TW202104233A - 雙環及三環化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包括本文所描述之化合物(包括本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物及其合成方法。本文亦提供用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病及/或病狀之方法。

Description

雙環及三環化合物
本申請案係關於化學、生物化學及醫藥學之領域。本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包括本文所描述之化合物(包括本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病及/或病狀之方法。
B型肝炎病毒(HBV)為DNA病毒及肝DNA病毒科(Hepadnaviridae )之成員。HBV在世界範圍感染超過3億人且為肝癌及肝病(諸如慢性肝炎、肝硬化及肝細胞癌)之病原體。儘管已批准治療HBV之藥物，藉由增強免疫系統或減緩HBV病毒之複製，但由於與經批准藥物中之每一者相關之缺點，HBV仍為一個問題。
本文所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可含有有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，該方法可包括向經鑑別為患有HBV及/或HDV感染之個體投與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括用於治療HBV及/或HDV感染之如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，該方法可包括使感染有HBV及/或HDV之細胞與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括用於抑制HBV及/或HDV複製之如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
此等實施例為在下文更詳細地描述之其他實施例。
以引用方式併入任何優先權申請案
國外或國內優先權主張(例如)係在與本申請案一起提交之本申請案資料表或請求中鑑別之任何及所有申請案在37 CFR 1.57及法則4.18及20.6 (包括2019年4月17日提交之美國臨時申請案第62/835301號)下以引用之方式併入本文中。 序清單之參考
本申請案與電子格式之序清單一起申請。序清單係以2020年4月15日創建的名為ALIG025.txt之文件提供，其大小約2 kb。電子格式之序清單中的資訊以全文引用之方式併入本文中。
HBV為約3.2千鹼基(kb)對之部分雙股環狀DNA，且分類為八個基因型，A至H。已經極詳細地研究HBV複製路徑。T.J. Liang, Hepatology (2009) 49(5增刊):S13-S21。部分複製包括共價閉合環狀(cccDNA)形式之形成。cccDNA之存在導致病毒在整個宿主生物體之生命中重新出現之風險。HBV攜帶者可傳播疾病許多年。估計3億人感染B型肝炎病毒，且據估計，在世界範圍內每年超過750,000人死於B型肝炎。另外，免疫抑制之個體或進行化學療法之個體尤其具有再激活HBV感染之風險。HBV可為急性及/或慢性的。急性HBV感染可為無症狀或呈現為有症狀的急性肝炎。
HBV可藉由血液、精液及/或其他體液傳播。此可經由直接血液與血液接觸、無保護性行為、共用針頭及在分娩過程期間自感染之母親至其嬰兒發生。HBV表面抗原(HBsAg)最常用於篩檢此感染之存在。當前可用之藥物並未治癒HBV及/或HDV感染。相反，藥物抑制病毒之複製。
D型肝炎病毒(HDV)為DNA病毒，亦屬於肝DNA病毒科病毒。HDV僅可在HBV存在下傳播。HDV之傳播路線與HBV之彼等傳播路線類似。HDV之傳播可經由同時感染HBV (共感染)或除慢性B型肝炎或B型肝炎攜帶者狀態(重複感染)之外來發生。與HDV重複感染及共感染兩者引起之併發症比單獨HBV感染更嚴重。此等併發症包括急性感染時經歷肝功能衰竭的可能性更大及快速進展至肝硬化，而慢性感染時產生肝癌的風險提高。D型肝炎與B型肝炎組合，在所有肝炎感染中具有最高死亡率20%。目前沒有用於D型肝炎之治癒方法或疫苗。定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般技術者通常所瞭解相同之含義。除非另外說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入。除非另有說明，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以本章節中之定義為準。
每當基團被描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或經指定取代基中之一或多者取代。同樣，當基團被描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自指定取代基中之一或多者。若未指定取代基，則意謂所指定「視情況經取代」或「經取代」基團可經一或多個單獨地及獨立地選自以下之基團取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、氫烷基、羥基、烷氧基烷基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、C-醯胺基(烷基)、異氰酸酯基、硫代異氰酸酯基、硝基、疊氮基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、未經取代之C-醯胺基(C1-3 烷基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-OH、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之烷氧基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之C-羧基)、-O-(C1-3 烷基)-O-(未經取代之C-醯胺基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH2 、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH(未經取代之C1-4 烷基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-N(未經取代之C1-4 烷基)2 及未經取代之-O-(未經取代之C1-4 烷基)-CN。
如本文所用，其中「a」及「b」為整數之「Ca 至Cb 」係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基環中之碳原子數。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基環、環烯基環、芳基環、雜芳基環或雜環基環可含有「a」至「b」個碳原子(包括a及b)。因此，舉例而言，「C1 至C4 烷基」係指具有1至4個碳的所有烷基，亦即為CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-及(CH3 )3 C-。若關於烷基、烯基、炔基、環烷基環烯基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則假定此等定義中所描述之範圍最寬。
如本文所用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當出現在本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如，「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至並包括20個碳原子組成，但本發明定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存在。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等尺寸烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳烷基。化合物之烷基可指定為「C1 -C4 烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C1 -C4 烷基」指示烷基鏈中存在一個至四個碳原子，亦即，烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基,異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之長度可變化。舉例而言，烯基可為C2-4 烯基、C2-6 烯基或C2-8 烯基。烯基之實例包括聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基之長度可變化。舉例而言，炔基可為C2-4 炔基、C2-6 炔基或C2-8 炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子、在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文中所用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在一個以上雙鍵，則雙鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統(否則基團將為如本文中所定義之「芳基」)。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C6 -C14 芳香基、C6 -C10 芳香基或C6 芳香基。芳基之實例包括但不限於苯、萘及甘菊環。芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜芳基」係指單環、雙環及三環芳族環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)，其含有一或多個雜原子(例如1至5個雜原子)，亦即，除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫。雜芳基之環中之原子數目可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子，在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環與至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、㖕啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜環基」係指單環、雙環及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。然而，雜環可視情況含有一或多個以完全非定域π電子系統不存在於所有環中之方式定位的不飽和鍵。雜芳基之環中之原子數可變化。舉例而言，雜環基可在環中含有4至14個原子，在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。雜原子為除碳以外之元素，包括但不限於氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式連接在一起。另外，雜環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基可未經取代或經取代。此類「雜環基」之實例包括但不限於1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫基巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N -氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮(吡咯啶酮)、吡咯啶二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所使用，「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基。芳基(烷基)之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括但不限於苯甲基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。
如本文所使用，「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜芳基。雜芳基(烷基)之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其苯并稠合類似物。
「(雜環基)烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環基。雜環基(烷基)之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫代哌喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
「低碳數伸烷基」為直鏈-CH2 -繫栓基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)及伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)。低碳數伸烷基可藉由用「經取代」之定義下所列之取代基置換低碳數伸烷基之一或多個氫來進行取代。此外，當低碳數伸烷基經取代時，低碳數伸烷基可藉由用環烷基(例如
Figure 02_image003
)置換同一碳上之兩個氫來進行取代。
如本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如上文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「醯基」係指氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)作為取代基經由羰基連接。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文所用，「羥基烷基」係指其中一或多個氫原子經羥基置換之烷基。例示性羥基烷基包括但不限於2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。羥基烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「烷氧基烷基」係指其中一或多個氫原子經烷氧基置換之烷基。例示性烷氧基烷基包括但不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基及乙氧基乙基。烷氧基烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之烷基(例如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之O-烷基及O-單環環烷基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基、經氯取代之環丙基、經氟取代之環丙基、經氯取代之環丁基及經氟取代之環丁基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
「次磺醯基」係指其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)之「-SR」基團。次磺醯基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指其中R可與關於次磺醯基所定義者相同的「-S(=O)-R」基團。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指其中R可與關於次磺醯基所定義者相同的「SO2 R」基團。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指其中R可為如本文所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)的「RC(=O)O-」基團。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指其中R可與關於O-羧基所定義者相同的「-C(=O)OR」基團。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫羰基」係指其中R可與關於O-羧基所定義者相同的「-C(=S)R」基團。硫羰基可經取代或未經取代。
「三鹵甲烷磺醯基」係指「X3 CSO2 -」基團，其中各X為鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X3 CS(O)2 N(RA )-」基團，其中各X為鹵素，且RA 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。
如本文所用之術語「胺基」係指-NH2 基團。
如本文中所用，術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
如本文所使用之術語「疊氮基」係指-N3 基團。
「異氰酸酯基」係指「-NCO」基團。
「硫代異氰酸酯基」係指「-CNS」基團。
「異硫代異氰酸酯基」係指「-NCS」基團。
「巰基」係指「-SH」基團。
「羰基」係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO2 N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
如本文所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行中之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴及碘。
若未規定取代基(例如鹵烷基)之數目，則可有一或多個取代基存在。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一實例，「C1 -C3 烷氧基苯基」可包括含有一個、二個或三個原子之一或多個相同或不同烷氧基。
如本文所用，除非另外指出，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見Biochem. 11:942-944 (1972))。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指一種化合物鹽，其不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應獲得，無機酸諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸之有機酸反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽而獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1 -C7 烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)形成之鹽。
除非另有明確陳述，否則本申請案中所使用、尤其隨附申請專利範圍中所使用之術語及片語及其變化形式應視為開放性的(與限制性相反)。作為前述之實例，術語「包括(including)」應理解意謂「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者；如本文所使用之術語「包含」與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義；且為包括性或開放性的且並不排除額外未列出之元素或方法步驟；術語「具有」應解釋為「至少具有」；術語「包括(includes)」應解釋為「包括但不限於」；術語「實例」用於提供論述中之事項的例示性個例，而非其窮舉或限制清單。另外，術語「包含」應與片語「至少具有」或「至少包括」同義解釋。當在化合物或組合物之上下文中使用時，術語「包含」意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可視對情形及/或應用適當而自複數轉變為單數及/或自單數轉變為複數。為清晰起見，本文中可明確闡述不同的單數/複數排列。不定冠詞「一(a/an)」不排除複數個。
應瞭解，在具有一或多個對掌性中心之本文所描述之任何化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-組態或(S)-組態或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構體混合物。此外，應理解，在本文所描述之具有一或多個產生可定義為E或Z之幾何異構體的雙鍵之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z其混合物。同樣，應理解，在任何所描述之化合物中，所有互變異構形式亦均意欲包括在內。
應理解，當本文中所揭示之化合物具有未滿價數時，則價數將以氫或其同位素(例如氫-1 (氕)及氫-2 (氘))填充。
應瞭解，本文所描述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如(例如)增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。化合物結構中所呈現之每一化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於該化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，氫原子可為氫的任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。由此，除非上下文另外明確指示，否則本文中提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。
在提供值範圍的情況下，應理解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值涵蓋於實施例內。化合物
本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
其中：n可為0或1；Z1 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-、-OCH2 C(=O)-、-CH=CHC(=O)-或-CH(CF3 )-；R1 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R2 可選自-C(=O)NR10 R11 、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R3 可選自氫、未經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜環基或視情況經取代之9員至14員螺環雜環基；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、視情況經取代之C3-4 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或R4 及R5 可與R4 及R5 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R6 及R7 可與R6 及R7 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R4 及R6 可與R4 及R6 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或R5 及R7 可與R5 及R7 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；R8 及R9 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C1-4鹵烷基；或R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-4 環烷基、視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷；且R10 及R11 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-8 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基或視情況經取代之7員至12員雙環雜環基。
如本文所提供，各種基團可連接至式(I)中所示之5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮之哌嗪環。在一些實施例中，n可為0；且R1 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)，使得式(I)及其醫藥學上可接受之鹽可為式(Ia)或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，n可為1；Z1 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-；且R1 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。如下文所示，當Z1 為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-時，式(I)可分別為式(Ib)、(Ic)或(Id)或其醫藥學上可接受之鹽。在又其他實施例中，當n可為1且Z1 為-OCH2 C(=O)-或-CH=CHC(=O)-時，式(I)可分別為式(Ie)及(If)。在又其他實施例中，當n可為1且Z1 為-C(CF3 )-時，式(I)可為式(Ig)。在一些實施例中，n可為0；且R1 可為
Figure 02_image006
，其中環A1 可為視情況經取代之雙環雜芳基或視情況經取代之雙環雜環基，使得式(I)及其醫藥學上可接受之鹽可為式(Ih)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜環基或視情況經取代之9員至14員螺環雜環基以形成式(Ii)化合物。
Figure 02_image008
Figure 02_image010
。
R1 之各種環狀部分可存在。在一些實施例中，R1 可為碳環部分，例如視情況經取代之芳基。舉例而言，R1 可為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R1 可為未經取代之苯基。在其他實施例中，R1 可為經取代之苯基。當R1 為經取代之苯基時，苯基可經單取代。經單取代之苯基可為經對位取代之苯基、經間位取代之苯基或經鄰位取代之苯基。經取代之苯基可經多個部分取代(諸如2次、3次或超過3次)。舉例而言，R1 之經取代之苯基可經二取代(諸如，經間位取代及經對位取代之苯基)。當存在超過一個部分時，該等部分可為相同的或不同部分可為不同的。
如本文所描述，R1 可為環狀部分，包括可在環中包括一或多個雜原子之環狀部分。在一些實施例中，R1 可為視情況經取代之雜芳基。雜芳基可為單環或雙環的。在一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之單環雜芳基。舉例而言，R1 可為5員或6員單環雜芳基。在其他實施例中，R1 可為未經取代或經取代之雙環雜芳基。雙環雜芳基可為9員或10員雜芳基。雜芳基可包括一或多個雜原子，諸如N (氮)、O (氧)及/或S (硫)。在一些實施例中，R1 可為視情況經取代之雜環基。雜環基可為單環雜環基或雙環雜環基。在一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之單環雜環基，諸如5員或6員單環雜環基。在其他實施例中，R1 可為未經取代或經取代之雙環雜環基，包括9員或10員雜環基。可存在於雜環基中之雜原子之數目及類型可變化。作為一實例，R1 之雜環基中可存在1、2、3個或超過3個雜原子，諸如N (氮)、O (氧)及/或S (硫)。
在一些實施例中，n可為0；且R1 可為
Figure 02_image012
，其中環A1 可為視情況經取代之雙環雜芳基。在其他實施例中，R1 可為
Figure 02_image014
，其中環A1 可為視情況經取代之雙環雜環基。在一些實施例中，環A1 可為視情況經取代之含氮9員雙環雜芳基。在其他實施例中，環A1 可為視情況經取代之含氮10員雙環雜芳基。在其他實施例中，環A1 可為視情況經取代之含氮9員雙環雜環基。在又其他實施例中，環A1 可為視情況經取代之含氮10員雙環雜環基。
在一些實施例中，R1 可選自未經取代或經取代之[5,5]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[5,6]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[6,5]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[6,6]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[5,5]雙環雜環基、未經取代或經取代之[5,6]雙環雜環基、未經取代或經取代之[6,5]雙環雜環基及未經取代之或經取代之[6,6]雙環雜環基。在一些實施例中，R1 可為含氮雙環雜芳基。在其他實施例中，R1 可為含氮雙環雜環基。在一些實施例中，R1 可具有通用結構
Figure 02_image016
，其中環Z1 指示與式(I)之其餘部分之連接點；且其中環Y1 及環Z1 可獨立地選自苯基、呋喃、呋呫、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2,3,4-四嗪、2H-1,2-噁嗪、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡唑啉、吡唑啶及硫嗎啉，其中環Y1 及環Z1 可各自視情況經取代。在一些實施例中，環Y1 可選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之噠嗪、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡嗪、視情況經取代之1,2,3-三嗪、視情況經取代之1,2,4-三嗪及視情況經取代之1,2,3,4-四嗪。在一些實施例中，環Z1 可選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之噠嗪、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡嗪、視情況經取代之1,2,3-三嗪、視情況經取代之1,2,4-三嗪及視情況經取代之1,2,3,4-四嗪。在其他實施例中，環Z1 可選自視情況經取代之呋喃、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之噁唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之異噁唑及視情況經取代之異噻唑。
各種環狀基團可經由R1 之C1-4 烷基連接子連接。在一些實施例中，R1 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。例示性視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)為視情況經取代之苯甲基。在其他實施例中，R1 可為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R1 可為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。雜芳基及雜環基之實例為本文中所描述，且包括前一段落之彼等者。如本文所描述，連接子可包括1至4個碳。在一些實施例中，R1 之C1-4 烷基連接子可為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -。另外，如本文所描述，R1 之低碳數伸烷基連接子(C1-4 烷基連接子)可經取代。可存在於芳基(C1-4 烷基)、雜芳基(C1-4 烷基)及雜環基(C1-4 烷基)之經取代之低碳數伸烷基連接子(C1-4 烷基連接子)上之取代基的實例包括未經取代之C1-4 鹵烷基(諸如CF3 )。
如本文所描述，R1 可經取代。多種取代基可取代本文所描述之R1 基團。在一些實施例中，R1 可經一或多個選自以下之取代基取代：氘、鹵素(諸如F、Cl及/或Br)、氰基、未經取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)及己基(直鏈或分支鏈))、未經取代之C1-6 鹵烷基(諸如-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CHClF、-CH2 Cl、-CHCl2 、-CCl3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、-CH2 CF3 、-CH2 CHClF、-CH2 CH2 Cl、-CH2 CHCl2 、-CH2 CCl3 、-CH(CH3 )CF3 、-CH(CH3 )CHF2 、-C(CH3 )2 CF3 及-C(CH3 )2 CHF2 )、未經取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、-O-(環丙基)、-O-(環丁基)及-O-(氧雜環丁烷))、未經取代之C1-6 鹵烷氧基(例如，-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF3 、-OCHClF、-OCH2 Cl、-OCHCl2 、-OCCl3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHClF、-OCH2 CH2 Cl、-OCH2 CHCl2 、-OCH2 CCl3 、-OCH(CH3 )CF3 、-OCH(CH3 )CHF2 、-OC(CH3 )2 CF3 、-OC(CH3 )2 CHF2 、-O(經鹵基取代之環丙基)及-O(經鹵基取代之環丁基))、未經取代之醯基(例如-C(=O)-C1-4 烷基)、未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH2 及-C(=O)NH-C1-4 烷基)、未經取代之磺醯基(諸如-S(=O)2 -C1-4 烷基)、未經取代之胺基、經單取代之胺(例如，經單烷基取代之胺)及經二取代之胺(諸如經二烷基取代之胺)。在一些實施例中，R1 可經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(諸如F、Cl及/或Br)、氰基及未經取代之C1-6 烷基(諸如甲基)。
存在於經取代之R1 基團上之取代基的數目可變化。在一些實施例中，R1 經1個取代基取代。在其他實施例中，R1 經2個取代基取代。在又其他實施例中，R1 經3個取代基取代。
例示性R1 基團包括(但不限於)以下：
Figure 02_image018
Figure 02_image020
Figure 02_image022
，其中此等部分中之每一者可未經取代或經取代。
如本文所述，R2 可為醯胺基或環狀基團。在一些實施例中，R2 可為-C(=O)NR10 R11 。在一些實施例中，R10 可為氫。在其他實施例中，R10 可為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，R10 可為經取代之C1-4 烷基。舉例而言，R10 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R11 可為氫。在其他實施例中，R11 可為未經取代之C1-8 烷基，包括未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，R11 可為經取代之C1-8 烷基，包括經取代之C1-4 烷基。未經取代或經取代之C1-8 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(分支鏈或直鏈)、己基(分支鏈或直鏈)、庚基(分支鏈或直鏈)及辛基(分支鏈或直鏈)。在又其他實施例中，R11 可為視情況經取代之C2-6 烯基。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之C2-6 炔基。當R11 之烷基經取代時，烷基可經環狀基團(諸如未經取代或經取代之C3-6 環烷基)取代。舉例而言，R11 可為-CH2 (環丙基)、-CH(CH3 )(環丙基)、-CH2 (環丁基)、-CH(CH3 )(環丁基)、-CH2 (環戊基)、-CH(CH3 )(環戊基)、-CH2 (環己基)或-CH(CH3 )(環己基)。
如本文所描述，R11 可為各種碳環基團、雜芳基或雜環基團。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之C3-8 環烷基。在其他實施例中，R11 可為視情況經取代之C3-10 環烯基。視情況經取代之C3-8 環烷基及視情況經取代之C3-10 環烯基可為單環或雙環(包括稠合雙環)。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之芳基。舉例而言，R11 可為未經取代或經取代之苯基。在其他實施例中，R11 可為視情況經取代之雜芳基。R11 之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(諸如視情況經取代之5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(例如視情況經取代之9員或10員雙環雜芳基)。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之雜環基。
各種環狀基團可經由R11 之C1-4 烷基連接子連接。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。作為一實例，R11 可為未經取代或經取代之苯甲基、未經取代或經取代之-CH(CH3 )(苯基)、未經取代或經取代之-C(CH3 )2 (苯基)、或未經取代或經取代之-C(螺環連接環丙基)(苯基)。作為另一實例，R11 可為未經取代或經取代之-CH2 CH2 -苯基。在其他實施例中，R11 可為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R11 可為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(諸如5員或6員雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(諸如9員或10員雜芳基)。視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)之(C1-4 烷基)連接子可未經取代，使得連接子可為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -。如下文所提供，視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)之(C1-4 烷基)連接子可經取代。
各種雜芳基可存在於R11 之視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)中，諸如吡啶(
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Figure 02_image026
)、咪唑、噁唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、喹喏啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、吲唑及苯并1,2,5]噁二唑，其中前述部分中之每一者可未經取代或經取代。R11 基團之其他實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
Figure 02_image028
Figure 02_image030
，其中前述部分中之每一者可未經取代或經取代。
當R11 經取代時，可存在多種基團。舉例而言，針對「視情況經取代」所列之基團中之任一者可與本文所提供之彼等基團中之任一者一起存在於經取代之R11 基團上。在一些實施例中，R11 可經一或多個選自以下之部分取代：鹵素(諸如F、Cl及Br)、氰基、未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基)、未經取代之C3-6 環烷基、未經取代之C1-4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、-O-(環丙基)、-O-(環丁基)及-O-(氧雜環丁烷))、未經取代之C1-4 羥基烷基(例如，-CH2 OH及-C(CH3 )2 OH)、未經取代之C1-4 烷氧基烷基(例如-CH2 OCH3 )、未經取代之C1-4 鹵烷基(諸如-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CHClF、-CH2 Cl、-CHCl2 、-CCl3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、-CH2 CF3 、-CH2 CHClF、-CH2 CH2 Cl、-CH2 CHCl2 、-CH2 CCl3 、-CH(CH3 )CF3 、-CH(CH3 )CHF2 、-C(CH3 )2 CF3 及-C(CH3 )2 CHF2 )、未經取代之C1-4 鹵烷氧基(例如，-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF3 、-OCHClF、-OCH2 Cl、-OCHCl2 、-OCCl3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHClF、-OCH2 CH2 Cl、-OCH2 CHCl2 、-OCH2 CCl3 、-OCH(CH3 )CF3 、-OCH(CH3 )CHF2 、-O(經鹵基取代之環丙基)及-O(經鹵基取代之環丁基))、未經取代之醯基(例如，-C(=O)H及-C(=O)CH3 )、未經取代之C-羧基(諸如-C(=O)OH及-C(=O)OCH3 )、未經取代之C-醯胺基(例如，-C(=O)NH2 及-C(=O)NH-C1-4 烷基)、未經取代之C-羧基(C1-3 烷基) (諸如-CH2 C(=O)OH、-CH2 C(=O)OCH3 及-CH2 C(=O)OCH2 CH3 )、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之C-羧基) (諸如-OCH2 -C(=O)OH、-OCH2 -C(=O)OCH3 及-OCH2 -C(=O)OCH2 CH3 )、未經取代之C-醯胺基(C1-3 烷基) (例如，-CH2 C(=O)NH2 )、-O-(C1-3 烷基)-O-(未經取代之C-醯胺基) (諸如-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH2 (例如，-OCH2 -C(=O)NH2 、-OCH(CH3 )-C(=O)NH2 及-OC(CH3 )2 -C(=O)NH2 )、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH(未經取代之C1-4 烷基) (例如，-OCH2 -C(=O)NH(CH3 ) -OCH(CH3 )-C(=O)NH(CH3 )及-OC(CH3 )2 -C(=O)NH(CH3 ))、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-N(未經取代之C1-4 烷基)2 (例如，-OCH2 -C(=O)N(CH3 )2 )、-OCH(CH3 )2 -C(=O)N(CH3 )2 )及-OC(CH3 )2 -C(=O)N(CH3 )2 ))、未經取代之-O-(未經取代之C1-4 烷基)-CN (例如，-OCH2 CN)、未經取代之磺醯基(諸如-S(=O)2 (未經取代之C1-4 烷基)、未經取代、經鹵素取代或經未經取代之C1-4 烷基取代之單環5員至6員雜芳基(諸如未經取代或經氟取代之單環5員至6員含氮雜芳基(例如，吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、1,2,4-三嗪、吡唑、咪唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、噁唑、1,2,4-噁二唑及1,3,4-噁二唑)))、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基) (諸如視情況經取代之苯甲基)及未經取代、經鹵素取代或未經取代之C1-4 烷基單環5員至6員雜環基(諸如氧雜環丁烷、氮雜環丁烷及吡咯啶)。
可存在於經取代之R11 上之部分之數目可變化。R11 基團可經單取代。在其他情況下，R11 基團可經超過一個部分(諸如兩個部分)取代，其中該等部分可相同或不同。在一些實施例中，R11 可經一或多個選自以下之部分取代：未經取代之鹵素、C1-4 烷氧基及未經取代或經氟取代之單環5員至6員含氮雜芳基，包括本文所描述之彼等者。
此外，如本文所提供，視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)之低碳數伸烷基連接子可經取代。可存在於低碳數伸烷基連接子之例示性部分包括但不限於：未經取代之C1-4 烷基(例如，-CH3 、-(CH3 )2 、-CH2 CH3 及-CH(CH3 )2 )、未經取代之C3-4 環烷基(未經取代之環丙基及未經取代之環丁基)、未經取代之C1-4 鹵烷基(諸如-CHF2 及-CF3 )、未經取代之C1-4 羥基烷基(諸如-CH2 OH)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2 ，及/或以環烷基置換同一碳上之兩個氫。視存在於低碳數伸烷基連接子上之基團而定，可存在立構中心。在一些實施例中，立構中心可呈(R)-組態。在其他實施例中，立構中心可呈(S)-組態。在一些實施例中，經取代之低碳數伸烷基連接子可選自-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、-C(CH2 CH3 )2 -、-CH(CH(CH3 )2 )-、-C(CH(CH3 )2 )2 -、-CH(環丙基)-、-CH(環丁基)-、-CH(CH2 OH)-、-CH(C(=O)OH)-及
Figure 02_image032
。
在一些實施例中，R10 可為氫；且R11 可為未經取代或經取代之苯甲基，具有未經取代或經取代之亞甲基連接子(例如-CH2 -及-CH(CH3 )-)。在其他實施例中，R10 可為氫；且R11 可為未經取代或經取代之單環雜芳基，諸如未經取代或經取代之5員至6員含氮雜芳基。在其他實施例中，R10 可為氫；且R11 可為未經取代或經取代之雙環雜芳基，例如未經取代或經取代之9員至10員含氮雜芳基。本文提供R11 之適合雜芳基之實例，且其包括吡啶、咪唑、噁唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、喹喏啉、苯并噁唑、苯并咪唑、吲唑及苯并[1,2,5]噁二唑。
在一些實施例中，R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基。在其他實施例中，R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之7員至12員雙環雜環基。4員至8員單環雜環基及/或7員至12員雙環雜環基可包括一或多個環氮。
R2 可存在多種飽和及不飽和環狀基團。在一些實施例中，R2 可為視情況經取代之環烷基。在其他實施例中，R2 可為視情況經取代之環烯基。舉例而言，R2 可為未經取代之單環C6-8 環烷基、經取代之單環C6-8 環烷基、未經取代之單環C6-8 環烯基或經取代之單環C6-8 環烯基。在其他實施例中，R2 可為視情況經取代之芳基。視情況經取代之芳基可為視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基。在又其他實施例中，R2 可為視情況經取代之雜芳基。例示性雜芳基包括視情況經取代之單環雜芳基(諸如5員及6員雜芳基)及視情況經取代之雙環雜芳基(諸如9員及10員雜芳基)。在一些實施例中，R2 可為視情況經取代之雜環基。R2 之適合雜環基包括(但不限於)視情況經取代之單環雜環基(例如5員及6員雜環基)及視情況經取代之雙環雜環基(例如9員及10員雜環基)。
對於R2 ，環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及/或雜環基可經由C1-4 烷基連接子連接。在一些實施例中，R2 可為視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R2 可為視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)。視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)之環烷基部分可為未經取代之單環C6-8 環烷基或經取代之單環C6-8 環烷基，且視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)之環烯基部分可為未經取代之單環C6-8 環烯基或經取代之單環C6-8 環烯基。在其他實施例中，R2 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。作為一實例，R2 可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，R2 可為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R2 可為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)之雜芳基可經取代或未經取代及/或可為單環或雙環。在一些實施例中，R2 可為視情況經取代之5員單環雜芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之6員單環雜芳基(C1-4 烷基)、9員雙環雜芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之10員雙環雜芳基(C1-4 烷基)。同樣，視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)之雜環基可經取代或未經取代及/或可為單環或雙環。在其他實施例中，R2 可為視情況經取代之5員單環雜環基(C1-4 烷基)、視情況經取代之6員單環雜環基(C1-4 烷基)、9員雙環雜環基(C1-4 烷基)、視情況經取代之10員雙環雜環基(C1-4 烷基)。
R2 之視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)可在環中包括至少一個氮。在一些實施例中，R2 之視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)之C1-4 烷基部分可為-CH2 -。
適合的R2 基團之實例包括(但不限於)未經取代或經取代之噁唑、未經取代或經取代之咪唑、未經取代或經取代之異噁唑、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之嘧啶、未經取代或經取代之吡唑、未經取代或經取代之吡嗪、未經取代或經取代之噠嗪、未經取代或經取代之噻唑、未經取代或經取代之噁二唑(包括未經取代或經取代之1,3,4-噁二唑及未經取代或經取代之1,2,4-噁二唑)。適合的R2 基團之其他實例包括(但不限於)未經取代或經取代之苯并呋喃、未經取代或經取代之苯并噻吩、未經取代或經取代之吲哚及未經取代或經取代之吲唑。
適合之R2 基團包括以下：
Figure 02_image034
Figure 02_image036
，其中前述環中之每一者可未經取代或經取代；且在經取代時，一或多個氫(包括連接至所示氮之氫)可經針對「視情況經取代」所述之取代基及本文所提供之彼等取代基中之任一者置換。在一些實施例中，適合的R2 基團之前述實例中之每一者可經以下段落中所提供之一或多個取代基取代。
如本文所提供，R2 可未經取代或經取代。當經取代時，R2 可經取代1次、2次或3次或更多次。在一些實施例中，R2 可經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素(例如，F、Cl及Br)、氰基、未經取代之C1-6 烷基(諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)及己基(直鏈或分支鏈)、未經取代之C1-6 鹵烷基(例如，-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CHClF、-CH2 Cl、-CHCl2 、-CCl3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、-CH2 CF3 、-CH2 CHClF、-CH2 CH2 Cl、-CH2 CHCl2 、-CH2 CCl3 、-CH(CH3 )CF3 、-CH(CH3 )CHF2 、-C(CH3 )2 CF3 及-C(CH3 )2 CHF2 )、未經取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、-O-(環丙基)、-O-(環丁基)及-O-(氧雜環丁烷))、未經取代之C1-6 鹵烷氧基(例如，-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF3 、-OCHClF、-OCH2 Cl、-OCHCl2 、-OCCl3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHClF、-OCH2 CH2 Cl、-OCH2 CHCl2 、-OCH2 CCl3 、-OCH(CH3 )CF3 、-OCH(CH3 )CHF2 、-OC(CH3 )2 CF3 、-OC(CH3 )2 CHF2 、-O(經鹵基取代之環丙基)及-O(經鹵基取代之環丁基))、視情況經取代之芳基(例如，視情況經取代之苯基)、視情況經取代之雜芳基(諸如視情況經取代之單環雜芳基，包括5員及6員單環雜芳基)、視情況經取代之雜環基(諸如視情況經取代之單環雜芳基，包括4員、5員及6員單環雜環基)、視情況經取代之芳基(C1-3 烷基) (例如，視情況經取代之苯甲基)、視情況經取代之雜芳基(C1-3 烷基) (諸如視情況經取代之單環雜芳基(C1-3 烷基)，包括視情況經取代之5員雜芳基(C1-3 烷基)及視情況經取代之6員單環雜芳基(C1-3 烷基))、視情況經取代之雜環基(C1-3 烷基) (諸如視情況經取代之單環雜環基(C1-3 烷基)，包括視情況經取代之5員雜環基(C1-3 烷基)及視情況經取代之6員單環雜環基(C1-3 烷基))、未經取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基)、未經取代之醯基(諸如-C(=O)-C1-4 烷基)、未經取代之S-磺醯胺基(諸如-S(=O)2 NH2 或-S(=O)2 NH-(C1-4 烷基)、未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH2 及-C(=O)NH-C1-4 烷基)、未經取代之磺醯基(諸如-S(=O)2 -C1-4 烷基)、未經取代之胺基、經單取代之胺(例如，經單烷基取代之胺)及經二取代之胺(例如，經二烷基取代之胺)。在包括先前段落之彼等實施例在內的一些實施例中，R2 可經未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代之苯甲基取代。作為一實例，R2 可為5員至6員單環含氮雜芳基，包括噁唑、咪唑、異噁唑、吡啶、嘧啶、吡唑、吡嗪及噠嗪，且可經未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代之苯甲基取代。
在一些實施例中，R3 可為氫。在其他實施例中，R3 可為未經取代之C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基)。另外，R3 可存在各種環狀部分。R3 之環狀部分可為飽和碳環基或不飽和碳環基。在一些實施例中，R3 可為視情況經取代之環烷基。視情況經取代之環烷基可皆為單環或雙環的。作為實例，R3 可為視情況經取代之單環C3-4 環烷基或視情況經取代之單環C5-8 環烷基。在其他實施例中，R3 可為視情況經取代之環烯基，諸如視情況經取代之單環C5-8 環烯基及視情況經取代之雙環環烯基。在其他實施例中，R3 可為視情況經取代之芳基。例示性視情況經取代之芳基包括(但不限於)未經取代之苯基、經單取代之苯基(諸如，經對位取代之苯基、經間位取代之苯基及經鄰位取代之苯基)、經二取代之苯基(例如，2,3-經二取代之苯基、2,4-經二取代之苯基及3,4-經二取代之苯基)及經三取代之苯基。
可針對R3 存在之環狀基團可包括雜原子在一些實施例中，R3 可為視情況經取代之雜芳基。雜芳基可為單環或雙環雜芳基。舉例而言，R3 可為視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之6員單環雜芳基、視情況經取代之9員雙環雜芳基或視情況經取代之10員雙環雜芳基。在其他實施例中，R3 可為視情況經取代之雜環基。R3 之雜環基可為視情況經取代之單環雜環基(諸如5員或6員雜環基)或視情況經取代之雙環雜環基(諸如9員或10員雜環基)。
對於R3 ，各種環狀基團可經由C1-4 烷基連接子連接。在一些實施例中，R3 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)，例如視情況經取代之苯甲基或視情況經取代之-(CH2 )2 -苯基。在其他實施例中，R3 可為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R3 可為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。如本文所描述，雜芳基及雜環基可為單環或雙環的。可經由C1-4 烷基連接子連接之例示性R3 基團包括(但不限於)視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之6員單環雜芳基、視情況經取代之9員雙環雜芳基、視情況經取代之10員雙環雜芳基、視情況經取代之5員單環雜環基、視情況經取代之6員單環雜環基、視情況經取代之9員雙環雜環基及視情況經取代之10員雙環雜環基。在一些實施例中，C1-4 烷基連接子可為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -。
R3 之實例包括-H、-CH3 、未經取代或經取代之環丙基、未經取代或經取代之環丁基、未經取代或經取代之環戊基、未經取代或經取代之環己基、未經取代或經取代之
Figure 02_image038
、未經取代或經取代之苯甲基、未經取代或經取代之-(CH2 )2 (未經取代或經取代之苯基)、未經取代或經取代之吡啶(例如未經取代或經取代之
Figure 02_image040
)、未經取代或經取代之嘧啶(諸如未經取代或經取代之
Figure 02_image042
)、未經取代或經取代之苯并呋喃(諸如未經取代或經取代之
Figure 02_image044
)、未經取代或經取代之苯并噻吩(例如未經取代或經取代之
Figure 02_image046
)、未經取代或經取代之苯并噁唑(例如未經取代或經取代之
Figure 02_image048
)、未經取代或經取代之吲哚(諸如未經取代或經取代之
Figure 02_image050
)、未經取代或經取代之吲唑(例如，未經取代或經取代之
Figure 02_image052
及未經取代或經取代之
Figure 02_image054
)、未經取代或經取代之苯并[1,2,5]噁二唑(諸如未經取代或經取代之
Figure 02_image056
)、未經取代或經取代之
Figure 02_image058
、未經取代或經取代之
Figure 02_image060
、未經取代或經取代之
Figure 02_image062
及未經取代或經取代之
Figure 02_image064
。
當R3 基團經取代時，可存在多種取代基。在一些實施例中，R3 可經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素(諸如F、Cl及/或Br)、氰基、未經取代之C1-6 烷基(諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)及己基(直鏈或分支鏈))、視情況經取代之芳基(例如視情況經取代之苯基)、視情況經取代之雜芳基(諸如視情況經取代之單環雜芳基，包括5員及6員單環雜芳基(例如未經取代或經取代之吡唑、未經取代或經取代之咪唑、未經取代或經取代之1,2,3-三唑、未經取代或經取代之1,2,4-三唑及未經取代或經取代之吡啶))、視情況經取代之雜環基(諸如視情況經取代之單環雜芳基，包括4員、5員及6員單環雜環基(例如未經取代或經取代之氮雜環丁烷(例如
Figure 02_image066
Figure 02_image068
)、未經取代或經取代之氮雜環丁酮、未經取代或經取代之吡咯啶(例如
Figure 02_image070
)、未經取代或經取代之吡咯啶酮及未經取代或經取代之嗎啉)、視情況經取代之芳基(C1-3 烷基) (例如視情況經取代之苯甲基)、視情況經取代之雜芳基(C1-3 烷基) (諸如視情況經取代之單環雜芳基(C1-3 烷基)，包括視情況經取代之5員雜芳基(C1-3 烷基)及視情況經取代之6員單環雜芳基(C1-3 烷基))、視情況經取代之雜環基(C1-3 烷基) (諸如視情況經取代之單環雜環基(C1-3 烷基)，包括視情況經取代之5員雜環基(C1-3 烷基)及視情況經取代之6員單環雜環基(C1-3 烷基))、未經取代之C1-6 鹵烷基(例如-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CHClF、-CH2 Cl、-CHCl2 、-CCl3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、-CH2 CF3 、-CH2 CHClF、-CH2 CH2 Cl、-CH2 CHCl2 、-CH2 CCl3 、-CH(CH3 )CF3 、-CH(CH3 )CHF2 、-C(CH3 )2 CF3 及-C(CH3 )2 CHF2 )、未經取代之C1-6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、-O-(環丙基)、-O-(環丁基)及-O-(氧雜環丁烷))、未經取代之C1-6 鹵烷氧基(例如-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF3 、-OCHClF、-OCH2 Cl、-OCHCl2 、-OCCl3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHClF、-OCH2 CH2 Cl、-OCH2 CHCl2 、-OCH2 CCl3 、-OCH(CH3 )CF3 、-OCH(CH3 )CHF2 、-OC(CH3 )2 CF3 、-OC(CH3 )2 CHF2 、-O(經鹵基取代之環丙基)及-O(經鹵基取代之環丁基))、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-OH (例如-O(CH2 )2 OH)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之烷氧基) (諸如-O(CH2 )2 OCH3 )、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之C-羧基) (諸如-OCH2 -C(=O)OH、-OCH2 -C(=O)OCH3 及-OCH2 -C(=O)OCH2 CH3 )、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH2 (諸如-OCH2 -C(=O)NH2 、-OC(CH3 )-C(=O)NH2 及-OC(CH3 )2 -C(=O)NH2 )、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH(未經取代之C1-4 烷基) (諸如-OCH2 -C(=O)NH(CH3 )、-OC(CH3 )-C(=O)NH(CH3 )及-OC(CH3 )2 -C(=O)NH(CH3 ))、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-N(未經取代之C1-4 烷基)2 (諸如-OCH2 -C(=O)N(CH3 )2 、-OC(CH3 )-C(=O)N(CH3 )2 及-OC(CH3 )2 -C(=O)N(CH3 )2 )、未經取代之-O-(未經取代之C1-4 烷基)-CN (例如-OCH2 CN)、未經取代之醯基(諸如-C(=O)-C1-4 烷基)、未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH2 及-C(=O)NH-C1-4 烷基)、未經取代之次磺醯基(例如-S(C1-4 烷基) (例如-SCH3 ))、未經取代之磺醯基(諸如-S(=O)2 -C1-4 烷基)、未經取代之S-磺醯胺基(諸如-S(=O)2 NH2 及-S(=O)2 NH-C1-4 烷基)、未經取代之胺基、經單取代之胺(例如經單烷基取代之胺)及經二取代之胺(例如經二烷基取代之胺)。在一些實施例中，R3 可經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素(諸如F、Cl及/或Br)、氰基、未經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之5員及6員單環雜芳基、視情況經取代之4員、5員及6員單環雜環基、未經取代之C1-6 鹵烷基、未經取代之C1-6 烷氧基、未經取代之C1-6 鹵烷氧基、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-OH、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之烷氧基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之C-羧基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH2 、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH(未經取代之C1-4 烷基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-N(未經取代之C1-4 烷基)2 、未經取代之-O-(未經取代之C1-4 烷基)-CN、未經取代之C-醯胺基、未經取代之次磺醯基、未經取代之磺醯基、未經取代之S-磺醯胺基、未經取代之胺基、經單烷基取代之胺)及經二烷基取代之胺)。在一些實施例中，R3 可經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：未經取代之C1-6 烷氧基、視情況經取代之5員及6員單環雜芳基及視情況經取代之4員、5員及6員單環雜環基。
