JP2003514896A - 新規な５−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物 - Google Patents
新規な５−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新規な５−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物に関するものである。より詳しくは、５−ピリミジンカルボキサミド誘導体及びその製薬的に許容される塩に関するものである。特に、本発明の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の増殖のみならずヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の増殖に対する抑制効果をも示すため、Ｂ型肝炎及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療剤及び予防剤として使用可能である。
Description
【０００１】
技術分野
本発明は、新規な５−ピリミジンカルボキサキサミド誘導体及び該誘導体を含
む製薬組成物に関するものである。より詳しくは、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス
及びヒト免疫不全ウイルスの優れた増殖抑制効果を備え、下記の式１で示される
新規な５−ピリミジンカルボキサキサミド誘導体及びその製薬的に許容される塩
に関するものである。また、本発明は、式１の化合物の製造方法と上記誘導体を
有効成分として含む抗ウイルス用の製薬組成物に関するものである。
む製薬組成物に関するものである。より詳しくは、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス
及びヒト免疫不全ウイルスの優れた増殖抑制効果を備え、下記の式１で示される
新規な５−ピリミジンカルボキサキサミド誘導体及びその製薬的に許容される塩
に関するものである。また、本発明は、式１の化合物の製造方法と上記誘導体を
有効成分として含む抗ウイルス用の製薬組成物に関するものである。
【０００２】
【化３】
【０００３】
上記式１で、
Ｒ１は、Ｈ；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１
〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状ヒドロ
キシアルキル基；Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基；ヒドロキシ基またはＣ２〜
Ｃ５のアルコキシカルボニル基で置換されたＣ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アル
キル基；Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；または置換されていないかＣ１〜Ｃ３ のアルキル基で置換され、かつＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を
含む、飽和または不飽和の５または６員環のヘテロ環化合物であり、Ｒ１は不斉
炭素を含むかまたは含まず、 Ｒ２は、Ｈ；またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または分鎖状アルキル基であるか、 もしくは、Ｒ１とＲ２はいずれも飽和した５または６員環のヘテロ環からなり、
該ヘテロ環はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環
は、置換されないか、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基、またはＣ２〜
Ｃ５の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基で置換されており、 ｎは、０〜４の整数であり、 Ｒ３は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルである。
キシアルキル基；Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基；ヒドロキシ基またはＣ２〜
Ｃ５のアルコキシカルボニル基で置換されたＣ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アル
キル基；Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；または置換されていないかＣ１〜Ｃ３ のアルキル基で置換され、かつＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を
含む、飽和または不飽和の５または６員環のヘテロ環化合物であり、Ｒ１は不斉
炭素を含むかまたは含まず、 Ｒ２は、Ｈ；またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または分鎖状アルキル基であるか、 もしくは、Ｒ１とＲ２はいずれも飽和した５または６員環のヘテロ環からなり、
該ヘテロ環はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環
は、置換されないか、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基、またはＣ２〜
Ｃ５の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基で置換されており、 ｎは、０〜４の整数であり、 Ｒ３は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルである。
【０００４】
従来技術
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ；以下”ＨＢＶ”と称する）は、急性または慢性肝
炎を起こし、肝硬変及び肝癌へと進行する。全世界的に３億人がＨＢＶに感染し
ていると推定されている(Tiollais & Buendia, Sci. Am., 264, 48, 1991)。Ｂ
型肝炎の予防及び治療をするための方法を見出すために、ＨＢＶの分子生物学的
特徴及びそれらの肝疾患との関連性に対して多くの研究がなされてきた。ワクチ
ン及び診断薬も多様に開発されており、Ｂ型肝炎に対する治療法を見出すための
研究に対して多くの努力が払われてきた。
炎を起こし、肝硬変及び肝癌へと進行する。全世界的に３億人がＨＢＶに感染し
ていると推定されている(Tiollais & Buendia, Sci. Am., 264, 48, 1991)。Ｂ
型肝炎の予防及び治療をするための方法を見出すために、ＨＢＶの分子生物学的
特徴及びそれらの肝疾患との関連性に対して多くの研究がなされてきた。ワクチ
ン及び診断薬も多様に開発されており、Ｂ型肝炎に対する治療法を見出すための
研究に対して多くの努力が払われてきた。
【０００５】
ＨＢＶのゲノムは、ポリメラーゼ遺伝子（Ｐ）、表面蛋白質遺伝子（ｐｒｅ−Ｓ
１、Ｐｒｅ−Ｓ２及びＳ）、コア蛋白質（core protein）遺伝子（ｐｒｅ−Ｃ及
びＣ）、Ｘ蛋白質遺伝子で構成されている。ＨＢＶ遺伝子から発現されたこれら
の蛋白質のうちで、ポリメラーゼ、表面蛋白質、コア蛋白質は構造蛋白質であり
、Ｘ蛋白質は、調節機能を備えている。
１、Ｐｒｅ−Ｓ２及びＳ）、コア蛋白質（core protein）遺伝子（ｐｒｅ−Ｃ及
びＣ）、Ｘ蛋白質遺伝子で構成されている。ＨＢＶ遺伝子から発現されたこれら
の蛋白質のうちで、ポリメラーゼ、表面蛋白質、コア蛋白質は構造蛋白質であり
、Ｘ蛋白質は、調節機能を備えている。
【０００６】
ＨＢＶポリメラーゼ遺伝子は、全ウイルスゲノムの８０％を占め、８４５個のア
ミノ酸で構成された９４ｋＤの大きさの蛋白質を生産するが、この蛋白質には、
ウイルスゲノムの複製における幾つかの機能が含まれている。このポリペプチド
は、蛋白質プライマー、ＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ(RNA dependent DNA pol
ymerase)、ＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ(DNA dependent DNA polymerase)、RN
A分解酵素Ｈ（ＲＮａｓｅＨ）の活性を担う配列を含んでいる。ポリメラーゼの
逆転写活性は、カプラン(Kaplan)とその共同研究者によって初めて明らかにされ
、これらを通してＨＢＶの複製メカニズムに対する多くの研究が成し遂げられた
。
ミノ酸で構成された９４ｋＤの大きさの蛋白質を生産するが、この蛋白質には、
ウイルスゲノムの複製における幾つかの機能が含まれている。このポリペプチド
は、蛋白質プライマー、ＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ(RNA dependent DNA pol
ymerase)、ＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ(DNA dependent DNA polymerase)、RN
A分解酵素Ｈ（ＲＮａｓｅＨ）の活性を担う配列を含んでいる。ポリメラーゼの
逆転写活性は、カプラン(Kaplan)とその共同研究者によって初めて明らかにされ
、これらを通してＨＢＶの複製メカニズムに対する多くの研究が成し遂げられた
。
【０００７】
ＨＢＶは、ビリオン(virion)表面の抗原蛋白質が肝細胞−特異性受容体 (specif
ic receptor)に認識され肝臓に入る。肝細胞内部において、ＨＢＶポリメラーゼ
作用によってＤＮＡが合成され、該ＤＮＡは、ＨＢＶゲノムの完全な二重螺旋を
形成するために短い鎖に付着される。完成されたＨＢＶの二重螺旋ＤＮＡゲノム
は、ＲＮＡポリメラーゼ作用によって前ゲノム(pre-genomic)ｍＲＮＡ、とコア
蛋白質、表面蛋白質、及び調節蛋白質のｍＲＮＡを生産する。これらのｍＲＮＡ
を用いて、ウイルス蛋白質が合成される。ポリメラーゼは、ウイルスゲノムを合
成する重要な役割を備え、コア蛋白質及び前ゲノムｍＲＮＡとレプリカゾム(rep
licasome )と称される構造物を形成する。この過程をキャプシド形成(encapsida
tion )と称する。ポリメラーゼは、３’−末端に核酸に対する強い親和性を有す
るグルタミン酸の繰り返しユニットを有し、容易なキャプシド形成に寄与してい
る。レプリカゾムが形成されるとＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性によって（−
）ＤＮＡ鎖が合成され、ＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ作用によって（＋）ＤＮ
Ａ鎖が合成され、これは再び前ゲノムｍＲＮＡを生産する。このような全過程が
反復されることによって２００〜３００個以上のゲノムのＤＮＡプール(pool)が
維持される(Tiollais and Buendia, Scientific American, 264: 48-54, 1991 )
。
ic receptor)に認識され肝臓に入る。肝細胞内部において、ＨＢＶポリメラーゼ
作用によってＤＮＡが合成され、該ＤＮＡは、ＨＢＶゲノムの完全な二重螺旋を
形成するために短い鎖に付着される。完成されたＨＢＶの二重螺旋ＤＮＡゲノム
は、ＲＮＡポリメラーゼ作用によって前ゲノム(pre-genomic)ｍＲＮＡ、とコア
蛋白質、表面蛋白質、及び調節蛋白質のｍＲＮＡを生産する。これらのｍＲＮＡ
を用いて、ウイルス蛋白質が合成される。ポリメラーゼは、ウイルスゲノムを合
成する重要な役割を備え、コア蛋白質及び前ゲノムｍＲＮＡとレプリカゾム(rep
licasome )と称される構造物を形成する。この過程をキャプシド形成(encapsida
tion )と称する。ポリメラーゼは、３’−末端に核酸に対する強い親和性を有す
るグルタミン酸の繰り返しユニットを有し、容易なキャプシド形成に寄与してい
る。レプリカゾムが形成されるとＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性によって（−
）ＤＮＡ鎖が合成され、ＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ作用によって（＋）ＤＮ
Ａ鎖が合成され、これは再び前ゲノムｍＲＮＡを生産する。このような全過程が
反復されることによって２００〜３００個以上のゲノムのＤＮＡプール(pool)が
維持される(Tiollais and Buendia, Scientific American, 264: 48-54, 1991 )
。
【０００８】
一方、ＨＢＶとＨＩＶは、お互いに異なるウイルスであるが、これらの増殖過
