CN116120219A - 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用 - Google Patents
一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116120219A CN116120219A CN202211684017.4A CN202211684017A CN116120219A CN 116120219 A CN116120219 A CN 116120219A CN 202211684017 A CN202211684017 A CN 202211684017A CN 116120219 A CN116120219 A CN 116120219A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- synthesis
- room temperature
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Polysubstituted pyrrole compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 14
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 title claims abstract description 14
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 174
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 138
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 72
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 43
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 39
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 19
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 claims description 13
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 claims description 8
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 claims description 6
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 claims description 6
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XJTWGMHOQKGBDO-GOSISDBHSA-N N-[(3-Fluorophenyl)methyl]-1-[(1r)-1-Naphthalen-1-Ylethyl]piperidine-4-Carboxamide Chemical compound C1CN([C@H](C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1C(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 XJTWGMHOQKGBDO-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 6
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N [(1R)-4-phenyl-1-[[(2R)-2-(pyrazine-2-carbonylamino)pentanoyl]amino]butyl]boronic acid Chemical compound B([C@H](CCCC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](CCC)NC(=O)C2=NC=CN=C2)(O)O KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims description 6
- BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N [(e)-hept-2-enyl] 6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCC\C=C\COC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 claims description 6
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 claims description 6
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 1-tert-butyl-6-[[(1R)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-5-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@H](C1=CC=C(C=C1)Cl)NC2=NC3=C(C=NN3C(C)(C)C)C(=O)N2CC4=CC=C(C=C4)F BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 4
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 claims description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 4
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 claims description 4
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 claims description 4
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 4