當R3 基團經取代時，存在於R3 基團上之取代基的數目可變化。舉例而言，R3 基團可經單取代。或者，R3 基團可經兩個或更多個取代基取代，其中可獨立地選擇各取代基。在一些實施例中，本文所提供之R3 基團可經未經取代之C1-4 烷氧基取代。在一些實施例中，本文所提供之R3 基團可經未經取代或經取代之5員及6員單環雜芳基取代。舉例而言，本文所提供之R3 基團可經未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之1,2,3-三唑、未經取代之1,2,4-三唑或未經取代之吡啶取代。
可藉由將R2 及R3 結合在一起形成第三環。在一些實施例中，R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員單環雜環基。在其他實施例中，R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之7員單環雜環基。在其他實施例中，R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之8員單環雜環基。藉由將R2 及R3 結合在一起而形成之6員、7員及/或8員雜環基包括一或多個環氮且具有一或多個連接之側氧基。作為一實例，R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成以下各者，其中「+」指示與R3 之氮的連接點，且「*」指示與R2 之碳的連接點：
Figure 02_image072
，其中前述環中之每一者可未經取代或經取代；且在經取代時，一或多個氫(包括連接至所示氮之氫)可經針對「視情況經取代」所述之取代基及本文所提供之彼等取代基中之任一者置換，及/或單一碳上之2個氫可結合在一起以形成未經取代之3員或4員單環環烷基或未經取代之3員或4員單環雜環基(諸如未經取代或經取代之氧雜環丁烷、未經取代或經取代之硫雜環丁烷及未經取代或經取代之氮雜環丁烷)。當氮上之氫經置換時，藉由將R2 及R3 結合在一起而形成之6員、7員及/或8員雜環基包括一或多個環氮且連接有一或多個側氧基，可具有以下結構：
Figure 02_image074
Figure 02_image076
，其中環中之每一者可進一步經取代；且「R11A 」可選自本文關於R11 所描述之彼等基團。當R11A 不為氫時，R11A 可為未經取代或經取代之C1-4 烷基或未經取代或經取代之芳基(C1-4 烷基) (諸如未經取代或經取代之苯甲基)，其中經取代之C1-4 烷基可經未經取代或經取代之C3-6 環烷基取代。
在一些實施例中，藉由將R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起而形成之6員、7員或8員單環雜環基可經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素(例如F、Cl及Br)、羥基、羥基(C1-5 烷基)、氰基、未經取代之C1-6 烷基(諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)及己基(直鏈或分支鏈))、未經取代之C1-6 鹵烷基(例如-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CHClF、-CH2 Cl、-CHCl2 、-CCl3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、-CH2 CF3 、-CH2 CHClF、-CH2 CH2 Cl、-CH2 CHCl2 、-CH2 CCl3 、-CH(CH3 )CF3 、-CH(CH3 )CHF2 、-C(CH3 )2 CF3 及-C(CH3 )2 CHF2 )、未經取代之C1-6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基)、未經取代之醯基(諸如-C(=O)-C1-4 烷基)、未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH2 及-C(=O)NH-C1-4 烷基)、未經取代之磺醯基(例如-S(=O)2 -C1-4 烷基)、視情況經取代之C3-6 環烷基(C1-3 )烷基(諸如-CH2 -環丙基)、視情況經取代之芳基(諸如視情況經取代之苯基)、視情況經取代之芳基(C1-3 )烷基(諸如視情況經取代之苯甲基)、視情況經取代之雜芳基(C1-3 )烷基(諸如視情況經取代之單環雜芳基(C1-3 烷基)，包括視情況經取代之5員雜芳基(C1-3 烷基)及視情況經取代之6員單環雜芳基(C1-3 烷基))、視情況經取代之雜環基(C1-3 )烷基(諸如視情況經取代之單環雜環基(C1-3 烷基)，包括視情況經取代之5員雜環基(C1-3 烷基)及視情況經取代之6員單環雜環基(C1-3 烷基))、未經取代之胺基、經單取代之胺(諸如經單烷基取代之胺)及經二取代之胺(諸如經二烷基取代之胺)。在一些實施例中，藉由將R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起而形成之6員、7員或8員單環雜環基可經單取代。在其他實施例中，藉由將R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起而形成之6員、7員或8員單環雜環基可未經取代。
Figure 02_image078
Figure 02_image080
，其中前述環中之每一者可未經取代或經取代；且在經取代時，一或多個氫(包括連接至所示氮之氫)可經針對「視情況經取代」所述之取代基及本文所提供之彼等取代基中之任一者置換。當氮上之氫經式(Ij)、(Ik)及(Im)置換時，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可分別為
Figure 02_image082
Figure 02_image084
，其中R11A 可選自本文關於R11 所描述之彼等基團。在包括此段落之彼等實施例之一些實施例中，藉由將R2 及R3 結合在一起而形成之6員、7員及/或8員雜環基可未經取代。在包括此段落之彼等實施例之其他實施例中，將R2 及R3 結合在一起而形成之6員、7員及/或8員雜環基可經獨立地選自以下之部分取代1次、2次或3次：鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C2-4 烯基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 羥基烷基、未經取代之C3-6 環烷基(C1-3 )烷基(諸如-CH2 -環丙基)及未經取代或經取代之芳基(C1 烷基) (例如未經取代之苯甲基、-CH(CH3 )-苯基及經甲氧基取代之苯甲基)。在式(Ij)、(Ik)及/或(Im)之一些實施例中，n可為0，以使得R1 可直接連接至雜環。在式(Ij)、(Ik)及/或(Im)之其他實施例中，n可為1，且Z1可為-C(=O)-。在式(Ij)、(Ik)及/或(Im)之其他實施例中，n可為1，且Z1 可為-NH-C(=O)-。在式(Ij)、(Ik)及/或(Im)之又其他實施例中，n可為1，且Z1 可為-O-C(=O)-。當R11A 不為氫時，在一些實施例中，R11A 可為未經取代或經取代之C1-4 烷基或未經取代或經取代之芳基(C1-4 烷基) (諸如未經取代或經取代之苯甲基)，其中經取代之C1-4 烷基可經未經取代或經取代之C3-6 環烷基取代。
藉由將R2 及R3 結合在一起而形成之6員、7員及/或8員雜環基的實例包括以下各者，其中「+」指示與R3 之氮的連接點，且「*」指示與R2 之碳的連接點：
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
， 其中R11A 可選自本文關於R11 所描述之彼等基團。如本文所描述，在一些實施例中，R11A 可為未經取代或經取代之C1-4 烷基或未經取代或經取代之芳基(C1-4 烷基) (諸如未經取代或經取代之苯甲基)，其中經取代之C1-4 烷基可經未經取代或經取代之C3-6 環烷基取代。
如先前段落中所描述，藉由將R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起而形成的6員、7員或8員單環雜環基可經取代，且可存在之取代基可進一步經取代。舉例而言，芳基(諸如苯基)、芳基(C1-3 )烷基(諸如苯甲基)、雜芳基(C1-3 )烷基(諸如單環雜芳基(C1-3 烷基)，包括5員雜芳基(C1-3 烷基)及6員單環雜芳基(C1-3 烷基))及雜環基(C1-3 )烷基(諸如單環雜環基(C1-3 烷基)，包括5員雜環基(C1-3 烷基)及6員單環雜環基(C1-3 烷基))可經進一步取代，其可取代藉由將R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起而形成的6員、7員或8員單環雜環基。在芳基、芳基(C1-3 )烷基、雜芳基(C1-3 )烷基及/或雜環基(C1-3 )烷基經取代時可存在之可能的取代基包括描述「視情況經取代」之段落中所列之部分及本文所提供之彼等部分中之任一者，諸如，鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基及未經取代之C1-4 鹵烷氧基(例如，-OCF3 、-OCHF2 及-OCH2 F)。在一些實施例中，藉由將R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起而形成之6員、7員或8員單環雜環基可經未經取代之苯甲基取代。在一些實施例中，藉由將R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起而形成之6員、7員或8員單環雜環基可被經取代之苯甲基(例如，經(未經取代之C1-4 烷氧基)取代之苯甲基)取代。
在一些實施例中，R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之9員至14員螺環雜環基。舉例而言，R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之螺[7.3]雜環基或視情況經取代之螺[8.3]雜環基。在一些實施例中，R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之9員至14員螺環雜環基，其具有通用結構
Figure 02_image092
，其中環Y2 可為7員或8員雜環基；且環Z2 可為3員環烷基、4員環烷基或4員雜環基。在一些實施例中，環Z2 可為視情況經取代之氧雜環丁烷、視情況經取代之硫雜環丁烷、視情況經取代之硫雜環丁烷氧化物或視情況經取代之硫雜環丁烷二氧化物。R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之9員至14員螺環雜環基之實例包括
Figure 02_image094
，其中「+」指示與R3 之氮的連接點且「*」指示與R2 之碳的連接點；且R11A 可為R11 。在一些實施例中，R11A 可為未經取代或經取代之C1-4 烷基或未經取代或經取代之芳基(C1-4 烷基) (諸如未經取代或經取代之苯甲基)，其中經取代之C1-4 烷基可經未經取代或經取代之C3-6 環烷基取代。
除了本文中所描述之可連接至式(I)之5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮基團之哌嗪環的基團以外，哌嗪哌嗪可進一步未經取代或經取代。在一些實施例中，R4 可為氫。在其他實施例中，R4 可為未經取代之C1-4 烷基。舉例而言，R4 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在其他實施例中，R4 可為未經取代之C1-4 鹵烷基。本文描述適合的未經取代之C1-4 鹵烷基，且其包括-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在又其他實施例中，R4 可為視情況經取代之芳基(諸如視情況經取代之苯基)、視情況經取代之雜芳基(諸如視情況經取代之單環雜芳基)或視情況經取代之雜環基(例如視情況經取代之單環雜環基)。雜芳基及雜環基可包括3、4、5或6個環原子。在一些實施例中，R4 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
在一些實施例中，R5 可為氫。在其他實施例中，R5 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R5 可為未經取代之C1-4 鹵烷基。本文描述例示性未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基，且其包括關於R4 描述之彼等者。在又其他實施例中，R5 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R5 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。舉例而言，R5 可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、視情況經取代之單環雜芳基(視情況經取代之5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之單環雜環基(視情況經取代之5員或6員單環雜環基)。在其他實施例中，R4 及R5 可與R4 及R5 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基。例示性單環C3-6 環烷基及3員至6員單環雜環基包括但不限於以下：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、硫雜環丁烷氧化物及硫雜環丁烷二氧化物，前述中之每一者可視情況經取代。
在一些實施例中，R6 可為氫。在其他實施例中，R6 可為鹵素，諸如F或Cl。在其他實施例中，R6 可為未經取代之C1-4 烷基，諸如本文所描述之彼等者。在又其他實施例中，R6 可為未經取代之C1-4 鹵烷基，例如，-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在一些實施例中，R6 可為視情況經取代之C3-4 環烷基(諸如未經取代或經取代之環丙基及未經取代或經取代之環丁基)。在其他實施例中，R6 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在其他實施例中，R6 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。在又其他實施例中，R6 可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
在一些實施例中，R7 可為氫。在其他實施例中，R6 可為鹵素，諸如F或Cl。在其他實施例中，R7 可為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，R7 可為未經取代之C1-4 鹵烷基。舉例而言，R7 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 ,-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在一些實施例中，R7 可為視情況經取代之C3-4 環烷基(諸如未經取代或經取代之環丙基及未經取代或經取代之環丁基)。在其他實施例中，R7 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在其他實施例中，R7 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。例示性R7 基團包括(但不限於)視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、視情況經取代之單環雜芳基(視情況經取代之5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之單環雜環基(視情況經取代之5員或6員單環雜環基)。在又其他實施例中，R6 及R7 可與R6 及R7 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基。舉例而言，R6 及R7 可與R6 及R7 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之氧雜環丁烷、視情況經取代之硫雜環丁烷、視情況經取代之硫雜環丁烷氧化物或視情況經取代之硫雜環丁烷二氧化物。
在一些實施例中，R4 及R6 可與R4 及R6 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C5-7 環烷基。在其他實施例中，R4 及R6 可與R4 及R6 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之5員至7員單環雜環基。在一些實施例中，R5 及R7 可與R5 及R7 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基。在其他實施例中，R5 及R7 可與R5 及R7 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之5員至7員單環雜環基。例示性5員至7員單環雜環基包括(但不限於)四氫呋喃、吡咯啶、哌啶及四氫-2H-哌喃。
在一些實施例中，R8 可為氫。在其他實施例中，R8 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R8 可為未經取代之C1-4 鹵烷基。適合的未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 ,-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。
在一些實施例中，R9 可為氫。在其他實施例中，R9 可為未經取代之C1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。在其他實施例中，R9 可為未經取代之C1-4 鹵烷基，例如，-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在一些實施例中，R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成未經取代之單環C3-4 環烷基。在其他實施例中，R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成經取代之單環C3-4 環烷基。在其他實施例中，R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成未經取代之氧雜環丁烷或未經取代之硫雜環丁烷。在又其他實施例中，R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成經取代之氧雜環丁烷或經取代之硫雜環丁烷。
在一些實施例中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 可各自為氫。在其他實施例中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少一者可為非氫基團，諸如本文在先前段落中所描述之基團。在其他實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 可各自為氫，且R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-4 環烷基、視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷。當R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少一者為非氫基團時，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少一者可為未經取代之C1-4 烷基(例如甲基)、未經取代之C3-4 環烷基或鹵素(諸如F或Cl)。在一些實施例中，R4 、R5 、R7 、R8 及R9 可各自為氫；且R6 可為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)、未經取代之C3-4 環烷基或鹵素(諸如F或Cl)。當R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少一者為非氫基團時，可形成立構中心。在一些實施例中，所形成之立構中心可呈(R)-組態。在其他實施例中，所形成之立構中心可呈(S)-組態。
在一些實施例中，n可0或1；Z1 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-及-O-C(=O)-； R1 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R2 可選自-C(=O)NR10 R11 、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)； R3 可選自氫、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜環基或視情況經取代之9員至14員螺環雜環基；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、a視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)； R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或R4 及R5 可與R4 及R5 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R6 及R7 可與R6 及R7 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R4 及R6 可與R4 及R6 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或R5 及R7 可與R5 及R7 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；R8 及R9 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；或R8 及R9 可與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-4 環烷基、視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷；且R10 及R11 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-8 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基或視情況經取代之7員至12員雙環雜環基。在其他實施例中，n可為1；Z1 可為-C(=O)-； R1 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R2 可為-C(=O)NR10 R11 ；R3 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基； R8 及R9 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；且R10 及R11 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-8 烷基(包括視情況經取代之C1-4 烷基)、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-8 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，n可為1；Z1 可為-NH-C(=O)-；R1 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R2 可為-C(=O)NR10 R11 ；R3 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R8 及R9 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；且R10 及R11 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-8 烷基(包括視情況經取代之C1-4 烷基)、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-8 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。在一些實施例中，n可為1；Z1 可為-C(=O)-；R1 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R2 可為視情況經取代之雜芳基；R3 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R8 及R9 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；且R10 及R11 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-8 烷基(包括視情況經取代之C1-4 烷基)、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-8 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，n可為1；Z1 可為-NH-C(=O)-；R1 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R2 可為視情況經取代之雜芳基；R3 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R8 及R9 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；且R10 及R11 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-8 烷基(包括視情況經取代之C1-4 烷基)、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-8 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，n可為1；Z1 可為-C(=O)-； R1 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜環基；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R8 及R9 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；且R10 及R11 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-8 烷基(包括視情況經取代之C1-4 烷基)、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-8 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。在又其他實施例中，n可為1；Z1 可為-NH-C(=O)-； R1 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R2 及R3 可與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜環基；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；R8 及R9 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；且R10 及R11 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-8 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)及式(Ih)：
Figure 02_image096
Figure 02_image098
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選自式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(In)、式(Io)及式(Ip)：
Figure 02_image100
Figure 02_image102
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在此段落之一些實施例中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 可各自為氫。在此段落之一些實施例中，R3 可為未經取代或經取代之苯基。在此段落之其他實施例中，R3 可為未經取代或經取代之苯甲基。如本文所提供，R3 之苯基及/或苯甲基可經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之5員及6員單環雜芳基、視情況經取代之4員、5員及6員單環雜環基、未經取代之C1-6 鹵烷基、未經取代之C1-6 烷氧基、未經取代之C1-6 鹵烷氧基、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-OH、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之烷氧基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之C-羧基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH2 、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH(未經取代之C1-4 烷基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-N(未經取代之C1-4 烷基)2 、未經取代之-O-(未經取代之C1-4 烷基)-CN、未經取代之C-醯胺基、未經取代之次磺醯基、未經取代之磺醯基、未經取代之S-磺醯胺基、未經取代之胺基、經單烷基取代之胺)及經二烷基取代之胺)。在此段落之一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之苯基。R1 之苯基可例如經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(諸如F、Cl及/或Br)、氰基及未經取代之C1-6 烷基(諸如甲基)。
式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)之實例為表A中所提供之彼等化合物，及其中所提供之化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及15 (包括其醫藥學上可接受之鹽)。合成
式(I)化合物以及本文所描述之化合物可以各種方式製備。本文展示且描述製備式(I)化合物的通用合成途徑以及用於合成本文所描述之化合物的起始物質之一些實例。本文所展示且描述之途徑僅具說明性且不意欲、亦不理解為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文中揭示內容而認知所揭示合成之修改且設計替代途徑；所有該等修改及替代途徑均屬於申請專利範圍之範疇內。流程 1
Figure 02_image104
式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可藉由在酸性條件下，例如藉由在適合溶劑中使用HCl或藉由使用三氟甲磺酸銅裂解Boc保護基得到式(IV)之中間物而由式(III)之中間物製備。式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法獲得。舉例而言，Z1 為-NH-C(=O)-及且n=1的式(I)之脲可藉由將式(IV)與胺基甲酸酯(例如R1 NHC(=O)-OPh)偶合獲得。或者，Z1 為-C(=O)-且n=1的式(I)之醯化物可藉由使式(IV)與醯氯(諸如通式R1 -C(=O)-Cl之醯氯)偶合或藉由在適合的偶合劑存在下使用酸(諸如R1 -C(=O)-OH)獲得。其他R1 -(Z1 )n-基團可藉由熟習此項技術者已知之方法引入。流程 2
Figure 02_image106
或者，式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可遵循熟習此項技術者已知之方法由式(V)之中間物製備，如流程2中所示。舉例而言，Z1 為-NH-C(=O)-及且n=1的式(VI)之脲可藉由將式(V)之中間物與胺基甲酸酯(諸如R1 NHC(=O)-OPh)偶合獲得。或者，Z1 為-C(=O)-且n=1的式(VI)之醯化物可藉由使式(V)與通式R1 -C(=O)-Cl之醯氯偶合或藉由在適合的偶合劑(諸如EDCI/HOAT)存在下使用通式R1 -C(=O)-OH之酸獲得。其他R1 -(Z1 )n-基團可藉由此項技術中已知之方法引入。式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可藉由在適合的鹼(例如碳酸鉀)存在下在適合的溶劑中使用通式R3 -鹵基(其中鹵基可為氯、溴或碘)之烷基化劑由式(VI)獲得。或者，式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可藉由光延反應使用通式R3 -OH之醇在適合溶劑中獲得。其他式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可使用式(VI)，在鹼存在下使用通式R3 -B(OH)2 之硼酸及催化劑(諸如Cu(AcO)2 )製備。其他式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可由式(VI)在碘化銅、碳酸鉀及N1 ,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺存在下，於溶劑(如DMSO)中，在加熱條件下使用鹵化芳基或雜芳基R3 -鹵基(其中鹵基可為碘、溴或氯)製備。其他式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可由式(VI)在鈀催化劑(諸如Pd2 dba3 )、配體(諸如Xantphos)、鹼(諸如碳酸銫)的存在下，於適合的溶劑(例如二噁烷)中，在加熱條件下使用鹵化芳基或雜芳基R3 -鹵基(其中鹵基可為碘、溴或氯)製備。可使用熟習此項技術者已知之方法將其他R3 取代基引入式(VI)中。流程 3
Figure 02_image108
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽(其中R2 可為-C(=O)NR10 R11 )可如流程3中所示製備。可使用Boc基團保護式(VII)之中間物以得到式(VIII)之化合物。R3 取代基可藉由此項技術中已知之方法引入。舉例而言，式(IX)之中間物可由式(VIII)之中間物藉由在鹼(例如碳酸鉀)存在下在適合溶劑中使用通式R3 -鹵基(其中鹵基可為氯、溴或碘)之烷基化劑獲得。或者，可藉由光延反應使用通式R3 -OH之醇在適合溶劑中獲得式(IX)。其他式(IX)化合物可在適合的鹼存在下使用式(VIII)、通式R3 -B(OH)2 之硼酸及催化劑(諸如Cu(AcO)2 )製備。其他式(IX)化合物可由式(VIII)在碘化銅、碳酸鉀及N1 ,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺存在下，於溶劑(如DMSO)中，在加熱條件下使用鹵化芳基或雜芳基R3 -鹵基(其中鹵基可為碘、溴或氯)製備。其他式(IX)化合物可由式(VIII)在鈀催化劑(諸如Pd2 dba3 )、配體(諸如Xantphos)、鹼(如碳酸銫)之存在下，於適合的溶劑(如二噁烷)中，在加熱條件下使用鹵化芳基或雜芳基R3 -鹵基(其中鹵基可為碘、溴或氯)製備。亦可使用此項技術中已知使內醯胺官能化之其他方法。式(IX)之酯可使用氫氧化鋰或另一適合試劑皂化，得到式(X)之中間物。式(X)與通式HNR10 R11 之胺之偶合可使用諸如EDCI/HOAT之偶合劑在適合的溶劑中達成，得到式(XI)之中間物。式(XI)之Boc保護基可藉由酸(例如HCl)，藉由使用三氟甲磺酸銅或使用此項技術中已知之其他方法移除以獲得式(XII)化合物。式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可遵循此項技術中已知之方法自式(XII)化合物獲得。舉例而言，脲(其中Z1 為-NH-C(=O)-且n=1)可藉由使式(XII)與通式R1 NHC(=O)-OPh之胺基甲酸酯偶合獲得。或者，醯化物(其中Z1 為-C(=O)-且n=1)可藉由使式(XII)與通式R1 -C(=O)-Cl之醯氯偶合或藉由在適合的偶合劑(諸如EDCI/HOAT)存在下使用通式R1 -C(=O)-OH之酸獲得。其他R1 -(Z1 )n-基團可藉由熟習此項技術者已知之方法引入。流程 4
Figure 02_image110
或者，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽(其中R2 可為-C(=O)NR10 R11 )可遵循流程4中所提供之程序合成。式(XIV)之中間物可遵循此項技術中已知之方法由式(VII)之化合物獲得。舉例而言，Z1 為-NH-C(=O)-且n=1的式(XIV)之脲可藉由使式(VII)與通式R1 NHC(=O)-OPh之胺基甲酸酯偶合獲得。或者，Z1 為-C(=O)-且n=1之式(XIV)之醯化物可藉由使式(VII)與通式R1 -C(=O)-Cl之醯氯偶合或藉由在適合的偶合劑(諸如EDCI/HOAT)存在下使用通式R1 -C(=O)-OH之酸獲得。其他R1 -(Z1 )n-基團可藉由此項技術中已知之方法引入。R3 取代基可藉由此項技術中已知之程序引入。舉例而言，式(XV)化合物可由式(XIV)藉由在鹼(諸如碳酸鉀)存在下在適合溶劑中使用通式R3 -鹵基(其中鹵基為氯、溴或碘)之烷基化劑獲得。或者，可藉由光延反應使用通式R3 -OH之醇在適合溶劑中獲得式(XV)。其他式(XV)之化合物可使用式(XIV)，在鹼存在下使用通式R3 -B(OH)2 之硼酸及諸如Cu(AcO)2 之催化劑製備。其他式(XV)化合物可由式(XVI)在碘化銅、碳酸鉀及N1 ,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺存在下，於溶劑(如DMSO)中，在加熱條件下使用鹵化芳基或雜芳基R3 -鹵基(其中鹵基可為碘、溴或氯)製備。其他式(XV)化合物可由式(XIV)在鈀催化劑(諸如Pd2 dba3 )、配體(諸如Xantphos)、鹼(如碳酸銫)，於適合的溶劑(如二噁烷)中，在加熱條件下使用鹵化芳基或雜芳基R3 -鹵基(其中鹵基可為碘、溴或氯)製備。其他R3 基團可使用用於使內醯胺官能化之已知程序引入。式(XV)化合物可使用氫氧化鋰或氫氧化鈉或另一適合之試劑皂化，得到式(XVI)。式(XVI)之酸與通式HNR10 R11 之胺的偶合可使用偶合劑(諸如EDCI/HOAT)在適合溶劑中達成，得到式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。流程 5
Figure 02_image112
式(VII)化合物(其中R5 、R7 及R9 各自為氫)可以式(XVII)之吡嗪衍生物為起始物質獲得。式(XVII)可與N-(二苯基亞甲基)甘胺酸乙酯在適合之溶劑中在鹼(例如碳酸鉀)存在下反應以得到式(XVIII)化合物。式(XVIII)之去保護可在酸性條件中，例如在HCl存在下達成，得到式(XIX)化合物。式(XIX)可例如在適合溶劑(諸如THF)中使用三光氣環化為式(XX)化合物。可藉由在適合催化劑(諸如Pd/C)存在下，在溶劑(諸如甲醇)中使用氫化程序達成式(XX)之吡嗪環的還原，得到式(VII)化合物。如流程3及4中所提供之式(I)化合物可獲自式(VII)化合物，其中R5 、R7 及R9 各自為氫，如本文所描述。或者，式(XX)化合物(其中R6 為氯)可首先與通式R3 -鹵基(其中鹵基可為氯、溴或碘)或通式R3 -B(OH)2 之試劑在針對流程2所報導之條件下反應。隨後可分別使用2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼𠮿及環丙基硼酸，分別在如Pd(dppf)Cl2 的催化劑、含K2 CO3 之二噁烷或含Pd(OAc)2 及SPhos之甲苯/水存在下，將氯轉化成烷基或環烷基，例如甲基及環丙基。所獲得之衍生物(其中R6 為甲基或環丙基)可隨後在經典條件下(如在含Pd/C之乙醇中氫化或使用含硼氫化鈉之乙醇)還原，得到式(XII)化合物，其中R6 為甲基或環丙基且R5 、R7 及R9 各自為氫。流程 6
Figure 02_image114
可遵循流程6中所概述之途徑獲得式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 、R7 及R9 各自為氫，且R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜環基或視情況經取代之9員至14員螺環雜環基。用通式(XXII)之鏈(其中鹵基表示氯、溴或碘)烷基化式(XX)之可在鹼的存在下於適合溶劑中達成。或者，式(XXII)之羥基衍生物可使用光延反應與式(XX)偶合。自式(XXIII)移除Boc保護基可使用含酸之適合溶劑或三氟甲磺酸銅達成，獲得式(XXIV)化合物。可藉由在鹼(諸如三乙胺)存在下加熱式(XXIV)於適合溶劑(諸如甲醇)中之溶液來達成式(XXIV)環化，以得到式(XXV)化合物。或者，可使用氫氧化鋰或氫氧化鈉將式(XXIV)之酯皂化成對應酸。在酸衍生物形成之後，可使用醯胺偶合反應將對應酸化合物環化成式(XXV)化合物。在催化劑(例如Pd/C)存在下使式(XXV)氫化可得到式(XXVI)化合物。可使用此項技術中已知之方法獲得式(I)化合物。舉例而言，可藉由使式(XXVI)與通式R1 NHC(=O)-OPh之胺基甲酸酯偶合獲得Z1 為-NH-C(=O)-之式(I)化合物。或者，可藉由使式(XXVI)與通式R1 -C(=O)-Cl之醯氯偶合或藉由在適合的偶合劑之存在下使用通式R1 -C(=O)-OH之酸獲得Z1 為-C(=O)-之式(I))化合物。其他R1 -(Z1 )n-基團可藉由此項技術中已知之方法引入。流程 7
Figure 02_image116
或者，可由式(XX)遵循如流程6中針對式(XXV)所提供之類似程序，使用式(XXII) (其中R11 為氫)製備式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 、R7 及R9 各自為氫，且R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜芳基或視情況經取代之9員至14員螺環雜芳基。可藉由用通式(R11 -鹵基)之適合的烷基化劑對式(XXVIII)進行烷基化或經由光延反應使用如流程7中概述之通式(R11 -OH)之醇獲得式(XXVIII)之化合物至式(XXV)之化合物之轉化，其中R11 為非氫。其他R11 基團可藉由此項技術中已知用於使內醯胺官能化之方法引入。流程 8
Figure 02_image118
可由式(XXXIII)，藉由遵循流程1中提供之2步程序，接著在此項技術中已知之條件下對醇進行去保護來製備式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 、R7 及R9 各自為氫，且R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成經取代之7員單環雜環基。另外，可藉由應用此項技術中已知用於醇之轉型及烷基化之方法，在鹼或另一醇存在下，在光延條件下使用氟化劑(諸如DAST)將所獲得之醇轉型為本文所描述之其他基團，諸如氟，或使用鹵烷將其烷基化。在進行流程1中所描述之反應從而合成式(I)化合物之前，醇亦可在式(XXXIII)化合物上直接去保護及烷基化。
式(XXXIII)化合物可根據流程8中所描述之合成路徑製備。式(VIII)化合物可在光延條件下使用環氧乙烷-2-基甲醇烷基化，得到式(XXIX)之環氧化物，其接著可與疊氮化鈉反應，得到式(XXX)。可遵循此項技術中已知之條件進行二級醇之保護。適合之保護基可為例如基於矽烷基之保護基，諸如TBDMS保護基，其係在異噁唑存在下在適合溶劑(例如DCM)中使用TBDMSCl引入。隨後，疊氮基可使用此項技術中已知用於還原疊氮化物之條件，例如使用三苯基膦在溶劑(諸如THF/水)中之施陶丁格反應還原為對應胺，得到式(XXXI)化合物。環化可使用鹼(例如含三乙胺之MeOH)達成以得到式(XXXII)化合物，其可使用此項技術中已知之烷基化方法進一步烷基化，得到式(XXXIII)化合物，其中R11 為非氫。例示性條件包括在鹼(諸如碳酸銫)存在下使用通式(R11 -鹵基)之適合烷基化劑。其他R11 基團可藉由此項技術中已知用於使內醯胺官能化之方法引入。流程 9
Figure 02_image120
式(IV)化合物(其中R2 為視情況經取代之芳基或雜芳基)可以式(XXXIV)之經雙重保護之哌嗪羧酸為起始物質獲得，該經雙重保護之哌嗪羧酸可與N,O- 二甲基羥胺在偶合劑(例如EDCI及HOBt)存在下，在鹼(例如三甲胺)存在下，在有機溶劑(諸如DMF)中反應，得到式(XXXV)之韋因萊醯胺。可藉由使其中鹵基可為Br或Cl之鹵芳基或鹵基雜芳基R2 -鹵基與例如氯化異丙基鎂在溶劑(諸如THF)中反應而原位形成的格林納試劑R2 -MgCl或R2 -MgBr可隨後與式(XXXV)化合物反應，得到式(XXXVI)之酮。移除Boc保護基可在酸性條件(諸如用含HCl之二噁烷)下達成，得到式(XXXVII)之化合物。使用含氰化鉀之乙酸/水環化式(XXXVII)得到式(XXXVIII)之雙環，其中R2 為視情況經取代之芳基或雜芳基。R3 取代基可藉由此項技術中已知之程序引入。舉例而言，式(XXXIX)化合物可由式(XXXVIII)藉由在鹼(諸如碳酸鉀)存在下在適合溶劑中使用通式R3 -鹵基(其中鹵基為氯、溴或碘)之烷基化劑獲得。
或者，可藉由光延反應使用通式R3 -OH之醇在適合溶劑中獲得式(XXXIX)。其他式(XXXIX)之化合物可在鹼存在下使用通式R3 -B(OH)2 之硼酸及諸如Cu(AcO)2 之催化劑由式(XXXVIII)製備。其他式(XXXIX)化合物可在碘化銅、碳酸鉀及N1 ,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺存在下，於溶劑(如DMSO)中，在加熱條件下使用鹵化芳基或雜芳基R3 -鹵基(其中鹵基可為碘、溴或氯)由式(XXXVIII)製備。其他式(XXXIX)化合物可由式(XXXVIII)在鈀催化劑(諸如Pd2 dba3 )、配體(諸如Xantphos)、鹼(諸如碳酸銫)之存在下，於適合的溶劑(例如二噁烷)中，在加熱條件下使用鹵化芳基或雜芳基R3 -鹵基(其中鹵基可為碘、溴或氯)製備。其他R3 基團可使用用於使內醯胺官能化之已知程序引入。可使用此項技術中已知之條件進行Cbz保護基之去保護以提供式(IV)化合物，其中R2 為視情況經取代之芳基或雜芳基。流程 10
Figure 02_image122
式(X)化合物可在鹼(例如碳酸氫鈉)存在下，在溶劑(諸如MeOH/水)中與碘反應，得到式(XXXX)之碘衍生物。式(XXXX)化合物可在基於鈀之催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2 )及鹼(例如碳酸鉀)之存在下於溶劑(諸如二噁烷/水)中與通式R2 -B(OH)2 之硼酸反應，得到式(III)化合物，其中R2 為視情況經取代之芳基或雜芳基。流程 11
Figure 02_image124
式(XXXXII)之化合物(其中X可為-O-或-S-且R11 可為視情況經取代之芳基、雜芳基或芳基(C1-4 烷基))可由式(X)之羧酸獲得。在NMI存在下，於適合的溶劑(例如乙腈)中使用偶合劑(諸如TCFH)使式(X)化合物與通式R11 -COCH2 NH2 之酮醯胺偶合，可得到式(XXXXI)之酮醯胺。在加熱條件下，在溶劑(諸如THF)中使用柏傑士試劑(Burgess reagent)環化式(XXXXI)之化合物可產生式(XXXXII)之化合物，其中X可為氧且R11 可為視情況經取代之芳基、雜芳基或芳基(C1-4 烷基)。
或者，使用含P2 S5 之氯仿環化式(XXXXI)之化合物可產生式(XXXXII)之化合物，其中X可為硫且R11 可為視情況經取代之芳基、雜芳基或芳基(C1-4 烷基)。式(XXXXII)之化合物可如流程1中所示處理，得到式(I)化合物。醫藥組合物
本文所描述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量的本文所描述之化合物(例如，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或其組合。本文所描述之醫藥組合物適用於人類及/或獸醫應用。
如本文所用，「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言(但不限於)，二甲亞碸(DMSO)為促進多種有機化合物吸收於個體細胞或組織中的常用載劑。
如本文中所用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏藥理學活性但可為醫藥學上必需或合乎需要之成分。舉例而言，可使用稀釋劑提高質量對於製造及/或投與而言太小之強效藥物的體積。其亦可為用於使待藉由注射、攝入或吸入而投與之藥物溶解的液體。此項技術中之常見稀釋劑形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以向組合物提供(但不限於)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」為一類賦形劑。
適當之調配物視所選投與途徑而定。調配及投與本文中所描述之化合物之技術為熟習此項技術者已知。此項技術中存在之多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經口、經直腸、表面、氣溶膠、注射及非經腸傳遞，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。醫藥組合物通常將依據特定預期投與途徑定製。
亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射至感染區域中，通常以積存或持續釋放調配物形式注射。此外，可於靶向藥物遞送系統中(例如於塗有組織特異性抗體之脂質體中)投與化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。
本文所揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式(例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、截留或製錠製程)製造。如本文所描述，醫藥組合物中使用之化合物可以具有醫藥上相容之相對離子之鹽的形式提供。使用方法
本文所描述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，該方法可包括向經鑑別為患有HBV及/或HDV感染之個體投與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所描述之其他實施例係關於在製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥劑中使用如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之其他實施例係關於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其係用於治療HBV及/或HDV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，該方法可包括使感染有HBV及/或HDV之細胞與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於在製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥劑中使用如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之其他實施例係關於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其係用於治療HBV及/或HDV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，該方法可包括使感染有HBV及/或HDV之細胞與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於在製造用於抑制HBV及/或HDV複製之藥劑中使用如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之其他實施例係關於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其係用於抑制HBV及/或HDV複製。
在一些實施例中，HBV感染可為急性HBV感染。在一些實施例中，HBV感染可為慢性HBV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展之肝硬化的方法，該方法可包括向患有肝硬化之個體投與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物且/或使患有肝硬化之個體中感染有HBV及/或HDV之細胞與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於在製造用於用有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療肝硬化之藥劑中使用如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之其他實施例係關於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其係用於治療肝硬化。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展之肝癌(諸如肝細胞癌)之方法，該方法可包括向患有肝癌之個體投與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物且/或使患有肝癌之個體中感染有HBV及/或HDV之細胞與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於在製造用於治療肝癌(諸如肝細胞癌)之藥劑中使用如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之其他實施例係關於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其係用於治療肝癌(諸如肝細胞癌)。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展之肝功能衰竭之方法，該方法可包括向患有肝功能衰竭之個體投與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物且/或使患有肝功能衰竭之個體中感染有HBV及/或HDV之細胞與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所描述之其他實施例係關於在製造用於治療肝功能衰竭之藥劑中使用如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之其他實施例係關於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其係用於治療肝功能衰竭。
用於測定治療HBV及/或HDV感染之方法之有效性的多種指示亦為熟習此項技術者已知。適合之指標之實例包括(但不限於)藉由HBV DNA (或負荷) (例如，血清中之減少＜105 個複本/mL)、HBV表面抗原(HBsAg)及HBV e-抗原(HBeAg)之減少指示的病毒負荷之減少、血漿病毒負荷之減少、病毒複製之減少、血清轉化時間之減少(病毒在患者血清中不可偵測)、持續病毒治療反應之速率提高、肝功能改善及/或臨床結果中罹病率或死亡率之降低。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及「療法(therapeutic/therapy)」未必意謂完全治癒或消除疾病或病狀。疾病或病狀之任何非所需徵象或症狀在任何程度上之任何緩解均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括會使個體之總體健康或外觀感覺惡化之行動。
如本文所用，「個體」係指為治療、觀測或實驗之目標之動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、甲殼類動物、爬蟲及尤其哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物(諸如猴、黑猩猩及猿，及尤其人類)。在一些實施例中，個體係人類。
術語「有效量」用於指示引起指定生物或醫學反應之活性化合物或藥劑之量。舉例而言，化合物之有效量可為減輕或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期所需的量。此反應可以在組織、系統、動物或人類中進行且包括緩解進行治療之疾病的病徵或症狀。鑒於本文所提供之揭示內容，有效量之判定完全在熟習此項技術者能力範圍內。本文中所揭示之化合物作為一劑量所需之治療有效量將視投與途徑、進行治療之動物(包括人類)之類型及考慮中之特定動物之身體特徵而定。劑量可適合於達成所要效應，但將視諸如以下之因素而定：體重、膳食、共同作用藥物及熟習醫學技術者認可之其他因素。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的有效量為可有效實現持續病毒反應之量，例如，在治療完成後12個月之持續病毒反應。
臨床上診斷患有HBV及/或HDV感染之個體包括「未經治療」個體(例如，此前未治療HBV及/或HDV之個體)及先前治療HBV及/或HDV已失敗之個體(「治療失敗」個體)。治療失敗個體包括「無反應者」(ALT (丙胺酸轉胺酶)水準未足夠實現降低之個體，例如，在開始抗HBV及/或抗HDV療法之6個月內未能自基線實現降低超過1 log10之個體)及「復發者」(此前治療因ALT水準提高之HBV及/或HDV之個體，例如，ALT ＞正常上限兩倍且藉由雜交分析可偵測血清HBV DNA)。個體之其他實例包括患有無症狀之HBV及/或HDV感染的個體。
在一些實施例中，可將如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供至患有HBV及/或HDV之治療失敗個體。在一些實施例中，可將如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供至患有HBV及/或HDV之無反應者個體。在一些實施例中，可將如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供至患有HBV及/或HDV之復發者個體。在一些實施例中，個體可患有HBeAg陽性慢性B型肝炎。在一些實施例中，個體可患有HBeAg陰性慢性B型肝炎。在一些實施例中，個體可患有肝硬化。在一些實施例中，個體可為無症狀的，例如，個體可感染有HBV及/或HDV，但並不展現出任何病毒感染之症狀。在一些實施例中，個體可為免疫功能降低者。在一些實施例中，個體可進行化學療法。
已用於治療HBV及/或HDV之藥劑之實例包括免疫調節劑及核苷/核苷酸。免疫調節劑之實例包括干擾素(諸如IFN-α及聚乙二醇化干擾素，其包括PEG-IFN-α-2a)；且核苷/核苷酸之實例包括拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿丹弗酯(adefovir dipivoxil)、克來夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)。然而，與干擾素治療相關之一些缺點為不良副作用，需要皮下投與及高成本。式(I)及/或(II)之化合物或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的潛在優點可為更小不良副作用、延緩不良副作用之發作及/或降低不良副作用之嚴重性。核苷/核苷酸治療之缺點可為出現耐藥性，包括交叉耐藥性。
耐藥性可為治療失敗之原因。如本文所使用之術語「耐藥性」係指病毒株對抗病毒劑展示延遲、減少及/或無反應。在一些實施例中，可將如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供至感染有對一或多種抗HBV及/或抗HDV藥劑具耐藥性之HBV及/或HDV病毒株的個體。其中可出現耐藥性之抗病毒劑之實例包括拉米夫定、替比夫定、阿丹弗酯、克來夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋二吡呋酯。在一些實施例中，當用如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療個體時，與對其他HBV及/或HDV抗病毒劑(諸如描述之彼等抗病毒劑)具耐藥性之HBV及/或HDV病毒株的發展相比，耐藥性HBV及/或HDV病毒株之發展經延遲。組合療法