程における複製メカニズムは共通の過程を含んでおり、すなわち、ＤＮＡを形成
するためのウイルスＲＮＡの逆転写過程と、それに続いて形成されたＲＮＡ−Ｄ
ＮＡハイブリッドからのＲＮＡ鎖の除去過程とを含んでいる。
程における複製メカニズムは共通の過程を含んでおり、すなわち、ＤＮＡを形成
するためのウイルスＲＮＡの逆転写過程と、それに続いて形成されたＲＮＡ−Ｄ
ＮＡハイブリッドからのＲＮＡ鎖の除去過程とを含んでいる。
【０００９】
最近、ラミブジン、ファミビア(famvir)等のヌクレオシド化合物がＨＢＶの増殖
の有用な抑制剤であると報告されている。とはいえ、これらの化合物は当初、後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ；以下“エイズ”と記載）及び帯状疱疹感染症の
治療剤として開発されていたものである。(Gerin J. L, Hepatology, 14: 198-1
99, 1991; Lok A. .S. P., J. Viral Hepatitis, 1: 105-124, 1994; Dienstag,
J. L. et al . , New England Journal of Medicine, 333: 1657-1661, 1995)
。しかしながら、これらのヌクレオシド化合物は、高コスト及び毒性等の副作用
、並びに耐性ウイルスの出現及び薬物投与中断後の再発の理由から、Ｂ型肝炎治
療剤としては選択しづらいものであると考えられてきた。非ヌクレオシド化合物
の中からＢ型肝炎治療剤を開発しようとする努力が続けられ、ＨＢＶに対して抗
ウイルス効果を備えたキノロン系化合物(欧州特許出願公開第５６３７３２号、
第５６３７３４号)、イリドス（iridos）化合物(大韓民国特許出願公開第９４−
１８８６号)、及びテレフタル酸アミド誘導体(大韓民国特許出願公開第９６−７
２３８４号、第９７−３６５８９号、第９９−５１００号)等が報告されている
。しかしながら、多くの努力にもかかわらず、今だＢ型肝炎に対する有効な治療
剤は開発されておらず、Ｂ型肝炎の治療は、主に対症療法に依存している。
の有用な抑制剤であると報告されている。とはいえ、これらの化合物は当初、後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ；以下“エイズ”と記載）及び帯状疱疹感染症の
治療剤として開発されていたものである。(Gerin J. L, Hepatology, 14: 198-1
99, 1991; Lok A. .S. P., J. Viral Hepatitis, 1: 105-124, 1994; Dienstag,
J. L. et al . , New England Journal of Medicine, 333: 1657-1661, 1995)
。しかしながら、これらのヌクレオシド化合物は、高コスト及び毒性等の副作用
、並びに耐性ウイルスの出現及び薬物投与中断後の再発の理由から、Ｂ型肝炎治
療剤としては選択しづらいものであると考えられてきた。非ヌクレオシド化合物
の中からＢ型肝炎治療剤を開発しようとする努力が続けられ、ＨＢＶに対して抗
ウイルス効果を備えたキノロン系化合物(欧州特許出願公開第５６３７３２号、
第５６３７３４号)、イリドス（iridos）化合物(大韓民国特許出願公開第９４−
１８８６号)、及びテレフタル酸アミド誘導体(大韓民国特許出願公開第９６−７
２３８４号、第９７−３６５８９号、第９９−５１００号)等が報告されている
。しかしながら、多くの努力にもかかわらず、今だＢ型肝炎に対する有効な治療
剤は開発されておらず、Ｂ型肝炎の治療は、主に対症療法に依存している。
【００１０】
エイズは、体細胞における免疫機能が急激に落ち、正常の人においてはまず見
られない珍しい各種感染症を引き起こし、これが全身に拡がる疾患である。エイ
ズの原因であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ；以下”ＨＩＶ”と記載）は、主
として、免疫系において調節機能を備えたＴ細胞の一つであるヘルパーＴ細胞を
攻撃することが知られている。ヘルパーＴ細胞がＨＩＶに感染して壊死を起こす
と、ヒトの免疫系が適切に機能しなくなる。免疫機能の欠陥により致命的な感染
症及び悪性腫瘍の発生を引き起こすこととなる。１９８１年に米国で初めてエイ
ズ患者が発見されて以来、１９９３年には、１８７ヶ国で患者が８５万人を越え
る数までに増加している(世界保健機構１９９３年報告書)。ＷＨＯは、２０００
年までに３千万〜４千万以上の人がさらに感染し、そのうちの１千万〜２千万人
が発病するであろうと予測している。
られない珍しい各種感染症を引き起こし、これが全身に拡がる疾患である。エイ
ズの原因であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ；以下”ＨＩＶ”と記載）は、主
として、免疫系において調節機能を備えたＴ細胞の一つであるヘルパーＴ細胞を
攻撃することが知られている。ヘルパーＴ細胞がＨＩＶに感染して壊死を起こす
と、ヒトの免疫系が適切に機能しなくなる。免疫機能の欠陥により致命的な感染
症及び悪性腫瘍の発生を引き起こすこととなる。１９８１年に米国で初めてエイ
ズ患者が発見されて以来、１９９３年には、１８７ヶ国で患者が８５万人を越え
る数までに増加している(世界保健機構１９９３年報告書)。ＷＨＯは、２０００
年までに３千万〜４千万以上の人がさらに感染し、そのうちの１千万〜２千万人
が発病するであろうと予測している。
【００１１】
現在、エイズ治療には、ＨＩＶの増殖過程を抑制する薬物が最も広く使用されて
いる。これらのうちで、以前にはアジトチミジンと命名されていたジドブジンが
、１９８７年に開発された薬物である。ジドブジンでは効果が現れなかったり、
副作用により使用できなかったエイズ患者に対する代替薬として１９９１年にジ
ダノシンが開発されている。加えて、１９９２年にはジドブジンと併用して使用
されるザルシタビンが承認されている。これらの薬物は、症状を緩和させ、感染
者の真のエイズ（full-blown AIDS ）への発病の移行を遅らせ、生存期間を多少
延長させる効果を示す。しかしながら、これらの薬物に完治能力は無く、耐性及
び副作用がしばしば問題になっている。
いる。これらのうちで、以前にはアジトチミジンと命名されていたジドブジンが
、１９８７年に開発された薬物である。ジドブジンでは効果が現れなかったり、
副作用により使用できなかったエイズ患者に対する代替薬として１９９１年にジ
ダノシンが開発されている。加えて、１９９２年にはジドブジンと併用して使用
されるザルシタビンが承認されている。これらの薬物は、症状を緩和させ、感染
者の真のエイズ（full-blown AIDS ）への発病の移行を遅らせ、生存期間を多少
延長させる効果を示す。しかしながら、これらの薬物に完治能力は無く、耐性及
び副作用がしばしば問題になっている。
【００１２】
これらの問題を鑑みて、本発明者らは、毒性及び副作用が少なく、耐性ウイル
ス株の出現が少ないＢ型肝炎の治療剤開発を試みてきた。我々は、ＨＢＶに対す
る優れた抗ウイルス効果を有する化合物を見出し、式１で示される新規な５−ピ
リミジンカルボキサミド誘導体を合成し、それらの優れたＨＢＶ並びにＨＩＶ増
殖抑制効果を明らかにすることによって本発明を完成した。
ス株の出現が少ないＢ型肝炎の治療剤開発を試みてきた。我々は、ＨＢＶに対す
る優れた抗ウイルス効果を有する化合物を見出し、式１で示される新規な５−ピ
リミジンカルボキサミド誘導体を合成し、それらの優れたＨＢＶ並びにＨＩＶ増
殖抑制効果を明らかにすることによって本発明を完成した。
【００１３】
本発明は、新規な５−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び該誘導体を含む製
薬組成物を提供する。より詳細には、本発明は、５−ピリミジンカルボキサミド
誘導体及びそれらの製薬的に許容可能な塩、それらの製造方法及び該誘導体を有
効成分に含む製薬組成物を提供する。本発明の５−ピリミジンカルボキサミド誘
導体は、Ｂ型肝炎ウイルス及びヒト免疫不全ウイルスの増殖を抑制し、Ｂ型肝炎
及びエイズの予防及治療に効果的に使用され得る。
薬組成物を提供する。より詳細には、本発明は、５−ピリミジンカルボキサミド
誘導体及びそれらの製薬的に許容可能な塩、それらの製造方法及び該誘導体を有
効成分に含む製薬組成物を提供する。本発明の５−ピリミジンカルボキサミド誘
導体は、Ｂ型肝炎ウイルス及びヒト免疫不全ウイルスの増殖を抑制し、Ｂ型肝炎
及びエイズの予防及治療に効果的に使用され得る。
【００１４】
上記目的を達成するために、本発明は、以下の式１で示される新規な５−ピリ
ミジンカルボキサミド誘導体及び製薬的に許容されるその塩を提供する。
ミジンカルボキサミド誘導体及び製薬的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
【化４】
【００１６】
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜
Ｃ５の直鎖または分鎖状アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状ヒドロキ
シアルキル基；Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基；ヒドロキシ基又はＣ２〜Ｃ５ のアルコキシカルボニル基で置換されたＣ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル
基；Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；または置換されていないかＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基で置換されたＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む、飽
和または不飽和の５または６員環のヘテロ環化合物であり；Ｒ１は不斉炭素を含
むかまたは含まず、 Ｒ２は、Ｈ；またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または分鎖状アルキル基であるか、 もしくは、Ｒ１とＲ２は飽和した５または６員環のヘテロ環からなり、該ヘテロ
環はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、置換
されないか、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基、またはＣ２〜Ｃ５の直
鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基で置換されており、 Ｒ３は、インダゾールー５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、 ｎは、０〜４の整数である。
Ｃ５の直鎖または分鎖状アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状ヒドロキ
シアルキル基；Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基；ヒドロキシ基又はＣ２〜Ｃ５ のアルコキシカルボニル基で置換されたＣ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル
基；Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；または置換されていないかＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基で置換されたＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む、飽
和または不飽和の５または６員環のヘテロ環化合物であり；Ｒ１は不斉炭素を含
むかまたは含まず、 Ｒ２は、Ｈ；またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または分鎖状アルキル基であるか、 もしくは、Ｒ１とＲ２は飽和した５または６員環のヘテロ環からなり、該ヘテロ
環はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、置換
されないか、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基、またはＣ２〜Ｃ５の直
鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基で置換されており、 Ｒ３は、インダゾールー５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、 ｎは、０〜４の整数である。
【００１７】
