JP2022529466A - 二環式及び三環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
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背景
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。本明細書には、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物(本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む)を含む医薬組成物、及びその合成方法が、開示される。また本明細書には、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を用いて、疾患及び/又は健康不良状態を治療する方法も開示される。
定義
化合物
-C(=O)NR10R11、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(C1~4アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(C1~4アルキル)、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)からなる群から選択されてよく、R3は、水素、非置換C1~4アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から選択されてよく、又は、R2及びR3は、R2及びR3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された6員、7員、又は8員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された9員~14員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成することができ、R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択されてよく、R6及びR7は、水素、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、任意に置換されたC3~4シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択されてよく、又は、R4及びR5は、R4及びR5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~6シクロアルキル、又は任意に置換された3員~6員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、R6及びR7は、R6及びR7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~6シクロアルキル、又は任意に置換された3員~6員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、R4及びR6は、R4及びR6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のC5~7シクロアルキル、又は任意に置換された5員~7員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、R5及びR7は、R5及びR7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のC5~7シクロアルキル、又は任意に置換された5員~7員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、R8及びR9は、水素、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、又は、R8及びR9は、R8及びR9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成し、かつ、R10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択されてよく、又は、R10及びR11は、R10及びR11がそれぞれ結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された4員~8員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された7員~12員の二環式ヘテロシクリルを形成し得る)。
任意に置換された5員のヘテロアリール(C1~3アルキル)及び任意に置換された6員の単環式ヘテロアリール(C1~3アルキル)を含む、任意に置換された単環式ヘテロアリール(C1~3アルキル))、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~3アルキル)(例えば、任意に置換された5員のヘテロシクリル(C1~3アルキル)及び任意に置換された6員の単環式ヘテロシクリル(C1~3アルキル)を含む、任意に置換された単環式ヘテロシクリル(C1~3アルキル))、非置換C1~6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、及びtert-ブトキシ)、非置換アシル(例えば、-C(=O)-C1~4アルキル)、非置換S-スルホンアミド(例えば、-S(=O)2NH2又は-S(=O)2NH-(C1~4アルキル)、非置換Cアミド(例えば、-C(=O)NH2及び-C(=O)NH-C1~4アルキル)、非置換スルホニル(例えば、-S(=O)2C1~4アルキル)、非置換アミノ、一置換アミン(例えば、モノアルキル置換アミン)、及び二置換アミン(例えば、ジ-アルキル置換アミン)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され得る。前の段落のものを含むいくつかの実施形態では、R2は、非置換若しくは置換フェニル、又は非置換若しくは置換ベンジルで置換され得る。一例として、R2は、5員~6員の単環式、窒素含有ヘテロアリールであってよく、その例としては、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、及びピリダジンが挙げられ、またR2は、非置換若しくは置換フェニル又は非置換若しくは置換ベンジルで置換され得る。
-C(=O)NR10R11、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(C1~4アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(C1~4アルキル)、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から選択されてよく、R3は、水素、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から選択されてよく、又は、R2及びR3は、R2及びR3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された6員、7員、又は8員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された9員~14員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成してもよく、R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択されてよく、R6及びR7は、水素、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択されてよく、又は、R4及びR5は、R4及びR5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~6シクロアルキル、又は任意に置換された3員~6員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、R6及びR7は、R6及びR7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~6シクロアルキル、又は任意に置換された3員~6員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、R4及びR6は、R4及びR6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のC5~7シクロアルキル、又は任意に置換された5員~7員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、R5及びR7は、R5及びR7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のC5~7シクロアルキル、又は任意に置換された5員~7員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、R8及びR9は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、又は、R8及びR9は、R8及びR9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成してよく、かつ、R10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択されてもよく、又は、R10及びR11は、R10及びR11がそれぞれ結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された4員~8員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された7員~12員の二環式ヘテロシクリルを形成し得る。他の実施形態では、nは1であってよく、Z1は、-C(=O)-であってよく、R1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R2は、-C(=O)NR10R11であってよく、R3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R6及びR7は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R8及びR9は、