在一些實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種用於治療及/或抑制複製HBV及/或HDV之額外藥劑組合使用。額外藥劑包括(但不限於)干擾素、核苷/核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸(諸如反義寡核苷酸及siRNA)、核酸聚合物(NAP，諸如降低HBsAg水準之核酸聚合物，包括STOPS™化合物)、進入抑制劑及/或小分子免疫調節劑。額外藥劑之實例包括重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿丹弗酯、克來夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋二吡呋酯。NAP之實例包括(但不限於) REP 2139、REP 2165及描述於2019年11月7日申請的美國申請案第16/676,929號中之彼等STOPS™化合物，該申請案係出於描述本文所提供之STOPS™化合物之目的特此以引用之方式併入。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在單一醫藥組合物中與一或多種額外藥劑一起投與。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種額外藥劑一起以兩種或更多種獨立醫藥組合物形式投與。此外，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外藥劑之投與次序可變化。 實例
其他實施例進一步詳細揭示於以下實例中，該等實例不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。製備 3- 側氧基 -2H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image126
a)     2-[(二苯基亞甲基)胺基]-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯
Figure 02_image128
向1 L三頸圓底燒瓶中裝入2-氯吡嗪(60.0 g，0.521 mol，2.00當量)、2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯(70.0 g，0.262 mol，1.00當量)、N-甲基吡咯啶酮(600 mL)、溴化四丁基銨(84.4 g，0.262 mol，1.00當量)及碳酸鉀(109 g，0.790 mol，3.00當量)。在N2 氛圍下在100℃下攪拌混合物隔夜。濾出固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽酸膠管柱層析，用乙酸乙酯:石油醚(EA:PE) (1:10)純化，得到呈黃色油狀物之2-[(二苯基亞甲基)胺基]-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯(54.0 g，60%產率)。LCMS (ESI, m/z): 346 [M+H]+ , RT: 1.065 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.59 (dd,J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63-7.41 (m, 8H), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 1.11 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 b)     2-胺基-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽
Figure 02_image130
向2 L圓底燒瓶中裝入2-[(二苯基亞甲基)胺基]-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯(54.0 g，156 mmol，1.00當量)、鹽酸(187 mL, 187 mmol，1.20當量，1 mol/L)及乙醚(800 mL)。在室溫(rt)下攪拌溶液隔夜。用水(500 mL)稀釋混合物，且用乙醚(3×300 mL)萃取。在減壓下濃縮含水層，得到呈棕色固體之2-胺基-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(33.0 g，97%產率)。LCMS (ESI, m/z): 182 [M-HCl+H]+ , RT: 0.366 min。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.93 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.77-8.70 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.32 (qq,J = 10.8, 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 c)     3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image132
向1 L 3頸圓底燒瓶中裝入2-胺基-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(30.0 g，137 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(450 mL)及三乙胺(70.0 g，690 mmol，5.00當量)。在N2 氛圍下，於0℃在攪拌下逐滴添加含三光氣(14.3 g，48.3 mmol，0.35當量)之四氫呋喃(50 mL)。使溶液回流隔夜，且在減壓下濃縮。藉由用乙酸乙酯(100 mL)濕磨純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(30.0 g，粗產物) 。LCMS (ESI, m/z): 208 [M+H]+ , RT: 0.605 min。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.08 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 實例1N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-6,12- 二側氧基 -1,3,4,8,9,10,11,12- 八氫 -2H,6H- 吡嗪并 [1',2':3,4] 咪唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 (1)
Figure 02_image134
Figure 02_image136
a) N-(3-氯-4-氟苯基)胺基甲酸苯酯
Figure 02_image138
向1 L三頸圓底燒瓶中裝入3-氯-4-氟苯胺(30.0 g，206 mmol，1.00當量)、吡啶(18.0 g，228 mmol，1.10當量)及二氯甲烷(156 mL)。隨後在0℃下添加氯甲酸苯(35.5 g，227 mmol，1.10當量)。在rt下攪拌混合物3 h，且用水(200 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(3×200 mL)萃取混合物。合併有機層，用水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用EA:PE (1:7)純化，得到呈粉紅色固體之N-(3-氯-4-氟苯基)胺基甲酸苯酯(46.0 g，84%產率)。LCMS (ESI, m/z): 266 [M+H]+ , RT: 1.304 min。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.34 (m, 4H), 7.34-7.18 (m, 3H)。 b)     2-[3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基]-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image140
向500 mL圓底燒瓶中裝入3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸酯(17.0 g，82.1 mmol，1.00當量)、N-(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(29.3 g，123 mmol，1.50當量)、NaI (12.3 g，82.1 mmol，1.00當量)、碳酸鉀(22.7 g，164 mmol，2.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)。在80℃下攪拌混合物隔夜，且用水(200 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(3×200 mL)及水(3×200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用乙酸乙酯(50 mL)濕磨來純化殘餘物。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈淡黃色固體之2-[3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基]-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(12.0 g，40%產率)。LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+ , RT: 0.720 min。 c)     2-(3-胺基丙基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽
Figure 02_image142
向50 mL圓底燒瓶中裝入2-[3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基]-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(9.50 g，26.1 mmol，1.00當量)及氯化氫(20.0 mL，80.0 mmol，3.07當量，4 M於1,4-二噁烷中)。在rt下攪拌所得溶液4 h且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之粗產物2-(3-胺基丙基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(8.00 g，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 265 [M-HCl+H]+ , RT: 0.523 min。 d)     4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮
Figure 02_image144
向250 mL圓底燒瓶中裝入2-(3-胺基丙基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(8.00 g，26.1 mmol，1.00當量)、甲醇(100 mL)及三乙胺(5.38 g，53.2 mmol，2.00當量)。在60℃下攪拌溶液兩天。藉由過濾收集固體且在減壓下乾燥，得到呈淡黃色固體之4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(4.50 g，79%產率)。LCMS (ESI, m/z): 219 [M+H]+ , RT: 0.520 min。 e)     4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮
Figure 02_image146
向100 mL圓底燒瓶中裝入4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(260 mg，1.19 mmol，1.00當量)、10% Pd/C (60.0 mg)及甲醇(10 mL)。在H2 氛圍(3 atm)下於rt攪拌混合物隔夜。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色固體之4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(230 mg，87%產率)。LCMS (ESI, m/z): 223 [M+H]+ , RT: 0.266 min。 f) N-(3-氯-4-氟苯基)-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲醯胺
Figure 02_image148
在rt下將4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(230 mg，1.03 mmol，1.00當量)、三乙胺(314 mg，3.10 mmol，3當量)及N-(3-氯-4-氟苯基)胺基甲酸苯酯(302 mg，1.13 mmol，1.10當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2.00 mL)中之溶液攪拌2 h。用水(20 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(3×50 mL)及水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由製備型HPLC利用以下梯度條件純化：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19 x 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內16% B至46% B；220 nm。純化產生呈白色固體之N-(3-氯-4-氟苯基)-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲醯胺(172.4 mg，42%產率)。LCMS (ESI, m/z): 394 [M+H]+ , RT: 1.059 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.84-7.64 (m, 2H), 7.41 (ddd,J = 9.2, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.79 (dt,J = 19.2, 6.0 Hz, 4H), 3.61 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.18 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H)。 實例2N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-11- 甲基 -6,12- 二側氧基 -1,3,4,8,9,10,11,12- 八氫 -2H,6H- 吡嗪并 [1',2':3,4] 咪唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 (2)
Figure 02_image150
Figure 02_image152
a)     13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮
Figure 02_image154
向40 mL小瓶中裝入4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(1.00 g，4.58 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(20 mL)及NaH (0.275 g，6.88 mmol，1.50當量，60%於礦物質中)。在rt下攪拌溶液30 min。添加碘代甲烷(0.780 g，5.50 mmol，1.20當量)。在rt下攪拌溶液隔夜，且用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(3×100 mL)及水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用EA:PE (1:1，20 mL)濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈少量黃色固體之13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(650 mg，61%產率)。LCMS (ESI, m/z): 233 [M+H]+ , RT: 0.504 min。 b)     13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮
Figure 02_image156
向100 mL圓底燒瓶中裝入13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(650 mg，2.80 mmol，1.00當量)、10% Pd/C (65.0 mg)及甲醇(30 mL)。在H2 氛圍(3 atm)下於室溫攪拌溶液隔夜。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(660 mg，99%產率)。LCMS (ESI, m/z): 237 [M+H]+ , RT: 0.365 min。 c)     N-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-6,12-二側氧基-1,3,4,8,9,10,11,12-八氫-2H,6H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺
Figure 02_image158
向40 mL小瓶中裝入13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(200 mg，0.846 mmol，1.00當量)、 N-(3-氯-4-氟苯基)胺基甲酸苯酯(247 mg，0.931 mmol，1.10當量)、三乙胺(257 mg，2.54 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用水(3×100 mL)洗滌混合物。有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 + 0.1% NH3 ·H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內20% B至38% B；220 nm。純化產生呈白色固體之N-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-6,12-二側氧基-1,3,4,8,9,10,11,12-八氫-2H,6H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(58.9 mg，19%產率)。LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]+ , RT: 1.152 min。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.57 (dd,J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.08 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.93 (t,J = 6.6 Hz, 4H), 3.81 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H)。 實例311- 苯甲基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-6,12- 二側氧基 -1,3,4,8,9,10,11,12- 八氫 -2H,6H- 吡嗪并 [1',2':3,4] 咪唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 (3)
Figure 02_image160
Figure 02_image162
根據實例2 a)至c)之程序，藉由用苯甲溴取代碘代甲烷來製備呈白色固體之標題化合物。LCMS (ESI, m/z): 484 [M+H]+ , RT: 1.362 min。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.58 (dd,J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.09 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.82 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.44 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H)。 實例4N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-11-(4- 甲氧基苯甲基 )-6,12- 二側氧基 -1,3,4,8,9,10,11,12- 八氫 -2H,6H- 吡嗪并 [1',2':3,4] 咪唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 (4)
Figure 02_image164
Figure 02_image166
根據實例2 a)至c)之程序，藉由用1-(溴甲基)-4-甲氧基苯取代碘代甲烷來製備呈白色固體之標題化合物。LCMS (ES) m/z = 514 [M+H]+ , RT: 1.355 min。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.58 (dd,J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.08 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 7H), 3.41 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H)。 實例54-(4- 溴苯甲醯基 )-4,7,9,13- 四氮雜三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四 -1- 烯 -8,14- 二酮 (5)
Figure 02_image168
向40 mL小瓶中裝入4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(100 mg，0.450 mmol，1.00當量)及4-溴-苯甲醯氯(118 mg，0.540 mmol，1.20當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(174 mg，1.35 mmol，3.00當量)。在rt下攪拌混合物2 h，且用水(30 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(3×50 mL)萃取溶液。合併有機層，用水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由製備型HPLC利用以下梯度條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1%NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內13% B至34% B；254 nm。純化產生呈白色固體之4-(4-溴苯甲醯基)-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(30.1 mg，16%產率)。LCMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+ , RT: 0.969 min。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86-7.55 (m, 3H), 7.45 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.76 (t,J = 6.3 Hz, 5H), 3.18 (s, 2H), 1.92 (t,J = 6.2 Hz, 2H)。 實例62-(4- 溴 -3- 氟苯甲醯基 )-1,2,3,4,8,9,10,11- 八氫 -6H,12H- 吡嗪并 [1',2':3,4] 咪唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -6,12- 二酮 (6)
Figure 02_image170
向40 mL小瓶中裝入4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(100 mg，0.450 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氟苯甲酸(118 mg，0.540 mmol，1.20當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(129 mg，0.675 mmol，1.50當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(91.9 mg，0.675 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(175 mg，1.35 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)。在rt下攪拌混合物2 h，且用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC利用以下梯度條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1%NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內13% B至34% B；254 nm。純化產生呈白色固體之4-(4-溴-3-氟苯甲醯基)-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(33.0 mg，17%產率)。LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+ , RT: 0.951 min。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89-7.49 (m, 3H), 7.29 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 1.92 (t,J = 6.3 Hz, 2H)。 實例72-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-1,2,3,4,8,9,10,11- 八氫 -6H,12H- 吡嗪并 [1',2':3,4] 咪唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -6,12- 二酮 (7)
Figure 02_image172
根據實例6之程序，藉由用4-溴-3-氯苯甲酸取代4-溴-3-氟苯甲酸來製備呈白色固體之標題化合物。LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+ , RT: 0.999 min。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 7.39 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.93 (d,J = 6.4 Hz, 2H)。 實例82-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-11- 甲基 -1,2,3,4,8,9,10,11- 八氫 -6H,12H- 吡嗪并 [1',2':3,4] 咪唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -6,12- 二酮 (8)
Figure 02_image174
Figure 02_image176
向40 mL小瓶中裝入13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0 [2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(200 mg，0.846 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(239 mg，1.02 mmol，1.20當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(173 mg，1.27 mmol，1.50當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(243 mg，1.27 mmol，1.50當量)、二異丙基乙胺(328 mg，2.54 mmol，3.00當量)及二甲基甲醯胺(10 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用水(3×100 mL)洗滌混合物。有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L，NH4 HCO3 + 0.1% NH3 ·H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內20% B至38% B；220 nm。純化產生呈白色固體之4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(60.1 mg，16%產率)。LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+ , RT: 1.078 min。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20-3.85 m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.43 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 2H)。 實例92-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-11-(4- 甲氧基苯甲基 )-1,2,3,4,8,9,10,11- 八氫 -6H,12H- 吡嗪并 [1',2':3,4] 咪唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -6,12- 二酮 (9)
Figure 02_image178
Figure 02_image180
根據實例8之程序，藉由用13-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮取代13-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮來製備呈白色固體之標題化合物。LCMS (ES) m/z = 559 [M+H]+ , RT: 1.373 min。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.74 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.00 (s,2H), 3.90-3.70 (m, 7H), 3.37 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H)。 實例10N7 -(3- 氯 -4- 氟 苯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -N1-( 丙 -2- 基 )-2H,3H,5H,6H,7H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1,7- 二甲醯胺 (10)
Figure 02_image182
Figure 02_image184
a)     3-側氧基-2H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image186
向100 mL圓底燒瓶中裝入3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.00 g，9.65 mmol，1.00當量)、甲醇(30 mL)及10% Pd/C (200 mg)。在H2 氛圍(3 atm)下於rt攪拌混合物隔夜。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色固體之3-側氧基-2H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.00 g，98%產率)。LCMS (ESI, m/z): 212 [M+H]+ , RT: 0.470 min。 b)     3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯
Figure 02_image188
向250 mL圓底燒瓶中裝入3-側氧基-2H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.00 g，9.47 mmol，1.00當量)、三乙胺(2.87 g，28.5 mmol，3.00當量)及二氯甲烷(100 mL)。在rt下逐滴添加含二碳酸二-第三丁酯(2.48 g，11.4 mmol，1.20當量)之二氯甲烷(20 mL)。在rt下攪拌混合物3 h，且用水(100 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用EA:PE (9:1)純化，得到呈淡黃色固體之3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(700 mg，24%產率)。LCMS (ESI, m/z): 312 [M+H]+ , RT: 0.854 min。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.99 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.32 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (dd,J = 16.6, 5.3 Hz, 4H), 1.56-1.45 (m, 9H), 1.37 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 a)     3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯
Figure 02_image190
向100 mL圓底燒瓶中裝入3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(500 mg，1.61 mmol，1.00當量)、苯基硼酸(234 mg，1.92 mmol，1.20當量)、2,2'-聯吡啶基(50.1 mg，0.321 mmol，0.20當量)、碳酸二甲酯(20 mL)、碳酸鈉(343 mg，3.24 mmol，2.00當量)及二乙醯氧基銅(58.0 mg，0.321 mmol，0.20當量)。在氧氣氛圍下於60℃攪拌溶液隔夜，且用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用EA:PE (1:2)純化，得到呈白色固體之3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(450 mg，67%產率)。LCMS (ESI, m/z): 388 [M+H]+ , RT: 0.691 min。 b)     7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
Figure 02_image192
向50 mL圓底燒瓶中裝入3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(450 mg，1.16 mmol，1.00當量)、NaOH (92.9 mg，2.32 mmol，2當量)、乙醇(10 mL)及水(1 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜，且藉由水(100 mL)淬滅反應物。用鹽酸(1 mol/L)將混合物之pH值調節至約4。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(410 mg，98%產率)。LCMS (ESI, m/z): 360 [M+H]+ , RT: 0.818 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.68-7.32 (m, 6H), 4.75 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 c)     1-(異丙基胺甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯
Figure 02_image194
向40 mL小瓶中裝入7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(210 mg，0.584 mmol，1.00當量)、異丙胺(41.4 mg，0.701 mmol，1.20當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(119 mg，0.876 mmol，1.50當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(168 mg，0.877 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(302 mg，2.33 mmol，4.00當量))N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜，且用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用EA:PE (2:5)純化，得到呈無色油狀物之1-(異丙基胺甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯(150 mg，64%產率)。LCMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+ , RT: 0.961 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.69-7.46 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) 1.37-1.24 (m, 1H), 1.34-0.99 (m, 6H)。 d)     N-異丙基-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image196
向25 mL圓底燒瓶中裝入1-(異丙基胺甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯(150 mg，0.375 mmol，1.00當量)、濃HCl (3 mL)及1,4-二噁烷(7 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜，且用水(50 mL)淬滅反應物。用NaOH (1 mol/L)將混合物之pH值調節至約10。用二氯甲烷(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之N-異丙基-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺(100 mg，89%產率)。LCMS (ESI, m/z): 301 [M+H]+ , RT: 0.745 min。 e)     N7 -(3-氯-4-氟苯基)-3-側氧基-2-苯基-N1-(丙-2-基)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲醯胺
Figure 02_image198
向25 mL圓底燒瓶中裝入N-異丙基-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺(100 mg，0.333 mmol，1.00當量)、N-(3-氯-4-氟苯基)胺基甲酸苯酯(97.2 mg，0.366 mmol，1.10當量)、N,N-二異丙基乙胺(129 mg，0.999 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜。混合物係藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內35% B至55% B；220 nm。純化產生呈白色固體之N7 -(3-氯-4-氟苯基)-3-側氧基-2-苯基-N1-(丙-2-基)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲醯胺(65.8 mg，42%產率)。LCMS (ESI, m/z): 472 [M+H]+ , RT: 2.772 min。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.39-7.21 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.69-3.66 (m, 2H), 0.98 (d,J = 3.3 Hz, 6H)。 實例11 N7 -(3-氯-4-氟苯基)-N1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2-苯基-2H,3H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲醯胺(11)
Figure 02_image200
Figure 02_image202
根據實例10 e)至g)之程序，藉由用4-甲氧基-苯甲胺取代異丙胺來製備呈白色固體之標題化合物。LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+ , RT: 3.093 min。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.99 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.04 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.85-6.76 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (d,J = 3.0 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 5H)。 實例127-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -N-( 丙 -2- 基 )-2H,3H,5H,6H,7H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1- 甲醯胺 (12)
Figure 02_image204
Figure 02_image206
向25 mL圓底燒瓶中裝入N-異丙基-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺(220 mg，0.732 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(206 mg，0.879 mmol，1.20當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(149 mg，1.09 mmol，1.50當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(210 mg，1.09 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(378 mg，2.93 mmol，4.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜，且用水(10 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD 管柱，30 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內33% B至47% B；220 nm。純化產生呈白色固體之7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-N-(丙-2-基)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺(31.4 mg，8%產率)。LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+ , RT: 2.686 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91-7.88 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 2.69 (m, 5H), 1.00-0.83 (m, 6H)。 實例137-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 -2- 苯基 -2H,3H,5H,6H,7H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1- 甲醯胺 (13)
Figure 02_image208
Figure 02_image210
根據實例12之程序，藉由用N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺取代N-異丙基-3-側氧基-2-苯基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺來製備呈白色固體之標題化合物。LCMS (ESI, m/z): 595 [M+H]+ , RT: 1.479 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.12 (s, 1H) 7.88 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.08 (s, 1H) , 6.83 (m, 3H) ,4.89-4.74 (m, 2H), 4.23-3.96  (m, 3H), 3.98-3.95 (m, 6H)。 實例142- 苯甲基 -7-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 -2H,3H,5H,6H,7H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1- 甲醯胺 (14)
Figure 02_image212
Figure 02_image214
a)     7-1-乙基2-苯甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸第三丁酯
Figure 02_image216
向100 mL圓底燒瓶中裝入3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(500 mg，1.60 mmol，1.00當量)、苯甲溴(329 mg，1.927 mmol，1.20當量)、碳酸銫(1.56g, 4.818 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10.00 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜，且用水(20 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用EA:PE (2:5)純化，得到呈黃色固體之2-苯甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(550 mg，85%產率)。LCMS (ESI, m/z): 402 [M+H]+ , RT: 1.144 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.47-7.21 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.79-3.61 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.43-1.18 (m, 3H)。 b)     2-苯甲基-7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
Figure 02_image218
向50 mL圓底燒瓶中裝入2-苯甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(450 mg，1.12 mmol，1.00當量)、NaOH (89.7 mg，2.24 mmol，2.00當量)、水(1 mL)及乙醇(5 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜，且用水(20 mL)淬滅反應物。用HCl (1 mol/L)將混合物之pH值調節至約4。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至呈白色固體之2-苯甲基-7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(410 mg，98%產率)。LCMS (ESI, m/z): 374 [M+H]+ , RT: 0.943 min。 c)     2-苯甲基-1-[[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲醯基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯
Figure 02_image220
向40小瓶中裝入2-苯甲基-7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(410 mg，1.09 mmol，1.00當量)、4-甲氧基-苯甲胺(180 mg，1.31 mmol，1.20當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(224 mg，1.64 mmol，1.50當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(315 mg，1.64 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(567 mg，4.39 mmol，4.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜，且用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用EA:PE (1:1)純化，得到呈白色固體之2-苯甲基-1-[[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲醯基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯(450 mg，83%產率)。LCMS (ESI, m/z): 493 [M+H]+ , RT: 1.086 min。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.24-7.20 (m, 5H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。 d)     2-苯甲基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2H,3H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image222
向40 mL小瓶燒瓶中裝入2-苯甲基-1-[[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲醯基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯(450 mg，0.914 mmol，1.00當量)、濃HCl (5 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)。在rt下攪拌溶液2 h，且用水(50 mL)淬滅反應物。用NaOH (1 mol/L)將混合物之pH值調節至約10。用二氯甲烷(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之2-苯甲基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2H,3H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺(380 mg，97% 產率)。LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+ , RT: 0.754 min。 e)     2-苯甲基-7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2H,3H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image224
向25 mL圓底燒瓶中裝入2-苯甲基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺(380 mg，0.968 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(273 mg，1.16 mmol，1.20當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇 (197 mg，1.45 mmol，1.50當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(278 mg，1.45 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(500 mg，3.87 mmol，4.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜。混合物係藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內40% B至60% B；220 nm，得到呈白色固體之2-苯甲基-7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2H,3H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺(208 mg，35%產率)。LCMS (ESI, m/z): 609 [M+H]+ , RT: 1.452 min。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.70 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.95 (s, 2H) , 6.81-6.79 (m, 2H), 5.58 (s, 1H) , 5.06 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.27 (br, 2H), 3.99-3.81 (m, 7H)。 實例157-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 -2-(2- 苯基乙基 )-5H,6H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1- 甲醯胺 (15)
Figure 02_image226
Figure 02_image228
a)     7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸酯
Figure 02_image230
向100 mL圓底燒瓶中裝入4-溴-3-氯苯甲酸(268 mg，1.14 mmol，1.20當量)、3-側氧基-2H,5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(500 mg，0.947 mmol，1.00當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(193 mg，1.42 mmol，1.50當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(272 mg，1.42 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(367 mg，2.84 mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜，且用水(20 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用EA:PE (1:4)純化，得到呈白色固體之7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(450 mg，44%產率)。LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]+ , RT: 0.719 min。 b)     7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(2-苯基乙基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image232
向40 mL小瓶中裝入7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(447 mg，1.04 mmol，1.00當量)、碳酸鉀(288 mg，2.09 mmol，2.00當量)、碘化鉀(1.73 mg，0.010 mmol，0.01當量)及N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)。在rt下逐滴添加(2-溴乙基)苯(193 mg，1.04 mmol，1.00當量)。在rt下攪拌混合物6 h，且用水(20 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(2-苯基乙基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(430 mg，77%產率)。LCMS (ESI, m/z): 532 [M+H]+ , RT: 0.743 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95-7.84 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.33-4.21(m, 1H), 4.09-4.01(m, 4H), 3.62(s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.80(s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.36-1.17 (m, 3H)。 c)     7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(2-苯基乙基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
Figure 02_image234
向40 mL小瓶中裝入7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(2-苯基乙基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(350 mg，0.657 mmol，1.00當量)、乙醇(1 mL)、水(1 mL)及NaOH (31.5 mg，0.788 mmol，1.20當量)。在60℃下攪拌混合物2 h，且用HCl (6 mL，1 mol/L)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取混合物。用鹽水(20 mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(2-苯基乙基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(202 mg，61%產率)。LCMS (ESI, m/z): 504 [M+H]+ , RT: 1.031 min。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05-7.84 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.92-2.73 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)。 d)     7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2-(2-苯基乙基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image236
向40 mL小瓶中裝入7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(2-苯基乙基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(200 mg，0.396 mmol，1.00當量)、4-甲氧基-苯甲胺(65.2 mg，0.475 mmol，1.20當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(80.9 mg，0.594 mmol，1.50當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(114 mg，0.594 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(154 mg，1.19 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)。在50℃下攪拌混合物2 h，且用水(20 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(4×50 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由製備型HPLC，利用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ，30 × 250 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1%NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內78% B至88% B；220 nm。純化產生呈黃色固體之7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2-(2-苯基乙基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺(91.0 mg，37%產率)。LCMS (ESI, m/z): 623 [M+H]+ , RT: 1.209 min。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 5H), 7.19-6.85 (m, 3H), 6.87 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81-3.63 (m, 7H), 2.96 (t,J = 7.3 Hz, 2H)。 實例1613- 苯甲基 -4-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-11- 氟 -4,7,9,13- 四氮雜三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四 -1- 烯 -8,14- 二酮 ( 371 及 372)