Ｒ１及びＲ２がＮ、Ｏ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５又
は６員環のヘテロ環化合物として示される場合、ｎは、０である。このヘテロ環
は、置換されないか、又はＣ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基、Ｃ２〜Ｃ ５ の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基、若しくはヒドロキシ基で置換され
得る。
は６員環のヘテロ環化合物として示される場合、ｎは、０である。このヘテロ環
は、置換されないか、又はＣ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基、Ｃ２〜Ｃ ５ の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基、若しくはヒドロキシ基で置換され
得る。
【００１８】
また、式１でＲ１が不斉炭素を含む場合、それらはＲまたはＳの光学異性体と
して存在し、本発明はこれらの両光学異性体とラセミ混合物とを含む。
して存在し、本発明はこれらの両光学異性体とラセミ混合物とを含む。
【００１９】
本発明でＲ３に対するインダゾール−５−イル及びインダゾール−６−イルは、
それぞれ、式２及び３で示される。
それぞれ、式２及び３で示される。
【００２０】
【化５】
【００２１】
【化６】
【００２２】
本発明の式１の化合物は塩の形態で使用でき、製薬的に許容可能な遊離酸を加
えることによって調製された酸付加塩が有用である。式１の化合物は、当該技術
分野で一般的な方法によって対応する酸付加塩に変更可能である。この場合、遊
離酸として有機酸及び無機酸が使用可能である。無機酸としては、塩酸、臭素酸
、硫酸、燐酸等を使用できる。有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸
、マレイン酸、フマル酸、蟻酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、
安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トル
エンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸（embonic acid）、グルタミン酸
及びアスパラギン酸を使用できる。
えることによって調製された酸付加塩が有用である。式１の化合物は、当該技術
分野で一般的な方法によって対応する酸付加塩に変更可能である。この場合、遊
離酸として有機酸及び無機酸が使用可能である。無機酸としては、塩酸、臭素酸
、硫酸、燐酸等を使用できる。有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸
、マレイン酸、フマル酸、蟻酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、
安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トル
エンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸（embonic acid）、グルタミン酸
及びアスパラギン酸を使用できる。
【００２３】
また、本発明は、下記スキーム１で示される５−ピリミジンカルボキサミド誘
導体の製造方法を提供する。
導体の製造方法を提供する。
【００２４】
【化７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは式１で定義したとおりである。
【００２５】
本発明の式１の化合物の製造方法は、以下の２つの工程：
１）式４の４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエ
ステルと式５（５は、式２及び式３の両化合物を示す；以下“式５”と記載）の
５−アミノインダゾールまたは６−アミノインダゾールを適切な溶媒中、塩基存
在下、適切な温度にて反応させて式６の５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル誘導体を製造する工程（工程１）と; ２−Ａ）工程１にて製造された式６の化合物と式７のアミン化合物を適切な溶媒
中、適切な温度にて反応させて式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製
造するか、又は ２−Ｂ）工程１にて合成された式６の化合物を最初に加水分解して、式８の５
−ピリミジンカルボン酸誘導体を生成し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとＳＯ
Ｃｌ２存在下でビルスマイアー中間体に活性化させた後、式７のアミン化合物と
反応させて式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する工程（工程２
）とを含む。
ステルと式５（５は、式２及び式３の両化合物を示す；以下“式５”と記載）の
５−アミノインダゾールまたは６−アミノインダゾールを適切な溶媒中、塩基存
在下、適切な温度にて反応させて式６の５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル誘導体を製造する工程（工程１）と; ２−Ａ）工程１にて製造された式６の化合物と式７のアミン化合物を適切な溶媒
中、適切な温度にて反応させて式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製
造するか、又は ２−Ｂ）工程１にて合成された式６の化合物を最初に加水分解して、式８の５
−ピリミジンカルボン酸誘導体を生成し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとＳＯ
Ｃｌ２存在下でビルスマイアー中間体に活性化させた後、式７のアミン化合物と
反応させて式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する工程（工程２
）とを含む。
【００２６】
スキーム１にて使用される化学試薬、即ち、式４の４−クロロ−２−メチルチオ
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル、式５の５−アミノインダゾールま
たは６−アミノインダゾール及び式７のアミン化合物は、市販されており、容易
に購入できる。
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル、式５の５−アミノインダゾールま
たは６−アミノインダゾール及び式７のアミン化合物は、市販されており、容易
に購入できる。
【００２７】
式１の化合物の製造方法についてさらに具体的に説明する。
【００２８】
式４の４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ルと式５の５−アミノインダゾールまたは６−アミノインダゾールとを反応させ
、式６の５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル誘導体を合成する反応におい
て、塩基として有機塩基を使用できる。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピぺリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン等
のような三級アミンを使用することが好ましい。
ルと式５の５−アミノインダゾールまたは６−アミノインダゾールとを反応させ
、式６の５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル誘導体を合成する反応におい
て、塩基として有機塩基を使用できる。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピぺリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン等
のような三級アミンを使用することが好ましい。
【００２９】
反応温度は、２０〜４０℃であることが好ましく、反応時間は、１〜６時間に
するのが好ましい。
するのが好ましい。
【００３０】
メタノール、エタノール等のアルコール類、クロロホルム、塩化メチレン、及び
アセトニトリルから選ばれた単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい
。
アセトニトリルから選ばれた単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい
。
【００３１】
工程１で合成された式６の５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル誘導体と
式７のアミン化合物とを反応させて、式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導
体を製造する工程は、二通りの方法のうちの一方を用いて行われる。
式７のアミン化合物とを反応させて、式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導
体を製造する工程は、二通りの方法のうちの一方を用いて行われる。
【００３２】
工程２−Ａに記載されているように、式７の適切なアミン化合物を使用すると
、式６のアミノインダゾール５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルの加水分
解を最初に行うことなく、式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体が良好な
収率にて得られる。
、式６のアミノインダゾール５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルの加水分
解を最初に行うことなく、式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体が良好な
収率にて得られる。
【００３３】
この場合、式７のアミン化合物は、置換基Ｒ１及びＲ２を導入するために使用
され、所望の置換基の種類に応じて適切なアミン化合物が選択される。このよう
なアミン化合物としては、アンモニアメタノール溶液、メチルアミンメタノール
溶液、エチルアミン水溶液、イソプロピルアミン、シクロプロピルアミン、エタ
ノールアミン、プロパノールアミンが使用され、これらの全ては、市販されてい
る。
され、所望の置換基の種類に応じて適切なアミン化合物が選択される。このよう
なアミン化合物としては、アンモニアメタノール溶液、メチルアミンメタノール
溶液、エチルアミン水溶液、イソプロピルアミン、シクロプロピルアミン、エタ
ノールアミン、プロパノールアミンが使用され、これらの全ては、市販されてい
る。
【００３４】
塩基としては、式６の化合物を製造する時に使用された有機塩基を使用可能で
あり、反応の効率を上げるためには、式７の中間体のアミン化合物と比較して過
量を使用することが好ましい。
あり、反応の効率を上げるためには、式７の中間体のアミン化合物と比較して過
量を使用することが好ましい。
【００３５】
反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類、クロロホルム、塩化メチレン及びアセトニトリルから選ばれた単一溶
媒または混合溶媒を使用することが好ましい。
コール類、クロロホルム、塩化メチレン及びアセトニトリルから選ばれた単一溶
媒または混合溶媒を使用することが好ましい。
【００３６】
反応温度は、使用されるアミン化合物によって異なるが、２５〜６０℃である
ことが好ましい。
ことが好ましい。
【００３７】
工程２−Ｂにおける反応に関して、式６の化合物の加水分解に使用されるアル
カリ化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムが好ましい。加水分解によって５−ピリミジンカルボン酸誘導体がほぼ定量
的に製造できる。
カリ化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムが好ましい。加水分解によって５−ピリミジンカルボン酸誘導体がほぼ定量
的に製造できる。
【００３８】
この反応おける溶媒には、水とメタノール、エタノール等のアルコール類との
混合溶媒を使用することが好ましい。
混合溶媒を使用することが好ましい。
【００３９】
反応温度及び反応時間は、それぞれ、３０〜６０℃及び０．５〜３時間である
ことが好ましい。
ことが好ましい。
【００４０】
３０〜５０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニルとを加熱し
て生成されたビルスマイアー試薬を用いて、５−ピリミジンカルボン酸誘導体を
