキシゲニン基で修飾されたヌクレオチドを基質として含有させ、過酸化酵素に付着した抗DIG抗体で重合化された基質を認識させる。
【0084】
20μlのHBVポリメラーゼ、20μlの反応混合物(DIG−UTP及びビオチン−UTPをそれぞれ10μM、46mMTris−HCl、266mM KCl、27.5mM MgCl2、9.2mM DTT基質/プライマーハイブリッド)及び20μlの試験化合物濃度がそれぞれ、1、0.1、0.01μg/mlになるように添加)を、ストレプタビジンでコーティングされたウェル中に加えて22℃で15時間反応させた。この時、HBVポリメラーゼはDNA合成を触媒し、ヌクレオチドに付着したジゴキシゲニン及びビオチンがウェル底部にコーティングされていたストレプタビジンと結合体を形成する。反応が終わったら、残っている不純物を除去するために各ウェルを250μlの洗浄緩衝液(pH 7.0)で30秒ずつ5回洗浄した。各ウェルに抗DIG−POD抗体 (anti-DIG-POD antibody)を200μlずつ加えて37℃で1時間反応させた後、不純物を除去するために洗浄緩衝液でウェルを洗浄した。過酸化酵素の基質であるABTSTMをそれぞれ200μlずつ加えて、30分間室温で反応させた。ELISAリーダーを利用して405nmでの吸光度を測定した。
【0085】
HBVポリメラーゼの逆転写活性における減少率は、試験化合物を入れていない対照群を用いて計算し、その結果を表3に示す。
【0086】
【表3a】
【0087】
【表3b】
【0088】
表3に示されるように、本発明の化合物は、1μg/mlの濃度でHBVポリメラーゼに対する阻害率が70%以上、最大で98%に至るような、HBVポリメラーゼ活性に対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は、ヌクレオシドの使用時に観察されたような毒性、耐性ウイルスの出現等の問題が起きる可能性も低く、作用機序の違いからヌクレオシド化合物と併用して使用することも可能である。
【0089】
このように、本発明の化合物は、HBVポリメラーゼの活性を効果的に低減し、HBVの複製及び増殖を抑制し、B型肝炎の予防剤及び治療剤として有用である。
【0090】
実験2:HBV生産セルラインにおけるHBVの増殖抑制効果
式1の化合物のHBV生産セルラインの増殖に対する抑制効果を調べるために、下記の実験を実施した。
【0091】
抗ウイルス活性を試験するために、HepG2.2.15,ヒトの肝癌セルラインにおけるHBVの複製及び増殖を測定した。
【0092】
細胞濃度を1×105細胞数/mlに調整した後、24−ウェル細胞培養板にウェル当り1mlずつ分注した。これを37℃の5%CO2培養器にて毎日培地を交換しながら、細胞が充分に生長するまで3〜4日間培養した。 細胞が充分に生長した後、最終濃度がそれぞれ、0.01、0.1、1μg/mlとなるように試験化合物を加えた。試験化合物を加えて1週間後、培養液を5,000rpmで10分間遠心分離した。上澄み液25μlを新しいチューブに移して、各チューブに、5μlの溶解溶液(0.54N NaOH,0.06%NP40)を添加した。37℃で1時間培養した後、中和溶液(0.09N HCl,0.1MTris−HCl,pH7.4)30μlを競合PCRのための反応液として加えた。
【0093】
PCRは、HBVのコア蛋白質の遺伝的配列を用いてテンプレートとして実施した。PCR反応は、1ユニットのTaqポリメラーゼ酵素に各々が25pmolのプライマー、250μMのdNTP、5μlのPCR反応溶液(0.54N NaOH,0.06%NP40,0.09N HCl,0.1MTris−HCl,pH7.4)を加えることによって実施された。
【0094】
PCRで重合されたDNAは、アガロースゲルで電気泳動した後、画像分析機(Gel Doc 1000,Bio−Rad)を使用して定量分析することによって本発明の化合物のHBV増殖低減効果を評価した。
【0095】
陽性対照群として、3TC(ラミブジン)を試験化合物と同じ濃度で使用した。HBV増殖低減率は、試験化合物を入れていない対照群を用いて計算し、その結果を表4に示した。
【0096】
【表4】
【0097】
