KR20220004996A - 피롤 화합물 - Google Patents

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KR20220004996A
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샌드린 벤더빌
데이비드 버나드 스미스
레오니드 베이겔만
블라디미르 세리브랴니
레이몬드 에프. 시나지
프랭크 앰블라드
레다 바시트
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알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드
에모리 유니버시티
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 본 명세서에 기재된 화합물(본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 합성 방법이 본 명세서에 제공된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 질병 및/또는 질환을 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.

Description

피롤 화합물
우선권 출원의 참조에 의한 원용
2019년 4월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/828919호 및 2019년 11월 8일자로 출원된 미국 가출원 제62/932686호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 본 명세서에 기재된 화합물(본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 합성 방법이 본 명세서에 개시된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 질병 및/또는 질환을 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 개시된다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 DNA 바이러스이며, 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae)의 구성원이다. HBV는 전세계적으로 3억명 이상을 감염시키며, 간암 및 간질병, 예컨대 만성 간염, 간경변증 및 간세포 암종의 원인 병원체(causative agent)이다. 면역 시스템을 강화시키거나 HBV 바이러스의 복제를 둔화시켜 HBV를 치료하는 승인된 약물이 있지만, HBV는 각각의 승인된 약물과 관련된 결점으로 인해 계속 문제가 된다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 함유할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 및 다른 실시형태가 이하에서 보다 상세히 설명된다.
HBV는 약 3.2 킬로베이스(kb) 쌍의 부분 이중 가닥 환상 DNA이며, 8개의 유전자형, A 내지 H로 분류된다. HBV 복제 경로는 아주 자세하게 연구되었다(문헌[T.J. Liang, Hepatology (2009) 49(5 Suppl):S13-S21]). 복제 부분에는 공유 결합된 환상 (cccDNA) 형태의 형성이 포함된다. cccDNA의 존재는 숙주 생물의 일생 동안 바이러스 재출현의 위험을 일으킨다. HBV 보균자는 수년 동안 질병을 감염시킬 수 있다. 약 3억명의 사람들이 B형 간염 바이러스 감염을 가지고 살아가고 있으며, 매년 전세계적으로 750,000명 이상이 B형 간염으로 사망하는 것으로 추정된다. 또한, 면역억제자 또는 화학요법을 받고 있는 사람은 특히 HBV 감염의 재활성화 위험이 있다. HBV는 급성 및/또는 만성일 수 있다. 급성 HBV 감염은 무증상일 수 있거나, 증상이 있는 급성 간염을 나타낼 수 있다.
HBV는 혈액, 정액 및/또는 다른 체액에 의해 전염될 수 있다. 이는 혈액과 혈액의 직접 접촉(direct blood-to-blood contact), 무방비적 성관계(unprotected sex), 주사바늘의 공유, 및 분만 과정에서 감염된 산모에서 아기에게로 일어날 수 있다. HBV 표면 항원(HBsAg)은 이러한 감염의 유무를 검사하는 데 가장 빈번하게 사용된다. 현재 이용가능한 약물은 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하지 못한다. 오히려, 약물은 바이러스의 복제를 억제한다.
D형 간염 바이러스(HDV)는 또한 헤파드나바이러스과에 속하는 DNA 바이러스이다. HDV는 HBV가 존재할 때에만 전파될 수 있다. HDV의 감염 경로는 HBV의 감염 경로와 유사하다. HDV 감염은 HBV와 동시 감염(중감염(coinfection))을 통해서나, 만성 B형 간염 또는 B형 간염 보균자 상태(중복 감염)에 더하여 일어날 수 있다. HDV의 중복 감염 및 중감염은 모두 HBV의 단독 감염에 비해 더욱 심각한 합병증을 일으킨다. 이러한 합병증은 급성 감염에서 간부전을 경험할 가능성이 더 높고 간경변증으로 빠르게 진행되며, 만성 감염에서 간암 발생 위험이 증가된다. B형 간염과 함께, D형 간염은 모든 간염 감염 중 사망률이 20%로 가장 높다. 현재 D형 간염의 치료법이나 백신은 없다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환체로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 지시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 니트로, 아지도, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환 아미노기 및 이치환 아미노기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기의 탄소 원자수, 또는 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기의 고리의 탄소 원자수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어, 알케닐은 C2-4 알케닐, C2-6 알케닐 또는 C2-8 알케닐일 수 있다. 알케닐기의 예에는 알레닐, 비닐메틸 및 에테닐이 포함된다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어, 알키닐은 C2-4 알키닐, C2-6 알키닐 또는 C2-8 알키닐일 수 있다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화(이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 형태로 결합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐은 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 나타낸다. 아릴기의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 방향족 고리계(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 5 개의 헤테로원자와 함께 탄소 원자가 상기 고리계를 구성하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있지만, 상기 불포화 결합은 완전히 비편재화된 π 전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않도록 위치된다. 헤테로사이클릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 형태로 결합될 수 있다. 게다가, 헤테로사이클릴의 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 기의 예로는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조 융합된 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬) 및 나프틸(알킬)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴(알킬)"은 치환체로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 푸릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 아이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬) 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은 치환체로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로사이클릭기를 지칭한다. 헤테로사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이고, 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환체로서, 카르보닐기를 통해 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 들 수 있다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기에는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 O-알킬기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토" 기는 " -NCS" 기를 지칭한다.
"메르캅토" 기는 "-SH" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 "C=O" 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "α-아미노산"은 임의의 아미노산(표준 아미노산 및 비표준 아미노산 둘 모두)을 지칭한다. 적합한 α-아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포스페이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이의 통상적인 의미로 사용되고, 이의 양성자화 형태(예를 들어,
Figure pct00001
및
Figure pct00002
)와 함께
Figure pct00003
를 포함한다.
치환체의 개수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 이들의 일반적인 용법, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부의 실시형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;"예"라는 용어는 이의 총망라하거나 제한적인 목록이 아니라, 논의되고 있는 항목의 예시적인 실례를 제공하는 데 사용된다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는(including)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물 또는 조성물과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명확성을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 단수 표현은 복수형을 배제하지 않는다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 (R)-배열 또는 (S)-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합체일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00004
(상기 식 중,
R1은 비치환 또는 치환된 C2 알케닐, 비치환 또는 치환된 C2 알키닐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있으며, 여기서 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐, 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이 치환될 때, 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 하이드록시-치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 비치환된 C1-5 알콕시알킬로부터 선택될 수 있으며, 여기서 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 및 O-카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는 R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있고; R6은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 비치환된 C3-4 알케닐일 수 있되; 단, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니거나; 또는 R5는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; X1은 CRA 또는 N(질소)일 수 있고; R7a, R7b, R7c 및 R7d는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 시아노 또는 비치환된 C1-4 알콕시일 수 있고; R8은 수소, -CH2OC(=O)-(비치환된 C1-4 알킬), -CH2OC(=O)-O(비치환된 C1-4 알킬), -CH2-(α-아미노산) 또는 -CH2-포스페이트일 수 있고; RA는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 시아노일 수 있음).
다양한 기가 화학식 (I)의 피롤 고리에 부착될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 바와 같이, 피롤 고리는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 및/또는 비치환된 C2-4 알케닐이 부착되어 있을 수 있되, 단, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니다. C1-4 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시형태에서, R4 및 R5 중 하나는 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고/있거나 R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시형태에서, R4 및/또는 R5는 각각 독립적으로 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고/있거나 R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고, R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4, R5 및 R6 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고, R4, R5 및 R6 중 하나는 비치환된 C3-4 알케닐일 수 있다. R4, R5 및 R6 중 하나가 중수소화 C1-4 알킬일 때, C1-4 알킬의 하나 이상의 수소는 중수소로 대체될 수 있다. 예를 들어, R4, R5 및 R6 중 하나는 CH2D, CHD2, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CH2CH2CD3, CH(CD3)2일 수 있다. 일부 실시형태에서, R4, R5 및 R6 중 하나는 중수소화 C1-4 알킬일 수 있고, R4, R5 및 R6 중 다른 2개는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
일부 실시형태에서, R4는 수소일 수 있고; R5는 수소일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시형태에서, R4는 할로겐일 수 있고; R5는 수소일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4는 수소일 수 있고; R5는 할로겐일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4는 수소일 수 있고; R5는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R6은 비치환된 C3-4 알케닐일 수 있다.
일부 실시형태에서, R4는 수소일 수 있고; R5는 할로겐일 수 있고; R6은 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R4는 수소일 수 있고; R5는 할로겐일 수 있고; R6은 수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4는 할로겐일 수 있고; R5는 할로겐일 수 있고; R6은 수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5는 수소일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5는 할로겐일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4, R5 및/또는 R6이 비치환된 C1-4 알킬일 때, 비치환된 C1-4 알킬은 메틸일 수 있다. 예를 들어, R4, R5 및 R6은 각각 메틸일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4는 수소일 수 있고; R5 및 R6은 각각 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R4는 할로겐일 수 있고; R5 및 R6은 각각 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시형태에서, R5는 할로겐일 수 있고; R4 및 R6은 각각 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 수소일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4는 수소일 수 있고; R5는 할로겐일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 할로겐일 수 있고; R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R6은 중수소화 C1-4 알킬, 예컨대 CD3일 수 있다.
본 명세서에 제공되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, R5는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된
Figure pct00005
또는 비치환 또는 치환된
Figure pct00006
를 형성할 수 있으며, 여기서 N*는 화학식 (I)의 피롤의 질소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, R5는 수소일 수 있고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 다른 실시형태에서, R5는 할로겐일 수 있고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R5는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R5는 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다.
