JP2003523952A

JP2003523952A - 新規な３−ニトロピリジン誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物

Info

Publication number: JP2003523952A
Application number: JP2001539862A
Authority: JP
Inventors: ジュンユン、ソン; ウクイ、サン; ドゥキム、ナム; ギュンパク、ヨン; ヒョンイ、グン; ウキム、ジョン; ジンパク、サン; ジョンパク、ヒ; ヒョクシン、トン
Original assignee: Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co Ltd
Current assignee: Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co Ltd
Priority date: 1999-11-27
Filing date: 2000-11-27
Publication date: 2003-08-12
Also published as: CN1610667A; US6743795B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な３−ニトロピリジン誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物に関するものであり、より詳細には、３−ニトロピリジン誘導体、その製薬的に許容される塩、それらの製造方法及びそれらを活性成分に含む製薬組成物に関するものである。特に、上記本発明の３−ニトロピリジン誘導体は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の増殖のみならずヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の増殖に対する抑制効果をも示すため、Ｂ型肝炎及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療剤及び予防剤として使用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は、新規な３−ニトロピリジン誘導体及び該誘導体を含む製薬的組成物
に関するものである。より詳しくは、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス及びヒト免疫
不全ウイルスの優れた増殖抑制効果を備えるとともに下記の式１で示される３−
ニトロピリジン誘導体及びその製薬的に許容される塩に関するものである。また
、本発明は、３−ニトロピリジン誘導体の製造方法と該誘導体を有効成分として
含む抗ウイルス用の製薬的組成物に関するものである。

【０００２】

【化５】

【０００３】上記式１で、Ｒ_１は、メトキシ基；または

【化６】であり、Ｒ_３は、Ｈ；ヒドロキシ基；Ｃ_２〜Ｃ_６のジアルキルアミノ基；Ｃ_２〜Ｃ_６の
直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基；Ｃ_３〜Ｃ_６の直鎖または分鎖状ジヒド
ロキシアルキル基；Ｃ_３〜Ｃ_６のアルコキシアルキル基；または置換されないか
またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基で置換されたＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個の
ヘテロ原子を含む、飽和または不飽和された５員環または６員環のヘテロ環化合
物であり、Ｒ_３は、不斉炭素を含むか、または含まず、Ｒ_４は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖または分鎖状アルキル基；またはＣ_３〜Ｃ_６の
シクロアルキル基であり、Ｒ_３及びＲ_４は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は
６員環のヘテロ化合物から構成され、該ヘテロ環化合物は、置換されていないか
、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖または分鎖状アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_５の直鎖または分鎖状ヒ
ドロキシアルキル基、またはヒドロキシ基で置換されており、Ｒ_２は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、ｎは、０〜３の整数である。

【０００４】従来技術Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ；以下”ＨＢＶ”と称する）は、急性または慢性肝
炎を起こし、肝硬変及び肝癌へと進行する。全世界的に３億人がＨＢＶに感染し
ていると推定されている(Tiollais & Buendia, Sci. Am., 264, 48, 1991 )。Ｂ
型肝炎の予防及び治療をするための方法を見出すために、ＨＢＶの分子生物学的
特徴及びそれらの肝疾患との関連性に対して多くの研究がなされてきた。ワクチ
ン及び診断薬も多様に開発されており、Ｂ型肝炎に対する治療法を見出すための
研究に対して多くの努力が払われてきた。

【０００５】ＨＢＶのゲノムは、ポリメラーゼ遺伝子（Ｐ）、表面蛋白質遺伝子（ｐｒｅ−
Ｓ１、Ｐｒｅ−Ｓ２及びＳ）、コア蛋白質（core protein）遺伝子（ｐｒｅ−Ｃ
及びＣ）、Ｘ蛋白質遺伝子で構成されている。ＨＢＶ遺伝子から発現されたこれ
らの蛋白質のうちで、ポリメラーゼ、表面蛋白質、コア蛋白質は構造蛋白質であ
り、Ｘ蛋白質は、調節機能を備えている。

【０００６】ＨＢＶポリメラーゼ遺伝子は、全ウイルスゲノムの８０％を占め、８４５個の
アミノ酸で構成された９４ｋＤの大きさの蛋白質を生産するが、この蛋白質には
、ウイルスゲノムの複製における幾つかの機能が含まれている。このポリペプチ
ドは、蛋白質プライマー、ＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ(RNA dependent DNA p
olymerase)、ＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ(DNA dependent DNA polymerase)、
RNA分解酵素Ｈ（ＲＮａｓｅＨ）の活性を担う配列を含んでいる。ポリメラーゼ
の逆転写活性は、カプラン(Kaplan)とその共同研究者によって初めて明らかにさ
れ、これらを通してＨＢＶの複製メカニズムに対する多くの研究が成し遂げられ
た。

【０００７】ＨＢＶは、ビリオン(virion)表面の抗原蛋白質が肝細胞−特異性受容体 (spec
ific receptor )に認識され肝臓に入る。肝細胞内部において、ＨＢＶポリメラ
ーゼ作用によってＤＮＡが合成され、該ＤＮＡは、ＨＢＶゲノムの完全な二重螺
旋を形成するために短い鎖に付着される。完成されたＨＢＶの二重螺旋ＤＮＡゲ
ノムは、ＲＮＡポリメラーゼ作用によって前ゲノム(pre-genomic )ｍＲＮＡと、
コア蛋白質、表面蛋白質、及び調節蛋白質のｍＲＮＡを生産する。これらのｍＲ
ＮＡを用いて、ウイルス蛋白質が合成される。ポリメラーゼは、ウイルスゲノム
を合成する重要な役割を備え、コア蛋白質及び前ゲノムｍＲＮＡとレプリカゾム
(replicasome )と称される構造物を形成する。この過程をキャプシド形成(encap
sidation) と称する。ポリメラーゼは、３’−末端に核酸に対する強い親和性を
有するグルタミン酸の繰り返しユニットを有し、容易なキャプシド形成に寄与し
ている。レプリカゾムが形成されるとＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性によって
（−）ＤＮＡ鎖が合成され、ＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ作用によって（＋）
ＤＮＡ鎖が合成され、これは再び前ゲノムｍＲＮＡを生産する。このような全過
程が反復されることによって２００〜３００個以上のゲノムのＤＮＡプール(poo
l)が維持される(Tiollais and Buendia, Scientific American, 264: 48-54, 19
91)。

