JP2005531526A - Pde7阻害剤としての(4,2−2置換−チアゾール−5−イル)アミン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1aは、水素、(C1‐C6)アルキル、及びアリール(C1‐C6)アルキルから選ばれる基を表し;
R1bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、‐NR4R5、‐CO2R4、‐CONR4R5、‐OR4、‐S(O)nR4、−S(O)nNR4R5、テトラゾリル、及び場合により、‐OR4、‐NR4R5及び-CO2R4から相互に独立して選ばれる、1〜3の、同一又は異なる基によって置換される(C1-C6)アルキルから相互に独立して選ばれる、1以上の、同一又は異なる基によって置換され、
ここで、
nは0以上2以下の整数であり;
R4及びR5は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X1-Raにより表される基を表し、
ここで、
X1は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Raは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及 びヘテロアリールから選ばれる基を表し;
R2は、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、アリール、及びシクロアルキルから選ばれる基を表し;
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1-C6)アルキル、‐OR6、‐NR6R7、-COR6、‐CO2R6、-CONHOH、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、‐NR6SO2R7、‐N(SO2R7)2、‐NR6-CO-NR7R8、C(=N-CN)NR6R7、NR8-C(=N-CN)NR6R7、及び場合により(C1-C4)アルキルによって置換されるテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、1以上の、同一又は異なる基によって置換され、
ここで、
mは、0以上2以下の整数であり;
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し、
ここで、
X2は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Rbは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及 びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の :ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、モノ(C1-C6) アルキルアミノ、(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C6)ア ルキルアミノ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、及びベンジルから相 互に独立して選ばれる、同一又は異なる1〜3の基によって置換され;
R8は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表す。}
により表される化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又は薬剤として許容可能なその酸性若しくは塩基性の塩に関する。
R1a、R1b、R2及びR3は、以下の化合物:
(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−フェニル−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−フェニル−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−アミン、
(2−クロロ−フェニル)−(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−p−トリル−アミン、及び
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミンを除いて、上記の定義のとおりである。}
により表される化合物に関する。
R1a、R1b、R2及びR3は、以下の化合物:
(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−フェニル−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−フェニル−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−アミン、
(2−クロロ−フェニル)−(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−p−トリル−アミン、及び
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミンを除き、そしてR1bが置換ピリミジン又は1又は数個の他の環に融合した置換ピリミジン以外である、という条件で、上記の定義のとおりである。}
により表される化合物に関する。
ここで、
mは、0以上2以下の整数であり;
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し、
ここで、
X2は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Rbは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及
びヘテロアリールから選ばれ、ここで、これらの基は場合により、以下の:ヒドロキ
シ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミ ノ、(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C6)アルキルアミノ、 カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、及びベンジルから相互に独立して選ば れる、同一又は異なる1〜3の基によって置換される。
ここで、
R6及びR7は、同一又は異なる、相互に独立して水素又は式-X2Rbにより表される基を表し;
ここで、
X2は、一重結合を表し;
Rbは、場合によりヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキ ルアミノ、及び(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C6)アルキ ルアミノから選ばれる1の基によって置換された、(C1-C6)アルキル基を表す。
ここで、
R1aは、水素原子を表し;
R1bは、場合により1のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基、或いは場合により1のテトラゾリル基または1のCO2R4基、ここで、R4は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表す、によって置換されたフェニル基を表し;
R2は、メチル基を表し;
R3は、以下の:ハロゲン、‐OR6、‐CO2R6、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、及びテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、1〜3の基によって置換されるフェニル基を表し、
ここで、
mは、0以上2以下の整数であり;
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し;
ここで、
X2は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Rbは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及 びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の :ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、モノ(C1-C6) アルキルアミノ、(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C6)ア ルキルアミノ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、及びベンジルから相 互に独立して選ばれる、同一又は異なる、1〜3の基によって置換される。