X1을 포함하는 6원 방향족 고리는, 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딘일 수 있다. X1이 CRA일 때, 6원 고리는, 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. X1이 N(질소)일 때, 6원 방향족 고리는, 선택적으로 치환된 피리딘일 수 있다. 본 명세서에 제공되는 바와 같이, X1을 포함하는 6원 방향족 고리는 치환될 수 있다. 치환될 때, 페닐 및/또는 피리딘은 1회, 2회 또는 3회 또는 그 이상 횟수로 치환될 수 있다. 치환된 페닐 고리는 파라-위치에서 치환될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 페닐 고리는 메타-위치에서 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 페닐 고리는 오르토-위치에서 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, X1은 CH일 수 있다. 다른 실시형태에서, X1은 CRA일 수 있다. X1이 CRA일 때, RA는 비-수소 기일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, RA는 할로겐(예컨대, F, Cl 또는 Br)일 수 있다. 다른 실시형태에서, RA는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 적합한 C1-4 할로알킬은 -CHF2, -CF3, CH2F, CHClF 및 CCl3를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, RA는 시아노일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, RA는 비치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 예시적인 C1-4 알콕시에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, R7b 및/또는 R7c는 수소일 수 있다. RA와 마찬가지로, R7b 및/ R7c는 비-수소 기, 예컨대 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 시아노 및 비치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7b는 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R7b는 할로겐(예를 들어, F, Cl 또는 Br)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R7b는 비치환된 C1-4 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있으며, -CHF2, -CF3, 및 -CH2F를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R7b는 시아노일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7b는 비치환된 C1-4 알콕시, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7c는 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R7c는 할로겐, 예컨대 F, Cl 또는 Br일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R7c는 비치환된 C1-4 할로알킬, 예컨대 -CHF2, -CF3, -CH2F, -CHClF 및 -CCl3일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R7c는 시아노일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7c는 비치환된 C1-4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시 및 tert-부톡시일 수 있다.
X1을 포함하는 6원 방향족 고리 상의 다른 위치와 마찬가지로, R7a 및/또는 R7d는 수소 또는 비-수소 기일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7a는 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R7a는 할로겐, 예컨대 F, Cl 또는 Br일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R7a는 비치환된 C1-4 할로알킬, 예를 들어 -CHF2, -CF3, -CH2F, -CHClF 및 -CCl3일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R7a는 시아노일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7a는 비치환된 C1-4 알콕시 - 본 명세서에 기재된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않음 - 일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7d는 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R7d는 할로겐(예를 들어, F, Cl 또는 Br)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R7d는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있으며, 이에는 -CHF2, -CF3, -CH2F, -CHClF 및 -CCl3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, R7d는 시아노일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7d는 비치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 예를 들어, R7d는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시 또는 tert-부톡시일 수 있다.
일부 실시형태에서, RA는 본 명세서에 기재된 바와 같은 비-수소 기일 수 있고; R7b 또는 R7c는 본 명세서에 기재된 바와 같이 비-수소 기일 수 있다. 다른 실시형태에서, RA는 본 명세서에 기재된 바와 같은 비-수소 기일 수 있고; R7b 또는 R7c는 본 명세서에 기재된 바와 같은 비-수소 기일 수 있고; R7a 및 R7d는 각각 수소이다. 또 다른 실시형태에서, RA는 본 명세서에 기재된 바와 같은 비-수소 기일 수 있고; R7b 및 R7c 중 하나는 본 명세서에 기재된 바와 같은 비-수소 기일 수 있고, R7b 및 R7c 중 다른 하나는 수소일 수 있고; R7a 및 R7d는 각각 수소이다. 하기는 X1을 포함하는 6원 방향족 고리의 예이다:
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
.
일부 실시형태에서, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 비치환된 C1-5 알콕시알킬로부터 선택될 수 있으며, 여기서 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 및 O-카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 다른 실시형태에서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
R2 및 R3에 대한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 적합한 비치환된 C1-4 알킬의 예가 본 명세서에 기재되어 있다. 예를 들어, R2 및 R3은 각각 메틸일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, R2와 R3은 상이할 수 있다. 한 예로서, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 비치환된 C1-5 알콕시알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 다른 실시형태에서, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 예시적인 C1-4 할로알킬은 본 명세서에 기재되어 있으며, -CHF2, -CF3, -CH2F, -CHClF 및 -CCl3를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸 및 비치환된 사이클로헥실일 수 있거나; 또는 R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 치환된 사이클로프로필, 치환된 사이클로부틸, 치환된 사이클로펜틸 및 치환된 사이클로헥실일 수 있다. 치환될 때, 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬은 할로겐(F, Cl 또는 Br) 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회, 2회 또는 3회 또는 횟수로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬은 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는
Figure pct00012
일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴일 수 있다. 다양한 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 R2/R3에 적합하다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 하이드록시알킬일 수 있다. 한 예로서, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 -CH2OH일 수 있다. 다른 실시형태에서, R2 및 R3 중 하나는 수소일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-5 알콕시알킬일 수 있다. 비치환된 C1-5 알콕시알킬의 예에는 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2OCH2CH(CH3)2 및 -CH2CH2OCH(CH3)2가 포함된다.
전구약물 모이어티(prodrug moiety)가 R2 및 R3 중 하나에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 여기서 C1-4 알킬은 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 및 O-카르복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 적합한 α-아미노산은 본 명세서에 기재되어 있으며, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "-O-연결된 α-아미노산"은 그의 주쇄 카르복실산 기로부터의 하이드록시를 통해 지시된 모이어티에 부착된 α-아미노산을 지칭한다. α-아미노산이 -O-연결된 α-아미노산에 부착되는 경우, 그의 주쇄 카르복실산기로부터 하이드록시의 부분인 수소는 존재하지 않으며, α-아미노산은 산소를 통해 부착된다. 일부 실시형태에서, R2 또는 R3의 C1-4 알킬 상에서 치환된 -O-연결된 α-아미노산은 -O-연결된-L-α-아미노산일 수 있다. 다른 실시형태에서, R2 또는 R3의 C1-4 알킬 상에서 치환된 -O-연결된 α-아미노산은 -O-연결된-D-α-아미노산일 수 있다. -O-연결된-α-아미노산의 예는 본 명세서에서 R8에 대해 제시되어 있다. R2 또는 R3의 치환된 C1-4 알킬 상에 존재할 수 있는 전구약물 모이어티의 다른 예로는 O-카르복시가 있다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 메틸)일 수 있고; R2 및 R3 중 다른 하나는 O-카르복시 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들어, O-카르복시 치환된 C1-4 알킬은 구조 -(CH2)4-OC(=O)(비치환된 C1-4 알킬)를 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, R2 또는 R3의 C1-4 알킬은 포스페이트로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R3이 포스페이트로 치환된 C1-4 알킬일 때, R2 또는 R3은 -CH2-O-P(=O)(O-)2 또는 -CH2-O-P(=O)(OH)2일 수 있다.
본 명세서에 제공되는 바와 같이, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 치환될 때, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 실시형태에서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. C3-6 사이클로알킬은 비치환 또는 치환된 사이클로프로필, 비치환 또는 치환된 사이클로부틸, 비치환 또는 치환된 사이클로펜틸 또는 비치환 또는 치환된 사이클로헥실일 수 있다. C3-6 사이클로알킬이 치환될 때, C3-6 사이클로알킬은 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 횟수로 치환될 수 있다. 2개 이상의 치환체가 존재할 때, 치환체들은 모두 동일할 수 있거나 적어도 상이한 치환체들이 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, C3-6 사이클로알킬은 1개 또는 2개의 할로겐(예컨대, 1개 또는 2개의 플루오로 치환체)으로 치환될 수 있다. 다른 실시형태에서, C3-6 사이클로알킬은 하이드록시로 치환될 수 있다. 예시적인 C3-6 사이클로알킬은 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸, 비치환된 사이클로헥실, 플루오로-치환된 사이클로프로필, 플루오로-치환된 사이클로부틸, 플루오로-치환된 사이클로펜틸, 플루오로-치환된 사이클로헥실, 하이드록시-치환된 사이클로프로필, 하이드록시-치환된 사이클로부틸, 하이드록시-치환된 사이클로펜틸, 하이드록시-치환된 사이클로헥실,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
를 포함한다.
일부 실시형태에서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예를 들어, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 헤테로사이클릴, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 4원 헤테로사이클릴, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 5원 헤테로사이클릴 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환된 모노사이클릭, 산소-함유 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 다른 실시형태에서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환된 모노사이클릭, 질소-함유 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 적합한 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 비치환 또는 치환된 옥세탄, 비치환 또는 치환된 티에탄, 비치환 또는 치환된
Figure pct00015
, 비치환 또는 치환된
Figure pct00016
, 비치환 또는 치환된
Figure pct00017
, 비치환 또는 치환된
Figure pct00018
, 비치환 또는 치환된
Figure pct00019
및 비치환 또는 치환된
Figure pct00020
를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어
Figure pct00021
를 형성할 수 있다.
다양한 불포화 치환체가 R1에 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, R1은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C2 알케닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, R1은 치환된 C2 알케닐일 수 있으며, 알케닐은 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 하이드록시-치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C2 알키닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, R1은 치환된 C2 알키닐일 수 있다. C2 알키닐은 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 하이드록시-치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다. 예를 들어, C2 알키닐은 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬로 1회 치환될 수 있거나 또는 C2 알키닐은 비치환된 C1-4 할로알킬로 1회 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C1-4 할로알킬, 예를 들어 CF3일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 몇몇 사이클릭 모이어티가 R1에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시형태에서, R1은 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 몇몇 적합한 모노사이클릭 헤테로아릴이 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 질소-함유 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있으며, 예를 들어 R1은 비치환 또는 치환된 1,2,3-트라이아졸(예컨대,
Figure pct00022
및
Figure pct00023
), 비치환 또는 치환된 티아졸(예를 들어,
Figure pct00024
및
Figure pct00025
), 비치환 또는 치환된 피리디닐(예컨대,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
및
Figure pct00028
), 비치환 또는 치환된 피리미딘(예를 들어,
Figure pct00029
및
Figure pct00030
) 비치환 또는 치환된 피라졸(예를 들어,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
및
Figure pct00033
) 비치환 또는 치환된 이미다졸(예컨대,
Figure pct00034
및
Figure pct00035
) 또는 비치환 또는 치환된 옥사다이아졸(예를 들어,
Figure pct00036
)일 수 있으며, 여기에 나타낸 각각의 구조는 비치환 또는 치환될 수 있다(질소 상의 수소가 비-수소 치환체로 대체될 수 있는 경우를 포함함). 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시형태에서, R1은 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로아릴이 본 명세서에 제공되며, 벤즈이미다졸을 포함한다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시형태에서, R1은 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 몇몇 예가 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 2-옥소-1H-피리디닐일 수 있다. R1의 사이클릭 모이어티가 치환될 때, 다양한 치환체가 존재할 수 있다. R1의 모노사이클릭 헤테로아릴 상에 존재할 수 있는 치환체의 예에는 하기가 포함된다: 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 사이클로프로필 및 비치환된 사이클로부틸.