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 claims description 4
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 3
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 claims description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 claims description 2
- WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N (3s)-4-[[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]methoxy-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1COP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=NC(N)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 claims description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 2
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- YLSSVFGTKZXLPA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylbenzo[g]indol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 YLSSVFGTKZXLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 4
- AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-chloro-4-methylphenyl)methoxy]azetidine-1-carbonyl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(COC2CN(C2)C(=O)C2CC3(C2)COC(=O)N3)C=C1 AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N gtpl6357 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)C=CN=2)=C3C=C1 ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- BZIJZOCPZVZXJB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(=O)CC(C)=O BZIJZOCPZVZXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- NIPZPLSTRCTEND-UHFFFAOYSA-N copper;thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound [Cu].OC(=O)C1=CC=CS1 NIPZPLSTRCTEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(C=2SC=CN=2)=NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)Br)C(C(=O)OCC)=C1CN1CCOCC1 SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013636 protein dimer Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备HBV衣壳蛋白抑制剂中的应用,该多取代吡咯类化合物结构通式如下所示,其具有很好的抗HBV活性,EC50值低至纳摩尔甚至皮摩尔级别,可作为潜在的抗HBV先导化合物用于制备HBV衣壳蛋白抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物研发技术领域,特别是关于一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备HBV衣壳蛋白抑制剂中的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染已成为全球性的公共健康问题,全球目前已有超3亿HBV感染者。HBV主要有血液传播、性传播和母婴传播3种传播途径。HBV感染可引起急性和慢性肝炎,继而引发肝脏病变,每年约数百万的患者死于HBV感染导致的肝功能衰竭、肝纤维化、肝硬化和肝癌。我国是乙型肝炎的高发区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%,估计有两千万到三千万的人是慢性乙型肝炎患者,是我国重大的卫生安全问题。
目前,乙肝疫苗已经在我国新生儿中普遍接种,但成人乙肝疫苗接种率低,发病率高,因此还需扩大接种人群范围。此外,一些抗病毒药物也早已进入临床使用,目前,抗乙肝治疗主要是干扰素(IFN)和核苷类似物两大类药物。IFN包括IFNα和聚乙二醇IFNα,除了发挥直接抗病毒作用,也参与免疫调节过程,但是INF价格昂贵且副作用大。核苷类药物则包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦等,通过抑制逆转录过程,破坏病毒复制,抗病毒作用较强,但停药后复发率高,长期用药存在耐药问题。现有的HBV治疗方法均不能彻底清除病毒的共价闭合环状DNA(cccDNA),从而导致病情复发,无法治愈乙肝。
因此,迫切需要开发新的安全有效的HBV治疗药物,其可以通过与核苷类似物不同的机制发挥抗病毒作用,并且减少或彻底清除病毒cccDNA,实现对HBV感染的临床治愈甚至完全治愈。此外,开发新靶点的抗HBV药物有助于缓解药物的耐药性问题。
HBV衣壳是由90个或120个核心蛋白二聚体组装形成的对称的20面体结构。HBV衣壳的形成对病毒基因组起到保护作用,加快衣壳蛋白降解或者阻断衣壳蛋白装配,都会影响病毒复制。近年来,广大科学研究工作者开始对HBV衣壳蛋白抑制剂的开发产生了浓厚兴趣,但是部分研究工作处于临床前或临床早期阶段便已终止,目前HBV衣壳蛋白抑制剂领域还未有药物上市。因此,需要提供结构多样化的、能够预防及治疗HBV感染的有效衣壳蛋白抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多取代吡咯类化合物,其具有抗HBV功能。