ここで、
R1aは、水素原子を表し;
R1bは、場合により1のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基、或いは場合により1のテトラゾリル基または1のCO2R4基、ここで、R4は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表す、によって置換されたフェニル基を表し;
R2は、メチル基を表し;
R3は、以下の:ハロゲン、(C1-C6)アルキル、‐OR6、及び‐NR6R7から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、1〜3の基によって置換される、以下の:キノキサリニル、1H‐キノキサリニル−2−オン、キナゾリニル、3H−キナゾリニル−4−オン、1H−キナゾリニル−2,4−ジオンを表し、
ここで、
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し、
ここで、
X2は、一重結合を表し;
Rbは、場合により、以下の:ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、モノ(C 1-C6)アルキルアミノ、及び(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ( C1-C6)アルキルアミノから選ばれる1の基によって置換される(C1-C6)アルキル基 を表す。
N−{4−[5−(シクロヘキシルアミノ)−4−メチルー1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}アセタミド、
N−{4−[5−[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}アセタミド、
7−[5−(シクロヘキシルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]キナゾリン−4−アミン、及び
7−{5−[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}キナゾリン−4−アミンである。
(C1-C6)アルキル基は、1〜6の炭素原子を含む、直線又は分岐した基を意味し;そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルなどである。
出発物質として、以下の式(II):
R3は、式(I)の化合物について定義された通りである。}
により表される化合物を使用し、式(II)の化合物をペプチド結合条件の下で、以下の式(III):
R2は、式(I)の化合物について定義された通りであり;
Protは、通常、有機合成において使用されるカルボキシル基の保護基、例えば、制限されることなく、メチル基又はtert−ブチル基を表す。}
により表される化合物と反応させて、以下の式(IV):
により表される化合物を得ること;
はじめのステップにおいて、式(IV)の化合物を、保護基の性質によって酸又は塩基で処理することによって脱保護し、以下の式(V):
R2及びR3は、本明細書中で先に定義されたとおりである。}
により表される、対応する遊離のカルボン酸化合物を得ること;
そして、次のステップにおいて、ペプチド結合条件において、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1,1’−カルボニルジイミダゾールのようなカップリング剤と、以下の式(VI):
R1bは、式(I)において定義された通りである。}
により表される一級アミンとを使用して以下の式(VII):
R1b、R2及びR3は、本明細書において先に定義した通りである。}
により表される化合物を得ること;
式(VII)の化合物を、例えば、ピリジン、のような塩基性溶媒中のLawesson's試薬で処理して、以下の式(I/a):
R1b、R2及びR3は、本明細書において先に定義された通りである。}
により表される、式(I)の化合物の特別な場合である化合物を得ること;
式(1/a)の化合物を、場合によりアルカリ溶媒の下で以下の式(VIII):
R1a'は、水素原子の定義及びL1が例えば、いかなる制限も課さずに、塩素、臭素、ヨウ素、トシル、トリフル、又はメシル基のような脱離基を表す以外は、式(I)の化合物中のR1a基と同じ定義を有する。}
により表される化合物で処理し、以下の式(I/b):
R1a'、R1b、R2及びR3は、本明細書中で先に定義されたとおりである。}
により表される、式(I)の特別な場合である化合物を得ること;及び
式(I/a)及び(I/b)により表される化合物が本発明の化合物を構成し、それらは慣用の精製技術によって、適宜、精製され、適宜、慣用の分離技術によって別々の異性体に分離され、適宜、薬剤として許容可能な酸又は塩基によってそれらの付加塩に、又はそれらの窒素酸化物に変換される;
を含む、前記方法にも関する。
テトラヒドロフラン中、パラ−ニトロ安息香酸の溶液中へ、1.2等量の1,1’−カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を30分間攪拌する。その後、1.1等量の(S)−L−アラニンtert−ブチルエステルを添加し、混合物を室温で24時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルム及び鹹水で希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得る。
先のステップ1において得られた化合物をジクロロメタン中、5%のトリフルオロ酢酸溶液に添加し、混合物を反応完結まで3時間攪拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸留する。粗製物をトルエンで数回洗浄し、その後、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
先のステップ2において得られた化合物のテトラヒドロフラン中の溶液に、1.2等量の1,1’−カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を30分間攪拌する。その後、シクロヘキシルアミンを添加し、混合物を室温で24時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルム及び鹹水で希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得る。
先のステップ3において得られた化合物のピリジン中の溶液に、Lawesson's試薬を添加し、出発物質が消滅するまで、混合物を100℃で6時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物をクロロホルム/メタノールで抽出する。有機層を水及び鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
塩化スズ2水和物を、先のステップ4において得られた化合物の70℃のエタノール溶液に添加し、出発物質が消滅するまで、3時間還流する。混合物をその後、セライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて乾燥させる。粗製物質を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水及び鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させる。残渣をシリカゲルを通してクロマトグラフィーにかけ、純粋な所望の生成物を得る。
0℃のテトラヒドロフラン中、先のステップ5において得られた化合物及びトリエチルアミン(1.1等量)の溶液に、1等量の塩化アセチルを添加し、15分間攪拌した後、反応完結まで、混合物を5時間放置して室温まであたためる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、期待した化合物を得る。
テトラヒドロフラン中、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−カルボキシリックアシッドの溶液に、1.2等量の1.1’カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を30分間攪拌する。その後、(S)−L−アラニンtert−ブチルエステルを添加し、出発物質が消滅するまで、混合物を30分間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルム及び鹹水で希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得る。