【０００８】一方、ＨＢＶとＨＩＶは、お互いに異なるウイルスであるが、これらの増殖過
程における複製メカニズムは共通の過程を含んでおり、すなわち、ＤＮＡを形成
するためのウイルスＲＮＡの逆転写過程と、それに続いて形成されたＲＮＡ−Ｄ
ＮＡハイブリッドからのＲＮＡ鎖の除去過程とを含んでいる。

【０００９】最近、ラミブジン、ファミビア(famvir)等のヌクレオシド化合物がＨＢＶの増
殖の有用な抑制剤であると報告されている。とはいえ、これらの化合物は当初、
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ；以下“エイズ”と記載）及び帯状疱疹感染症
の治療剤として開発されていたものである。(Gerin J. L, Hepatology, 14: 198
-199, 1991; Lok A. S. P., J. Viral Hepatitis, 1: 105-124, 1994; Dienstag
, J. L. et al., New England Journal of Medicine, 333: 1657-1661, 1995)。
しかしながら、これらのヌクレオシド化合物は、高コスト及び毒性等の副作用、
並びに耐性ウイルスの出現及び薬物投与中断後の再発の理由から、Ｂ型肝炎治療
剤としては選択しづらいものであると考えられてきた。非ヌクレオシド化合物の
中からＢ型肝炎治療剤を開発しようとする努力が続けられ、ＨＢＶに対して抗ウ
イルス効果を備えたキノロン系化合物(欧州特許出願公開第５６３７３２号、第
５６３７３４号)、イリドス（iridos）化合物(大韓民国特許出願公開第９４−１
８８６号)、及びテレフタル酸アミド誘導体(大韓民国特許出願公開第９６−７２
３８４号、第９７−３６５８９号、第９９−５１００号)等が報告されている。
しかしながら、多くの努力にもかかわらず、今だＢ型肝炎に対する有効な治療剤
は開発されておらず、Ｂ型肝炎の治療は、主に対症療法に依存している。

【００１０】エイズは、体細胞における免疫機能が急激に落ち、正常の人においてはまず見
られない珍しい各種感染症を引き起こし、これが全身に拡がる疾患である。エイ
ズの原因であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ；以下”ＨＩＶ”と記載）は、主
として、免疫系において調節機能を備えたＴ細胞の一つであるヘルパーＴ細胞を
攻撃することが知られている。ヘルパーＴ細胞がＨＩＶに感染して壊死を起こす
と、ヒトの免疫系が適切に機能しなくなる。免疫機能の欠陥により致命的な感染
症及び悪性腫瘍の発生を引き起こすこととなる。１９８１年に米国で初めてエイ
ズ患者が発見されて以来、１９９３年には、１８７ヶ国で患者が８５万人を越え
る数までに増加している(世界保健機構１９９３年報告書)。ＷＨＯは、２０００
年までに３千万〜４千万以上の人がさらに感染し、そのうちの１千万〜２千万人
が発病するであろうと予測している。

【００１１】現在、エイズ治療には、ＨＩＶの増殖過程を抑制する薬物が最も広く使用され
ている。これらのうちで、以前にはアジトチミジンと命名されていたジドブジン
が、１９８７年に開発された薬物である。ジドブジンでは効果が現れなかったり
、副作用により使用できなかったエイズ患者に対する代替薬として１９９１年に
ジダノシンが開発されている。加えて、１９９２年にはジドブジンと併用して使
用されるザルシタビンが承認されている。これらの薬物は、症状を緩和させ、感
染者の真のエイズ（full-blown AIDS ）への発病の移行を遅らせ、生存期間を多
少延長させる効果を示す。しかしながら、これらの薬物に完治能力は無く、耐性
及び副作用がしばしば問題になっている。

【００１２】これらの問題を鑑みて、本発明者らは、毒性及び副作用が少なく、耐性ウイル
ス株の出現が少ないＢ型肝炎の治療剤開発を試みてきた。我々は、ＨＢＶに対す
る優れた抗ウイルス効果を有する非ヌクレオシド化合物を見出し、式１で示され
る新規な３−ニトロピリジン誘導体を合成し、それらの優れたＨＢＶ並びにＨＩ
Ｖ増殖抑制効果を明らかにすることによって本発明を完成した。

【００１３】発明の開示本発明は、新規な３−ニトロピリジン誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物を
提供する。より詳細には、３−ニトロピリジン誘導体及びその製薬的に許容可能
な塩、それらの製造方法及び該誘導体を有効成分として含む製薬組成物を提供す
る。本発明の３−ニトロピリジン誘導体は、Ｂ型肝炎ウイルス及びヒト免疫不全
ウイルスの増殖を抑制し、Ｂ型肝炎及びエイズの予防及治療に効果的に使用され
得る。

【００１４】上記目的を達成する為に、本発明では、下記式１で示される新規な３−ニトロ
ピリジン誘導体及びその製薬的に許容される塩を提供する。

【００１５】

【化７】

【００１６】上記式１で、Ｒ_１は、メトキシ基；または

【化８】であり、Ｒ_３は、Ｈ；ヒドロキシ基；Ｃ_２〜Ｃ_６のジアルキルアミノ基；Ｃ_２〜Ｃ_６の
直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基；Ｃ_３〜Ｃ_６の直鎖または分鎖状ジヒド
ロキシアルキル基；Ｃ_３〜Ｃ_６のアルコキシアルキル基；または置換されないか
またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基で置換されたＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜３個の
ヘテロ原子を含む、飽和または不飽和された５員環または６員環のヘテロ環化合
物であり、Ｒ_３は、不斉炭素を含むか、または含まず、Ｒ_４は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖または分鎖状アルキル基；またはＣ_３〜Ｃ_６の
シクロアルキル基であり、Ｒ_３及びＲ_４は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は
６員環のヘテロ環から構成され、該ヘテロ環は、置換されていないか、Ｃ_１〜Ｃ _５の直鎖または分鎖状アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_５の直鎖または分鎖状ヒドロキシア
ルキル基、またはヒドロキシ基で置換されており、Ｒ_２は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、ｎは、０〜３の整数である。