上記表4に示されるように、本発明の非ヌクレオシド化合物は、1μg/mlの濃度でHBV増殖減少率が80%以上、最大で97%に至るような、HBVポリメラーゼの逆転写活性に対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は非ヌクレオシドであり、ヌクレオシド物質の使用時に観察されたような毒性、耐性ウイルス株の早期出現等の問題も起きない。更に、本発明の化合物はヌクレオシド化合物と併用して使用することが可能である。その理由は、本発明の化合物がアロステリックな結合ポケット(allosteric binding pocket )に作用するのに対し、ヌクレオシド化合物がポリメラーゼ活性のドメインに作用するものと予想されるためである。
【0098】
既に述べたように、本発明の化合物は、HBV複製の逆転写過程に重要なHBVポリメラーゼ活性に対して優れた抑制効果を備えている。このメカニズムによって、これらの化合物はHBVの増殖を効果的に抑制可能であり、B型肝炎の予防剤及び治療剤として有用である。
【0099】
実験3:HIV逆転写酵素活性に対するインビトロにおける抑制効果
式1の化合物のHIV逆転写酵素活性低減効果を調べるために、下記のインビトロ実験を実施した。
【0100】
非放射性逆転写酵素活性測定用キット(Boehringer Mannheim )を使用してインビトロの転写酵素活性を測定した。
【0101】
ストレプタビジンでコーティングされたウェルにHIV逆転写酵素20μl(40ng)及び、マトリックス−プライマーハイブリッドポリ(A)・オリゴ(dT)15、DIG−(ジゴキシゲニン)−dUTP、ビオチン−dUTP及びTTPを含む反応混合液20μlを加えた。最終濃度が0.1及び1μg/mlになるように試験化合物を加え、37℃で1時間反応させた。この時、HIV逆転写酵素の作用によってRNAからDNAが作られ、ジゴキシゲニンとビオチン部分がヌクレオチドに付着されているためウェルの底部にコーティングされているストレプタビジンと結合物を形成する。
【0102】
反応終了後、残っている不純物を除去するために各ウェル当り250μlの洗浄用緩衝溶液(pH7.0)で30秒間ずつ、5回洗浄した。抗−DIG−POD抗体を各ウェルに200μlずつ加えて37℃で1時間反応させ、不純物を除去するために再び上記と同じ洗浄用緩衝溶液で洗浄した。各ウェルに過酸化酵素の基質であるABTSTMをそれぞれ200μlずつ加えて30分間室温で反応させた。ELISAリーダーを用いて各溶液の405nmでの吸光度を測定し、HIVの逆転写酵素活性の阻害効果を定量的に決定するために使用した。HIV逆転写酵素活性に対する低減率は、試験化合物を入れていない対照群を基準に用いて計算し、その結果を表5に示した。
【0103】
【表5】
【0104】
上記表5から明らかなように、本発明の化合物は、1μg/mlの濃度で減少率が80%以上、最大で89%に至るような、HIV逆転写酵素活性に対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は、非ヌクレオシドであるので、ヌクレオシド物質の使用時において観察されたような、毒性、耐性ウイルス株の早期出現等の問題も起きない。更に、本発明の化合物はヌクレオシド化合物と併用して使用することが可能である。その理由は、本発明の化合物がアロステリックな結合ポケットに作用するのに対し、ヌクレオシド化合物がポリメラーゼ活性のドメインに作用するものと予想されるためである。
【0105】
既に述べたように、本発明の化合物は、HIV複製における過程であるHIVの逆転写酵素活性に対して優れた抑制効果を備えている。このメカニズムによって、これらの化合物はHIVの増殖を効果的に抑制可能であり、エイズの予防剤及び治療剤として有用である。
【0106】
実験4:細胞毒性試験
式1の化合物が細胞毒性を示すかどうか調べるために、HepG2細胞を用いて一般的に広く知られているMTT分析法でインビトロ実験を実施し、その結果を表6に示した。
【0107】
【表6】
【0108】
上記表6に示されるように、実験に使用された化合物は、全てIC50が100μg/ml以上であり、細胞に対する毒性が殆どないことが判明した。
【0109】
実験5:ラットに対する経口投与急性毒性実験
式1の化合物がラットにおいて急性毒性があるかどうかを調べるために、下記の実験を行った。
【0110】