몇몇 치환체가 R8에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, R8은 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R8은 -CH2OC(=O)-(비치환된 C1-4 알킬)일 수 있다. 예를 들어, R8은 피발로일옥시메틸(POM)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R8은 -CH2OC(=O)-O(비치환된 C1-4 알킬), 예컨대 아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸(POC)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R8은 -CH2-(α-아미노산)일 수 있다. 적합한 α-아미노산에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. R8이 α-아미노산을 포함할 때, 카르복실산 모이어티는 -CH2-(α-아미노산)의 -CH2에 연결된 부분이고, 카르복실산의 수소는 존재하지 않는다. 일부 예로서, R8은
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
및
Figure pct00055
일 수 있다. 일부 실시형태에서, R8의 -CH2-(α-아미노산)의 -α-아미노산은 L-α-아미노산일 수 있다. 다른 실시형태에서, R8의 -CH2-(α-아미노산)의 -α-아미노산은 D-α-아미노산일 수 있다. 일부 실시형태에서, R8은 -CH2-포스페이트(
Figure pct00056
)일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께, 다양한 구조를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 C2 알케닐, 비치환 또는 치환된 C2 알키닐, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있으며, 여기서 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이 치환될 때, 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 하이드록시-치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고; R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 비치환된 C1-5 알콕시알킬로부터 선택될 수 있으며, 여기서 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 및 O-카르복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되되, 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있고; R6은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 비치환된 C3-4 알케닐일 수 있되; 단, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고; X1은 CRA 또는 N일 수 있고; R7a, R7b, R7c 및 R7d는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 시아노 또는 비치환된 C1-4 알콕시일 수 있고; R8은 수소, -CH2OC(=O)-(비치환된 C1-4 알킬), -CH2OC(=O)-O(비치환된 C1-4 알킬), -CH2-(α-아미노산) 또는 -CH2-포스페이트일 수 있고; RA는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 시아노일 수 있다. 이 문단에 있어서, R2 및 R3 중 적어도 하나가 수소가 아닐 때, R2 및 R3에 대해 하기가 제공된다: (1) R2 및 R3은 각각, 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, (2) 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 또는 O-카르복시로 치환된 C1-4 알킬(예를 들어, -O(C=O)(비치환된 C1-4 알킬), (3) 비치환된 C1-4 할로알킬(예를 들어, CF3), (4) 비치환된 사이클로프로필 및 (5) 비치환된 C1-4 하이드록시알킬(예컨대, -CH2OH)일 수 있다.
다른 실시형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 C2 알케닐, 비치환 또는 치환된 C2 알키닐, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있으며, 여기서 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이 치환될 때, 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 하이드록시-치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고; R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있고; R6은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 비치환된 C3-4 알케닐일 수 있되; 단, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고; X1은 CRA 또는 N일 수 있고; R7a, R7b, R7c 및 R7d는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 시아노 또는 비치환된 C1-4 알콕시일 수 있고; R8은 수소, -CH2OC(=O)-(비치환된 C1-4 알킬), -CH2OC(=O)-O(비치환된 C1-4 알킬), -CH2-(α-아미노산) 또는 -CH2-포스페이트일 수 있고; RA는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 시아노일 수 있다. 본 명세서에 제공되는 바와 같이, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환된 사이클로부틸, 플루오로-치환된 사이클로부틸, 하이드록시-치환된 사이클로부틸 또는 비치환된 옥세탄을 형성할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 C2 알케닐, 비치환 또는 치환된 C2 알키닐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있으며, 여기서 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐, 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이 치환될 때, 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 하이드록시-치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 비치환된 C1-5 알콕시알킬로부터 선택될 수 있으며, 여기서 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 및 O-카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는 R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; R5는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; X1은 CRA 또는 N(질소)일 수 있고; R7a, R7b, R7c 및 R7d는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 시아노 또는 비치환된 C1-4 알콕시일 수 있고; R8은 수소, -CH2OC(=O)-(비치환된 C1-4 알킬), -CH2OC(=O)-O(비치환된 C1-4 알킬), -CH2-(α-아미노산) 또는 -CH2-포스페이트일 수 있고; RA는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 시아노일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
및
Figure pct00216
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 추가의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
및
Figure pct00267
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물들 중 하나 이상일 수 없다:
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
및
Figure pct00279
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 국제 특허 출원 공개 WO 2017/156255호에 제공된 화합물일 수 없다. 일부 실시형태에서, R1은 다이플루오로-치환된 페닐일 수 없다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 또는 치환된 테트라졸, 비치환 또는 치환된 1,2,3-트라이아졸 및/또는 비치환 또는 치환된 이미다졸일 수 없다. 일부 실시형태에서, X1은 CRA(여기서, RA는 할로겐(예컨대, F)임)일 수 없고; R7B는 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)일 수 없다. 일부 실시형태에서, RA, R7a, R7b, R7c 및 R7d 중 적어도 하나는 비치환된 C1-4 할로알킬, 예를 들어 CF3이다. 일부 실시형태에서, R4 및 R5 중 적어도 하나는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이다.
합성
본 명세서에 기재된 것들과 함께 화학식 (I)의 화합물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로가 본 명세서에 기재된 화합물을 합성하는 데 사용되는 출발 물질의 일부 예와 함께 본 명세서에 제시되어 기재되어 있다. 본 명세서에 나타내고 설명된 경로는 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하도록 의도되거나 해석되어서는 안 된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고, 본 명세서의 개시내용에 기초하여 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.
반응도식 1
Figure pct00280
화학식 (I)의 화합물의 합성은 반응도식 1에 개략적으로 설명된 바와 같이 수행될 수 있다. 일반 화학식 (Ia)의 에스테르를 적합한 용매(예컨대, THF) 중에서 염기, 예를 들어 LiHMDS의 존재 하에서 일반 화학식 (Ib)의 아민과 커플링하여 일반 화학식 (Ic)의 아미드를 얻을 수 있다. 일반 화학식 (Ic)를 적합한 용매(예를 들어, DCM) 중에서 염화알루미늄의 존재 하에서 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트와 반응시켜 일반 화학식 (Id)의 케토에스테르를 얻을 수 있다. 후속으로, 일반 화학식 (Id)를 메탄올 및 물의 혼합물 중에서, 예를 들어 수산화리튬을 사용하여 염기성 조건 하에서 비누화하여 일반 화학식 (Ie)의 케토산 유도체를 얻을 수 있다. 일반 화학식 (If)의 치환된 아민과의 일반 화학식 (Ie)의 커플링을 적합한 용매(예를 들어, DCM) 중에서 유기 아민 염기(예컨대, Et3N 또는 DIPEA)의 존재 하에서 펩티드 커플링 시약, 예를 들어 HATU 또는 EDCI/HOAT의 존재 하에서 수행하여 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 및/또는 수의학적 응용에 적합하다.
본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 많은 유기 화합물이 대상체의 세포 또는 조직으로 흡수되는 것을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 약리학적 활성이 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 통상적인 형태는 완충 수용액, 예를 들어 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다. 화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 척수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
또한, 화합물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 감염 부위로 직접 화합물의 주입을 통하여, 종종 데포(depot) 제형 또는 지속 방출 제형으로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관을 표적으로 하며, 선택적으로 기관에 의해 흡수될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, HBV 감염은 급성 HBV 감염일 수 있다. 일부 실시형태에서, HBV 감염은 만성 HBV 감염일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 간경변증을 앓고 있는 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하고/하거나, 간경변증을 앓고 있는 대상체에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발생하는 간경변증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량으로 간경변증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 간경변증을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 간암을 앓고 있는 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하고/하거나, 간암을 앓고 있는 대상체에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발생하는 간암(예컨대, 간세포 암종)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 간암(예컨대, 간세포 암종)을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 간암(예컨대, 간세포 암종)을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 간부전을 앓고 있는 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하고/하거나, 간부전을 앓고 있는 대상체에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발생하는 간부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 간부전을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 간부전을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 또한 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 HBV DNA(또는 부하)의 감소(예를 들어, 혈청 중 <105개의 카피/mL 감소), HBV 표면 항원(HBsAg) 및 HBV e항원(HBeAg)의 감소로 나타나는 바이러스 부하의 감소, 혈장 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환 시간의 감소(환자 혈청에서 바이러스 검출할 수 없음), 치료법에 대한 지속적 바이러스 반응률 증가, 간기능의 개선 및/또는 임상 결과에서의 이환율 또는 사망률의 감소가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 질병 또는 질환의 원치 않는 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것이 치료 및/또는 요법인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 대상체의 웰빙(well-being) 또는 외모에 대한 전반적인 느낌을 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 유효량은 질병의 증상을 완화 또는 개선하거나, 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고, 치료되는 질병의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 - 의 유형 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 분야의 숙련가가 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 지속적 바이러스 반응률, 예를 들어 치료 종료 12개월 후에 지속적 바이러스 반응률을 달성하는 데 효과적인 양이다.
HBV 및/또는 HDV 감염으로 임상적으로 진단받은 대상체는 "미경험(
Figure pct00281
)" 대상체(예를 들어, HBV 및/또는 HDV에 대해 이전에 치료를 받은 적이 없는 대상체) 및 HBV 및/또는 HDV에 대해 이전 치료에 실패한 대상체("치료 실패" 대상체)를 포함한다. 치료 실패 대상체는 "무반응자"(ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제) 수준의 충분한 감소를 달성하지 못한 대상체, 예를 들어 항 HBV 및/또는 항 HDV 요법을 시작한 후 6개월 이내에 기저선에서 1 log 10 이상 감소를 달성하지 못한 대상체) 및 "재발자"(예를 들어, 정상 상한치의 2배 이상으로 ALT 수준이 증가되고, 혼성화 검정에 의해 혈청 중 HBV DNA가 검출가능하며, 이전에 HBV 및/또는 HDV에 대해 치료를 받은 대상체)를 포함한다. 대상체의 추가의 예에는 HBV 및/또는 HDV 감염된 무증상 대상체가 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 치료 실패 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 무반응자 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 재발자 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HBeAg 양성 만성 B형 간염을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HBeAg 음성 만성 B형 간염을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 간경변증을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 무증상일 수 있으며, 예를 들어 대상체는 HBV 및/또는 HDV에 감염될 수 있지만, 어떠한 바이러스 감염 증상도 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 면역손상될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 화학요법을 받는 중일 수 있다.