Figure 02_image238
Figure 02_image240
a)     13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮 三氟乙酸鹽
Figure 02_image242
向100 mL圓底燒瓶中裝入如實例17中所描述合成的13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸第三丁酯(600 mg，1.11 mmol，1.00當量)、三氟乙酸(5.00 mL)及二氯甲烷(50 mL)。將所得溶液在rt下攪拌8 h且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮三氟乙酸鹽(700 mg，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H-TFA]+ 。 b)     13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮
Figure 02_image244
向40 mL燒瓶中裝入13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮三氟乙酸鹽(700 mg，1.30 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(335 mg，1.42 mmol，1.10當量)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 109112853-A0304-12-01
(738 mg，1.94 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(502 mg，3.88 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)。在rt下攪拌溶液隔夜且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用水(3×50 mL)洗滌混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離，得到呈白色固體之13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(500 mg，58%產率)。LCMS (ESI, m/z): 659 [M+H]+ 。 c) 13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-羥基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮
Figure 02_image246
向50 mL圓底燒瓶中裝入13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(500 mg，0.757 mmol，1.00當量)及四氫呋喃(10 mL)。添加氟化四丁銨(1.50 mL，1.50 mmol，1.98當量，1 M於四氫呋喃中)。在rt下攪拌溶液2 h，且隨後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用水(3×50 mL)洗滌混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-羥 基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(300 mg，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 545 [M+H]+ 。 d)     13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-氟-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮之2個對映異構體(371及372)
Figure 02_image248
向40 mL小瓶中裝入13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-羥基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(80.0 mg，0.147 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(10 mL)。在0℃下添加二乙基胺基三氟化硫(47.2 mg，0.293 mmol，2.00當量)。在rt下攪拌溶液隔夜。藉由水(20 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由對掌性製備型HPLC利用以下條件(管柱：CHIRALPAK IF，2 × 25 cm，5 um；移動相A：MTBE (10 mm NH3 -MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30 min內50% B；220/254 nm)純化，得到13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-氟-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮之2個純對映異構體。待溶離之第一對映異構體：呈白色固體之化合物372，10.7 mg，13%產率。LCMS (ESI,m/z ): 547 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.35 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.97 (d,J = 14.3 Hz, 2H), 4.40 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.22-4.01 (m, 3H), 4.00-3.64 (m, 4H), 3.51 (dt,J = 12.8, 3.7 Hz, 1H)。待溶離之第二對映異構體：呈白色固體之化合物373，10.7 mg，13%產率。LCMS (ESI,m/z ): 547 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.35 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.97 (d,J = 14.3 Hz, 2H), 4.40 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 4.00-3.64 (m, 4H), 3.51 (dt,J = 12.8, 3.7 Hz, 1H)。 實例17第三丁基 -13- 苯甲基 -11-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ]-8,14- 二側氧基 -4,7,9,13- 四氮雜三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四 -1- 烯 -4- 甲酸酯 ( 中間物 1)
Figure 02_image250
Figure 02_image252
a)     2-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯
Figure 02_image254
向100 mL小瓶中裝入遵循實例10 (a)及(b)之路徑合成之7-第三丁基-1-乙基-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(3.00 g，9.60 mmol，1.00當量)、縮水甘油(1.50 g，20.2 mmol，2.10當量)、三苯基膦(2.75 g，10.4 mmol，1.09當量)、偶氮二甲酸二異丙酯(1.86 g，10.6 mmol，1.11當量)及四氫呋喃(50 mL)。在N2 氛圍下於60℃攪拌混合物隔夜，且用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由反向急驟層析純化，用四氫呋喃:水(0.05% TFA) (1:1)溶離，得到呈淡黃色油狀物之7-第三丁基-1-乙基-2-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(2.10 g，59%產率)。LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+ 。 b)     7-第三丁基-1-乙基 2-(3-疊氮基-2-羥基丙基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯
Figure 02_image256
在45℃下攪拌7-第三丁基-1-乙基-2-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.30 g，3.53 mmol，1.00當量)、疊氮化鈉(1.17 g，17.9 mmol，5.09當量)、水(4 mL)、氯化銨(0.390 g，7.29 mmol，2.06當量)及N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)之混合物，且用水100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:1)溶離，得到呈淡黃色油狀物之7-第三丁基-1-乙基-2-(3-疊氮基-2-羥基丙基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.20 g，83%產率)。LCMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+ 。 c)     7-第三丁基-1-乙基-2-[3-疊氮基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯
Figure 02_image258
在45℃下攪拌7-第三丁基-1-乙基-2-(3-疊氮基-2-羥基丙基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.20 g，2.92 mmol，1.00當量)、第三丁基二甲基矽烷氯(0.900 g，5.97 mmol，2.04當量)、咪唑(0.410 g，6.02 mmol，2.06當量)及甲烷(25 mL)之混合物。用水(100 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯:石油醚(1:1)溶離，得到呈淡黃色油狀物之7-第三丁基-1-乙基-2-[3-疊氮基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.00 g，62%產率)。LCMS (ESI, m/z): 525 [M+H]+ 。 d)     7-第三丁基-1-乙基-2-[3-胺基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯
Figure 02_image260
在rt下將7-第三丁基-1-乙基-2-[3-疊氮基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.00 g，1.90 mmol，1.00當量)、三苯基膦(0.750 g，2.85 mmol，1.50當量)、水(10 mL)及四氫呋喃(20 mL)之混合物攪拌2 h。用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用甲醇:二氯甲烷(1:10)溶離，得到呈淡黃色油狀物之7-第三丁基-1-乙基-2-[3-胺基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(800 mg，72%產率)。LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+ 。 e) 11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸第三丁酯
Figure 02_image262
在70℃下將2-[3-胺基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(500 mg，1.00 mmol，1.00當量)、三乙胺(320 mg，3.16 mmol，3.15當量)及甲醇(10 mL)之混合物攪拌隔夜且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用MeOH:二氯甲烷(1:10)溶離，得到呈白色固體之11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸第三丁酯(200 mg，40%產率)。LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+ 。 f) 第三丁基-13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯
Figure 02_image264
向20 mL小瓶中裝入第三丁基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(400 mg，0.880 mmol，1.00當量)、苯甲溴(180 mg，1.05 mmol，1.19當量)、碳酸銫(860 mg，2.63 mmol，2.99當量)及乙腈(20 mL)。在60℃下攪拌混合物隔夜，且用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用MeOH:二氯甲烷(1:10)溶離，得到呈淡黃色固體之第三丁基-13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(350 mg，73%產率)。LCMS (ESI, m/z): 543 [M+H]+ 。 實例18第三丁基 -13- 苯甲基 -11- 甲氧基 -8,14- 二側氧基 -4,7,9,13- 四氮雜三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四 -1- 烯 -4- 甲酸酯 ( 中間物 2)
Figure 02_image266
Figure 02_image268
a)     第三丁基-13-苯甲基-11-羥基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯
Figure 02_image270
向50 mL圓底燒瓶中裝入第三丁基-13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(350 mg，0.645 mmol，1.00當量)、氫氧化鋰(30.0 mg，1.25 mmol，1.94當量)及甲醇(10 mL)。在60℃下攪拌溶液隔夜，且用水(50 mL)淬滅反應物。藉由乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物，且收集水相。用鹽酸(1 mol/L)將水層之pH值調節至3。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之第三丁基-13-苯甲基-11-羥基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(230 mg，83%產率)。LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+ 。 b)     13-苯甲基-11-甲氧基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸第三丁酯
Figure 02_image272
向20 mL小瓶中裝入第三丁基-13-苯甲基-11-羥基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(230 mg，0.537 mmol，1.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)。在0℃下添加氫化鈉(42.8 mg，1.07 mmol，2.00當量，60%於礦物油中之分散液)。在0℃下攪拌溶液0.5 h。隨後添加碘甲烷(152 mg，1.07 mmol，2.00當量)。在0℃下攪拌溶液2 h，且用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用MeOH:二氯甲烷(1:10)溶離，得到呈淡黃色固體之第三丁基-13-苯甲基-11-甲氧基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(100 mg，42%產率)。LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+ 。 實例197- 第三丁基 -1- 乙基 -2-(4- 甲氧基苯基 )-6- 甲基 -3- 側氧基 -5H,6H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1,7- 二甲酸酯 ( 中間物 3)
Figure 02_image274
Figure 02_image276
a)     2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯
Figure 02_image278
在rt下向2,5-二氯-吡嗪(30.0 g，201 mmol，1.00當量)及2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯(53.8 g，201 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(65.6 g，201 mmol，1.00當量)。在rt下攪拌混合物隔夜，且用水(500 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取混合物。合併有機層，用水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用0至20%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈黃色固體之2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯(48.9 g，64%產率)。LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]+ 。 b)     2-胺基-2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽
Figure 02_image280
在rt下向2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯(40.0 g，105 mmol，1.00當量)於乙醚(400)中之經攪拌溶液中添加1N HCl (150 mL，150 mmol，1.42當量)。在rt下攪拌混合物隔夜且用乙醚(2×20 mL)萃取。在減壓下濃縮經合併之水層，得到呈白色固體之2-胺基-2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(20.0 g，粗產物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 216 [M+H-HCl]+ 。 c)     6-氯-3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image282
在60℃下向2-胺基-2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(19.0 g，75.4 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(200 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(30.8 g，238 mmol，3.16當量)及N,N'-羰基二咪唑(12.9 g，79.3 mmol，1.05當量)。在60℃下攪拌混合物4 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用0至5%甲醇/二氯甲烷溶離，得到呈黃色固體之6-氯-3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(11.0 g，60%產率)。LCMS (ESI, m/z): 242 [M+H]+ 。 d)     6-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image284
在氧氣氛圍下，於rt向6-甲基-3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(0.800 g，3.62 mmol，1.00當量)及4-甲氧基苯硼酸(0.659 g，4.34 mmol，1.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中之經攪拌混合物中添加吡啶(0.858 g，10.8 mmol，3.00當量)及三氟甲磺酸銅(II) (1.31 g，3.62 mmol，1.00當量)。在60℃下攪拌混合物隔夜，且用水(50 mL)淬滅反應物。濾出固體，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取濾液。將經合併之有機層用水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:乙酸乙酯(2:1)溶離，得到呈白色固體之6-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(800 mg，69%產率)。LCMS (ESI, m/z): 348 [M+H]+ 。 e)     2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image286
在N2 氛圍下，向6-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(0.660 g，1.90 mmol，1.00當量)及三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼𠮿((1.43 g，5.69 mmol，3.00當量，50%於四氫呋喃中)於1,4-二噁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(0.786 g，5.69 mmol，3.00當量)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.138 g，0.190 mmol，0.10當量)。在110℃下攪拌混合物隔夜，且用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。合併有機層，用水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用0至50%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈黃色固體之2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(520 mg，84%產率)。LCMS (ESI, m/z): 328 [M+H]+ 。 f) 2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image288
在3 atm H2 氛圍下，於rt向2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(520 mg，1.53 mmol，1.00當量)於乙醇(2 mL)中之經攪拌混合物中添加10% Pd/C (50 mg)。在rt下攪拌混合物隔夜。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(500 mg，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 332 [M+H]+ 。 g)     2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯
Figure 02_image290
在rt下向2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(500 mg，1.50 mmol，1.00當量)於二碳酸二-第三丁酯(655 mg，3.00 mmol，2.00當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(455 mg，4.55 mmol，3.00當量)。在rt下攪拌混合物隔夜且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用0至50%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈白色固體之7-第三丁基-1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(500 mg，77%產率)。LCMS (ESI, m/z): 432 [M+H]+ 。 實例2013- 苯甲基 -11-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ]-5- 甲基 -4,7,9,13- 四氮雜三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四 -1- 烯 -8,14- 二酮 ( 中間物 4)
Figure 02_image292
Figure 02_image294
a)     6-氯-2-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image296
向250 mL三頸瓶中裝入6-氯-3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(4.00 g，16.5 mmol，1.00當量)、縮水甘油(2.45 g，33.1 mmol，2.00當量)、三苯基膦(4.78 g，18.2 mmol，1.10當量)及四氫呋喃(100 mL)。隨後在N2 氛圍下於0℃緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(5.02 g，24.8 mmol，1.50當量)。在60℃下攪拌混合物隔夜，且用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由C18 管柱反向急驟層析純化，用四氫呋喃水溶液(0.05% TFA)(1:1)溶離，得到呈黃色固體之6-氯-2-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(3.90 g，79%產率)。LCMS (ESI, m/z): 298 [M+H]+ 。 b)     2-(3-疊氮基-2-羥基丙基)-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image298
向250 mL圓底燒瓶中裝入6-氯-2-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(3.00 g，10.0 mmol，1.00當量)、疊氮化鈉(3.28 g，50.4 mmol，5.01當量)、氯化銨(1.08 g，20.1 mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)及水(20 mL)。在45℃下攪拌混合物隔夜，且用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯:石油醚(1:1)溶離，得到呈黃色固體之2-(3-疊氮基-2-羥基丙基)-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.20 g，64%產率)。LCMS (ESI, m/z): 341 [M+H]+ 。 c) 2-[3-疊氮基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image300
在45℃下將2-(3-疊氮基-2-羥基丙基)-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.90 g，8.51 mmol，1.00當量)、第三丁基二甲基矽烷氯(2.57 g，17.0 mmol，2.00當量)、咪唑(1.16 g，17.0 mmol，2.00當量)及二氯甲烷(50 mL)之混合物攪拌隔夜。用水(100 mL)淬滅反應物，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，用水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯:石油醚(1:1)溶離，得到呈淡黃色油狀物之2-[3-疊氮基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙基酯(2.30 g，59%產率)。LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+ 。 d)     2-[3-胺基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image302
在rt下將2-[3-疊氮基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(3.10 g，6.81 mmol，1.00當量)、三苯基膦(2.68 g，10.2 mmol，1.50當量)、水(30 mL)及四氫呋喃(60 mL)之混合物攪拌2 h。用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取溶液。合併有機層，用水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用甲醇:二氯甲烷(1:10)溶離，得到呈黃色固體之2-[3-胺基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(1.70 g，58%產率)。LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+ 。 e)     11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氯-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮
Figure 02_image304
向100 mL小瓶中裝入2-[3-胺基-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(1.20 g，2.79 mmol，1.00當量)、三乙胺(1.42 g，14.0 mmol，5.02當量)及甲醇(50 mL)。在70℃下攪拌混合物隔夜且接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用甲醇:二氯甲烷(1:10)溶離，得到呈棕色固體之11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氯-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(500 mg，47%產率)。LCMS (ESI, m/z): 383 [M+H]+ 。 f) 13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氯-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮
Figure 02_image306
向20 mL小瓶中裝入11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氯-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(500 mg，1.30 mmol，1.00當量)、苯甲溴(445 mg，2.60 mmol，2.00當量)、碳酸銫(850 mg，2.60 mmol，2.00當量)及乙腈(20 mL)。在40℃下攪拌混合物隔夜。用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取溶液。合併有機層，用水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用甲醇:二氯甲烷(1:10)溶離，得到呈黃色固體之13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氯-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(245 mg，40%產率)。LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+ 。 g)     13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮
Figure 02_image308
在N2 氛圍下，於rt向13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氯-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(250 mg，0.528 mmol，1.00當量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (38.6 mg，0.053 mmol，0.10當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(220 mg，1.58 mmol，3.00當量)及三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼𠮿(265 mg，1.07 mmol，2.00當量，50%於四氫呋喃中)。在N2 氛圍下在於110℃攪拌混合物隔夜。用水(50 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取溶液。合併有機層，用水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用乙酸乙酯:己烷(1:1)溶離，得到呈黃色固體之13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(180 mg，77%產率)。LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+ 。 h)     13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮
Figure 02_image310
在N2 氛圍下，於rt向13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氯-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1,3,5-三烯-8,14-二酮(180 mg，0.398 mmol，1.00當量)於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(75.0 mg，1.99 mmol，5.00當量)。在rt下攪拌混合物4 h。用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取溶液。合併有機層，用水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯:己烷(4:1)溶離，得到呈灰白色固體之13-苯甲基-11-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-8,14-二酮(150 mg，83%產率)。LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+ 。 實例21第三丁基 -12- 苯甲基 -8,13- 二側氧基 -4,7,9,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,7]] 十三 -1- 烯 -4- 甲酸酯 ( 中間物 5)
Figure 02_image312
Figure 02_image314
a)     7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
Figure 02_image316
向250 mL圓底燒瓶中裝入遵循實例10的步驟(a)及(b)之路徑合成的7-(第三丁基)-1-乙基-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(3H)-二甲酸酯(5.00 g，16.1 mmol，1.00當量)、乙醇(50 mL)、水(20 mL)及氫氧化鈉(1.28 g，32.1 mmol，2.00當量)。在80℃下攪拌溶液隔夜。用HCl (1 mol/L)將混合物之pH值調節至7。在減壓下濃縮混合物，得到呈白色固體之7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(6.10 g，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 284 [M+H]+ 。 b)     1-([2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]胺甲醯基)-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯
Figure 02_image318
向100 mL圓底燒瓶中裝入7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2.00 g，7.06 mmol，1.00當量)、(2-胺基乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.48 g，14.1 mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)、羥基苯并三唑(1.15 g，8.47 mmol，1.20當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.62 g，8.47 mmol，1.2當量)及N,N-二異丙基乙胺(4.56 g，35.3 mmol，5.00當量)。在rt下攪拌混合物隔夜。用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(1×200 mL)及水(1×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用二氯甲烷:甲醇(20:1)溶離，得到呈黃色固體之1-([2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]胺甲醯基)-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯(0.650 g，20%產率)。LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+ 。 c)     1-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯
Figure 02_image320
向100 mL圓底燒瓶中裝入1-([2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]胺甲醯基)-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯(650 mg，1.48 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(16 mL)、乙酸(8 mL)及水(4 mL)。在40℃下攪拌溶液隔夜且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由反向急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18 ；移動相，乙腈/水，15 min內5%至20%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到1-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯(220 mg，45%產率)。LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]+ 。 d) 8,13-二側氧基-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,7]]十三-1-烯-4-甲酸第三丁酯
Figure 02_image322
向40 mL小瓶中裝入1-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯(220 mg，0.674 mmol，1.00當量)、三苯基膦(354 mg，1.35 mmol，2.00當量)及四氫呋喃(10 mL)。隨後在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(273 mg，1.35 mmol，2.00當量)。在rt下攪拌溶液1 h。在減壓下濃縮混合物。殘餘物係藉由反向急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18 ；移動相，乙腈/水，15min內5%至10%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體之8,13-二側氧基-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,7]]十三-1-烯-4-甲酸第三丁酯(150 mg，72%產率)。LCMS (ESI, m/z): 309 [M+H]+ 。 e)     第三丁基-12-苯甲基-8,13-二側氧基-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,7]]十三-1-烯-4-甲酸酯
Figure 02_image324
向40 mL小瓶中裝入第三丁基-8,13-二側氧基-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,7]]十三-1-烯-4-甲酸酯(200 mg，0.649 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)、碳酸銫(422 mg，1.30 mmol，2.00當量)及苯甲溴(133 mg，0.778 mmol，1.20當量)。在rt下攪拌溶液2 h。用乙酸乙酯(30 mL)稀釋溶液。用水(3×10 mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用石油醚:乙酸乙酯(1:2)溶離，得到呈淡黃色固體之第三丁基-12-苯甲基-8,13-二側氧基-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0 [2,7]]十三-1-烯-4-甲酸酯(120 mg，46%產率)。LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+ 。 實例22第三丁基 -2-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -1- 苯基 -5H,6H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7- 甲酸酯 ( 中間物 6)
Figure 02_image326
Figure 02_image328
a)     7-第三丁基-1-乙基2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯
Figure 02_image330
在rt下向100 mL圓底燒瓶中添加遵循實例10的步驟(a)及(b)之路徑合成的7-第三丁基-1-乙基 3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(3.00 g，9.64 mmol，1.00當量)、4-甲氧基苯基硼酸(1.76 g，11.6 mmol，1.20當量)、吡啶(2.29 g，28.9 mmol，3.00當量)、三氟甲磺酸銅(II) (3.49 g，9.64 mmol，1.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(30.0 mL)。在氧氣氛圍下於70℃攪拌混合物隔夜。用水(40 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:乙酸乙酯(3:7)溶離，得到呈淡黃色固體之7-第三丁基-1-乙基 2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(2.80 g，70%產率)。LCMS (ESI, m/z): 418 [M+H]+ 。 b)     7-(第三丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
Figure 02_image332
在rt下向100 mL圓底燒瓶中添加含7-第三丁基-1-乙基 2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(2.80 g，6.71 mmol，1.00當量)、乙醇(20 mL)及氫氧化鈉(0.400 g，10.1 mmol，1.50當量)之水(4 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物且用水(20 mL)稀釋。用HCl (1 mol/L水溶液)將混合物之pH值酸化至3。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之7-(第三丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2.40 g，92%產率)。LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+ 。 c)     第三丁基-1-碘-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯
Figure 02_image334
向7-(第三丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(250 mg，0.642 mmol，1.00當量)及碘化鉀(319 mg，1.93 mmol，3.00當量)於甲醇(8.00 mL)及水(2.00 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(215 mg，2.57 mmol，4.00當量)及碘(195 mg，0.770 mmol，1.20當量)。在N2 氛圍下，於70℃下攪拌混合物3 h。用飽和過硫酸鈉(2 mL，水溶液)淬滅反應物。用二氯甲烷(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，用水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之第三丁基-1-碘-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(100 mg，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 472 [M+H]+ 。 d)     2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-1-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯
Figure 02_image336
向第三丁基-1-碘-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(100 mg，0.212 mmol，1.00當量)及苯基硼酸(38.0 mg，0.318 mmol，1.50當量)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(87.0 mg，0.637 mmol，3.00當量)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (31.0 mg，0.042 mmol，0.20當量)。在N2 氛圍下於80℃攪拌混合物隔夜且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型TLC純化且用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離，得到呈白色固體之第三丁基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-1-苯基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(80 mg，89%產率)。LCMS (ESI, m/z): 422 [M+H]+ 。 實例23第三丁基 -13- 苯甲基 -11- 亞甲基 -8,14- 二側氧基 -4,7,9,13- 四氮雜三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四 -1- 烯 -4- 甲酸酯 ( 中間物 7)
Figure 02_image338
Figure 02_image340
a)     7-第三丁基-1-乙基2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯
Figure 02_image342
在80℃下將在實例10的步驟(a)及(b)中合成之7-第三丁基-1-乙基-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.00 g，3.21 mmol，1.00當量)、3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(0.803 g，6.42 mmol，2.00當量)、碳酸鉀(1.33 g，9.63 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)之混合物攪拌4 h。向混合物中添加乙酸乙酯(100 mL)，且用水(3×100 mL)洗滌混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:1)溶離，得到呈黃色固體之7-第三丁基-1-乙基-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.20 g，93%產率)。LCMS (ESI, m/z): 400 [M+H]+ 。 b)     7-第三丁基-1-乙基-2-[2-[(苯甲基胺基)甲基]丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯
Figure 02_image344
在70℃下將7-第三丁基-1-乙基-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.20 g，3.00 mmol，1.00當量)、苯甲胺(0.642 g，6.00 mmol，2.00當量)、三乙胺(0.909 g，9.00 mmol，3.00當量)及甲醇(50 mL)之混合物攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯:石油醚(3:1)溶離，得到呈黃色固體之7-第三丁基-1-乙基-2-[2-[(苯甲基胺基)甲基]丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(950 mg，67%產率)。LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]+ 。 c)     2-[2-[(苯甲基胺基)甲基]丙-2-烯-1-基]-7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
Figure 02_image346
在rt下將7-第三丁基-1-乙基-2-[2-[(苯甲基胺基)甲基]丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(950 mg，2.02 mmol，1.00當量)、氫氧化鋰(242 mg，10.1 mmol，5.00當量)、甲醇(40 mL)及水(10 mL)之混合物攪拌4 h。用HCl (1.0 mol/L)將混合物之pH值中和至7，且接著在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗2-[2-[(苯甲基胺基)甲基]丙-2-烯-1-基]-7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(800 mg，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+ 。 d)     第三丁基-13-苯甲基-11-亞甲基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯
Figure 02_image348
在rt下將2-[2-[(苯甲基胺基)甲基]丙-2-烯-1-基]-7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(0.800 g，1.81 mmol，1.00當量)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑l-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 109112853-A0304-12-01
(1.03 g，2.71 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.701 g，5.43 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)之混合物攪拌隔夜。向混合物中添加乙酸乙酯(50 mL)，且隨後用水(3×50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯:石油醚(2:1)純化，得到呈黃色固體之第三丁基-13-苯甲基-11-亞甲基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(400 mg，52% 產率)。LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+ 。 實例24第三丁基 -13- 苯甲基 -11- 甲基 -8,14- 二側氧基 -4,7,9,13- 四氮雜三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四 -1- 烯 -4- 甲酸酯
Figure 02_image350
向50 mL圓底燒瓶中裝入第三丁基-13-苯甲基-11-亞甲基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(200 mg，0.471 mmol，1.00當量)、10% Pd/C (20 mg)及甲醇(20 mL)。在3 atm H2 氛圍下於rt攪拌溶液2 h。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之第三丁基-13-苯甲基-11-甲基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(190 mg，94%產率)。LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+ 。 實例25第三丁基 -13- 苯甲基 -11-( 羥基甲基 )-8,14- 二側氧基 -4,7,9,13- 四氮雜三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四 -1- 烯 -4- 甲酸酯 ( 中間物 8)
Figure 02_image352
Figure 02_image354
在N2 氛圍下於0℃將硼烷(1.70 mL，1.70 mmol，4.00當量，1.0 mol/L於四氫呋喃中)添加至第三丁基-13-苯甲基-11-亞甲基-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(180 mg，0.424 mmol，1.00當量)及四氫呋喃(15 mL)之混合物中。在65℃下攪拌混合物隔夜且接著冷卻至冰浴溫度。向混合物中添加氫氧化鈉(8.00 mL，4.0 mol/L)，隨後添加30%過氧化氫(0.70 mL)。在rt下再攪拌混合物1 h。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯:石油醚(4:1)純化，得到呈黃色固體之第三丁基-13-苯甲基-11-(羥基甲基)-8,14-二側氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^[2,7]]十四-1-烯-4-甲酸酯(100 mg，53%產率)。LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+ 。 實例26(11Z)-14-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-8,15- 二側氧基 -4,7,9,14- 四氮雜三環 [7.6.0.0^[2,7]] 十五 -1,11- 二烯 -4- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image356
Figure 02_image358
a)     7-第三丁基-1-乙基3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯
Figure 02_image360
在rt下向100 mL圓底燒瓶中添加7-第三丁基-1-乙基3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(2.00 g，6.42 mmol，1.00當量)、烯丙基溴(0.780 g，6.42 mmol，1.00當量)、碘化鈉(0.190 g，1.28 mmol，0.200當量)、碳酸鉀(2.66 g，19.3 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)。在80℃下攪拌混合物隔夜，且用水(40 ml)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用石油醚:乙酸乙酯1:1溶離，得到呈淡黃色油狀物之7-第三丁基-1-乙基-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.60 g，71%產率)。LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]+ 。 b)     7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
Figure 02_image362
在rt下向40 mL圓底燒瓶中添加7-第三丁基-1-乙基-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(1.60 g，4.55 mmol，1.00當量)、含氫氧化鈉(0.270 g，6.83 mmol，1.50當量)之水(5 mL)及乙醇(15 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(10 mL)中且用HCl酸(1.00 mol/L水溶液)將pH值酸化至2。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈淡黃色固體之7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(1.53g，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]+ 。 c)     第三丁基-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-1-[(丙-2-烯-1-基)胺甲醯基]-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯
Figure 02_image364
在rt下向100 mL圓頸燒瓶中添加7-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(1.53 g，4.73 mmol，1.00當量)、烯丙胺(0.320 g，5.68 mmol，1.20當量)、1-羥基苯并三唑(0.770 g，5.68 mmol，1.20當量)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(1.09 g，5.68 mmol，1.20當量)、N,N-二異丙基乙胺(1.83 g，14.2 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)。在rt下攪拌混合物隔夜。用水(15 ml)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離，得到呈白色固體之第三丁基-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-1-[(丙-2-烯-1-基)胺甲醯基]-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(1.05 g，61%產率)。LCMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+ 。 d)     第三丁基-1-[[(4-甲氧基苯基)甲基](丙-2-烯-1-基)胺甲醯基]-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯
Figure 02_image366
在0℃下向第三丁基-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-1-[(丙-2-烯-1-基)胺甲醯基]-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(1.05 g，2.89 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (0.170 g，4.25 mmol，1.47當量，60%於礦物油中之分散液)。在rt下攪拌混合物20 min。添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(0.700 g，3.48 mmol，1.20當量)。在rt下攪拌混合物隔夜。用水(20 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離，得到呈灰白色固體之第三丁基--1-[[(4-甲氧基苯基)甲基](丙-2-烯-1-基)胺甲醯基]-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(885 mg，63%產率)。LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+ 。 e)     (11Z)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8,15-二側氧基-4,7,9,14-四氮雜三環[7.6.0.0^[2,7]]十五-1,11-二烯-4-甲酸第三丁酯