【００１７】Ｒ_３及びＲ_４がＮ、Ｏ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５又
は６員環のヘテロ環化合物として示される場合、ｎは、０である。このヘテロ環
は、置換されないか、又はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖または分鎖状アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ _５の直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基、若しくはヒドロキシ基で置換され
得る。

【００１８】また、上記式１の化合物が不斉炭素を含む場合、それらはＲまたはＳの光学異
性体として存在し、本発明は、これらの両光学異性体とラセミ混合物とを含む。

【００１９】本発明でＲ_２に対するインダゾール−５−イル及びインダゾール−６−イルは
、それぞれ、下記式２と式３で示される。

【００２０】

【化９】

【００２１】

【化１０】

【００２２】本発明の式１の化合物は、製薬的に許容可能な塩の形態で使用でき、製薬的に
許容可能な遊離酸を加えることによって調製された酸付加塩が有用である。式１
の化合物は、当該技術分野で一般的な方法によって対応する酸付加塩に変更可能
である。この場合、遊離酸として有機酸及び無機酸が使用可能である。無機酸と
しては、塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸等を使用できる。有機酸としては、クエン酸
、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、蟻酸、プロピオン酸、シュウ酸
、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸
、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸（embonic
acid）、グルタミン酸及びアスパラギン酸を使用できる。

【００２３】また、本発明は、下記スキーム１で示される式１の３−ニトロピリジン誘導体
の製造方法を提供する。

【００２４】

【化１１】

【００２５】ここで、Ｘは、ＣｌまたはＯＣＨ_３で、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは、式１で定
義したものと同じである。

【００２６】本発明の製造方法は、以下の工程、工程１：式４の２−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体と式５の５−アミノイ
ンダゾールまたは６−アミノインダゾールを塩基存在下で適切な温度にて反応さ
せることにより式６の３−ニトロピリジン誘導体を製造する工程と、工程２：上記工程１で合成された式６の３−ニトロピリジン誘導体と式７の適
切なアミン化合物とを塩基存在下、適切な温度にて、適切な溶媒中で反応させる
ことにより式１にて示された３−ニトロピリジン誘導体を製造する工程、とを含
む。

【００２７】式１の化合物中において、Ｒ_１がメトキシ基の場合には、工程１は所望の化合
物の合成を完了する（Ｘ＝ＯＣＨ_３）この場合、本発明は、式４の２−クロロ−
６−メトキシ−３−ニトロピリジンと式５の５−アミノインダゾールまたは６−
アミノインダゾールを塩基存在下で反応させ、式６の６−メトキシ−３−ニトロ
ピリジン誘導体を製造する方法を含む。

【００２８】

【化１２】

【００２９】スキーム１の最初の工程において式４の化合物は、２−クロロ−６−メトキシ
−３−ニトロピリジンまたは２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンである。

【００３０】スキーム１の第１の工程及び第２の工程において使用される化学試薬、即ち、
式４の２−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体、式５の５−アミノインダゾール
または６−アミノインダゾール及び式７のアミン化合物は、市販されており、容
易に購入できる。

【００３１】上記工程２における式７の化合物は、式１の化合物に置換基（Ｒ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_４−）を導入するために使用され、所望の置換基に応じて適切なアミ
ン化合物を選択すべきである。これは、当該技術分野に属する通常の知識を有す
る者なら容易になし得ることができる。

【００３２】合成方法の工程１についてさらに具体的に説明すると、有機塩基が使用可能で
あり、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルピぺリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン等のような一般的な三級アミンが好
ましい。

【００３３】反応時間及び温度は、それぞれ、４〜１５時間、２０〜６０℃にすることが好
ましい。

【００３４】クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル及びメタノール、エタノール等
のアルコール類から選ばれた単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい
。

【００３５】工程1の反応にて、製造された式６の３−ニトロピリジン誘導体のうちで、6位
に塩素基が含まれたものが以下の工程２の反応において使用される。

【００３６】また、工程２をさらに具体的に説明する。アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリジノン、ピリジン、水、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等
のアルコール類から選ばれた単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい
。

【００３７】反応の効率を高めるために、アミン化合物（式７）の過量を使用することが好
ましい。式６の３−ニトロピリジン誘導体の合成に対して工程１にて使用された
溶媒を使用することが好ましい。反応温度は、使用されるアミン化合物の種類に
よって異なるものの、２５〜８０℃であることが好ましい。

【００３８】また、本発明の別の態様において、式１の３−ニトロピリジン誘導体または製
薬的に許容されるその塩を有効成分に含むＢ型肝炎の予防剤及び治療剤用の製薬
組成物を提供する。

【００３９】また、本発明では、式１の３−ニトロピリジン誘導体または製薬的に許容され
るその塩を有効成分に含むエイズの予防剤及び治療剤用の製薬組成物を提供する
。

【００４０】本発明の式１で示される３−ニトロピリジン誘導体は、ＨＩＶとＨＢＶの両方
の増殖における抑制効果を有する。その理由は、２つのウイルスの複製メカニズ
ムにおいて共通の過程である、ウイルスＲＮＡからＤＮＡへの逆転写時に形成さ
れたＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドからのＲＮＡ鎖の除去を該誘導体が妨害するか
らである。

【００４１】式１の化合物は、臨床投与時において、経口または他の様式にて投与可能であ
り、例えば静脈内、皮下、腹腔内または局所適用にて投与可能であり、一般的な
医薬品製剤の形態で使用できる。

