KR20220002971A - 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 화합물 - Google Patents

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알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 본 명세서에 기재된 화합물(본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 합성 방법이 본 명세서에 제공되어 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 제공되어 있다.

Description

바이사이클릭 및 트라이사이클릭 화합물
우선권 출원의 참조에 의한 원용
2019년 4월 17일자로 출원된 미국 가출원 제62/835301호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참조로 포함된다.
서열 목록의 참조
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 제출되어 있다. 서열 목록은 크기가 약 2 kb인, 2020년 4 월 15일자로 작성된 ALIG025.txt라는 파일로서 제공된다. 서열 목록의 전자 포맷의 정보는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 본 명세서에 기재된 화합물(본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 합성 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 개시되어 있다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 DNA 바이러스이며, 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae)의 구성원이다. HBV는 전세계적으로 3억명 이상을 감염시키며, 간암 및 간질환, 예컨대 만성 간염, 간경변 및 간세포암의 원인 병원체(causative agent)이다. 면역계를 강화시키거나 HBV 바이러스의 복제를 둔화시켜 HBV를 치료하는 승인된 약물이 있지만, HBV는 각각의 승인된 약물과 관련된 결점으로 인해 계속 문제가 된다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 및 다른 실시 형태가 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
HBV는 약 3.2 킬로베이스(kb) 쌍의 부분 이중 가닥 환상 DNA이며, 8개의 유전자형, A 내지 H로 분류된다. HBV 복제 경로는 아주 자세하게 연구되었다(문헌[T.J. Liang, Heptaology (2009) 49(5 Suppl):S13-S21]). 복제 부분에는 공유 결합된 환상 (cccDNA) 형태의 형성이 포함된다. cccDNA의 존재는 숙주 생물의 일생 동안 바이러스 재출현의 위험을 일으킨다. HBV 보균자는 수년 동안 질환을 감염시킬 수 있다. 약 3억명의 사람들이 B형 간염 바이러스 감염을 가지고 살아가고 있으며, 매년 전세계적으로 750,000명 이상이 B형 간염으로 사망하는 것으로 추정된다. 또한, 면역억제자 또는 화학요법을 받고 있는 사람은 특히 HBV 감염의 재활성화 위험이 있다. HBV는 급성 및/또는 만성일 수 있다. 급성 HBV 감염은 무증상일 수 있거나, 증상이 있는 급성 간염을 나타낼 수 있다.
HBV는 혈액, 정액 및/또는 다른 체액에 의해 전염될 수 있다. 이는 혈액과 혈액의 직접 접촉(direct blood-to-blood contact), 무방비적 성관계(unprotected sex), 주사바늘의 공유, 및 분만 과정에서 감염된 산모에서 아기에게로 일어날 수 있다. HBV 표면 항원(HBsAg)은 이러한 감염의 유무를 검사하는데 가장 빈번하게 사용된다. 현재 이용가능한 약물은 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하지 못한다. 오히려, 약물은 바이러스의 복제를 억제한다.
D형 간염 바이러스(HDV)는 또한 헤파드나바이러스과에 속하는 DNA 바이러스이다. HDV는 HBV가 존재할 때에만 전파될 수 있다. HDV의 감염 경로는 HBV의 감염 경로와 유사하다. HDV 감염은 HBV와 동시 감염(중감염(coinfection))을 통해서나, 만성 B형 간염 또는 B형 간염 보균자 상태(중복 감염)에 더하여 일어날 수 있다. HDV의 중복 감염 및 중감염은 모두 HBV의 단독 감염에 비해 더욱 심각한 합병증을 일으킨다. 이러한 합병증은 급성 감염에서 간부전을 경험할 가능성이 더 높고 간경변으로 빠르게 진행되며, 만성 감염에서 간암 발병 위험이 증가된다. B형 간염과 함께, D형 간염은 모든 간염 감염 중 사망률이 20%로 가장 높다. 현재 D형 간염의 치료법이나 백신은 없다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 지시된 치환기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드로알킬, 하이드록시, 알콕시알킬, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, C-아미도(알킬), 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 니트로, 아지도, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환 아미노기, 이치환 아미노기, 비치환된 C-아미도(C1-3 알킬), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-OH, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 알콕시), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 C-카르복시), -O-(C1-3 알킬)-O-(비치환된 C-아미도), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH2, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH(비치환된 C1-4 알킬), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-N(비치환된 C1-4 알킬)2 및 비치환된 -O-(비치환된 C1-4 알킬)-CN으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기의 탄소 원자수, 또는 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기의 고리의 탄소 원자수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1개 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등의 20개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어, 알케닐은 C2-4 알케닐, C2-6 알케닐 또는 C2-8 알케닐일 수 있다. 알케닐기의 예에는 알레닐, 비닐메틸 및 에테닐이 포함된다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어, 알키닐은 C2-4 알키닐, C2-6 알키닐 또는 C2-8 알키닐일 수 있다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화(이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 형태로 결합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐은 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 나타낸다. 아릴기의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 방향족 고리계(완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 5 개의 헤테로원자와 함께 탄소 원자가 상기 고리계를 구성하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있지만, 상기 불포화 결합은 완전히 비편재화된 π 전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않도록 위치된다. 헤테로사이클릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대 락탐, 락톤, 환상 이미드, 환상 티오이미드 및 환상 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 형태로 결합될 수 있다. 게다가, 헤테로사이클릴의 임의의 질소는 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 기의 예로는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디논, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티오모르폴린, 티오모르폴린 설폭사이드, 티오모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조 융합된 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "아릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬) 및 나프틸(알킬)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 푸릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 아이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬) 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로사이클릭기를 지칭한다. 헤테로사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환기(들)로 치환함으로써 치환될 수 있다. 또한, 저급 알킬렌기가 치환되는 경우, 저급 알킬렌은 동일한 탄소 상의 두 수소를 사이클로알킬기(예를 들어,
Figure pct00001
)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이고, 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 들 수 있다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기에는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 알콕시알킬기에는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시에틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알콕시알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 O-알킬기 및 O-모노사이클릭 사이클로알킬기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시, 2-플루오로아이소부톡시, 클로로 치환된 사이클로프로필, 플루오로 치환된 사이클로프로필, 클로로 치환된 사이클로부틸 및 플루오로 치환된 사이클로부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"메르캅토" 기는 "-SH" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 "C=O" 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
치환기의 개수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 이들의 일반적인 용법, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부의 실시 형태에서, 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고; '예'라는 용어는 이의 총망라하거나 제한적인 목록이 아니라, 논의되고 있는 항목의 예시적인 실례를 제공하는 데 사용된다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는(including)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물 또는 조성물과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징부 또는 성분을 포함하지만, 또한 추가의 특징부 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명확성을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R 배열 또는 S 배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합체일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
(I)
상기 식에서, n은 0 또는 1일 수 있고; Z1은 -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -O-C(=O)-, -OCH2C(=O)-, -CH=CHC(=O)- 또는 -CH(CF3)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 선택될 수 있고; R2는 -C(=O)NR10R11, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-4 알킬), 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-4 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 선택될 수 있으며; R3는 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 선택될 수 있거나; R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R6 및 R7은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; R4 및 R5는 R4 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나; R6 및 R7은 R6 및 R7이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나; R4 및 R6는 R4 및 R6가 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나; R5 및 R7은 R5 및 R7이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-4 사이클로알킬, 임의로 치환된 옥세탄 또는 임의로 치환된 티에탄을 형성하며; R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; R10 및 R11은 R10 및 R11이 부착되어 있는 질소와 함께, 임의로 치환된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 다양한 기가 화학식 (I)으로 나타낸 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온의 피페라진 고리에 부착될 수 있다. 일부 실시 형태에서, n은 0일 수 있고; R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 선택될 수 있어서, 화학식 (I) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있고; Z1은 -C(=O)-, -NH-C(=O)- 또는 -O-C(=O)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 선택될 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, Z1이 -C(=O)-, -NH-C(=O)- 또는 -O-C(=O)-인 경우, 화학식 (I)은 각각, 화학식 (Ib), (Ic) 또는 (Id), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, n이 1일 수 있고; Z1이 -OCH2C(=O)- 또는 -CH=CHC(=O)-인 경우, 화학식 (I)은 각각, 화학식 (Ie) 및 (If)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, n이 1일 수 있고; Z1이 -C(CF3)-인 경우, 화학식 (I)은 화학식 (Ig)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, n은 0일 수 있고; R1은
Figure pct00003
일 수 있으며, 여기서 고리 A1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있어서, 화학식 (I) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ih) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하여, 화학식 (Ii)의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure pct00004
(Ia)
Figure pct00005
(Ib)
Figure pct00006
(Ic)
Figure pct00007
(Id)
Figure pct00008
(Ie)
Figure pct00009
(If)
Figure pct00010
(Ig)
Figure pct00011
(Ih)
Figure pct00012
(Ii).
다양한 환상 부분이 R1에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 카르보사이클릭 부분, 예를 들어 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, R1은 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 치환된 페닐일 수 있다. R1이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 일치환될 수 있다. 일치환된 페닐은 파라 치환된 페닐, 메타 치환된 페닐 또는 오르토 치환된 페닐일 수 있다. 치환된 페닐은 다수의 부분으로, 예컨대 2, 3 또는 4회 이상 치환될 수 있다. 예를 들어, R1의 치환된 페닐은 이치환(예컨대, 메타 치환 및 파라 치환된 페닐)될 수 있다. 2개 이상의 부분이 존재하는 경우, 그 부분은 동일하거나 상이할 수 있으며, 그 부분은 상이할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, R1은 고리(들)에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 환상 부분을 비롯한 환상 부분일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들어, R1은 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 9원 또는 10원 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N(질소), O(산소) 및/또는 S(황)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 9원 또는 10원 헤테로사이클릴을 포함하여, 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴에 존재할 수 있는 헤테로원자의 수와 종류는 다양할 수 있다. 일례로서, 1, 2, 3 또는 4개 이상의 헤테로원자, 예컨대 N(질소), O(산소) 및/또는 S(황)가 R1의 헤테로사이클릴에 존재할 수 있다.
일부 실시 형태에서, n은 0일 수 있고; R1은
Figure pct00013
일 수 있으며, 여기서 고리 A1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은
Figure pct00014
일 수 있으며, 여기서 고리 A1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 9원 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 10원 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 9원 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 [5,5] 바이사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 [5,6] 바이사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 [6,5] 바이사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 [6,6] 바이사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 [5,5] 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 비치환 또는 치환된 [5,6] 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 비치환 또는 치환된 [6,5] 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 비치환 또는 치환된 [6,6] 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 질소 함유 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 일반 구조
Figure pct00015
를 가질 수 있으며, 여기서 고리 Z1은 화학식 (I)의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고; 고리 Y1 및 고리 Z1은 페닐, 푸란, 푸라잔, 티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 이미다졸, 피라졸, 아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트라이아진, 1,2,4-트라이아진, 1,2,3,4-테트라진, 2H-1,2-옥사진, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘 및 티아모르폴린으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서 고리 Y1 및 고리 Z1은 각각 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 Y1은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피리다진, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 1,2,3-트라이아진, 임의로 치환된 1,2,4-트라이아진 및 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라진으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 Z1은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피리다진, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 1,2,3-트라이아진, 임의로 치환된 1,2,4-트라이아진 및 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라진으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 고리 Z1은 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 아이속사졸 및 임의로 치환된 아이소티아졸로부터 선택될 수 있다.
다양한 환상 기가 R1의 C1-4 알킬 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 예시적인 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)은 임의로 치환된 벤질이다. 다른 실시 형태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 예가 본 명세서에 기재되어 있으며, 이전 단락의 것들을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 링커는 1 내지 4개의 탄소를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1의 C1-4 알킬 링커는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-일 수 있다. 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이, R1의 저급 알킬렌 링커(C1-4 알킬 링커)가 치환될 수 있다. 아릴(C1-4 알킬), 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)의 치환된 저급 알킬렌 링커(C1-4 알킬 링커)에 존재할 수 있는 치환기의 예로는 비치환된 C1-4 할로알킬(예컨대, CF3)을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, R1은 치환될 수 있다. 다양한 치환기가 본 명세서에 기재된 R1 기를 치환할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 중수소, 할로겐(예컨대, F, Cl 및/또는 Br), 시아노, 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 또는 분지형) 및 헥실(직쇄 또는 분지형)), 비치환된 C1-6 할로알킬(예컨대, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CHClF, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CHClF, -CH2CH2Cl, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CHF2, -C(CH3)2CF3 및 -C(CH3)2CHF2), 비치환된 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시, -O-(사이클로프로필), -O-(사이클로부틸) 및 -O-(옥세탄)), 비치환된 C1-6 할로알콕시(예를 들어, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCHClF, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F, -OCH2CF3, -OCH2CHClF, -OCH2CH2Cl, -OCH2CHCl2, -OCH2CCl3, -OCH(CH3)CF3, -OCH(CH3)CHF2, -OC(CH3)2CF3, -OC(CH3)2CHF2, -O(할로 치환된 사이클로프로필) 및 -O(할로 치환된 사이클로부틸)), 비치환된 아실(예를 들어, -C(=O)-C1-4 알킬), 비치환된 C-아미도(예컨대, -C(=O)NH2 및 -C(=O)NH-C1-4 알킬), 비치환된 설포닐 (예컨대, -S(=O)2-C1-4 알킬), 비치환된 아미노, 일치환된 아민(예를 들어, 모노알킬 치환된 아민) 및 이치환된 아민(예컨대, 다이알킬 치환된 아민)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로겐(예컨대, F, Cl 및/또는 Br), 시아노 및 비치환된 C1-6 알킬(예컨대, 메틸)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
치환된 R1 기에 존재하는 치환기의 수가 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 1개의 치환기로 치환된다. 다른 실시 형태에서, R1은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 3개의 치환기로 치환된다.
예시적인 R1 기로는 하기를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다:
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Figure pct00035
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Figure pct00036
,
Figure pct00037
및
Figure pct00038
, 여기서 이들 부분은 각각 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 언급된 바와 같이, R2는 아미도 또는 환상 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)NR10R11일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R10은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들어, R10은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R11은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C1-4 알킬을 포함한 비치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 치환된 C1-4 알킬을 포함한 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 비치환 또는 치환된 C1-8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 또는 직쇄), 헥실(분지형 또는 직쇄), 헵틸(분지형 또는 직쇄) 및 옥틸(분지형 또는 직쇄)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 C2-6 알케닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 C2-6 알키닐일 수 있다. R11의 알킬이 치환되는 경우, 알킬은 환상 기, 예컨대 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬로 치환될 수 있다. 예를 들어, R11은 -CH2(사이클로프로필), -CH(CH3)(사이클로프로필), -CH2(사이클로부틸), -CH(CH3)(사이클로부틸), -CH2(사이클로펜틸), -CH(CH3)(사이클로펜틸), -CH2(사이클로헥실) 또는 -CH(CH3)(사이클로헥실)일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, R11은 다양한 카르보사이클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 C3-10 사이클로알케닐일 수 있다. 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-10 사이클로알케닐은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(융합 바이사이클릭 포함)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, R11은 비치환 또는 치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R11의 헤테로아릴은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴) 또는 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 임의로 치환된 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다.
다양한 환상 기가 R11의 C1-4 알킬 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 일례로서, R11은 비치환 또는 치환된 벤질, 비치환 또는 치환된 -CH(CH3)(페닐), 비치환 또는 치환된 -C(CH3)2(페닐), 또는 비치환 또는 치환된 -C(스피로 연결된 사이클로프로필)(페닐)일 수 있다. 다른 예로서, R11은 비치환 또는 치환된 -CH2CH2-페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)의 헤테로아릴은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, 5원 또는 6원 헤테로아릴) 또는 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴(예컨대, 9원 또는 10원 헤테로아릴)일 수 있다. 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및/또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)의 (C1-4 알킬) 링커는 비치환될 수 있어서, 상기 링커는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-일 수 있다. 하기에 제공된 바와 같이, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및/또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)의 (C1-4 알킬) 링커는 치환될 수 있다.
다양한 헤테로아릴이 R11의 임의로 치환된 헤테로아릴 및/또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬), 예컨대 피리딘(
Figure pct00039
,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
), 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 인다졸 및 벤조[1,2,5]옥 사다이아졸에 존재할 수 있으며, 여기서 각각의 상술한 부분은 비치환되거나 치환될 수 있다. R11 기의 다른 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
및
Figure pct00047
를 들 수 있으며, 여기서 각각의 상술한 부분은 비치환되거나 치환될 수 있다.
R11이 치환되는 경우에 다양한 기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "임의로 치환된"에 대해 열거된 임의의 기는 본 명세서에 제공된 임의의 기와 함께 치환된 R11 기에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 할로겐(예컨대, F, Cl 및 Br), 시아노, 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸), 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C1-4 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시, -O-(사이클로프로필), -O-(사이클로부틸) 및 -O-(옥세탄)), 비치환된 C1-4 하이드록시알킬(예를 들어, -CH2OH 및 -C(CH3)2OH), 비치환된 C1-4 알콕시알킬(예를 들어, -CH2OCH3), 비치환된 C1-4 할로알킬(예컨대, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CHClF, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CHClF, -CH2CH2Cl, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CHF2, -C(CH3)2CF3 및 -C(CH3)2CHF2), 비치환된 C1-4 할로알콕시(예를 들어, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCHClF, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F, -OCH2CF3, -OCH2CHClF, -OCH2CH2Cl, -OCH2CHCl2, -OCH2CCl3, -OCH(CH3)CF3, -OCH(CH3)CHF2, -O(할로 치환된 사이클로프로필) 및 -O(할로 치환된 사이클로부틸)), 비치환된 아실(예를 들어, -C(=O)H 및 -C(=O)CH3), 비치환된 C-카르복시(예컨대, -C(=O)OH 및 -C(=O)OCH3), 비치환된 C-아미도(예를 들어, -C(=O)NH2 및 -C(=O)NH-C1-4 알킬), 비치환된 C-카르복시(C1-3 알킬)(예컨대, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3 및 -CH2C(=O)OCH2CH3), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 C-카르복시)(예컨대, -OCH2-C(=O)OH, -OCH2-C(=O)OCH3 및 -OCH2-C(=O)OCH2CH3), 비치환된 C-아미도(C1-3 알킬)(예를 들어, -CH2C(=O)NH2), -O-(C1-3 알킬)-O-(비치환된 C-아미도)(예컨대, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH2(예를 들어, -OCH2-C(=O)NH2, -OCH(CH3)-C(=O)NH2 및 -OC(CH3)2-C(=O)NH2), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH(비치환된 C1-4 알킬)(예를 들어, -OCH2-C(=O)NH(CH3) -OCH(CH3)-C(=O)NH(CH3) 및 -OC(CH3)2-C(=O)NH(CH3)), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-N(비치환된 C1-4 알킬)2(예를 들어, -OCH2-C(=O)N(CH3)2), -OCH(CH3)2-C(=O)N(CH3)2) 및 -OC(CH3)2-C(=O)N(CH3)2)), 비치환된 -O-(비치환된 C1-4 알킬)-CN(예를 들어, -OCH2CN), 비치환된 설포닐(예컨대, -S(=O)2(비치환된 C1-4 알킬), 비치환, 할로겐 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬 치환된 모노사이클릭 5원 내지 6원 헤테로아릴(예컨대, 비치환 또는 플루오로 치환된 모노사이클릭 5원 내지 6원 질소 함유 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,4-트라이아진, 피라졸, 이미다졸, 1,2,4-트라이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 옥사졸, 1,2,4-옥사다이아졸 및 1,3,4-옥사다이아졸))), 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)(예컨대, 임의로 치환된 벤질) 및 비치환, 할로겐 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬 치환된 모노사이클릭 5원 내지 6원 헤테로사이클릴(예컨대, 옥세탄, 아제티딘 및 피롤리딘)로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
치환된 R11 기에 존재할 수 있는 부분의 수가 다양할 수 있다. R11 기는 일치환될 수 있다. 다른 경우에, R11 기는 부분이 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이상의 부분(예컨대, 2개의 부분)으로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 본 명세서에 기재된 것들을 포함하여, 비치환된 할로겐, C1-4 알콕시 및 비치환 또는 플루오로 치환된 모노사이클릭 5원 내지 6원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
또한, 본 명세서에 제공된 바와 같이, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)의 저급 알킬렌 링커는 치환될 수 있다. 저급 알킬렌 링커에 존재할 수 있는 예시적인 부분은 비치환된 C1-4 알킬(예를 들어, -CH3, -(CH3)2, -CH2CH3 및 -CH(CH3)2), 비치환된 C3-4 사이클로알킬(비치환된 사이클로프로필 및 비치환된 사이클로부틸), 비치환된 C1-4 할로알킬(예컨대, -CHF2 및 -CF3), 비치환된 C1-4 하이드록시알킬(예컨대, -CH2OH), -C(=O)OH, -C(=O)NH2를 포함하지만, 이에 한정되지 않고/않으며, 동일한 탄소 상의 두 수소를 사이클로알킬기로 치환한다. 저급 알킬렌 링커에 존재하는 기에 따라, 입체 중심이 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 입체 중심은 (R) 배열일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 입체 중심은 (S) 배열일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치환된 저급 알킬렌 링커는 -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH(CH(CH3)2)-, -C(CH(CH3)2)2-, -CH(사이클로프로필)-, -CH(사이클로부틸)-, -CH(CH2OH)-, -CH(C(=O)OH)- 및
Figure pct00048
로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R10은 수소일 수 있으며; R11은 비치환 또는 치환된 메틸렌 링커(예를 들어, -CH2- 및 -CH(CH3)-)를 갖는 비치환 또는 치환된 벤질일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R10은 수소일 수 있으며; R11은 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 예컨대 비치환 또는 치환된 5원 내지 6원 질소 함유 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R10은 수소일 수 있으며; R11은 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어 비치환 또는 치환된 9원 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴일 수 있다. R11의 적절한 헤테로아릴의 예는 본 명세서에 제공되며, 피리딘, 이미다졸, 옥사졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 인다졸 및 벤조[1,2,5]옥사다이아졸을 포함한다.