活性化させた後、０〜２０℃の温度で式７の適切なアミン化合物と反応させ、本
発明の目的化合物である式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する
。
て生成されたビルスマイアー試薬を用いて、５−ピリミジンカルボン酸誘導体を
活性化させた後、０〜２０℃の温度で式７の適切なアミン化合物と反応させ、本
発明の目的化合物である式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する
。
【００４１】
この反応における溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル等の非プロトン溶媒が好ましい。
トニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル等の非プロトン溶媒が好ましい。
【００４２】
また、本発明は、式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体または製薬的に
許容されるその塩を有効成分に含み、Ｂ型肝炎を予防及び治療するための製薬組
成物を提供する。
許容されるその塩を有効成分に含み、Ｂ型肝炎を予防及び治療するための製薬組
成物を提供する。
【００４３】
また、本発明は、式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体または製薬的に
許容されるその塩を有効成分に含み、エイズを予防及び治療するための製薬組成
物を提供する。
許容されるその塩を有効成分に含み、エイズを予防及び治療するための製薬組成
物を提供する。
【００４４】
本発明の式１で示される５−ピリミジンカルボキサミド誘導体は、ＨＢＶとＨ
ＩＶの両方の増殖における抑制効果を有する。その理由は、ＨＢＶとＨＩＶの複
製過程において共通である、ウイルスＲＮＡからＤＮＡへの逆転写時に形成され
たＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドからのＲＮＡ鎖の除去を該誘導体が妨害するから
である。
ＩＶの両方の増殖における抑制効果を有する。その理由は、ＨＢＶとＨＩＶの複
製過程において共通である、ウイルスＲＮＡからＤＮＡへの逆転写時に形成され
たＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドからのＲＮＡ鎖の除去を該誘導体が妨害するから
である。
【００４５】
式１の化合物は、臨床投与時において、経口または他の様式にて投与可能であ
り、例えば静脈内、皮下、腹腔内または局所適用にて投与可能であり、一般的な
医薬品製剤の形態で使用できる。
り、例えば静脈内、皮下、腹腔内または局所適用にて投与可能であり、一般的な
医薬品製剤の形態で使用できる。
【００４６】
本発明の製薬組成物を含む薬物を臨床的に使用する場合、式１の化合物は、薬
剤学的に許容される担体と一緒に配合して、薬剤学的に許容可能な製剤、例えば
錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、経口投与用の懸濁剤、注射用の溶液、懸
濁液、若しくは注射時に蒸溜水と混合してインスタント注射用溶液を処方するた
めの乾燥粉末等の多様な製剤に剤形化できる。
剤学的に許容される担体と一緒に配合して、薬剤学的に許容可能な製剤、例えば
錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、経口投与用の懸濁剤、注射用の溶液、懸
濁液、若しくは注射時に蒸溜水と混合してインスタント注射用溶液を処方するた
めの乾燥粉末等の多様な製剤に剤形化できる。
【００４７】
式１の化合物の有効用量は、一般的に、成人は、１０〜５００ｍｇ／ｋｇであ
り、好ましくは、５０〜３００ｍｇ／ｋｇであり、医師または薬剤師が適切であ
ると判断した場合は、一日に数回、好ましくは一日に１〜６回にわけて投与でき
る。
り、好ましくは、５０〜３００ｍｇ／ｋｇであり、医師または薬剤師が適切であ
ると判断した場合は、一日に数回、好ましくは一日に１〜６回にわけて投与でき
る。
【００４８】
発明を実施するための最良の形態
本発明の実施形態及び現在の最良の形態を、以下の実施例において例示する。
しかしながら、これらの開示を考慮するにあたり、本発明の精神及び範囲内に
おいて修正及び改良が可能であることは当業者によって理解されるであろう。
おいて修正及び改良が可能であることは当業者によって理解されるであろう。
【００４９】
製造例１：４−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステルの製造 メタノール７０ｍｌに４−クロロ−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステル５ｇ及び５−アミノインダゾール３．１５ｇを加えた溶液中に
、トリエチルアミン３．５ｍｌを加え、この溶液を３０℃で３時間反応させた。
反応混合物を室温にて冷却して２０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濾
過してメタノール２０ｍｌで洗浄した。得られた固体を４０〜５０℃で真空乾燥
して目的化合物（６．１５ｇ，収率８７％）を得た。
リミジンカルボン酸エチルエステルの製造 メタノール７０ｍｌに４−クロロ−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステル５ｇ及び５−アミノインダゾール３．１５ｇを加えた溶液中に
、トリエチルアミン３．５ｍｌを加え、この溶液を３０℃で３時間反応させた。
反応混合物を室温にて冷却して２０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濾
過してメタノール２０ｍｌで洗浄した。得られた固体を４０〜５０℃で真空乾燥
して目的化合物（６．１５ｇ，収率８７％）を得た。
【００５０】
m.p. : 199〜201 ℃
１H-NMR (DMSO-d６), ppm : δ1.34(t, 3H), 2.42(s, 3H), 4.34(m, 2H), 7.4
8(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.06(d, 2H), 8.70(s, 1H), 10.18(s, 1H), 13.10(br
s, 1H)
8(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.06(d, 2H), 8.70(s, 1H), 10.18(s, 1H), 13.10(br
s, 1H)
【００５１】
製造例２：４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステルの製造 メタノール７０ｍｌに４−クロロ−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステル５ｇ及び６−アミノインダゾール３．１５ｇを加えた溶液中に
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍｌを加えた後、この溶液を３０〜
３５℃で４時間反応させた。反応混合物を冷却して２０℃で１時間撹拌した。反
応混合物を濾過してメタノール２０ｍｌで洗浄し、４０〜５０℃で真空乾燥して
目的化合物（５．８ｇ，収率８２％）を得た。
リミジンカルボン酸エチルエステルの製造 メタノール７０ｍｌに４−クロロ−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステル５ｇ及び６−アミノインダゾール３．１５ｇを加えた溶液中に
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍｌを加えた後、この溶液を３０〜
３５℃で４時間反応させた。反応混合物を冷却して２０℃で１時間撹拌した。反
応混合物を濾過してメタノール２０ｍｌで洗浄し、４０〜５０℃で真空乾燥して
目的化合物（５．８ｇ，収率８２％）を得た。
【００５２】
m.p. : 212〜214 ℃
１H-NMR (DMSO-d６), ppm : δ1.33(t, 3H), 2.53(s, 3H), 4.33(m, 2H), 7.1
0(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.72(s, 1H), 10.40(s, 1
H), 13.09(br s, 1H)
0(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.72(s, 1H), 10.40(s, 1
H), 13.09(br s, 1H)
【００５３】
製造例３：４−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピ
リミジンカルボン酸の製造 メタノール溶液８０ｍｌに製造例１で得られた４−（１Ｈ−５−インダゾリル
アミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル５ｇを加
えて、該溶液を水３０ｍｌと３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌとを加えなが
ら、４０〜５０℃で１時間加水分解させた。反応混合物を冷却して２０℃で３Ｎ
塩酸水溶液を徐々に加えてｐＨ５に調整した。次に、反応混合物に水１００ｍｌ
を徐々に加え、２０℃で１時間撹拌した後、濾過して水３０ｍｌで洗浄し、固体
生成物を得た。固体生成物を５０℃で真空乾燥して目的化合物（４．４４ｇ，収
率９７％）を得た。
リミジンカルボン酸の製造 メタノール溶液８０ｍｌに製造例１で得られた４−（１Ｈ−５−インダゾリル
アミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル５ｇを加
えて、該溶液を水３０ｍｌと３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌとを加えなが
ら、４０〜５０℃で１時間加水分解させた。反応混合物を冷却して２０℃で３Ｎ
塩酸水溶液を徐々に加えてｐＨ５に調整した。次に、反応混合物に水１００ｍｌ
を徐々に加え、２０℃で１時間撹拌した後、濾過して水３０ｍｌで洗浄し、固体
生成物を得た。固体生成物を５０℃で真空乾燥して目的化合物（４．４４ｇ，収
率９７％）を得た。
【００５４】
m.p. : ＞ 270 ℃
１H-NMR (DMSO-d６), ppm : δ2.45(s, 3H), 7.49(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.0
5(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.68(s, 1 H), 10.50(s, 1H), 13.09(br s,1H)
5(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.68(s, 1 H), 10.50(s, 1H), 13.09(br s,1H)
【００５５】
製造例４：４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピ
リミジンカルボン酸の製造 出発物質に製造例２で得られた４−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−
メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル５ｇを使用したことを除
いては、製造例３と同一の製造方法を実施して目的化合物（収率９５％）を得た
。
リミジンカルボン酸の製造 出発物質に製造例２で得られた４−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−
メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル５ｇを使用したことを除
いては、製造例３と同一の製造方法を実施して目的化合物（収率９５％）を得た
。
【００５６】
m.p. : ＞ 270 ℃
１H-NMR (DMSO-d６), ppm : δ2.56(s, 3H), 7.10(d, 1H), 7.72(d, 1H), 8.0
1(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.73(s,1H), 10.81(br s,1H), 13.06(br s,1H)
1(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.73(s,1H), 10.81(br s,1H), 13.06(br s,1H)
【００５７】
実施例１：４−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピ
リミジンカルボキサミドの製造 クロロホルム１０ｍｌに製造例１で得られた４−（１Ｈ−５−インダゾリルア
ミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１ｇを加え
た溶液中に、１０％のアンモニアを含むメタノール溶液２０ｍｌを加えた後、該
溶液を徐々に加熱して４０℃で２日間反応させた。反応混合物を圧力下で濃縮し
た後、メタノール１５ｍｌを加えて結晶化させた。固体生成物を含む反応混合物
を２０℃で撹拌し、濾過した後、固体生成物を分離した。該固体生成物をクロロ
ホルム: エタノール＝１:１（ｖ／ｖ）で再結晶し、真空乾燥して目的化合物（
０．６２ｇ，収率６８％）を得た。
リミジンカルボキサミドの製造 クロロホルム１０ｍｌに製造例１で得られた４−（１Ｈ−５−インダゾリルア
ミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１ｇを加え
た溶液中に、１０％のアンモニアを含むメタノール溶液２０ｍｌを加えた後、該
溶液を徐々に加熱して４０℃で２日間反応させた。反応混合物を圧力下で濃縮し
た後、メタノール１５ｍｌを加えて結晶化させた。固体生成物を含む反応混合物
を２０℃で撹拌し、濾過した後、固体生成物を分離した。該固体生成物をクロロ
ホルム: エタノール＝１:１（ｖ／ｖ）で再結晶し、真空乾燥して目的化合物（
０．６２ｇ，収率６８％）を得た。
【００５８】
m.p. : ＞ 270 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.49(s, 3H), 7.47(d, 1H), 7.55(d, 1H),7.73 (
br s,1H), 8.07(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.28(br s, 1H), 8.71(s, 1H), 11.46(s
, 1H), 13.07(br s, 1H)
br s,1H), 8.07(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.28(br s, 1H), 8.71(s, 1H), 11.46(s
, 1H), 13.07(br s, 1H)
【００５９】
実施例２：４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピ
リミジンカルボキサミドの製造 出発物質として製造例２で製造された４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）
−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを
除いては、上記実施例１と同一の方法によって目的化合物（収率６２％）を得た
。
リミジンカルボキサミドの製造 出発物質として製造例２で製造された４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）
−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを
除いては、上記実施例１と同一の方法によって目的化合物（収率６２％）を得た
。
【００６０】
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.56(s, 3H), 7.06(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.81(
br s,1H), 7.98(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.32(br s, 1H), 8.73(s, 1H), 11.75(s
, 1H), 13.02(br s, 1H)
br s,1H), 7.98(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.32(br s, 1H), 8.73(s, 1H), 11.75(s
, 1H), 13.02(br s, 1H)
【００６１】
実施例３：４−（１Ｈ−５−５−インダゾリルアミノ）−Ｎ−メチル−２−メ
チルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 ４０％のメチルアミンを含むメタノール溶液３０ｍｌに上記製造例１で製造さ
れた４−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル１．５ｇを加えて、該溶液を２５〜３０℃で１時間反
応させた。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、水９０ｍｌを加えて０．５時間
撹拌した。反応混合物を濾過して２５％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄して固
体生成物を得た。固体生成物は真空乾燥し、目的化合物（１．２６ｇ，収率８８
％）を得た。
チルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 ４０％のメチルアミンを含むメタノール溶液３０ｍｌに上記製造例１で製造さ
れた４−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル１．５ｇを加えて、該溶液を２５〜３０℃で１時間反
応させた。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、水９０ｍｌを加えて０．５時間
撹拌した。反応混合物を濾過して２５％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄して固
体生成物を得た。固体生成物は真空乾燥し、目的化合物（１．２６ｇ，収率８８
％）を得た。
【００６２】
m.p. : 259〜261 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.46(s, 3H), 2.80(d, 3H), 7.45(d, 1H), 7.52(
d, 1H), 8.03(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 11.28(s,
1H), 13.06(br s, 1H)
d, 1H), 8.03(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 11.28(s,
1H), 13.06(br s, 1H)
【００６３】
実施例４：４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−Ｎ−メチル−２−メチル
チオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 出発物質として製造例２で製造された４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）
−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを
除いては、上記実施例３と同一の方法によって目的化合物（収率９２％）を得た
。
チオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 出発物質として製造例２で製造された４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）
−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを
除いては、上記実施例３と同一の方法によって目的化合物（収率９２％）を得た
。
【００６４】
m.p. : 263〜265 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.56(s, 3H), 2.81(d, 3H), 7.05(d, 1H), 7.69(
d, 1H), 7.98(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.79(br s, 1H), 11.57(s,
1H), 13.02(br s, 1H)
d, 1H), 7.98(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.79(br s, 1H), 11.57(s,
1H), 13.02(br s, 1H)
【００６５】
実施例５：Ｎ−エチル−４−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−メチル
チオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 メタノール２０ｍｌに上記製造例１で製造された４−（１Ｈ−５−インダゾリ
ルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１ｇを
加えて室温でエチルアミンの７０％水溶液２５ｍｌを加えた後、３０〜３５℃で
３時間反応させた。反応混合物を冷却し、水３０ｍｌを徐々に加えた後、０．５
時間撹拌した。反応混合物を濾過して３０％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄し
て目的化合物（０．８ｇ，収率８０％）を得た。
チオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 メタノール２０ｍｌに上記製造例１で製造された４−（１Ｈ−５−インダゾリ
ルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１ｇを
加えて室温でエチルアミンの７０％水溶液２５ｍｌを加えた後、３０〜３５℃で
３時間反応させた。反応混合物を冷却し、水３０ｍｌを徐々に加えた後、０．５
時間撹拌した。反応混合物を濾過して３０％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄し
て目的化合物（０．８ｇ，収率８０％）を得た。
【００６６】
m.p. : 252〜254℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ1.17(t, 3H), 2.49(s, 3H), 3.33(m, 2H), 7.48(
d, 1H), 7.55(d, 1H), 8.07(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.78(br s, 1
H), 11.29(s, 1H), 13.09(br s, 1H)
d, 1H), 7.55(d, 1H), 8.07(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.78(br s, 1
H), 11.29(s, 1H), 13.09(br s, 1H)
【００６７】
実施例６：Ｎ−シクロプロピル−４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−２
−メチルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 メタノール２０ｍｌに製造例２で製造された４−（１Ｈ−６−インダゾリルア
ミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１ｇを加え
た溶液に、室温でシクロプロピルアミン７ｍｌを加えた後、５０℃で６時間反応
させた。反応混合物を冷却して２５℃で水２０ｍｌを徐々に加えて０．５時間撹
拌した。反応混合物を濾過して３０％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄し、目的
化合物（０．６７ｇ，収率６５％）を得た。
−メチルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 メタノール２０ｍｌに製造例２で製造された４−（１Ｈ−６−インダゾリルア
ミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１ｇを加え
た溶液に、室温でシクロプロピルアミン７ｍｌを加えた後、５０℃で６時間反応
させた。反応混合物を冷却して２５℃で水２０ｍｌを徐々に加えて０．５時間撹
拌した。反応混合物を濾過して３０％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄し、目的
化合物（０．６７ｇ，収率６５％）を得た。
【００６８】
m.p. : ＞ 270℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ0.54(m, 2H), 0.67(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.78(