水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつR10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~8アルキル(例として任意に置換されたC1~4アルキルが挙げられる)、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択され得る。更に別の実施形態では、nは1であってよく、Z1は、-NH-C(=O)-であってよく、R1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R2は、-C(=O)NR10R11であってよく、R3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R6及びR7は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R8及びR9は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつR10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~8アルキル(例として任意に置換されたC1~4アルキルが挙げられる)、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択され得る。いくつかの実施形態では、nは1であってよく、Z1は、-C(=O)-であってよく、R1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R2は、任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R6及びR7は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R8及びR9は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつR10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~8アルキル(例として任意に置換されたC1~4アルキルが挙げられる)、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択され得る。他の実施形態では、nは1であってよく、Z1は、-NH-C(=O)-であってよく、R1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、別の実施形態では、R2は、任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R6及びR7は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R8及びR9は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつR10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~8アルキル(例として任意に置換されたC1~4アルキルが挙げられる)、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択され得る。更に別の実施形態では、nは1であってよく、Z1は、-C(=O)-であってよく、R1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R2及びR3は、R2及びR3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された6員、7員、又は8員の単環式ヘテロシクリルを形成してよく、R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R6及びR7は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R8及びR9は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつR10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~8アルキル(例として任意に置換されたC1~4アルキルが挙げられる)、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択され得る。また更なる別の実施形態では、nは1であってよく、Z1は、-NH-C(=O)-であってよく、R1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、R2及びR3は、R2及びR3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された6員、7員、又は8員の単環式ヘテロシクリルを形成してよく、R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R6及びR7は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、R8及びR9は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつR10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)から独立して選択され得る。
合成
医薬組成物
使用方法
組み合わせ療法
エチル3-オキソ-2H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレートの調製
b) エチル2-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)アセテートヒドロクロリド
c) エチル3-オキソ-2H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
実施例1
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,12-ジオキソ-1,3,4,8,9,10,11,12-オクタヒドロ-2H,6H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボキサミド(1)
b) エチル2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル]-3-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
c) エチル2-(3-アミノプロピル)-3-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレートヒドロクロリド
d) 4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1,3,5-トリエン-8,14-ジオン
e) 4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン
f) N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキサミド
実施例2
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-11-メチル-6,12-ジオキソ-1,3,4,8,9,10,11,12-オクタヒドロ-2H,6H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボキサミド(2)
b) 13-メチル-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン
c) N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-11-メチル-6,12-ジオキソ-1,3,4,8,9,10,11,12-オクタヒドロ-2H,6H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボキサミド
実施例3
11-ベンジル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,12-ジオキソ-1,3,4,8,9,10,11,12-オクタヒドロ-2H,6H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボキサミド(3)
実施例4
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-11-(4-メトキシベンジル)-6,12-ジオキソ-1,3,4,8,9,10,11,12-オクタヒドロ-2H,6H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボキサミド(4)
実施例5
4-(4-ブロモベンゾイル)-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン(5)
実施例6
2-(4-ブロモ-3-フルオロベンゾイル)-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロ-6H,12H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-6,12-ジオン(6)
実施例7
2-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロ-6H,12H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-6,12-ジオン(7)
実施例8
2-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-11-メチル-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロ-6H,12H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-6,12-ジオン(8)
実施例9
2-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-11-(4-メトキシベンジル)-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロ-6H,12H-ピラジノ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-6,12-ジオン(9)
実施例10