일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 R10 및 R11이 부착되어 있는 질소와 함께, 임의로 치환된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, R10 및 R11은 R10 및 R11이 부착되어 있는 질소와 함께, 임의로 치환된 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및/또는 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 고리 질소를 포함할 수 있다.
다양한 포화 및 불포화 환상 기가 R2에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 사이클로알케닐일 수 있다. 예를 들어, R2는 비치환된 모노사이클릭 C6-8 사이클로알킬, 치환된 모노사이클릭 C6-8 사이클로알킬, 비치환된 모노사이클릭 C6-8 사이클로알케닐 또는 치환된 모노사이클릭 C6-8 사이클로알케닐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 예시적인 헤테로아릴은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, 5원 및 6원 헤테로아릴) 및 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴(예컨대, 9원 및 10원 헤테로아릴)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. R2의 적절한 헤테로사이클릴은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 5원 및 6원 헤테로사이클릴) 및 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 9원 및 10원 헤테로사이클릴)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
R2의 경우, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬 링커를 통해 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-4 알킬)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-4 알킬)일 수 있다. 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-4 알킬)의 사이클로알킬 부분은 비치환된 모노사이클릭 C6-8 사이클로알킬 또는 치환된 모노사이클릭 C6-8 사이클로알킬일 수 있으며, 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-4 알킬)의 사이클로알케닐 부분은 비치환된 모노사이클릭 C6-8 사이클로알케닐 또는 치환된 모노사이클릭 C6-8 사이클로알케닐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 일례로서, R2는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)의 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 및/또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 5원 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬), 9원 바이사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 10원 바이사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 마찬가지로, 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)의 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환된 및/또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2는 임의로 치환된 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬), 9원 바이사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다.
R2의 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및/또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)은 고리(들)에 하나 이상의 질소를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2의 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-4 알킬), 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-4 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및/또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)의 C1-4 알킬 부분은 -CH2-일 수 있다.
적절한 R2 기의 예로는 비치환 또는 치환된 옥사졸, 비치환 또는 치환된 이미다졸, 비치환 또는 치환된 아이속사졸, 비치환 또는 치환된 피리딘, 비치환 또는 치환된 피리미딘, 비치환 또는 치환된 피라졸, 비치환 또는 치환된 피라진, 비치환 또는 치환된 피리다진, 비치환 또는 치환된 티아졸, 비치환 또는 치환된 옥사다이아졸(비치환 또는 치환된 1,3,4-옥사다이아졸 및 비치환 또는 치환된 1,2,4-옥사다이아졸을 포함함)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 R2 기의 추가의 예로는 비치환 또는 치환된 벤조푸란, 비치환 또는 치환된 벤조티오펜, 비치환 또는 치환된 인돌 및 비치환 또는 치환된 인다졸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
적절한 R2 기는,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
및
Figure pct00064
를 포함하며, 여기서 각각의 상술한 고리는 비치환되거나 치환될 수 있고; 치환되는 경우, 하나 이상의 수소(표시된 질소에 부착된 수소를 포함함)는 "임의로 치환된"에 대해 열거된 치환기 및 본 명세서에 제공된 임의의 것으로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 적절한 R2 기에 대한 상술한 각각의 예는 하기 단락에 제공된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, R2는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, R2는 1, 2 또는 3회 이상 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 중수소, 할로겐(예를 들어, F, Cl 및 Br), 시아노, 비치환된 C1-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 또는 분지형) 및 헥실(직쇄 또는 분지형), 비치환된 C1-6 할로알킬(예를 들어, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CHClF, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CHClF, -CH2CH2Cl, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CHF2, -C(CH3)2CF3 및 -C(CH3)2CHF2), 비치환된 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시, -O-(사이클로프로필), -O-(사이클로부틸) 및 -O-(옥세탄)), 비치환된 C1-6 할로알콕시(예를 들어, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCHClF, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F, -OCH2CF3, -OCH2CHClF, -OCH2CH2Cl, -OCH2CHCl2, -OCH2CCl3, -OCH(CH3)CF3, -OCH(CH3)CHF2, -OC(CH3)2CF3, -OC(CH3)2CHF2, -O(할로 치환된 사이클로프로필) 및 -O(할로 치환된 사이클로부틸)), 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 임의로 치환된 페닐), 임의로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 4원, 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴), 임의로 치환된 아릴(C1-3 알킬)(예를 들어, 임의로 치환된 벤질), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-3 알킬)(예컨대, 임의로 치환된 5원 헤테로아릴(C1-3 알킬) 및 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-3 알킬)을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-3 알킬)), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)(예컨대, 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릴(C1-3 알킬) 및 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)), 비치환된 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 아이소부톡시 및 tert-부톡시), 비치환된 아실(예컨대, -C(=O)-C1-4 알킬), 비치환된 S-설폰아미도(예컨대, -S(=O)2NH2 또는 -S(=O)2NH-(C1-4 알킬)), 비치환된 C-아미도(예컨대, -C(=O)NH2 및 -C(=O)NH-C1-4 알킬), 비치환된 설포닐(예컨대, -S(=O)2-C1-4 알킬), 비치환된 아미노, 일치환된 아민(예를 들어, 모노알킬 치환된 아민) 및 이치환된 아민(예를 들어, 다이알킬 치환된 아민)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이전 단락의 것들을 비롯하여, R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 벤질로 치환될 수 있다. 일례로서, R2는 옥사졸, 이미다졸, 아이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진 및 피리다진을 포함한 5원 내지 6원 모노사이클릭 질소 함유 헤테로아릴일 수 있으며, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 벤질로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R3는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3는 비치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)일 수 있다. 게다가, 다양한 환상 부분이 R3에 존재할 수 있다. R3의 환상 부분은 포화 카르보사이클릴 또는 불포화 카르보사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 임의로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 예로서, R3는 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-4 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-8 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3는 임의로 치환된 사이클로알케닐, 예컨대 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-8 사이클로알케닐 및 임의로 치환된 바이사이클릭 사이클로알케닐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예시적인 임의로 치환된 아릴은 비치환된 페닐, 일치환된 페닐(예컨대, 파라 치환된 페닐, 메타 치환된 페닐 및 오르토 치환된 페닐), 이치환된 페닐 (예를 들어, 2,3-이치환된 페닐, 2,4-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐) 및 삼치환된 페닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
R3에 존재할 수 있는 환상 기는 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들어, R3는 임의로 치환된 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 9원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 10원 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. R3의 헤테로사이클릴은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, 9원 또는 10원 헤테로사이클릴)일 수 있다.
R3의 경우, 다양한 환상 기는 C1-4 알킬 링커를 통해 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 예를 들어, 임의로 치환된 벤질 및 임의로 치환된 -(CH2)2-페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. C1-4 알킬 링커를 통해 연결될 수 있는 예시적인 R3 기는 임의로 치환된 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 9원 바이사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 9원 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 10원, 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, C1-4 알킬 링커는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-일 수 있다.
R3의 예로는 -H, -CH3, 비치환 또는 치환된 사이클로프로필, 비치환 또는 치환된 사이클로부틸, 비치환 또는 치환된 사이클로펜틸, 비치환 또는 치환된 사이클로헥실, 비치환 또는 치환된
Figure pct00065
, 비치환 또는 치환된 벤질, 비치환 또는 치환된 -(CH2)2(비치환 또는 치환된 페닐), 비치환 또는 치환된 피리딘(예를 들어, 비치환 또는 치환된
Figure pct00066
,
Figure pct00067
및
Figure pct00068
), 비치환 또는 치환된 피리미딘(예컨대, 비치환 또는 치환된
Figure pct00069
), 비치환 또는 치환된 벤조푸란(예컨대, 비치환 또는 치환된
Figure pct00070
), 비치환 또는 치환된 벤조티오펜(예를 들어, 비치환 또는 치환된
Figure pct00071
), 비치환 또는 치환된 벤족사졸(예를 들어, 비치환 또는 치환된
Figure pct00072
), 비치환 또는 치환된 인돌(예컨대, 비치환 또는 치환된
Figure pct00073
), 비치환 또는 치환된 인다졸(예를 들어, 비치환 또는 치환된
Figure pct00074
및 비치환 또는 치환된
Figure pct00075
), 비치환 또는 치환된 벤조[1,2,5]옥사다이아졸(예컨대, 비치환 또는 치환된
Figure pct00076
), 비치환 또는 치환된
Figure pct00077
, 비치환 또는 치환된
Figure pct00078
, 비치환 또는 치환된
Figure pct00079
및 비치환 또는 치환된
Figure pct00080
를 들 수 있다.
R3 기가 치환되는 경우, 다양한 치환기가 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 중수소, 할로겐(예컨대, F, Cl 및/또는 Br), 시아노, 비치환된 C1-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 또는 분지형) 및 헥실(직쇄 또는 분지형)), 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 임의로 치환된 페닐), 임의로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 비치환 또는 치환된 피라졸, 비치환 또는 치환된 이미다졸, 비치환 또는 치환된 1,2,3-트라이아졸, 비치환 또는 치환된 1,2,4-트라이아졸 및 비치환 또는 치환된 피리딘)을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 4원, 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 비치환 또는 치환된 아제티딘(예를 들어,
Figure pct00081
및
Figure pct00082
), 비치환 또는 치환된 아제티디논, 비치환 또는 치환된 피롤리디닌(예를 들어,
Figure pct00083
및
Figure pct00084
), 비치환 또는 치환된 피롤리디논 및 비치환 또는 치환된 모르폴린)을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴), 임의로 치환된 아릴(C1-3 알킬)(예를 들어, 임의로 치환된 벤질), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-3 알킬)(예컨대, 임의로 치환된 5원 헤테로아릴(C1-3 알킬) 및 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-3 알킬)을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-3 알킬)), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)(예컨대, 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릴(C1-3 알킬) 및 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)), 비치환된 C1-6 할로알킬(예를 들어, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CHClF, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CHClF, -CH2CH2Cl, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CHF2, -C(CH3)2CF3 및 -C(CH3)2CHF2), 비치환된 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시, -O-(사이클로프로필), -O-(사이클로부틸) 및 -O-(옥세탄)), 비치환된 C1-6 할로알콕시(예를 들어, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCHClF, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F, -OCH2CF3, -OCH2CHClF, -OCH2CH2Cl, -OCH2CHCl2, -OCH2CCl3, -OCH(CH3)CF3, -OCH(CH3)CHF2, -OC(CH3)2CF3, -OC(CH3)2CHF2, -O(할로 치환된 사이클로프로필) 및 -O(할로 치환된 사이클로부틸)), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-OH(예를 들어, -O(CH2)2OH), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 알콕시)(예컨대, -O(CH2)2OCH3), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 C-카르복시)(예컨대, -OCH2-C(=O)OH, -OCH2-C(=O)OCH3 및 -OCH2-C(=O)OCH2CH3), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH2(예컨대, -OCH2-C(=O)NH2, -OC(CH3)-C(=O)NH2 및 -OC(CH3)2-C(=O)NH2), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH(비치환된 C1-4 알킬)(예컨대, -OCH2-C(=O)NH(CH3), -OC(CH3)-C(=O)NH(CH3) 및 -OC(CH3)2-C(=O)NH(CH3)), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-N(비치환된 C1-4 알킬)2(예컨대, -OCH2-C(=O)N(CH3)2, -OC(CH3)-C(=O)N(CH3)2 및 -OC(CH3)2-C(=O)N(CH3)2), 비치환된 -O-(비치환된 C1-4 알킬)-CN(예를 들어, -OCH2CN), 비치환된 아실(예컨대, -C(=O)-C1-4 알킬), 비치환된 C-아미도(예컨대, -C(=O)NH2 및 -C(=O)NH-C1-4 알킬), 비치환된 설페닐(예를 들어, -S(C1-4 알킬)(예를 들어, -SCH3)), 비치환된 설포닐(예컨대, -S(=O)2-C1-4 알킬), 비치환된 S-설폰아미도(예컨대, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2NH-C1-4 알킬), 비치환된 아미노, 일치환된 아민(예를 들어, 모노알킬 치환된 아민) 및 이치환된 아민(예를 들어, 다이알킬 치환된 아민)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 할로겐(예컨대, F, Cl 및/또는 Br), 시아노, 비치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 4원, 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-6 할로알킬, 비치환된 C1-6 알콕시, 비치환된 C1-6 할로알콕시, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-OH, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 알콕시), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 C-카르복시), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH2, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH(비치환된 C1-4 알킬), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-N(비치환된 C1-4 알킬)2, 비치환된 -O-(비치환된 C1-4 알킬)-CN, 비치환된 C-아미도, 비치환된 설페닐, 비치환된 설포닐, 비치환된 S-설폰아미도, 비치환된 아미노, 모노알킬 치환된 아민 및 다이알킬 치환된 아민으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 비치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 임의로 치환된 4원, 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
R3 기가 치환되는 경우, R3 기에 존재하는 치환기의 수가 다양할 수 있다. 예를 들어, R3 기는 일치환될 수 있다. 대안적으로, R3 기는 각각의 치환기가 독립적으로 선택될 수 있는 2개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 R3 기는 비치환된 C1-4 알콕시로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 R3 기는 비치환 또는 치환된 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 치환될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 R3 기는 비치환된 피라졸, 비치환된 이미다졸, 비치환된 1,2,3-트라이아졸, 비치환된 1,2,4-트라이아졸 또는 비치환된 피리딘으로 치환될 수 있다.
제3 고리는 R2 및 R3를 함께 취해 형성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 및/또는 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 고리 질소를 포함하며, 하나 이상의 옥소기가 부착되어 있다. 일례로서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있으며, 여기서 "+"는 R3의 질소에 대한 부착점을 나타내고, "*"는 R2의 탄소에 대한 부착점을 나타낸다:
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
및
Figure pct00088
, 여기서 각각의 상술한 고리는 비치환되거나 치환될 수 있으며; 치환되는 경우, 하나 이상의 수소(표시된 질소에 부착된 수소를 포함함)는 "임의로 치환된"에 대해 열거된 치환기 및 본 명세서에 제공된 임의의 것으로 치환될 수 있고/있거나, 단일 탄소 상의 2개의 수소는 함께, 비치환된 3원 또는 4원 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 비치환된 3원 또는 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, 비치환 또는 치환된 옥세탄, 비치환 또는 치환된 티에탄 및 비치환 또는 치환된 아제티딘)을 형성할 수 있다. 질소 상의 수소가 치환되는 경우, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 및/또는 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 고리 질소를 포함하며, 하나 이상의 옥소기가 부착되어 있고, 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
및
Figure pct00092
, 여기서 각각의 고리는 추가로 치환될 수 있고; R11A는 R11에 대하여 본 명세서에 기재된 기들로부터 선택될 수 있다. R11A가 수소가 아닌 경우, R11A는 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 아릴(C1-4 알킬)(예컨대, 비치환 또는 치환된 벤질)일 수 있으며, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 중수소, 할로겐(예를 들어, F, Cl 및 Br), 하이드록시, 하이드록시(C1-5 알킬), 시아노, 비치환된 C1-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 또는 분지형) 및 헥실(직쇄 또는 분지형)), 비치환된 C1-6 할로알킬(예를 들어, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CHClF, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CHClF, -CH2CH2Cl, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CHF2, -C(CH3)2CF3 및 -C(CH3)2CHF2), 비치환된 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 아이소부톡시 및 tert-부톡시), 비치환된 아실(예컨대, -C(=O)-C1-4 알킬), 비치환된 C-아미도(예컨대, -C(=O)NH2 및 -C(=O)NH-C1-4 알킬), 비치환된 설포닐(예를 들어, -S(=O)2-C1-4 알킬), 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬(C1-3)알킬(예컨대, -CH2-사이클로프로필), 임의로 치환된 아릴(예컨대, 임의로 치환된 페닐), 임의로 치환된 아릴(C1-3)알킬(예컨대, 임의로 치환된 벤질), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-3)알킬(예컨대, 임의로 치환된 5원 헤테로아릴(C1-3 알킬) 및 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-3 알킬)을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-3 알킬)), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-3)알킬(예컨대, 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릴(C1-3 알킬) 및 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)을 포함한 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)), 비치환된 아미노, 일치환된 아민(예컨대, 모노알킬 치환된 아민) 및 이치환된 아민(예컨대, 다이알킬 치환된 아민)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 일치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 비치환될 수 있다.
Figure pct00093
(Ij)
Figure pct00094
(Ik)
Figure pct00095
(Im), 여기서 각각의 상술한 고리는 비치환되거나 치환될 수 있고; 치환되는 경우, 하나 이상의 수소(표시된 질소에 부착된 수소를 포함함)는 "임의로 치환된"에 대해 열거된 치환기 및 본 명세서에 제공된 임의의 것으로 치환될 수 있다. 화학식 (Ij), (Ik) 및 (Im)의 질소 상의 수소가 치환되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각,
Figure pct00096
(In),
Figure pct00097
(Io) 및
Figure pct00098
(Ip)일 수 있으며, 여기서 R11A는 R11에 관하여 본 명세서에 기재된 기로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 단락의 것들을 비롯하여, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 및/또는 8원 헤테로사이클릴은 비치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 단락의 것들을 비롯하여, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 및/또는 8원 헤테로사이클릴은 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 하이드록시, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬(C1-3)알킬(예컨대, -CH2-사이클로프로필) 및 비치환 또는 치환된 아릴(C1 알킬)(예를 들어, 비치환된 벤질, -CH(CH3)-페닐 및 메톡시 치환된 벤질)로부터 독립적으로 선택되는 부분으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다. 화학식 (Ij), (Ik) 및/또는 (Im)의 일부 실시 형태에서, n은 0일 수 있어서, R1은 헤테로사이클릭 고리에 직접 부착될 수 있다. 화학식 (Ij), (Ik) 및/또는 (Im)의 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있으며, Z1은 -C(=O)-일 수 있다. 화학식 (Ij), (Ik) 및/또는 (Im)의 또 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있으며, Z1은 -NH-C(=O)-일 수 있다. 화학식 (Ij), (Ik) 및/또는 (Im)의 또 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있으며, Z1은 -O-C(=O)-일 수 있다. R11A가 수소가 아닌 경우, 일부 실시 형태에서, R11A는 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 아릴(C1-4 알킬)(예컨대, 비치환 또는 치환된 벤질)일 수 있으며, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬로 치환될 수 있다.
R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 및/또는 8원 헤테로사이클릴의 예는 하기를 포함하며, 여기서 "+"는 R3의 질소에 대한 부착점을 나타내고, "*"는 R2의 탄소에 대한 부착점을 나타낸다:
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
및
Figure pct00138
, 여기서 R11A는 R11에 관하여 본 명세서에 기재된 기로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 일부 실시 형태에서, R11A는 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 아릴(C1-4 알킬)(예컨대, 비치환 또는 치환된 벤질)일 수 있으며, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬로 치환될 수 있다.