Figure 02_image368
在rt下向20 mL圓底燒瓶中添加第三丁基-1-[[(4-甲氧基苯基)甲基](丙-2-烯-1-基)胺甲醯基]-3-側氧基-2-(丙-2-烯-1-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(885 mg，1.83 mmol，1.00當量)、第2代格拉布斯催化劑(77.8 mg，0.0920 mmol，0.05當量)及二氯甲烷(10 mL)。在rt下攪拌混合物隔夜且接著用水(15 mL)稀釋。用二氯甲烷(3×40 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用二氯甲烷:甲醇(10:1)溶離，得到呈灰白色固體之(11Z)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8,15-二側氧基-4,7,9,14-四氮雜三環[7.6.0.0^[2,7]]十五-1,11-二烯-4-甲酸第三丁酯(450 mg，54%產率)。LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+ 。 實例27第三丁基 -14-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-8,15- 二側氧基 -4,7,9,14- 四氮雜三環 [7.6.0.0^[2,7]] 十五 -1- 烯 -4- 甲酸酯 ( 中間物 9)
Figure 02_image370
在rt下，向50 mL 2頸圓底燒瓶中添加(11Z)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8,15-二側氧基-4,7,9,14-四氮雜三環[7.6.0.0^[2,7]]十五-1,11-二烯-4-甲酸第三丁酯(250 mg，0.550 mmol，1.00當量)、甲醇(10.0 mL)及10% Pd/C (11.7 mg)。在3 atm H2 氛圍下於rt攪拌溶液4 h。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體之第三丁基-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8,15-二側氧基-4,7,9,14-四氮雜三環[7.6.0.0^[2,7]]十五-1-烯-4-甲酸酯(220 mg，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+ 。 實例28第三丁基 -13'- 苯甲基 -8',14'- 二側氧基 -4',7',9',13'- 四氮螺 [ 氧雜環丁烷 -3,11'- 三環 [7.5.0.0^[2,7]] 十四烷 ]-1'- 烯 -4'- 甲酸酯
Figure 02_image372
Figure 02_image374
a)     2-[[3-(溴甲基)氧雜環丁-3-基]甲基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯
Figure 02_image376
在60℃下將3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(200 mg，0.642 mmol，1.00當量)、3,3-雙(溴甲基)氧雜環丁烷(313 mg，1.28 mmol，2.00當量)、碳酸鉀(266 mg，1.93 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)之混合物攪拌4 h。向混合物中添加乙酸乙酯(50 mL)且用水(3×50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯:石油醚(3:1)溶離，得到呈淡黃色油狀物之2-[[3-(溴甲基)氧雜環丁-3-基]甲基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(200 mg，65%產率)。 b)     2-[[3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-基]甲基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯
Figure 02_image378
在rt下將2-[[3-(溴甲基)氧雜環丁-3-基]甲基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(200 mg，0.422 mmol，1.00當量)、疊氮化鈉(82.5 mg，1.27 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)之混合物攪拌4 h。將混合物添加至乙酸乙酯(50 mL)中且用水(3×50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鹽乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。添加含三苯基膦(221 mg，0.844 mmol，2.00當量)之四氫呋喃 (10 mL)及水(10 mL)。在rt下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用甲醇:二氯甲烷(1:10)溶離，得到呈淡黃色油狀物之2-[[3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-基]甲基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(120 mg，69%產率)。LCMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+ 。 c)     8',14'-二側氧基-4',7',9',13'-四氮螺[氧雜環丁烷-3,11'-三環[7.5.0.0^[2,7]]十四烷]-1'-烯-4'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image380
在65℃下將2-[[3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-基]甲基]-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯(120 mg，0.292 mmol，1.00當量)、三乙胺(88.7 mg，0.877 mmol，3.00當量)及甲醇(10 mL)之混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，得到呈淡黃色固體之粗8',14'-二側氧基-4',7',9',13'-四氮螺[氧雜環丁烷-3,11'-三環[7.5.0.0^[2,7]]十四烷]-1'-烯-4'-甲酸第三丁酯(70.0 mg，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+ 。 d)     13'-苯甲基-8',14'-二側氧基-4',7',9',13'-四氮螺[氧雜環丁烷-3,11'-三環[7.5.0.0^[2,7]]十四烷]-1'-烯-4'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image382
在0℃下將氫化鈉(13.2 mg，0.329 mmol，2.00當量，60%於礦物油中之分散液)添加至8',14'-二側氧基-4',7',9',13'-四氮螺[氧雜環丁烷-3,11'-三環[7.5.0.0^[2,7]]十四烷]-1'-烯-4'-甲酸第三丁酯(60.0 mg，0.165 mmol，1.00當量)及四氫呋喃(10 mL)中之混合物中。在rt下攪拌混合物1 h。隨後向該混合物添加苯甲溴(42.2 mg，0.247 mmol，1.50當量)。在rt下再攪拌混合物4 h。用水(10 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，且用乙酸乙酯:石油醚(4:1)溶離，得到呈黃色固體之第三丁基-13'-苯甲基-8',14'-二側氧基-4',7',9',13'-四氮螺[氧雜環丁烷-3,11'-三環[7.5.0.0^[2,7]]十四烷]-1'-烯-4'-甲酸酯(40.0 mg，53%產率)。LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+ 。 實例29苯甲基 -2-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -1-( 吡啶 -2- 基 )-5H,6H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7- 甲酸酯 ( 中間物 10)
Figure 02_image384
Figure 02_image386
a)     4-1-第三丁基2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌嗪-1,4-二甲酸苯甲酯
Figure 02_image388
在rt下向4-[(苯甲基氧基)羰基]-1-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(3.10 g，8.51 mmol，1.00當量)及N,O-二甲基羥胺(1.03 g，17.0 mmol，2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(31 mL)中之經攪拌混合物中添加N'-(乙基碳醯亞胺基)-N,N-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(3.26 g，17.0 mmol，2.00當量)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2.32 g，17.0 mmol，2.00當量)及三乙胺(7.09 mL，70.1 mmol，6.00當量)。在rt下攪拌混合物隔夜。用水(100 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離，得到呈無色油狀物之2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-第三丁酯(3.20 g，92%產率)。LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]+ 。 b)     2-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-第三丁酯
Figure 02_image390
在N2 氛圍下於rt向2-溴吡啶(1.16 g，7.36 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(6.00 mL)中之經攪拌溶液中添加i-PrMgCl-LiCl (6.23 mL，8.10 mmol，1.10當量，1.30 M於THF中)。在N2 氛圍下於室溫攪拌混合物隔夜。在0℃下向該混合物中逐滴添加2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-第三丁酯(3.10 g，7.61 mmol，1.03當量)。在rt下再攪拌混合物隔夜。在0℃下藉由飽和氯化銨(10 mL，水溶液)淬滅反應物。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離，得到呈無色油狀物之2-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-第三丁酯(1.40 g，45%產率)。LCMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+ 。 c)     3-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image392
在N2 氛圍下，於rt向2-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-第三丁酯(1.40 g，3.29 mmol，1.00當量)於1.4-二噁烷(12 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化氫(4.11 mL，4M於1,4-二噁烷中)。在rt下攪拌混合物2 h。藉由過濾收集所沈澱固體，得到呈白色固體之3-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(1.10 g，粗產物)。LCMS (ESI, m/z): 326 [M+H-HCl]+ 。 d)     3-側氧基-1-(吡啶-2-基)-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苯甲酯
Figure 02_image394
在rt下向3-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(1.10 g，3.04 mmol，1.00當量)於乙酸(4 mL)及水(16 mL)中之經攪拌溶液中添加氰酸鉀(0.548 g，6.76 mmol，2.22當量)。在rt下攪拌混合物隔夜。藉由過濾收集所沈澱固體，用水(10 mL)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體之3-側氧基-1-(吡啶-2-基)-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苯甲酯(800 mg，75%產率)。LCMS (ESI, m/z): 351 [M+H]+ 。 e)     2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-1-(吡啶-2-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苯甲酯
Figure 02_image396
在氧氣氛圍下，於rt向3-側氧基-1-(吡啶-2-基)-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苯甲酯(100 mg，0.285 mmol，1.00當量)及4-甲氧基苯基硼酸(65.0 mg，0.428 mmol，1.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2.00 mL)中之經攪拌混合物中添加吡啶(67.7 mg，0.856 mmol，3.00當量)及乙酸銅(103 mg，0.285 mmol，1.00當量)。在rt下攪拌混合物隔夜。在rt下用水(20 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯溶離，得到呈白色固體之2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-1-(吡啶-2-基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苯甲酯。LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+ 。 實例307- 第三丁基 -1- 乙基 -6- 環丙基 -2-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -5H,6H,8H- 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1,7- 二甲酸酯 ( 中間物 11)
Figure 02_image398
Figure 02_image400
a)     2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯
Figure 02_image402
在氧氣氛圍下，於rt向6-甲基-3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(0.800 g，3.62 mmol，1.00當量)及4-甲氧基苯基硼酸(0.659 g，4.34 mmol，1.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之經攪拌混合物中添加吡啶(0.858 g，10.8 mmol，3.00當量)、三氟甲磺酸銅(II) (1.31 g，3.62 mmol，1.00當量)。在60℃下攪拌混合物隔夜。用水(50 mL)淬滅反應物。濾出固體，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取濾液。合併有機層，用水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用石油醚:乙酸乙酯(2:1)溶離，得到呈白色固體之7-第三丁基-1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(800 mg，69%產率)。LCMS (ESI, m/z): 348 [M+H]+ 。 b)     6-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
Figure 02_image404
在N2 氛圍下向乙基-6-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸酯(800 mg，2.30 mmol，1.00當量)及環丙基硼酸(395 mg，4.60 mmol，2.00當量)於甲苯(10 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸鈀(II) (51.0 mg，0.230 mmol，0.10當量)、磷酸鉀(976 mg，4.60 mmol，2.00當量)及2-二環己基膦基2',6'-二甲氧基-1,1'-聯二苯(94.0 mg，0.230 mmol，0.10當量)。在100℃下攪拌混合物隔夜。用水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，用水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化且用石油醚:乙酸乙酯(2:1)溶離，得到呈黃色固體之乙基-6-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸酯(600 mg，74%產率)。LCMS (ESI, m/z): 354 [M+H]+ 。 c)     6-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸7-第三丁酯1-乙酯
Figure 02_image406
在0℃下向6-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(0.500 g，1.42 mmol，1.00當量)於乙醇(10 mL)中之經攪拌混合物中分批添加硼氫化鈉(0.235 g，6.23 mmol，4.40當量)。在rt下攪拌混合物隔夜。在0℃下用水/冰(10 mL)淬滅反應物。隨後在rt下將混合物分批添加至碳酸氫鈉(0.587 g，7.00 mmol，5.00當量)及二碳酸二-第三丁酯(1.50 g，6.995 mmol，5.00當量)。在rt下再攪拌混合物隔夜。用水(20 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物。合併有機層，用水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯，1:1)純化，得到呈無色油狀物之7-第三丁基-1-乙基-6-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯(530 mg，82%產率)。LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+ 。 實例311-(5- 苯甲基噁唑 -2- 基 )-2-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,5,6,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(3H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 12)
Figure 02_image408
a)     第三丁基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-1-((2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸酯
Figure 02_image410
將HATU (1.1當量，268.52 mg，0.706 mmol)、DIPEA (3.5當量，290.42 mg，0.37 mL，2.25 mmol)及1-胺基-3-苯基丙-2-酮鹽酸鹽(1.1當量，131.106 mg，0.706 mmol)添加至遵循實例22的步驟(a)及(b)之路徑合成的7-(第三丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(1當量，250 mg，0.64 mmol)於DCM (8 mL)中之懸浮液中。在rt下攪拌混合物4 h且再添加1-胺基-3-苯基丙-2-酮鹽酸鹽(0.5當量，59.59 mg，0.32 mmol)。在rt下進一步攪拌混合物3天。添加飽和NaHCO3 (15 mL)，且用DCM (3×10 mL)萃取混合物。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗混合物係藉由矽膠急驟層析(自70至100% EtOAc之環己烷溶液)純化，得到呈黃色膠狀物之2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-1-((2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯(207 mg，0.40 mmol，62%)。1 H NMR (DMSO, 400 MHz, 25 ℃): 1.42 (s, 9H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.72 (br s, 2H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.14-7.32 (m, 7H), 7.46 (br s, 1H) ppm.  LCMS: C28 H32 N4 O6 [M+H]+ : 521.2。 b)     1-(5-苯甲基噁唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯
在微波照射下在80℃下將2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-1-((2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯(1當量，270 mg，0.39 mmol)及柏傑士試劑(3.67當量，345 mg，1.45 mmol)於THF (2 mL)中之混合物加熱30 min。將混合物蒸發至乾燥且藉由矽膠急驟層析(5至15% EtOAc之DCM溶液)純化，得到呈黃色固體之2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-1-((2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯(91 mg，0.18 mmol，46%)。1 H NMR (DMSO, 400 MHz, 25 ℃): 1.44 (s, 9H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H) ppm.  LCMS: C28 H30 N4 O5 [M+H]+ : 503.2。 實例32第三丁基 -1-(5- 苯甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-2-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,5,6,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(3H)- 甲酸酯 ( 中間物 13)
Figure 02_image412
a)     1-(肼羰基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image414
將TCFH (2當量，201.63 mg，0.72 mmol)添加至遵循實例22中所描述之路徑使用4-異丙基氧基苯基硼酸代替步驟(a)中之4-甲氧基苯基硼酸合成的羧酸(1當量，150 mg，0.36 mmol)於MeCN (3.6 mL)中之懸浮液中。隨後添加N -甲基咪唑(10當量，295.018 mg，0.29 mL，3.59 mmol)及單水合肼(2當量，35.98 mg，0.035 mL，0.72 mmol)。在rt下攪拌混合物23 h。用AcOEt (20 mL)稀釋混合物且用飽和Na2 CO3 (20 mL)洗滌。用AcOEt (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之粗標題化合物，其直接用於下一步驟中。LCMS: C21 H29 N5 O5 [M+H]+ : 432。 b)     第三丁基-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-1-(2-(2-苯基乙醯基)肼-1-羰基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸酯
Figure 02_image416
將TCFH (2當量，716.58 mg，2.55 mmol)添加至苯基乙酸(1.2當量，208.63 mg，0.19 mL, 1.53 mmol)於MeCN (16 mL)中之溶液中。添加N-甲基咪唑(10當量，1048.46 mg，1.018 mL, 12.77 mmol)及1-(肼羰基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯(1當量，551 mg，1.28 mmol)。在rt下攪拌混合物2.5 h。用二氯甲烷(40 mL)稀釋混合物且用1M檸檬酸水溶液(40 mL)洗滌。用二氯甲烷(3×40 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗產物係藉由矽膠急驟層析(0%至10% MeOH之DCM溶液)純化，得到固體，其藉由逆相層析(含0.1% TFA之水/MeCN，5%至95%乙腈)進一步純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(140 mg，0.26 mmol，20%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25 ℃): 1.26 (d,J = 6.1 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H), 3.45 (s, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.66 - 3.74 (m, 2H), 4.60 (hept,J = 6.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.34 (m, 5H), 9.61 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) ppm。LCMS: C29 H35 N5 O6 [M+H]+ : 550。 c)     第三丁基-1-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸酯
Figure 02_image418
將柏傑士試劑(3.67當量，55.74 mg，0.23 mmol)添加至第三丁基-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-1-(2-(2-苯基乙醯基)肼-1-羰基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸酯(1當量，35 mg，0.064 mmol)於THF (3.5 mL)中之溶液中。在微波照射下在80℃下加熱混合物30 min，且隨後蒸發至乾燥。粗產物係藉由矽膠急驟層析(0%至10% MeOH之DCM溶液)純化，得到呈白色固體之標題化合物(25 mg，0.048 mmol，75%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25 ℃): 1.30 (d,J = 5.9 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.64 (hept,J = 5.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.34 (m, 3H) ppm。LCMS: C29 H33 N5 O5 [M+H]+ : 532。 實例331-(5- 苯甲基噻唑 -2- 基 )-7-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-2-(4- 異丙氧基苯基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3(2H)- 酮 (325)
Figure 02_image420
將五硫化磷(1當量，13.3 mg，0.060 mmol)添加至如實例31 (a)中所描述合成的2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-1-((2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯(1當量，33 mg，0.0601 mmol)於CHCl3 (2 mL)中之懸浮液中。在65℃下攪拌混合物16 h。將混合物蒸發至乾燥，得到呈粗產物形式之1-(5-苯甲基噻唑-2-基)-2-(4-異丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮，其按原樣直接用於下一步驟中。
將HATU (1.1當量，39.3 mg，0.10 mmol)添加至4-溴-3-氯苯甲酸(1.2當量，26.5 mg，0.11 mmol)於DCM (1.4 mL)中之懸浮液中。添加來自前一步驟之粗產物於DCM (1.4 mL)中之溶液，隨後添加DIPEA (2.5當量，0.037 mL，0.24 mmol)。在rt下攪拌混合物4 h。添加飽和Na2 CO3 (20 mL)，且用AcOEt (3 × 20 mL)萃取水層。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗產物係藉由矽膠急驟層析(0%至10% MeOH之DCM溶液)純化，得到黃色固體，其在EtOH及Et2 O中濕磨，得到呈白色固體之化合物325 (4.3 mg，0.007 mmol，7%)。1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.31 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 3.72 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (br. s., 2H), 4.04 (s, 2H), 4.63 (hept.,J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.97 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H) ppm.  LCMS: C32 H28 ClBrN4 O3 S [M+H]+ : 663/665/667。 實例34第三丁基 -1-((2- 氟 -4-( 氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-3- 側氧基 -2-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2,5,6,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(3H)- 甲酸酯 ( 中間物 14)
Figure 02_image422
a)     4-(胺基甲基)-3-氟苯酚
Figure 02_image424
將雷尼鎳(0.1當量，0.43 g，0.048 mL，3.65 mmol)添加至2-氟-4-羥基苯甲腈(1當量，5 g，36.47 mmol)於含7N氨之MeOH (200 mL)中之溶液中。用H2 吹掃混合物且在rt下攪拌5 h。經由矽藻土墊過濾混合物且蒸發至乾燥，得到呈綠色固體之4-(胺基甲基)-3-氟苯酚(5.55 g，定量)，其不經進一步純化即使用。1 H-NMR (DMSO, 300 MHz, 25 ℃): 3.74 (s, 2H), 6.46-6.56 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H)。 b)     1-((2-氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-3-側氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image426
使用一般偶合程序獲得標題化合物(870 mg，1.5 mmol，69%，無色油狀物)。1 H-NMR (DMSO, 300 MHz, 25 ℃): 1.43 (s, 9H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.18 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.77 (q,J = 8.9 Hz, 2H), 6.44-6.55 (m, 2H), 6.95 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.72 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H) ppm.  LCMS: C27 H28 F4 N4 O6 [M+H]+ : 581。 c)     4-甲基苯磺酸氧雜環丁-3-基酯
Figure 02_image428
將甲苯磺醯氯(2當量，2.57 g，13.5 mmol)添加至氧雜環丁-3-醇(1當量，0.5 g，6.75 mmol)及Et3 N (4當量，3.75 mL，27 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中。在rt下攪拌混合物3 h。添加飽和NaHCO3 (50 mL)，且用DCM (3×30 mL)萃取水層。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗產物係藉由矽膠急驟層析(0%至30% AcOEt之環己烷溶液)純化，得到呈白色固體之4-甲基苯磺酸氧雜環丁-3-基酯(1.21 g，5.30 mmol，79%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz, 25 ℃): 2.44 (s, 3H), 4.61-4.76 (m, 4H), 5.25-5.32 (m, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.2 Hz, 2H) ppm.  LCMS: C10 H12 O4 S [M+H]+ : 229。 d)     1-((2-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲基)胺甲醯基)-3-側氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image430
在rt下，取4-甲基苯磺酸氧雜環丁-3-基酯(5當量，589.78 mg，2.58 mmol)添加至1-((2-氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-3-側氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(3H)-甲酸第三丁酯(1當量，300 mg，0.52 mmol)及K2 CO3 (10當量，714.19 mg，5.17 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。在50℃下加熱混合物4天。添加水(30 mL)，且用AcOEt (3×30 mL)萃取水層。將經合併之有機層用鹽水(5×25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗產物係藉由矽膠急驟層析(0%至10% MeOH之DCM溶液)純化。所得固體係藉由矽膠急驟層析(30%至100% AcOEt之環己烷溶液)再純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(45 mg，0.071 mmol，14%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25 ℃): 1.42 (s, 9H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.22 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.78 (q,J = 8.8 Hz, 2H), 4.88-4.95 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 1H), 6.53-6.68 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 3H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 1H) ppm.  LCMS: C30 H32 F4 N4 O7 [M+H]+ : 637。 實例35 化合物16至483
提供於表A中之化合物16至483係使用實例1至34之中間物及/或方案，使用熟習此項技術者已知之方法及條件合成。表 A
化合物 # 結構 名稱 NMR
16
Figure 02_image432
 12-苯甲基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-8,13-二側氧基-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,7]十三-1-烯-4-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 6H), 7.25 -7.09 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.33 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H)。
17
Figure 02_image434
 N-(3-氯-4-氟-苯基)-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8,13-二側氧基-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,7]十三-1-烯-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.29 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
18
Figure 02_image436
 12-(4-溴-3-氟-苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,7]十三-1-烯-3,8-二酮 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.78 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 3H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.91(s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.72 - 3.95 (s, 9H)。
19
Figure 02_image438
 12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,7]十三-1-烯-3,8-二酮 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (br, 2H), 4.08 - 3.73 (m, 9H)。
   20
Figure 02_image440
 12-(4-溴苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,7,9,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,7]十三-1-烯-3,8-二酮 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.81 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.93 (br, 2H) 4.31 (s, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 9H)。
21
Figure 02_image442
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.06 (s, 1H), 6.92 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 4.88 (br, 2H), 4.23 (br, 2H), 4.11 (br, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 9H)。
22
Figure 02_image444
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-氟苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 4.7, 2.7 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 5.04 (s, 3H), 4.27 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (s, 2H)。
23
Figure 02_image446
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.07 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H)。
24
Figure 02_image448
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 6H), 6.95 - 6.84 (m, 4H), 5.11 (d, J = 28.6 Hz, 3H), 4.26 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 5H)。
25
Figure 02_image450
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-胺甲醯基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.24 (s, 3H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H)。
26
Figure 02_image452
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-氯苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.37 - 6.87 (m, 7H), 5.11 - 4.58 (m, 2H), 4.48 - 4.08 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.33 (s, 3H)。
27
Figure 02_image454
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-甲基-3-側氧基-2-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 - 7.73 (m,1H), 7.62 - 7.61 (m,1H), 7.49 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 6.93 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (br, 2H), 4.18 - 3.50 (m, 4H), 2.61 (s, 3H)。
28
Figure 02_image456
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-N-(2-苯基乙基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 - 7.73 (m,1H), 7.62 - 7.61 (m,1H), 7.49 - 7.38 (m,3H), 7.30 - 7.19 (m, 6H), 6.95 - 6.59 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.92 - 4.75 (m,1H), 4.18 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.59 - 3.09 (m, 2H), 2.74 - 2.34 (m, 2H),.
29
Figure 02_image458
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-氯苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 5.07 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 2H)。
30
Figure 02_image460
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-側氧基-2-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.27 (s, 5H), 7.16 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.84 (d, J = 55.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.39 (d, J = 45.3 Hz, 6H)。
31
Figure 02_image462
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-N-(1-苯基環丙基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 6.7, 6.2, 3.1 Hz, 3H), 7.38 - 6.86 (m, 8H), 4.80 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.19 - 0.68 (m, 4H)。
      32
Figure 02_image464
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20(s,1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.77 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.72 - 3.30 (m, 10H)。
33
Figure 02_image466
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 6.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.08 (s, 3H), 4.24 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
34
Figure 02_image468
 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 6.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.08 (s, 3H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (s, 2H)。
35
Figure 02_image470
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-胺甲醯基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.06 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 3H), 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (br, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.15 - 3.69 (m, 4H)
36
Figure 02_image472
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 7.89 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 4H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 7.11 - 6.92 (m, 4H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.80 (t, J = 12.9 Hz, 3H)
37
Figure 02_image474
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 3.2, 1.8 Hz, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 4.97(s, 2H),4.84 (s, 1H), 3.82 (s, 4H), 1.39 - 1.15 (m, 3H)。
38
Figure 02_image476
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 3.2, 1.8 Hz, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 4.97(s, 2H),4.84 (s, 1H), 3.82 (s, 4H), 1.39 - 1.15 (m, 3H)。
39
Figure 02_image478
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]-3-側氧基-2-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 6.66 (m, 3H), 4.88 - 4.71 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 3H), 3.95 - 3.67 (m, 6H), 2.32 -1.89 (m, 3H)。
40
Figure 02_image480
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-2-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H),7.89 - 7.72 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m,1H), 7.00 - 6.56 (m, 2H), 4.94 - 4.74 (m, 2H), 4.33 - 4.08 (m, 2H), 3.98 - 3.34 (m,7H)。
41
Figure 02_image482
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 7.80 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.05 (m, 5H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.31 (s, 2H)。
42
Figure 02_image484
 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(2-氯苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (td, J = 4.7, 4.0, 2.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 6.59 (m, 5H), 5.18 - 4.67 (m, 2H), 4.19 (d, J = 76.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H)。
43
Figure 02_image486
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-氰基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.11 (m, 1H), 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.14 (m, 5H), 4.92 (br, 2H), 4.35 (br, 2H), 3.98 (br, 1H), 3.68 (s, 3H)。
44
Figure 02_image488
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-氰基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 6.91 (m, 5H), 4.93 (br, 2H), 4.33 (br, 2H), 3.98 (br, 1H), 3.69 (s, 3H)。
45
Figure 02_image490
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲基磺醯基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.86 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。
46
Figure 02_image492
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-甲基磺醯基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)  δ 7.97 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 5.6, 3.0, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 7.01 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.99 (s, 3H)。
47
Figure 02_image494
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(3-胺磺醯基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 8.35 (br, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 3H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 4.87 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (br, 1H), 3.69 (s, 3H)。
48
Figure 02_image496
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[3-(甲基胺甲醯基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 6.82 (m, 5H), 5.18 - 4.52 (m, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.99 (br, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。
49
Figure 02_image498
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(3-吡啶基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.08 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 4.87 (m, 2H), 4.27 (m,  2H), 3.99 (s, 1H), 3.71 (s, 3H)。
50
Figure 02_image500
  		 N-苯甲基-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 ¨C 6.57 (m, 8H), 4.84 (m,  2H), 4.26 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
51
Figure 02_image502
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-乙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.27 (br, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
52
Figure 02_image504
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.89 - 4.73 (m, 2H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.27 (br, 2H), 3.95 (br, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
53
Figure 02_image506
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(噠嗪-4-基甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃):  3.66 - 3.73 (m, 2H)；3.81 (s, 3H)；3.82 - 3.90 (br. s. 2H)；4.27 - 4.36 (m, 2H)；4.87 (s, 2H)；6.97 (d,J = 8.8 Hz, 2H)；7.21 (d,J = 8.8 Hz, 2H)；7.27 (s, 1H)；7.43 - 7.58 (m, 2H)；7.73 (d,J = 8.1 Hz, 1H)；7.77 (s, 1H)；8.96 (s, 1H)；9.06 (d,J = 4.8 Hz, 1H) ppm.
54
Figure 02_image508
 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃):  3.68 (t,J = 5.6 Hz, 2H)；3.79 (s, 3H)；3.80 - 3.88 (br. s., 2H)；4.25 (d,J = 5.7 Hz, 2H)；4.85 (s, 2H)；6.96 (d,J = 8.8 Hz, 2H)；7.04 (d,J = 5.7 Hz, 2H)；7.17 - 7.27 (m, 5H)；7.49 (dd,J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H)；7.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.8 Hz, 1H) ppm.
55
Figure 02_image510
  		 N-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, 25 ℃): 2.58 (s, 3H)；3.76 (s, 3H)；3.90 (t,J = 5.4 Hz, 2H)；4.21 (t, J = 4.9 Hz, 2H)；4.28 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 5.15 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.81 - 6.97 (m, 5H), 7.01 (br. s. 1H), 7.11 - 7.34 (m, 7H), 9.27 (s, 1H) ppm.
56
Figure 02_image512
  		 N-苯甲基-7-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.77 (s, 3H)；3.79 - 3.88 (m, 2 H)；4.13 (br. s. 2H)；4.26 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；5.10 (br. s. 2H), 6.89 - 6.99 (m, 3H), 7.05 (br. s. 2H), 7.10 - 7.20 (m, 5H), 7.23 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (br. s. 1H), 12.07 (s, 1H) ppm.
57
Figure 02_image514
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(4-吡啶基甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃):  3.70 (t,J = 5.5 Hz, 2H)；3.81 (s, 3H)；3.82 - 3.90 (br. s., 2H)；4.28 (d,J = 5.1 Hz, 2H)；4.87 (s, 2H)；6.98 (d,J = 8.8 Hz, 2H)；7.00 - 7.06 (br. s., 2H)；7.22 (d,J = 8.9 Hz, 2H)；7.49 (dd,J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H)；7.38 - 7.48 (br. s., 1H), 7.50 (dd,J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 5.3 Hz, 2H) ppm.