本发明的另一目的是提供上述多取代吡咯类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供上述多取代吡咯类化合物的用途。
本发明技术方案详述如下:
第一方面,本发明提供了一种多取代吡咯类化合物,结构通式如下:
R1选自带有取代基的芳香环结构或CR3R4;其中芳香环结构选自苯环、吡啶环或嘧啶环;取代基选自单取代、双取代或三取代芳香环结构;其中取代基种类选自F、Cl、Br、CN、C1-8烷基或任意位置被一个或多个杂原子取代的长度为3-8的连接链,所述的杂原子包括O、S、N;
R3选自H、-(CH2)nOH、三唑取代基、炔丙基、乙烯基或-(CH2)nNHR5;
n选自1、2、3、4或5;
R5选自H、叔丁氧羰基或苄基;
R4选自H、-CONHR6、-COR7或带有取代基的环状结构;其中环状结构选自环己烷、环戊烷、环庚烷、环己酮、环戊酮或环庚酮;取代基选自H、OH、SH、F、Cl、Br或CN;
R6选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和带有取代基的芳香环结构,芳香环结构选自苯环、吡啶环、嘧啶环;取代基选自单取代、双取代以及三取代芳香环结构;其中取代基种类选自F、Cl、Br、CN、C1-3烷基;
R7选自带羟基取代的五元含氮杂环结构,五元含氮杂环选自四氢吡咯;
R2选自带有取代基的芳香环结构,芳香环结构选自苯环、吡啶环、嘧啶环;取代基选自单取代、双取代以及三取代芳香环结构;其中取代基种类选自F、Cl、Br、CN、C1-8烷基或任意位置被一个或多个杂原子取代的长度为3-8的连接链,所述的杂原子包括O、S、N。
本发明的上述化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物,包括(R)-和(S)-对映体、非对映异构体及其外消旋混合物和其他混合物,所有这些异构体和混合物都属于本发明的范围之内。
在本发明的一实施方式中,上述多取代吡咯类化合物结构式如下任一所示:
第二方面,本发明提供了上述一些多取代吡咯类化合物的制备方法。
第三方面,本发明提供了上述多取代吡咯类化合物在制备HBV衣壳蛋白抑制剂中的应用。
第四方面,本发明提供了一种HBV衣壳蛋白抑制药物,包含上述多取代吡咯类化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一实施方式中,所述的药物,还包括药学上可接受的辅料、辅助剂和/或载体;所述多取代吡咯类化合物或其药学上可接受的盐的含量为有效治疗剂量。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐,由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团,从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“有效治疗剂量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时,足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在和营养状况而变化。此外,患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
术语“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗,包括:(i)防止疾病,即造成疾病的临床症状不发展;(ii)抑制疾病,即阻止临床症状的发展;和/或(iii)减轻疾病,即造成临床症状的消退。
术语“药学上可接受的辅料、辅助剂和/或载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌药剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容,其在治疗组合物中的应用是可预期的。补充的活性成分也可以并入组合物中。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明提供的新型多取代吡咯类化合物,制备条件温和,成本低,产品具有很好的抗HBV活性,可作为抗HBV衣壳蛋白先导化合物进行药物开发。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述,但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
合成路线:
步骤1:化合物1c的合成
将氢化钠(0.6g,15.00mmol)溶于四氢呋喃(60mL),0℃下缓慢加入2-咪唑烷酮(1a,1.04g,12.09mmol)的四氢呋喃溶液(30mL),室温下搅拌1h后缓慢加入3,4-二氟溴苄(1b,1.9mL,15.00mmol),回流6h。向反应液中加入50mL水,搅拌2分钟,加入二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩经硅胶柱层析(二氯甲烷:CH3OH=100:1)得到化合物1c(0.8g,产率31.5%)。
步骤2:化合物1g的合成
将乙酰乙酸乙酯(1d,12.0g,92.2mmol)溶于醋酸(40mL)中,留待备用。将亚硝酸钠(10.0g,110.64mmol)溶于水(12mL)中并冷却至0℃,并于冰浴下缓慢加入至上述乙酰乙酸乙酯的醋酸溶液中,保持内温不高于8℃,室温反应过夜。随后往反应液中加入乙酰丙酮(1f,30g,299.6mmol),并于0℃下缓慢加入锌粉(14g,214.13mmol),升温至110℃下反应4h。反应液趁热倒入160mL冰水中,析出固体用冰水(120mL×3)洗涤3次,将固体溶于95乙醇(60mL),趁热过滤,固体干燥即得到化合物1g。
步骤3:化合物1h的合成
将化合物1g(3.0g,14.34mmol)和氢氧化钾(1.5g,26.74mmol)依次加入到乙二醇(10mL)中,加热至160℃下反应4h。用二氯甲烷和水进行萃取,有机相浓缩后所得固体经干燥后即得到化合物1h(1.6g,产率83%)。
步骤4:化合物1i的合成
将化合物1h(6.0g,43.74mmol)溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中,冰浴下加入氢化钠(1.6g,65.61mmol),室温下搅拌2h后加入碘甲烷(7.4g,52.48mmol)室温下搅拌8h,反应液用乙酸乙酯和水进行萃取,有机相合并后用无水硫酸钠干燥,浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物1i。