이전 단락에 기재된 바와 같이, R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 치환될 수 있으며, 존재할 수 있는 치환기(들)는 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 치환할 수 있는 아릴(예컨대, 페닐), 아릴(C1-3)알킬(예컨대, 벤질), 헤테로아릴(C1-3)알킬(예컨대, 5원 헤테로아릴(C1-3 알킬) 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-3 알킬)을 포함한 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-3 알킬)) 및 헤테로사이클릴(C1-3)알킬(예컨대, 5원 헤테로사이클릴(C1-3 알킬) 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-3 알킬)을 포함한 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-3 알킬))은 추가로 치환될 수 있다. 아릴, 아릴(C1-3)알킬, 헤테로아릴(C1-3)알킬 및/또는 헤테로사이클릴(C1-3)알킬이 "임의로 치환된"을 설명하는 단락에 열거된 부분 및 본 명세서에 제공된 임의의 것을 포함하는 경우에 존재할 수 있는 가능한 치환기, 예컨대 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 할로알콕시(예를 들어, -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2F). 일부 실시 형태에서, R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 비치환된 벤질로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, R2 및 R3를 함께 취해 형성된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 치환된 벤질(예를 들어, (비치환된 C1-4 알콕시) 치환된 벤질)로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예를 들어, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 스피로[7.3]헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 스피로[8.3]헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 일반 구조
Figure pct00139
를 갖는 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 여기서 고리 Y2는 7원 또는 8원 헤테로사이클릴이고; 고리 Z2는 3원 사이클로알킬, 4원 사이클로알킬 또는 4원 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 Z2는 임의로 치환된 옥세탄, 임의로 치환된 티에탄, 임의로 치환된 티에탄 옥사이드 또는 임의로 치환된 티에탄 다이옥사이드일 수 있다. R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 R2 및 R3의 예는
Figure pct00140
및
Figure pct00141
를 포함하며, 여기서 "+"는 R3의 질소에 대한 부착점을 나타내고, "*"는 R2의 탄소에 대한 부착점을 나타내며; R11A는 R11일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11A는 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 아릴(C1-4 알킬)(예컨대, 비치환 또는 치환된 벤질)일 수 있으며, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 기의 피페라진 고리에 부착될 수 있는 본 명세서에 기재된 기 이외에, 피페라진 고리는 추가로 비치환되거나 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들어, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 적절한 비치환된 C1-4 할로알킬은 본 명세서에 기재되어 있으며, -CHF2, -CH2F, -CF3,-CH2Cl, -CHCl2 및 -CCl3를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 임의로 치환된 아릴(예컨대, 임의로 페닐), 임의로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(예를 들어, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴)일 수 있다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 3, 4, 5 또는 6개의 고리(들) 원자를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 예시적인 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬은 본 명세서에 기재되어 있으며, R4에 관하여 기재된 것들을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R5는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 예를 들어, R5는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴) 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4 및 R5는 R4 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예시적인 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄, 티에탄, 티에탄 옥사이드 및 티에탄 다이옥사이드를 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 각각의 상술한 기는 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6는 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6는 비치환된 C1-4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2, -CH2F, -CF3,-CH2Cl, -CHCl2 및 -CCl3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6는 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬(예컨대, 비치환 또는 치환된 사이클로프로필 및 비치환 또는 치환된 사이클로부틸)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 예를 들어, R7은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CHF2, -CH2F, -CF3,-CH2Cl, -CHCl2 및 -CCl3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬(예컨대, 비치환 또는 치환된 사이클로프로필 및 비치환 또는 치환된 사이클로부틸)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 예시적인 R7 기는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴) 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시 형태에서, R6 및 R7은 R6 및 R7이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예를 들어, R6 및 R7은 R6 및 R7이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 옥세탄, 임의로 치환된 티에탄, 임의로 치환된 티에탄 옥사이드 또는 임의로 치환된 티에탄 다이옥사이드를 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4 및 R6는 R4 및 R6가 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4 및 R6는 R4 및 R6가 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5 및 R7은 R5 및 R7이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5 및 R7은 R5 및 R7이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예시적인 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘 및 테트라하이드로-2H-피란을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R8은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R8은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R8은 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 적절한 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CH2Cl, -CHCl2 및 -CCl3를 포함한다.
일부 실시 형태에서, R9은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R9은 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R9은 비치환된 C1-4 할로알킬, 예를 들어 -CHF2, -CH2F, -CF3,-CH2Cl, -CHCl2 및 -CCl3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 비치환된 모노사이클릭 C3-4 사이클로알킬을 형성한다. 다른 실시 형태에서, R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 치환된 모노사이클릭 C3-4 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 비치환된 옥세탄 또는 비치환된 티에탄을 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 치환된 옥세탄 또는 치환된 티에탄을 형성한다.
일부 실시 형태에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 이전 단락에서 본 명세서에 기재된 것과 같은 비수소 기일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소일 수 있으며, R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-4 사이클로알킬, 임의로 치환된 옥세탄 또는 임의로 치환된 티에탄을 형성한다. R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나가 비수소 기인 경우, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 비치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸), 비치환된 C3-4 사이클로알킬 또는 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4, R5, R7, R8 및 R9은 각각 수소일 수 있으며; R6는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 메틸), 비치환된 C3-4 사이클로알킬 또는 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)일 수 있다. R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나가 비수소 기인 경우, 입체 중심이 형성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 형성되는 입체 중심은 (R) 배열일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 형성되는 입체 중심은 (S) 배열일 수 있다.
일부 실시 형태에서, n은 0 또는 1일 수 있고; Z1은 -C(=O)-, -NH-C(=O)- 및 -O-C(=O)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 선택될 수 있고; R2는 -C(=O)NR10R11, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-4 알킬), 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-4 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 선택될 수 있으며; R3는 수소, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 선택될 수 있거나; R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R6 및 R7은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; R4 및 R5는 R4 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나; R6 및 R7은 R6 및 R7이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나; R4 및 R6는 R4 및 R6가 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나; R5 및 R7은 R5 및 R7이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-4 사이클로알킬, 임의로 치환된 옥세탄 또는 임의로 치환된 티에탄을 형성할 수 있고; R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; R10 및 R11은 R10 및 R11이 부착되어 있는 질소와 함께, 임의로 치환된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있고; Z1은 -C(=O)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R2는 -C(=O)NR10R11일 수 있으며; R3는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R6 및 R7은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬(임의로 치환된 C1-4 알킬을 포함함), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있고; Z1은 -NH-C(=O)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R2는 -C(=O)NR10R11일 수 있으며; R3는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R6 및 R7은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬(임의로 치환된 C1-4 알킬을 포함함), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, n은 1일 수 있고; Z1은 -C(=O)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R2는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있으며; R3는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R6 및 R7은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬(임의로 치환된 C1-4 알킬을 포함함), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있고; Z1은 -NH-C(=O)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R2는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있으며; R3는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R6 및 R7은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬(임의로 치환된 C1-4 알킬을 포함함), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있고; Z1은 -C(=O)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R6 및 R7은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬(임의로 치환된 C1-4 알킬을 포함함), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있고; Z1은 -NH-C(=O)-일 수 있으며; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R6 및 R7은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig) 및 화학식 (Ih), 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00142
(Ia),
Figure pct00143
(Ib),
Figure pct00144
(Ic),
Figure pct00145
(Id),
Figure pct00146
(Ie),
Figure pct00147
(If),
Figure pct00148
(Ig) 및
Figure pct00149
(Ih). 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ii), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Im), 화학식 (In), 화학식 (Io) 및 화학식 (Ip), 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00150
(Ii),
Figure pct00151
(Ij),
Figure pct00152
(Ik),
Figure pct00153
(Im),
Figure pct00154
(In),
Figure pct00155
(Io) 및
Figure pct00156
(Ip). 본 단락의 일부 실시 형태에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 수소일 수 있다. 본 단락의 일부 실시 형태에서, R3는 비치환 또는 치환된 페닐일 수 있다. 본 단락의 다른 실시 형태에서, R3는 비치환 또는 치환된 벤질일 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, R3의 페닐 및/또는 벤질은 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 4원, 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-6 할로알킬, 비치환된 C1-6 알콕시, 비치환된 C1-6 할로알콕시, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-OH, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 알콕시), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 C-카르복시), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH2, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH(비치환된 C1-4 알킬), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-N(비치환된 C1-4 알킬)2, 비치환된 -O-(비치환된 C1-4 알킬)-CN, 비치환된 C-아미도, 비치환된 설페닐, 비치환된 설포닐, 비치환된 S-설폰아미도, 비치환된 아미노, 모노알킬 치환된 아민 및 다이알킬 치환된 아민으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 본 단락의 일부 실시 형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 페닐일 수 있다. R1의 페닐은 치환될 수 있으며, 예를 들어 할로겐(예컨대, F, Cl 및/또는 Br), 시아노 및 비치환된 C1-6 알킬(예컨대, 메틸)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)의 예는 표 A에 제공된 것들 및 본 명세서에 제공된 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)이다.
합성
화학식 (I)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 것들은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로가 본 명세서에 기재된 화합물을 합성하는 데 사용되는 출발 물질의 일부 실시예와 함께 본 명세서에 제시되어 기재되어 있다. 본 명세서에 나타내고 설명된 경로는 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하도록 의도되거나 해석되어서는 안된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고, 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.
반응 도식 1
Figure pct00157
화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 화학식(III)의 중간체로부터, 예를 들어 적절한 용매 중의 HCl을 사용하거나 구리 트라이플레이트를 사용한 산성 조건에서 Boc 보호기를 절단하여, 화학식 (IV)의 중간체를 얻어, 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, Z1이 -NH-C(=O)-이고, n = 1인 화학식 (I)의 우레아는 화학식 (IV)을 카르바메이트(예를 들어, R1NHC(=O)-OPh)와 커플링하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, Z1이 -C(=O)-이고, n = 1인 화학식 (I)의 아실은 화학식 (IV)을 염화아실, 예컨대 일반식 R1-C(=O)-Cl의 염화아실과 커플링하거나, 적절한 커플링제의 존재 하에 산(예컨대, R1-C(=O)-OH)을 사용하여 얻어질 수 있다. 다른 R1-(Z1)n- 기가 당업자에게 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다.
반응 도식 2
Figure pct00158
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 반응 도식 2에 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 (V)의 중간체로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, Z1이 -NH-C(=O)-이고, n = 1인 화학식 (VI)의 우레아는 화학식 (V)의 중간체를 카르바메이트, 예컨대 R1NHC(=O)-OPh와 커플링하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, Z1이 -C(=O)-이고, n = 1인 화학식 (VI)의 아실은 화학식 (V)을 일반식 R1-C(=O)-Cl의 염화아실과 커플링하거나, 적절한 커플링제, 예컨대 EDCI/HOAT의 존재 하에 일반식 R1-C(=O)-OH의 산을 사용하여 얻어질 수 있다. 다른 R1-(Z1)n- 기가 당업계에 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 적절한 용매 중에서 적절한 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재 하에 일반식 R3-Halo(여기서, Halo는 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있음)의 알킬화제를 사용하여 화학식 (VI)으로부터 얻어질 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 적절한 용매 중에서 일반식 R3-OH의 알코올을 사용하여 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 얻어질 수 있다. 다른 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 염기의 존재 하에 일반식 R3-B(OH)2의 보론산 및 촉매(예컨대, Cu(AcO)2)를 사용하여 화학식 (VI)으로부터 제조될 수 있다. 다른 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 가열 조건 하에 DMSO와 같은 용매 중에서 요오드화구리, 탄산칼륨 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 존재 하에, 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 R3-Halo(여기서, Halo는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)를 사용하여 화학식 (VI)으로부터 제조될 수 있다. 다른 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 가열 조건 하에 적절한 용매(예를 들어, 다이옥산) 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2dba3, 리간드, 예컨대 Xantphos, 염기(예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에, 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 R3-Halo(여기서, Halo는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)를 사용하여 화학식 (VI)으로부터 제조될 수 있다. 다른 R3 치환기가 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 (VI)에 도입될 수 있다.
반응 도식 3
Figure pct00159
R2가 -C(=O)NR10R11일 수 있는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 반응 도식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (VII)의 중간체는 Boc 기를 사용하여 보호되어, 화학식 (VIII)의 화합물을 얻을 수 있다. R3 치환기가 당업계에 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IX)의 중간체는 적절한 용매 중에서 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재 하에 일반식 R3-Halo(여기서, Halo는 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있음)의 알킬화제를 사용하여 화학식 (VIII)의 중간체로부터 얻어질 수 있다. 대안적으로, 화학식 (IX)은 적절한 용매 중에서 일반식 R3-OH의 알코올을 사용하여 미츠노부 반응에 의해 얻어질 수 있다. 다른 화학식 (IX)의 화합물은 적절한 염기의 존재 하에, 화학식 (VIII), 일반식 R3-B(OH)2의 보론산 및 촉매(예컨대, Cu(AcO)2)를 사용하여 제조될 수 있다. 다른 화학식 (IX)의 화합물은 가열 조건 하에 DMSO와 같은 용매 중에서 요오드화구리, 탄산칼륨 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 존재 하에, 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 R3-Halo(여기서, Halo는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)를 사용하여 화학식 (VIII)으로부터 제조될 수 있다. 다른 화학식 (IX)의 화합물은 가열 조건 하에 다이옥산과 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2dba3, 리간드, 예컨대 Xantphos, 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에, 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 R3-Halo(여기서, Halo는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)를 사용하여 화학식 (VIII)으로부터 제조될 수 있다. 락탐을 작용화하기 위해 당업계에 공지된 다른 방법도 사용될 수 있다. 화학식 (IX)의 에스테르는 수산화리튬 또는 다른 적절한 제제를 사용하여 비누화되어 화학식 (X)의 중간체를 얻을 수 있다. 화학식 (X)과 일반식 HNR10R11의 아민의 커플링은 적절한 용매 중에서 커플링제, 예컨대 EDCI/HOAT를 사용하여 행하여, 화학식 (XI)의 중간체를 얻을 수 있다. 화학식 (XI)의 Boc 보호기는 산(예를 들어, HCl)에 의해, 구리 트리플레이트를 사용하거나 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 제거하여, 화학식 (XII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 당업계에 공지된 방법에 따라 화학식 (XII)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 우레아(여기서, Z1은 -NH-C(=O)-이고, n = 1임)는 화학식 (XII)을 일반식 R1NHC(=O)-OPh의 카르바메이트와 커플링하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, 아실(여기서, Z1은 -C(=O)-이고, n = 1임)은 화학식 (XII)을 일반식 R1-C(=O)-Cl의 염화아실과 커플링하거나, 적절한 커플링제(예컨대, EDCI/HOAT)의 존재 하에 일반식 R1-C(=O)-OH의 산을 사용하여 얻어질 수 있다. 다른 R1-(Z1)n- 기가 당업자에게 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다.
반응 도식 4
Figure pct00160
대안적으로, R2가 -C(=O)NR10R11일 수 있는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 반응 도식 4에 제공된 절차에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (XIV)의 중간체는 당업계에 공지된 방법에 따라, 화학식 (VII)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, Z1이 -NH-C(=O)-이고, n = 1인 화학식 (XIV)의 우레아는 화학식 (VII)을 일반식 R1NHC(=O)-OPh의 카르바메이트와 커플링하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, Z1이 -C(=O)-이고, n = 1인 화학식 (XIV)의 아실은 화학식 (VII)을 일반식 R1-C(=O)-Cl의 염화아실과 커플링하거나, 적절한 커플링제(예컨대, EDCI/HOAT)의 존재 하에 일반식 R1-C(=O)-OH의 산을 사용하여 얻어질 수 있다. 다른 R1-(Z1)n- 기가 당업계에 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다. R3 치환기가 당업계에 공지된 절차에 의해 도입될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XV)의 화합물은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재 하에, 일반식 R3-Halo(여기서, Halo는 클로로, 브로모 또는 요오도임)의 알킬화제를 사용하여 화학식 (XIV)으로부터 얻어질 수 있다. 대안적으로, 화학식 (XV)은 적절한 용매 중에서 일반식 R3-OH의 알코올을 사용하여 미츠노부 반응에 의해 얻어질 수 있다. 다른 화학식 (XV)의 화합물은 염기의 존재 하에, 일반식 R3-B(OH)2의 보론산 및 촉매, 예컨대 Cu(AcO)2를 사용하여 화학식 (XIV)으로부터 제조될 수 있다. 다른 화학식 (XV)의 화합물은 가열 조건 하에 DMSO와 같은 용매 중에서 요오드화구리, 탄산칼륨 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 존재 하에, 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 R3-Halo(여기서, Halo는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)를 사용하여 화학식 (XIV)으로부터 제조될 수 있다. 다른 화학식 (XV)의 화합물은 가열 조건 하에 다이옥산과 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2dba3, 리간드, 예컨대 Xantphos, 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에, 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 R3-Halo(여기서, Halo는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)를 사용하여 화학식 (XIV)으로부터 제조될 수 있다. 다른 R3 기가 락탐의 작용화를 위해 공지된 절차를 사용하여 도입될 수 있다. 화학식 (XV)의 화합물은 수산화리튬 또는 수산화나트륨 또는 다른 적절한 제제를 사용하여 비누화되어 화학식 (XVI)을 얻을 수 있다. 화학식 (XVI)의 산과 일반식 HNR10R11의 아민의 커플링은 적절한 용매 중에서 커플링제, 예컨대 EDCI/HOAT를 사용하여 행하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다.
반응 도식 5
Figure pct00161
R5, R7 및 R9이 각각 수소인 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (XVII)의 피라진 유도체를 출발물질로 하여 얻어질 수 있다. 화학식 (XVII)은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재 하에 N-(다이페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르와 반응하여, 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XVIII)의 탈보호는 산성 조건에서, 예를 들어 HCl의 존재 하에 행하여, 화학식 (XIX)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XIX)은 예를 들어, 적절한 용매(예컨대, THF) 중에서 트라이포스겐을 사용하여 화학식 (XX)의 화합물로 고리화될 수 있다. 화학식 (XX)의 피라진 고리의 환원은 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 적절한 촉매(예컨대, Pd/C)의 존재 하에 수소화 절차를 사용하여 행하여, 화학식 (VII)의 화합물을 얻을 수 있다. 반응 도식 3 및 4에 제공된 화학식 (I)의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이, R5, R7 및 R9이 각각 수소인 화학식 (VII)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 대안적으로, R6가 클로로인 화학식 (XX)의 화합물은 먼저, 반응 도식 2에 기록된 조건 하에서, 일반식 R3-Halo(여기서, Halo는 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있음) 또는 일반식 R3-B(OH)2의 제제와 반응할 수 있다. 그 다음에 클로로는 각각, 다이옥산 중에서 Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매 및 K2CO3, 또는 톨루엔/물 중에서 Pd(OAc)2 및 SPhos의 존재 하에, 각각 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난 및 사이클로프로필 보론산을 사용하여, 알킬 또는 사이클로알킬, 예를 들어 메틸 및 사이클로프로필로 변환될 수 있다. 그 후에 R6가 메틸 또는 사이클로프로필인 얻어진 유도체는 에탄올 중의 Pd/C 상의 수소화와 같은 전통적인 조건 하에 또는 에탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원되어, R6가 메틸 또는 사이클로프로필이고, R5, R7 및 R9이 각각 수소인 화학식 (XII)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 6
Figure pct00162
R5, R7 및 R9이 각각 수소이고, R2 및 R3가 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 반응 도식 6에 요약된 경로를 따라 얻어질 수 있다. Halo가 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내는 일반식 (XXII)의 사슬을 사용한 화학식 (XX)의 알킬화는 적절한 용매 중의 염기의 존재 하에 달성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (XXII)의 하이드록시 유도체는 미츠노부 반응을 사용하여 화학식 (XX)과 커플링될 수 있다. 화학식 (XXIII)으로부터의 Boc 보호기의 제거는 적절한 용매 중의 산 또는 구리 트라이플레이트를 사용하여 달성되어, 화학식 (XXIV)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XXV)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (XXIV)의 고리화는 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대, 메탄올) 중의 화학식 (XXIV)의 용액을 가열함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (XXIV)의 에스테르는 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 상응하는 산으로 비누화될 수 있다. 산 유도체의 형성 후에, 상응하는 산 화합물은 아미드 커플링 반응을 사용하여 화학식 (XXV)의 화합물로 고리화될 수 있다. 촉매(예를 들어, Pd/C)의 존재 하에서의 화학식 (XXV)의 수소화에 의해, 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, Z1이 -NH-C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XXVI)을 일반식 R1NHC(=O)-OPh의 카르바메이트와 커플링시켜 얻어질 수 있다. 대안적으로, Z1이 -C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XXVI)을 일반식 R1-C(=O)-Cl의 염화아실과 커플링하거나, 적절한 커플링제의 존재 하에 일반식 R1-C(=O)-OH의 산을 사용하여 얻어질 수 있다. 다른 R1-(Z1)n- 기가 당업계에 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다.