N7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-オキソ-2-フェニル-N1-(プロパン-2-イル)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキサミド(10)
b) 7-tert-ブチル1-エチル3-オキソ-2H,5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
a) 7-tert-ブチル1-エチル3-オキソ-2-フェニル-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
b) 7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソ-2-フェニル-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸
c) tert-ブチル1-(イソプロピルカルバモイル)-3-オキソ-2-フェニル-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
d) N-イソプロピル-3-オキソ-2-フェニル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド
e) N7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-オキソ-2-フェニル-N1-(プロパン-2-イル)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキサミド
実施例11
N7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-オキソ-2-フェニル-2H,3H,5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキサミド(11)
実施例12
7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-3-オキソ-2-フェニル-N-(プロパン-2-イル)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド(12)
実施例13
7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-オキソ-2-フェニル-2H,3H,5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド(13)
実施例14
2-ベンジル-7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-オキソ-2H,3H,5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド(14)
b) 2-ベンジル-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸
c) tert-ブチル2-ベンジル-1-[[(4-メトキシフェニル)メチル]カルバモイル]-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
d) 2-ベンジル-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-オキソ-2H,3H,5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド
e) 2-ベンジル-7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-オキソ-2H,3H,5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド
実施例15
7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド(15)
b) エチル7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
c) 7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸
d) 7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド
実施例16
13-ベンジル-4-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-11-フルオロ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン(371&372)
b) 13-ベンジル-4-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン
c) 13-ベンジル-4-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-11-ヒドロキシ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン
d) 13-ベンジル-4-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-11-フルオロ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン(371及び372)の2種の鏡像異性体
実施例17
Tert-ブチル-13-ベンジル-11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート(中間体1)
b) 7-tert-ブチル-1-エチル2-(3-アジド-2-ヒドロキシプロピル)-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
c) 7-tert-ブチル-1-エチル-2-[3-アジド-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
d) 7-tert-ブチル-1-エチル-2-[3-アミノ-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
e) tert-ブチル11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート
f) tert-ブチル-13-ベンジル-11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート
実施例18
Tert-ブチル-13-ベンジル-11-メトキシ-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート(中間体2)
b) tert-ブチル13-ベンジル-11-メトキシ-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート
実施例19
7-tert-ブチル-1-エチル-2-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート(中間体3)
b) エチル2-アミノ-2-(5-クロロピラジン-2-イル)アセテート塩酸塩
c) エチル6-クロロ-3-オキソ-2H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
d) エチル6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
e) エチル2-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-3-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
f) エチル2-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-3-オキソ-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
g) 7-tert-ブチル1-エチル2-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
実施例20
13-ベンジル-11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-メチル-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン(中間体4)
b) エチル2-(3-アジド-2-ヒドロキシプロピル)-6-クロロ-3-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
c) エチル2-[3-アジド-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-6-クロロ-3-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
d) エチル2-[3-アミノ-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-6-クロロ-3-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
e) 11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-クロロ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1,3,5-トリエン-8,14-ジオン
f) 13-ベンジル-11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-クロロ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1,3,5-トリエン-8,14-ジオン
g) 13-ベンジル-11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-メチル-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1,3,5-トリエン-8,14-ジオン
h) 13-ベンジル-11-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-メチル-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-8,14-ジオン
実施例21
Tert-ブチル-12-ベンジル-8,13-ジオキソ-4,7,9,12-テトラアザトリシクロ[7.4.0.0^[2,7]]トリデカ-1-エン-4-カルボキシレート(中間体5)