先のステップ1において得られた化合物をジクロロメタン中、5%のトリフルオロ酢酸溶液に添加し、混合物を反応完結まで3時間攪拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸留する。粗製物をトルエンで数回洗浄し、その後、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
先のステップ2において得られた化合物のテトラヒドロフラン中の溶液に、1.2等量の1,1’−カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を30分間攪拌する。その後、シクロヘキシルアミンを添加し、出発物質が消滅するまで、混合物を24時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルム及び鹹水で希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得る。
先のステップ3において得られた化合物のピリジン中の溶液に、Lawesson's試薬を添加し、出発物質が消滅するまで、混合物を100℃で6時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、生成物をクロロホルム/メタノールで抽出する。有機層を水及び鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
先のステップ4において得られた化合物の溶液及びメタノール中の炭酸カリウム(1.2等量)を攪拌しながら、そこへヨウ化メチルを添加する。30分後、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製し、所望の化合物に対応する粉末を得る。
飽和ブタノリックアンモニア(butanolic amonnia)中の、先のステップ5において得られた化合物の溶液をスチールボンベに密封し、2日間100℃で加熱する。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、残渣をクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物を得る。
本発明の化合物の、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する能力をそれらのIC50(酵素活性を50%阻害するのに必要な濃度)を測定することによって評価する。
Claims (18)
- 以下の式(I):
R1aは、水素、(C1‐C6)アルキル、及びアリール(C1‐C6)アルキルから選ばれる基を表し;
R1bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、‐NR4R5、‐CO2R4、‐CONR4R5、‐OR4、‐S(O)nR4、−S(O)nNR4R5、テトラゾリル、及び場合により、‐OR4、‐NR4R5、及び‐CO2R4から相互に独立して選ばれる、1〜3の、同一又は異なる基によって置換される(C1-C6)アルキルから相互に独立して選ばれる、1以上の、同一又は異なる基によって置換され、
ここで、
nは0以上2以下の整数であり;
R4及びR5は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X1-Raにより表され る基を表し、
ここで、
X1は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Raは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及 びヘテロアリールから選ばれる基を表し;
R2は、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、アリール、及びシクロアルキルから選ばれる基を表し;
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1-C6)アルキル、‐OR6、‐NR6R7、-COR6、‐CO2R6、-CONHOH、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、‐NR6SO2R7、‐N(SO2R7)2、‐NR6-CO-NR7R8、C(=N-CN)NR6R7、NR8-C(=N-CN)NR6R7及び(C1-C4)アルキルによって場合により置換されるテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、1以上の、同一又は異なる基によって置換され;
ここで、
mは、0以上2以下の整数であり;
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表され
る基を表し、
ここで、
X2は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Rbは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及 びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の :ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、モノ(C1-C6) アルキルアミノ、(各アルキルアミノが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C 6)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、及びベンジルか ら相互に独立して選ばれる、同一又は異なる1〜3の基によって置換され;
R8は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表す。}
により表される化合物、
ここで、但し、
アリール基は、5〜10の炭素原子を含む、1員環又は2員環系であって、2員環系の場合、1の環は性質上、芳香族であり、他の環は、芳香族又は部分的に水素化されていることができ、2員環系の場合には、第2の環が部分的に水素化されていると、それは場合により、1又は2のオキソ基で置換されることができると理解されており;
ヘテロアリール基は、1〜4の炭素原子が、酸素、イオウ、及び窒素から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、1〜4のヘテロ原子で置換された、上記のアリール基を意味し;
シクロアルキル基は、3〜10の炭素原子を含む1員環又は多員環系を意味し、この系は、飽和又は部分的に不飽和であるが、芳香族の性質を有さず、多員環系の場合には各環が一緒になって融合又は連結を形成すると理解されており;及び
ヘテロシクロアルキル基は、その中の1〜4の炭素原子が、1〜4の酸素、イオウ、及び窒素から相互に独立して選ばれる、同一又は異なるヘテロ原子で置換された、本明細書中で先に定義されたシクロアルキル基を意味する、
又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又は薬剤として許容可能なその酸性若しくは塩基性の塩。
ここで、但し,以下の:
(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−フェニル−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−フェニル−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−アミン、
(2−クロロ−フェニル)−(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−アミン、
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−p−トリル−アミン、及び
(2,4−ジフェニル−チアゾール−5−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミンを除く。 - R1bが、置換ピリミジン又は1又は数個の他の環に融合した置換ピリミジン以外であるという条件下における、請求項1に記載の式(I)により表される化合物。
- 請求項1又は2に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R1aは、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し;