HBV 및/또는 HDV를 치료하는 데 사용되어 왔던 작용제의 예에는 면역조절제, 및 뉴클레오시드/뉴클레오티드가 포함된다. 면역조절제의 예에는 인터페론(예를 들어, IFN-α, 및 PEG-IFN-α-2a를 포함하는 페길화 인터페론(pegylated interferon))이 포함되며; 뉴클레오시드/뉴클레오티드의 예에는 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실이 포함된다. 그러나, 인터페론 치료와 관련된 몇 가지 단점은 유해한 부작용, 피하 투여의 필요성 및 높은 비용이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 잠재적 이점은 유해한 부작용의 감소, 유해한 부작용 개시의 지연 및/또는 유해한 부작용의 중증도 감소일 수 있다. 뉴클레오시드/뉴클레오티드 치료의 단점은 교차저항성을 비롯한 저항성의 발현일 수 있다.
저항성은 치료 실패의 원인이 될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "저항성"은 바이러스주가 항바이러스제에 대해 지연 반응, 감퇴 반응 및/또는 무반응을 나타냄을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 항 HBV 및/또는 항 HDV제에 저항성이 있는 HBV 및/또는 HDV 균주에 감염된 대상체에게 제공될 수 있다. 저항성이 발현될 수 있는 항바이러스제의 예에는 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실이 포함된다. 일부 실시형태에서, 저항성 HBV 및/또는 HDV 균주의 발현은, 본 명세서에 기재된 것과 같은 다른 HBV 및/또는 HDV 항바이러스제에 대해 저항성이 있는 HBV 및/또는 HDV 균주의 발현과 비교하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 대상체가 치료될 때 지연된다.
이전에 알려진 화합물, 예컨대 국제 특허 출원 공개 WO 2017/156255호에 제공된 것들은 시험관내(in vitro) 검정에서 글루타티온과의 부가물을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 글루타티온 부가물의 형성은 화합물이 간 손상을 유도할 잠재성을 갖는다는 신호일 수 있다. 따라서, 글루타티온 부가물의 형성은 안전성을 예측하기 위한 신호로서 사용될 수 있다. 예기치 않게도, 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 다수의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시험관내 검정에서 글루타티온과의 부가물을 형성하지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한, 알려진 화합물(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2017/156255호에 기재된 것들)은 HepG2.2.15 세포 기반 검정에서 1000 pM 초과의 EC50으로 효력을 입증하였다. 본 명세서에 기재된 많은 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예기치 않게도 HepG2.2.15 세포 기반 검정에서 1000 pM 범위 미만의 EC50으로 개선된 효력을 보여준다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한 본 명세서에 기재된 화합물은 이전에 알려진 화합물보다 적어도 16배 더 강력할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개선된 효력은 유의하게 더 낮은 용량 요건으로 이어질 수 있으며, 이에 따라 일일 용량 부하를 개선할 수 있을 뿐만 아니라 개선된 안전성 여유도(safety margin)로 이어질 수 있다.
병용 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 치료하고/하거나, 이의 복제를 억제하기 위해 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 작용제에는 인터페론, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드(예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 siRNA), 핵산 중합체(NAP, 예컨대 HBsAg 수준을 감소시키는 핵산 중합체), 침입 억제제(entry inhibitor) 및/또는 소분자 면역조절제가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 추가의 작용제의 예에는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실이 포함된다. NAP의 예에는 REP 2139, REP 2165, 및 2018년 11월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/757632호에 기재된 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 이 출원은 거기에 기재된 NAP의 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단일 약제학적 조성물로 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 순서는 다양할 수 있다.
실시예
하기 실시예에서는 추가의 실시형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
화합물 A
Figure pct00282
N2의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 3-tert-부틸 4-메틸 2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3,4-다이카르복실레이트(5.00g, 19.3 m㏖, 1.00 eq.), 톨루엔(50㎖)을 장입하였다. 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(38.6㎖, 38.6 m㏖, 2.00 eq., 톨루엔 중 1 M)를 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하도록 첨가 속도를 조정하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 차가운 CH3OH(10㎖)를 서서히 첨가함으로써 반응물을 켄칭(quenching)하였다. 혼합물을 빙랭 1M HCl(100㎖)에 서서히 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 tert-부틸 4-포르밀-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(4.20g, 조 생성물(crude))를 얻었다.
40㎖ 바이알에 tert-부틸 4-포르밀-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(4.20g, 18.3 m㏖, 1.00 eq.), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(4.22g, 22.0 m㏖, 1.20 eq.), K2CO3(5.06g, 36.6 m㏖, 2.00 eq.) 및 메탄올(20㎖)을 장입하였다. 생성된 용액을 실온(rt)에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물(20㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 염수(20㎖) 및 물(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(EA):석유 에테르(PE)(1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 황색 오일로서 3.20 g(70% 수율)의 tert-부틸 4-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 얻었다.
tert-부틸 4-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(1.00g, 4.44 m㏖), 1,4-다이옥산 중 4M 염산(5㎖) 및 에탄올(10㎖)의 용액을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 2-아미노부트-3-인-1-올 하이드로클로라이드(538㎎, 조 생성물)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 4.14 (br, 1H), 3.89 (dd, J = 11.6, 4.2 ㎐, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.25 (d, J = 2.4 ㎐, 1H). LCMS (ES) m/z = 86 (M+H-HCl)+.
실시예 2
화합물 B
Figure pct00283
3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-온(5.00g, 28.4 m㏖, 1.00 eq.), 티타늄 아이소프로필레이트(8.80g, 30.9 m㏖, 1.09 eq.), tert-부탄설핀아미드(3.70g, 30.5 m㏖, 1.08 eq.) 및 다이클로로메탄(50㎖)의 혼합물을 45℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE(1:10)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 N-[3-(벤질옥시)사이클로부틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.50g, 57% 수율)를 얻었다.
다이에틸 에테르(100㎖) 중 트라이메틸실릴아세틸렌(4.70g, 47.8 m㏖, 2.97 eq.)의 교반된 혼합물에 N2 분위기 하에서 -78℃에서 n-BuLi(13.0㎖, 32.5 m㏖, 2.02 eq., 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. Et2O(10㎖) 중 N-[3-(벤질옥시)사이클로부틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.50g, 16.1 m㏖, 1.00 eq.)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(EA:PE=1:3)로 정제하여, 무색 오일로서 N-[3-(벤질옥시)-1-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]사이클로부틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(950㎎, 16% 수율)를 얻었다.
클로로메탄(5㎖) 중 N-[3-(벤질옥시)-1-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]사이클로부틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(300㎎, 0.800 m㏖, 1.00 eq.)의 교반된 혼합물에 실온에서 BBr3(3.00㎖, 3.00 m㏖, 3.70 eq., DCM 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(0.1㎖)을 혼합물에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 담황색 고체로서 3-아미노-3-((트라이메틸실릴)에티닐)사이클로부탄-1-올 하이드로브로마이드 염(130㎎, 62% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 4.42-4.31 (m, 1H), 2.83 (ddt, J = 9.1, 7.0, 2.5 ㎐, 2H), 2.37 (ddt, J = 11.6, 7.6, 2.2 ㎐, 2H), 0.22 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 184 [M+H-HBr]+.
실시예 3
화합물 C
Figure pct00284
3-옥세타논(5.00g, 69.4 m㏖, 1.00 eq.), tert-부탄설핀아미드(9.20g, 75.9 m㏖, 1.10 eq.), 티타늄 아이소프로필레이트(21.6g, 76.0 m㏖, 1.10 eq.) 및 다이클로로메탄(50.00㎖)의 혼합물을 45℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(5.0㎖)으로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE(1:10)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설핀아미드(5.00g, 39% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 176 [M+H]+.
THF(50.00㎖) 중 트라이메틸실릴아세틸렌(8.40g, 85.5 m㏖, 3.00 eq.)의 교반된 혼합물에 분위기 하에서 -78℃에서 n-BuLi(30.0㎖, 헥산 중 2.5 M, 75.0 m㏖, 2.63 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10㎖) 중 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설핀아미드(5.00g, 28.5 m㏖, 1.00 eq.)의 혼합물을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(100㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE(1:10)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 2-메틸-N-[3-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]옥세탄-3-일]프로판-2-설핀아미드(7.00g, 88% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 274 [M+H]+.
염산(7.5㎖, 30.0 m㏖, 2.05 eq., 1,4-다이옥산 중 4 M)을 2-메틸-N-[3-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]옥세탄-3-일]프로판-2-설핀아미드(4.00g, 14.6 m㏖, 1.00 eq.) 및 1,4-다이옥산(50㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, PE로 세척하고, 건조시켜, 담황색 고체로서 3-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(2.70g, 89% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 170 [M+H-HCl]+.
실시예 4
화합물 D
Figure pct00285
250㎖ 둥근바닥 플라스크에 에틸 3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(10.0g, 59.8 m㏖, 1.00 eq.) 및 다이메틸설폭사이드(100㎖)를 장입하였다. KOH(5.03g, 89.7 m㏖, 1.50 eq.)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(10.2g, 71.8 m㏖, 1.20 eq.)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100㎖)로 켄칭하고, EA(500㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 염수(200㎖) 및 물(5×100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 에틸 1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(10.1g, 92% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 182 [M+H]+.
100㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 N2 하에서 에틸 1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복실레이트(2.00g, 11.0 m㏖, 1.00 eq.), 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴(3.00g, 22.1 m㏖, 2.00 eq.) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)을 넣었다. 리튬 헥사메틸다이실라자이드(33.0㎖, 33.0 m㏖, 3.00 eq., THF 중 1 M)를 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응물을 포화 염화암모늄 용액(50㎖)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA(3×50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA:헥산(1:1)으로 분쇄(trituration)함으로써 정제하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 백색 고체로서 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(2.50g, 75% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 272 [M+H]+.
50㎖ 3구 둥근바닥 플라스크 내로 에틸 1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(2.50g, 13.8 m㏖, 1.00 eq.) 및 다이클로로메탄(100㎖)을 넣었다. 다이클로로메탄(20㎖) 중 에틸 옥살로클로리데이트(2.82g, 20.0 m㏖, 1.50 eq.)를 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 염화알루미늄(4.23g, 31.7 m㏖, 2.50 eq.)을 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응물을 물/얼음으로 켄칭하였다. 용액을 다이클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖) 및 물(100㎖)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA:헥산(1:1)으로 분쇄함으로써 정제하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 백색 고체로서 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(2.00g, 56% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.
50㎖ 둥근바닥 플라스크에 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(2.00g, 5.39 m㏖, 1.00 eq.), 수산화리튬(21.6㎎, 10.8 m㏖, 2.00 eq.), 메탄올(50㎖) 및 물(10㎖)을 장입하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(50㎖)로 용해시키고, EA(3×20㎖)로 추출하였다. 수층의 pH 값을 염산(1 ㏖/ℓ)을 사용하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 EA(3×50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산염으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 목표 생성물 2-(5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-1,2,4-트라이메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산(1.50g, 81% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 344 [M+H]+.
실시예 5
화합물 E
Figure pct00286
250㎖ 둥근바닥 플라스크에 에틸 3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(10.0g, 59.8 m㏖, 1.00 eq.) 및 다이메틸설폭사이드(100㎖)를 장입하였다. KOH(5.03g, 89.7 m㏖, 1.50 eq.)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(10.2g, 71.8 m㏖, 1.20 eq.)를 실온에서 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100㎖)로 켄칭하고, EA(500㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 염수(200㎖) 및 물(5×100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 에틸 1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(10.1g, 92% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 182 [M+H]+.
N2의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250㎖ 둥근바닥 플라스크 내로 에틸 1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복실레이트(5.00g, 27.6 m㏖, 1.00 eq.), 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린(7.40g, 41.3 m㏖, 1.50 eq.) 및 테트라하이드로푸란(50.00㎖)을 넣었다. LiHMDS(80.0㎖, 80.0 m㏖, 2.90 eq., THF 중 1 ㏖/ℓ)를 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응물을 포화 염화암모늄 용액(100㎖)으로 켄칭하였다. 용액을 EA(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA:헥산(1:1)으로 분쇄함으로써 정제하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 백색 고체로서 N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(9.00g, 93% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 315 [M+H]+.
N2의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250㎖ 3구 둥근바닥 플라스크 내로 N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(3.00g, 9.55 m㏖, 1.00 eq.) 및 다이클로로메탄(100㎖)을 넣었다. 다이클로로메탄(20㎖) 중 에틸 클로로글리옥실레이트(1.56g, 11.5 m㏖, 1.20 eq.)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 염화알루미늄(1.90g, 14.3 m㏖, 1.50 eq.)을 0℃에서 상기 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응물을 얼음/물(100㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖) 및 물(100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE(1:2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 에틸 2-(5-[[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1,2,4-트라이메틸피롤-3-일)-2-옥소아세테이트(2.00g, 48% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
100㎖ 둥근바닥 플라스크에 2-(5-[[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1,2,4-트라이메틸피롤-3-일)-2-옥소아세테이트(2.00g, 4.83 m㏖, 1.00 eq.), LiOH (0.231g, 9.65 m㏖, 2.00 eq.), 메탄올(50.00㎖) 및 물(10.00㎖)을 장입하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물(100㎖)로 희석시켰다. 혼합물의 pH 값을 염산(1 ㏖/ℓ)을 사용하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 EA(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 (5-[[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1,2,4-트라이메틸피롤-3-일)(옥소)아세트산(1.85g, 94% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
실시예 6
화합물 26
Figure pct00287
화합물 D(1.00g, 2.91 m㏖, 1.00 eq.), HATU(3.30g, 8.68 m㏖, 2.98 eq.), 1,2-다이클로로메탄(50㎖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.50㎖, 8.61 m㏖, 2.96 eq.) 및 화합물 C(0.900g, 4.37 m㏖, 1.50 eq.)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물(200㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(50㎖)로 분쇄함으로써 정제하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 백색 고체로서 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트라이메틸-4-[([3-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]옥세탄-3-일]카르바모일)카르보닐]피롤-2-카르복스아미드(1.30g, 90% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 495 [M+H]+.
N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트라이메틸-4-[([3-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]옥세탄-3-일]카르바모일)카르보닐]피롤-2-카르복스아미드(1.30g, 2.63 m㏖, 1.00 eq.), 탄산칼륨(1.10g, 7.89 m㏖, 3.00 eq.), 메탄올(5㎖) 및 N,N-다이메틸포름아미드(20㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(100㎖)로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 황백색(off-white) 고체로서 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-[[(3-에티닐옥세탄-3-일)카르바모일]카르보닐]-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(화합물 26)(784.8㎎, 68% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.0, 4.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 6.6 ㎐, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
실시예 7
화합물 31a 및 화합물 31b
Figure pct00288
40㎖ 바이알에 화합물 A(240㎎, 1.97 m㏖, 1.00 eq.), 1,2-다이클로로에탄(10㎖), 화합물 D(678㎎, 1.97 m㏖, 1.00 eq.), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(751㎎, 1.97 m㏖, 1.00 eq.) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(766㎎, 5.92 m㏖, 3.00 eq.)을 장입하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응물을 물(10㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(3×10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물 혼합물(360 mg)을 분취용 키랄-HPLC(컬럼: CHIRALPAK IG, 20 * 250 mm, 5 um; 이동상 A:Hex(8 m㏖/L NH3.MeOH)--HPLC, 이동상 B:EtOH--HPLC; 유량: 18 ㎖/분; 구배: 22분만에 50 B에서 50 B로; 254/220 nm; RT1: 12.491; RT2: 17.162)로 분리하였다. 적절한 분획을 UV 흡광도(254 nm)에 의해 확인하여 하기를 순수하게 얻었다: 백색 고체로서의 제1 용리 이성질체 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-([[(2S)-1-하이드록시부트-3-인-2-일]카르바모일]카르보닐)-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(125.6㎎, 0.306 m㏖). LCMS (ES) m/z = 411 (M+H)+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 3.66-3.46 (m, 5H), 3.22 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
백색 고체로서의 제2 용리 이성질체 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-([[(2R)-1-하이드록시부트-3-인-2-일]카르바모일]카르보닐)-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(133.5㎎, 0.326 m㏖). LCMS (ES) m/z = 411 (M+H)+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.52 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.28-8.11 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.57 (s, 5H), 3.21-3.23 (m, 1H), 2.39 (d, J = 4.0 ㎐, 3H), 2.24 (d, J = 4.1 ㎐, 3H).
실시예 8
화합물 32
Figure pct00289
화합물 B(200㎎, 1.10 m㏖, 1.00 eq.), 화합물 D(250㎎, 0.700 m㏖, 0.67 eq.), 에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(320㎎, 1.70 m㏖, 1.50 eq.), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(220㎎, 1.60 m㏖, 1.50 eq.), N,N-다이아이소프로필에틸아민(220㎎, 1.70 m㏖, 1.56 eq.) 및 1,2-다이클로로에탄(10㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(50㎖) 중에 용해시키고, 물(3×20㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(EA:PE=2:1)로 정제하여, 황색 고체로서 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-[([3-하이드록시-1-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]사이클로부틸]카르바모일)카르보닐]-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(170㎎, 46% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.33 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.77 (ddd, J = 9.5, 6.9, 3.0 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 0.14 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 509 [M+H]+.
N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-[([3-하이드록시-1-[2-(트라이메틸실릴)에티닐]사이클로부틸]카르바모일)카르보닐]-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(170㎎, 0.30 m㏖, 1.00 eq.), 메탄올(5㎖) 및 탄산칼륨(150㎎, 1.10 m㏖, 3.22 eq.)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge C18 OBD 분취용 컬럼, 19 mm×250 mm; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: THF--HPLC; 유량: 25 ㎖/분; 구배: 7분만에 25%에서 55%로; 220 nm. 정제를 수행하여, 황색 고체로서 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-[[(1-에티닐-3-하이드록시사이클로부틸)카르바모일]카르보닐]-1,3,5-트라이메틸피롤-2-카르복스아미드(26.1㎎, 18% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 8.03-7.91 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.15 (q, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.60(s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (t, J = 10.1 ㎐, 2H). LCMS (ESI, m/z): 437 [M+H]+.
실시예 9
화합물 54
Figure pct00290
탄산세슘(9.78g, 30 m㏖, 3 eq.)을 무수 DMSO(40㎖) 중 화합물 26(4.22g, 10 m㏖), 다이-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트(3.89g, 15 m㏖, 1.5 eq.) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(738㎎, 2 m㏖, 0.2 eq.)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 희석된 염수(2x)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색을 띤 베이지색(yellow-beige) 포말(9g)을 얻었다. 잔류물을 40 내지 100% 에틸 아세테이트-헥산으로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비스-tert-부틸 포스페이트 중간체(1.72g, 27%)를 얻었다.