반응 도식 7
Figure pct00163
대안적으로, R5, R7 및 R9이 각각 수소이고, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, R11이 수소인 화학식 (XXII)을 사용하여 반응 도식 6의 화학식 (XXV)에 대해 제공된 것과 유사한 절차에 따라 화학식 (XX)으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XXVIII)의 화합물을 화학식 (XXV)(여기서, R11은 비수소임)으로의 전환은 화학식 (XXVIII)을 일반식 (R11-Halo)의 적절한 알킬화제로 알킬화하거나, 반응 도식 7에 요약된 바와 같이 일반식 (R11-OH)의 알코올을 사용하여 미츠노부 반응을 통해 얻어질 수 있다. 다른 R11 기가 락탐의 작용화를 위해 당업계에 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다.
반응 도식 8
Figure pct00164
R5, R7 및 R9이 각각 수소이고, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 치환된 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 반응 도식 1에 제공된 2단계 절차에 이어서, 당업계에 공지된 조건 하에 알코올을 탈보호함으로써 화학식 (XXXIII)으로부터 제조될 수 있다. 또한, 얻어진 알코올은 알코올의 변환 및 알킬화에 대해 당업계에 공지된 방법을 적용함으로써, 플루오르화제(예컨대, DAST)를 사용하여 플루오로와 같은 본 명세서에 기재된 다른 기로 변환되거나, 염기의 존재 하에 할로겐화알킬 또는 미츠노부 조건 하에 다른 알코올을 사용하여 알킬화될 수 있다. 알코올은 또한 화학식 (I)의 화합물의 합성을 유도하는 반응 도식 1에 기재된 반응을 행하기 전에, 화학식 (XXXIII)의 화합물에서 직접 탈보호되고 알킬화될 수 있다.
화학식 (XXXIII)의 화합물은 반응 도식 8에 기재된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (VIII)의 화합물은 미츠노부 조건 하에 옥시란-2-일메탄올로 알킬화되어 화학식 (XXIX)의 에폭사이드를 얻은 다음에, 아지드화나트륨과 반응시켜 화학식 (XXX)을 얻을 수 있다. 이차 알코올의 보호는 당업계에 공지된 조건에 따라 행해질 수 있다. 적절한 보호기는 예를 들어, 적절한 용매(예를 들어, DCM) 중에서 이미다졸의 존재 하에 TBDMSCl을 사용하여 도입된 TBDMS 보호기와 같은 실릴계 보호기일 수 있다. 그 후에, 아지도기는 아지드의 환원에 대해 당업계에 공지된 조건, 예를 들어 용매(예컨대, THF/물) 중에서 트라이페닐포스핀을 사용한 스타우딩거 반응(Staudinger reaction)을 사용하여 상응하는 아민으로 환원시켜, 화학식 (XXXI)의 화합물을 얻을 수 있다. 고리화는 염기(예를 들어, MeOH 중의 트라이에틸아민)를 사용하여 행하여, 화학식 (XXXII)의 화합물을 얻을 수 있으며, 이는 당업계에 공지된 알킬화 방법을 사용하여 추가로 알킬화되어, R11이 비수소인 화학식 (XXXIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 예시적인 조건은 염기(예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에 적절한 일반식 (R11-Halo)의 알킬화제를 사용하는 것을 포함한다. 다른 R11 기가 락탐의 작용화를 위해 당업계에 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다.
반응 도식 9
Figure pct00165
R2가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XXXIV)의 비스-보호된 피페라진 카르복실산을 출발물질로 하여, 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서 커플링제(예를 들어, EDCI 및 HOBt) 및 염기(예를 들어, 트라이메틸아민)의 존재 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민과 반응시켜, 화학식 (XXXV)의 바인렙 아미드(Weinreb amide)를 얻음으로써 얻어질 수 있다. 그 다음에 할로아릴 또는 할로 헤테로아릴 R2-Halo(여기서, Halo는 Br 또는 Cl일 수 있음)를 예를 들어, 용매(예컨대, THF) 중에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시켜 원위치에서 형성될 수 있는 그리냐르 시약, R2-MgCl 또는 R2-MgBr은 화학식 (XXXV)의 화합물과 반응하여, 화학식 (XXXVI)의 케톤을 얻을 수 있다. Boc 보호기의 제거는 산성 조건(예컨대, 다이옥산 중의 HCl 사용) 하에 행하여, 화학식 (XXXVII)의 화합물을 얻을 수 있다. 아세트산/물 중의 시안산칼륨을 사용한 화학식 (XXXVII)의 고리화는 R2가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (XXXVIII)의 바이사이클을 얻는다. R3 치환기가 당업계에 공지된 절차에 의해 도입될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XXXIX)의 화합물은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재 하에, 일반식 R3-Halo(여기서, Halo는 클로로, 브로모 또는 요오도임)의 알킬화제를 사용하여 화학식 (XXXVIII)으로부터 얻어질 수 있다.
대안적으로, 화학식 (XXXIX)은 적절한 용매 중에서 일반식 R3-OH의 알코올을 사용하여 미츠노부 반응에 의해 얻어질 수 있다. 다른 화학식 (XXXIX)의 화합물은 염기의 존재 하에, 일반식 R3-B(OH)2의 보론산 및 촉매, 예컨대 Cu(AcO)2를 사용하여 화학식 (XXXVIII)으로부터 제조될 수 있다. 다른 화학식 (XXXIX)의 화합물은 가열 조건 하에 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 요오드화구리, 탄산칼륨 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 존재 하에, 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 R3-Halo(여기서, Halo는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)를 사용하여 화학식 (XXXVIII)으로부터 제조될 수 있다. 다른 화학식 (XXXIX)의 화합물은 가열 조건 하에 적절한 용매(예를 들어, 다이옥산) 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2dba3, 리간드, 예컨대 Xantphos, 염기(예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에, 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 R3-Halo(여기서, Halo는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)를 사용하여 화학식 (XXXVIII)으로부터 제조될 수 있다. 다른 R3 기가 락탐의 작용화를 위해 공지된 절차를 사용하여 도입될 수 있다. Cbz 보호기의 탈보호는 당업계에 공지된 조건을 사용하여 행하여, R2가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 10
Figure pct00166
화학식 (X)의 화합물은 용매(예컨대, MeOH/물) 중에서 염기(예를 들어, 중탄산나트륨)의 존재 하에 요오드와 반응하여, 화학식 (XXXX)의 요오도 유도체를 얻을 수 있다. 화학식 (XXXX)의 화합물은 용매(예컨대, 다이옥산/물) 중에서 팔라듐계 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2) 및 염기 (예를 들어, 탄산칼륨)의 존재 하에 일반식 R2-B(OH)2의 보론산과 반응하여, R2가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 11
Figure pct00167
X가 -O- 또는 -S-일 수 있고, R11이 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴(C1-4알킬)인 화학식 (XXXXII)의 화합물은 화학식 (X)의 카르복실산으로부터 얻어질 수 있다. 화학식 (X)의 화합물을 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 NMI의 존재 하에 커플링제(예컨대, TCFH)를 사용하여 일반식 R11-COCH2NH2의 케토아미드와 커플링시켜, 화학식 (XXXXI)의 케토아미드를 얻을 수 있다. 가열 조건 하에 용매(예컨대, THF) 중에서 부르게스 시약(Burgess reagent)을 사용한 화학식 (XXXXI)의 화합물의 고리화는 X가 산소일 수 있고, R11이 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴(C1-4알킬)일 수 있는 화학식 (XXXXII)의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 클로로포름 중의 P2S5를 사용한 화학식 (XXXXI)의 화합물의 고리화는 X가 황일 수 있고, R11이 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴(C1-4알킬)일 수 있는 화학식 (XXXXII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XXXXII)의 화합물은 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이 처리하여, 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 및/또는 수의학적 응용에 적합하다.
본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 많은 유기 화합물이 대상체의 세포 또는 조직으로 흡수되는 것을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 약리학적 활성이 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 통상적인 형태는 완충 수용액, 예를 들어 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다. 화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 척수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복강내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
또한, 화합물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 감염 부위로 직접 화합물의 주입을 통하여, 종종 데포(depot) 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 기관을 표적으로 하며, 선택적으로 기관에 의해 흡수될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염은 급성 HBV 감염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, HBV 감염은 만성 HBV 감염일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 간경변을 앓고 있는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하고/하거나, 간경변을 앓고 있는 대상에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발병하는 간경변을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량으로 간경변을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 간경변을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 간암을 앓고 있는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하고/하거나, 간암을 앓고 있는 대상에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발병하는 간암(예컨대, 간세포암)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 간암(예컨대, 간세포암)을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 간암(예컨대, 간세포암)을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 간부전을 앓고 있는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하고/하거나, 간부전을 앓고 있는 대상에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발병하는 간부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 간부전을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 간부전을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 또한 당업자에게 알려져 있다. 적절한 지표의 예에는 HBV DNA(또는 부하)의 감소(예를 들어, 혈청 중 <105개의 카피/mL 감소), HBV 표면 항원(HBsAg) 및 HBV e항원(HBeAg)의 감소로 나타나는 바이러스 부하의 감소, 혈장 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청 변환 시간의 감소(환자 혈청에서 바이러스 검출할 수 없음), 치료법에 대한 지속적 바이러스 반응률 증가, 간기능의 개선 및/또는 임상 결과에서의 이환율 또는 사망률의 감소가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 병태의 원치 않는 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것이 치료 및/또는 요법인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 대상의 웰빙(well-being) 또는 외모에 대한 전반적인 느낌을 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
용어 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 유효량은 질환의 증상을 완화 또는 개선시키거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 -의 유형 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 투약(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 분야의 숙련가가 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 지속적 바이러스 반응률, 예를 들어 치료 종료 12개월 후에 지속적 바이러스 반응률을 달성하는데 효과적인 양이다.
HBV 및/또는 HDV 감염으로 임상적으로 진단받은 대상은 "치료 미경험" 대상(예를 들어, HBV 및/또는 HDV에 대해 이전에 치료를 받은 적이 없는 대상) 및 HBV 및/또는 HDV에 대해 전치료에 실패한 대상("치료 실패" 대상)을 포함한다. 치료 실패 대상은 "무반응자"(ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제) 레벨의 충분한 감소를 달성하지 못한 대상, 예를 들어 항 HBV 및/또는 항 HDV 요법을 시작한 후 6개월 이내에 기준선에서 1 log 10 이상 감소를 달성하지 못한 대상) 및 "재발자"(예를 들어, 정상 상한치의 2배 이상으로 ALT 레벨이 증가되고, 하이브리다이제이션 분석에 의해 혈청 중 HBV DNA가 검출가능하며, 이전에 HBV 및/또는 HDV에 대해 치료를 받은 대상)을 포함한다. 대상의 추가의 예에는 HBV 및/또는 HDV 감염된 무증상 대상이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 치료 실패 대상에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 무반응자 대상에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 재발자 대상에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 HBeAg 양성 만성 B형 간염을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 HBeAg 음성 만성 B형 간염을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 간경변을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 무증상일 수 있으며, 예를 들어 대상은 HBV 및/또는 HDV에 감염될 수 있지만, 어떠한 바이러스 감염 증상도 나타내지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 면역저하될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 화학요법을 받는 중일 수 있다.
HBV 및/또는 HDV를 치료하는 데 사용되어 왔던 제제의 예에는 면역조절제, 및 뉴클레오시드/뉴클레오티드가 포함된다. 면역조절제의 예에는 인터페론(예를 들어, IFN-α, 및 PEG-IFN-α-2a를 포함하는 페그인터페론(pegylated interferon))이 포함되며; 뉴클레오시드/뉴클레오티드의 예에는 라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine), 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 클레부딘(clevudine), 엔테카비어(entecavir), 테노포비어 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 테노포비어 디소프록실(tenofovir disoproxil)이 포함된다. 그러나, 인터페론 치료와 관련된 몇 가지 단점은 유해한 부작용, 피하 투여의 필요성 및 높은 비용이다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 잠재적 이점은 유해한 부작용의 감소, 유해한 부작용 개시의 지연 및/또는 유해한 부작용의 중증도 감소일 수 있다. 뉴클레오시드/뉴클레오티드 치료의 단점은 교차저항성을 비롯한 저항성의 발현일 수 있다.
저항성은 치료 실패의 원인이 될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "저항성"은 바이러스주가 항바이러스제에 대해 지연 반응, 감퇴 반응 및/또는 무반응을 나타냄을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 항 HBV 및/또는 항 HDV 제제에 내성이 있는 HBV 및/또는 HDV 균주에 감염된 대상에게 제공될 수 있다. 저항성이 발현될 수 있는 항바이러스제의 예에는 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 저항성 HBV 및/또는 HDV 균주의 발현은 본 명세서에 기재된 것과 같은 다른 HBV 및/또는 HDV 항바이러스제에 대해 내성이 있는 HBV 및/또는 HDV 균주의 발현과 비교하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 대상이 치료될 때 지연된다.
병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 치료하고/하거나, 이의 복제를 억제하기 위해 하나 이상의 추가의 제제(들)와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 제제에는 인터페론, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드(예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 siRNA), 핵산 고분자(NAP, 예컨대 스톱스(STOPS)™ 화합물을 포함하여, HBsAg 레벨을 감소시키는 핵산 고분자), 침입 저해제(entry inhibitor) 및/또는 소분자 면역조절제가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 추가의 제제의 예에는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실이 포함된다. NAP의 예에는 REP 2139, REP 2165, 및 2019년 11월 7일자로 출원된 미국 특허 출원 제16/676,929호에 기재된 스톱스™ 화합물이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 이는 본 명세서에 제공된 스톱스™ 화합물을 설명하기 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 약제학적 조성물로 하나 이상의 추가의 제제(들)와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로 하나 이상의 추가의 제제(들)와 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 추가의 제제(들)와 함께, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 순서는 다양할 수 있다.
실시예
하기 실시예에서는 추가의 실시 형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
에틸 3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00168
a) 에틸 2-[(다이페닐메틸리덴)아미노]-2-(피라진-2-일)아세테이트
Figure pct00169
1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2-클로로피라진 (60.0 g, 0.521 mol, 2.00 eq.), 에틸 2-[(다이페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (70.0 g, 0.262 mol, 1.00 eq.), N-메틸피롤리돈 (600 mL), 브롬화테트라부틸암모늄 (84.4 g, 0.262 mol, 1.00 eq.) 및 탄산칼륨 (109 g, 0.790 mol, 3.00 eq.)을 주입하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (EA:PE) (1:10)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 에틸 2-[(다이페닐메틸리덴)아미노]-2-(피라진-2-일)아세테이트 (54.0 g, 60% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 346 [M+H]+, RT: 1.065 min. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.59 (dd, J = 2.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.63-7.41 (m, 8H), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
b) 에틸 2-아미노-2-(피라진-2-일)아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00170
2 L 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2-[(다이페닐메틸리덴)아미노]-2-(피라진-2-일)아세테이트 (54.0 g, 156 mmol, 1.00 eq.), 염산 (187 mL, 187 mmol, 1.20 eq., 1 mol/L) 및 에테르 (800 mL)를 주입하였다. 용액을 실온 (rt)에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하여, 에테르 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 수층을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 에틸 2-아미노-2-(피라진-2-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (33.0 g, 97% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 182 [M-HCl+H]+, RT: 0.366 min. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.77-8.70 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.32 (qq, J = 10.8, 7.1 ㎐, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
c) 에틸 3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00171
1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2-아미노-2-(피라진-2-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (30.0 g, 137 mmol, 1.00 eq.), 테트라하이드로푸란 (450 mL) 및 트라이에틸아민 (70.0 g, 690 mmol, 5.00 eq.)을 주입하였다. 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 트라이포스겐 (14.3 g, 48.3 mmol, 0.35 eq.)을 N2 분위기 하에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 용액을 하룻밤 동안 환류시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (100 mL)로 트리튜레이션(trituration)하여 정제하여, 황색 고체로서의 에틸 3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (30.0 g, 조제)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 208 [M+H]+, RT: 0.605 min. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.08 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 5.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 1
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,12-다이옥소-1,3,4,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2H,6H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카르복스아미드 (1)
Figure pct00172
Figure pct00173
a) 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트
Figure pct00174
1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 3-클로로-4-플루오로아닐린 (30.0 g, 206 mmol, 1.00 eq.), 피리딘 (18.0 g, 228 mmol, 1.10 eq.) 및 다이클로로메탄 (156 mL)을 주입하였다. 그 다음에 클로로포름산페닐 (35.5 g, 227 mmol, 1.10 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (3 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE (1:7)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 핑크색 고체로서의 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트 (46.0 g, 84% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 266 [M+H]+, RT: 1.304 min. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.51-7.34 (m, 4H), 7.34-7.18 (m, 3H).
b) 에틸 2-[3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필]-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00175
500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (17.0 g, 82.1 mmol, 1.00 eq.), tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카르바메이트 (29.3 g, 123 mmol, 1.50 eq.), NaI (12.3 g, 82.1 mmol, 1.00 eq.), 탄산칼륨 (22.7 g, 164 mmol, 2.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (200 mL)를 주입하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (3 x 200 mL) 및 물 (3 x 200 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (50 mL)로 트리튜레이션하여 정제하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 담황색 고체로서의 에틸 2-[3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필]-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (12.0 g, 40% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+, RT: 0.720 min.
c) 에틸 2-(3-아미노프로필)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00176
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2-[3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필]-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (9.50 g, 26.1 mmol, 1.00 eq.) 및 염화수소 (20.0 mL, 80.0 mmol, 3.07 eq., 1,4-다이옥산 중의 4 M)를 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 조생성물인 에틸 2-(3-아미노프로필)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (8.00 g, 조제)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 265 [M-HCl+H]+, RT: 0.523 min.
d) 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온
Figure pct00177
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2-(3-아미노프로필)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (8.00 g, 26.1 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (100 mL) 및 트라이에틸아민 (5.38 g, 53.2 mmol, 2.00 eq.)을 주입하였다. 용액을 60℃에서 2일간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 담황색 고체로서의 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (4.50 g, 79% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 219 [M+H]+, RT: 0.520 min.
e) 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온
Figure pct00178
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (260 mg, 1.19 mmol, 1.00 eq.), 10% Pd/C (60.0 mg) 및 메탄올 (10 mL)을 주입하였다. 혼합물을 H2 분위기 (3 atm) 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (230 mg, 87% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 223 [M+H]+, RT: 0.266 min.
f) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복스아미드
Figure pct00179
N,N-다이메틸포름아미드 (2.00 mL) 중의 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (230 mg, 1.03 mmol, 1.00 eq.), 트라이에틸아민 (314 mg, 3.10 mmol, 3 eq.) 및 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트 (302 mg, 1.13 mmol, 1.10 eq.)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 구배 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/min; 구배: 16% B 내지 46% B (7 min); 220 nm. 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복스아미드 (172.4 mg, 42% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 394 [M+H]+, RT: 1.059 min. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.84-7.64 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 9.2, 4.5, 2.7 ㎐, 1H), 7.31 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.79 (dt, J = 19.2, 6.0 ㎐, 4H), 3.61 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.18 (q, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.91 (m, 2H).
실시예 2
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-11-메틸-6,12-다이옥소-1,3,4,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2H,6H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카르복스아미드 (2)
Figure pct00180
Figure pct00181
a) 13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온
Figure pct00182
40 mL 바이알에, 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (1.00 g, 4.58 mmol, 1.00 eq.), 테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 NaH (0.275 g, 6.88 mmol, 1.50 eq., 광유 중의 60%)를 주입하였다. 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 요오드화메틸 (0.780 g, 5.50 mmol, 1.20 eq.)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (3 x 100 mL) 및 물 (3 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE (1:1, 20 mL)로 트리튜레이션하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 담황색 고체로서의 13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (650 mg, 61% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 233 [M+H]+, RT: 0.504 min.
b) 13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온
Figure pct00183
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (650 mg, 2.80 mmol, 1.00 eq.), 10% Pd/C (65.0 mg) 및 메탄올 (30 mL)을 주입하였다. 용액을 H2 분위기 (3 atm) 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (660 mg, 99% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 237 [M+H]+, RT: 0.365 min.
c) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-11-메틸-6,12-다이옥소-1,3,4,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2H,6H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카르복스아미드
Figure pct00184
40 mL 바이알에, 13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (200 mg, 0.846 mmol, 1.00 eq.), 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트 (247 mg, 0.931 mmol, 1.10 eq.), 트라이에틸아민 (257 mg, 2.54 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸 포름아미드 (10 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 아세트산에틸 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 x 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 무수 황산염으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/min; 구배: 20% B 내지 38% B (7 min); 220 nm. 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-11-메틸-6,12-다이옥소-1,3,4,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2H,6H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카르복스아미드 (58.9 mg, 19% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]+, RT: 1.152 min. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.57 (dd, J = 6.5, 2.7 ㎐, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 ㎐, 4H), 3.81 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H).