m, 1H),7.00(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.58(s, 1H),8
.69(br s,1H), 11.46(s, 1H), 12.97(br s,1H)
m, 1H),7.00(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.58(s, 1H),8
.69(br s,1H), 11.46(s, 1H), 12.97(br s,1H)
【００６９】
実施例７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル)−４−（１Ｈ−５−インダゾリルア
ミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 メタノール２０ｍｌに上記製造例１で製造された４−（１Ｈ−５−インダゾリ
ルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１ｇを
加えた溶液中にエタノールアミン７ｍｌを室温にて加えた後、４時間還流した。
反応混合物を冷却して２０℃で水４０ｍｌを徐々に加えて０．５時間撹拌した。
反応混合物を濾過して２５％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄して目的化合物（
０．７５ｇ，収率７２％）を得た。
ミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 メタノール２０ｍｌに上記製造例１で製造された４−（１Ｈ−５−インダゾリ
ルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１ｇを
加えた溶液中にエタノールアミン７ｍｌを室温にて加えた後、４時間還流した。
反応混合物を冷却して２０℃で水４０ｍｌを徐々に加えて０．５時間撹拌した。
反応混合物を濾過して２５％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄して目的化合物（
０．７５ｇ，収率７２％）を得た。
【００７０】
m.p. : ＞ 270℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.45(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.55(m, 2H), 4.81(
m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.71(s,1H),
8.77(br s,1H), 11.25(s,1H), 13.07(br s,1H)
m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.71(s,1H),
8.77(br s,1H), 11.25(s,1H), 13.07(br s,1H)
【００７１】
実施例８：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル)−４−（１Ｈ−６−インダゾリルア
ミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 製造例２で製造された４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−２−メチルチ
オ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを除いては、上記
実施例７と同一の方法によって目的化合物（収率７６％）を得た。
ミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 製造例２で製造された４−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−２−メチルチ
オ-５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを使用したことを除いては、上記
実施例７と同一の方法によって目的化合物（収率７６％）を得た。
【００７２】
m.p. : 269〜270℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.56(s, 3H), 3.33(m, 2H), 3.54(m, 2H), 4.79(
m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.98(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.72(s, 1H),
8.81(br s, 1H), 11.52(s, 1H), 13.03(br s, 1H)
m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.98(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.72(s, 1H),
8.81(br s, 1H), 11.52(s, 1H), 13.03(br s, 1H)
【００７３】
実施例９：Ｎ−ヒドロキシエチル―Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−５−インダゾリ
ルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 塩化メチレン１２０ｍｌの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１ｍｌ
と塩化チオニル１．２ｍｌを加えて２時間還流した。製造例３で製造された４−
（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン
酸３ｇを加えて、１０時間還流した。反応混合物を冷却して０〜５℃で２−（メ
チルアミノ）エタノール４ｍｌを徐々に加えて１時間撹拌させた。反応混合物に
メタノール８０ｍｌを加えて５分間撹拌した後、濾過して不純物を除去した。濾
液を圧力下にて濃縮して固体生成物を得た。メタノールと水が１：１の混合溶媒
中に固体生成物を加え、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加えて１時間撹拌
した後、濾過して水で洗浄した。塩化メチレンとイソプロピルエーテルが１：４
の混合溶媒で再結晶して目的化合物（１．６１ｇ，収率４５％）を得た。
ルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボキサミドの製造 塩化メチレン１２０ｍｌの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１ｍｌ
と塩化チオニル１．２ｍｌを加えて２時間還流した。製造例３で製造された４−
（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−２−メチルチオ-５−ピリミジンカルボン
酸３ｇを加えて、１０時間還流した。反応混合物を冷却して０〜５℃で２−（メ
チルアミノ）エタノール４ｍｌを徐々に加えて１時間撹拌させた。反応混合物に
メタノール８０ｍｌを加えて５分間撹拌した後、濾過して不純物を除去した。濾
液を圧力下にて濃縮して固体生成物を得た。メタノールと水が１：１の混合溶媒
中に固体生成物を加え、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加えて１時間撹拌
した後、濾過して水で洗浄した。塩化メチレンとイソプロピルエーテルが１：４
の混合溶媒で再結晶して目的化合物（１．６１ｇ，収率４５％）を得た。
【００７４】
m.p. : 106〜114℃1
H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.40(s,3H), 2.99(s,3H), 3.43(br s,2H),3.56(br
s,2H), 7.44(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.93(br s,1H), 8.03(s, 1H), 8.14(s, 1H)
, 8.93(br s, 1H), 13.03(br s 1H)
s,2H), 7.44(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.93(br s,1H), 8.03(s, 1H), 8.14(s, 1H)
, 8.93(br s, 1H), 13.03(br s 1H)
【００７５】
上記実施例９に使用された方法と同様の方法によって、実施例１０〜実施例３
５の化合物を製造した。表1に実施例１０〜実施例３５で製造された化合物の名
称、収率、再結晶に使用した溶媒、結晶の融点及び出発物質としての５−ピリミ
ジンカルボン酸誘導体（８）とアミン化合物（７）を示す。また、表２に実施例
１０〜実施例３５で製造された化合物の１Ｈ−ＮＭＲの結果を示した。
５の化合物を製造した。表1に実施例１０〜実施例３５で製造された化合物の名
称、収率、再結晶に使用した溶媒、結晶の融点及び出発物質としての５−ピリミ
ジンカルボン酸誘導体（８）とアミン化合物（７）を示す。また、表２に実施例
１０〜実施例３５で製造された化合物の１Ｈ−ＮＭＲの結果を示した。
【００７６】
【表１ａ】
【００７７】
【表１ｂ】
【００７８】
【表１ｃ】
【００７９】
【表２ａ】
【００８０】
【表２ｂ】
【００８１】
実験１：インビトロにおけるＨＢＶポリメラーゼ逆転写活性の阻害効果
式１の化合物のＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性における効果を調べるために
、下記のインビトロにおける実験を実施した。
、下記のインビトロにおける実験を実施した。
【００８２】
本発明者らは、大腸菌で遺伝的に発現させ、該大腸菌から分離したＨＢＶポリ
メラーゼ、その製造方法及びその酵素活性を測定する方法に関する特許を既に出
願している(大韓民国特許出願公開第９４−３９１８号及び第９６−３３９９８
号)。本実験では、上記のように大腸菌にて発現させたＨＢＶポリメラーゼを使
用した。
メラーゼ、その製造方法及びその酵素活性を測定する方法に関する特許を既に出
願している(大韓民国特許出願公開第９４−３９１８号及び第９６−３３９９８
号)。本実験では、上記のように大腸菌にて発現させたＨＢＶポリメラーゼを使
用した。
【００８３】
本発明で使用したインビトロでＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性を測定する方
法は次の通りである。基本的な原理は、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬ
ＩＳＡ）と同一である。ビオチン又はジゴキシゲニン基で修飾されたヌクレオチ
ドを基質として含有させ、過酸化酵素に付着した抗ＤＩＧ抗体で重合化された基
質を認識させる。
法は次の通りである。基本的な原理は、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬ
ＩＳＡ）と同一である。ビオチン又はジゴキシゲニン基で修飾されたヌクレオチ
ドを基質として含有させ、過酸化酵素に付着した抗ＤＩＧ抗体で重合化された基
質を認識させる。
【００８４】
２０μｌのＨＢＶポリメラーゼ、２０μｌの反応混合物（ＤＩＧ−ＵＴＰ及び
ビオチン−ＵＴＰをそれぞれ１０μM、４６ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２６６ｍＭ
ＫＣｌ、２７．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、９．２ｍＭ ＤＴＴ基質／プライマーハ
イブリッド）及び２０μｌの試験化合物濃度がそれぞれ、１、０．１、０．０１
μｇ／ｍｌになるように添加)を、ストレプタビジンでコーティングされたウェ
ル中に加えて２２℃で１５時間反応させた。この時、ＨＢＶポリメラーゼはＤＮ
Ａ合成を触媒し、ヌクレオチドに付着したジゴキシゲニン及びビオチンがウェル
底部にコーティングされていたストレプタビジンと結合体を形成する。反応が終
わったら、残っている不純物を除去するために各ウェルを２５０μｌの洗浄緩衝
液（ｐＨ ７．０）で３０秒ずつ５回洗浄した。各ウェルに抗ＤＩＧ−ＰＯＤ抗
体 (anti-DIG-POD antibody)を２００μｌずつ加えて３７℃で１時間反応させた
後、不純物を除去するために洗浄緩衝液でウェルを洗浄した。過酸化酵素の基質
であるＡＢＴＳＴＭをそれぞれ２００μｌずつ加えて、３０分間室温で反応させ
た。ＥＬＩＳＡリーダーを利用して４０５ｎｍでの吸光度を測定した。
ビオチン−ＵＴＰをそれぞれ１０μM、４６ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２６６ｍＭ