58
Figure 02_image516
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-異丁基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.66 (t,J = 5.9 Hz, 6H)；1.45 - 1.57 (m, 1H)；2.87 (t,J = 5.4 Hz, 2H)；3.68 (t,J = 5.5 Hz, 2H)；3.80 (s, 3H)；3.82 - 3.90 (br. s., 2H)；4.82 (s, 2H)；6.64 - 6.71 (m, 1H)；7.01 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H) ppm.
59
Figure 02_image518
  		 N-苯甲基-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 ¨C 7.13 (m, 5H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 5.01 - 4.86 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.12 (br, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
60
Figure 02_image520
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.1-7-7.20 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
61
Figure 02_image522
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 2H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.16-7.19 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)。
62
Figure 02_image524
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(3-氰基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.67-3.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80-3.83 (m, 2H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31-7.53 (m, 5H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
63
Figure 02_image526
  		 N-[(3-氰基苯基)甲基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.55 (m, 5H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)。
64
Figure 02_image528
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(3-吡啶基甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.72 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 - 3.91 (m, 2H), 4.28 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd,J = 7.7 Hz, 4.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.39 (br. s. 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.49 (dd,J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.44 (d,J = 4.8 Hz, 1H) ppm.
65
Figure 02_image530
  		 N-(苯并噻吩-5-基甲基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 - 3.90 (br. s. 2H), 4.38 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.94 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.32 (br. s. 1H), 7.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H),  7.50 (dd,J = 8.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
66
Figure 02_image532
  		 N-(苯并呋喃-5-基甲基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78 - 3.90 (m, 2H), 4.34 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.94 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 1.9 Hz, 1H) ppm.
67
Figure 02_image534
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.61 (s, 3H), 3.66 - 3.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 - 3.89 (m, 2H), 4.34 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.93 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.30 (br. s. 1H), 7.34 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.5 Hz, 1H) ppm.
68
Figure 02_image536
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 4.84-4.91 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。
69
Figure 02_image538
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.87 (m, 2H), 4.84-4.90 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
70
Figure 02_image540
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.84-4.90 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)。
71
Figure 02_image542
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-胺磺醯基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 ¨C 7.26 (m, 6H), 6.98 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.96 (m, 4H)。
72
Figure 02_image544
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 - 4.92 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.06 - 3.76 (m, 10H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
73
Figure 02_image546
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.06 - 3.76 (m, 10H), 1.32 - 1.08 (m, 3H)
74
Figure 02_image548
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 7H)。
75
Figure 02_image550
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-茚烷-1-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 5.33 - 4.68 (m, 3H), 4.00 (m,  1H), 3.80 - 3.62 (m, 6H), 2.78 (s, 2H), 2.40 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.39 (m, 1H)。
76
Figure 02_image552
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-茚烷-1-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.07 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 5.20 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.43 - 2.15 (m, 1H), 1.88 - 1.39 (m, 1H)。
77
Figure 02_image554
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.19 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.13 - 4.68 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.58 (m, 4H)。
78
Figure 02_image556
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(2-吡啶基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 3H), 7.24 -7.16 (m, 3H),  5.08 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H)。
79
Figure 02_image558
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 20.1, 11.2 Hz, 5H), 6.96 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02 - 3.65 (m, 7H)。
80
Figure 02_image560
  		 N-苯甲基-2-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.90-3.84 (m,7H)
81
Figure 02_image562
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 3H), 4.32 - 4.06 (m, 5H), 3.86 (s, 2H)。
82
Figure 02_image564
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 4.84-4.91 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
83
Figure 02_image566
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.73-3.76 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 6H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H), 9.00 (s, 1H)
84
Figure 02_image568
  		 N-[(4-氰基苯基)甲基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 2H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
85
Figure 02_image570
  		 N-[(2-氯-4-甲氧基-苯基)甲基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.66-3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)。
86
Figure 02_image572
  		 1-(5-苯甲基噁唑-2-基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69-3.72 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 7H), 4.88 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
87
Figure 02_image574
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.07 (s, 3H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (br s, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)。
88
Figure 02_image576
  		 2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)。
89
Figure 02_image578
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-[(4-甲氧基-3-甲基-苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.12 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 2H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 3H), 6.95-6.98 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。
90
Figure 02_image580
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-[(3-甲氧基-4-甲基-苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.12 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81-3.83 (m, 2H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。
91
Figure 02_image582
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.72 (m, 2H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 2H), 4.19 - 4.26 (m, 4H), 4.86 (s, 2H)；6.46 - 6.52 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.9 Hz, 2H)；6.99 - 7.10 (br. s. 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (dd,J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
92
Figure 02_image584
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(6-喹啉基甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.78 - 3.94 (m, 2H), 4.47 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.94 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.54 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d,J = 4.2 Hz, 1.8 Hz, 1H) ppm.
93
Figure 02_image586
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[(2-側氧基-1,3-二氫苯并咪唑-5-基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.68 (t,J = 5.5 Hz, 3H)；3.75 (s, 3H)；3.82 (br. s, 2H)；4.20 (d,J = 5.4 Hz, 2H)；4.85 (s, 2H), 6.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (br. s, 1H), 7.17 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 10.26 (s, 2H) ppm.
94
Figure 02_image588
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-環丙基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): -0.01 - 0.07 (m, 2H)；0.15 - 0.24 (m, 1H)；0.28 - 0.36 (m, 1H)；0.60 - 0.70 (m, 1H)；0.96 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；3.28 (sext, J = 7.1 Hz, 1H)；3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.77 - 3.92 (m, 5H)；4.81 (br. s., 2H)；6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (dd,J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.9 Hz, 1H) ppm.
95
Figure 02_image590
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-環丙基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): -0.02 - 0.08 (m, 2H), 0.15 - 0.25 (m, 1H), 0.29 - 0.35 (m, 1H), 0.60 - 0.69 (m, 1H), 0.96 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 3.28 (sext,J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.91 (m, 5H), 4.82 (br. s., 2H), 6.53 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (dd,J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.8 Hz, 1H) ppm.
96
Figure 02_image592
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(2,6-二氯-4-甲氧基-苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 (d, J = 12.8 Hz, 7H), 4.99 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 7H)。
97
Figure 02_image594
  		 rac-(11R)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 4.91 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 4.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.25 - 3.71 (m, 5H), 3.64 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 15.0, 5.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.9, 8.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
98
Figure 02_image596
  		 rac-(11S)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 4.91 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 4.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.25 - 3.71 (m, 5H), 3.64 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 15.0, 5.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.9, 8.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
99
Figure 02_image598
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-5-甲氧基茚烷-1-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.71 (q, J = 6.5, 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H)。
100
Figure 02_image600
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-5-甲氧基茚烷-1-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.71 (q, J = 6.5, 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H)。
101
Figure 02_image602
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氯-3-甲氧基-苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (br s, 5H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
102
Figure 02_image604
  		 N-[(4-氯-3-甲氧基-苯基)甲基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.83 (m, 2H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)
103
Figure 02_image606
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 2H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 11.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H)。
104
Figure 02_image608
  		 N-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80-3.83 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22-7.45 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H)。
105
Figure 02_image610
  		 N-(環丙基甲基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): - 0.08 - 0.05 (m, 2H)；0.22 - 0.34 (m, 2H)；0.67 - 0.76 (m, 1H)；2.93 (t,J = 6.0 Hz, 2H)；3.69 (t,J = 5.6 Hz, 2H)；3.81 (s, 3H), 3.84 (br. s., 2H)；4.84 (br. s., 2H)；6.67 (br. s., 1H)；7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (dd,J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.9 Hz, 1H) ppm.
106
Figure 02_image612
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-[1-(羥基甲基)環丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.30 - 0.38 (m, 2H)；0.62 - 0.67 (m, 2H)；3.33 - 3.37 (m, 2H)；3.67 (t,J = 5.6 Hz, 2H)；3.78 - 3.86 (m, 5H)；4.30 (br. s., 1H)；4.80 (br. s., 2H)；6.94 (br. s., 1H)；7.00 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 9.0 Hz, 2H)；7.48 (dd,J = 8.3 Hz, 1.9 Hz, 1H)；7.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H)；7.76 (d,J = 1.9 Hz, 1H) ppm.
107
Figure 02_image614
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.71 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 4.34 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 1H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 12.79 (s, 1H) ppm.
108
Figure 02_image616
  		 N-苯甲基-7-(6,7-二氯喹唑啉-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25 ℃): 3.78 (s, 3H)；3.87 - 3.96 (m, 2H)；4.10 - 4.20 (m, 2H)；4.29 (d,J = 5.7 Hz, 2H)；5.09 (s, 2H)；6.97 (d,J = 8.5 Hz, 2H)；7.08 - 7.13 (m, 2H)；7.14 - 7.29 (m, 5H)；7.86 - 7.94 (m, 1H)；8.16 (s, 1H)；8.29 (s, 1H)；8.73 (s, 1H) ppm.
109
Figure 02_image618
  		 13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-亞甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 5H), 4.96 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.57 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。
110
Figure 02_image620
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.33- 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.81 (m, 5H)
111
Figure 02_image622
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.48 (s, 2H), 0.72 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 - 3.91 (br. s., 2H), 4.57 (br. s., 2H), 6.98 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (dd,J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 1.4 Hz, 1H) ppm.
112
Figure 02_image624
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-甲基-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.40 (br. s., 3H), 3.25 (s, 3H), 3.59 - 3.69 (m, 2H), 3.71 - 3.90 (m, 2H), 4.70 - 4.83 (m, 2H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 4H), 7.37 (dd,J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H) ppm.
113
Figure 02_image626
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-甲基-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.40 (br. s., 3H), 3.25 (s, 3H), 3.59 - 3.69 (m, 2H), 3.71 - 3.90 (m, 2H), 4.70 - 4.83 (m, 2H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 4H), 7.37 (dd,J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H) ppm.
114
Figure 02_image628
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 4.22 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.68 - 6.78 (br. s., 1H), 6.79 - 6.84 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 3H), 7. 40 (d,J = 8.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H) ppm.
115
Figure 02_image630
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.70 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.81 - 3.90 (m, 2H), 4.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.67 - 6.77 (br. s., 1H), 6.78 - 6.85 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 3H), 7. 49 (d, J = 8.3 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ppm.
116
Figure 02_image632
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.14 (s, 3H)；3.65 - 3.70 (m, 2H)；3.78 (s, 3H)；3.83 (br. s., 2H)；4.14 - 4.23 (m, 2H)；4.84 (s, 2H), 6.79 - 6.86 (m, 1H)；6.89 - 6.99 (m, 5H)；7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H)；7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
117
Figure 02_image634
  		 N-苯甲基-7-(7-氯喹唑啉-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25 ℃): 3.78 (s, 3H), 3.84 - 4.00 (m, 2H), 4.05 - 4.19 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 7.15 - 7.31 (m, 5H), 7.58 (dd, J = 9.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H) ppm.
118
Figure 02_image636
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.61 (hept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.80-4.93 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.27 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
119
Figure 02_image638
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.61 (hept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.80-4.93 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.27 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
120
Figure 02_image640
  		 2-(苯并呋喃-5-基)-N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.70-3.73 (m, 2H), 3.86 (br s, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.96 (s, 3H), 7.15-7.21 (m, 4H), 7.26 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)。
121
Figure 02_image642
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.71 (br s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.17 (t, J = 76 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (br s, 1H) 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)。
122
Figure 02_image644
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-(對甲苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.34 (s, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.14-7.26 (m, 7H), 7.32 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)。
123
Figure 02_image646
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(對甲苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.36 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.07 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.34 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
124
Figure 02_image648
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.13 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)。
125
Figure 02_image650
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(3-氟苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
126
Figure 02_image652
  		 N-[(3-胺甲醯基苯基)甲基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07-7.28 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.67-7.76 (m, 4H)
127
Figure 02_image654
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.74 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79-4.93 (m, 3H), 7.04-7.15 (m, 5H), 7.17-7.23 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
128
Figure 02_image656
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.74 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79-4.93 (m, 3H), 7.04-7.15 (m, 5H), 7.17-7.23 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
129
Figure 02_image658
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.61 (hept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.80-4.93 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (s ,1H)
130
Figure 02_image660
  		 7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.61 (hept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.80-4.93 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (s ,1H)。
131
Figure 02_image662
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16-7.30 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H)。
132
Figure 02_image664
  		 (11Z)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,7,9,14-四氮雜三環[7.6.0.0^2,7]十五-1,11-二烯-8,15-二酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 5.83 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.88 - 4.32 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.75 (s, 5H), 3.63 (s, 3H)。
133
Figure 02_image666
  		 4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-13-(環丙基甲基)-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.03 (s, 1H), 0.66 - 0.50 (m, 2H), 0.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。
134
Figure 02_image668
  		 4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-13-異丁基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
135
Figure 02_image670
  		 4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,7,9,14-四氮雜三環[7.6.0.0^2,7]十五-1-烯-8,15-二酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (br, 2H), 4.81 - 4.40 (m, 4H), 3.98 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (br, 5H), 3.19 (s, 2H), 1.68 (m, 4H)。
136
Figure 02_image672
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丁氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 - 1.74 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 2H), 3.78 - 3.95 (m, 2H), 4.72 (quint., J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 3H), 6.85 - 6.93 (m, 3H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.28 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
137
Figure 02_image674
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丁氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 - 1.74 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 2H), 3.78 - 3.95 (m, 2H), 4.72 (quint., J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 3H), 6.85 - 6.93 (m, 3H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.28 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
138
Figure 02_image676
  		 N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-側氧基-2-嘧啶-2-基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.86 (s, 4H), 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.20-7.29 (m, 5H), 7.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。
139
Figure 02_image678
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
140
Figure 02_image680
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
141
Figure 02_image682
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 4.82-4.86 (m, 3H), 6.91-7.12 (m, 7H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
142
Figure 02_image684
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-異丙基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.88 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 4.21 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.95-6.98 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
143
Figure 02_image686
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.65-3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.38 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (m, 2H) 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 9.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
144
Figure 02_image688
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-2-羥基-1-苯基-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.39-3.53 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H) 4.88 (s, 2H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 4H), 7.19-7.27 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
145
Figure 02_image690
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 4.79-4.85 (m, 3H), 6.96-6.99 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
146
Figure 02_image692
  		 rac-(11R)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-(羥基甲基)-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.12 (m, 6H), 4.90 - 4.55 (m, 4H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.70 - 3.52 (m, J = 48.1 Hz, 6H), 3.12 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H)。
147
Figure 02_image694
  		 rac-(11S)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-(羥基甲基)-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.12 (m, 6H), 4.90 - 4.55 (m, 4H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.70 - 3.52 (m, J = 48.1 Hz, 6H), 3.12 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H)。
148
Figure 02_image696
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 8H), 4.99 - 4.71 (m, 2H), 4.28 (br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
149
Figure 02_image698
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(R)-環丙基(苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.02 (m, 7H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.99 - 4.62 (m, 2H), 4.27 - 3.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.05 -C 0.80 (m, 1H), 0.59 - 0.12 (m, 4H)。
150
Figure 02_image700
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基丙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 6.82 (m, 9H), 4.95 - 4.45 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 6H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 0.75 -0.54 (m, 3H)。
151
Figure 02_image702
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基丙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.05 (m, 6H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 3H),  4.95 - 4.45 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 6H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 0.75 -0.54 (m, 3H)。
152
Figure 02_image704
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 2H) 4.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H)。
153
Figure 02_image706
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.84 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
154
Figure 02_image708
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-氰基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.73 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 4.41 - 4.45 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 7.34 - 7.47 (m, 3H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
155
Figure 02_image710
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(3-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.97 (s, 3H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 4.16 - 4.26 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.51 - 6.61 (m, 1H), 6.76 - 6.87 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 - 7.07 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
156
Figure 02_image712
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H)；3.79 (s, 3H)；3.83 (br. s. 2H)；4.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H)；4.50 - 4.60 (m, 1H)；4.85 (s, 2H)；6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；6.96 (d, J = 8.9 Hz, 4H)；7.07 (br. s, 1H)；7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H)；7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H)；7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
157
Figure 02_image714
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(嘧啶-2-基甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)；3.84 (br. s. 2H), 4.46 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (br. s. 1H), 7.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.7 Hz, 2H) ppm.
158
Figure 02_image716
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.10 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99 - 4.70 (m, 2H), 4.45 - 4.13 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。
159
Figure 02_image718
  		 rac-(2R)-2-[[7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基]胺基]-2-苯基-乙酸 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.15 - 6.98 (m, 4H), 5.16 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 6H)。
160
Figure 02_image720
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-2-甲基-1-苯基-丙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (m, 2H), 7.48 - 6.80 (m, 11H), 5.03 - 4.31 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.72 (m,  6H), 1.92 - 1.65 (m, 1H), 0.80 - 0.40 (m, 6H)。
161
Figure 02_image722
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 7H), 5.20 - 4.65 (m, 3H), 4.12 - 3.60 (m, 7H), 1.38 - 1.05 (m, 3H)。
162
Figure 02_image724
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 7H), 5.20 - 4.65 (m, 3H), 4.12 - 3.60 (m, 7H), 1.38 - 1.05 (m, 3H)。
163
Figure 02_image726
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-氰基苯基)-N-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 5.08 - 4.83 (m, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 5H), 2.05 (s, 3H)。
164
Figure 02_image728
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-氰基苯基)-N-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.70 - 6.50 (m, 2H), 5.08 - 4.86 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.10 - 3.65 (m, 7H)。
165
Figure 02_image730
  		 3-[[[7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基]胺基]甲基]苯甲酸甲酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.47 (m, 4H), 7.76 (br s, 2H), 7.81-7.91 (m, 2H)
166
Figure 02_image732
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(8-喹啉基甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38-7.53 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H)。
167
Figure 02_image734
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (br s, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H)。
168
Figure 02_image736
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.68 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 3.69 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.85-3.88 (m, 3H), 4.84-4.87 (m, 3H), 6.89 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 5H), 7.39 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H)。
169
Figure 02_image738
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.66 - 3.72 (m, 2H), 3.78 - 3.92 (m, 2H), 4.54 - 4.60 (m, 2H), 4.78 - 4.91 (m, 3H), 4.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.26 - 5.34 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 - 7.11 (m, 3H), 7.19 - 7.30 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
170
Figure 02_image740
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.66 - 3.72 (m, 2H), 3.78 - 3.92 (m, 2H), 4.54 - 4.60 (m, 2H), 4.78 - 4.91 (m, 3H), 4.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.26 - 5.34 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 - 7.11 (m, 3H), 7.19 - 7.30 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
171
Figure 02_image742
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(吡嗪-2-基甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H)；3.81 (s, 3H)；3.84 (br. s., 2H)；4.43 (d, J = 5.3 Hz, 2H)；4.91 (s, 2H)；6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H)；7.42 (br. s., 1H)；7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 - 8.47 (m, 2H), 8.49 (s, 1H) ppm.
172
Figure 02_image744
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；3.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H)；3.69 - 3.89 (m, 2H)；4.70 - 4.88 (m, 2H)；5.00 - 5.10 (m, 1H)；7.22 - 7.28 (m, 1H)；7.31 - 7.38 (m, 5H)；7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H)；7.71 (s, 1H)；7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H) ppm.
173
Figure 02_image746
  		 1-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.82 (s, 3H)；3.88 (br. s., 2H)；4.09 (s, 2H)；4.89 (s, 2H)；6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.04 - 7.11 (m, 2H)；7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.23 - 7.31 (m, 3H)；7.51 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ppm.
174
Figure 02_image748
  		 rac-(11R)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-羥基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.12 (m, 6H), 5.30 (s, 1H), 4.90 - 4.60 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.00 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H)。
175
Figure 02_image750
  		 rac-(11S)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-羥基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.12 (m, 6H), 5.30 (s, 1H), 4.90 - 4.60 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H)。
176
Figure 02_image752
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(S)-環丙基(苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.05 (m, 7H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.05 - 4.65 (m, 2H), 4.30 -3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.04 - 0.80 (m, 1H), 0.58 - 0.38 (m, 4H)。
177
Figure 02_image754
  		 rac-(2S)-2-[[7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基]胺基]-2-苯基-乙酸 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 6H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 5.49 - 4.98 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.86 (m, 6H)。
178
Figure 02_image756
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-2-甲基-1-苯基-丙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 7.49 - 6.82 (m, 11H), 5.05 - 4.35 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 6H), 1.99 - 1.65 (m, 1H), 0.66 (d, J = 37.2 Hz, 6H)。
179
Figure 02_image758
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.68 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 3.69 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.85-3.88 (m, 3H), 4.84-4.89 (m, 3H), 6.90 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 4H), 7.18-7.26 (m, 5H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H)。
180
Figure 02_image760
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氰基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
181
Figure 02_image762
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 3H), 7.15 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
182
Figure 02_image764
  		 N-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
183
Figure 02_image766
  		 N-[[4-(2-胺基-2-側氧基-乙基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.37 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 2H), 4.22 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.58 (br s, 2H), 6.92-6.99 (m, 4H), 7.11-7.24 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
184
Figure 02_image768
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.58 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.09-7.28 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
185   
Figure 02_image770
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.30 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.59 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92-7.01 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
186
Figure 02_image772
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(3-乙基磺醯基苯基)甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.57 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.49 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.71-7-77 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
187
Figure 02_image774
  		 N-苯甲基-7-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 300 MHz, 25 ℃): 3.73 - 3.86 (m, 5H)；4.12 (br. s. 2H)；4.26 (d, J = 5.3 Hz, 2H)；5.09 (br. s. 2H)；6.90 - 7.00 (m, 3H)；7.02 - 7.10 (m, 2H)；7.10 - 7.29 (m, 7H)；7.80 (br. s., 1H)；12.15 (br. s., 1H) ppm.
188
Figure 02_image776
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；3.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H)；3.69 - 3.89 (m, 2H)；4.70 - 4.88 (m, 2H)；5.00 - 5.10 (m, 1H)；7.22 - 7.28 (m, 1H)；7.31 - 7.38 (m, 5H)；7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H)；7.71 (s, 1H)；7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H) ppm.
189
Figure 02_image778
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-環丙基-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.76 - 0.91 (m, 4H)；1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；2.99 - 3.05 (m, 1H)；3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H)；3.72 - 3.83 (m, 2H)；4.70 (s, 2H)；5.09 (m, 1H)；7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H)；7.27 - 7.39 (m, 5H)；7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
190
Figure 02_image780
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-環丙基-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.76 - 0.91 (m, 4H)；1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；2.99 - 3.05 (m, 1H)；3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H)；3.72 - 3.83 (m, 2H)；4.70 (s, 2H)；5.09 (m, 1H)；7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H)；7.27 - 7.39 (m, 5H)；7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
191
Figure 02_image782
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(2-吡啶基甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.81 (s, 3H)；3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H)；4.92 (s, 2H)；6.98 (d, J = 8.6 Hz, 3H)；7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H)；7.20 (m, 1H)；7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H)；7.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H) ppm.
192
Figure 02_image784
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.81 (s, 3H)；3.81 - 3.87 (m, 2H)；3.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H)；4.85 (s, 2H)；6.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H)；6.69 (br. s., 1H)；6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.05 - 7.14 (m, 2H)；7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.82 (br. s., 1H) ppm.
193
Figure 02_image786
  		 rac-(11R)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-羥基-13-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.77 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.13 - 3.64 (m, 11H), 3.43 (dd, J = 15.2, 4.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H)。
194
Figure 02_image788
  		 rac-(11S)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-羥基-13-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 3H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.79 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.66 (m, 11H), 3.42 (dd, J = 15.2, 5.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H)。
195
Figure 02_image790
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.39-3.72 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 2H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.19-7.42 (m, 10H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
196
Figure 02_image792
  		 2-[4-[[[7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基]胺基]甲基]苯基]乙酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.89-7.04 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
197
Figure 02_image794
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-1-(5-苯基噁唑-2-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.34 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (br s, 2H), 4.67 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.39 (m, 7H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
198
Figure 02_image796
  		 rac-(6R)-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 6H), 6.94 - 6.84 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.26 (qd, J = 14.7, 5.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
199
Figure 02_image798
  		 rac-(6S)-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 6H), 6.94 - 6.84 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.26 (qd, J = 14.7, 5.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
200
Figure 02_image800
  		 rac-(11R)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-氟-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 ¨C 7.29 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.64 (m, 4H), 3.51 (dt, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H)。
201
Figure 02_image802
  		 rac-(11S)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-氟-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 ¨C 7.29 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.64 (m, 4H), 3.51 (dt, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H)。
202
Figure 02_image804
  		 (11RS)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-羥基-13-[(1R)-1-苯基乙基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.91 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.24 - 3.65 (m, 5H), 3.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.18 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
203
Figure 02_image806
  		 (11SR)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-羥基-13-[(1R)-1-苯基乙基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 19.4, 7.7 Hz, 5H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.36 (dd, J = 15.5, 5.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 2.33(s, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
204
Figure 02_image808
  		 2-[4-[[[7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基]胺基]甲基]苯氧基]乙酸 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 3H), 6.97 - 6.81 (m, 4H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 5.24 - 4.95 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (d, J = 18.6 Hz, 6H), 3.30 (br, 3H)。
205
Figure 02_image810
  		 N-[[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 6.90 - 6.87 (m, 4H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 5H)。
206
Figure 02_image812
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-2-胺基-2-側氧基-1-苯基-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.24 (s, 1H), 5.49 - 5.21 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.09 - 3.75 (s, 7H)。
207
Figure 02_image814
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-2-胺基-2-側氧基-1-苯基-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 3H), 5.28 (s, 1H), 4.98 - 4.65 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。
208
Figure 02_image816
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 7H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H)。
209
Figure 02_image818
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 7H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H)。
210
Figure 02_image820
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-環丙基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.18 - 6.80 (m, 3H), 6.70 - 6.50 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.00 - 4.60 (m, 2H), 4.50 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.60 (m, 10H), 1.90 - 1.50 (m, 1H), 1.00 - 0.70 (m, 2H), 0.65 - 0.45 (m, 2H)。
211
Figure 02_image822
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氰基-3-甲氧基-苯基)甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.82 (br. s., 2H)；3.88 (s, 3H)；4.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H)；4.58 (hept., J = 6.0 Hz, 1H)；4.87 (s, 2H)；6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H)；6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；7.00 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (br. s., 1H)；7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H)；7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H)；7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
212
Figure 02_image824
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H)；3.82 (br. s., 2H)；4.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H)；4.59 (hept., J = 6.0 Hz, 1H)；4.84 (s, 2H)；6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.23 - 7.25 (m, 1H)；7.34 (br. s., 1H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
213
Figure 02_image826
  		 N-苯甲基-7-[2-(2-氯苯氧基)乙醯基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.72 (br s, 2H), 3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.60 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.09-7.31 (m, 10H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
214
Figure 02_image828
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(1H-吲哚-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.1 (s, 1H)。
215
Figure 02_image830
  		 2-[4-[[[7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基]胺基]甲基]苯基]乙酸 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.52 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 4H), 7.10-7.24 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 11.93 (br s, 1H)
216
Figure 02_image832
  		 N-苯甲基-7-[(E)-3-(2-氯苯基)丙-2烯醯基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.59 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17-7.30 (m, 7H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.86 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H)。
217
Figure 02_image834
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.58 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16-7.24 (m, 6H), 7.74 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H)。
218
Figure 02_image836
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 4.21 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.61-6.74 (m, 2H), 6.86-7.04 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
219
Figure 02_image838
  		 N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H)；3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H)；3.83 (s, 2H)；4.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H)；4.51 (m, J = 6.0 Hz, 1H)；4.88 (s, 2H)；6.89 (d, J = 8.6 Hz, 3H)；7.03 (br. s, 1H)；7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H)；7.35 (s, 1H)；7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H)；7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H)；7.75 (s, 1H)；7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)；8.10 (s, 1H)；12.09 (br. s, 1H) ppm.
220
Figure 02_image840
  		 N-(苯并呋喃-5-基甲基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.26 (d, J = 5.9 Hz, 6H)；3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H)；3.83 (s, 2H)；4.34 (d, J = 5.3 Hz, 2H)；4.53 (m, J = 6.0 Hz, 1H)；4.87 (s, 2H)；6.86 (s, 1H)；6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；7.0 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；7.07 (br. s, 1H)；7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；7.30 (s, 1H)；7.41 (dd, J = 14.4 Hz, 8.3 Hz, 2H)；7.74 (s, 1H)；7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H) ppm.
221
Figure 02_image842
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[4-(羥基甲基)苯基]甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.82 (br. s., 2H)；4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H)；4.48 (d, J = 3.3 Hz, 2H)；4.59 (hept., J = 6.0 Hz, 1H)；4.82 (br. s., 1H)；4.86 (s, 2H)；6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H)；6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.08 (br. s., 1H), 7.14 - 7.23 (m, 4H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
222
Figure 02_image844
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-胺甲醯基苯基)甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H)；3.83 (br. s., 2H)；4.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H)；4.58 (hept., J = 6.0 Hz, 1H)；4.86 (s, 2H)；6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H)；6.99 - 7.09 (m, 2H)；7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm.
223
Figure 02_image846
  		 N-苯甲基-7-(6-溴吡啶-3-羰基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.58 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 6H), 7.73 (d, J = 8.3, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
224
Figure 02_image848
  		 N-苯甲基-7-(4-氯苯并噻吩-2-羰基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.60 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 6H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
225
Figure 02_image850
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-甲基-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.60 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.13-7.30 (m, 7H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
226
Figure 02_image852
  		 N-苯甲基-7-[(E)-3-(2,3-二氯苯基)丙-2烯醯基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.06 (br s, 2H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.59 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14-7.35 (m, 7H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H)。
227
Figure 02_image854
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-N-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.31 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.60 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
228
Figure 02_image856
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.30 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.13 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.59 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
229
Figure 02_image858
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.14 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
230
Figure 02_image860
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-(8-喹啉基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.67 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6, 2H), 7.38-7.53 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。
231
Figure 02_image862
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.70 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H)。
232
Figure 02_image864
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-N-[(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.36 (s, 3H)；3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H)；3.74 - 3.90 (m, 2H)；3.97 (d, J = 5.1 Hz, 2H)；4.59 (hept., J = 6.0 Hz, 1H)；4.84 (s, 2H)；6.28 (d, J = 9.4 Hz, 1H)；6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 - 7.13 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.32 - 7.38 (m, 1H)；7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；7.73 - 7.76 (m, 1H)；7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H)  ppm.
233
Figure 02_image866
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H)；3.65 - 3.74 (m, 2H)；3.85 (br .s, 2H)；4.61 (hept, J = 6.1 Hz, 1H)；4.82 (s, 2H)；4.88 - 4.97 (m, 1H)；6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；7.11 (br. s, 1H)；7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H)；7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H)；7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H)；7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
234
Figure 02_image868
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H)；3.65 - 3.74 (m, 2H)；3.85 (br .s, 2H)；4.61 (hept, J = 6.1 Hz, 1H)；4.82 (s, 2H)；4.88 - 4.97 (m, 1H)；6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；7.11 (br. s, 1H)；7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H)；7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H)；7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H)；7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
235
Figure 02_image870
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.67 - 3.71 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.79 - 3.92 (m, 2H), 4.61 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 6.92 - 6.70 (m, 2H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 6.93 - 7.00 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
236
Figure 02_image872
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氰基-2-甲氧基-苯基)甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.65 - 3.71 (m, 2H), 3.78 - 3.89 (m, 5H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.60 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.92- 7.01 (m, 3H), 7.04 - 7.09 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
237
Figure 02_image874
  		 (11RS)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-羥基-13-[(1S)-1-苯基乙基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 5H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.91 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.19 - 3.64 (m, 5H), 3.58 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.21 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
238
Figure 02_image876
  		 (11SR)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-羥基-13-[(1S)-1-苯基乙基]-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.27 - 3.63 (m, 7H), 3.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.43 -1.87 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
239
Figure 02_image878
  		 13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)螺[4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-11,3'-氧雜環丁烷]-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.25 - 3.69 (m, 10H), 3.57 (s, 2H)。
240
Figure 02_image880
  		 N-苯甲基-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-7-[rac-(1R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26- 7.14(m, 6H), 6.99- 6.89(m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 5H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
241
Figure 02_image882
  		 N-苯甲基-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-7-[rac-(1S)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26- 7.14(m, 6H), 6.99- 6.89(m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 5H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
242
Figure 02_image884
  		 N-苯甲基-7-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2烯醯基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.59 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17-7.35 (m, 7H), 7.51 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.04 (s, 1H)。
243
Figure 02_image886
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[4-(二氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 4H), 7.26 (br s, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
244
Figure 02_image888
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.73 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.68 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 7.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H)
245
Figure 02_image890
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.67 - 3.71 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.79 - 3.92 (m, 2H), 4.61 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 6.92 - 6.70 (m, 2H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 6.93 - 7.00 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
246
Figure 02_image892
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.11 (s, 3H), 3.65 - 3.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 4.17 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.92 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
247
Figure 02_image894
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基環己基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.57 - 1.78 (m, 6H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.28 - 3.32 (m, 1H), 3.75 - 3.89 (m, 4H), 4.82 - 4.93 (m, 3H), 5.06 - 5.13 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 6H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
248
Figure 02_image896
  		 2-(苯并噻吩-5-基)-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.85 (br. s., 2H)；4.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H)；4.89 (s, 2H)；6.93 - 7.00 (m, 2H)；7.12 - 7.19 (m, 3H)；7.25 (dd, J = 8.5 Hz, 1.6 Hz, 1H)；7.39 - 7.43 (m, 1H)；7.43 - 7.48 (br. s., 1H)；7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H)；7.74 - 7.78 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ppm.