실시예 3
11-벤질-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,12-다이옥소-1,3,4,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2H,6H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카르복스아미드 (3)
Figure pct00185
Figure pct00186
표제 화합물을 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용하여, 실시예 2 a) 내지 c)의 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (ESI, m/z): 484 [M+H]+, RT: 1.362 min. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.58 (dd, J = 6.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H).
실시예 4
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-11-(4-메톡시벤질)-6,12-다이옥소-1,3,4,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2H,6H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카르복스아미드 (4)
Figure pct00187
Figure pct00188
표제 화합물을 요오드화메틸 대신에 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠을 사용하여, 실시예 2 a) 내지 c)의 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (ES) m/z = 514 [M+H]+, RT: 1.355 min. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.58 (dd, J = 6.5, 2.6 ㎐, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.97-6.86 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 7H), 3.41 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H).
실시예 5
4-(4-브로모벤조일)-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (5)
Figure pct00189
40 mL 바이알에, 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (100 mg, 0.450 mmol, 1.00 eq.), 4-브로모-벤조일 클로라이드 (118 mg, 0.540 mmol, 1.20 eq.), N,N-다이메틸 포름아미드 (5 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (174 mg, 1.35 mmol, 3.00 eq.)을 주입하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 용액을 다이클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (3 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 구배 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/min; 구배: 13% B 내지 34% B (7 min); 254 nm. 정제하여, 백색 고체로서의 4-(4-브로모벤조일)-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (30.1 mg, 16% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+, RT: 0.969 min. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.86-7.55 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.3 ㎐, 5H), 3.18 (s, 2H), 1.92 (t, J = 6.2 ㎐, 2H).
실시예 6
2-(4-브로모-3-플루오로벤조일)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-6H,12H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-6,12-다이온 (6)
Figure pct00190
40 mL 바이알에, 4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (100 mg, 0.450 mmol, 1.00 eq.), 4-브로모-3-플루오로벤조산 (118 mg, 0.540 mmol, 1.20 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (129 mg, 0.675 mmol, 1.50 eq.), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (91.9 mg, 0.675 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (175 mg, 1.35 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (2 mL)를 주입하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 구배 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/min; 구배: 13% B 내지 34% B (7 min); 254 nm. 정제하여, 백색 고체로서의 4-(4-브로모-3-플루오로벤조일)-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (33.0 mg, 17% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+, RT: 0.951 min. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.89-7.49 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 1.92 (t, J = 6.3 ㎐, 2H).
실시예 7
2-(4-브로모-3-클로로벤조일)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-6H,12H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-6,12-다이온 (7)
Figure pct00191
표제 화합물을 4-브로모-3-플루오로벤조산 대신에 4-브로모-3-클로로벤조산을 사용하여, 실시에 6의 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+, RT: 0.999 min. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.93 (d, J = 6.4 ㎐, 2H).
실시예 8
2-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-메틸-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-6H,12H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-6,12-다이온 (8)
Figure pct00192
Figure pct00193
40 mL 바이알에, 13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (200 mg, 0.846 mmol, 1.00 eq.), 4-브로모-3-클로로벤조산 (239 mg, 1.02 mmol, 1.20 eq.), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (173 mg, 1.27 mmol, 1.50 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (243 mg, 1.27 mmol, 1.50 eq.), 다이아이소프로필에틸아민 (328 mg, 2.54 mmol, 3.00 eq.) 및 다이메틸포름아미드 (10 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 아세트산에틸 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 x 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 무수 황산염으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L, NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/min; 구배: 20% B 내지 38% B (7 min); 220 nm. 정제하여, 백색 고체로서의 4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (60.1 mg, 16% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+, RT: 1.078 min. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20-3.85 m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 2H).
실시예 9
2-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-(4-메톡시벤질)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-6H,12H-피라지노[1',2':3,4]이미다조[1,5-a][1,4]다이아제핀-6,12-다이온 (9)
Figure pct00194
Figure pct00195
표제 화합물을 13-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 대신에, 13-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온을 사용하여, 실시예 8의 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (ES) m/z = 559 [M+H]+, RT: 1.373 min. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.00 (s,2H), 3.90-3.70 (m, 7H), 3.37 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H).
실시예 10
N 7 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소-2-페닐-N1-(프로판-2-일)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복스아미드 (10)
Figure pct00196
Figure pct00197
a) 에틸 3-옥소-2H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00198
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.65 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (30 mL) 및 10% Pd/C (200 mg)를 주입하였다. 혼합물을 H2 분위기 (3 atm) 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 에틸 3-옥소-2H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (2.00 g, 98% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 212 [M+H]+, RT: 0.470 min.
b) 7-tert-부틸 1-에틸 3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00199
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-옥소-2H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.47 mmol, 1.00 eq.), 트라이에틸아민 (2.87 g, 28.5 mmol, 3.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (100 mL)을 주입하였다. 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (2.48 g, 11.4 mmol, 1.20 eq.)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE (9:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서의 7-tert-부틸 1-에틸 3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (700 mg, 24% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 312 [M+H]+, RT: 0.854 min. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.99 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.75 (dd, J = 16.6, 5.3 ㎐, 4H), 1.56-1.45 (m, 9H), 1.37 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
c) 7-tert-부틸 1-에틸 3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00200
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 7-tert-부틸 1-에틸 3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (500 mg, 1.61 mmol, 1.00 eq.), 페닐 보론산 (234 mg, 1.92 mmol, 1.20 eq.), 2,2'-바이피리딜 (50.1 mg, 0.321 mmol, 0.20 eq.), 탄산다이메틸 (20 mL), 탄산나트륨 (343 mg, 3.24 mmol, 2.00 eq.) 및 다이아세톡시구리 (58.0 mg, 0.321 mmol, 0.20 eq.)를 주입하였다. 용액을 산소 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE (1:2)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 7-tert-부틸 1-에틸 3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (450 mg, 67% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 388 [M+H]+, RT: 0.691 min.
d) 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
Figure pct00201
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 7-tert-부틸 1-에틸 3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (450 mg, 1.16 mmol, 1.00 eq.), NaOH (92.9 mg, 2.32 mmol, 2 eq.), 에탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL)을 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물의 pH 값을 염산 (1 mol/L)으로 약 4로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (410 mg, 98% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 360 [M+H]+, RT: 0.818 min. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.68-7.32 (m, 6H), 4.75 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
e) tert-부틸 1-(아이소프로필카르바모일)-3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00202
40 mL 바이알에, 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (210 mg, 0.584 mmol, 1.00 eq.), 아이소프로필아민 (41.4 mg, 0.701 mmol, 1.20 eq.), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (119 mg, 0.876 mmol, 1.50 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (168 mg, 0.877 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (302 mg, 2.33 mmol, 4.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE (2:5)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 tert-부틸 1-(아이소프로필카르바모일)-3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (150 mg, 64% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+, RT: 0.961 min. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.69-7.46 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) 1.37-1.24 (m, 1H), 1.34-0.99 (m, 6H).
f) N-아이소프로필-3-옥소-2-페닐-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드
Figure pct00203
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 1-(아이소프로필카르바모일)-3-옥소-2-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (150 mg, 0.375 mmol, 1.00 eq.), 진한 HCl (3 mL) 및 1,4-다이옥산 (7 mL)을 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물의 pH 값을 NaOH (1 mol/L)로 약 10으로 조절하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 회백색 고체로서의 N-아이소프로필-3-옥소-2-페닐-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (100 mg, 89% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 301 [M+H]+, RT: 0.745 min.
g) N7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소-2-페닐-N1-(프로판-2-일)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복스아미드
Figure pct00204
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, N-아이소프로필-3-옥소-2-페닐-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.333 mmol, 1.00 eq.), 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트 (97.2 mg, 0.366 mmol, 1.10 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (129 mg, 0.999 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (5 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/min; 구배: 35% B 내지 55% B (7 min); 220 nm. 정제하여, 백색 고체로서의 N7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소-2-페닐-N1-(프로판-2-일)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복스아미드 (65.8 mg, 42% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 472 [M+H]+, RT: 2.772 min. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.39-7.21 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.69-3.66 (m, 2H), 0.98 (d, J = 3.3 ㎐, 6H).
실시예 11
N 7 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-N1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2-페닐-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복스아미드 (11)
Figure pct00205
Figure pct00206
표제 화합물을 아이소프로필아민 대신에 4-메톡시-벤젠메탄아민을 사용하여, 실시예 10 e) 내지 g)의 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+, RT: 3.093 min. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.85-6.76 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 5H).
실시예 12
7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2-페닐-N-(프로판-2-일)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (12)
Figure pct00207
Figure pct00208
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, N-아이소프로필-3-옥소-2-페닐-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (220 mg, 0.732 mmol, 1.00 eq.), 4-브로모-3-클로로벤조산 (206 mg, 0.879 mmol, 1.20 eq.), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (149 mg, 1.09 mmol, 1.50 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (210 mg, 1.09 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (378 mg, 2.93 mmol, 4.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 30 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/min; 구배: 33% B 내지 47% B (7 min); 220 nm. 정제하여, 백색 고체로서의 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2-페닐-N-(프로판-2-일)-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (31.4 mg, 8% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+, RT: 2.686 min. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.91-7.88 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 2.69 (m, 5H), 1.00-0.83 (m, 6H).
실시예 13
7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2-페닐-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (13)
Figure pct00209
Figure pct00210
표제 화합물을 N-아이소프로필-3-옥소-2-페닐-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 대신에, N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2-페닐-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드를 사용하여, 실시예 12의 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (ESI, m/z): 595 [M+H]+, RT: 1.479 min. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H) 7.88 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (m, 3H),4.89-4.74 (m, 2H), 4.23-3.96 (m, 3H), 3.98-3.95 (m, 6H).
실시예 14
2-벤질-7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (14)
Figure pct00211
Figure pct00212
a) 7-tert-부틸 1-에틸 2-벤질-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00213
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 7-tert-부틸 1-에틸 3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (500 mg, 1.60 mmol, 1.00 eq.), 브롬화벤질 (329 mg, 1.927 mmol, 1.20 eq.), 탄산세슘 (1.56g, 4.818 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (10.00 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE (2:5)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 7-tert-부틸 1-에틸 2-벤질-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (550 mg, 85% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 402 [M+H]+, RT: 1.144 min. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.47-7.21 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.79-3.61 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.43-1.18 (m, 3H).
b) 2-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
Figure pct00214
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 7-tert-부틸 1-에틸 2-벤질-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (450 mg, 1.12 mmol, 1.00 eq.), NaOH (89.7 mg, 2.24 mmol, 2.00 eq.), 물 (1 mL) 및 에탄올 (5 mL)을 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물의 pH 값을 HCl (1 mol/L)로 약 4로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서의 2-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (410 mg, 98% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 374 [M+H]+, RT: 0.943 min.
c) tert-부틸 2-벤질-1-[[(4-메톡시페닐)메틸]카르바모일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00215
40 mL 바이알에, 2-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (410 mg, 1.09 mmol, 1.00 eq.), 4-메톡시-벤젠메탄아민 (180 mg, 1.31 mmol, 1.20 eq.), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (224 mg, 1.64 mmol, 1.50 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (315 mg, 1.64 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (567 mg, 4.39 mmol, 4.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE (1:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 2-벤질-1-[[(4-메톡시페닐)메틸]카르바모일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (450 mg, 83% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 493 [M+H]+, RT: 1.086 min. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.24-7.20 (m, 5H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
d) 2-벤질-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드
Figure pct00216
40 mL 바이알 플라스크에, tert-부틸 2-벤질-1-[[(4-메톡시페닐)메틸]카르바모일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (450 mg, 0.914 mmol, 1.00 eq.), 진한 HCl (5 mL) 및 1,4-다이옥산 (10 mL)을 주입하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물의 pH 값을 NaOH (1 mol/L)로 약 10으로 조절하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 2-벤질-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (380 mg, 97% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+, RT: 0.754 min.
e) 2-벤질-7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드
Figure pct00217
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-벤질-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (380 mg, 0.968 mmol, 1.00 eq.), 4-브로모-3-클로로벤조산 (273 mg, 1.16 mmol, 1.20 eq.), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (197 mg, 1.45 mmol, 1.50 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (278 mg, 1.45 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (500 mg, 3.87 mmol, 4.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 하기 조건: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/min; 구배: 40% B 내지 60% B (7 min); 220 nm를 사용하여 Prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 2-벤질-7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2H,3H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (208 mg, 35% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 609 [M+H]+, RT: 1.452 min. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 6.81-6.79 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.27 (br, 2H), 3.99-3.81 (m, 7H).
실시예 15
7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (15)
Figure pct00218
Figure pct00219
a) 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00220
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-브로모-3-클로로벤조산 (268 mg, 1.14 mmol, 1.20 eq.), 에틸 3-옥소-2H,5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.947 mmol, 1.00 eq.), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (193 mg, 1.42 mmol, 1.50 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (272 mg, 1.42 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (367 mg, 2.84 mmol, 3.00 eq.), N,N-다이메틸포름아미드 (5 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE (1:4)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 에틸 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (450 mg, 44% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]+, RT: 0.719 min.
b) 에틸 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00221
40 mL 바이알에, 에틸 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (447 mg, 1.04 mmol, 1.00 eq.), 탄산칼륨 (288 mg, 2.09 mmol, 2.00 eq.), 요오드화칼륨 (1.73 mg, 0.010 mmol, 0.01 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (1 mL)를 주입하였다. (2-브로모에틸)벤젠 (193 mg, 1.04 mmol, 1.00 eq.)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 오일로서의 에틸 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (430 mg, 77% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 532 [M+H]+, RT: 0.743 min. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.95-7.84 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.33-4.21(m, 1H), 4.09-4.01(m, 4H), 3.62(s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.80(s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.36-1.17 (m, 3H).
c) 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
Figure pct00222
40 mL 바이알에, 에틸 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.657 mmol, 1.00 eq.), 에탄올 (1 mL), 물 (1 mL) 및 NaOH (31.5 mg, 0.788 mmol, 1.20 eq.)를 주입하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 HCl (6 mL, 1 mol/L)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (202 mg, 61% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 504 [M+H]+, RT: 1.031 min. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.05-7.84 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.92-2.73 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H).
d) 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드
Figure pct00223
40 mL 바이알에, 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (200 mg, 0.396 mmol, 1.00 eq.), 4-메톡시-벤젠메탄아민 (65.2 mg, 0.475 mmol, 1.20 eq.), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (80.9 mg, 0.594 mmol, 1.50 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (114 mg, 0.594 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (154 mg, 1.19 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (2 mL)를 주입하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30 x 250 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/min; 구배: 78% B 내지 88% B (7 min); 220 nm. 정제하여, 황색 고체로서의 7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복스아미드 (91.0 mg, 37% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 623 [M+H]+, RT: 1.209 min. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.28-7.19 (m, 5H), 7.19-6.85 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81-3.63 (m, 7H), 2.96 (t, J = 7.3 ㎐, 2H).
실시예 16
13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-플루오로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (371 및 372)
Figure pct00224
Figure pct00225
a) 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 트라이플루오로아세트산염
Figure pct00226
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실시예 17에 기재된 바와 같이 합성된 tert-부틸 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.11 mmol, 1.00 eq.), 트라이플루오로아세트산 (5.00 mL) 및 다이클로로메탄 (50 mL)을 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 트라이플루오로아세트산염 (700 mg, 조제)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H-TFA]+.
b) 13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온
Figure pct00227
40 mL 플라스크에, 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 트라이플루오로아세트산염 (700 mg, 1.30 mmol, 1.00 eq.), 4-브로모-3-클로로벤조산 (335 mg, 1.42 mmol, 1.10 eq.), 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸아이소우로늄 (738 mg, 1.94 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (502 mg, 3.88 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (20 mL)를 주입하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 아세트산에틸 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 x 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (500 mg, 58% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 659 [M+H]+.
c) 13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-하이드록시-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온
Figure pct00228
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (500 mg, 0.757 mmol, 1.00 eq.) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 주입하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.50 mL, 1.50 mmol, 1.98 eq., 테트라하이드로푸란 중의 1 M)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 아세트산에틸 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 x 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-하이드록시-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (300 mg, 조제)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 545 [M+H]+.
d) 13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-플루오로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온의 2개의 거울상 이성질체 (371 및 372)
Figure pct00229
40 mL 바이알에, 13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-하이드록시-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (80.0 mg, 0.147 mmol, 1.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (10 mL)을 주입하였다. 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드 (47.2 mg, 0.293 mmol, 2.00 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건 (컬럼: 키랄팍(CHIRALPAK) IF, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: MTBE (10 mm NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 mL/min; 구배: 50% B (30 min); 220/254 nm)을 사용하여 키랄 Prep-HPLC로 정제하여, 13-벤질-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-11-플루오로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온의 2개의 순수 거울상 이성질체를 얻었다. 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체: 백색 고체로서의 화합물 372, 10.7 mg, 13% 수율. LCMS (ESI, m/z): 547 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.35 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.97 (d, J = 14.3 ㎐, 2H), 4.40 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.22-4.01 (m, 3H), 4.00-3.64 (m, 4H), 3.51 (dt, J = 12.8, 3.7 ㎐, 1H). 용출되는 두 번째 거울상 이성질체: 백색 고체로서의 화합물 373, 10.7 mg, 13% 수율. LCMS (ESI, m/z): 547 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.71 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.35 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.97 (d, J = 14.3 ㎐, 2H), 4.40 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 4.00-3.64 (m, 4H), 3.51 (dt, J = 12.8, 3.7 ㎐, 1H).
실시예 17
tert-부틸-13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (중간체 1)
Figure pct00230
Figure pct00231
a) 7-tert-부틸 1-에틸 2-(옥시란-2-일메틸)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00232
100 mL 바이알에, 실시예 10 (a) 및 (b)의 경로에 따라 합성된 7-tert-부틸-1-에틸-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (3.00 g, 9.60 mmol, 1.00 eq.), 글리시돌 (1.50 g, 20.2 mmol, 2.10 eq.), 트라이페닐포스핀 (2.75 g, 10.4 mmol, 1.09 eq.), 다이아이소프로필 아조다이포르메이트 (1.86 g, 10.6 mmol, 1.11 eq.) 및 테트라하이드로푸란 (50 mL)을 주입하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란:물 (0.05% TFA) (1:1)로 용리되는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 7-tert-부틸-1-에틸-2-(옥시란-2-일메틸)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (2.10 g, 59% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+.
b) 7-tert-부틸-1-에틸 2-(3-아지도-2-하이드록시프로필)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00233
7-tert-부틸-1-에틸-2-(옥시란-2-일메틸)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.30 g, 3.53 mmol, 1.00 eq.), 아지드화나트륨 (1.17 g, 17.9 mmol, 5.09 eq.), 물 (4 mL), 염화암모늄 (0.390 g, 7.29 mmol, 2.06 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 45℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 7-tert-부틸-1-에틸-2-(3-아지도-2-하이드록시프로필)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.20 g, 83% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
c) 7-tert-부틸-1-에틸-2-[3-아지도-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00234
7-tert-부틸-1-에틸-2-(3-아지도-2-하이드록시프로필)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.20 g, 2.92 mmol, 1.00 eq.), tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (0.900 g, 5.97 mmol, 2.04 eq.), 이미다졸 (0.410 g, 6.02 mmol, 2.06 eq.) 및 다이클로로메탄 (25 mL)의 혼합물을 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 용액을 다이클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 7-tert-부틸-1-에틸-2-[3-아지도-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.00 g, 62% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 525 [M+H]+.
d) 7-tert-부틸-1-에틸-2-[3-아미노-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00235
7-tert-부틸-1-에틸-2-[3-아지도-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.00 g, 1.90 mmol, 1.00 eq.), 트라이페닐포스핀 (0.750 g, 2.85 mmol, 1.50 eq.), 물 (10 mL) 및 테트라하이드로푸란 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:다이클로로메탄 (1:10)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 7-tert-부틸-1-에틸-2-[3-아미노-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (800 mg, 72% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
e) tert-부틸 11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트
Figure pct00236
7-tert-부틸 1-에틸 2-[3-아미노-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (500 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.), 트라이에틸아민 (320 mg, 3.16 mmol, 3.15 eq.) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:다이클로로메탄 (1:10)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 40% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+.
f) tert-부틸-13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트
Figure pct00237
20 mL 바이알에, tert-부틸-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.880 mmol, 1.00 eq.), 브롬화벤질 (180 mg, 1.05 mmol, 1.19 eq.), 탄산세슘 (860 mg, 2.63 mmol, 2.99 eq.) 및 아세토니트릴 (20 mL)을 주입하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:다이클로로메탄 (1:10)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서의 tert-부틸-13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (350 mg, 73% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 543 [M+H]+.