ＫＣｌ、２７．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、９．２ｍＭ ＤＴＴ基質／プライマーハ
イブリッド）及び２０μｌの試験化合物濃度がそれぞれ、１、０．１、０．０１
μｇ／ｍｌになるように添加)を、ストレプタビジンでコーティングされたウェ
ル中に加えて２２℃で１５時間反応させた。この時、ＨＢＶポリメラーゼはＤＮ
Ａ合成を触媒し、ヌクレオチドに付着したジゴキシゲニン及びビオチンがウェル
底部にコーティングされていたストレプタビジンと結合体を形成する。反応が終
わったら、残っている不純物を除去するために各ウェルを２５０μｌの洗浄緩衝
液（ｐＨ ７．０）で３０秒ずつ５回洗浄した。各ウェルに抗ＤＩＧ−ＰＯＤ抗
体 (anti-DIG-POD antibody)を２００μｌずつ加えて３７℃で１時間反応させた
後、不純物を除去するために洗浄緩衝液でウェルを洗浄した。過酸化酵素の基質
であるＡＢＴＳＴＭをそれぞれ２００μｌずつ加えて、３０分間室温で反応させ
た。ＥＬＩＳＡリーダーを利用して４０５ｎｍでの吸光度を測定した。
【００８５】
ＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性における減少率は、試験化合物を入れてい
ない対照群を用いて計算し、その結果を表3に示す。
ない対照群を用いて計算し、その結果を表3に示す。
【００８６】
【表３ａ】
【００８７】
【表３ｂ】
【００８８】
表３に示されるように、本発明の化合物は、1μｇ／ｍｌの濃度でＨＢＶポリ
メラーゼに対する阻害率が７０％以上、最大で９８％に至るような、ＨＢＶポリ
メラーゼ活性に対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は
、ヌクレオシドの使用時に観察されたような毒性、耐性ウイルスの出現等の問題
が起きる可能性も低く、作用機序の違いからヌクレオシド化合物と併用して使用
することも可能である。
メラーゼに対する阻害率が７０％以上、最大で９８％に至るような、ＨＢＶポリ
メラーゼ活性に対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は
、ヌクレオシドの使用時に観察されたような毒性、耐性ウイルスの出現等の問題
が起きる可能性も低く、作用機序の違いからヌクレオシド化合物と併用して使用
することも可能である。
【００８９】
このように、本発明の化合物は、ＨＢＶポリメラーゼの活性を効果的に低減し
、ＨＢＶの複製及び増殖を抑制し、Ｂ型肝炎の予防剤及び治療剤として有用であ
る。
、ＨＢＶの複製及び増殖を抑制し、Ｂ型肝炎の予防剤及び治療剤として有用であ
る。
【００９０】
実験２：ＨＢＶ生産セルラインにおけるＨＢＶの増殖抑制効果
式１の化合物のＨＢＶ生産セルラインの増殖に対する抑制効果を調べるために
、下記の実験を実施した。
、下記の実験を実施した。
【００９１】
抗ウイルス活性を試験するために、ＨｅｐＧ２．２．１５，ヒトの肝癌セルラ
インにおけるＨＢＶの複製及び増殖を測定した。
インにおけるＨＢＶの複製及び増殖を測定した。
【００９２】
細胞濃度を１×１０５細胞数／ｍｌに調整した後、２４−ウェル細胞培養板に
ウェル当り１ｍｌずつ分注した。これを３７℃の５％ＣＯ２培養器にて毎日培地
を交換しながら、細胞が充分に生長するまで３〜４日間培養した。 細胞が充分
に生長した後、最終濃度がそれぞれ、０．０１、０．１、１μｇ／ｍｌとなるよ
うに試験化合物を加えた。試験化合物を加えて１週間後、培養液を５，０００ｒ
ｐｍで１０分間遠心分離した。上澄み液２５μｌを新しいチューブに移して、各
チューブに、５μｌの溶解溶液（０．５４Ｎ ＮａＯＨ，０．０６％ＮＰ４０）
を添加した。３７℃で１時間培養した後、中和溶液（０．０９Ｎ ＨＣｌ，０．
１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４）３０μｌを競合ＰＣＲのための反応液とし
て加えた。
ウェル当り１ｍｌずつ分注した。これを３７℃の５％ＣＯ２培養器にて毎日培地
を交換しながら、細胞が充分に生長するまで３〜４日間培養した。 細胞が充分
に生長した後、最終濃度がそれぞれ、０．０１、０．１、１μｇ／ｍｌとなるよ
うに試験化合物を加えた。試験化合物を加えて１週間後、培養液を５，０００ｒ
ｐｍで１０分間遠心分離した。上澄み液２５μｌを新しいチューブに移して、各
チューブに、５μｌの溶解溶液（０．５４Ｎ ＮａＯＨ，０．０６％ＮＰ４０）
を添加した。３７℃で１時間培養した後、中和溶液（０．０９Ｎ ＨＣｌ，０．
１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４）３０μｌを競合ＰＣＲのための反応液とし
て加えた。
【００９３】
ＰＣＲは、ＨＢＶのコア蛋白質の遺伝的配列を用いてマトリックスとして実施
した。ＰＣＲ反応は、１ユニットのＴａｑポリメラーゼ酵素に各々が２５ｐｍｏ
ｌのプライマー、２５０μＭのｄＮＴＰ、５μｌのＰＣＲ反応溶液（０．５４Ｎ
ＮａＯＨ，０．０６％ＮＰ４０，０．０９Ｎ ＨＣｌ，０．１ＭＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ，ｐＨ７．４）を加えることによって実施された。
した。ＰＣＲ反応は、１ユニットのＴａｑポリメラーゼ酵素に各々が２５ｐｍｏ
ｌのプライマー、２５０μＭのｄＮＴＰ、５μｌのＰＣＲ反応溶液（０．５４Ｎ
ＮａＯＨ，０．０６％ＮＰ４０，０．０９Ｎ ＨＣｌ，０．１ＭＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ，ｐＨ７．４）を加えることによって実施された。
【００９４】
ＰＣＲで重合されたＤＮＡは、アガロースゲルで電気泳動した後、画像分析機
（Ｇｅｌ Ｄｏｃ １０００，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して定量分析することに
よって本発明の化合物のＨＢＶ増殖低減効果を評価した。
（Ｇｅｌ Ｄｏｃ １０００，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して定量分析することに
よって本発明の化合物のＨＢＶ増殖低減効果を評価した。
【００９５】
陽性対照群として、３ＴＣ（ラミブジン）を試験化合物と同じ濃度で使用した
。ＨＢＶ増殖低減率は、試験化合物を入れていない対照群を用いて計算し、その
結果を表４に示した。
。ＨＢＶ増殖低減率は、試験化合物を入れていない対照群を用いて計算し、その
結果を表４に示した。
【００９６】
【表４】
【００９７】
上記表４に示されるように、本発明の非ヌクレオシド化合物は、１μｇ／ｍｌ
の濃度でＨＢＶ増殖減少率が８０％以上、最大で９７％に至るような、ＨＢＶポ
リメラーゼの逆転写活性に対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明
の化合物は非ヌクレオシドであり、ヌクレオシド物質の使用時に観察されたよう
な毒性、耐性ウイルス株の早期出現等の問題も起きない。更に、本発明の化合物
はヌクレオシド化合物と併用して使用することが可能である。その理由は、本発
明の化合物がアロステリックな結合ポケット(allosteric binding pocket )に作
用するのに対し、ヌクレオシド化合物がポリメラーゼ活性のドメインに作用する
ものと予想されるためである。
の濃度でＨＢＶ増殖減少率が８０％以上、最大で９７％に至るような、ＨＢＶポ
リメラーゼの逆転写活性に対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明
の化合物は非ヌクレオシドであり、ヌクレオシド物質の使用時に観察されたよう
な毒性、耐性ウイルス株の早期出現等の問題も起きない。更に、本発明の化合物
はヌクレオシド化合物と併用して使用することが可能である。その理由は、本発
明の化合物がアロステリックな結合ポケット(allosteric binding pocket )に作
用するのに対し、ヌクレオシド化合物がポリメラーゼ活性のドメインに作用する
ものと予想されるためである。
【００９８】
既に述べたように、本発明の化合物は、ＨＢＶ複製の逆転写過程に重要なＨＢ
Ｖポリメラーゼ活性に対して優れた抑制効果を備えている。このメカニズムによ
って、これらの化合物はＨＢＶの増殖を効果的に抑制可能であり、Ｂ型肝炎の予
防剤及び治療剤として有用である。
Ｖポリメラーゼ活性に対して優れた抑制効果を備えている。このメカニズムによ
って、これらの化合物はＨＢＶの増殖を効果的に抑制可能であり、Ｂ型肝炎の予
防剤及び治療剤として有用である。
【００９９】
実験３：ＨＩＶ逆転写酵素活性に対するインビトロにおける抑制効果
式１の化合物のＨＩＶ逆転写酵素活性低減効果を調べるために、下記のインビ
トロ実験を実施した。
トロ実験を実施した。
【０１００】
非放射性逆転写酵素活性測定用キット（Boehringer Mannheim ）を使用してイ
ンビトロの転写酵素活性を測定した。
ンビトロの転写酵素活性を測定した。
【０１０１】
ストレプタビジンでコーティングされたウェルにＨＩＶ逆転写酵素２０μｌ（
４０ｎｇ）及び、マトリックス−プライマーハイブリッドポリ（Ａ）・オリゴ（
ｄＴ）１５、ＤＩＧ−(ジゴキシゲニン)−ｄＵＴＰ、ビオチン−ｄＵＴＰ及びＴ
ＴＰを含む反応混合液２０μｌを加えた。最終濃度が０．１及び１μｇ／ｍｌに
なるように試験化合物を加え、３７℃で１時間反応させた。この時、ＨＩＶ逆転
写酵素の作用によってＲＮＡからＤＮＡが作られ、ジゴキシゲニンとビオチン部
分がヌクレオチドに付着されているためウェルの底部にコーティングされている
ストレプタビジンと結合物を形成する。
４０ｎｇ）及び、マトリックス−プライマーハイブリッドポリ（Ａ）・オリゴ（
ｄＴ）１５、ＤＩＧ−(ジゴキシゲニン)−ｄＵＴＰ、ビオチン−ｄＵＴＰ及びＴ
ＴＰを含む反応混合液２０μｌを加えた。最終濃度が０．１及び１μｇ／ｍｌに
なるように試験化合物を加え、３７℃で１時間反応させた。この時、ＨＩＶ逆転
写酵素の作用によってＲＮＡからＤＮＡが作られ、ジゴキシゲニンとビオチン部
分がヌクレオチドに付着されているためウェルの底部にコーティングされている
ストレプタビジンと結合物を形成する。
【０１０２】
反応終了後、残っている不純物を除去するために各ウェル当り２５０μｌの洗
浄用緩衝溶液（ｐＨ７．０）で３０秒間ずつ、５回洗浄した。抗−ＤＩＧ−ＰＯ
Ｄ抗体を各ウェルに２００μｌずつ加えて３７℃で１時間反応させ、不純物を除
去するために再び上記と同じ洗浄用緩衝溶液で洗浄した。各ウェルに過酸化酵素
の基質であるＡＢＴＳTMをそれぞれ２００μｌずつ加えて３０分間室温で反応さ
せた。ＥＬＩＳＡリーダーを用いて各溶液の４０５ｎｍでの吸光度を測定し、Ｈ
ＩＶの逆転写酵素活性の阻害効果を定量的に決定するために使用した。ＨＩＶ逆
転写酵素活性に対する低減率は、試験化合物を入れていない対照群を基準に用い
て計算し、その結果を表５に示した。
浄用緩衝溶液（ｐＨ７．０）で３０秒間ずつ、５回洗浄した。抗−ＤＩＧ−ＰＯ
Ｄ抗体を各ウェルに２００μｌずつ加えて３７℃で１時間反応させ、不純物を除
去するために再び上記と同じ洗浄用緩衝溶液で洗浄した。各ウェルに過酸化酵素
の基質であるＡＢＴＳTMをそれぞれ２００μｌずつ加えて３０分間室温で反応さ
せた。ＥＬＩＳＡリーダーを用いて各溶液の４０５ｎｍでの吸光度を測定し、Ｈ
ＩＶの逆転写酵素活性の阻害効果を定量的に決定するために使用した。ＨＩＶ逆
転写酵素活性に対する低減率は、試験化合物を入れていない対照群を基準に用い
て計算し、その結果を表５に示した。
【０１０３】
【表５】
【０１０４】
上記表５から明らかなように、本発明の化合物は、１μｇ／ｍｌの濃度で減少
率が８０％以上、最大で８９％に至るような、ＨＩＶ逆転写酵素活性に対する優
れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は、非ヌクレオシドである
ので、ヌクレオシド物質の使用時において観察されたような、毒性、耐性ウイル
ス株の早期出現等の問題も起きない。更に、本発明の化合物はヌクレオシド化合
物と併用して使用することが可能である。その理由は、本発明の化合物がアロス
テリックな結合ポケットに作用するのに対し、ヌクレオシド化合物がポリメラー
ゼ活性のドメインに作用するものと予想されるためである。
率が８０％以上、最大で８９％に至るような、ＨＩＶ逆転写酵素活性に対する優
れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は、非ヌクレオシドである
ので、ヌクレオシド物質の使用時において観察されたような、毒性、耐性ウイル
ス株の早期出現等の問題も起きない。更に、本発明の化合物はヌクレオシド化合
物と併用して使用することが可能である。その理由は、本発明の化合物がアロス
テリックな結合ポケットに作用するのに対し、ヌクレオシド化合物がポリメラー
ゼ活性のドメインに作用するものと予想されるためである。
【０１０５】