【００４２】本発明の製薬組成物を含む薬物を臨床的に使用する場合、式１の化合物は、薬
剤学的に許容される担体と一緒に配合して、薬剤学的に許容可能な製剤、例えば
錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、経口投与用の懸濁剤、注射用の溶液、懸
濁液、若しくは注射時に蒸溜水と混合してインスタント注射用溶液を処方するた
めの乾燥粉末等の多様な製剤に剤形化できる。

【００４３】式１の化合物の有効用量は、一般的に、成人は、１０〜５００ｍｇ／ｋｇであ
り、好ましくは、５０〜３００ｍｇ／ｋｇであり、医師または薬剤師が適切であ
ると判断した場合は、一日に数回、好ましくは一日に１〜６回にわけて投与でき
る。

【００４４】発明を実施するための最良の形態本発明の実施形態及び現在の最良の形態を、以下の実施例において例示する。しかしながら、これらの開示を考慮するにあたり、本発明の精神及び範囲内に
おいて修正及び改良が可能であることは当業者によって理解されるであろう。

【００４５】製造例１：６−クロロ−２−(１Ｈ−５−インダゾリルアミノ)−３−ニトロピ
リジンの製造アセトニトリル５０ｍｌに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン４ｇと５
−アミノインダゾール２．８ｇを加えた溶液中に、トリエチルアミン３．２ｍｌ
を加え、２０〜２５℃で１２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却させ、水
３０ｍｌを徐々に加えて２０℃で１時間反応させた。反応物を濾過してアセトニ
トリル：水＝１：１（容積比）混合溶液１５ｍｌで洗浄した後、５０℃で真空乾
燥して目的化合物（４．７ｇ，収率７８％）を得た。

【００４６】 m.p. : 233 ℃ （分解）１H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ6.94(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.56(d, 1 H), 7.9
1(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.53(d, 1H), 10.20(s, 1H), 13.12(br s, 1H)

【００４７】製造例２：６−クロロ−２−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−３−ニトロ
ピリジンの製造アセトニトリル５０ｍｌに２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン４ｇと６−
アミノインダゾール２．８ｇを加えた溶液中にトリエチルアミン３．２ｍｌ加え
、該溶液を３５〜４０℃で１２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水
２０ｍｌを徐々に加えて冷却して２０〜２５℃で１時間反応させた。反応物を濾
過してアセトニトリル６ｍｌと水１５ｍｌで洗浄した後、５０℃で真空乾燥して
目的化合物（４．４ｇ，収率７３％）を得た。

【００４８】 m.p. : 234 ℃ （分解）１H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ7.02(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.99
(d, 2H), 8.55(d, 1H), 10.26(s, 1H), 13.09(s, 1H)

【００４９】実施例１：２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−６−メトキシ−３−ニト
ロピリジンの製造メタノール６０ｍｌに２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン５ｇ及
び５−アミノインダゾール３．７ｇを加えた溶液にトリエチルアミン４．１ｍｌ
を加え、２５〜３０℃で５時間反応させた。反応混合物を室温にて冷却し、水３
０ｍｌを徐々に加え、０．５時間撹拌した。反応混合液を濾過して、メタノール
１０ｍｌで洗浄して固体生成物を得た。この固体生成物を５０℃で真空乾燥させ
、目的化合物（６．５ｇ，収率８６％）を得た。

【００５０】 m.p. : 206〜208 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ3.80(s, 3H), 6.32(d, 1H), 7.55(m, 2H), 8.06
(s, 2H), 8.43(d, 1H), 10.52(s, 1H), 13.09(br s, 1H)

【００５１】実施例２：２−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−６−メトキシ−３−ニト
ロピリジンの製造メタノール６０ｍｌに２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン５ｇ及
び６−アミノインダゾール３．９ｇを加えた溶液に、トリエチルアミン４．１ｍ
ｌを加え、５５〜６０℃で１４時間反応させた。反応混合物を室温にて冷却させ
、２５℃で水３０ｍｌを徐々に加え、０．５時間撹拌させた。反応混合物を濾過
して５０％メタノール水溶液１５ｍｌで洗浄して固体生成物を得た。この固体生
成物を５０℃で真空乾燥させ、目的化合物（６．８ｇ，９０％）を得た。

【００５２】 m.p. : 261〜264 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ3.94(s, 3H), 6.39(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.71
(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.44(d, 1H), 10.62(s, 1H), 13.04(br s
, 1H)

【００５３】実施例３：２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−６−メチルアミノ−３−
ニトロピリジンの製造メチルアミンを４０％含むメタノール溶液２０ｍｌに実施例１で得られた２−
（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン１ｇを
加え、この溶液を２５℃で1時間反応させた。反応混合物に水２０ｍｌを徐々に
加え、1時間撹拌した。反応混合物を濾過して３０％メタノール水溶液５ｍｌで
洗浄し、固体生成物を得た。この固体生成物を５０〜６０℃で真空乾燥させて目
的化合物（０．８２ｇ，収率８２％）を得た。

【００５４】 m.p. : 238〜240 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.86(d, 3H), 6.09(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.57
(d, 1H), 8.05(t, 2H), 8.24(d, 2H),10.97(s, 1H), 13.05(br s, 1H)

【００５５】実施例４：２−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−６−メチルアミノ−３−
ニトロピリジンの製造メチルアミンを４０％含むメタノール溶液２０ｍｌに実施例2で得られた２−
（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン１ｇを
加え、この溶液を２５〜３０℃で２時間反応させた。反応混合物を冷却させて２
０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過してメタノール４ｍｌで洗浄して
固体生成物を得た。この固体生成物を４０℃で真空乾燥させて目的化合物（０．
７９ｇ，収率７９％）を得た。

【００５６】 m.p. : ＞ 270 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ2.98(d, 3H), 6.1 5(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.6
9(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.35(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 11.14(s
, 1H), 13.03(br s, 1H)