步骤5:化合物1j的合成
将化合物1i(200mg,1.32mmol)溶于二氯甲烷,随后加入NIS(N-碘代丁二酰亚胺,600mg,2.64mmol),室温搅拌1h。反应完后加入硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相经干燥后并浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)得到白色固体1j(325mg,产率88%)。
步骤6:化合物1l的合成
将化合物1j(40mg,0.14mmol)、1k(37mg,0.17mmol)、醋酸铜(2.5mg,0.014mmol)、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2mg,0.014mmol)、碳酸铯(74mg,0.28mmol)依次加入到N,N'-二甲基甲酰胺(2mL)中,100℃下反应24h。乙酸乙酯和水萃取,有机相合并有机相经干燥后并浓缩,经硅胶柱层析得到化合物1l。
步骤7:化合物1m的合成
将化合物1l(110mg,0.30mmol)溶于吡啶(5mL)中,然后加入二氧化硒(50mg,0.45mmol),100℃下反应3h。过滤后旋干经硅胶柱层析得到化合物1m。
步骤8:化合物1的合成
将化合物1m(60mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷,然后加入炔丙胺(13mg,0.23mmol)和三乙胺(46.6mg,0.45mmol),0℃下加入草酰氯(25.3mg,0.20mmol),再滴入2滴DMF,转至室温反应。反应浓缩后经硅胶柱层析得到终产品1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.10(m,2H),7.05(s,1H),6.83(s,1H),4.41(s,2H),4.16(d,J=2.8Hz,2H),3.61(d,J=8.0Hz,2H),3.47–3.28(m,5H),2.41(s,3H),2.28(s,1H),2.09(s,3H)。
实施例2
合成路线:
步骤1:化合物2b的合成:
在双颈瓶中加入氢氧化钾(5g,0.090mol,3eq)和溶剂DMSO(二甲基亚砜,50mL),抽真空,置换氮气3次,转移至冰盐浴中,加入化合物2a(5g,0.030mol,1eq)、碘甲烷(6.4g,0.045mol,1.5eq),室温下反应4小时。反应结束后,用乙醚和纯化水萃取,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸得到化合物2b。
步骤2:化合物2c的合成:
在双颈瓶中加入化合物2b(0.5g,0.0028mol,1eq)、3,4-二氟苯胺(0.53g,0.0042mol,1.5eq)和溶剂THF(四氢呋喃,10mL),抽真空,置换氮气,转移至冰浴中,滴加双(三甲基硅基)氨基钠(2mol/L in THF)(4.2mL,0.0083mol,3eq),室温下反应1小时。反应结束后,反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗产品。粗产品用正庚烷洗涤得到化合物2c。
步骤3:化合物2e的合成:
在三颈瓶中加入化合物2c(0.8g,0.003mol,1eq)和溶剂二氯甲烷(40mL),抽真空,置换氮气3次,转移至冰浴中,加入AlCl3(1.21g,0.009mol,3eq)、滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.24g,0.009mol,3eq),随后转移至室温反应过夜。反应结束后,加入冰水淬灭,硅藻土过滤,用二氯甲烷萃取,分液,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩得到化合物2d。用乙醇(30mL)溶解样品,滴加10%氢氧化钠溶液(30mL)。室温下反应1小时。反应结束后,旋蒸去除溶剂,用乙酸乙酯和水萃取,保留水层,水层用盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到化合物2e。
步骤4:化合物2-1的合成:
在双颈瓶中加入化合物2e(50mg,0.15mmol,1eq)、1-氨基-4-羟基环己烷甲醇盐酸盐(42mg,0.23mmol,1.5eq)和溶剂DMF(二甲基甲酰胺,5mL)。转移至冰浴中,加入HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,87mg,0.23mmol,1.5eq)、随后滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺,58mg,0.45mmol,3eq)。室温下搅拌1小时。反应结束后,反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗产品。粗产品通过硅胶柱层析纯化得到化合物2-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.85(d,J=3.6Hz,2H),7.51–7.33(m,2H),4.74(t,J=5.5Hz,1H),3.58(s,3H),3.53(d,J=5.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),2.14(d,J=9.8Hz,1H),1.83(t,J=6.3Hz,1H),1.61(d,J=8.5Hz,2H),1.45–1.33(m,4H)。
步骤4:化合物2-2的合成:
在双颈瓶中加入化合物2e(100mg,0.3mmol,1eq)、(1-氨基环己基)甲醇盐酸盐(74mg,0.45mmol,1.5eq)和溶剂DMF(5mL)。转移至冰浴中,加入HATU(174mg,0.45mmol,1.5eq)、随后滴加DIPEA(116mg,0.45mmol,3eq)。室温下搅拌1小时。反应结束后,反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗产品。粗产品通过硅胶柱层析纯化得到化合物2-2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.93–7.82(m,1H),7.77(s,1H),7.51–7.32(m,2H),4.71(t,J=5.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.55(d,J=5.2Hz,2H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),2.08–2.02(m,2H),1.48(d,J=17.2Hz,4H),1.31–1.16(m,4H).