실시예 18
tert-부틸-13-벤질-11-메톡시-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (중간체 2)
Figure pct00238
Figure pct00239
a) tert-부틸-13-벤질-11-하이드록시-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트
Figure pct00240
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸-13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.645 mmol, 1.00 eq.), 수산화리튬 (30.0 mg, 1.25 mmol, 1.94 eq.) 및 메탄올 (10 mL)을 주입하였다. 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하여, 수상을 수집하였다. 수층의 pH 값을 염산 (1 mol/L)으로 3으로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산염으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 tert-부틸-13-벤질-11-하이드록시-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (230 mg, 83% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+.
b) tert-부틸 13-벤질-11-메톡시-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트
Figure pct00241
20 mL 바이알에, tert-부틸-13-벤질-11-하이드록시-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (230 mg, 0.537 mmol, 1.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (10.0 mL)를 주입하였다. 수소화나트륨 (42.8 mg, 1.07 mmol, 2.00 eq., 광유 중의 60% 분산액)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 요오도메탄 (152 mg, 1.07 mmol, 2.00 eq.)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:다이클로로메탄 (1:10)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서의 tert-부틸-13-벤질-11-메톡시-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 42% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
실시예 19
7-tert-부틸-1-에틸-2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (중간체 3)
Figure pct00242
Figure pct00243
a) 에틸 2-(5-클로로피라진-2-일)-2-[(다이페닐메틸리덴)아미노]아세테이트
Figure pct00244
실온에서 N,N-다이메틸포름아미드 (300 mL) 중의 2,5-다이클로로-피라진 (30.0 g, 201 mmol, 1.00 eq.) 및 에틸 2-[(다이페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (53.8 g, 201 mmol, 1.00 eq.)의 교반 용액에, 탄산세슘 (65.6 g, 201 mmol, 1.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (3 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0 내지 20% 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 에틸 2-(5-클로로피라진-2-일)-2-[(다이페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (48.9 g, 64% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]+.
b) 에틸 2-아미노-2-(5-클로로피라진-2-일)아세테이트 염산염
Figure pct00245
실온에서 에테르 (400) 중의 에틸 2-(5-클로로피라진-2-일)-2-[(다이페닐메틸리덴) 아미노]아세테이트 (40.0 g, 105 mmol, 1.00 eq.)의 교반 용액에, 1N HCl (150 mL, 150 mmol, 1.42 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 수층을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 에틸 2-아미노-2-(5-클로로피라진-2-일)아세테이트 염산염 (20.0 g, 조제)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI, m/z): 216 [M+H-HCl]+.
c) 에틸 6-클로로-3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00246
60℃에서 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 에틸 2-아미노-2-(5-클로로피라진-2-일)아세테이트 염산염 (19.0 g, 75.4 mmol, 1.00 eq.)의 교반 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (30.8 g, 238 mmol, 3.16 eq.) 및 N,N'-카르보닐다이이미다졸 (12.9 g, 79.3 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 에틸 6-클로로-3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (11.0 g, 60% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 242 [M+H]+.
d) 에틸 6-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00247
산소 분위기 하에 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL) 중의 에틸 6-메틸-3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (0.800 g, 3.62 mmol, 1.00 eq.) 및 4-메톡시페닐보론산 (0.659 g, 4.34 mmol, 1.20 eq.)의 교반 혼합물에, 피리딘 (0.858 g, 10.8 mmol, 3.00 eq.) 및 트라이플루오로메탄설폰산구리(II) (1.31 g, 3.62 mmol, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (2:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 에틸 6-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (800 mg, 69% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 348 [M+H]+.
e) 에틸 2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00248
N2 분위기 하에 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 에틸 6-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (0.660 g, 1.90 mmol, 1.00 eq.) 및 트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난 (1.43 g, 5.69 mmol, 3.00 eq., 테트라하이드로푸란 중의 50%)의 교반 혼합물에, 탄산칼륨 (0.786 g, 5.69 mmol, 3.00 eq.) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 (0.138 g, 0.190 mmol, 0.10 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (3 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0 내지 50% 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 에틸 2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (520 mg, 84% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 328 [M+H]+.
f) 에틸 2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00249
3 atm H2 분위기 하에 실온에서 에탄올 (2 mL) 중의 에틸 2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (520 mg, 1.53 mmol, 1.00 eq.)의 교반 혼합물에, 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 에틸 2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 조제)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 332 [M+H]+.
g) 7-tert-부틸 1-에틸 2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00250
실온에서 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 에틸 2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.50 mmol, 1.00 eq.) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (655 mg, 3.00 mmol, 2.00 eq.)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (455 mg, 4.55 mmol, 3.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0 내지 50% 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 7-tert-부틸-1-에틸-2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (500 mg, 77% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 432 [M+H]+.
실시예 20
13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (중간체 4)
Figure pct00251
Figure pct00252
a) 에틸 6-클로로-2-(옥시란-2-일메틸)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00253
250 mL 3구 바틀에, 에틸 6-클로로-3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (4.00 g, 16.5 mmol, 1.00 eq.), 글리시돌 (2.45 g, 33.1 mmol, 2.00 eq.), 트라이페닐포스핀 (4.78 g, 18.2 mmol, 1.10 eq.) 및 테트라하이드로푸란 (100 mL)을 주입하였다. 그 다음에 N2 분위기 하에 0℃에서 다이아이소프로필 아조다이포르메이트 (5.02 g, 24.8 mmol, 1.50 eq.)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.05% TFA) 중의 테트라하이드로푸란 (1:1)으로 용리되는 C18 컬럼을 사용한 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 에틸 6-클로로-2-(옥시란-2-일메틸)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (3.90 g, 79% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 298 [M+H]+.
b) 에틸 2-(3-아지도-2-하이드록시프로필)-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00254
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 6-클로로-2-(옥시란-2-일메틸)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (3.00 g, 10.0 mmol, 1.00 eq.), 아지드화나트륨 (3.28 g, 50.4 mmol, 5.01 eq.), 염화암모늄 (1.08 g, 20.1 mmol, 2.00 eq.), N,N-다이메틸포름아미드 (80 mL) 및 물 (20 mL)을 주입하였다. 혼합물을 45℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 에틸 2-(3-아지도-2-하이드록시프로필)-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (2.20 g, 64% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 341 [M+H]+.
c) 에틸 2-[3-아지도-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00255
에틸 2-(3-아지도-2-하이드록시프로필)-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (2.90 g, 8.51 mmol, 1.00 eq.), tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (2.57 g, 17.0 mmol, 2.00 eq.), 이미다졸 (1.16 g, 17.0 mmol, 2.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (50 mL)의 혼합물을 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 용액을 다이클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (2 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 에틸 2-[3-아지도-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (2.30 g, 59% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
d) 에틸 2-[3-아미노-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00256
에틸 2-[3-아지도-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (3.10 g, 6.81 mmol, 1.00 eq.), 트라이페닐포스핀 (2.68 g, 10.2 mmol, 1.50 eq.), 물 (30 mL) 및 테트라하이드로푸란 (60 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (2 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:다이클로로메탄 (1:10)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 에틸 2-[3-아미노-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트(1.70 g, 58% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+.
e) 11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-클로로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온
Figure pct00257
100 mL 바이알에, 에틸 2-[3-아미노-2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]프로필]-6-클로로-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.79 mmol, 1.00 eq.), 트라이에틸아민 (1.42 g, 14.0 mmol, 5.02 eq.) 및 메탄올 (50 mL)을 주입하였다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:다이클로로메탄 (1:10)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서의 11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-클로로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (500 mg, 47% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
f) 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-클로로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온
Figure pct00258
20 mL 바이알에, 11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-클로로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (500 mg, 1.30 mmol, 1.00 eq.), 브롬화벤질 (445 mg, 2.60 mmol, 2.00 eq.), 탄산세슘 (850 mg, 2.60 mmol, 2.00 eq.) 및 아세토니트릴 (20 mL)을 주입하였다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (2 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:다이클로로메탄 (1:10)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-클로로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (245 mg, 40% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
g) 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온
Figure pct00259
N2 분위기 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-클로로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (250 mg, 0.528 mmol, 1.00 eq.) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (38.6 mg, 0.053 mmol, 0.10 eq.)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (220 mg, 1.58 mmol, 3.00 eq.) 및 트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난 (265 mg, 1.07 mmol, 2.00 eq., 테트라하이드로푸란 중의 50%)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 용액을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (2 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:헥산 (1:1)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (180 mg, 77% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+.
h) 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온
Figure pct00260
N2 분위기 하에 실온에서 에탄올 (10 mL) 중의 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-클로로-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데카-1,3,5-트라이엔-8,14-다이온 (180 mg, 0.398 mmol, 1.00 eq.)의 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (75.0 mg, 1.99 mmol, 5.00 eq.)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (2 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:헥산 (4:1)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서의 13-벤질-11-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-8,14-다이온 (150 mg, 83% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
실시예 21
tert-부틸-12-벤질-8,13-다이옥소-4,7,9,12-테트라아자트라이사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트라이데스-1-엔-4-카르복실레이트 (중간체 5)
Figure pct00261
Figure pct00262
a) 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
Figure pct00263
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실시예 10, 단계 (a) 및 (b)의 경로에 따라 합성된 7-(tert-부틸)-1-에틸-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1,7(3H)-다이카르복실레이트 (5.00 g, 16.1 mmol, 1.00 eq.), 에탄올 (50 mL), 물 (20 mL) 및 수산화나트륨 (1.28 g, 32.1 mmol, 2.00 eq.)을 주입하였다. 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 HCl (1 mol/L)로 7로 조절하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (6.10 g, 조제)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 284 [M+H]+.
b) tert-부틸 1-([2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]카르바모일)-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00264
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (2.00 g, 7.06 mmol, 1.00 eq.), (2-아미노에톡시)(tert-부틸)다이메틸실란 (2.48 g, 14.1 mmol, 2.00 eq.), N,N-다이메틸포름아미드 (50 mL), 하이드록시벤조트라이아졸 (1.15 g, 8.47 mmol, 1.20 eq.), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이미미드 하이드로클로라이드 (1.62 g, 8.47 mmol, 1.2 eq.) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (4.56 g, 35.3 mmol, 5.00 eq.)을 주입하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (1 x 200 mL) 및 물 (1 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올 (20:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 1-([2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]카르바모일)-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (0.650 g, 20% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
c) tert-부틸 1-[(2-하이드록시에틸)카르바모일]-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00265
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 1-([2-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]카르바모일)-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (650 mg, 1.48 mmol, 1.00 eq.), 테트라하이드로푸란 (16 mL), 아세트산 (8 mL) 및 물 (4 mL)을 주입하였다. 용액을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18; 이동상, 수중의 아세토니트릴, 5% 내지 20% 구배 (15 min); 검출기, UV 254 nm를 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 1-[(2-하이드록시에틸)카르바모일]-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (220 mg, 45% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]+.
d) tert-부틸 8,13-다이옥소-4,7,9,12-테트라아자트라이사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트라이데스-1-엔-4-카르복실레이트
Figure pct00266
40 mL 바이알에, tert-부틸 1-[(2-하이드록시에틸)카르바모일]-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (220 mg, 0.674 mmol, 1.00 eq.), 트라이페닐포스핀 (354 mg, 1.35 mmol, 2.00 eq.) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 주입하였다. 그 다음에, 0℃에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (273 mg, 1.35 mmol, 2.00 eq.)를 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18; 이동상, 수중의 아세토니트릴, 5% 내지 10% 구배 (15 min); 검출기, UV 254 nm를 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 8,13-다이옥소-4,7,9,12-테트라아자트라이사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트라이데스-1-엔-4-카르복실레이트 (150 mg, 72% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 309 [M+H]+.
e) tert-부틸-12-벤질-8,13-다이옥소-4,7,9,12-테트라아자트라이사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트라이데스-1-엔-4-카르복실레이트
Figure pct00267
40 mL 바이알에, tert-부틸-8,13-다이옥소-4,7,9,12-테트라아자트라이사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트라이데스-1-엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.649 mmol, 1.00 eq.), N,N-다이메틸포름아미드 (5 mL), 탄산세슘 (422 mg, 1.30 mmol, 2.00 eq.) 및 브롬화벤질 (133 mg, 0.778 mmol, 1.20 eq.)을 주입하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 아세트산에틸 (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 x 10 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (1:2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서의 tert-부틸-12-벤질-8,13-다이옥소-4,7,9,12-테트라아자트라이사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트라이데스-1-엔-4-카르복실레이트 (120 mg, 46% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예 22
tert -부틸-2-(4- 메톡시페닐 )-3-옥소-1-페닐- 5H,6H,8H - 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실레이트 (중간체 6)
Figure pct00268
Figure pct00269
a) 7-tert-부틸-1-에틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00270
실온에서 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실시예 10, 단계 (a) 및 (b)의 경로에 따라 합성된 7-tert-부틸-1-에틸 3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (3.00 g, 9.64 mmol, 1.00 eq.), 4-메톡시페닐보론산 (1.76 g, 11.6 mmol, 1.20 eq.), 피리딘 (2.29 g, 28.9 mmol, 3.00 eq.), 트라이플루오로메탄설폰산구리(II) (3.49 g, 9.64 mmol, 1.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (30.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 산소 분위기 하에 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (3:7)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서의 7-tert-부틸-1-에틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (2.80 g, 70% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 418 [M+H]+.
b) 7-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
Figure pct00271
실온에서 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 물 (4 mL) 중의 7-tert-부틸-1-에틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (2.80 g, 6.71 mmol, 1.00 eq.), 에탄올 (20 mL) 및 수산화나트륨 (0.400 g, 10.1 mmol, 1.50 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물의 pH 값을 HCl (1mol/L aq.)로 3으로 산성화하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 7-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (2.40 g, 92% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+.
c) tert-부틸-1-요오도-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00272
메탄올 (8.00 mL) 및 물 (2.00 mL) 중의 7-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (250 mg, 0.642 mmol, 1.00 eq.) 및 요오드화칼륨 (319 mg, 1.93 mmol, 3.00 eq.)의 용액에, 중탄산나트륨 (215 mg, 2.57 mmol, 4.00 eq.) 및 요오드 (195 mg, 0.770 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 과황산나트륨 (2 mL, aq.)으로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (3 x 30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 회백색 고체로서의 tert-부틸-1-요오도-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (100 mg, 조제)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 472 [M+H]+.
d) 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00273
1,4-다이옥산 (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 tert-부틸-1-요오도-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.212 mmol, 1.00 eq.) 및 페닐 보론산 (38.0 mg, 0.318 mmol, 1.50 eq.)의 용액에, 탄산칼륨 (87.0 mg, 0.637 mmol, 3.00 eq.) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (31.0 mg, 0.042 mmol, 0.20 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (1:1)로 용리되는 Prep-TLC로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-페닐-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (80 mg, 89% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 422 [M+H]+.
실시예 23
tert-부틸-13-벤질-11-메틸리덴-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (중간체 7)
Figure pct00274
Figure pct00275
a) 7-tert-부틸-1-에틸 2-[2-(클로로메틸)프로프-2-엔-1-일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00276
실시예 10, 단계 (a) 및 (b)에서와 같이 합성된 7-tert-부틸-1-에틸-3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.00 g, 3.21 mmol, 1.00 eq.), 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔 (0.803 g, 6.42 mmol, 2.00 eq.), 탄산칼륨 (1.33 g, 9.63 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (50 mL)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하여, 혼합물을 물 (3 x 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 7-tert-부틸-1-에틸-2-[2-(클로로메틸)프로프-2-엔-1-일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.20 g, 93% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 400 [M+H]+.
b) 7-tert-부틸-1-에틸-2-[2-[(벤질아미노)메틸]프로프-2-엔-1-일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00277
7-tert-부틸-1-에틸-2-[2-(클로로메틸)프로프-2-엔-1-일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.20 g, 3.00 mmol, 1.00 eq.), 벤질아민 (0.642 g, 6.00 mmol, 2.00 eq.), 트라이에틸아민 (0.909 g, 9.00 mmol, 3.00 eq.) 및 메탄올 (50 mL)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (3:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 7-tert-부틸-1-에틸-2-[2-[(벤질아미노)메틸]프로프-2-엔-1-일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (950 mg, 67% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]+.
c) 2-[2-[(벤질아미노)메틸]프로프-2-엔-1-일]-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
Figure pct00278
7-tert-부틸-1-에틸-2-[2-[(벤질아미노)메틸]프로프-2-엔-1-일]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (950 mg, 2.02 mmol, 1.00 eq.), 수산화리튬 (242 mg, 10.1 mmol, 5.00 eq.), 메탄올 (40 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 HCl (1.0 mol/L)로 7로 중화한 다음에, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 2-[2-[(벤질아미노)메틸]프로프-2-엔-1-일]-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (800 mg, 조제)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
d) tert-부틸-13-벤질-11-메틸리덴-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트
Figure pct00279
2-[2-[(벤질아미노)메틸]프로프-2-엔-1-일]-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (0.800 g, 1.81 mmol, 1.00 eq.), 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.03 g, 2.71 mmol, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.701 g, 5.43 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸 (50 mL)을 첨가한 다음에, 물 (3 x 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (2:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸-13-벤질-11-메틸리덴-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (400 mg, 52% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
실시예 24
tert-부틸-13-벤질-11-메틸-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트
Figure pct00280
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸-13-벤질-11-메틸리덴-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.471 mmol, 1.00 eq.), 10% Pd/C (20 mg) 및 메탄올 (20 mL)을 주입하였다. 용액을 3 atm H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 tert-부틸-13-벤질-11-메틸-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (190 mg, 94% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 25
tert-부틸-13-벤질-11-(하이드록시메틸)-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (중간체 8)
Figure pct00281
Figure pct00282
N2 분위기 하에 0℃에서 보란 (1.70 mL, 1.70 mmol, 4.00 eq., 테트라하이드로푸란 중의 1.0 mol/L)을 tert-부틸-13-벤질-11-메틸리덴-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (180 mg, 0.424 mmol, 1.00 eq.) 및 테트라하이드로푸란 (15 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 빙욕 온도로 냉각시켰다. 혼합물에 수산화나트륨 (8.00 mL, 4.0 mol/L), 이어서 30% 과산화수소 (0.70 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (4:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸-13-벤질-11-(하이드록시메틸)-8,14-다이옥소-4,7,9,13-테트라아자트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데스-1-엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 53% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
실시예 26
tert-부틸 (11Z)-14-[(4-메톡시페닐)메틸]-8,15-다이옥소-4,7,9,14-테트라아자트라이사이클로[7.6.0.0^[2,7]]펜타데카-1,11-다이엔-4-카르복실레이트
Figure pct00283
Figure pct00284
a) 7-tert-부틸-1-에틸 3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00285
실온에서 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 7-tert-부틸-1-에틸 3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (2.00 g, 6.42 mmol, 1.00 eq.), 브롬화알릴 (0.780 g, 6.42 mmol, 1.00 eq.), 요오드화나트륨 (0.190 g, 1.28 mmol, 0.200 eq.), 탄산칼륨 (2.66 g, 19.3 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (20.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 물 (40 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (2 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 1:1로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 7-tert-부틸-1-에틸-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.60 g, 71% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]+.
b) 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
Figure pct00286
실온에서 40 mL 둥근 바닥 플라스크에, 물 (5 mL) 및 에탄올 (15 mL) 중의 7-tert-부틸-1-에틸-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (1.60 g, 4.55 mmol, 1.00 eq.), 수산화나트륨 (0.270 g, 6.83 mmol, 1.50 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, pH 값을 HCl (1.00 mol/L aq.)로 2로 산성화하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 40 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (1.53g, 조제)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]+.