【００５７】実施例５：２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−６−イソプロピルアミノ
−３−ニトロピリジンの製造メタノール２０ｍｌに実施例１で得られた２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミ
ノ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン１ｇを加えた溶液にイソプロピルアミ
ン２０ｍｌを徐々に加え、４５℃で２０時間反応させた。反応混合物を冷却させ
て２５℃で水６０ｍｌを加え、1時間撹拌した。反応混合物を濾過して２０％メ
タノール水溶液５ｍｌで洗浄し、固体生成物を得た。この固体生成物を５０〜６
０℃で真空乾燥させて目的化合物（１．０５ｇ，収率９６％）を得た。

【００５８】 m.p. : 233〜235 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ1.15(d, 6H), 4.03(m, 1H), 6.06(d, 1H), 7.50
(d, 2H), 8.05(m, 2H), 8.1 5(t, 2H), 10.97(s, 1H),13.06(br s, 1H)

【００５９】実施例６：２−（１Ｈ−６−インダゾリルアミノ）−６−イソプロピルアミノ
−３−ニトロピリジンの製造メタノール２０ｍｌに実施例２で得られた２−（１Ｈ−６−インダゾリルアミ
ノ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン１ｇを加えた溶液にイソプロピルアミ
ン２０ｍｌを徐々に加え４５℃で４５時間の間反応させた。反応混合物を冷却し
て、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過してメタノール５ｍｌで洗浄し
て、固体生成物を得た。この固体生成物を４０〜５０℃で真空乾燥させて目的化
合物（０．９５％，８７％）を得た。

【００６０】 m.p. : ＞ 270 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ1.23(d, 6H), 4.17(m, 1H), 6.12(d, 1H), 7.15
(d, 1H), 7.68(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.35(s, 1H)
, 11.12(s, 1H), 13.08(br s, 1H)

【００６１】実施例７：２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−６−イソブチルアミノ−
３−ニトロピリジンの製造メタノール２０ｍｌに実施例１で得られた２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミ
ノ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン１ｇを加えた溶液にイソブチルアミン
１５ｍｌを徐々に加え４５〜５０℃で２０時間反応させた。反応混合物を冷却し
、２５℃で水４０ｍｌを徐々に加え、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾
過して３０％メタノール水溶液５ｍｌで洗浄して固体生成物を得た。この固体
生成物を５０〜６０℃で真空乾燥させて目的化合物（０．９５ｇ，８３％）を得
た。

【００６２】 m.p. : 230〜232 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ0.83(d, 6H), 1.83(m, 1H), 3.11(d, 2H), 6.11
(d, 1H), 7.50(s, 2H), 7.99(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.19(d, 1H), 8.39(t, 1H)
, 10.91(s, 1H), 13.07(br s, 1H)

【００６３】実施例８：６−シクロプロピルアミノ―２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ
）−３−ニトロピリジンの製造メタノール２０ｍｌに実施例１で得られた２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミ
ノ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン１ｇを加えた溶液に、シクロプロピル
アミン１０ｍｌを徐々に加えた後、加熱して４０〜４５℃で２５時間反応させた
。反応混合物を冷却させて２５℃で水４０ｍｌを徐々に加え、２５℃で１時間撹
拌した。反応混合物を濾過して３０％メタノール水溶液５ｍｌで洗浄して固体生
成物を得た。この固体生成物を５０℃で真空乾燥させて目的化合物（０．８２ｇ
，収率７５％）を得た。

【００６４】 m.p. : 237〜240 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ0.56(m, 2H), 0.81(m, 2H), 2.81(br s,1H), 6.
06(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.62(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.46(s, 1
H), 8.57(s, 1H), 11.02(s, 1H), 13.04(br s, 1H)

【００６５】実施例９：６−アミノ−２−（１Ｈ−５−インダゾリルアミノ）−３−ニトロ
ピリジンの製造クロロホルム２０ｍｌに製造例１で得られた６−クロロ―２−（１Ｈ−５−イ
ンダゾリルアミノ）−３−ニトロピリジン１ｇを加えた溶液にメタノール中に７
Ｎのアンモニア溶液を含む溶液３０ｍｌを加え、３５〜４０℃で１５時間反応さ
せた。反応混合物を冷却して２５℃で減圧濃縮して、メタノール１０ｍｌで処理
して沈殿させた。反応混合物を濾過し、メタノールと塩化メチレンが４：１の混
合溶媒で再結晶して目的化合物（０．６３ｇ，６７％）を得た。

【００６６】 m.p. : 263 ℃ （分解）１H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ6.05(d, 1 H), 7.48(m, 2H), 7.56(br s, 1H),
7.65(br s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.28(s, 1H), 10.81(s, 1H), 13.
06(br s, 1H)

【００６７】実施例１０：６−（２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ−２−（１Ｈ−５−
インダゾリルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造アセトニトリル２０ｍｌに製造例１で得られた６−クロロ−２−（１Ｈ−５−
インダゾリルアミノ）−３−ニトロピリジン１ｇを加えた溶液に２−（メチルア
ミノ)エタノール１．４ｍｌ及びトリエチルアミン０．６ｍｌを加え、１２時間
還流させた。反応混合物を冷却して２０〜２５℃で過量の水を加え析出し、濾過
して固体を得た。上記得られた固体を５０℃で真空乾燥させた後、クロロホルム
とエーテルが１：３で再結晶させて目的化合物（０．７ｇ，６２％）を得た。

【００６８】 m.p. : 172〜174 ℃ １H-NMR (DMSO-d6), ppm : δ3.14(s, 3H), 3.64(m, 4H), 4.80(d, 1H), 6.36
(d, 1H), 7.50(s, 2H), 8.02(s, 1H), 8.15(m, 2H), 10.71(d, 1H), 13.03(br s
, 1H)

【００６９】上記実施例１０に使用された方法と同様の方法によって、実施例１１〜実施例
３０の化合物を製造した。表1に実施例１１〜実施例３０で製造された化合物の
名称、収率、再結晶に使用された溶媒、結晶の溶融点及び出発物質としての３−
ニトロピリジン誘導体（６）とアミン化合物（７）を示す。表２に実施例１１〜
実施例３０で製造された化合物に対する^１Ｈ−ＮＭＲの結果を示した。