实施例3
合成路线:
步骤1:化合物3b的合成
将KOH(15g,269.4mmol)溶于DMF(100mL)中,0℃下加入化合物3a(15g,89.8mmol)并搅拌30分钟,然后加入碘甲烷(8.4mL,134.7mmol),室温下反应4h。用乙酸乙酯和水继续萃取,有机相合并并浓缩,经硅胶柱层析纯化得到黄色固体3b。
步骤2:化合物3d的合成
将化合物3b(4g,22.09mmol)、3c(4.26g,33.13mmol)依次加入四氢呋喃中,并于0℃下加入LiHMDS(二(三甲基硅基)氨基锂,1mol/L in四氢呋喃,64mL,64.00mmol),升至室温后反应过夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相并浓缩,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到产品3d(5.33g,91%)。
步骤3:化合物3f的合成
将化合物3d(700mg,2.60mmol)溶于二氯甲烷(10mL),并于0℃下加入3e(954.6mg,7.03mmol)和三氯化铝(858mg,6.5mmol),室温反应。随后将反应液倒入冰水中,硅藻土过滤并用二氯甲烷萃取,浓缩后不经纯化直接用于下一步。将所得粗产品溶于乙醇,并加入过量10%的氢氧化溶液,室温反应1h,旋干乙醇,EA(乙酸乙酯)萃取,弃去有机相,水相酸化后用乙酸乙酯萃取,旋干后用乙醚洗涤得到化合物3f。
步骤4:化合物3i的合成
将化合物3g(2.0g,12.80mmol)溶于四氢呋喃(20mL),随后依次加入3h(1.55g,12.80mmol)和Ti(OEt)4(钛酸乙酯,3.4mL,25.60mmol),室温反应16h。将反应液旋干后经硅胶柱层析纯化得到化合物3i。
步骤5:化合物3k的合成
向-78℃的化合物3j的四氢呋喃溶液(4.62mL,4.62mmol)中缓慢加入化合物3i(400mg,1.54mmol)的四氢呋喃溶液(2mL,),反应液于2h内缓慢升温至室温,继续搅拌30分钟。反应结束后,0℃下加入饱和氯化铵溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取,有机相合并并浓缩,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物3k(200mg,45%)。
步骤6:化合物3l的合成
将化合物3k(50mg,0.17mmol)溶于甲醇/水(1:10,3.3mL)的混合溶液中,随后加入硝酸铈铵(111mg,0.21mmol),室温下反应1.5h。反应结束后旋干经硅胶柱层析纯化得到化合物3l。
步骤7:化合物3m的合成
0℃下向3l(100mg,0.41mmol)的四氢呋喃溶液中逐滴加入三氟化硼的四氢呋喃溶液(1.64mL,1.64mmol),室温下搅拌3h。随后将反应液冷却至0℃,缓慢加入2mL甲醇,搅拌30分钟,浓缩后将残留物溶于四氢呋喃(5mL),随后加入3.2mL的3M氢氧化钠溶液以及3.2mL的30%双氧水,室温反应过夜。反应液用乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物3m。
步骤8:化合物3n的合成
将化合物3m(100mg,0.38mmol)溶于1mL甲醇,随后加入4M盐酸乙酸乙酯溶液1mL,室温反应过夜。加水稀释,乙酸乙酯萃取除去杂质,水层旋干后得到产物3n。
步骤9:化合物3的合成
将化合物3f(79.3mg,0.236mmol)溶于DMF,随后依次加入3n(45.0mg,0.283mmol)、HATU(108mg,0.283mmol)、DIPEA(0.047mL,0.283mmol),室温反应过夜。反应液旋干后经硅胶柱层析得到黄色固体化合物3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),7.88(dd,J=14.6,8.9Hz,2H),7.42(dd,J=18.2,7.9Hz,2H),4.56–4.24(m,1H),3.59(s,3H),3.51(dd,J=15.3,7.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),2.06–1.74(m,4H),1.71–1.52(m,2H),1.45–1.27(m,4H)。
实施例4
合成路线:
步骤1:化合物4b的合成
将化合物4a(0.4g,11.4mmol)溶于10mL甲苯,-78℃下加入正丁基锂(2.5M,3.3mL,8.36mmol),搅拌15分钟后加入化合物3i(1g,3.8mmol)和三甲基铝的甲苯溶液(2M,2.3mL,4.6mmol),搅拌2h。加入饱和硫酸钠溶液淬灭反应,,过滤,乙酸乙酯萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物4b。
步骤2:化合物4c的合成
将化合物4b(1.2g,3.36mmol)溶于四氢呋喃,0℃下加入8mL TBAF(1M),室温反应2h。饱和氯化氨溶液淬灭,乙酸乙酯萃取。有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到白色固体4c(640mg,68%)。