c) tert-부틸-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-1-[(프로프-2-엔-1-일)카르바모일]-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00287
실온에서 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (1.53 g, 4.73 mmol, 1.00 eq.), 알릴아민 (0.320 g, 5.68 mmol, 1.20 eq.), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (0.770 g, 5.68 mmol, 1.20 eq.), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이미미드 (1.09 g, 5.68 mmol, 1.20 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.83 g, 14.2 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 20 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-1-[(프로프-2-엔-1-일)카르바모일]-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (1.05 g, 61% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+.
d) tert-부틸-1-[[(4-메톡시페닐)메틸](프로프-2-엔-1-일)카르바모일]-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00288
0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 tert-부틸-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-1-[(프로프-2-엔-1-일)카르바모일]-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (1.05 g, 2.89 mmol, 1.00 eq.)의 교반 용액에, NaH (0.170 g, 4.25 mmol, 1.47 equiv, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (0.700 g, 3.48 mmol, 1.20 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 x 40 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서의 tert-부틸-1-[[(4-메톡시페닐)메틸](프로프-2-엔-1-일)카르바모일]-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (885 mg, 63% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
e) tert-부틸 (11Z)-14-[(4-메톡시페닐)메틸]-8,15-다이옥소-4,7,9,14-테트라아자트라이사이클로[7.6.0.0^[2,7]]펜타데카-1,11-다이엔-4-카르복실레이트
Figure pct00289
실온에서 20 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸-1-[[(4-메톡시페닐)메틸](프로프-2-엔-1-일)카르바모일]-3-옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (885 mg, 1.83 mmol, 1.00 eq.), 2세대 그럽스 촉매 (Grubbs catalyst 2nd generation; 77.8 mg, 0.0920 mmol, 0.05 eq.) 및 다이클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 물 (15 mL)로 희석하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 20 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올 (10:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서의 tert-부틸 (11Z)-14-[(4-메톡시페닐)메틸]-8,15-다이옥소-4,7,9,14-테트라아자트라이사이클로[7.6.0.0^[2,7]]펜타데카-1,11-다이엔-4-카르복실레이트 (450 mg, 54% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
실시예 27
tert-부틸-14-[(4-메톡시페닐)메틸]-8,15-다이옥소-4,7,9,14-테트라아자트라이사이클로[7.6.0.0^[2,7]]펜타데스-1-엔-4-카르복실레이트 (중간체 9)
Figure pct00290
실온에서 50 mL 2구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (11Z)-14-[(4-메톡시페닐)메틸]-8,15-다이옥소-4,7,9,14-테트라아자트라이사이클로[7.6.0.0^[2,7]]펜타데카-1,11-다이엔-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.550 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (10.0 mL) 및 10% Pd/C (11.7 mg)를 첨가하였다. 용액을 3 atm H2 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 회백색 고체로서의 tert-부틸-14-[(4-메톡시페닐)메틸]-8,15-다이옥소-4,7,9,14-테트라아자트라이사이클로[7.6.0.0^[2,7]]펜타데스-1-엔-4-카르복실레이트 (220 mg, 조제)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
실시예 28
tert-부틸-13'-벤질-8',14'-다이옥소-4',7',9',13'-테트라아자스피로[옥세탄-3,11'-트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데칸]-1'-엔-4'-카르복실레이트
Figure pct00291
Figure pct00292
a) 7-tert-부틸 1-에틸 2-[[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메틸]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00293
7-tert-부틸 1-에틸 3-옥소-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (200 mg, 0.642 mmol, 1.00 eq.), 3,3-비스(브로모메틸)옥세탄 (313 mg, 1.28 mmol, 2.00 eq.), 탄산칼륨 (266 mg, 1.93 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (50 mL)에 첨가하여, 물 (3 x 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (3:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 7-tert-부틸 1-에틸 2-[[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메틸]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (200 mg, 65% 수율)를 얻었다.
b) 7-tert-부틸 1-에틸 2-[[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00294
7-tert-부틸 1-에틸 2-[[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메틸]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (200 mg, 0.422 mmol, 1.00 eq.), 아지드화나트륨 (82.5 mg, 1.27 mmol, 3.00 eq.) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (50 mL)에 첨가하여, 물 (3 x 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산염으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중의 트라이페닐포스핀 (221 mg, 0.844 mmol, 2.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:다이클로로메탄 (1:10)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 7-tert-부틸 1-에틸 2-[[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (120 mg, 69% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
c) tert-부틸 8',14'-다이옥소-4',7',9',13'-테트라아자스피로[옥세탄-3,11'-트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데칸]-1'-엔-4'-카르복실레이트
Figure pct00295
7-tert-부틸 1-에틸 2-[[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸]-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (120 mg, 0.292 mmol, 1.00 eq.), 트라이에틸아민 (88.7 mg, 0.877 mmol, 3.00 eq.) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 조제의 tert-부틸 8',14'-다이옥소-4',7',9',13'-테트라아자스피로[옥세탄-3,11'-트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데칸]-1'-엔-4'-카르복실레이트 (70.0 mg, 조제)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
d) tert-부틸 13'-벤질-8',14'-다이옥소-4',7',9',13'-테트라아자스피로[옥세탄-3,11'-트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데칸]-1'-엔-4'-카르복실레이트
Figure pct00296
0℃에서 수소화나트륨 (13.2 mg, 0.329 mmol, 2.00 eq., 광유 중의 60% 분산액)을 tert-부틸 8',14'-다이옥소-4',7',9',13'-테트라아자스피로[옥세탄-3,11'-트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데칸]-1'-엔-4'-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.165 mmol, 1.00 eq.) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물에 브롬화벤질 (42.2 mg, 0.247 mmol, 1.50 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 30 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸:석유 에테르 (4:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸-13'-벤질-8',14'-다이옥소-4',7',9',13'-테트라아자스피로[옥세탄-3,11'-트라이사이클로[7.5.0.0^[2,7]]테트라데칸]-1'-엔-4'-카르복실레이트 (40.0 mg, 53% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
실시예 29
벤질-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-(피리딘-2-일)- 5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (중간체 10)
Figure pct00297
Figure pct00298
a) 4-벤질 1-tert-부틸 2-[메톡시(메틸)카르바모일]피페라진-1,4-다이카르복실레이트
Figure pct00299
실온에서 N,N-다이메틸포름아미드 (31 mL) 중의 4-[(벤질옥시)카르보닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (3.10 g, 8.51 mmol, 1.00 eq.) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민(1.03 g, 17.0 mmol, 2.00 eq.)의 교반 혼합물에, N'-(에틸콜렌스토프이미도일)-N,N-다이메틸프로판-1,3-다이아민하이드로클로라이드 (3.26 g, 17.0 mmol, 2.00 eq.), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸 (2.32 g, 17.0 mmol, 2.00 eq.) 및 트라이에틸아민 (7.09 mL, 70.1 mmol, 6.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 30 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 4-벤질 1-tert-부틸 2-[메톡시(메틸)카르바모일]피페라진-1,4-다이카르복실레이트 (3.20 g, 92% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]+.
b) 4-벤질 1-tert-부틸 2-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1,4-다이카르복실레이트
Figure pct00300
N2 분위기 하에 실온에서 테트라하이드로푸란 (6.00 mL) 중의 2-브로모피리딘 (1.16 g, 7.36 mmol, 1.00 eq.)의 교반 용액에, i-PrMgCl-LiCl (6.23 mL, 8.10 mmol, 1.10 eq., THF 중의 1.30 M)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물에 4-벤질 1-tert-부틸 2-[메톡시(메틸)카르바모일]피페라진-1,4-다이카르복실레이트 (3.10 g, 7.61 mmol, 1.03 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 염화암모늄 (10 mL, aq.)으로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 4-벤질 1-tert-부틸 2-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1,4-다이카르복실레이트 (1.40 g, 45% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+.
c) 벤질 3-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 염산염
Figure pct00301
N2 분위기 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (12 mL) 중의 4-벤질 1-tert-부틸 2-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1,4-다이카르복실레이트 (1.40 g, 3.29 mmol, 1.00 eq.)의 교반 용액에, 염화수소 (4.11 mL, 1,4-다이옥산 중의 4M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 백색 고체로서의 벤질 3-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 염산염 (1.10 g, 조제)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 326 [M+H-HCl]+.
d) 벤질 3-옥소-1-(피리딘-2-일)-2H,5H,6H,8H-이미다조 [1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00302
실온에서 아세트산 (4 mL) 및 물 (16 mL) 중의 벤질 3-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 염산염 (1.10 g, 3.04 mmol, 1.00 eq.)의 교반 용액에, 시안산칼륨 (0.548 g, 6.76 mmol, 2.22 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 물 (10 mL)로 세정하고, 건조시켜, 회백색 고체로서의 벤질 3-옥소-1-(피리딘-2-일)-2H,5H,6H,8H-이미다조 [1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (800 mg, 75% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 351 [M+H]+.
e) 벤질 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-(피리딘-2-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
Figure pct00303
산소 분위기 하에 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드 (2.00 mL) 중의 벤질 3-옥소-1-(피리딘-2-일)-2H,5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.285 mmol, 1.00 eq.) 및 4-메톡시페닐보론산 (65.0 mg, 0.428 mmol, 1.50 eq.)의 교반 혼합물에, 피리딘 (67.7 mg, 0.856 mmol, 3.00 eq.) 및 아세트산제2구리 (103 mg, 0.285 mmol, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 20 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 벤질 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-(피리딘-2-일)-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
실시예 30
7-tert-부틸-1-에틸-6-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (중간체 11)
Figure pct00304
Figure pct00305
a) 7-tert-부틸 1-에틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00306
산소 분위기 하에 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드 (100 mL) 중의 에틸 6-메틸-3-옥소-2H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (0.800 g, 3.62 mmol, 1.00 eq.) 및 4-메톡시페닐보론산 (0.659 g, 4.34 mmol, 1.20 eq.)의 교반 혼합물에, 피리딘 (0.858 g, 10.8 mmol, 3.00 eq.) 및 트라이플루오로메탄설폰산구리(II) (1.31 g, 3.62 mmol, 1.00 eq.)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (3 x 100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (2:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 7-tert-부틸-1-에틸-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (800 mg, 69% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 348 [M+H]+.
b) 에틸 6-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure pct00307
N2 분위기 하에 톨루엔 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸-6-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.30 mmol, 1.00 eq.) 및 사이클로프로필보론산 (395 mg, 4.60 mmol, 2.00 eq.)의 교반 용액에, 아세트산팔라듐(II) (51.0 mg, 0.230 mmol, 0.10 eq.), 인산칼륨 (976 mg, 4.60 mmol, 2.00 eq.) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐 (94.0 mg, 0.230 mmol, 0.10 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (3 x 50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (2:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 에틸-6-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (600 mg, 74% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 354 [M+H]+.
c) 7-tert-부틸 1-에틸 6-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트
Figure pct00308
0℃에서 에탄올 (10 mL) 중의 에틸 6-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소이미다조[1,5-a] 피라진-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.42 mmol, 1.00 eq.)의 교반 혼합물에, 수소화붕소나트륨 (0.235 g, 6.23 mmol, 4.40 eq.)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물/얼음 (10 mL)으로 켄칭하였다. 그 다음에 실온에서 혼합물에, 중탄산나트륨 (0.587 g, 7.00 mmol, 5.00 eq.) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (1.50 g, 6.995 mmol, 5.00 eq.)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (3 x 30 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC (석유 에테르:아세트산에틸, 1:1)로 정제하여, 무색 오일로서의 7-tert-부틸-1-에틸-6-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-5H,6H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-다이카르복실레이트 (530 mg, 82% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
실시예 31
tert-부틸 1-(5-벤질옥사졸-2-일)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (중간체 12)
Figure pct00309
a) tert-부틸-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-((2-옥소-3-페닐프로필)카르바모일)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트
Figure pct00310
HATU (1.1 eq., 268.52 mg, 0.706 mmol), DIPEA (3.5 eq., 290.42 mg, 0.37 mL, 2.25 mmol) 및 1-아미노-3-페닐프로판-2-온 하이드로클로라이드 (1.1 eq., 131.106 mg, 0.706 mmol)를 DCM (8 mL) 중의 실시예 22, 단계 (a) 및 (b)의 경로에 따라 합성된 7-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 (1 eq., 250 mg, 0.64 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 추가의 1-아미노-3-페닐프로판-2-온 하이드로클로라이드 (0.5 eq., 59.59 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일간 추가로 교반하였다. 포화 NaHCO3 (15 mL)를 첨가하여, 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발 건조시켰다. 조혼합물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 70 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 황색 검으로서의 tert-부틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-((2-옥소-3-페닐프로필)카르바모일)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (207 mg, 0.40 mmol, 62%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 ㎒, 25℃): 1.42 (s, 9H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.72 (br s, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.14-7.32 (m, 7H), 7.46 (br s, 1H) ppm. LCMS: C28H32N4O6 [M+H]+: 521.2.
b) tert-부틸 1-(5-벤질옥사졸-2-일)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트
THF (2 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-((2-옥소-3-페닐프로필)카르바모일)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (1 eq., 270 mg, 0.39 mmol) 및 부르게스 시약 (3.67 eq., 345 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분간 80℃로 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 5 내지 15% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-((2-옥소-3-페닐프로필)카르바모일)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (91 mg, 0.18 mmol, 46%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 ㎒, 25℃): 1.44 (s, 9H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H) ppm. LCMS: C28H30N4O5 [M+H]+: 503.2.
실시예 32
tert - 부틸-1-(5-벤질-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (중간체 13)
Figure pct00311
a) tert-부틸 1-(하이드라진카르보닐)-2-(4-아이소프로폭시페닐)-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트
Figure pct00312
단계 (a)에서 4-메톡시페닐보론산 대신에 4-아이소프로필옥시페닐보론산을 사용하여, MeCN (3.6 mL) 중의 실시예 22에 기재된 경로에 따라 합성된 카르복실산 (1 eq., 150 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에, TCFH (2 eq., 201.63 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 N-메틸이미다졸 (10 eq., 295.018 mg, 0.29 mL, 3.59 mmol) 및 하이드라진 일수화물 (2 eq., 35.98 mg, 0.035 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt (20 mL)로 희석하여, 포화 Na2CO3 (20 mL)로 세정하였다. 수층을 AcOEt (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 증발 건조시켜, 황색 오일로서의 조제의 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: C21H29N5O5 [M+H]+: 432.
b) tert-부틸-2-(4-아이소프로폭시페닐)-3-옥소-1-(2-(2-페닐아세틸)하이드라진-1-카르보닐)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트
Figure pct00313
TCFH (2 eq., 716.58 mg, 2.55 mmol)를 MeCN (16 mL) 중의 페닐아세트산 (1.2 eq., 208.63 mg, 0.19 mL, 1.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. N-메틸이미다졸 (10 eq., 1048.46 mg, 1.018 mL, 12.77 mmol) 및 tert-부틸 1-(하이드라진카르보닐)-2-(4-아이소프로폭시페닐)-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (1 eq., 551 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 희석하여, 1M 시트르산 수용액 (40 mL)으로 세정하였다. 수층을 다이클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (DCM 중에서의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 고체를 얻어, 역상 크로마토그래피 (물/MeCN 중의 0.1% TFA, 5% 내지 95% 아세토니트릴)로 추가로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (140 mg, 0.26 mmol, 20%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO, 400 ㎒, 25℃): 1.26 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.42 (s, 9H), 3.45 (s, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.66 - 3.74 (m, 2H), 4.60 (hept, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.18 - 7.34 (m, 5H), 9.61 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) ppm. LCMS: C29H35N5O6 [M+H]+: 550.
c) tert-부틸-1-(5-벤질-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트
Figure pct00314
부르게스 시약 (3.67 eq., 55.74 mg, 0.23 mmol)을 THF (3.5 mL) 중의 tert-부틸-2-(4-아이소프로폭시페닐)-3-옥소-1-(2-(2-페닐아세틸)하이드라진-1-카르보닐)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (1 eq., 35 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분간 80℃로 가열한 다음에, 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (25 mg, 0.048 mmol, 75%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO, 400 ㎒, 25℃): 1.30 (d, J = 5.9 ㎐, 6H), 1.44 (s, 9H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.64 (hept, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.20-7.34 (m, 3H) ppm. LCMS: C29H33N5O5 [M+H]+: 532.
실시예 33
1-(5-벤질티아졸-2-일)-7-(4-브로모-3-클로로벤조일)-2-(4-아이소프로폭시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 (325)
Figure pct00315
오황화인 (1 eq., 13.3 mg, 0.060 mmol)을 CHCl3 (2 mL) 중의 실시예 31 (a)에 기재된 바와 같이 합성된 tert-부틸 2-(4-아이소프로폭시페닐)-3-옥소-1-((2-옥소-3-페닐프로필)카르바모일)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (1 eq., 33 mg, 0.0601 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜, 조생성물로서의 1-(5-벤질티아졸-2-일)-2-(4-아이소프로폭시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
HATU (1.1 eq., 39.3 mg, 0.10 mmol)를 DCM (1.4 mL) 중의 4-브로모-3-클로로벤조산 (1.2 eq., 26.5 mg, 0.11 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. DCM (1.4 mL) 중의 전단계의 조생성물의 용액을 첨가한 후에, DIPEA (2.5 eq., 0.037 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 Na2CO3 (20 mL)를 첨가하여, 수층을 AcOEt (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 황색 고체를 얻어, EtOH 및 Et2O로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 화합물 325 (4.3 mg, 0.007 mmol, 7%)를 얻었다. 1H-NMR (DMSO, 600 ㎒, 80℃): 1.31 (d, J = 6.0 ㎐, 6H), 3.72 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.86 (br. s., 2H), 4.04 (s, 2H), 4.63 (hept., J = 6.0 ㎐, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H) ppm. LCMS: C32H28ClBrN4O3S [M+H]+: 663/665/667.
실시예 34
tert - 부틸-1-((2-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)벤질)카르바모일)-3-옥소-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (중간체 14)
Figure pct00316
a) 4-(아미노메틸)-3-플루오로페놀
Figure pct00317
라니 니켈 (0.1 eq., 0.43 g, 0.048 mL, 3.65 mmol)을 MeOH (200 mL) 중의 암모니아 7N 중의 2- 플루오로-4-하이드록시벤조니트릴 (1 eq., 5 g, 36.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼징하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켜, 녹색 고체로서의 4-(아미노메틸)-3-플루오로페놀 (5.55 g, quant.)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. 1H-NMR (DMSO, 300 ㎒, 25℃): 3.74 (s, 2H), 6.46-6.56 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H).
b) tert-부틸 1-((2-플루오로-4-하이드록시벤질)카르바모일)-3-옥소-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트
Figure pct00318
표제 화합물을 일반적인 커플링 절차를 사용하여 얻었다 (870 mg, 1.5 mmol, 69%, 무색 오일). 1H-NMR (DMSO, 300 ㎒, 25℃): 1.43 (s, 9H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.77 (q, J = 8.9 ㎐, 2H), 6.44-6.55 (m, 2H), 6.95 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.18 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.72 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 9.75 (s, 1H) ppm. LCMS: C27H28F4N4O6 [M+H]+: 581.
c) 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00319
염화토실 (2 eq., 2.57 g, 13.5 mmol)을 DCM (20 mL) 중의 옥세탄-3-올 (1 eq., 0.5 g, 6.75 mmol) 및 Et3N (4 eq., 3.75 mL, 27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (50 mL)를 첨가하여, 수층을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0% 내지 30% AcOEt)로 정제하여, 백색 고체로서의 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 (1.21 g, 5.30 mmol, 79%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒, 25℃): 2.44 (s, 3H), 4.61-4.76 (m, 4H), 5.25-5.32 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 ㎐, 2H) ppm. LCMS: C10H12O4S [M+H]+: 229.
d) tert-부틸-1-((2-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)벤질)카르바모일)-3-옥소-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트
Figure pct00320
실온에서 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 (5 eq., 589.78 mg, 2.58 mmol)를 DMF (10 mL) 중의 tert-부틸 1-((2-플루오로-4-하이드록시벤질)카르바모일)-3-옥소-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(3H)-카르복실레이트 (1 eq., 300 mg, 0.52 mmol) 및 K2CO3 (10 eq., 714.19 mg, 5.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4일간 50℃로 가열하였다. 물 (30 mL)을 첨가하여, 수층을 AcOEt (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 x 25 mL)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 30% 내지 100% AcOEt)로 재정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (45 mg, 0.071 mmol, 14%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO, 400 ㎒, 25℃): 1.42 (s, 9H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.22 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.78 (q, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.88-4.95 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 1H), 6.53-6.68 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 3H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 1H) ppm. LCMS: C30H32F4N4O7 [M+H]+: 637.