IPA(10㎖) 중 이전 단계로부터의 비스-tert-부틸 포스페이트 중간체(1.7g, 2.6 m㏖)의 용액에 0.2M 소듐 아세테이트 수용액(6㎖, 1.2 m㏖, 0.46 eq.) 및 0.2M 아세트산 수용액(2㎖, 0.4 m㏖, 0.15 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 N NaOH 수용액(3.1㎖, 6.2 m㏖)을 사용하여 염기성(pH 8.5)으로 만들었다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켜 약 8㎖가 되게 하였다. 일부 침전물을 여과하고 폐기하였다. 여과액을 아세톤(40㎖)으로 희석시키고, 생성된 혼합물을 4 ℃에서 하룻밤 유지하였다. 미세한 결정질 고체가 형성되었으며, 이것을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 헹구고, 진공 하에서 건조시켜 소듐 (2-(5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-1,2,4-트라이메틸-1H-피롤-3-일)-N-(3-에티닐옥세탄-3-일)-2-옥소아세트아미도)메틸 포스페이트(1.15g, 76%)를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 531 [M-H]-. 1H NMR (400 ㎒, D2O), δ 7.94 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 5.16 (d, 2H), 5.0 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 10
화합물 73
Figure pct00291
0 ℃에서 교반된, DMF(15㎖) 중 화합물 26(844mg, 2 m㏖) 및 클로로메틸 아이소부티레이트(0.379㎖, 3 m㏖, 1.5 eq.)의 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산물로서 176㎎, 4.4 m㏖, 2.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 염화암모늄의 반포화(half-saturated) 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. [[2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2,4-트라이메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세틸]-(3-에티닐옥세탄-3-일)아미노]메틸 2-메틸프로파노에이트(화합물 73, 530㎎, 50.8%)를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 에틸 아세테이트 5 내지 25%)로 단리한 후, 아이소프로필 아세테이트로부터의 결정화를 수행하였다. LC-MS: (ES, m/z): 523 [M+H)]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ), δ 10.6 (bs, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, 6H).
실시예 11
화합물 77
Figure pct00292
클로로메틸 아이소부티레이트 대신에 피발로일 클로라이드를 사용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 [[2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2,4-트라이메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세틸]-(3-에티닐옥세탄-3-일)아미노]메틸 2,2-다이메틸프로파노에이트를 합성하였다. 화합물 77(800㎎, 74.6%)을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 에틸 아세테이트 5 내지 25%)로 단리한 후, 에틸 아세테이트:헥산으로부터의 결정화를 수행하였다. LC-MS: (ES, m/z): 537 [M+H)]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ), δ 10.6 (bs, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
실시예 12
화합물 78
Figure pct00293
클로로메틸 아이소부티레이트 대신에 클로로메틸 아이소프로필 카르보네이트를 사용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 [[2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2,4-트라이메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세틸]-(3-에티닐옥세탄-3-일)아미노]메틸 아이소프로필 카르보네이트를 합성하였다. 화합물 78(770㎎, 71.6%)을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)로 단리한 후, 에틸 아세테이트:헥산으로부터의 결정화를 수행하였다. LC-MS: (ES, m/z): 539 [M+H)]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ), δ 10.6 (bs, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (d, 6H).
실시예 13
화합물 66b
Figure pct00294
90% 하이드록시아세톤(16.59g)과 4-다이메틸아미노피리딘(1.37g, 0.05 eq.)을 반응기 내에서 배합하고, 다이클로로메탄(100㎖)으로 희석시켰다. tert-부틸다이페닐실릴 클로라이드(63.40g, 1.03 eq.)를 첨가하고, 이어서 다이클로로메탄(230㎖)으로 헹구었다. 용액을 실온 수조로 냉각시키고, 트라이에틸아민(36㎖, 1.15 eq.)을 1분에 걸쳐 첨가하면서 교반하였다. 3분 후에, 고체가 침전되기 시작하였다. 18시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 헥산(350㎖) 및 물(200㎖)을 첨가하였다. 수성 상을 분액 깔때기를 통해 제거하였다. 유기 상을 물(2×150㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로판-2-온(72.62g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 7.70 (4H, d), 7.47 (6H, m), 4.20 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.13 (9H, s).
(R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(18.47g, 1.0 eq.), 1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로판-2-온(47.62g, 1.0 eq.), 및 톨루엔(500㎖)을 Ar 하에서 반응기 내에서 배합하였다. 티타늄 테트라아이소프로파노에이트(75.8g, 1.75 eq.)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 톨루엔(400㎖)으로 헹구었다. 용액을 100℃에서 23시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 농축시켜 갈색 액체가 되게 하였으며, 이것을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 순상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 적색 오일로서 생성물 설핀이민(13.8g)을 얻었다. 생성물을 톨루엔(90㎖) 중에 용해시키고, 이어서 반응 플라스크 위에 있는 첨가 깔때기 내로 로딩하였다. 반응 플라스크에 트라이메틸실릴아세틸렌(9.78g, 3.0 eq.) 및 톨루엔(230㎖)을 로딩하였다. Ar 분위기를 확립하고, 혼합물을 교반하고, 드라이아이스-아세톤 조를 사용하여 냉각시켰다. 헥산 중 2.5M n-부틸리튬(33.1㎖, 2.5 eq.)을 -61℃의 내부 온도 미만에서 첨가하였다. 1시간 10분 동안 교반한 후에, 설핀이민 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였으며, 이 시간 동안에 내부 온도는 -67℃ 미만으로 유지되었다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 -20℃까지 주위 공기의 작용에 의해 서서히 가온하였으며, 이 시점에서 반응물을 실온 수조 내에서의 침지에 의해 0℃로 가온하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일(16.8g)을 얻었으며, 이것을 다이클로로메탄-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 순상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 주황색 오일로서 (R)-N-((S)-1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.00g)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒): δ 7.75 (4H, m), 7.45 (6H, m), 3.90 (1H, s), 3.80 (1H, d), 3.60 (1H, d), 1.50 (3H, s), 1.25 (9H, s), 1.10 (9H, s), 0.20 (9H, s).
(R)-N-((S)-1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.00g, 1.0 eq.)를 1,4-다이옥산(70㎖)으로 용해시키고, 이어서 1,4-다이옥산(4.1 eq.) 중 4M HCl(12㎖)로 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 톨루엔(75㎖)을 첨가하고, 용액을 농축시켰다. 농축물에 2-(5-((4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)-1,2,4-트라이메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산(4.50g, 1.0 eq.), HATU(6.47g, 1.46 eq.), N,N-다이메틸포름아미드(250㎖), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(17.8㎖, 9.0 eq.)을 첨가하였다. 용액을 21시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(250㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 물(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 다이클로로메탄(60㎖)과 혼합하였다. 슬러리를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 순상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 포말로서 생성물(7.58g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 7.90 (1H, m), 7.77 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.43 (6H, m), 7.25 (2H, m), 3.91 (1H, d), 3.85 (1H, d), 3.71 (3H, s), 2.41 (6H, s), 1.71 (3H, s), 1.12 (9H, s), 0.20 (9H, s). LC-MS: (ES, m/z): 778 [M+1].
출발 물질(7.58g)을 THF(75㎖) 중에 용해시키고, THF 중 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(24㎖, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 용해시켰다. 생성된 용액을 물(3×50㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일(7.3g)을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 순상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 포말(4.11g)을 얻었으며, 이것을 DMF(30㎖)로 용해시켰다. 혼합물을 물(30㎖)을 서서히 첨가하면서 교반하였다. 백색 고체의 결정화가 3분 후에 시작되었다. 발생하는 슬러리의 교반을 1시간 동안 계속하였으며, 이어서 이것을 빙조 내에서 0.5시간 동안 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 2:1 물:DMF(10㎖)로 세척하고, 이어서 물(20㎖)로 세척하였다. 여과 케이크를 65℃에서 진공 하에서 건조시켜, 백색 분말로서 (S)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-((1-하이드록시-2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(3.46g)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 10.50 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.22 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, t), 5.20 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.21 (1H, s), 2.42 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.51 (3H, s). LC-MS: (ES, m/z): 468 [M+1]. αD 20 20.6℃ (c = 1.03, MeOH).
실시예 14
화합물 66a
Figure pct00295
(S)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(4.82g, 1.0 eq.), 1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로판-2-온(12.43g, 1.0 eq.), 및 톨루엔(310㎖)을 Ar 하에서 반응기 내에서 배합하였다. 티타늄 테트라아이소프로파노에이트(13.57g, 1.20 eq.)를 첨가하고, 이어서 잔류물을 톨루엔(400㎖)으로 헹구었다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 포화 중탄산나트륨 수용액(13㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 농축시켜 갈색 액체(16.5g)를 생성하였으며, 이것을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 순상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 주황색 오일로서 생성물 설핀이민(6.07g)을 얻었다. 오일을 톨루엔(50㎖) 중에 용해시키고, 반응 플라스크 위에 있는 첨가 깔때기 내로 로딩하였다. 반응 플라스크에 트라이메틸실릴아세틸렌(4.30g, 3.0 eq.) 및 톨루엔(195㎖)을 로딩하고, 아르곤 분위기를 확립하였다. 혼합물을 교반하고, 드라이아이스-아세톤 조를 사용하여 냉각시켰다. 헥산 중 2.5M n-부틸리튬(14.6㎖, 2.5 eq.)을 -63℃의 내부 온도 미만에서 첨가하였다. 1시간 10분 동안 교반한 후에, 용액을 2분 동안 -20℃로 가온하였다. 설핀이민 용액을 14분에 걸쳐 첨가하면서 혼합물을 -67℃ 미만으로 냉각시켰다. 혼합물을 1시간 동안 -73℃에서 -67℃로 교반하고, 이어서 냉각조를 제거하였다. 내용물을 -40℃까지 주위 공기의 작용에 의해 서서히 가온하였으며, 이 시점에서 반응물을 실온 수조 내에서의 침지를 사용하여 0℃로 가온하였다. 물(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 주황색 오일(7.55g)을 얻었으며, 이것을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 부분적으로 정제하여 주황색 오일(4.10g)을 얻었다. 오일을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트-다이클로로메탄 구배를 사용하여 추가로 정제하여, 황색 오일로서 (S)-N-((R)-1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.93g)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒): δ 7.75 (4H, m), 7.45 (6H, m), 3.90 (1H, s), 3.80 (1H, d), 3.60 (1H, d), 1.50 (3H, s), 1.25 (9H, s), 1.10 (9H, s), 0.20 (9H, s).