【００７０】

【表１ａ】

【００７１】

【表１ｂ】

【００７２】

【表２ａ】

【００７３】

【表２ｂ】

【００７４】実験１：インビトロにおけるＨＢＶポリメラーゼ逆転写活性の阻害効果式１の化合物のＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性における効果を調べるために
、下記のインビトロにおける実験を実施した。

【００７５】本発明者らは、大腸菌で遺伝的に発現させ、該大腸菌から分離したＨＢＶポリ
メラーゼ、その製造方法及びその酵素活性を測定する方法に関する特許を既に出
願している(大韓民国特許出願公開第９４−３９１８号及び第９６−３３９９８
号)。本実験では、上記のように大腸菌にて発現させたＨＢＶポリメラーゼを使
用した。

【００７６】本発明で使用したインビトロでＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性を測定する方
法は次の通りである。基本的な原理は、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬ
ＩＳＡ）と同一である。ビオチン又はジゴキシゲニン基で修飾されたヌクレオチ
ドを基質として含有させ、過酸化酵素に付着した抗ＤＩＧ抗体で重合化された基
質を認識させる。

【００７７】２０μｌのＨＢＶポリメラーゼ、２０μｌの反応混合物（ＤＩＧ−ＵＴＰ及び
ビオチン−ＵＴＰをそれぞれ10μM、４６ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２６６ｍＭ
ＫＣｌ、２７．５ｍＭＭｇＣｌ_２、９．２ｍＭＤＴＴ基質／プライマーハイ
ブリッド）及び２０μμｌの試験化合物(濃度がそれぞれ、１、０．１、０．０
１μｇ／ｍｌになるように添加)を、ストレプタビジンでコーティングされたウ
ェル中に加えて２２℃で１５時間反応させた。この時、ＨＢＶポリメラーゼはＤ
ＮＡ合成を触媒し、ヌクレオチドに付着したジゴキシゲニン及びビオチンがウェ
ル底部にコーティングされていたストレプタビジンと結合体を形成する。反応が
終わったら、残っている不純物を除去するために各ウェルを２５０μｌの洗浄緩
衝液（ｐＨ７．０）で３０秒ずつ５回洗浄した。各ウェルに抗ＤＩＧ−ＰＯＤ
抗体 (anti-DIG-POD antibody)を２００μｌずつ加えて３７℃で１時間反応させ
た後、不純物を除去するために洗浄緩衝液でウェルを洗浄した。過酸化酵素の基
質であるＡＢＴＳ^ＴＭをそれぞれ２００μｌずつ加えて、３０分間室温で反応さ
せた。ＥＬＩＳＡリーダーを利用して４０５ｎｍでの吸光度を測定した。

【００７８】ＨＢＶポリメラーゼの逆転写活性における減少率は、試験化合物を入れていな
い対照群を用いて計算し、その結果を表3に示す。

【００７９】

【表３ａ】

【００８０】

【表３ｂ】

【００８１】表３に示されるように、本発明の化合物は、１μｇ／ｍｌの濃度でＨＢＶポリ
メラーゼに対する阻害率が９０％以上であるような、ＨＢＶポリメラーゼ活性に
対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は、ヌクレオシド
の使用時に観察されたような毒性、耐性ウイルスの出現等の問題が起きる可能性
も低く、作用機序の違いからヌクレオシド化合物と併用して使用することも可能
である。

【００８２】このように、本発明の化合物は、ＨＢＶポリメラーゼの活性を効果的に低減し
、ＨＢＶの複製及び増殖を抑制し、Ｂ型肝炎の予防剤及び治療剤として有用であ
る。

【００８３】実験２：ＨＢＶ生産セルラインにおけるＨＢＶの増殖抑制効果式１の化合物のＨＢＶ生産セルラインの増殖に対する抑制効果を調べるために
、下記の実験を実施した。

【００８４】抗ウイルス活性を試験するために、ＨｅｐＧ２．２．１５，ヒトの肝癌セルラ
インにおけるＨＢＶの複製及び増殖を測定した。

【００８５】細胞濃度を１×１０^５細胞数／ｍｌに調整した後、２４−ウェル細胞培養板に
ウェル当り１ｍｌずつ分注した。これを３７℃の５％ＣＯ_２培養器にて毎日培地
を交換しながら、細胞が充分に生長するまで３〜４日間培養した。細胞が充分
に生長した後、最終濃度がそれぞれ、０．０１、０．１、１μｇ／ｍｌとなるよ
うに試験化合物を加えた。試験化合物を加えて１週間後、培養液を５，０００ｒ
ｐｍで１０分間遠心分離した。上澄み液２５μｌを新しいチューブに移して、各
チューブに、５μｌの溶解溶液（０．５４ＮＮａＯＨ，０．０６％ＮＰ４０）
を添加した。３７℃で１時間培養した後、中和溶液（０．０９ＮＨＣｌ，０．
１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４）３０μｌを競合ＰＣＲのための反応液とし
て加えた。

【００８６】ＰＣＲは、ＨＢＶのコア蛋白質の遺伝的配列を用いてマトリックスとして実施
した。ＰＣＲ反応は、１ユニットのＴａｑポリメラーゼ酵素に各々が２５ｐｍｏ
ｌのプライマー、２５０μＭのｄＮＴＰ、５μｌのＰＣＲ反応溶液（０．５４Ｎ
ＮａＯＨ，０．０６％ＮＰ４０，０．０９ＮＨＣｌ，０．１ＭＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ，ｐＨ７．４）を加えることによって実施された。

【００８７】ＰＣＲで重合されたＤＮＡは、アガロースゲルで電気泳動した後、画像分析機
（ＧｅｌＤｏｃ１０００，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して定量分析することに
よって本発明の化合物のＨＢＶ増殖低減効果を評価した。

【００８８】陽性対照群として、３ＴＣ（ラミブジン）を試験化合物と同じ濃度で使用した
。ＨＢＶ増殖低減率は、試験化合物を入れていない対照群を用いて計算し、その
結果を表４に示した。