6週齢のSPF(特定病源不在)SD系ラットを使用して急性毒性試験を実施した。実施例1〜35の化合物を0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して、一群6匹のラットに4g/kg/15mlの用量で1回経口投与した。ラットの死亡、臨床症状及び体重変化を観察して、血液学的検査と血液の生化学的検査を実施し、剖検時に肉眼にて胸部と腹部の消化管系の臓器の異常の有無を観察した。試験結果は、試験化合物がラットにおいて特記する臨床症状、体重変化及び死亡を引き起こさないことを示している。血液検査、血液の生化学検査、剖検所見においていかなる変化も観察されなかった。本試験において使用された化合物は、ラットにおいて4g/kgのレベルまで毒性変化を示さず、推定されるLD50値は、ラットにおいては4g/kgであるので、安全な物質であると評価できる。
【0111】
産業上の利用可能性
以上詳述したように、本発明による式1で示される新規な5−ピリミジンカルボキサミド誘導体は、HBV及びHIVの増殖を劇的に抑制する効果を備え、副作用も少ないため、B型肝炎及びエイズの予防剤及び治療剤として有用である。
更に、本発明の化合物は、非ヌクレオシド物質であり、ヌクレオシド物質の使用時に観察されるような毒性及び耐性ウイルスの早期出現等の問題点を持ち合わせていないものと期待される。また、ヌクレオシド化合物は、ポリメラーゼ活性のドメインに作用する反面、本発明の化合物は、アロステリック結合ポケットに作用すると予想されるため、本発明の化合物は、ヌクレオシド化合物と併用して使用可能である。
Claims (4)
- 下記の式1で示される5−ピリミジンカルボキサミド誘導体又はその製薬的に許容可能な塩。
R1は、H;ヒドロキシ基;C1〜C5の直鎖または分鎖状アルキル基;C1〜C5の直鎖または分鎖状アルコキシ基;C2〜C6の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基;2〜6個の炭素を含むジアルキルアミノ基;ヒドロキシ基又はC2〜C5のアルコキシカルボニル基で置換されたC2〜C6の直鎖または分鎖状アルキル基;C3〜C6のシクロアルキル基;または置換されていないかC1〜C3のアルキル基で置換され、かつN、O、Sから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5または6員環のヘテロ環化合物であり、R1は不斉炭素を含むかまたは含まず、
R2は、H;またはC1〜C4の直鎖または分鎖状アルキル基であるか、もしくは、R1とR2はいずれも飽和した5または6員環のヘテロ環からなり、該ヘテロ環はN、O、Sから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、置換されないか、C1〜C5の直鎖または分鎖状アルキル基、またはC2〜C5の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基で置換されており、
R3は、インダゾール−5−イルまたはインダゾール−6−イルであり、
nは、0〜4の整数である) - 以下の工程:
1)式4の4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルと式5の5−アミノインダゾールまたは6−アミノインダゾールを塩基存在下で反応させて式6の5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル誘導体を製造する工程(工程1)と;
2−A)式6の化合物と式7のアミン化合物を反応させて式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する工程、又は
2−B)式6の化合物を最初に加水分解して、式8の5−ピリミジンカルボン酸誘導体を生成し、N,N−ジメチルホルムアミドとSOCl2存在下でビルスマイアー中間体に活性化させた後、式7のアミン化合物と反応させることにより式1の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する工程(工程2)と;
を含む請求項1に記載の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する方法。
- 請求項1に記載の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体またはその製薬的に許容可能な塩を有効成分に含むB型肝炎の治療剤及び予防剤。
- 請求項1に記載の5−ピリミジンカルボキサミド誘導体またはその製薬的に許容可能な塩を有効成分に含む後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療剤及び予防剤
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