b) tert-ブチル1-([2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]カルバモイル)-3-オキソ-2H,5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
c) tert-ブチル1-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-3-オキソ-2H,5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
d) tert-ブチル8,13-ジオキソ-4,7,9,12-テトラアザトリシクロ[7.4.0.0^[2,7]]トリデカ-1-エン-4-カルボキシレート
e) tert-ブチル-12-ベンジル-8,13-ジオキソ-4,7,9,12-テトラアザトリシクロ[7.4.0.0^[2,7]]トリデカ-1-エン-4-カルボキシレート
実施例22
Tert-ブチル-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-1-フェニル-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート(中間体6)
b) 7-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸
c) tert-ブチル-1-ヨード-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
d) 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-1-フェニル-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
実施例23
Tert-ブチル-13-ベンジル-11-メチリデン-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート(中間体7)
b) 7-tert-ブチル-1-エチル-2-[2-[(ベンジルアミノ)メチル]プロパ-2-エン-1-イル]-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
c) 2-[2-[(ベンジルアミノ)メチル]プロパ-2-エン-1-イル]-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸
d) tert-ブチル-13-ベンジル-11-メチリデン-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート
実施例24
Tert-ブチル-13-ベンジル-11-メチル-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート
実施例25
Tert-ブチル-13-ベンジル-11-(ヒドロキシメチル)-8,14-ジオキソ-4,7,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカ-1-エン-4-カルボキシレート(中間体8)
実施例26
Tert-ブチル(11Z)-14-[(4-メトキシフェニル)メチル]-8,15-ジオキソ-4,7,9,14-テトラアザトリシクロ[7.6.0.0^[2,7]]ペンタデカ-1,11-ジエン-4-カルボキシレート
b) 7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソ-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸
c) tert-ブチル-3-オキソ-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1-[(プロパ-2-エン-1-イル)カルバモイル]-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
d) tert-ブチル-1-[[(4-メトキシフェニル)メチル](プロパ-2-エン-1-イル)カルバモイル]-3-オキソ-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
e) tert-ブチル(11Z)-14-[(4-メトキシフェニル)メチル]-8,15-ジオキソ-4,7,9,14-テトラアザトリシクロ[7.6.0.0^[2,7]]ペンタデカ-1,11-ジエン-4-カルボキシレート
実施例27
Tert-ブチル-14-[(4-メトキシフェニル)メチル]-8,15-ジオキソ-4,7,9,14-テトラアザトリシクロ[7.6.0.0^[2,7]]ペンタデカ-1-エン-4-カルボキシレート(中間体9)
実施例28
Tert-ブチル-13’-ベンジル-8’,14’-ジオキソ-4’,7’,9’,13’-テトラアザスピロ[オキセタン-3,11’-トリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカン]-1’-エン-4’-カルボキシレート
b) 7-tert-ブチル1-エチル2-[[3-(アミノメチル)オキセタン-3-イル]メチル]-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
c) tert-ブチル8’,14’-ジオキソ-4’,7’,9’,13’-テトラアザスピロ[オキセタン-3,11’-トリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカン]-1’-エン-4’-カルボキシレート
d) tert-ブチル13’-ベンジル-8’,14’-ジオキソ-4’,7’,9’,13’-テトラアザスピロ[オキセタン-3,11’-トリシクロ[7.5.0.0^[2,7]]テトラデカン]-1’-エン-4’-カルボキシレート
実施例29
ベンジル-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート(中間体10)
b) 4-ベンジル1-tert-ブチル2-(ピリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
c) ベンジル3-(ピリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩
d) ベンジル3-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-2H,5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
e) ベンジル2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボキシレート
実施例30
7-tert-ブチル-1-エチル-6-シクロプロピル-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート(中間体11)
b) エチル6-シクロプロピル-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキシレート
c) 7-tert-ブチル1-エチル6-シクロプロピル-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-5H,6H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,7-ジカルボキシレート
実施例31
Tert-ブチル1-(5-ベンジルオキサゾール-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-2,5,6,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(3H)-カルボキシレート(中間体12)
b) tert-ブチル1-(5-ベンジルオキサゾール-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-2,5,6,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(3H)-カルボキシレート
実施例32
Tert-ブチル-1-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-2,5,6,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(3H)-カルボキシレート(中間体13)
b) Tert-ブチル-2-(4-イソプロポキシフェニル)-3-オキソ-1-(2-(2-フェニルアセチル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2,5,6,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(3H)-カルボキシレート
c) Tert-ブチル-1-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-2,5,6,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(3H)-カルボキシレート
実施例33
1-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-7-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(325)
実施例34
Tert-ブチル-1-((2-フルオロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ベンジル)カルバモイル)-3-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-2,5,6,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(3H)-カルボキシレート(中間体14)
b) Tert-ブチル1-((2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイル)-3-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-2,5,6,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(3H)-カルボキシレート
c) オキセタン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート
d) Tert-ブチル-1-((2-フルオロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ベンジル)カルバモイル)-3-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-2,5,6,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(3H)-カルボキシレート
実施例35
化合物16~483
HepG2.2.15細胞を使用したHBV-DNA抗ウイルスアッセイ
qPCRによるHBV DNAの定量化
細胞生存率
データ分析
HepG2.117細胞を使用したHBV-DNA抗ウイルスアッセイ
qPCRによるHBV DNAの定量化
細胞生存率
データ分析
Claims (142)
- 以下の構造を有する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
nは、0又は1であり、
Z1は、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-、-OCH2C(=O)-、-CH=CHC(=O)-、又は-CH(CF3)-であり;
R1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)からなる群から選択され;
R2は、-C(=O)NR10R11、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(C1~4アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(C1~4アルキル)、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)からなる群から選択され;
R3は、水素、非置換C1~4アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)からなる群から選択され;又は、
R2及びR3は、R2及びR3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された6員、7員、又は8員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された9員~14員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成し;
R4及びR5は、水素、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)からなる群から独立して選択され;
R6及びR7は、水素、ハロゲン、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、任意に置換されたC3~4シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)からなる群から独立して選択され;又は、
R4及びR5は、R4及びR5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~6シクロアルキル又は任意に置換された3員~6員の単環式ヘテロシクリルを形成し;又は、
R6及びR7は、R6及びR7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~6シクロアルキル又は任意に置換された3員~6員の単環式ヘテロシクリルを形成し;又は、
R4及びR6は、R4及びR6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のC5~7シクロアルキル又は任意に置換された5員~7員の単環式ヘテロシクリルを形成し、又は、
R5及びR7は、R5及びR7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のC5~7シクロアルキル又は任意に置換された5員~7員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
R8及びR9は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルからなる群から独立して選択され;又は、
R8及びR9は、R8及びR9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成し;
R10及びR11は、水素、任意に置換されたC1~8アルキル、任意に置換されたC2~6アルケニル、任意に置換されたC2~6アルキニル、任意に置換されたC3~8シクロアルキル、任意に置換されたC3~10シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)からなる群から独立して選択され;又は、
R10及びR11は、R10及びR11が結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された4員~8員の単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された7員~12員の二環式ヘテロシクリルを形成する)。 - nが1である、請求項1に記載の化合物。
- Z1が、-C(=O)-である、請求項2に記載の化合物。
- Z1が、-NH-C(=O)-である、請求項2に記載の化合物。
- Z1が、-O-C(=O)-である、請求項2に記載の化合物。
- Z1が、-OCH2C(=O)-である、請求項2に記載の化合物。
- Z1が、ーCH=CHC(=O)ーである、請求項2に記載の化合物。
- Z1が、-CH(CF3)-である、請求項2に記載の化合物。
- nが0である、請求項1に記載の化合物。
- R1が任意に置換されたアリールである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項12に記載の化合物。
- R1が、任意に置換された二環式ヘテロアリールである、請求項12に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項15に記載の化合物。
- R1が、任意に置換された二環式ヘテロシクリルである、請求項15に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたベンジルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、重水素、ハロゲン、シアノ、非置換C1~6アルキル、非置換C1~6ハロアルキル、非置換C1~6アルコキシ、非置換C1~6ハロアルコキシ、非置換アシル、非置換C-アミド、非置換スルホニル、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
- 環A1が、任意に置換された二環式ヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物。
- 環A1が、任意に置換された窒素含有二環式ヘテロアリールである、請求項24に記載の化合物。
- 環A1が、任意に置換された窒素含有9員二環式ヘテロアリールである、請求項25に記載の化合物。
- 環A1が、任意に置換された窒素含有10員二環式ヘテロアリールである、請求項25に記載の化合物。
- 環A1が、任意に置換された二環式ヘテロシクリルである、請求項23に記載の化合物。
- 環A1が、任意に置換された窒素含有二環式ヘテロシクリルである、請求項28に記載の化合物。
- 環A1が、任意に置換された窒素含有9員二環式ヘテロシクリルである、請求項29に記載の化合物。
- 環A1が、任意に置換された窒素含有10員二環式ヘテロシクリルである、請求項29に記載の化合物。
- R2が、-C(=O)NR10R11である、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、水素である、請求項32に記載の化合物。
- R10が、任意に置換されたC1~4アルキルである、請求項32に記載の化合物。
- R11が、水素である、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたC1~8アルキルである、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたC2~6アルケニルである、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたC2~6アルキニルである、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたC3~8シクロアルキルである、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたC3~10シクロアルケニルである、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたアリールである、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)である、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、非置換ベンジルである、請求項44に記載の化合物。
- R11が、置換ベンジルである、請求項44に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)である、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、非置換又は置換二環式ヘテロアリール(C1アルキル)である、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)である、請求項32~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、ハロゲン、シアノ、非置換C1~4アルキル、非置換C3~6シクロアルキル、非置換C1~4アルコキシ、非置換C1~4ヒドロキシアルキル、非置換C1~4アルコキシアルキル、非置換C1~4ハロアルキル、非置換C1~4ハロアルコキシ、非置換アシル、非置換C-カルボキシ、非置換C-アミド、非置換C-カルボキシ(C1~3アルキル)、-O-(非置換C1~4アルキル)-(非置換C-カルボキシ)、非置換C-アミド(C1~3アルキル)、-O-(C1~3アルキル)-O-(非置換Cアミド)、-O-(非置換C1~4アルキル)-NH(非置換C1~4アルキル)、-O-(非置換C1~4アルキル)-N(非置換C1~4アルキル)2、非置換-O-(非置換C1~4アルキル)-CN、非置換スルホニル、非置換、ハロゲン置換、又は非置換C1~4アルキル置換単環式5員~6員ヘテロアリール、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、及び非置換、ハロゲン置換、又は非置換C1~4アルキル単環式5員~6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項32~49のいずれか一項に記載の化合物。