步骤3:化合物4d的合成
将化合物4c(300mg,1.24mmol)溶于甲苯,抽无水无氧,随后加入TMSN3(186mg,1.62mmol)、CuTc(噻吩-2-甲酸铜,47.5mg,0.25mmol),100℃下反应过夜。饱和碳酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物4d(220mg,54%)。
步骤4:化合物4e的合成
将化合物4d(400mg,1.22mmol)溶于甲醇/水(1:10,11mL)的混合溶液中,随后加入硝酸铈铵(1g,1.83mmol),室温下反应5h。反应结束后旋干经硅胶柱层析纯化得到化合物4e。
步骤5:化合物4f的合成
将化合物4e(33mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃,冰浴下加入硼氢化钠(5.3mg,0.14mmol),室温反应2h。水淬灭,乙酸乙酯萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物4f。
步骤6:化合物4g的合成
将化合物4f(286.4mg,1.0mmol)溶于2mL甲醇,随后加入4M盐酸乙酸乙酯溶液2mL,室温反应过夜。加水稀释,乙酸乙酯萃取除去杂质,水层旋干后得到产物4g。
步骤7:化合物4的合成
将化合物3f(79.3mg,0.236mmol)溶于DMF,随后依次加入4g(51.6mg,0.283mmol)、HATU(108mg,0.283mmol)、DIPEA(0.047mL,0.283mmol),室温反应过夜。反应液旋干后经硅胶柱层析得到化合物4。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.76(s,1H),8.96(s,1H),7.89(s,1H),7.70–7.63(m,1H),7.61–7.52(m,1H),7.29–7.20(m,1H),7.11(s,1H),3.85(s,3H),3.79–3.65(m,1H),2.82–2.71(m,2H),2.47(d,J=6.7Hz,1H),2.42(d,J=0.7Hz,6H),2.05–1.91(m,2H),1.87–1.78(m,2H),1.75–1.65(m,2H).
实施例5
合成路线:
步骤1:化合物5b的合成:
在三颈瓶中加入化合物5a(5g,0.406mol,1eq)和溶剂1,2-二氯乙烷(100mL),抽真空,置换氮气3次,分三批加入AlCl3(24.36g,0.183mol,4.5eq)、加入硝基甲烷(7.43g,0.122mol,3.0eq),转移至冰浴中,滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(8.31g,0.609mol,1.5eq),随后转移至室温反应6h。反应结束后,加入冰水淬灭,硅藻土过滤,用二氯甲烷萃取,分液,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩得到化合物5b。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),9.65(s,1H),4.41(d,J=6.9Hz,2H),2.55(s,3H),2.50(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).
步骤2:化合物5c的合成:
在三颈瓶中加入化合物5b(0.15g,0.0007mol,1eq)和溶剂乙醇(10mL),室温下开启搅拌,称取氢氧化钠(0.13g,0.003mol,5eq)溶于纯化水(2mL),滴加入反应瓶中,室温下反应1小时。反应结束后,旋蒸去除溶剂,用乙酸乙酯和水萃取,保留水层,水层用盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到化合物5c。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.74–12.42(m,1H),9.94–9.58(m,1H),3.48–3.30(m,1H),2.45(s,3H),2.42(s,3H).
步骤3:化合物5d的合成:
在双颈瓶中加入化合物5c(90mg,0.46mmol,1eq)、CDI(112mg,0.69mmol,1.5eq),加入DMF(5mL),随后滴加炔丙胺(38mg,0.69mmol,1.5eq)。室温下搅拌过夜。反应结束后,反应液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗产品,石油醚洗涤得到化合物5d。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.68(s,1H),9.15(d,J=12.3Hz,1H),5.55(s,6H),4.01(s,3H),2.42(s,3H),2.38(s,3H).