既に述べたように、本発明の化合物は、ＨＩＶ複製における過程であるＨＩＶ
の逆転写酵素活性に対して優れた抑制効果を備えている。このメカニズムによっ
て、これらの化合物はＨＩＶの増殖を効果的に抑制可能であり、エイズの予防剤
及び治療剤として有用である。
の逆転写酵素活性に対して優れた抑制効果を備えている。このメカニズムによっ
て、これらの化合物はＨＩＶの増殖を効果的に抑制可能であり、エイズの予防剤
及び治療剤として有用である。
【０１０６】
実験４：細胞毒性試験
式１の化合物が細胞毒性を示すかどうか調べるために、ＨｅｐＧ２細胞を用い
て一般的に広く知られているＭＴＴ分析法でインビトロ実験を実施し、その結果
を表６に示した。
て一般的に広く知られているＭＴＴ分析法でインビトロ実験を実施し、その結果
を表６に示した。
【０１０７】
【表６】
【０１０８】
上記表６に示されるように、実験に使用された化合物は、全てＩＣ５０が１０
０μｇ／ｍｌ以上であり、細胞に対する毒性が殆どないことが判明した。
０μｇ／ｍｌ以上であり、細胞に対する毒性が殆どないことが判明した。
【０１０９】
実験５：ラットに対する経口投与急性毒性実験
式１の化合物がラットにおいて急性毒性があるかどうかを調べるために、下記
の実験を行った。
の実験を行った。
【０１１０】
６週齢のＳＰＦ（特定病源不在）ＳＤ系ラットを使用して急性毒性試験を実施
した。実施例１〜３５の化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して、一
群６匹のラットに４ｇ／ｋｇ／１５ｍｌの用量で１回経口投与した。ラットの死
亡、臨床症状及び体重変化を観察して、血液学的検査と血液の生化学的検査を実
施し、剖検時に肉眼にて胸部と腹部の消化管系の臓器の異常の有無を観察した。
試験結果は、試験化合物がラットにおいて特記する臨床症状、体重変化及び死亡
を引き起こさないことを示している。血液検査、血液の生化学検査、剖検所見に
おいていかなる変化も観察されなかった。本試験において使用された化合物は、
ラットにおいて４ｇ／ｋｇのレベルまで毒性変化を示さず、推定されるＬＤ５０ 値は、ラットにおいては４ｇ／ｋｇであるので、安全な物質であると評価できる
。
した。実施例１〜３５の化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して、一
群６匹のラットに４ｇ／ｋｇ／１５ｍｌの用量で１回経口投与した。ラットの死
亡、臨床症状及び体重変化を観察して、血液学的検査と血液の生化学的検査を実
施し、剖検時に肉眼にて胸部と腹部の消化管系の臓器の異常の有無を観察した。
試験結果は、試験化合物がラットにおいて特記する臨床症状、体重変化及び死亡
を引き起こさないことを示している。血液検査、血液の生化学検査、剖検所見に
おいていかなる変化も観察されなかった。本試験において使用された化合物は、
ラットにおいて４ｇ／ｋｇのレベルまで毒性変化を示さず、推定されるＬＤ５０ 値は、ラットにおいては４ｇ／ｋｇであるので、安全な物質であると評価できる
。
【０１１１】
産業上の利用可能性
以上詳述したように、本発明による式１で示される新規な５−ピリミジンカル
ボキサミド誘導体は、ＨＢＶ及びＨＩＶの増殖を劇的に抑制する効果を備え、副
作用も少ないため、Ｂ型肝炎及びエイズの予防剤及び治療剤として有用である。 更に、本発明の化合物は、非ヌクレオシド物質であり、ヌクレオシド物質の使
用時に観察されるような毒性及び耐性ウイルスの早期出現等の問題点を持ち合わ
せていないものと期待される。また、ヌクレオシド化合物は、ポリメラーゼ活性
のドメインに作用する反面、本発明の化合物は、アロステリック結合ポケットに
作用すると予想されるため、本発明の化合物は、ヌクレオシド化合物と併用して
使用可能である。
ボキサミド誘導体は、ＨＢＶ及びＨＩＶの増殖を劇的に抑制する効果を備え、副
作用も少ないため、Ｂ型肝炎及びエイズの予防剤及び治療剤として有用である。 更に、本発明の化合物は、非ヌクレオシド物質であり、ヌクレオシド物質の使
用時に観察されるような毒性及び耐性ウイルスの早期出現等の問題点を持ち合わ
せていないものと期待される。また、ヌクレオシド化合物は、ポリメラーゼ活性
のドメインに作用する反面、本発明の化合物は、アロステリック結合ポケットに
作用すると予想されるため、本発明の化合物は、ヌクレオシド化合物と併用して
使用可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年５月２４日（２００２．５．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
【表１ａ】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
【表１ｂ】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
【表１ｃ】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
ＰＣＲは、ＨＢＶのコア蛋白質の遺伝的配列を用いてテンプレートとして実施
した。ＰＣＲ反応は、１ユニットのＴａｑポリメラーゼ酵素に各々が２５ｐｍｏ
ｌのプライマー、２５０μＭのｄＮＴＰ、５μｌのＰＣＲ反応溶液（０．５４Ｎ
ＮａＯＨ，０．０６％ＮＰ４０，０．０９Ｎ ＨＣｌ，０．１ＭＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ，ｐＨ７．４）を加えることによって実施された。
した。ＰＣＲ反応は、１ユニットのＴａｑポリメラーゼ酵素に各々が２５ｐｍｏ
ｌのプライマー、２５０μＭのｄＮＴＰ、５μｌのＰＣＲ反応溶液（０．５４Ｎ
ＮａＯＨ，０．０６％ＮＰ４０，０．０９Ｎ ＨＣｌ，０．１ＭＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ，ｐＨ７．４）を加えることによって実施された。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12
31/18 31/18
Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12
403/14 403/14
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 イ、サン ウク
大韓民国 430−032 キョンギ−ド アニ
ャン−シ マナン−グ パクダル−ドン
149−１ クムホ アパートメント ナン
バー105−1601
(72)発明者 キム、ナム ドゥ
大韓民国 406−050 インチョン−シ ユ
ンス−グ オンニャン−ドン 628 ヒョ
ンデ １−チャ アパートメント ナンバ
ー102−206
(72)発明者 パク、ヨン ギュン
大韓民国 429−010 キョンギ−ド シホ
ン−シ デヤ−ドン ウンヘンジグ ブロ
ック138 ソヘ アパートメント ナンバ
ー103−1804
(72)発明者 イ、グン ヒョン
大韓民国 430−015 キョンギ−ド アニ
ャン−シ マナン−グ アニャン ５−ド
ン ナンバー707−298
(72)発明者 キム、ジョン ウ
大韓民国 431−053 キョンギ−ド アニ
ャン−シ ドンアン−グ ビサン ３−ド
ン 305−85
(72)発明者 パク、サン ジン
大韓民国 134−021 ソウル カンドン−
グ チョンホ １−ドン 44 クムホ ア
パートメント ナンバー316
(72)発明者 パク、ヒ ジョン
大韓民国 134−021 キョンギ−ド アニ
ャン−シ パクダル−ドン 68−79
(72)発明者 ジャン、ファン ボン
大韓民国 403−015 インチョン−シ ブ
ピョン−グ ブピョン ５−ドン 479
プンジョンジュテク ナンバービー−10
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC29 DD12 DD25
EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC50
BC73 GA07 GA08 GA09 MA01
MA04 NA14 ZA75 ZB33 ZC55
Claims (4)
- 【請求項１】下記の式１で示される５−ピリミジンカルボキサミド誘導体及
びその製薬的に許容可能な塩。 【化１】 （式中、 Ｒ１は、Ｈ；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜
Ｃ５の直鎖または分鎖状アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状ヒドロキ
シアルキル基；２〜６個の炭素を含むジアルキルアミノ基；ヒドロキシ基又はＣ ２ 〜Ｃ５のアルコキシカルボニル基で置換されたＣ２〜Ｃ６の直鎖または分鎖状
アルキル基；Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；または置換されていないかＣ１〜
Ｃ３のアルキル基で置換され、かつＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原
子を含む、飽和または不飽和の５または６員環のヘテロ環化合物であり、Ｒ１は
不斉炭素を含むかまたは含まず、 Ｒ２は、Ｈ；またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または分鎖状アルキル基であるか、もし
くは、Ｒ１とＲ２はいずれも飽和した５または６員環のヘテロ環からなり、該ヘ
テロ環はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、
置換されないか、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基、またはＣ２〜Ｃ５ の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基で置換されており、 Ｒ３は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、 ｎは、０〜４の整数である） - 【請求項２】以下の工程： １）式４の４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエ
ステルと式５の５−アミノインダゾールまたは６−アミノインダゾールを塩基存
在下で反応させて式６の５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル誘導体を製造
する工程（工程１）と; ２−Ａ）式６の化合物と式７のアミン化合物を反応させて式１の５−ピリミジ
ンカルボキサミド誘導体を製造する工程、又は ２−Ｂ）式６の化合物を最初に加水分解して、式８の５−ピリミジンカルボン
酸誘導体を生成し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとＳＯＣｌ２存在下でビルス
マイアー中間体に活性化させた後、式７のアミン化合物と反応させることにより
式１の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する工程（工程２）と； を含む請求項１に記載の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体を製造する方法。 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１で定義されたとおりである） - 【請求項３】請求項１に記載の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体または
その製薬的に許容可能な塩を有効成分に含むＢ型肝炎の治療剤及び予防剤。 - 【請求項４】請求項１に記載の５−ピリミジンカルボキサミド誘導体または
その製薬的に許容可能な塩を有効成分に含む後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）
の治療剤及び予防剤
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| KR1019990064402A KR100566189B1 (ko) | 1999-12-29 | 1999-12-29 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
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| PCT/KR2000/001364 WO2001038308A1 (en) | 1999-11-27 | 2000-11-27 | Novel 5-pyrimidinecarboxamide derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives |
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