R1bは、それぞれが場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CO2R4、-OR4及びテトラゾリルから選ばれる1〜3の基によって置換された、シクロアルキル及びアリールから選ばれる基を表し、ここで、R4は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し;
R2及びR3は、上記の式(I)の化合物において記載された通りである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又は薬剤として許容可能なその酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R1aは、水素原子を表し;
R1bは、以下の:
場合により、1のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基;又は
場合により、1のテトラゾリル基又は1の-CO2R4により置換されたフェニル基を表 し、ここで、R4は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し;
R2及びR3は、上記の式(I)の化合物において記載された通りである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又は薬剤として許容可能なその酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1又は2に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R2が(C1-C6)アルキル基を表し;
R1a、R1b及びR3が、式(I)の化合物について記載されたとおりである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1又は2に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R2がメチル基を表し;
R1a、R1b及びR3が、式(I)の化合物について記載されたとおりである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1又は2に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R3は、アリール、及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は、場合により以下の:ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1-C6)アルキル、‐OR6、‐NR6R7、-COR6、‐CO2R6、-CONHOH、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、‐NR6SO2R7、‐N(SO2R7)2、‐NR6-CO-NR7R8、及びテトラゾリルから、相互に独立して選ばれる、1〜3の同じ又は異なる基によって置換され;
ここで、
mは、0以上2以下の整数であり;
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し;
ここで、
X2は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Rbは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及 びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の:
ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、モノ(C1-C6)ア ルキルアミノ、(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C6)アル キルアミノ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、及びベンジルから相互 に独立して選ばれる、同一又は異なる1〜3の基によって置換され;
R8は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し;
R1a、R1b及びR2が、式(I)の化合物について記載されたとおりである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R3は、フェニル、ピリジル、チエニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、1H−キノキサリニル−2−オン、キナゾリニル、3H−キナゾリニル−4−オン、1H−キナゾリニル−2,4−ジオン、インドリル、ベンズイソキサゾリル、フタラジニル、及びベンゾ[1,3]ジオキソリルから選ばれる基を表し、ここでこれらの基は場合により、以下の:ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1-C6)アルキル、‐OR6、‐NR6R7、-COR6、‐CO2R6、-CONHOH、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、‐NR6SO2R7、‐N(SO2R7)2、‐NR6-CO-NR7R8、及びテトラゾリルから、相互に独立して選ばれる、1〜3の同じ又は異なる基によって置換され;
ここで、
mは、0以上2以下の整数であり;
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し;
ここで、
X2は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Rbは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及 びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の :ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、モノ(C1-C6) アルキルアミノ、(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C6)ア ルキルアミノ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、及びベンジルから相 互に独立して選ばれる、同一又は異なる1〜3の基によって置換され;
R8は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
R1a、R1b及びR2が、式(I)の化合物について記載されたとおりである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1、2、7及び8のいずれか1項に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R3は、以下の:ハロゲン、-OR6、-CO2R6、-CONR6R7、-S(O)mR6、-S(O)m-NR6R7、-NR6COR7、及びテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、1〜3の、同一又は異なる基によって置換されたフェニル基を表し;
ここで、
mは、0以上2以下の整数であり;
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbによって表される基を表し;
ここで、
X2は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し、
Rbは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及 びヘテロアリールから選ばれ、ここで、これらの基は場合により、以下の:ヒドロキ シ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルア ミノ、(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C6)アルキルアミ ノ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、及びベンジルから相互に独立し て選ばれる、同一又は異なる1〜3の基によって置換される、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1、2、7及び8のいずれか1項に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R3は、場合により、以下の:ハロゲン、(C1-C6)アルキル、‐OR6、及び‐NR6R7から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、1〜3の基によって置換される、以下の:キノキサリニル、1H‐キノキサリニル−2−オン、キナゾリニル、3H−キナゾリニル−4−オン、及び1H−キナゾリニル−2,4−ジオンから選ばれる基を表し;