(S)-N-((R)-1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.93g, 1.0 eq.)를 1,4-다이옥산(40㎖)으로 용해시키고, 이어서 1,4-다이옥산 중 4M 염화수소(4㎖, 4.3 eq.)를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 농축물에 2-(5-((4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)-1,2,4-트라이메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산(1.21g, 0.83 eq.), HATU(1.79g, 1.25 eq.), N,N-다이메틸포름아미드(75㎖), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.2㎖, 6.42 eq.)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(75㎖)를 첨가하였다. 용액을 물(30㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 적색 고체(5.6g)를 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 순상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 포말로서 생성물 아미드(2.57g)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 7.90 (1H, m), 7.77 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.43 (6H, m), 7.25 (2H, m), 3.91 (1H, d), 3.85 (1H, d), 3.71 (3H, s), 2.41 (6H, s), 1.71 (3H, s), 1.12 (9H, s), 0.20 (9H, s). LC-MS: (ES, m/z): 778 [M+1].
출발 물질(2.57g)을 THF(25㎖) 중에 용해시키고, THF 중 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(8.2㎖, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 용해시켰다. 용액을 물(3×20㎖)로 세척하고, 이어서 염수(15㎖)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일(2.6g)을 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 순상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 왁스(1.4g)를 얻었다. 왁스를 다이클로로메탄(80㎖)으로 용해시키고, 이어서 가온하여 모든 고체를 용해시켰다. 혼합물을 열로부터 제거하고, 이어서 용액을 서서히 냉각시키면서 교반하였다. 슬러리가 1.5시간에 걸쳐 발생되었다. 혼합물을 빙조 내에서 1시간 동안 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 여과 케이크를 빙랭 다이클로로메탄으로 세척하고, 이어서 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 백색 분말로서 (R)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-((1-하이드록시-2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(0.90g)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 10.50 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.22 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, t), 5.20 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.21 (1H, s), 2.42 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.51 (3H, s). LC-MS: (ES, m/z): 468 [M+1]. αD 20 -22.4℃ (c = 0.98, MeOH).
실시예 15
화합물 165a 및 화합물 165b
Figure pct00296
Figure pct00297
DCM(3㎖) 및 피리딘(0.2㎖) 중 (R)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-((1-하이드록시-2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(233.5㎎, 0.5 m㏖)의 교반된 용액에 아이소부티릴 클로라이드(0.126㎖, 1.2 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃까지 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭한 후에, 혼합물을 아이소프로필 아세테이트와 1M 인산이수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20 내지 50% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여, 담황색 포말로서 165a(192㎎, 71%)를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 538.4 [M+H]. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒): δ 7.91 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.17 (br. s, 1H), 4.46 (dd, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.42 (s., 3H), 2.41 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.22 (d, 6H).
(S)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-((1-하이드록시-2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드를 사용하여 (R)-거울상 이성질체에 대해 기재된 바와 같이 (S)-거울상 이성질체를 합성하였다. LC-MS: (ES, m/z): 538.4 [M+H].
실시예 16
화합물 166a 및 화합물 166b
Figure pct00298
Figure pct00299
아이소부티릴 클로라이드 대신에 피발로일 클로라이드를 사용하여 실시예 15에 기재된 절차에 따라 모(parent) 알코올(233㎎, 0.5 m㏖)로부터 화합물 166a 및 화합물 166b를 합성하였다. 166a(237㎎, 86%). LC-MS: (ES, m/z): 552.5 [M+H]. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 7.91 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (br. s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). 166b LC-MS: (ES, m/z): 552.5 [M+H].
실시예 17
화합물 167a 및 화합물 167b
Figure pct00300
아세토니트릴(3㎖) 중 Boc-L-발린(214㎎, 0.99 m㏖)의 교반된 용액에 카르보닐다이이미다졸(160㎎, 0.99 m㏖)을 첨가하였다. 1시간 후에, 이미다졸리드의 용액을 아세토니트릴(2㎖) 중 (S)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-((1-하이드록시-2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(307㎎, 0.66 m㏖), DIPEA(0.343㎖, 1.97 m㏖) 및 DMAP(16㎎, 0.13 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진행되게 하고, 이어서 반응물을 물로 켄칭하였다. 용액을 아이소프로필 아세테이트 및 1M 인산이수소나트륨 중에 흡수시켰다. 유기 상을 분리하고, 중탄산나트륨으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20 내지 50% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여, 담황색 포말로서 Boc-보호된 중간체를 얻었으며, 이어서 이것을 에틸 아세테이트(4㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 다이옥산 중 4M 염화수소 용액(1.9㎖, 7.6 m㏖)으로 처리하였다. 3.5시간 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 MTBE(5㎖)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 MTBE로 헹구고, 생성물(370㎎, 93%)을 진공 하에서 건조시켰다. LC-MS: (ES, m/z): 567.7 [M-HCl+H]. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ 10.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.45 (br. s, 3H), 8.23 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.53 (dd, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.03-0.93 (m, 7H).
(R)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-((1-하이드록시-2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드를 사용하여 (S)-거울상 이성질체에 대해 기재된 바와 같이 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 567.7 [M-HCl+H].
실시예 18
화합물 168a 및 화합물 168b
Figure pct00301
0 ℃에서 교반된, THF(100㎖) 및 피리딘(2.44㎖, 31 m㏖) 중 (S)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-((1-하이드록시-2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(4.82g, 10.4 m㏖)의 용액에 옥시염화인(2.88㎖, 31 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물(30㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 물(3x)로 세척하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 아이소프로판올(100㎖) 중에 용해시켰다. NaOH 수용액(2 M)을 pH = 약 8.5가 될 때까지 서서히 첨가하였다(9.7㎖). NaOH의 첨가 시에 침전물이 형성되었으며, 이것을 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 아이소프로판올로 헹구고, 진공 하에서 건조시켜 생성물(5.19g, 83%)을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 548.1 [M-2Na+3H]. 1H NMR (400 ㎒, D2O) : δ 7.83 (m, H), 7.66 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 3.91 (split dd, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). 31P NMR (162 ㎒, D2O) δ: 4.08 (s).
(R)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-((1-하이드록시-2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드를 사용하여 (S)-거울상 이성질체에 대해 기재된 바와 같이 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 548.1 [M-2Na+3H].
실시예 19
상기 실시예에서 기재된 것과 유사한 절차 및 출발 물질에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
실시예 20
추가의 화합물
전술한 합성은 예시적이며 다수의 추가의 화합물을 제조하기 위한 출발점으로서 사용될 수 있다. 본 명세서에 나타내고 설명된 합성 반응도식을 포함하여, 다양한 방법으로 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 예가 하기에 제공된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고, 본 명세서의 개시내용에 기초하여 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함).
실시예 A
HepG2.2.15 세포를 사용한 HBV-DNA 항바이러스 검정
하기 검정 절차는 HBV 항바이러스 검정을 기재한다. 이 검정은 HBV 게놈으로 형질감염된 HepG2.2.15 세포를 사용하고, 종점으로서 세포외 HBV DNA 정량화를 사용한다. 동시에, Promega로부터의 CellTiter-Glo® 시약을 사용하여 세포내 ATP 함량을 측정함으로써 세포 생존율을 평가한다.
일수 0에서, HepG2.2.15 세포를 6.0×104개의 세포/웰(0.1 ㎖/웰)의 밀도로 96웰 플레이트 내에 시딩하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
일수 1에서, 시험 대상물을 희석시키고, 세포 배양 웰에 첨가하였다(8개의 농도, 4배 희석, 2회 반복으로). GLS4, 테노포비어 및 소라페닙을 참조 화합물로서 사용하였다. 화합물을 함유하는 100㎕의 배양 배지를 플레이트에 첨가하고, 웰당 최종 총 부피는 200㎕였다. 배양 배지 중 DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 화합물 처리의 플레이트 맵이 하기에 제시되어 있다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일 동안 배양하였다.
화합물 처리의 플레이트 맵
Figure pct00325
일수 4에서, 플레이트를 화합물을 함유하는 배양 배지로 리프레시하였다.
일수 7에서, CellTiter-Glo®를 사용하여 세포 생존율을 평가하고, qPCR에 의한 HBV DNA의 결정을 위하여 세포 배양 상층액을 수집하였다.
qPCR에 의한 HBV DNA 정량화
제조업자의 매뉴얼에 따라 QIAamp 96 DNA 혈액 키트(Blood Kit)를 사용하여 세포외 DNA를 단리하였다. 이어서, ABI-7900HT 상에서 Roche로부터의 FastStart Universal MasterMix를 사용하여 표 1에 명시된 바와 같은 HBV 특이적 프라이머 및 프로브를 사용하여 qPCR에 의해 HBV DNA를 정량화하였다. PCR 사이클 프로그램은 95℃에서 10분 동안에 이어서, 95℃에서 15초 동안 그리고 60℃에서 1분 동안의 40회 사이클로 이루어졌다.
Figure pct00326
pAAV2 HBV1.3 플라스미드를 10 내지 1×107개의 카피/uL 범위의 농도로 희석하여 DNA 표준물질을 제조하고, Ct 값 대 HBV 플라스미드 DNA 표준물질의 농도를 플롯하여 표준 곡선을 생성하는 데 사용하였다. 각각의 샘플 중의 HBV DNA의 양을 표준 곡선으로부터 보간하여 측정하였다.
세포 생존율
상층액의 수확 후에, 세포 생존율을 제조업자의 매뉴얼에 따라 CellTiter-Glo®에 의해 검출하였다. 간략하게, 50㎕의 신선한 세포 배양 배지를 배양 플레이트에 첨가한 후에, 50㎕의 CellTiter-Glo를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 발광 신호를 BioTek Synergy 2 플레이트 판독기에서 수집하였다.
데이터 분석
세포 생존율을 다음과 같이 계산하였다: % 세포 생존율 = (시험 샘플의 발광값 - 블랭크의 평균 발광값)/(0.5% DMSO 대조군의 평균 발광값 - 블랭크의 평균 발광값)×100%. HBV DNA 억제율을 다음과 같이 계산하였다: 100 - (시험 샘플의 HBV DNA 카피 수 - ETV의 HBV DNA 카피 수)/(0.5% DMSO 대조군의 HBV DNA 카피 수 - ETV의 HBV DNA 카피 수)×100%. CC50, EC50 및 EC90 값을 "로그 (효능제(agonist)) 대 반응 - 가변 기울기"를 사용하여 GraphPad Prism에 의해 적합화된 용량 반응 곡선에 의해 측정하였다.