步骤4:化合物5的合成:
在研钵中加入化合物5d(50mg,0.22mmol,1eq)、邻氨基苯甲醇(30mg,0.24mmol,1.1eq),加入2滴乙酸。室温下研磨15min。用厚制备板分离得到化合物5。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.16(t,J=5.7Hz,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),5.06(s,1H),4.69(s,2H),4.06(dd,J=5.7,2.7Hz,2H),3.21(d,J=2.7Hz,1H),2.49(d,J=2.7Hz,3H),2.40(d,J=2.6Hz,3H)。
实施例6
合成路线:
步骤1:化合物11b的合成
将化合物3c(4.06g,29.19mmol)、11a(4.92g,24.32mmol)、HATU(10.95g,29.19mmol)、DIPEA(3.72g,29.19mmol)依次加入到DMF中,室温反应过夜。乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物11b。
步骤2:化合物11c的合成
将化合物11b(316.3mg,1.00mmol)溶于1mL甲醇中,随后冰浴下加入2mL盐酸甲醇溶液,室温反应过夜,旋干即得粗产品11c。
步骤3:化合物11的合成
将化合物3f(129.6mg,0.38mmol)溶于DMF,0℃下加入11c(100mg,0.46mmol)、HATU(175.9mg,0.46mmol)、DIPEA(109.6mg,0.85mmol)依次加入到DMF中,室温反应过夜。乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物11(130mg,63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J=11.4Hz,2H),8.86(d,J=7.5Hz,1H),8.01–7.69(m,2H),7.59–7.21(m,4H),5.16(t,J=5.4Hz,1H),3.87–3.68(m,2H),3.58(s,3H),2.38(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例7
合成路线:
步骤1:化合物12c的合成
将化合物12a(1g,2.2mmol)、12b(312mg,2.64mmol)、HATU(1g,2.64mmol)、DIPEA(341.0mg,2.64mmol)依次加入到DMF中,室温反应过夜。乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物12c。
步骤2:化合物12d的合成
将化合物12c(50mg,0.088mmol)溶于二氯甲烷,随后加入DBU(0.039mL,0.264mmol),直接旋干过柱得到化合物12d。
步骤3:化合物12e的合成
将化合物12d(150mg,0.45mmol)、3f(143mg,0.38mmol)、HATU(171mg,0.45mmol)、DIPEA(56.0mg,0.45mmol)依次加入到DMF中,室温反应过夜。乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物12e。
步骤4:化合物12的合成
将化合物12e(100mg,0.3mmol)溶于1mL二氯甲烷,冰浴下加入0.5mL三氟乙酸,室温下反应1h。加入1,4-二氧六环随后旋干,得到纯品化合物12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),10.42(s,1H),9.15(d,J=7.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.87(d,J=15.1Hz,2H),7.64–7.52(m,2H),7.41(dd,J=15.9,7.4Hz,2H),4.51(dd,J=13.7,7.2Hz,1H),3.58(s,3H),2.83(d,J=6.1Hz,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.90–1.58(m,4H)。
实施例8
合成路线:
步骤1:化合物14b的合成
将化合物12a(100mg,0.22mmol)、14a(32mg,0.26mmol)、HATU(99mg,0.26mmol)、DIPEA(64mg,0.49mmol)依次加入到DMF中,室温反应过夜。乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物14b。
步骤2:化合物14c的合成
将化合物14b(60mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷,随后加入DBU(52mg,0.34mmol),直接旋干过柱得到化合物14c。