249
Figure 02_image898
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氰基-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.5Hz, 2H)；3.82 (s, 5H)；4.27 (d, J = 5.5 Hz, 2H)；4.75 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.85 (s, 2H)；7.04 - 7.10 (m, 1H)；7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H)；7.15 - 7.30 (m, 4H)；7.36 (s, 1H)；7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；7.75 (s, 1H)；7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
250
Figure 02_image900
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 ¨C 7.20 (m, 6H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 4H), 5.14 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.46 (s, 3H)。
251
Figure 02_image902
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-乙基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm)  δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 3H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 10H), 2.50 - 2.34 (m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 3H)。
252
Figure 02_image904
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-2,2-二氟-1-苯基-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.02 - 5.55 (m, 2H), 5.25 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 5H),
253
Figure 02_image906
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-2,2-二氟-1-苯基-乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.02 - 5.55 (m, 2H), 5.25 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 5H),
254
Figure 02_image908
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基環己基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.57 - 1.78 (m, 6H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.28 - 3.32 (m, 1H), 3.75 - 3.89 (m, 4H), 4.82 - 4.93 (m, 3H), 5.06 - 5.13 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 6H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
255
Figure 02_image910
 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-N-[(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.64 - 3.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.55 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 6.63 (br. s., 1H), 6.79 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
256
Figure 02_image912
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(2-甲基苯并呋喃-6-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.48 (s, 3H), 3.69 - 3.73 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
257
Figure 02_image914
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.44 (s, 3H)；3.68 - 3.73 (m, 2H)；3.83 (br. s, 2H)；4.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H)；4.86 (s, 2H)；7.13 (m, 2H), 7.21 - 7.33 (m, 5H)；7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H)；7.70 - 7.77 (m, 2H)；7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)；7.90 (br. s, 1H)  ppm.
258
Figure 02_image916
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.81 (s, 3H)；3.82 (br. s., 2H)；4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H)；4.69 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.86 (s, 2H)；6.43 - 6.48 (m, 1H)；6.88 - 6.94 (m, 2H)；7.03 (br. s., 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H)；7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H)；7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm.
259
Figure 02_image918
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.20 (s, 3H)；3.65 (br. s., 2H)；3.66 (s, 3H)；3.81 (br. s., 2H)；4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2H)；4.70 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.82 (s, 2H)；6.28 (br. s., 1H)；6.70 - 6.77 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H)；7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H)；7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
260
Figure 02_image920
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (td, J = 14.6 Hz, 3.3 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.35 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 5H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
261
Figure 02_image922
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(1-甲基吲哚-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.04-7.16 (m, 4H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
262
Figure 02_image924
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.73 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.07-5.13 (m, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00-7.19 (m, 6H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
263
Figure 02_image926
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-咪唑-1-基苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.73 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
264
Figure 02_image928
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.73 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.07-5.13 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 6H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
265
Figure 02_image930
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(氰基甲氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.70 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.08-7.12 (m, 4H), 7.2-3-7.29 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H) 7.76 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
266
Figure 02_image932
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 - 3.87 (m, 2H), 4.22 (d, J =5.8 Hz, 2H), 4.71 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.69 - 6.74 (m, 2H), 6.94 - 7.04 (m, 2H), 7.02 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
267
Figure 02_image934
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.70 (dd, J =  6.0 Hz, 5.3 Hz, 2H), 3.81 - 3.87 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.70 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 2.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.67 - 7.72 (m, 3H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm.
268
Figure 02_image936
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-咪唑-1-基苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H)；3.80 - 3.87 (m, 2H)；4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H)；4.71 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.87 (s, 2H)；7.10 (d, J = 8.8 Hz, 3H)；7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H)；7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H)；7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H)；7.59 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 - 8.11 (m, 1H) ppm.
269
Figure 02_image938
  		 1-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H)；3.84 - 3.92 (m, 2H)；4.08 (s, 2H)；4.62 (hept., J = 6.0 Hz, 1H)；4.89 (s, 2H)；6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；7.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H)；7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.33 (m, 3H)；7.41 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H)；7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
270
Figure 02_image940
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲基硫基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz,  氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 8H), 6.89 (s, 2H), 5.20 - 4.90 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.15 - 3.70 (m, 4H), 2.46 (s, 3H)。
271
Figure 02_image942
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 4H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 6.94 (s, 2H), 6.59 - 6.50 (m, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (s, 2H)。
272
Figure 02_image944
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丁氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 6H), 6.98 - 6.81 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.25 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.68 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
273
Figure 02_image946
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.02 (br, 2H), 4.41 - 3.69 (m, 10H)。
274
Figure 02_image948
  		 2-[4-[1-(苯甲基胺甲醯基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯氧基]乙酸 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.12 - 7.60 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 7.01 - 6.81 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.70 (s, 3H), 4.30 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (s, 3H)。
275
Figure 02_image950
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-吡啶基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.20 - 3.75 (s, 7H)。
276
Figure 02_image952
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.19 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 5.6 Hz, 5.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.90 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.07 (br. s., 1H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.6 H, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
277
Figure 02_image954
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-(喹喏啉-5-基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H)；3.77 - 3.88 (m, 2H)；4.68 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.84 - 4.91 (m, 4H)；6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H)；7.14 (br. s., 1H)；7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H)；7.38 (dd, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz, 1H)；7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 2H)；7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ppm.
278
Figure 02_image956
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-嗎啉o苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 -7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.42(m, 1H), 7.40 - 6.96 (m, 9H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.30 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 7H), 3.20 - 3.14 (m, 4H)。
279
Figure 02_image958
  		 rac-(6S)-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 6H), 6.93 - 6.85 (m, 4H), 5.35 - 5.10 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 14.7, 5.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 1.22 (s, 1H), 0.69 (s, 2H), 0.46 (s, 2H)。
280
Figure 02_image960
  		 rac-(6R)-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 6H), 6.93 - 6.86 (m, 4H), 5.35 - 5.10 (m, 2H), 4.85 (s, 1H),  4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 12.7, 4.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.46 (s, 2H)。
281
Figure 02_image962
  		 1-(4-苯甲基-2-吡啶基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ  8.37 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.11 - 3.75 (m, 7H), 3.65 (s, 2H)。
282
Figure 02_image964
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[rac-(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.05 (s, 3H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.27 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
283
Figure 02_image966
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[rac-(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.05 (s, 3H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.27 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
284
Figure 02_image968
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.67 - 3.73 (m, 2H), 3.84 (br. s. 2H), 4.31 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.15 - 7.26 (m, 4H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ppm.
285
Figure 02_image970
  		 2-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)苯基]-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.11-7.34 (m, 8H), 7.39 (dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
286
Figure 02_image972
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H)；3.83 (br. s., 2H)；4.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H)；4.71 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.85 (s, 2H)；6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H)；6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H)；7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H)；7.11 - 7.17 (m, 1H)；7.14 (t, J =  73.8 Hz, 1H)；7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H)；7.32 (br. s., 1H)；7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；7.74 (s, 1H)；7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
287
Figure 02_image974
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.72 (m, 2H)；3.83 (br. s, 2H)；4.35 (d, J = 4.7 Hz, 2H)；4.73 (q, J = 8.6 Hz, 2H)；4.84 (s, 2H)；7.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1H)；7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (br. s, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
288
Figure 02_image976
  		 rac-(11R)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-13-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-11-羥基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 15.5, 10.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 4.34 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.66 (m, 10H), 3.54 - 3.23 (m, 2H)。
289
Figure 02_image978
  		 rac-(11S)-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-13-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-11-羥基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.91 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 4.34 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.66 (m, 10H), 3.48 (dd, J = 15.1, 5.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H)。
290
Figure 02_image980
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 5H), 7.01 - 6.80 (m, 3H), 5.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 - 4.85 (m, 3H), 4.15 - 3.70 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 10.8 Hz, 4H)。
291
Figure 02_image982
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.02 - 6.81 (m, 3H), 5.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 - 4.85 (m, 3H), 4.27 - 3.71 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 - 0.70 (m, 4H)。
292
Figure 02_image984
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 5.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 - 4.88 (m, 3H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 3.89 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
293
Figure 02_image986
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 5.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 - 4.88 (m, 3H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 3.89 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
294
Figure 02_image988
  		 4-[[[7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基]胺基]甲基]苯甲酸 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H)；3.80 - 3.89 (m, 2H)；4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H)；4.57 (hept, J = 6.0 Hz, 1H)；4.87 (s, 2H)；6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；7.09 - 7.17 (m, 3H)；7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；7.74 (s, 1H)；7.80 - 7.87 (m, 3H) : 12.34 (br. s., 1H) ppm.
295
Figure 02_image990
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(6-甲基苯并呋喃-5-基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.25 (s, 3H)；3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H)；3.79 - 3.87 (m, 2H)；4.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H)；4.65 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.87 (s, 2H)；6.80 (s, 1H)；7.03 (br. s., 1H)；7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 3H)；7.31 (s, 1H)；7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
296
Figure 02_image992
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.67-0.69 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82-3.86 (m, 3H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
297
Figure 02_image994
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.66-0.69 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81-3.85 (m, 3H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
            298
Figure 02_image996
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(1H-吲唑-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.07-7.20 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 13.0 (br s, 1H)。
299
Figure 02_image998
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(4-氰基-2-氟-苯基)乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 5.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), .5.10 - 4.83 (m, 2H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18- 3.79 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
300
Figure 02_image1000
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-(4-氰基-2-氟-苯基)乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 5.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 - 4.86 (m, 3H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 - 3.79 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
301
Figure 02_image1002
  		 rac-(6R)-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 6H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.61 - 5.04 (m, 3H), 4.66 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (m, 4H)。
302
Figure 02_image1004
  		 rac-(6S)-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 6H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.61 - 5.04 (m, 3H), 4.66 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (m, 4H)。
303
Figure 02_image1006
  		 N-[[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.67 - 3.71 (m, 2H), 3.83 (br. s. 2H), 4.22 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.72 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.68 - 6.78 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.28 (m, 7H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm.
304
Figure 02_image1008
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.66 - 3.72 (m, 2H), 3.83 (br. s. 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (br. s., 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H) ppm.
305
Figure 02_image1010
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.65-0.71 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78-3.87 (m, 3H), 4.39 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.81 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
306
Figure 02_image1012
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.68-0.70 (m, 2H), 0.80-0.82 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82-3.86 (m, 3H), 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.95-7.03 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
307
Figure 02_image1014
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.68-0.70 (m, 2H), 0.80-0.82 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83-3.87 (m, 3H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35-7.38 (br s, 1H) 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
308
Figure 02_image1016
  		 1-(3-苯甲基-2-吡啶基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.56 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (ddd, J = 12.9, 10.6, 8.4 Hz, 7H), 6.91 - 6.67 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 415 - 3.34 (m, 10H)。
309
Figure 02_image1018
  		 rac-(11R)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-甲氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.23 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.37 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
310
Figure 02_image1020
  		 rac-(11S)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-甲氧基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.23 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.37 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
311
Figure 02_image1022
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(甲基胺基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz,1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.10 - 6.90 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz,2H), 5.92 (s, 1H), 4.90 - 4.75 (m,2H), 4.28 - 4.16 (m,2H), 3.97 - 3.83 (m,1H), 3.86 - 3.65 (m, 3H), 2.74 (s, 3H)。
312
Figure 02_image1024
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-咪唑-1-基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 17.9, 8.3 Hz, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 7.15 - 6.90 (m, 3H), 5.05 - 4.70 (m, 2H), 4.42 - 4.10 (m, 2H), 4.00 - 3.60 (m, 4H)。
313
Figure 02_image1026
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.25(m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.88 (m, 3H), 4.21 - 3.60 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 - 0.71 (m, 4H)。
314
Figure 02_image1028
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.25(m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.88 (m, 3H), 4.21 - 3.60 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 - 0.71 (m, 4H)。
315
Figure 02_image1030
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.47 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 - 0.75 (m, 4H)。
316
Figure 02_image1032
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 - 0.75 (m, 4H)。
317
Figure 02_image1034
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 - 4.90 (m, 3H), 4.49 - 4.30 (m, 2H), 4.13 - 3.60 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
318
Figure 02_image1036
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 - 4.90 (m, 3H), 4.49 - 4.30 (m, 2H), 4.13 - 3.60 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
319
Figure 02_image1038
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.39 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.50 - 4.25 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
320
Figure 02_image1040
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.39 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.50 - 4.25 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
321
Figure 02_image1042
  		 (6RS)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.55 - 4.97 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 3.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.73 (m, 4H)。
322
Figure 02_image1044
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.55 - 4.97 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 3.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.73 (m, 4H)。
323
Figure 02_image1046
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[4-(氰基甲氧基)-2-氟-苯基]甲基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.66-0.70 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81-3.87 (m, 3H), 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 4H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
324
Figure 02_image1048
  		 N-[[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.65-0.71 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78-3.88 (m, 3H), 4.21 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 4H), 7.11-7.29 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
325
Figure 02_image1050
  		 1-(5-苯甲基噻唑-2-基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.86 (br. s., 2H)；4.04 (s, 2H)；4.63 (hept., J = 6.0 Hz, 1H)；4.94 (s, 2H)；6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H)；7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H)；7.17 - 7.22 (m, 3H), 7.24 - 7.28 (m, 2H)；7.37 - 7.42 (m, 1H)；7.49 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)；7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
326
Figure 02_image1052
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[4-(氰基甲氧基)-2-氟-苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H)；3.80 (br. s., 2H)；4.24 (s, 2H)；4.74 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.84 (s, 2H)；5.15 (s, 2H)；6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H)；6.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H)；7.03 - 7.16 (br. s., 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H)；7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H)；7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 1H)；7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H)  ppm.
327
Figure 02_image1054
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.65 - 3.72 (m, 2H)；3.84 (s, 2H)；4.21 (d, J = 5.0 Hz, 2H)；4.70 (q, J = 8.8 Hz, 2H)；4.86 (s, 2H)；7.02 - 7.13 (m, 3H)；7.18 - 7.27 (m, 3H)；7.29 - 7.42 (m, 4H)；7.63 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)；7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H)；8.06 - 8.14 (m, 1H) ppm
328
Figure 02_image1056
  		 N-[[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-吡唑-1-基-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.67 (s, 2H)；3.82 (s, 2H)；4.13 (d, J = 4.9 Hz, 2H)；4.49 (s, 2H)；4.70 (q, J = 8.7 Hz, 2H)；4.86 (s, 2H)；6.45 (s, 1H)；6.94 - 6.98 (m, 2H)；7.00 (br. s, 1H)；7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H)；7.12 (br. s, 1H)；7.16 - 7.21 (m, 1H)；7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H)；7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H)；7.73 (s, 1H)；7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H)；7.94 (s, 1H) ppm.
329
Figure 02_image1058
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.66 - 3.70 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 6.2 Hz, 5.7 Hz, 2H), 4.71 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.25 - 5.30 (m, 1H), 6.51 - 6.59 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (br. s. 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ppm.
330
Figure 02_image1060
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 3H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 5.07 (m, 4H), 4.61 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 - 0.72 (m, 4H)。
331
Figure 02_image1062
  		 (6RS)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 5.07 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.70 (m, 4H)。
332
Figure 02_image1064
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.60 - 4.80 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 - 0.73 (m, 4H)。
333
Figure 02_image1066
  		 (6RS)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 5.60 - 4.80 (m, 4H), 4.61 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 - 0.73 (m, 4H)。
334
Figure 02_image1068
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.53 - 5.00 (m, 4H), 4.58 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.73 (m, 4H)。
335
Figure 02_image1070
  		 (6RS)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.53 - 5.00 (m, 4H), 4.58 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.73 (m, 4H)。
336
Figure 02_image1072
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 - 6.79 (m, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 3H), 6.29 - 5.70 (m, 1H), 5.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.17 - 4.90 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.20 - 3.62 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
337
Figure 02_image1074
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 6.67 - 6.38 (m, 3H), 5.42 (s, 1H), 5.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 - 4.89 (m, 3H), 4.51 - 4.31 (m, 2H), 4.15 - 3.70 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
338
Figure 02_image1076
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 - 6.50 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 ¨C 4.92 (m, 3H), 4.35 - 3.57 (m, 5H), 1.53 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。
339
Figure 02_image1078
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 1H), 6.75 - 6.50 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 5.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 - 4.90 (m, 3H), 4.35 - 3.55 (m, 5H), 1.53 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 4H)。
340
Figure 02_image1080
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-(4-氰基-2-氟-苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 - 4.82 (m, 3H), 4.27 - 3.71 (m, 5H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.72 (m, 4H)。
341
Figure 02_image1082
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(4-氰基-2-氟-苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 - 4.82 (m, 3H), 4.27 - 3.71 (m, 5H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.72 (m, 4H)。
342
Figure 02_image1084
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(氰基甲氧基)-2-氟-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.00 - 6.82 (m, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.03 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 3.95 - 3.70 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 - 0.79 (m, 4H)。
343
Figure 02_image1086
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(氰基甲氧基)-2-氟-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 4H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 5.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 4H)。
344
Figure 02_image1088
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(氰基甲氧基)-2-氟-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 6.89 (m, 3H), 6.73 - 6.49 (m, 2H), 5.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 - 4.91 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
345
Figure 02_image1090
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(氰基甲氧基)-2-氟-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.71 - 6.53 (m, 2H), 5.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 - 4.92 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
         346
Figure 02_image1092
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 2H), 5.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 4.96 (m, 6H), 4.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 - 3.68 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 - 0.74 (m, 4H)。
347
Figure 02_image1094
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 2H), 5.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 4.96 (m, 6H), 4.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 - 3.68 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 - 0.74 (m, 4H)。
348
Figure 02_image1096
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.26 (m, 2H), 5.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17 - 4.96 (m, 6H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
349
Figure 02_image1098
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.26 (m, 2H), 5.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17 - 4.96 (m, 6H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
350
Figure 02_image1100
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃): 2.67-2.74 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 6H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
351
Figure 02_image1102
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.91 (s, 2H)；4.03 (dd, J = 5.7 Hz, 5.1 Hz, 2H)；4.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H)；4.99 (s, 2H)；7.18 - 7.24 (m, 1H)；7.25 - 7.32 (m, 4H)；7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H)；7.74 (s, 1H)；7.82 - 7.89 (m, 3H)；7.89 - 7.96 (m, 1H)；8.14 (s, 1H) ppm.
352
Figure 02_image1104
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.86 (br. s, 2H)；4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H)；4.89 (s, 2H)；6.87 - 6.94 (m, 3H)；7.00 (s, 1H)；7.06 - 7.16 (m, 3H)；7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 1.9 Hz, 1H)；7.41 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H)；7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H)；7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H)；7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H)；7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；12.16 (br. s, 1H) ppm.
353
Figure 02_image1106
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-氟-4-[rac-(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.67 - 6.74 (m, 2H), 7.02(t, J =8.7 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (br. s. 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 - 7.30 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
354
Figure 02_image1108
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-氟-4-[rac-(1R)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.67 - 6.73 (m, 2H), 7.02 (t, J =8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (br. s. 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 - 7.28 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
355
Figure 02_image1110
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-4-[rac-(1R)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.64 - 6.49 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 3H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 4.01 - 3.65 (m, 5H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 4H)。
356
Figure 02_image1112
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-4-[rac-(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.61 - 6.47 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 3H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.15 - 3.65 (m, 5H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 4H)。
357
Figure 02_image1114
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-氟-4-[rac-(1R)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.63 - 6.48 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 3H), 4.61 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.71 (m, 5H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.74 (m, 4H)。
358
Figure 02_image1116
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-氟-4-[rac-(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.61 - 6.47 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 3H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.15 - 3.65 (m, 5H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 4H)。
359
Figure 02_image1118
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-4-[rac-(1R)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 3H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.08 - 3.65 (m, 4H), 1.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
360
Figure 02_image1120
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-4-[rac-(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 3H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.08 - 3.65 (m, 4H), 1.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
361
Figure 02_image1122
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-氟-4-[rac-(1R)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 3H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.08 - 3.65 (m, 4H), 1.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
362
Figure 02_image1124
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-氟-4-[rac-(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 3H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.08 - 3.65 (m, 4H), 1.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
363
Figure 02_image1126
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.66-0.70 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80-3.87 (m, 3H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.27 (quint., J = 5.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.97-7.06 (m, 4H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
364
Figure 02_image1128
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(1-甲基吲唑-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (m, J = 5.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 6.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H)。
365
Figure 02_image1130
  		 N-[[4-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.66-0.72 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.78-3.89 (m, 3H), 4.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.64-6.69 (m, 2H) 6.96 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 4H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
366
Figure 02_image1132
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-噁唑-2-基苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 - 3.70 (m, 4H), 3.64 ¨C 3.60 (m, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 4H)。
367      
Figure 02_image1134
  		 N-(1H-苯并咪唑-4-基甲基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.10 - 3.58 (m, 5H), 0.88 - 0.67 (m, 4H)。
368
Figure 02_image1136
  		 N-(1H-苯并咪唑-4-基甲基)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.10 - 7.45 (m, 4H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 6.98 - 6.59 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.11 - 3.65 (m, 4H)。
369   
Figure 02_image1138
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 3H), 7.42 (d, J = 12.0 Hz, 5H), 7.27 - 7.04 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.75 (m, 4H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 0.77 - 0.46 (m, 4H)。
370
Figure 02_image1140
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (s, 1H), 7.84 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.34 (m, 5H), 7.27 - 7.11 (m, 5H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 2H)。
371
Figure 02_image1142
  		 rac-(5S,11S)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-氟-5-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.60 - 4.85 (m, 3H), 4.62 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
372
Figure 02_image1144
  		 rac-(5S,11R)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-氟-5-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.65 -4.85 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
373
Figure 02_image1146
  		 rac-(5R,11S)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-氟-5-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.65 -4.85 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
374
Figure 02_image1148
  		 rac-(5R,11R)-13-苯甲基-4-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-11-氟-5-甲基-4,7,9,13-四氮雜三環[7.5.0.0^2,7]十四-1-烯-8,14-二酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.60 - 4.85 (m, 3H), 4.62 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
375
Figure 02_image1150
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-噁唑-2-基苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.72 - 6.58 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 3.65 (m, 4H)。
376
Figure 02_image1152
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 3H), 7.26 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.46 (dt, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 0.79 - 0.53 (m, 4H)。
377
Figure 02_image1154
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 - 3.68 (m, 6H)。
378
Figure 02_image1156
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-吡唑-1-基-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.81 - 7.51 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 6.94 (m, 3H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 6.67 - 6.40 (m, 2H), 6.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.98 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (m, 5H), 0.94 - 0.68 (m, 7H)。
379
Figure 02_image1158
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-吡唑-1-基-苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.81 - 7.51 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 6.94 (m, 3H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 6.67 - 6.40 (m, 2H), 6.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.98 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (m, 5H), 0.94 - 0.68 (m, 7H)。
380   
Figure 02_image1160
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-吡唑-1-基-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.03 (m, 2H), 6.98 - 6.76 (m, 4H), 6.68 - 6.40 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.15 - 4.85 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 3.74 (m, 4H), 0.90 - 0.70 (m, 3H)。
381   
Figure 02_image1162
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)-2-吡唑-1-基-苯基]乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.03 (m, 2H), 6.98 - 6.76 (m, 4H), 6.68 - 6.40 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.15 - 4.85 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 3.74 (m, 4H), 0.90 - 0.70 (m, 3H)。
382
Figure 02_image1164
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-喹喏啉-5-基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 - 0.68 (m, 4H)。
383
Figure 02_image1166
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-喹喏啉-5-基乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 - 0.68 (m, 4H)。
384
Figure 02_image1168
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-喹喏啉-5-基乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.41 - 4.17 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
385
Figure 02_image1170
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-喹喏啉-5-基乙基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
386
Figure 02_image1172
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-噁唑-4-基苯基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.84 (br, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.22 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.15 - 3.60 (m, 4H)。
387
Figure 02_image1174
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-噠嗪-3-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.14 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.43 (m, 4H), 7.26 - 7.09 (m, 3H), 6.95 - 6.70 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 4H), 3.48 (dt, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 0.75 - 0.53 (m, 4H)。
388
Figure 02_image1176
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[(2-噠嗪-3-基苯基)甲基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.12 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.36 (m, 8H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.18 - 3.71 (m, 6H)。
389
Figure 02_image1178
  		 2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.81 - 3.91 (m, 2H)；4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H)；4.91 (s, 2H)；7.09 - 7.18 (m, 2H)；7.18 - 7.27 (m, 3H)；7.40 (dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz, 1H)；7.46 (dd, J = 9.5 Hz, 1.6 Hz, 1H)；7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H)；7.79 - 7.83 (m, 1H)；7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H)；8.0 (d, J = 9.5 Hz, 1H)；8.04 (br. s, 1H) ppm.
390
Figure 02_image1180
  		 2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)苯基]-N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.35 (quint., J = 7.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
391
Figure 02_image1182
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.23- 4.31 (m, 6H), 4.86 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (br s, 1H) 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s , 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
392
Figure 02_image1184
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.52-2.60 (m, 2H), 3.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.84 (br s, 2H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
393
Figure 02_image1186
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.44 (s, 6H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (td, J = 7.9 Hz, 1H)
394
Figure 02_image1188
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-4-[rac-(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.67-0.71 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80-3.87 (m, 3H), 4.21 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.65 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.98-7.20 (m, 8H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
395
Figure 02_image1190
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.10 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.85-7.87 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)。
396
Figure 02_image1192
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(4-第三丁氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.34 (s, 9H), 3.70 (dd, J = 5.4 Hz, 4.9 Hz, 2H), 3.85 (br.s., 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
397
Figure 02_image1194
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.20 (s, 6H), 3.70 (dd, J = 5.9 Hz, 5.0 Hz, 2H), 3.85 (br.s., 2H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.86 (br. s., 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H) ppm.
398
Figure 02_image1196
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-噁唑-4-基苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.76 - 7.56 (m, 4H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 1H), 0.82 - 0.62 (m, 4H)。
399
Figure 02_image1198
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1-甲基苯并咪唑-4-基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.76 - 7.50 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41 - 5.93 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.84 (s, 5H), 3.58 (s, 1H), 0.85 - 0.59 (m, 4H)。
400
Figure 02_image1200
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(1-甲基苯并咪唑-4-基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 - 7.53 (m, 3H), 7.38 - 7.52 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.55 - 6.80 (m, 2H), 4.60 - 5.20 (m, 4H), 4.21 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 4.15 - 3.96 (s, 1H), 3.96 - 3.60 (m, 6H)。
401
Figure 02_image1202
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-吡嗪-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.62 - 0.49 (m, 2H)。
402
Figure 02_image1204
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[(2-吡嗪-2-基苯基)甲基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.28 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.17 - 3.91 (m, 4H), 3.81 (s, 2H)。
403
Figure 02_image1206
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.43 (dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2H)；2.84 (dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2H)；3.68 (dd, J = 5.8 Hz, 5.6 Hz, 2H)；3.80 - 3.88 (m, 2H)；4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H)；4.86 (s, 2H)；6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H)；6.99 - 7.11 (m, 5H)；7.17 - 7.27 (m, 3H)；7.39 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H)；7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H)；7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；9.88 (s, 1H) ppm.
404
Figure 02_image1208
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H)；3.83 (s, 2H)；4.27 (d, J = 5.5 Hz, 2H)；4.55 (s, 2H)；4.84 (s, 2H)；6.84 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H)；6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；7.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H)；7.18 - 7.32 (m, 4H)；7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H)；7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H)；10.52 (s, 1H) ppm.
405
Figure 02_image1210
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[rac-(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 - 3.76 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.10 - 5.19 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 4H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 3H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm.
406
Figure 02_image1212
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-4-[rac-(1R)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙氧基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 0.66-0.70 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80-3.87 (m, 3H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.64 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.66-6.71 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
407
Figure 02_image1214
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 6H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.56-4.63 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.92-6.96 (m, 4H), 7.10 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
408
Figure 02_image1216
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.72 (dd, J = 5.7 Hz, 5.5 Hz, 2H)；3.81 - 3.91 (m, 2H)；4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H)；4.88 (s, 2H)；6.92 - 7.01 (m, 3H)；7.10 - 7.19 (m, 3H)；7.30 - 7.37 (m, 1H)；7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H)；7.52 (s, 1H)；7.75 (dd, J = 5.2 Hz, 3.2 Hz, 2H)；7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；8.08 (s, 1H)；12.92 (s, 1H) ppm.
409
Figure 02_image1218
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[rac-(1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 - 3.76 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.10 - 5.19 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 4H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 3H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm.
410
Figure 02_image1220
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 1.26 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 3.09 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
411
Figure 02_image1222
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.60 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
412
Figure 02_image1224
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.11 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H) 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83-3.86 (m, 4H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
413
Figure 02_image1226
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[rac-(1R)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 - 3.74 (m, 5H), 3.81-3.93 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.03 - 5.10 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 2.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.58 - 6.65 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.9 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 3H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ppm.
414
Figure 02_image1228
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[rac-(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.38 - 2.43 (m, 1H), 2.73 (td, J = 11.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.50 (m, 1H), 3.54 - 3.58 (m, 1H), 3.62 - 3. 70 (m, 4H), 3.84 (br. s., 2H), 3.93 (ddd, J = 11.3 Hz, 3.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J =5.2 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
415
Figure 02_image1230
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(2,2-二氟-1λ^2-fluora-8-氧雜-5-氮螺[2.5]辛烯-5-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.83 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 11.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 3H), 3.78 - 3.88 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
416
Figure 02_image1232
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[rac-(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.38 - 2.43 (m, 1H), 2.73 (td, J = 11.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.50 (m, 1H), 3.54 - 3.58 (m, 1H), 3.62 - 3. 70 (m, 4H), 3.84 (br. s., 2H), 3.93 (ddd, J = 11.3 Hz, 3.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J =5.2 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
417
Figure 02_image1234
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[rac-(2S)-2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 2.83 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 11.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 3H), 3.78 - 3.88 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
418
Figure 02_image1236
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 2.64 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.00 (br s, 2H), 7.18 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 8.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
419
Figure 02_image1238
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.12 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 5H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
420
Figure 02_image1240
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.67 - 0.72 (m, 2H), 0.79 - 0.84 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.66 - 3.72 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.80 - 3.91 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 6.64 - 6.73 (m, 3H), 6.98 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm.
421
Figure 02_image1242
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.64 - 0.69 (m, 2H), 0.77 - 0.82 (m, 2H), 3.65 - 3.71 (m, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 3H), 4.21 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.95 (br.s., 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 3H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ppm.
422
Figure 02_image1244
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.62 - 0.70 (m, 2H), 0.76 - 0.83 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 5.5 Hz, 5.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.92 (m, 3H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 7.35 - 7.50 (m, 4H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H) ppm. 
423
Figure 02_image1246
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.86 - 8.71 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (tt, J = 9.1, 4.2 Hz, 5H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.14 - 3.72 (m, 6H)。
424
Figure 02_image1248
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.84 - 8.71 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 4H), 3.48 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 0.71 (dt, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 0.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H)。
425
Figure 02_image1250
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-(1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.05 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 - 3.50 (m, 6H)。
426
Figure 02_image1252
  		 7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.71 (dd, J = 5.8 Hz, 5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H) ppm.
427
Figure 02_image1254
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(4-氟吡唑-1-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 80 ℃): 3.71 (dd, J = 5.2 Hz, 5.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.47 (m, 3H), 7.59 (br. s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H) ppm.
428
Figure 02_image1256
  		 N-[[4-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙氧基)-2-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 80 ℃): 1.46 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 5.6 Hz, 5.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.68 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (br. s, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
429
Figure 02_image1258
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.70 (dd, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 2.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (br.s., 1H), 7.28 - 7.32 (m, 4H), 7.34 - 7.40 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H) ppm.
430
Figure 02_image1260
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.05-7.09 (m, 3H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 12.32 (s, 1H)。
431
Figure 02_image1262
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃):  0.63 - 0.69 (m, 2H), 0.75 - 0.82 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 5.8 Hz, 5.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 3H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (br. s., 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H) ppm.
432
Figure 02_image1264
  		 7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.56 - 0.61 (m, 2H), 0.73 - 0.78 (m, 2H), 3.65 - 3.69 (m, 2H), 3.70 - 3.74 (m, 1H), 3.82 (br. s., 2H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.38 -7.44 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 2H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H) ppm.
433
Figure 02_image1266
  		 7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-噁唑-2-基苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.64 - 0.72 (m, 2H), 0.77 - 0.85 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 5.5 Hz, 5.1 Hz, 2H), 3.82 (m, 3H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.42 (quint., J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
434
Figure 02_image1268
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃):  0.62 - 0.72 (m, 2H), 0.79 - 0.84 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 5.7 Hz, 5.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 3H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H) ppm.
435
Figure 02_image1270
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-吡唑-1-基-苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.59 - 0.65 (m, 2H), 0.74 - 0.79 (m, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 2H), 3.75 - 3.80 (m, 1H), 3.83 (br.s., 2H), 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.46 - 6.49 (m, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ppm.