- R10及びR11は、R10及びR11が結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された4員~8員の単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された7員~12員の二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項32に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたシクロアルキルである、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたシクロアルケニルである、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたアリールである、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記任意に置換されたヘテロアリールが、任意に置換された5員~6員の単環式窒素含有ヘテロアリールである、請求項50に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたシクロアルキル(C1~4アルキル)である、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたシクロアルケニル(C1~4アルキル)である、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)である、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)である、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)である、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、非置換若しくは置換オキサゾール、非置換若しくは置換イミダゾール、非置換若しくは置換イソオキサゾール、非置換若しくは置換ピリジン、非置換若しくは置換ピリミジン、非置換若しくは置換ピラゾール、非置換若しくは置換ピラジン、非置換若しくは置換ピリダジン、非置換若しくは置換チアゾール、又は非置換若しくは置換オキサジアゾールである、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、重水素、ハロゲン、シアノ、非置換C1~6アルキル、非置換C1~6ハロアルキル、非置換C1~6アルコキシ、非置換C1~6ハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~3アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~3アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~3アルキル)、非置換C1~6アルコキシ、非置換アシル、非置換S-スルホンアミド、非置換C-アミド、非置換スルホニル、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1~64のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換C1~4アルキルである、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されたシクロアルキルである、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されたシクロアルケニルである、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されたアリールである、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換フェニルである、請求項70に記載の化合物。
- R3が、置換フェニルである、請求項70に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)である、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)である、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)である、請求項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、重水素、ハロゲン、シアノ、非置換C1~6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール(C1~3アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~3アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~3アルキル)、非置換C1~6ハロアルキル、非置換C1~6アルコキシ、非置換C1~6ハロアルコキシ、-O-(非置換C1~4アルキル)-OH、-O-(非置換C1~4アルキル)-(非置換アルコキシ)、-O-(非置換C1~4アルキル)-(非置換C-カルボキシ)、-O-(非置換C1~4アルキル)-NH2、-O-(非置換C1~4アルキル)-NH(非置換C1~4アルキル)、-O-(非置換C1~4アルキル)-N(非置換C1~4アルキル)2、非置換-O-(非置換C1~4アルキル)-CN、非置換アシル、非置換C-アミド、非置換スルフェニル、非置換スルホニル、非置換S-スルホンアミド、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1~70又は72~77のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換C1~6アルコキシ、任意に置換された5員及び6員の単環式ヘテロアリール、並びに任意に置換された4員、5員、及び6員の単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1~70又は72~77のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3は、R2及びR3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された6員、7員、又は8員の単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3は、R2及びR3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された9員~14員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成する、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R11Aが、非置換若しくは置換C1~4アルキル又は非置換若しくは置換アリール(C1~4アルキル)である、請求項81又は83に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクリルが、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1~5アルキル)、シアノ、非置換C1~6アルキル、非置換C1~6ハロアルキル、非置換C1~6アルコキシ、非置換アシル、非置換C-アミド、非置換スルホニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール(C1~3)アルキル、任意に置換されたヘテロアリール(C1~3)アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~3)アルキル、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項80又は82に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、非置換C1~4アルキル、非置換C2~4アルケニル、ヒドロキシ、非置換C1~4アルコキシ、非置換C1~4ヒドロキシアルキル、非置換C3~6シクロアルキル(C1~3)アルキル、及び非置換又は置換アリール(C1アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項80又は82に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1~86のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、非置換C1~4アルキルである、請求項1~86のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、非置換C1~4ハロアルキルである、請求項1~86のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項1~86のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項90に記載の化合物。
- R4が、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、又は任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)である、請求項1~86のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1~92のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、非置換C1~4アルキルである、請求項1~92のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、非置換C1~4ハロアルキルである、請求項1~92のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項1~92のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項96に記載の化合物。