ここで、
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し;
ここで、
X2は、一重結合を表し;
Rbは、場合により、以下の:ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、モノ(C 1-C6)アルキルアミノ、及び(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ( C1-C6)アルキルアミノから選ばれる1の基によって置換された、(C1-C6)アルキル 基を表す、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R1aは、水素原子を表し;
R1bは、場合により、1のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基或いは場合により1のテトラゾリル基または1のCO2R4基、ここで、R4は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表す、によって置換されたフェニル基を表し;
R2は、メチル基を表し;
R3は、以下の:ハロゲン、‐OR6、‐CO2R6、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、及びテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、1〜3の基によって置換されるフェニル基を表し;
ここで、
mは、0以上2以下の整数であり;
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表され る基を表し;
ここで、
X2は、一重結合又は(C1-C6)アルキレン基を表し;
Rbは、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及
びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の :ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、モノ(C1-C6) アルキルアミノ、(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C1-C6)ア ルキルアミノ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、及びベンジルから相 互に独立して選ばれる、同一又は異なる1〜3の基によって置換される、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の、式(I)により表される化合物であって、以下の:
R1aは、水素原子を表し;
R1bは、場合により1のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基、又は場合により1のテトラゾリル基又は1のCO2R4基、ここで、R4は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表す、によって置換されたフェニル基を表し;
R2は、メチル基を表し;
R3は、場合により、以下の:ハロゲン、(C1-C6)アルキル、‐OR6、及び‐NR6R7から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、1〜3の基によって置換される、以下の:キノキサリニル、1H‐キノキサリニル−2−オン、キナゾリニル、3H−キナゾリニル−4−オン、1H−キナゾリニル−2,4−ジオンを表し;
ここで、
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し;
ここで、
X2は、一重結合を表し;
Rbは、場合により以下の:ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、モノ(C1- C6)アルキルアミノ、及び(各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる)ジ(C 1-C6)アルキルアミノから選ばれる1の基によって置換された、(C1-C6)アルキル 基を表す、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 以下の:
N−{4−[5−(シクロヘキシルアミノ)−4−メチルー1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}アセタミド;
N−{4−[5−[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}アセタミド;
7−[5−(シクロヘキシルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]キナゾリン−4−アミン、及び
7−{5−[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}キナゾリン−4−アミン;
から選ばれる、請求項1に記載の化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。 - 請求項1に記載の化合物(I)の製造方法であって、以下のステップ:
出発物質として、以下の式(II):
R3は、式(I)の化合物について定義された通りである。}
により表される化合物を使用し、式(II)の化合物をペプチド結合条件の下で、以下の式(III):
R2は、式(I)の化合物について定義された通りであり;
Protは、通常、有機合成において使用されるカルボキシル基の保護基を表す。}
により表される化合物と反応させて、以下の式(IV):
により表される化合物を得ること;
はじめのステップにおいて、式(IV)の化合物を、保護基の性質によって酸又は塩基で処理することによって脱保護し、以下の式(V):
R2及びR3は、本書中で先に定義されたとおりである。}
により表される、対応する遊離のカルボン酸化合物を得ること;
そして、次のステップにおいて、ペプチド結合条件において、カップリング剤と以下の式(VI):
R1bは、式(I)において定義された通りである。}
により表される一級アミンの存在下で、以下の式(VII):
R1b、R2及びR3は、本書において先に定義した通りである。}
により表される化合物を得ること;
式(VII)の化合物を、塩基性溶媒中のLawesson's試薬で処理して、以下の式(I/a):
R1b、R2及びR3は、本書において先に定義された通りである。}
により表される、式(I)の化合物の特別な場合である化合物を得ること;
式(1/a)の化合物を、場合によりアルカリ溶媒の下で以下の式(VIII):
R1a'は、水素原子の定義及びL1が脱離基を表す以外は、式(I)の化合物中のR1a基と同じ定義を有する。}
により表される化合物で処理し、以下の式(I/b):
R1a'、R1b、R2及びR3は、本書中で先に定義されたとおりである。}
により表される、式(I)の特別な場合である化合物を得ること;及び
本発明の化合物を構成する、式(I/a)及び(I/b)により表される化合物を、慣用の精製技術によって、適宜、精製し、適宜、慣用の分離技術によって別々の異性体に分離し、適宜、薬剤として許容可能な酸又は塩基によってそれらの付加塩に、又はそれらの窒素酸化物に変換すること;
を含む、前記方法。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の有効量を活性成分として、単独で、又は1以上の薬剤として許容可能な賦形剤若しくは担体との組み合わせで含む、医薬組成物。
- PDE7阻害剤による治療に関係する病気の治療のために有効な、請求項1〜13のいずれか1項において権利請求された化合物の有効量を有効物質として含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 治療される上記病気が、以下の:T細胞に関連する病気、自己免疫疾患、炎症性の病気、呼吸器疾患、CNS疾患、アレルギー疾患、内分泌又は外分泌の膵臓疾患、生殖に関する病気及び消化器疾患から選ばれる、請求項16に記載の医薬組成物。
- 治療される上記病気が、以下の:内臓痛、炎症性の腸疾患、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、喘息、癌、後天性免疫不全症候群(AIDS)、及び移植片拒絶から選ばれる、請求項16に記載の医薬組成物。
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