436
Figure 02_image1272
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.08 (m, 6H), 6.90 - 6.73 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 6H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 4H)。
437
Figure 02_image1274
  		 (6RS)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.08 (m, 6H), 6.90 - 6.73 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 6H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 4H)。
438
Figure 02_image1276
  		 rac-(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 15.3, 2.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 - 0.64 (m, 4H)。
439
Figure 02_image1278
  		 rac-(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 15.3, 2.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 - 0.64 (m, 4H)。
440
Figure 02_image1280
  		 rac-(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 - 0.61 (m, 4H)。
441
Figure 02_image1282
  		 rac-(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 - 0.61 (m, 4H)。
442
Figure 02_image1284
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.17 - 4.80 (m, 4H), 4.18 - 3.71 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
443
Figure 02_image1286
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.89 - 6.70 (m, 4H), 5.22 - 4.75 (m, 4H), 4.19 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 6H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.71 (m, 4H)。
444
Figure 02_image1288
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.75 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 6.88 (m, 8H), 5.00 (s, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.08 - 3.59 (m, 5H), 0.86 - 0.69 (m, 4H)。
445
Figure 02_image1290
  		 7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-噠嗪-3-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.61 - 0.66 (m, 2H), 0.76 - 0.81 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 5.8 Hz, 5.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 3H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 7.72 - 7.81 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 5.0 Hz, 1.7 Hz, 1H) ppm
446
Figure 02_image1292
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-5-氯-2-氟-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 600 MHz,100℃, DMSO-d6 0.67-0.70 (m, 2H), 0.8 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.67-3.96 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
447
Figure 02_image1294
  		 rac-(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.5- 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.61 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (dq, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 - 0.58 (m, 4H)
448
Figure 02_image1296
  		 rac-(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.61 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 - 0.58 (m, 4H)
449
Figure 02_image1298
  		 (6RS)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 4H), 6.89 - 6.73 (m, 4H), 5.43 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.81 (m, 1H), 4.62 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.62 (m, 7H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 0.91 - 0.76 (m, 4H)
450
Figure 02_image1300
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H),7.28 - 7.08 (m, 4H), 6.80 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 5.44 (s, 1H), 5.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 4.63 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.64 (m, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 3H), 0.83 (dt, J = 12.9, 3.4 Hz, 4H)
451
Figure 02_image1302
  		 rac-(6R)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.19 - 8.06 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 4H), 7.21 - 7.00 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.78 - 4.35 (m, 3H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.62 - 0.49 (m, 2H)
452
Figure 02_image1304
  		 rac-(6S)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.40 (m, 4H), 7.23 - 6.99 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.69 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.62 - 0.42 (m, 2H)
453
Figure 02_image1306
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.90 - 6.69 (m, 4H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 5.09 - 4.75 (m, 3H), 4.22 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.73 (m, 4H)
454
Figure 02_image1308
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.80 (m, 4H), 4.20 - 3.70 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
455
Figure 02_image1310
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃): 2.30 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
456
Figure 02_image1312
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(5-甲基吡唑-1-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃): 2.35 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.39-7.41 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
457
Figure 02_image1314
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.65 - 0.69 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 5.5 Hz, 4.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.89 (m, 3H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 2.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 3H), 7.18 - 7.24 (m, 3H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ppm
458
Figure 02_image1316
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(6-氟喹喏啉-5-基)甲基]-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 80 ℃): 3.63 - 3.70 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9 Hz, 5.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H) ppm
459
Figure 02_image1318
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 3.70 - 3.74 (m, 5H), 3.85 (br. s., 2H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 2.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 12.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.76 (s, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 3H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H) ppm
460
Figure 02_image1320
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.65 - 0.70 (m, 2H), 0.78 - 0.83 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 5.4 Hz, 5.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79 - 3.87 (m, 3H), 4.20 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 12.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 4H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm
461
Figure 02_image1322
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(6-氟喹喏啉-5-基)甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80 ℃): 0.61 - 0.67 (m, 2H), 0.76 - 0.82 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 5.4 Hz, 5.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 1H), 3.80 (br.s., 2H), 4.79 - 4.88 (m, 4H), 6.76 (br. s., 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.3 Hz, 5.7 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm
462
Figure 02_image1324
  		 N-苯甲基-7-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 600 MHz, 100℃, DMSO-d6 0.68 (m, 2H), 0.8 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.61 (br s, 2H), 3.85 (m, J = 3.1 Hz, 1H), 4.28 (br s, 2H), 4.54 (br s, 2H), 5.01 (br s, 2H), 7.06 (m, J = 8.7 Hz, 5H), 7.22 (m, 6H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm.
463
Figure 02_image1326
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三嗪-3-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.11 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 90.8 Hz, 4H), 3.43 (dt, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 0.78 - 0.65 (m, 2H), 0.59 (q, J = 3.4 Hz, 2H)
464
Figure 02_image1328
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(3-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.07 (m, 6H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.93 (d, J = 86.5 Hz, 6H), 3.59 (dq, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.82 - 0.54 (m, 4H)
465
Figure 02_image1330
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(3-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 5H), 7.26 - 7.08 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.00 (d, J = 147.2 Hz, 6H), 3.53 (dt, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 0.71 (dt, J = 7.7, 5.7 Hz, 2H), 0.59 (s, 2H)。
466
Figure 02_image1332
  		 (6RS)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.90 (s, 2H), 6.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
467
Figure 02_image1334
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 4H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 4H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
468
Figure 02_image1336
  		 rac-(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (pd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 - 4.52 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
469
Figure 02_image1338
  		 rac-(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.71 - 4.51 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
470
Figure 02_image1340
  		 rac-(6R)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 14.2, 2.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.39 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
471
Figure 02_image1342
  		 rac-(6S)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 14.2, 2.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.39 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
472
Figure 02_image1344
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 4H)
473
Figure 02_image1346
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 2H)
474
Figure 02_image1348
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[rac-(1R)-1-[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 C 7.92 (m, 1H), 7.78 C 7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 C 7.44 (m, 2H), 7.37 C 7.30 (m, 2H), 7.24 C 7.21 (m, 1H), 7.17 C 7.09 (m, 2H), 6.54 C 6.53 (m, 1H), 5.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.01 C 4.97 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H)
475
Figure 02_image1350
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[rac-(1S)-1-[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 C 7.92 (m, 1H), 7.78 C 7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 C 7.44 (m, 2H), 7.37 C 7.30 (m, 2H), 7.24 C 7.21 (m, 1H), 7.16 C 7.09 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 5.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.01 C 4.97 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 0.98 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
476
Figure 02_image1352
  		 (6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 4H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (s, 4H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H)
477
Figure 02_image1354
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 44.1, 7.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
478
Figure 02_image1356
  		 (6RS)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.63 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
479
Figure 02_image1358
  		 (6SR)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 4H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.82 (m, 1H), 4.64 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
480
Figure 02_image1360
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1R)-1-(2-吡唑-1-基苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 C 7.55 (m, 4H), 7.40 C 7.31 (m, 3H), 7.26 C 7.18 (m, 2H), 7.15 C 6.99 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.15 C 4.85 (m, 3H), 4.20 C 3.65 (m, 5H), 0.99 C 0.65 (m, 8H)
481
Figure 02_image1362
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[rac-(1S)-1-(2-吡唑-1-基苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 C 7.55 (m, 4H), 7.40 C 7.31 (m, 3H), 7.26 C 7.18 (m, 2H), 7.15 C 6.99 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.15 C 4.85 (m, 3H), 4.20 C 3.65 (m, 5H), 0.99 C 0.65 (m, 8H)。
482
Figure 02_image1364
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[rac-(1R)-1-(2-吡唑-1-基苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 C 7.50 (m, 6H), 7.48 C 7.38 (m, 2H), 7.29 C 7.16 (m, 3H), 7.13 C 6.99 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.29 C 3.68 (m, 4H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
483
Figure 02_image1366
  		 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[rac-(1S)-1-(2-吡唑-1-基苯基)乙基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 C 7.50 (m, 6H), 7.48 C 7.38 (m, 2H), 7.29 C 7.16 (m, 3H), 7.13 C 6.99 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.29 C 3.68 (m, 4H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
實例A 使用HepG2.2.15細胞之HBV-DNA抗病毒分析
以下分析程序描述HBV抗病毒分析。此分析使用已經HBV基因組轉染之HepG2.2.15細胞及細胞外HBV DNA定量作為評估指標。藉由使用來自Promega之CellTiter-Glo® 試劑量測胞內ATP含量來並行地評估細胞存活率。
在第0天，將HepG2.2.15細胞接種於密度為6.0 × 104 細胞/孔(0.1 ml/孔)之96孔盤中。將細胞在37℃及5% CO2 下培育。
在第1天，將測試製品稀釋且添加至細胞培養孔(8個濃度，4倍稀釋，一式兩份)。GLS4、替諾福韋及索拉非尼(Sorafenib)用作參考化合物。將100 µl含有化合物之培養基添加至盤中，且每孔之最終總體積為200 µl。培養基中DMSO之最終濃度為0.5%。下文展示化合物治療之盤圖譜。將細胞在37℃及5% CO2 下培養3天。化合物治療之盤圖譜
   1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A    高劑量    4倍稀釋、8倍稀釋點，一式兩份    低劑量         
B 化合物 1
Figure 02_image1368
 ETV (1μM) 0.5% DMSO 對照 空白
C
D 化合物 2
Figure 02_image1370
E
F 化合物 3
Figure 02_image1372
G
H    高劑量    4倍稀釋、8倍稀釋點，一式兩份    低劑量         
在第4天，用含有化合物之培養基更新盤。
在第7天，使用CellTiter-Glo® 評估細胞存活率，且收集細胞培養物上清液用於藉由qPCR測定HBV DNA。藉由 qPCR 定量 HBV DNA
根據製造商之手冊，用QIAamp 96 DNA血液套組分離細胞外DNA。接著使用來自ABI-7900HT上之Roche的快速開始通用主混合物，用如表1中指定之HBV特異性引子及探針藉由qPCR定量HBV DNA。PCR循環程式由95℃持續10 min，隨後在95℃持續15秒及60℃持續1 min進行40次循環組成。表 1 ： HBV DNA 引子及探針
項 名稱 序列(5'
Figure 02_image1374
3')
HBV引子 HBV-正向 GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ. NO. 1)
HBV-反向 GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ. NO. 2)
HBV探針 HBV探針 FAM-CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC-TAMRA (SEQ. NO. 3)
藉由稀釋濃度範圍為10至1 × 107 複本/μL之pAAV2 HBV1.3質體來製備DNA標準品且其係用於藉由繪製Ct值與HBV質體DNA標準品濃度之關係來生成標準曲線。藉由自標準曲線內插來測定各樣本中HBV DNA之數量。細胞存活率
在採集上清液之後，根據製造商之手冊藉由CellTiter-Glo® 來測定細胞存活率。簡言之，將50 μL新鮮細胞培養基添加至培養盤中，隨後將50 μL CellTiter-Glo添加至各孔中。將盤在室溫下培育10 min。在BioTek Synergy 2讀盤器上收集發光信號。資料分析
細胞存活率計算如下：細胞存活率% = (測試樣本之發光值-空白之平均發光值) / (0.5% DMSO對照之平均發光值-空白之平均發光) × 100%。HBV DNA抑制計算如下：100-(測試樣本之HBV DNA複製數-ETV之HBV DNA複製數)/(0.5% DMSO對照之HBV DNA複製數-ETV之HBV DNA複製數) × 100%。CC50 、EC50 及EC90 值係藉由GraphPad Prism使用「對數(促效劑)與反應--可變斜率」擬合之劑量反應曲線來測定。
如表2中所示，式(I)化合物對HBV具有活性，其中「A」指示EC50 ≤100 nM，「B」指示EC50 ＞ 100 nM且≤ 500 nM，「C」指示EC50 ＞ 500 nM且≤ 5000 nM，且「D」指示EC50 ＞5000 nM。表 2
化合物 EC50
1 D
2 C
3 B
4 A
5 D
6 D
7 D
8 D
9 B
10 C
11 B
12 D
13 C
14 D
16 C
17 D
18 D
19 D
20 D
463 B
464 C
465 B
466 C
467 B
468 B
469 A
470 B
471 C
472 C
473 D
實例B 使用HepG2.117細胞之HBV-DNA抗病毒分析
以下分析程序描述使用攜帶在Tet-off啟動子的控制下穩定整合之基因型D HBV基因組的HepG2.117細胞及胞內HBV DNA定量作為評估指標之HBV抗病毒分析。藉由使用ATPlite (Perkin Elmer)量測胞內ATP含量來並行地評估細胞存活率。
在第0天，將HepG2.117細胞(其與以1 µg /mL之最終濃度存在於培養基中的多西環素保持於常規細胞培養物中)以2.0 × 104 細胞/孔(0.1 mL/孔)之密度接種於96孔盤(白色，底部透明)中，在無多西環素之培養基中誘導pgRNA轉錄且隨後形成HBV微粒。將細胞在37℃及5% CO2 下培育。
在第1天，自各孔移除培養基，將測試製品在不含多西環素之培養基中稀釋，且將100 µL添加至細胞培養孔(9個濃度，4倍稀釋)中。對於各盤，包括6個未經處理(僅DMSO)之孔。培養基中DMSO之最終濃度為2%。各盤一式兩份地製備(一個用於HBV DNA提取，一個用於ATPlite量測)。將細胞在37℃及5% CO2 下培育3天。
在第4天，使用ATPlite評估細胞存活率且製備細胞溶胞物用於HBV DNA提取且隨後藉由qPCR定量。藉由 qPCR 定量 HBV DNA
自各孔移除培養基且將100 µL含0.33% NP-40之H2 O添加至各孔中。將盤密封，在4℃下培育5 min，充分渦旋且短暫離心。接下來，在各孔之PCR盤中，將35 µL之溶胞物添加至65 µL QuickExtract DNA提取溶液(Epicentre)中。將PCR盤在65℃下培育6 min，在98℃下培育2 min且最後冷卻至4℃。接著，使用CFX96機器(Bio-Rad)上之Bio-Rad SSOAdvanced通用探針超混合液,用如表3中指定之HBV特異性引子及探針藉由qPCR定量HBV DNA。PCR循環程式由95℃持續3 min，隨後在95℃持續10秒及60℃持續30秒進行40次循環組成。表 3 ： 用於 HepG2.117 分析之 HBV DNA 引子及探針
項 名稱 序列(5'
Figure 02_image1374
3')
HBV引子 HBV-正向 GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ. NO. 4)
HBV-反向 GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ. NO. 5)
HBV探針 HBV探針 FAM/CCTCTKCAT/ZEN/CCTGCTGCTATGCCTCATC/3IABkFQ/ (SEQ. NO. 6)
藉由稀釋對應於具有濃度範圍為10^2至10^8複本/輸入(亦即，每4 µL)之擴增子的IDT gBlock來製備DNA標準品，且用於藉由繪製Cq值與HBV DNA標準品濃度之關係來生成標準曲線。藉由自標準曲線內插來測定各樣本中HBV DNA之數量。細胞存活率
使用其他盤，根據製造商之手冊藉由ATPlite來量化細胞存活率。簡言之，將50 μL之細胞裂解溶液添加至培養盤中且振盪5'，隨後將50 μL基質添加至各孔中且進一步振盪。將盤在室溫下培育10 min且隨後在VarioSkan Lux (ThermoFisher)讀盤器上量測發光信號。資料分析
細胞存活率計算如下：細胞存活率% = (測試樣本之發光值) / (2% DMSO對照之平均發光值) × 100%。HBV DNA抑制計算如下：100 - (測試樣本之HBV DNA複製數) / (2% DMSO對照之平均HBV DNA複製數) × 100%。由於此分析之極佳動態窗口，因此不需要對恩替卡韋進行標準化。CC50 、EC50 及EC90 值係藉由GraphPad Prism使用「對數(促效劑)與反應--可變斜率」擬合之劑量反應曲線來測定。
如表4中所示，式(I)化合物對HBV具有活性，其中「A」指示EC50 ≤ 100 nM，「B」指示EC50 ＞ 100 nM且≤ 500 nM，「C」指示EC50 ＞ 500 nM且≤ 5000 nM，且「D」指示EC50 ＞ 5000 nM。表 4
化合物 EC50
15 D
21 C
22 C
23 C
24 B
25 D
26 C
27 C
28 C
29 C
30 D
31 D
32 B
33 B
34 C
35 D
36 D
37 C
38 C
39 B
40 B
41 C
42 C
43 C
44 C
45 C
46 D
47 D
48 C
49 D
50 D
51 C
52 C
53 D
54 C
55 C
56 B
57 D
58 D
59 C
60 B
61 C
62 C
63 C
64 D
66 C
67 C
68 C
69 B
70 C
71 D
72 C
73 A
74 D
75 C
76 C
77 D
78 D
79 C
80 D
81 D
82 B
83 D
84 D
85 C
86 C
87 D
88 C
89 C
90 C
91 C
92 C
93 D
94 D
95 D
96 D
97 C
98 C
99 C
100 B
101 C
102 C
103 C
104 D
105 D
106 D
107 C
108 D
109 B
110 C
111 D
112 D
113 C
114 B
115 B
116 B
117 D
118 B
119 B
120 C
121 C
122 C
123 B
124 C
125 B
126 D
127 C
128 B
129 C
130 B
131 D
132 B
133 D
134 D
135 C
136 B
137 B
138 D
139 B
140 C
141 B
142 B
143 A
144 C
145 B
146 B
147 B
148 B
149 C
150 B
151 B
152 B
153 B
154 B
155 B
156 B
157 D
158 B
160 C
161 A
162 B
163 C
164 C
165 B
166 B
167 A
168 B
169 C
170 B
171 D
173 D
174 C
175 C
176 B
178 C
179 B
180 C
181 B
182 B
183 C
184 B
185 B
186 C
188 C
189 C
190 C
191 C
192 D
193 B
194 B
195 C
196 D
197 D
198 C
199 B
200 B
201 B
202 B
203 B
204 D
205 C
206 D
207 D
208 B
209 B
210 B
211 C
212 B
213 D
214 B
215 D
216 D
217 C
218 A
219 C
220 D
221 D
222 D
223 D
224 D
225 D
226 D
227 C
228 B
229 A
230 B
231 A
232 D
233 B
234 B
235 B
236 B
237 C
238 B
239 C
240 D
241 D
242 D
243 B
244 B
245 A
246 B
247 D
248 B
249 B
250 B
251 B
252 B
253 B
254 D
255 B
256 B
257 C
258 A
259 B
260 C
261 B
262 B
263 C
264 C
265 C
266 B
268 B
269 D
270 C
271 B
272 B
273 C
274 D
275 D
276 B
277 A
278 B
279 B
280 B
281 C
282 C
283 C
284 C
285 C
286 C
287 C
288 B
289 B
290 C
291 C
292 C
293 C
294 D
295 B
296 C
297 B
298 C
299 C
301 C
302 B
303 C
304 A
305 B
306 B
307 C
308 C
309 C
310 B
311 B
312 C
313 B
314 B
315 C
316 A
317 C
318 B
319 C
320 B
321 C
322 B
323 B
324 B
325 D
326 B
327 A
328 C
329 B
330 B
331 C
332 B
333 C
334 B
335 C
336 B
337 B
338 B
339 B
340 B
341 C
342 B
343 B
344 C
345 B
346 B
347 B
348 C
349 B
350 C
351 D
352 C
353 C
354 C
355 C
356 B
357 B
358 A
359 C
360 C
361 B
362 B
363 B
364 B
365 A
366 A
367 B
368 C
369 A
370 A
371 A
372 B
373 B
374 B
375 B
376 A
377 A
378 D
379 D
380 D
381 D
382 A
383 B
384 B
385 B
386 B
387 A
388 A
389 C
390 B
391 B
392 B
393 C
394 B
395 C
396 B
397 C
398 A
399 B
400 B
401 A
402 A
403 C
404 C
405 A
406 B
407 A
408 B
409 C
410 B
411 B
412 B
413 A
414 B
415 B
416 B
417 B
418 B
419 C
420 A
421 A
422 A
423 A
424 A
425 A
426 B
427 B
428 B
429 A
430 C
431 C
432 B
433 B
434 A
435 A
436 A
437 C
438 A
439 B
440 A
441 B
442 B
443 B
444 A
445 B
446 D
447 B
448 A
449 C
450 A
451 B
452 A
453 B
454 B
455 B
456 C
457 A
458 B
459 B
460 B
461 A
462 C
儘管已出於明確性及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之精神之情況下進行眾多及各種修改。因此，應清楚地理解，本文所揭示之形式僅為說明性的且並不意欲限制本發明之範疇，而確切而言亦涵蓋屬於本發明真實範疇及精神內之所有修改及替代方案。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 109112853-A0101-11-0002-1

Claims (142)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 03_image1376
    其中： n為0或1； Z1 為-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-、-OCH2 C(=O)-、-CH=CHC(=O)-或-CH(CF3 )-； R1 選自由以下組成之群：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)； R2 選自由以下組成之群：-C(=O)NR10 R11 、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)； R3 選自由以下組成之群：氫、未經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或 R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜環基或視情況經取代之9員至14員螺環雜環基； R4 及R5 獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)； R6 及R7 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、視情況經取代之C3-4 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或 R4 及R5 與R4 及R5 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或 R6 及R7 與R6 及R7 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或 R4 及R6 與R4 及R6 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或 R5 及R7 與R5 及R7 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基； R8 及R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵烷基；或 R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-4 環烷基、視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷；及 R10 及R11 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-8 烷基、視情況經取代之C2-6 烯基、視情況經取代之C2-6 炔基、視情況經取代之C3-8 環烷基、視情況經取代之C3-10 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；或 R10 及R11 與R10 及R11 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基或視情況經取代之7員至12員雙環雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其中n為1。
  3. 如請求項2之化合物，其中Z1 為-C(=O)-。
  4. 如請求項2之化合物，其中Z1 為-NH-C(=O)-。
  5. 如請求項2之化合物，其中Z1 為-O-C(=O)-。
  6. 如請求項2之化合物，其中Z1 為-OCH2 C(=O)-。
  7. 如請求項2之化合物，其中Z1 為-CH=CHC(=O)-。
  8. 如請求項2之化合物，其中Z1 為-CH(CF3 )-。
  9. 如請求項1之化合物，其中n為0。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 為視情況經取代之芳基。
  11. 如請求項10之化合物，其中R1 為視情況經取代之苯基。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 為視情況經取代之雜芳基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R1 為視情況經取代之單環雜芳基。
  14. 如請求項12之化合物，其中R1 為視情況經取代之雙環雜芳基。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 為視情況經取代之雜環基。
  16. 如請求項15之化合物，其中R1 為視情況經取代之單環雜環基。
  17. 如請求項15之化合物，其中R1 為視情況經取代之雙環雜環基。
  18. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。
  19. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 為視情況經取代之苯甲基。
  20. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。
  21. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
  22. 如請求項1之化合物，其中n為0；且R1 為
    Figure 03_image1378
    ，其中環A1 為視情況經取代之雙環雜芳基或視情況經取代之雙環雜環基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R1 經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氘、鹵素、氰基、未經取代之C1-6 烷基、未經取代之C1-6 鹵烷基、未經取代之C1-6 烷氧基、未經取代之C1-6 鹵烷氧基、未經取代之醯基、未經取代之C-醯胺基、未經取代之磺醯基、未經取代之胺基、經單取代之胺及經二取代之胺。
  24. 如請求項23之化合物，其中環A1 為視情況經取代之雙環雜芳基。
  25. 如請求項24之化合物，其中環A1 為視情況經取代之含氮雙環雜芳基。
  26. 如請求項25之化合物，其中環A1 為視情況經取代之含氮9員雙環雜芳基。
  27. 如請求項25之化合物，其中環A1 為視情況經取代之含氮10員雙環雜芳基。
  28. 如請求項23之化合物，其中環A1 為視情況經取代之雙環雜環基。
  29. 如請求項28之化合物，其中環A1 為視情況經取代之含氮雙環雜環基。
  30. 如請求項29之化合物，其中環A1 為視情況經取代之含氮9員雙環雜環基。
  31. 如請求項29之化合物，其中環A1 為視情況經取代之含氮10員雙環雜環基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)NR10 R11 。
  33. 如請求項32之化合物，其中R10 為氫。
  34. 如請求項32之化合物，其中R10 為視情況經取代之C1-4 烷基。
  35. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為氫。
  36. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之C1-8 烷基。
  37. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之C2-6 烯基。
  38. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之C2-6 炔基。
  39. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之C3-8 環烷基。
  40. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之C3-10 環烯基。
  41. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之芳基。
  42. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之雜芳基。
  43. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之雜環基。
  44. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。
  45. 如請求項44之化合物，其中R11 為未經取代之苯甲基。
  46. 如請求項44之化合物，其中R11 為經取代之苯甲基。
  47. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。
  48. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為未經取代或經取代之雙環雜芳基(C1 烷基)。
  49. 如請求項32至34中任一項之化合物，其中R11 為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
  50. 如請求項32至49中任一項之化合物，其中R11 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C3-6 環烷基、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 羥基烷基、未經取代之C1-4 烷氧基烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 鹵烷氧基、未經取代之醯基、未經取代之C-羧基、未經取代之C-醯胺基、未經取代之C-羧基(C1-3 烷基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之C-羧基)、未經取代之C-醯胺基(C1-3 烷基)、-O-(C1-3 烷基)-O-(未經取代之C-醯胺基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH(未經取代之C1-4 烷基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-N(未經取代之C1-4 烷基)2 、未經取代之-O-(未經取代之C1-4 烷基)-CN、未經取代之磺醯基、未經取代、經鹵素取代或經未經取代之C1-4 烷基取代的單環5員至6員雜芳基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)及未經取代、經鹵素取代或未經取代之C1-4 烷基單環5員至6員雜芳基。
  51. 如請求項32至50中任一項之化合物，其中視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)之(C1-4 烷基)連接子係經選自由以下組成之群的取代基取代：未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C3-4 環烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥基烷基及
    Figure 03_image1380
    。
  52. 如請求項32之化合物，其中R10 及R11 與R10 及R11 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基或視情況經取代之7員至12員雙環雜環基。
  53. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之環烷基。
  54. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之環烯基。
  55. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之芳基。
  56. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之雜芳基。
  57. 如請求項50之化合物，其中該視情況經取代之雜芳基為視情況經取代之5員至6員單環含氮雜芳基。
  58. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之雜環基。
  59. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)。
  60. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)。
  61. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。
  62. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。
  63. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
  64. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 為未經取代或經取代之噁唑、未經取代或經取代之咪唑、未經取代或經取代之異噁唑、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之嘧啶、未經取代或經取代之吡唑、未經取代或經取代之吡嗪、未經取代或經取代之噠嗪、未經取代或經取代之噻唑或未經取代或經取代之噁二唑。
  65. 如請求項1至64中任一項之化合物，其中R2 經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氘、鹵素、氰基、未經取代之C1-6 烷基、未經取代之C1-6 鹵烷基、未經取代之C1-6 烷氧基、未經取代之C1-6 鹵烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-3 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-3 烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-3 烷基)、未經取代之C1-6 烷氧基、未經取代之醯基、未經取代之S-磺醯胺基、未經取代之C-醯胺基、未經取代之磺醯基、未經取代之胺基、經單取代之胺及經二取代之胺。
  66. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為氫。
  67. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為未經取代之C1-4 烷基。
  68. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之環烷基。
  69. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之環烯基。
  70. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之芳基。
  71. 如請求項70之化合物，其中R3 為未經取代之苯基。
  72. 如請求項70之化合物，其中R3 為經取代之苯基。
  73. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之雜芳基。
  74. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之雜環基。
  75. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。
  76. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。
  77. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
  78. 如請求項1至70或72至77中任一項之化合物，其中R3 經一個或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氘、鹵素、氰基、未經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-3 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-3 烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-3 烷基)、未經取代之C1-6 鹵烷基、未經取代之C1-6 烷氧基、未經取代之C1-6 鹵烷氧基、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-OH、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之烷氧基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-(未經取代之C-羧基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH2 、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-NH(未經取代之C1-4 烷基)、-O-(未經取代之C1-4 烷基)-N(未經取代之C1-4 烷基)2 、未經取代之-O-(未經取代之C1-4 烷基)-CN、未經取代之醯基、未經取代之C-醯胺基、未經取代之次磺醯基、未經取代之磺醯基、未經取代之S-磺醯胺基、未經取代之胺基、經單取代之胺及經二取代之胺。
  79. 如請求項1至70或72至77中任一項之化合物，其中R3 經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：未經取代之C1-6 烷氧基、視情況經取代之5員及6員單環雜芳基及視情況經取代之4員、5員及6員單環雜環基。
  80. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之6員、7員或8員單環雜環基。
  81. 如請求項80之化合物，其中R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成：
    Figure 03_image1382
    Figure 03_image1384
    Figure 03_image1386
    Figure 03_image1388
    Figure 03_image1390
    ，其中「+」指示與R3 之氮的連接點且「*」指示與R2 之碳的連接點；且R11A 為R11 。
  82. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之9員至14員螺環雜環基。
  83. 如請求項82之化合物，其中R2 及R3 與R2 及R3 各自所連接之原子結合在一起以形成
    Figure 03_image1392
    Figure 03_image1394
    ，其中「+」指示與R3 之氮的連接點，且「*」指示與R2 之碳的連接點；且R11A 為R11 。
  84. 如請求項81或83之化合物，其中R11A 為未經取代或經取代之C1-4 烷基或未經取代或經取代之芳基(C1-4 烷基)。
  85. 如請求項80或82中任一項之化合物，其中雜環基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氘、鹵素、羥基、羥基(C1-5 烷基)、氰基、未經取代之C1-6 烷基、未經取代之C1-6 鹵烷基、未經取代之C1-6 烷氧基、未經取代之醯基、未經取代之C-醯胺基、未經取代之磺醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-3 )烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-3 )烷基、視情況經取代之雜環基(C1-3 )烷基、未經取代之胺基、經單取代之胺及經二取代之胺。
  86. 如請求項80或82之化合物，其中雜環基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C2-4 烯基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 羥基烷基、未經取代之C3-6 環烷基(C1-3 )烷基及未經取代或經取代之芳基(C1 烷基)。
  87. 如請求項1至86中任一項之化合物，其中R4 為氫。
  88. 如請求項1至86中任一項之化合物，其中R4 為未經取代之C1-4 烷基。
  89. 如請求項1至86中任一項之化合物，其中R4 為未經取代之C1-4 鹵烷基。
  90. 如請求項1至86中任一項之化合物，其中R4 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
  91. 如請求項90之化合物，其中R4 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
  92. 如請求項1至86中任一項之化合物，其中R4 為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
  93. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中R5 為氫。
  94. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中R5 為未經取代之C1-4 烷基。
  95. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中R5 為未經取代之C1-4 鹵烷基。
  96. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中R5 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
  97. 如請求項96之化合物，其中R5 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
  98. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中R5 為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
  99. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中R4 及R5 與R4 及R5 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基。
  100. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R6 為氫。
  101. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R6 為鹵素。
  102. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R6 為未經取代之C1-4 烷基。
  103. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R6 為未經取代之C1-4 鹵烷基。
  104. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R6 為視情況經取代之C3-4 環烷基。
  105. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R6 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
  106. 如請求項105之化合物，其中R6 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
  107. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R6 為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
  108. 如請求項1至107中任一項之化合物，其中R7 為氫。
  109. 如請求項1至107中任一項之化合物，其中R7 為鹵素。
  110. 如請求項1至107中任一項之化合物，其中R7 為未經取代之C1-4 烷基。
  111. 如請求項1至107中任一項之化合物，其中R7 為未經取代之C1-4 鹵烷基。
  112. 如請求項1至107中任一項之化合物，其中R7 為視情況經取代之C3-4 環烷基。
  113. 如請求項1至107中任一項之化合物，其中R7 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
  114. 如請求項113之化合物，其中R7 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
  115. 如請求項1至107中任一項之化合物，其中R7 為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。
  116. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R6 及R7 與R6 及R7 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基。
  117. 如請求項1至86、93至98或108至115中任一項之化合物，其中R4 及R6 與R4 及R6 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基。
  118. 如請求項1至92或100至107中任一項之化合物，其中R5 及R7 與R5 及R7 各自所連接之碳結合在一起以形成視情况經取代之單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基。
  119. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中R8 為氫。
  120. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中R8 為未經取代之C1-4 烷基。
  121. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中R8 為未經取代之C1-4 鹵烷基。
  122. 如請求項1至121中任一項之化合物，其中R9 為氫。
  123. 如請求項1至121中任一項之化合物，其中R9 為未經取代之C1-4 烷基。
  124. 如請求項1至121中任一項之化合物，其中R9 為未經取代之C1-4 鹵烷基。
  125. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C3-4 環烷基。
  126. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中R8 及R9 與R8 及R9 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷。
  127. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)及式(Ih)：
    Figure 03_image1396
    Figure 03_image1398
    Figure 03_image1400
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  128. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(In)、式(Io)及式(Ip)：
    Figure 03_image1402
    Figure 03_image1404
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中式(Ij)之哌嗪酮環、式(Ik)之二氮雜環庚酮環、式(Im)之二氮雜環辛酮環、式(In)之哌嗪酮環、式(Io)之二氮雜環庚酮環、式(Ip)之二氮雜環辛酮環各自未經取代或經獨立地選自由以下組成之群的部分取代1次、2次或3次：鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C2-4 烯基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、經取代之C1-4 羥基烷基、未經取代之C3-6 環烷基(C1-3 )烷基及未經取代或經取代之芳基(C1 烷基)。
  129. 如請求項1之化合物，其中該化合物為選自表A、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及15之化合物，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  130. 一種醫藥組合物，其包含有效量的如請求項1至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及賦形劑。
  131. 一種如請求項1至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療B型肝炎之藥劑。
  132. 一種如請求項1至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療D型肝炎之藥劑。
  133. 如請求項131至132中任一項之用途，其中該用途進一步包括使用選自由以下組成之群的額外藥劑：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
  134. 如請求項133之用途，其中該額外藥劑係選自由以下組成之群：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿丹弗酯(adefovir dipivoxil)、克來夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)。
  135. 如請求項1至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療B型肝炎。
  136. 如請求項1至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療D型肝炎。
  137. 如請求項135至136中任一項之化合物，其中該化合物與選自由以下組成之群的額外藥劑組合使用：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
  138. 如請求項137之化合物，其中該額外藥劑係選自由以下組成之群：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿丹弗酯、克來夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋二吡呋酯。
  139. 一種治療個體之B型肝炎之方法，其包含向有需要之患有B型肝炎的個體投與有效量之如請求項1至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  140. 一種治療個體之D型肝炎之方法，其包含向有需要之患有D型肝炎的個體投與有效量之如請求項1至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  141. 如請求項139至140中任一項之方法，其進一步包含投與選自由以下組成之群的額外藥劑：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
  142. 如請求項141之方法，其中該額外藥劑係選自由以下組成之群：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿丹弗酯、克來夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋二吡呋酯。
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