화학식 (I)의 화합물은 표 2에 나타낸 바와 같이 HBV에 대하여 활성을 가지며, 여기서 'A'는 EC50 < 1 nM을 나타내고, 'B'는 EC50 ≥ 1 nM 내지 < 10 nM을 나타내며, 'C'는 EC50 ≥ 10 nM 내지 < 100 nM을 나타내고, 'D'는 EC50 ≥ 100 nM 내지 < 1000 nM을 나타내고, 'E'는 EC50 > 1000 nM을 나타낸다.
Figure pct00327
상술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims (93)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00328

    상기 식 중,
    R1은 비치환 또는 치환된 C2 알케닐, 비치환 또는 치환된 C2 알키닐, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴이되, 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이 치환될 때, 상기 C2 알케닐, 상기 C2 알키닐 및 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 하이드록시-치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 비치환된 C1-5 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 또는 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 및 O-카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되되, 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니거나; 또는
    R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐이고;
    R6은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 비치환된 C3-4 알케닐이되;
    단, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니거나; 또는
    R5는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐이고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    X1은 CRA 또는 N이고;
    R7a, R7b, R7c 및 R7d는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬, 시아노 또는 비치환된 C1-4 알콕시이고;
    R8은 수소, -CH2OC(=O)-(비치환된 C1-4 알킬), -CH2OC(=O)-O(비치환된 C1-4 알킬), -CH2-(α-아미노산) 또는 -CH2-포스페이트이고;
    RA는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 비치환된 C1-5 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 및 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 또는 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2 및 R3은 각각 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 비치환된 C1-5 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-4 알킬은 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 및 O-카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3중 하나는 수소인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 치환된 C1-4 알킬이되, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 포스페이트, O-연결된 α-아미노산 및 O-카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  12. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  13. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 하이드록시알킬인, 화합물.
  14. 제5항에 있어서, R2 및 R3 중 다른 하나는 비치환된 C1-5 알콕시알킬인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환될 때, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 치환된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  18. 제55항에 있어서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  19. 제15항에 있어서, R2와 R3은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합되어 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 비치환 또는 치환된 옥세탄, 비치환 또는 치환된 티에탄, 비치환 또는 치환된
    Figure pct00329
    , 비치환 또는 치환된
    Figure pct00330
    , 비치환 또는 치환된
    Figure pct00331
    , 비치환 또는 치환된
    Figure pct00332
    , 비치환 또는 치환된
    Figure pct00333
    및 비치환 또는 치환된
    Figure pct00334
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 중수소화 C1-4 알킬인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 비치환된 C3-4 알케닐인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소이고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로겐이고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 알킬이고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  33. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C2-4 알케닐이고; R4와 R6은 함께 결합되어 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CRA인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, RA는 수소인, 화합물.
  37. 제35항에 있어서, RA는 할로겐인, 화합물.
  38. 제35항에 있어서, RA는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  39. 제35항에 있어서, RA는 시아노인, 화합물.
  40. 제35항에 있어서, RA는 비치환된 C1-4 알콕시인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R7a는 수소인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R7a는 할로겐인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R7a는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R7a는 시아노인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R7a는 비치환된 C1-4 알콕시인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R7b는 수소인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R7b는 할로겐인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R7b는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R7b는 시아노인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R7b는 비치환된 C1-4 알콕시인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7c는 수소인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7c는 할로겐인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7c는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7c는 시아노인, 화합물.
  55. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7c는 비치환된 C1-4 알콕시인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R7d는 수소인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R7d는 할로겐인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R7d는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R7d는 시아노인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R7d는 비치환된 C1-4 알콕시인, 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C2 알케닐인, 화합물.
  62. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 C2 알케닐인, 화합물.
  63. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C2 알키닐인, 화합물.
  64. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 C2 알키닐인, 화합물.
  65. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  66. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  69. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  70. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  71. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인, 화합물.
  73. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -CH2OC(=O)-(비치환된 C1-4 알킬)인, 화합물.
  74. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -CH2OC(=O)-O(비치환된 C1-4 알킬)인, 화합물.
  75. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -CH2-(α-아미노산)인, 화합물.
  76. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -CH2-포스페이트인, 화합물.
  77. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    및
    Figure pct00405
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  78. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    및
    Figure pct00462
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  79. 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    및
    Figure pct00513
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  80. 화합물로서,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    및
    Figure pct00536
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  82. B형 간염의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서의 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  83. D형 간염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, 상기 용도는 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드 유사체, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드, 핵산 중합체, 침입 억제제(entry inhibitor) 및 소분자 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 작용제(agent)의 사용을 추가로 포함하는, 용도.
  85. 제84항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 작용제는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  86. B형 간염을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물.
  87. D형 간염을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 화합물은 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드 유사체, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드, 핵산 중합체, 침입 억제제 및 소분자 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 작용제와 병용하여 사용되는, 화합물.
  89. 제88항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 작용제는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  90. B형 간염을 앓고 있으며, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  91. D형 간염을 앓고 있으며, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 D형 간염을 치료하는 방법.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드 유사체, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드, 핵산 중합체, 침입 억제제 및 소분자 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 추가의 작용제는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114685514A (zh) * 2020-12-29 2022-07-01 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的应用
WO2022156758A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的用途
WO2023174351A1 (zh) * 2022-03-17 2023-09-21 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN116120219A (zh) * 2022-12-27 2023-05-16 吉斯凯(苏州)制药有限公司 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4784782A (en) 1986-03-27 1988-11-15 The Lubrizol Corporation Heterocyclic compounds useful as additives for lubricant and fuel compositions
US6734307B2 (en) 2000-07-17 2004-05-11 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
DE60231868D1 (de) 2001-04-24 2009-05-20 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
GB0119172D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Melacure Therapeutics Ab Phenyl pyrrole derivatives
ZA200505523B (en) 2002-12-20 2006-09-27 Amgen Inc Asthma and allergic inflammation modulators
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
GB2398299A (en) 2003-02-13 2004-08-18 Melacure Therapeutics Ab Pharmaceutically active phenyl-pyrrole derivatives
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1731519A4 (en) 2004-03-13 2008-10-15 Tmrc Co Ltd NOVEL INDOLE DERIVATIVE SERVING ALKYLER A DNA-BASED BASE SEQUENCE AND ALKYLING AGENT AND MEDICAMENT COMPRISING EACH OF THE SAME
US20060102471A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Karl Maurer Electrode array device having an adsorbed porous reaction layer
US20060105355A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Karl Maurer Electrode array device having an adsorbed porous reaction layer having a linker moiety
CA2603534C (en) 2005-03-04 2014-02-04 Fan Wu Design and synthesis of novel antimicrobials
US20100234379A1 (en) 2005-07-28 2010-09-16 Bahr Ben A Dual modulation of endocannabinoid transport and fatty-acid amide hydrolase for treatment of excitotoxicity
US20070065877A1 (en) 2005-09-19 2007-03-22 Combimatrix Corporation Microarray having a base cleavable succinate linker
CN101553482B (zh) 2006-09-15 2013-11-20 艾科睿制药公司 激酶抑制剂化合物
CN101679365A (zh) 2007-06-08 2010-03-24 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
WO2008155022A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Sanofi-Aventis Pyrrole derivatives as p2y12 antagonists
CA2754492A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Purdue Research Foundation Method for early imaging of atherosclerosis
ES2528946T3 (es) 2009-03-20 2015-02-13 University Of Virginia Patent Foundation Benzotiofeno-nitrotiazolida y otros antimicrobianos de amplio espectro
CA2779298A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vanderbilt University Mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
BR112012028894A2 (pt) 2010-05-12 2019-09-24 Univ Vanderbilt sulfona heterocíclica como potenciadores alostéricos de mglur4, composições e métodos de tratamento de disfunção neurológica
EP2582691B1 (de) 2010-06-15 2017-05-10 Bayer Intellectual Property GmbH Anthranilsäurederivate
CN104478800A (zh) 2010-09-14 2015-04-01 波兰科学院生物化学与生物物理研究所 作为突变cftr蛋白的调节剂的化合物及其在治疗与cftr蛋白失常相关的疾病中的用途
WO2012047525A2 (en) 2010-09-27 2012-04-12 Endocyte, Inc. Folate conjugates for treating inflammation of the eye
WO2012078902A2 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US20130072473A1 (en) 2011-05-09 2013-03-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds for treating protein folding disorders
WO2012154880A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
DK2707101T3 (da) 2011-05-12 2019-05-13 Proteostasis Therapeutics Inc Proteostaseregulatorer
US8835640B1 (en) 2011-11-16 2014-09-16 Paresh T. Gandhi Nicotine derivatives
US9447078B2 (en) 2012-01-20 2016-09-20 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
ES2665572T3 (es) 2012-09-19 2018-04-26 Faller & Williams Technology, Llc Inhibidores de PKC delta para su uso como productos terapéuticos
CA2935719C (en) * 2013-07-25 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN104672221B (zh) 2013-11-29 2018-01-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种氟代苯并杂环‑杂芳环结构的合成方法
WO2015134539A1 (en) 2014-03-03 2015-09-11 The Regents Of The University Of California Mcl-1 antagonists
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US20160166679A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Purdue Research Foundation Method of treatment using folate conjugates and tyrosine kinase inhibitors
KR101726059B1 (ko) 2015-07-28 2017-04-12 한양대학교 산학협력단 디피롤 유도체와 암모늄 염을 포함하는 브롬화수소 가스 검출용 조성물 및 이를 포함하는 브롬화수소 가스 검출용 색변환 센서
KR101726060B1 (ko) 2015-07-28 2017-04-12 한양대학교 산학협력단 디피롤 유도체와 금속 염을 포함하는 염화수소 가스 검출용 조성물 및 이를 포함하는 염화수소 가스 검출용 색변환 센서
WO2017081615A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Wockhardt Limited 7-oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections
CA3016879A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Emory University Elimination of hepatitis b virus with antiviral agents
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN108250121A (zh) 2016-12-28 2018-07-06 上海长森药业有限公司 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途
WO2020072955A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Emory University Monomer and multimeric anti-hbv agents
KR20210130753A (ko) * 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체

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