- R5が、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、又は任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)である、請求項1~92のいずれか一項に記載の化合物。
- R4及びR5は、R4及びR5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~6シクロアルキル又は任意に置換された3員~6員の単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1~92のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、ハロゲンである、請求項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、非置換C1~4アルキルである、請求項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、非置換C1~4ハロアルキルである、請求項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、任意に置換されたC3~4シクロアルキルである、請求項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項105に記載の化合物。
- R6が、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、又は任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)である、請求項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、ハロゲンである、請求項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、非置換C1~4アルキルである、請求項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、非置換C1~4ハロアルキルである、請求項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、任意に置換されたC3~4シクロアルキルである、請求項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項113に記載の化合物。
- R7が、任意に置換されたアリール(C1~4アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~4アルキル)、又は任意に置換されたヘテロシクリル(C1~4アルキル)である、請求項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
- R6及びR7は、R6及びR7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~6シクロアルキル又は任意に置換された3員~6員の単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
- R4及びR6は、R4及びR6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のC5~7シクロアルキル又は任意に置換された5員~7員の単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1~86、93~98、又は108~115のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR7は、R5及びR7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のC5~7シクロアルキル又は任意に置換された5員~7員の単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1~92、又は100~107のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項1~118のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、非置換C1~4アルキルである、請求項1~118のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、非置換C1~4ハロアルキルである、請求項1~118のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、水素である、請求項1~121のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、非置換C1~4アルキルである、請求項1~121のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、非置換C1~4ハロアルキルである、請求項1~121のいずれか一項に記載の化合物。
- R8及びR9は、R8及びR9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式C3~4シクロアルキルを形成する、請求項1~118のいずれか一項に記載の化合物。
- R8及びR9は、R8及びR9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換されたオキセタン又は任意に置換されたチエタンを形成する、請求項1~118のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(In)、式(Io)及び式(Ip):
式(Ij)のピペラジノン環、式(Ij)のジアゼパノン環、式(Im)のジアゾカノン環、式(In)のピペラジノン環、式(Io)のジアゼパノン環、式(Ip)のジアゾカノン環は、それぞれ、非置換であるか、又は、ハロゲン、非置換C1~4アルキル、非置換C2~4アルケニル、ヒドロキシ、非置換C1~4アルコキシ、非置換C1~4ヒドロキシアルキル、非置換C3~6シクロアルキル(C1~3)アルキル、及び非置換又は置換アリール(C1アルキル)からなる群から独立して選択される部分で、1回、2回、又は3回置換されている、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、表A、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及び15から選択される化合物、又は前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 有効量の請求項1~129のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~129のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、B型肝炎の治療の為の医薬品の調製における使用。
- 請求項1~129のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、D型肝炎の治療の為の医薬品の調製における使用。
- 前記使用が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤の使用を更に含む、請求項131又は132に記載の使用。
- 前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノフォビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項133に記載の使用。
- B型肝炎の治療に使用するための、請求項1~129のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- D型肝炎の治療に使用するための、請求項1~129のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤と組み合わせて使用される、請求項135又は136に記載の化合物。
- 前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノフォビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項137に記載の化合物。
- 対象におけるB型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項1~129のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、B型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象におけるD型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項1~129のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、D型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
- インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤を投与することを更に含む、請求項139又は140に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノフォビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項141に記載の方法。
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JP2018502136A (ja) * | 2015-01-16 | 2018-01-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 感染性疾患を処置するためのピラジン化合物 |
WO2016168633A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Abbvie Inc. | Indazolones as modulators of tnf signaling |
WO2017011552A1 (en) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
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