【００８９】

【表４】

【００９０】上記表４に示されるように、本発明の非ヌクレオシド化合物は、1μｇ／ｍｌの
濃度でＨＢＶ増殖減少率が８０％以上であるような、ＨＢＶポリメラーゼの逆転
写活性に対する優れた抑制効果を備えている。さらに、本発明の化合物は、非ヌ
クレオシドであり、ヌクレオシド物質の使用時に観察されたような毒性、耐性ウ
イルス株の早期出現等の問題も起きない。更に、本発明の化合物はヌクレオシド
化合物と併用して使用することが可能である。その理由は、本発明の化合物がア
ロステリックな結合ポケット(allosteric binding pocket) に作用するのに対し
、ヌクレオシド化合物がポリメラーゼ活性のドメインに作用するものと予想され
るためである。

【００９１】既に述べたように、本発明の化合物は、ＨＢＶ複製の逆転写過程に重要なＨＢ
Ｖポリメラーゼ活性に対して優れた抑制効果を備えている。このメカニズムによ
って、これらの化合物はＨＢＶの増殖を効果的に抑制可能であり、Ｂ型肝炎の予
防剤及び治療剤として有用である。

【００９２】実験３：ＨＩＶ逆転写酵素活性に対するインビトロにおける抑制効果式１の化合物のＨＩＶ逆転写酵素活性低減効果を調べるたに、下記のインビト
ロ実験を実施した。

【００９３】非放射性逆転写酵素活性測定用キット（Boehringer Mannheim ）を使用してイ
ンビトロの転写酵素活性を測定した。ストレプタビジンでコーティングされたウ
ェルにＨＩＶ逆転写酵素２０μｌ（４０ｎｇ）及び、マトリックス−プライマー
ハイブリッドポリ（Ａ）・オリゴ（ｄＴ）_１５、ＤＩＧ−(ジゴキシゲニン)−ｄ
ＵＴＰ、ビオチン−ｄＵＴＰ及びＴＴＰを含む反応混合液２０μｌを加えた。最
終濃度が０．１及び１μｇ／ｍｌになるように試験化合物を加え、３７℃で１時
間反応させた。この時、ＨＩＶ逆転写酵素の作用によってＲＮＡからＤＮＡが作
られ、ジゴキシゲニンとビオチン部分がヌクレオチドに付着されているためウェ
ルの底部にコーティングされているストレプタビジンと結合物を形成する。

【００９４】反応終了後、残っている不純物を除去するために各ウェル当り２５０μｌの洗
浄用緩衝溶液（ｐＨ７．０）で３０秒間ずつ、５回洗浄した。洗浄後、抗−ＤＩ
Ｇ−ＰＯＤ抗体を各ウェルに２００μｌずつ加えて３７℃で１時間反応させ、不
純物を除去するために再び上記と同じ洗浄用緩衝溶液で洗浄した。、各ウェルに
過酸化酵素の基質であるＡＢＴＳ^TMをそれぞれ２００μｌずつ加えて３０分間室
温で反応させた。ＥＬＩＳＡリーダーを用いて各溶液の４０５ｎｍでの吸光度を
測定し、ＨＩＶの逆転写酵素活性の阻害効果を定量的に決定するために使用した
。ＨＩＶ逆転写酵素活性に対する低減率は、試験化合物を入れていない対照群を
基準に用いて計算し、その結果を表５に示した。

【００９５】

【表５】

【００９６】上記表５から明らかなように、本発明の化合物は、１μｇ／ｍｌの濃度で減少
率が７０％以上であるような、ＨＩＶ逆転写酵素活性に対する優れた抑制効果を
備えている。さらに、本発明の化合物は、非ヌクレオシドであるので、ヌクレオ
シド物質の使用時において観察されたような、毒性、耐性ウイルス株の早期出現
等の問題も起きない。更に、本発明の化合物はヌクレオシド化合物と併用して使
用することが可能である。その理由は、本発明の化合物がアロステリックな結合
ポケットに作用するのに対し、ヌクレオシド化合物がポリメラーゼ活性のドメイ
ンに作用するものと予想されるためである。

【００９７】既に述べたように、本発明の化合物は、ＨＩＶ複製の過程であるＨＩＶの逆転
写酵素活性に対して優れた抑制効果を備えている。このメカニズムによって、こ
れらの化合物はＨＩＶの増殖を効果的に抑制可能であり、エイズの予防剤及び治
療剤として有用である。

【００９８】実験４：細胞毒性試験式１の化合物が細胞毒性を示すかどうか調べるために、ＨｅｐＧ２細胞を用い
て一般的に広く知られているＭＴＴ分析法でインビトロ実験を実施し、その結果
を表６に示した。

【００９９】

【表６】

【０１００】上記表６に示されるように、実験に使用された化合物は、全てＩＣ_５０が１０
０μｇ／ｍｌ以上であり、細胞に対する毒性が殆どないことが判明した。

【０１０１】実験５：ラットに対する経口投与急性毒性実験式１の化合物がラットにおいて急性毒性があるかどうかを調べるために、下記
の実験を行った。

【０１０２】６週齢のＳＰＦ（特定病源不在）ＳＤ系ラットを使用して急性毒性試験を実施
した。実施例１〜２２の化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して、一
群６匹のラットに２ｇ／ｋｇ／１５ｍｌの用量で１回経口投与した。ラットの死
亡、臨床症状及び体重変化を観察して、血液学的検査と血液の生化学的検査を実
施し、剖検時に肉眼にて胸部と腹部の消化管系の臓器の異常の有無を観察した。
試験結果は、試験化合物がラットにおいて特記する臨床症状、体重変化及び死亡
を引き起こさないことを示している。血液検査、血液の生化学検査、剖検所見に
おいていかなる変化も観察されなかった。本試験において使用された化合物は、
ラットにおいて２ｇ／ｋｇのレベルまで毒性変化を示さず、推定されるＬＤ_５０値は、ラットにおいては２ｇ／ｋｇであるので、安全な物質であると評価できる
。