실시예 35
화합물 16 내지 483
표 A에 제공된 화합물 16 내지 483을 당업자에게 공지된 방법 및 조건을 사용하여, 실시예 1 내지 34의 중간체 및/또는 프로토콜을 사용하여 합성하였다.
[표 A]
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
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Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
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Figure pct00347
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Figure pct00350
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Figure pct00400
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Figure pct00445
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Figure pct00448
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Figure pct00450
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Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
실시예 A
HepG2 .2.15 세포를 사용한 HBV -DNA 항바이러스 분석
하기 분석 절차는 HBV 항바이러스 분석을 설명한다. 본 분석은 HBV 게놈으로 형질감염된 HepG2.2.15 세포, 및 엔드포인트로서 세포외 HBV DNA 정량화를 사용한다. 세포 생존율은 프로메가(Promega)의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 시약을 사용하여 세포내 ATP 함량을 측정함으로써 병행하여 평가한다.
0일째에, HepG2.2.15 세포를 6.0x104개의 세포/웰(0.1 mL/웰)의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
1일째에, 피험물질을 희석하여, 세포 배양 웰(8개의 농도, 4배 희석, 중복)에 첨가하였다. GLS4, 테노포비어 및 소라페닙(Sorafenib)을 기준 화합물로서 사용하였다. 화합물을 함유하는 100 μL의 배지를 플레이트에 첨가하고, 웰당 최종 총 부피는 200 μL이었다. 배지 중의 DMSO의 최종 농도는 0.5%이었다. 화합물 처리의 플레이트 맵(plate map)을 하기에 나타낸다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다.
Figure pct00466
4일째에, 플레이트에 화합물을 함유하는 배지를 다시 채웠다.
7일째에, 세포 생존율을 셀타이터-글로® 시약을 사용하여 평가하고, 세포 배양 상청액을 qPCR에 의한 HBV DNA 측정을 위해 채취하였다.
qPCR에 의한 HBV DNA 정량화
세포외 DNA를 제조업자의 매뉴얼에 따라 퀴아앰프(QIAamp) 96 DNA 혈액 키트(Blood Kit)로 분리하였다. 이어서, HBV DNA를 ABI-7900HT에서 로슈(Roche)의 패스트스타트 유니버셜 마스터믹스(FastStart Universal MasterMix)를 사용하여 표 1에 명시된 HBV 특이적 프라이머 및 프로브를 사용한 qPCR에 의해 정량화하였다. PCR 사이클 프로그램은 95℃에서 10분간, 이어서 95℃에서 15초간 및 60℃에서 1분간 40회 사이클로 이루어졌다.
Figure pct00467
pAAV2 HBV1.3 플라스미드를 10 내지 1 x 107개의 카피/μL 범위의 농도로 희석하여 DNA 표준물질을 제조하고, Ct 값 대 HBV 플라스미드 DNA 표준물질의 농도를 플롯하여 표준 곡선을 생성하는데 사용하였다. 각 샘플 중의 HBV DNA의 양을 표준 곡선으로부터 보간하여 측정하였다.
세포 생존율
상청액의 채취 후에, 세포 생존율을 제조업자의 매뉴얼에 따라 셀타이터-글로®에 의해 검출하였다. 간략하게, 50 μL의 신선한 세포 배지를 배양 플레이트에 첨가한 후에, 50 μL의 셀타이터-글로를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 발광 신호를 바이오텍 시너지(BioTek Synergy) 2 플레이트 리더에서 수집하였다.
데이터 분석
세포 생존율을 다음과 같이 계산하였다: % 세포 생존율 = (시험 샘플의 발광값 - 블랭크의 평균 발광값) / (0.5% DMSO 대조군의 평균 발광값 - 블랭크의 평균 발광값) × 100%. HBV DNA 억제율을 다음과 같이 계산하였다: 100 - (시험 샘플의 HBV DNA 카피 수 - ETV의 HBV DNA 카피 수) / (0.5% DMSO 대조군의 HBV DNA 카피 수 - ETV의 HBV DNA 카피 수) × 100%. CC50, EC50 및 EC90 값을 "로그 (작용제) 대 반응 -- 가변 기울기"를 사용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에 의해 피팅된 용량 반응 곡선에 의해 측정하였다.
화학식 (I)의 화합물은 표 2에 나타낸 바와 같이 HBV에 대하여 활성을 가지며, 'A'는 EC50 ≤ 100 nM을 나타내고, 'B'는 EC50 > 100 nM 내지 ≤ 500 nM을 나타내며, 'C'는 EC50 > 500 nM 내지 ≤ 5000 nM을 나타내고, 'D'는 EC50 > 5000 nM을 나타낸다.
Figure pct00468
실시예 B
HepG2 .117 세포를 사용한 HBV -DNA 항바이러스 분석
하기 분석 절차는 Tet-off 프로모터의 제어 하에 안정적으로 통합된 유전자형 D HBV 게놈을 갖는 HepG2.117 세포, 및 엔드포인트로서 세포내 HBV DNA 정량화를 사용한 HBV 항바이러스 분석을 설명한다. 세포 생존율은 ATPlite (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 세포내 ATP 함량을 측정함으로써 병행하여 평가한다.
0일째에, HepG2.117 세포(1 ㎍/mL의 최종 농도로 배지 중에 존재하는 독시사이클린을 포함하는 일상적인 세포 배양물에 유지됨)를 pgRNA 전사 및 HBV 입자의 후속 형성을 유도하기 위해 독시사이클린을 포함하지 않는 배지에서 2.0 x 104개의 세포/웰(0.1 mL/웰)의 밀도로 96웰 플레이트(바닥이 투명한 백색)에 시딩하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
1일째에, 배지를 각각의 웰로부터 제거하고, 피험물질을 독시사이클린을 포함하지 않는 배지에 희석시켜, 100 μL를 세포 배양 웰에 첨가하였다(9개의 농도, 4배 희석). 각각의 플레이트에 있어서, 6개의 미처리(단지 DMSO) 웰을 포함하였다. 배지 중의 DMSO의 최종 농도는 2%이었다. 각각의 플레이트를 이중으로 준비하였다(HBV DNA 추출용 하나, ATPlite 측정용 하나). 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 인큐베이션하였다.
4일째에, ATPlite를 사용하여 세포 생존율을 평가하고, 세포 용해물을 HBV DNA 추출 및 qPCR에 의한 후속 정량화를 위해 준비하였다.
qPCR에 의한 HBV DNA 정량화
각각의 웰로부터 배지를 제거하고, H2O 중의 0.33% NP-40 100 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하여, 4℃에서 5분간 인큐베이션하고, 광범위하게 볼텍싱하고, 잠시 원심분리하였다. 다음으로, 35 μL의 용해물을 각각의 웰의 PCR 플레이트의 65 μL의 퀵엑스트랙트(QuickExtract) DNA 추출 용액(에피센터(Epicentre))에 첨가하였다. PCR 플레이트를 65℃에서 6분간, 98℃에서 2분간 인큐베이션하고, 최종적으로 4℃로 냉각시켰다. 이어서, HBV DNA를 CFX96 머신(바이오-라드(Bio-Rad))에서 바이오-라드 SSO어드밴스트 유니버셜 프로브 수퍼믹스(SSOAdvanced Universal Probes Supermix)를 사용하여 표 3에 명시된 HBV 특이적 프라이머 및 프로브를 사용한 qPCR에 의해 정량화하였다. PCR 사이클 프로그램은 95℃에서 3분간, 이어서 95℃에서 10초간 및 60℃에서 30초간 40회 사이클로 이루어졌다.
Figure pct00469
DNA 표준물질을 10^2 내지 10^8개의 카피/인풋(즉, 4 μL 당) 범위의 농도로 앰플리콘에 상응하는 IDT gBlock을 희석하여 준비하고, Cq 값 대 HBV DNA 표준 농도를 플롯하여 표준 곡선을 생성하는 데 사용하였다. 각 샘플 중의 HBV DNA의 양을 표준 곡선으로부터 보간하여 측정하였다.
세포 생존율
다른 플레이트를 사용하여, 세포 생존율을 제조업자의 매뉴얼에 따라 ATPlite로 정량화하였다. 간략하게, 50 μL의 세포 용해 용액을 배양 플레이트에 첨가하고, 5' 동안 진탕한 후에, 50 μL의 기질을 각각의 웰에 첨가하여, 추가로 진탕하였다. 플레이트를 실온에서 10분간 인큐베이션하고, 이어서 발광 신호를 바리오스칸 룩스(VarioSkan Lux)(써모피셔(ThermoFisher)) 플레이트 리더에서 측정하였다.
데이터 분석
세포 생존율을 다음과 같이 계산하였다: % 세포 생존율 = (시험 샘플의 발광값) / (2% DMSO 대조군의 평균 발광값) x 100%. HBV DNA 억제율을 다음과 같이 계산하였다: 100 - (시험 샘플의 HBV DNA 카피 수) / (2% DMSO 대조군의 평균 HBV DNA 카피 수) x 100%. 본 분석의 우수한 동적 윈도우로 인해 엔테카비어에 대한 정규화는 필요하지 않았다. CC50, EC50 및 EC90 값을 "로그 (작용제) 대 반응 -- 가변 기울기"를 사용하여 그래프패드 프리즘에 의해 피팅된 용량 반응 곡선에 의해 측정하였다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 HBV에 대하여 활성을 가지며, 'A'는 EC50 ≤ 100 nM을 나타내고, 'B'는 EC50 > 100 nM 내지 ≤ 500 nM을 나타내며, 'C'는 EC50 > 500 nM 내지 ≤ 5000 nM을 나타내고, 'D'는 EC50 > 5000 nM을 나타낸다.
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Aligos Therapeutics, Inc. <120> BICYCLIC AND TRICYCLIC COMPOUNDS <130> ALIG.025WO <140> PCT/US2020/028349 <141> 2020-04-15 <150> US 62/835301 <151> 2019-04-17 <160> 6 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> HBV-forward <400> 1 gtgtctgcgg cgttttatca 20 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> HBV-reverse <400> 2 gacaaacggg caacatacct t 21 <210> 3 <211> 28 <212> DNA <213> HBV probe <400> 3 cctctkcatc ctgctgctat gcctcatc 28 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> HBV-forward <400> 4 gtgtctgcgg cgttttatca 20 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> HBV-reverse <400> 5 gacaaacggg caacatacct t 21 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> HBV probe <400> 6 cctgctgcta tgcctcatc 19

Claims (142)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00474
    (I)
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    Z1은 -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -O-C(=O)-, -OCH2C(=O)-, -CH=CHC(=O)- 또는 -CH(CF3)-이며;
    R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 -C(=O)NR10R11, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-4 알킬), 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-4 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R4 및 R5는 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R6 및 R7은 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R4 및 R5는 R4 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하거나;
    R6 및 R7은 R6 및 R7이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하거나;
    R4 및 R6는 R4 및 R6가 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하거나;
    R5 및 R7은 R5 및 R7이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R8 및 R9은 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-4 사이클로알킬, 임의로 치환된 옥세탄 또는 임의로 치환된 티에탄을 형성하며;
    R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R10 및 R11은 R10 및 R11이 부착되어 있는 질소와 함께, 임의로 치환된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, n은 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z1은 -C(=O)-인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Z1은 -NH-C(=O)-인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Z1은 -O-C(=O)-인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, Z1은 -OCH2C(=O)-인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, Z1은 -CH=CHC(=O)-인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, Z1은 -CH(CF3)-인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n은 0인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1은 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 벤질인 화합물.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, n은 0이고; R1은
    Figure pct00475
    이며, 여기서 고리 A1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 중수소, 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C1-6 할로알킬, 비치환된 C1-6 알콕시, 비치환된 C1-6 할로알콕시, 비치환된 아실, 비치환된 C-아미도, 비치환된 설포닐, 비치환된 아미노, 일치환된 아민 및 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 고리 A1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 바이사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 9원 바이사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 10원 바이사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  28. 제23항에 있어서, 고리 A1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 9원 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 고리 A1은 임의로 치환된 질소 함유 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)NR10R11인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R10은 수소인 화합물.
  34. 제32항에 있어서, R10은 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소인 화합물.
  36. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1-8 알킬인 화합물.
  37. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C2-6 알케닐인 화합물.
  38. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C2-6 알키닐인 화합물.
  39. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬인 화합물.
  40. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C3-10 사이클로알케닐인 화합물.
  41. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  42. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  43. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  44. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R11은 비치환된 벤질인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, R11은 치환된 벤질인 화합물.
  47. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  48. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴(C1 알킬)인 화합물.
  49. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  50. 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 C1-4 알콕시알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 할로알콕시, 비치환된 아실, 비치환된 C-카르복시, 비치환된 C-아미도, 비치환된 C-카르복시(C1-3 알킬), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 C-카르복시), 비치환된 C-아미도(C1-3 알킬), -O-(C1-3 알킬)-O-(비치환된 C-아미도), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH(비치환된 C1-4 알킬), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-N(비치환된 C1-4 알킬)2, 비치환된 -O-(비치환된 C1-4 알킬)-CN, 비치환된 설포닐, 비치환, 할로겐 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬 치환된 모노사이클릭 5원 내지 6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬) 및 비치환, 할로겐 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬 치환된 모노사이클릭 5원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  51. 제32항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 및/또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)의 (C1-4 알킬) 링커는 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C3-4 사이클로알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및
    Figure pct00476
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 화합물.
  52. 제32항에 있어서, R10 및 R11은 R10 및 R11이 부착되어 있는 질소와 함께, 임의로 치환된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  53. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 사이클로알킬인 화합물.
  54. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 사이클로알케닐인 화합물.
  55. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  56. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  57. 제50항에 있어서, 상기 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 질소 함유 헤테로아릴인 화합물.
  58. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  59. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-4 알킬)인 화합물.
  60. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-4 알킬)인 화합물.
  61. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  62. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  63. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  64. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 또는 치환된 옥사졸, 비치환 또는 치환된 이미다졸, 비치환 또는 치환된 아이속사졸, 비치환 또는 치환된 피리딘, 비치환 또는 치환된 피리미딘, 비치환 또는 치환된 피라졸, 비치환 또는 치환된 피라진, 비치환 또는 치환된 피리다진, 비치환 또는 치환된 티아졸, 또는 비치환 또는 치환된 옥사다이아졸인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 중수소, 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C1-6 할로알킬, 비치환된 C1-6 알콕시, 비치환된 C1-6 할로알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-3 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-3 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-3 알킬), 비치환된 C1-6 알콕시, 비치환된 아실, 비치환된 S-설폰아미도, 비치환된 C-아미도, 비치환된 설포닐, 비치환된 아미노, 일치환된 아민 및 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
  67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 비치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 임의로 치환된 사이클로알킬인 화합물.
  69. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 임의로 치환된 사이클로알케닐인 화합물.
  70. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R3는 비치환된 페닐인 화합물.
  72. 제70항에 있어서, R3는 치환된 페닐인 화합물.
  73. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  74. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  75. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  76. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  77. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  78. 제1항 내지 제70항, 또는 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 중수소, 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-3 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-3 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-3 알킬), 비치환된 C1-6 할로알킬, 비치환된 C1-6 알콕시, 비치환된 C1-6 할로알콕시, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-OH, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 알콕시), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-(비치환된 C-카르복시), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH2, -O-(비치환된 C1-4 알킬)-NH(비치환된 C1-4 알킬), -O-(비치환된 C1-4 알킬)-N(비치환된 C1-4 알킬)2, 비치환된 -O-(비치환된 C1-4 알킬)-CN, 비치환된 아실, 비치환된 C-아미도, 비치환된 설페닐, 비치환된 설포닐, 비치환된 S-설폰아미도, 비치환된 아미노, 일치환된 아민 및 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  79. 제1항 내지 제70항, 또는 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 비치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 임의로 치환된 4원, 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  80. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원, 7원 또는 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  81. 제80항에 있어서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    및
    Figure pct00516
    를 형성하며, 여기서 "+"는 R3의 질소에 대한 부착점을 나타내고, "*"는 R2의 탄소에 대한 부착점을 나타내며; R11A는 R11인 화합물.
  82. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 9원 내지 14원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  83. 제82항에 있어서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 각각 부착되어 있는 원자와 함께,
    Figure pct00517
    또는
    Figure pct00518
    를 형성하며, 여기서 "+"는 R3의 질소에 대한 부착점을 나타내고, "*"는 R2의 탄소에 대한 부착점을 나타내며; R11A는 R11인 화합물.
  84. 제81항 또는 제83항에 있어서, R11A는 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 아릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  85. 제80항 또는 제82항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-5 알킬), 시아노, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C1-6 할로알킬, 비치환된 C1-6 알콕시, 비치환된 아실, 비치환된 C-아미도, 비치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-3)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-3)알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-3)알킬, 비치환된 아미노, 일치환된 아민 및 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  86. 제80항 또는 제82항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 하이드록시, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬(C1-3)알킬 및 비치환 또는 치환된 아릴(C1 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  88. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  89. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 할로알킬인 화합물.
  90. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  91. 제90항에 있어서, R4는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  92. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  94. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  95. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 할로알킬인 화합물.
  96. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  97. 제96항에 있어서, R5는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  98. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  99. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 R4 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 수소인 화합물.
  101. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 할로겐인 화합물.
  102. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 비치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  103. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 비치환된 C1-4 할로알킬인 화합물.
  104. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬인 화합물.
  105. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  106. 제105항에 있어서, R6는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  107. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인 화합물.
  109. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로겐인 화합물.
  110. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 비치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  111. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 비치환된 C1-4 할로알킬인 화합물.
  112. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬인 화합물.
  113. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  114. 제113항에 있어서, R7은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물.
  115. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)인 화합물.
  116. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 R6 및 R7이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  117. 제1항 내지 제86항, 제93항 내지 제98항, 또는 제108항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6는 R4 및 R6가 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  118. 제1항 내지 제92항, 또는 제100항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R7은 R5 및 R7이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인 화합물.
  120. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 비치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  121. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 비치환된 C1-4 할로알킬인 화합물.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 수소인 화합물.
  123. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 비치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  124. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 비치환된 C1-4 할로알킬인 화합물.
  125. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-4 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
  126. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9은 R8 및 R9이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 옥세탄 또는 임의로 치환된 티에탄을 형성하는 화합물.
  127. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig) 및 화학식 (Ih)으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00519
    (Ia),
    Figure pct00520
    (Ib),
    Figure pct00521
    (Ic),
    Figure pct00522
    (Id),
    Figure pct00523
    (Ie),
    Figure pct00524
    (If),
    Figure pct00525
    (Ig) 및
    Figure pct00526
    (Ih).
  128. 제1항에 있어서, 화학식 (Ii), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Im), 화학식 (In), 화학식 (Io) 및 화학식 (Ip)으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00527
    (Ii),
    Figure pct00528
    (Ij),
    Figure pct00529
    (Ik),
    Figure pct00530
    (Im),
    Figure pct00531
    (In),
    Figure pct00532
    (Io) 및
    Figure pct00533
    (Ip)(여기서, 화학식 (Ij)의 피페라지논 고리, 화학식 (Ij)의 다이아제파논 고리, 화학식 (Im)의 다이아조카논 고리, 화학식 (In)의 피페라지논 고리, 화학식 (Io)의 다이아제파논 고리 및 화학식 (Ip)의 다이아조카논 고리는 각각 비치환되거나, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 하이드록시, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬(C1-3)알킬 및 비치환 또는 치환된 아릴(C1 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 부분으로 1, 2 또는 3회 치환됨).
  129. 제1항에 있어서, 표 A, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염.
  130. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량과 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  131. B형 간염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  132. D형 간염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  133. 제131항 또는 제132항에 있어서, 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드 유사체, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드, 핵산 고분자, 침입 저해제(entry inhibitor) 및 소분자 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 제제의 사용을 추가로 포함하는 용도.
  134. 제133항에 있어서, 추가의 제제는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine), 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 클레부딘(clevudine), 엔테카비어(entecavir), 테노포비어 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 테노포비어 디소프록실(tenofovir disoproxil)로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  135. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, B형 간염을 치료하는데 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  136. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, D형 간염을 치료하는데 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드 유사체, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드, 핵산 고분자, 침입 저해제 및 소분자 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 제제와 조합하여 사용되는 화합물.
  138. 제137항에 있어서, 추가의 제제는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  139. B형 간염을 앓고 있으며, 이의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  140. D형 간염을 앓고 있으며, 이의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 D형 간염을 치료하는 방법.
  141. 제139항 또는 제140항에 있어서, 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드 유사체, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드, 핵산 고분자, 침입 저해제 및 소분자 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  142. 제141항에 있어서, 추가의 제제는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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