【０１０３】産業上の利用可能性以上詳述したように、本発明による式１で示される新規な３−ニトロピリジン
誘導体は、ＨＢＶ及びＨＩＶの増殖を劇的に抑制する効果を備え、副作用も少な
いため、Ｂ型肝炎及びエイズの予防剤及び治療剤として有用である。更に、本発明の化合物は、非ヌクレオシド物質であり、ヌクレオシド物質の使
用時に観察されるような毒性及び耐性ウイルスの早期出現等の問題点を持ち合わ
せていないものと期待される。また、ヌクレオシド化合物は、ポリメラーゼ活性
のドメインに作用する反面、本発明の化合物は、アロステリック結合ポケットに
作用すると予想されるため、本発明の化合物は、ヌクレオシド化合物と併用して
使用可能である。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年５月２４日（２００２．５．２４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【化１】（式中、Ｒ_１は、メトキシ基；または

【化２】であり、Ｒ_３は、Ｈ，ヒドロキシ基，Ｃ_２〜Ｃ_６のジアルキルアミノ基，Ｃ_２〜Ｃ_６の
直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基，Ｃ_３〜Ｃ_６の直鎖または分鎖状ジヒド
ロキシアルキル基，Ｃ_３〜Ｃ_６のアルコキシアルキル基，置換されないかまたは
Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基で置換されたＮ、Ｏ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘ
テロ原子を含む、飽和または不飽和された５員環または６員環のヘテロ環化合物
であり、Ｒ_３は、不斉炭素を含むか、または含まず、Ｒ_４は、Ｈ，Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖または分鎖状アルキル基，またはＣ_３〜Ｃ_６の
シクロアルキル基であり、Ｒ_３及びＲ_４は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は
６員環のヘテロ環から構成され、該へテロ環は、置換されていないか、Ｃ_１〜Ｃ _５の直鎖または分鎖状アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_５の直鎖または分鎖状ヒドロキシア
ルキル基、またはヒドロキシ基で置換されており、Ｒ_２は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、ｎは、０〜３の整数である）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 31/12 31/12 31/18 31/18 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者イ、サンウク大韓民国 430−032 キョンギ−ドアニャン−シマナン−グパクダル−ドン 149−１クムホアパートメントナンバー105−1601 (72)発明者キム、ナムドゥ大韓民国 406−050 インチョン−シユンス−グオンニャン−ドン 628 ヒョンデ１−チャアパートメントナンバー102−206 (72)発明者パク、ヨンギュン大韓民国 429−010 キョンギ−ドシホン−シデヤ−ドンウンヘンジグブロック138 ソヘアパートメントナンバー103−1804 (72)発明者イ、グンヒョン大韓民国 430−015 キョンギ−ドアニャン−シマナン−グアニャン５−ドンナンバー707−298 (72)発明者キム、ジョンウ大韓民国 431−053 キョンギ−ドアニャン−シドンアン−グビサン３−ドン 305−85 (72)発明者パク、サンジン大韓民国 134−021 ソウルカンドン− グチョンホ１−ドン 44 クムホアパートメントナンバー316 (72)発明者パク、ヒジョン大韓民国 134−021 キョンギ−ドアニャン−シパクダル−ドン 68−79 (72)発明者シン、トンヒョク大韓民国 435−010 キョンギ−ドクンポ−シダン−ドン 885 ジュゴンアパートメントナンバー402−2003 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC22 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC37 BC50 BC73 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA75 ZB33 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式１で示される３−ニトロピリジン誘導体及びその製薬
的に許容可能な塩。【化１】（式中、Ｒ_１は、メトキシ基；または【化２】であり、Ｒ_３は、Ｈ，ヒドロキシ基，Ｃ_２〜Ｃ_６のジアルキルアミノ基，Ｃ_２〜Ｃ_６の
直鎖または分鎖状ヒドロキシアルキル基，Ｃ_３〜Ｃ_６の直鎖または分鎖状ジヒド
ロキシアルキル基，Ｃ_３〜Ｃ_６のアルコキシアルキル基，置換されないかまたは
Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基で置換されたＮ、Ｏ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘ
テロ原子を含む、飽和または不飽和されたヘテロ環化合物であり、Ｒ_３は、不斉
炭素を含むか、または含まず、Ｒ_４は、Ｈ，Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖または分鎖状アルキル基，またはＣ_３〜Ｃ_６の
シクロアルキル基であり、Ｒ_３及びＲ_４は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は
６員環のヘテロ環から構成され、該へテロ環は、置換されていないか、Ｃ_１〜Ｃ _５の直鎖または分鎖状アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_５の直鎖または分鎖状ヒドロキシア
ルキル基、またはヒドロキシ基で置換されており、Ｒ_２は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、ｎは、０〜３の整数である）
【請求項２】スキーム１にて示される以下の２つの工程：工程１：式４の２−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体と式５の５−アミノイ
ンダゾールまたは６−アミノインダゾールを塩基存在下で反応させることにより
式６の３−ニトロピリジン誘導体を製造する工程と、工程２：上記工程１で合成された式６の３−ニトロピリジン誘導体と式７のア
ミン化合物とを反応させることにより式１にて示される３−ニトロピリジン誘導
体を製造する工程と、を含む式１の３−ニトロピリジン誘導体を製造する方法。【化３】（式中、Ｘは、Ｃｌまたはメトキシ基であり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは、式１で定義されたものである）
【請求項３】スキーム２において、式４の２−クロロ−６−メトキシ−３−
ニトロピリジン誘導体と式５の５−アミノインダゾールまたは６−アミノインダ
ゾールとを塩基存在下で反応させることにより式６の６−メトキシ−３−ニトロ
ピリジン誘導体を製造する方法。【化４】（式中、Ｒ_２は、式１にて定義されたとおりである）
【請求項４】請求項１に記載の３−ニトロピリジン誘導体またはその製薬的
に許容可能な塩を有効成分に含むＢ型肝炎の治療剤及び予防剤。
【請求項５】請求項１に記載の３−ニトロピリジン誘導体またはその製薬的
に許容可能な塩を有効成分に含む後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療剤及
び予防剤。