步骤3:化合物14的合成
将化合物3f(47mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷中,冰浴下加入EDCI(27mg,0.14mmol)、HOBt(21mg,0.15mmol)、三乙胺(14mg,0.14mmol),10分钟后加入14c(40mg,0.17mmol)、室温反应过夜。二氯甲烷和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物14。
实施例9HBV体外测试定量qPCR试验
1、实验目的:
通过实时定量qPCR试验(real time-qPCR)检测HepG2.2.15细胞内的HBV DNA含量,以化合物的EC50值为指标,来评价化合物对HBV的抑制作用。
2、实验材料:
2.1细胞系:HepG2.2.15细胞
HepG2.2.15细胞培养基(DMEM/F12;10%血清;100units/ml青霉素和10fg/mL链霉素;1%非必需氨基酸;2mM左旋谷氨酰胺;300μg/mL遗传霉素)。
2.2试剂:
胰酶;DPBS;DMSO;高通量DNA纯化试剂盒(QIAamp 96DNA Blood Kit);
定量快速启动通用探针试剂(FastStart Universal Probe Master)。
2.3耗材与仪器:
96孔细胞培养板(Corning);CO2培养箱(HERA-CELL);光学封板膜(ABI);定量PCR96孔板(Applied Biosystems);荧光定量PCR仪(Applied Biosystems)。
3、实验步骤和方法:
3.1接种HepG2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板,37℃,5% CO2培养过夜。
3.2第二天,稀释化合物,共8个浓度,3倍梯度稀释。加不同浓度化合物到培养孔中,双复孔。培养液中DMSO的终浓度为1%。1μM GLS4作为100%抑制对照;1%的DMSO作为0%抑制对照。
3.3第五天,更换含有化合物的新鲜培养液
3.4第八天收取培养孔中的培养液,使用高通量DNA纯化试剂盒提取DNA,具体步骤参照该产品说明书。
3.5PCR反应液的配制如表所示:
项目 | 配置1个孔所需体积(微升) |
定量快速启动通用探针试剂 | 12.5 |
上游引物(10微摩尔) | 1 |
下游引物(10微摩尔) | 1 |
探针(10微摩尔) | 0.5 |
上游引物序列:GTGTCTGCGGCGTTTTATCA,
下游引物序列:GACAAACGGGCAACATACCTT;
探针序列:5'+FAM+CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC+TAMRA-3'。3.6在96孔PCR板中每孔加入15μL的反应混合液,然后每孔加入10μL的样品DNA或HBV DNA的标准品。
3.7PCR的反应条件为:95℃加热10分钟;然后95℃变性15秒,60℃延伸1分钟,共40个循环。
3.8分析:
3.8.1计算抑制百分比:%Inh.=【1-(样品中DNA拷贝数-1μM GLS4中DNA拷贝数)/(DMSO对照中DNA拷贝数-1μM GLS4中DNA拷贝数)】×100%。3.8.2计算EC50:使用GraphPadPrism软件计算化合物对HBV的50%抑制浓度(EC50)值。
表1多取代吡咯类化合物的抗HBV活性
化合物编号 | <![CDATA[EC<sub>50</sub>(nM)]]> |
2-1 | 4 |
2-2 | 0.85 |
3 | 3.44 |
4 | 5.06 |
11 | 14.7 |
12 | 512.3 |
上述实验结果表明:化合物2-1、2-2、3、4、11均具有很好的抗HBV活性,EC50值低至纳摩尔甚至皮摩尔级别(化合物2-2),可作为潜在的抗HBV先导化合物进一步开发。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式,并且很显然,根据上述教导,可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用,从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (6)
1.一种多取代吡咯类化合物,其特征在于,结构通式如下:
R1选自带有取代基的芳香环结构或CR3R4;其中芳香环结构选自苯环、吡啶环或嘧啶环;取代基选自单取代、双取代或三取代芳香环结构;其中取代基种类选自F、Cl、Br、CN、C1-8烷基或任意位置被一个或多个杂原子取代的长度为3-8的连接链,所述的杂原子包括O、S、N;
R3选自H、-(CH2)nOH、三唑取代基、炔丙基、乙烯基或-(CH2)nNHR5;
n选自1、2、3、4或5;
R5选自H、叔丁氧羰基或苄基;
R4选自H、-CONHR6、-COR7或带有取代基的环状结构;其中环状结构选自环己烷、环戊烷、环庚烷、环己酮、环戊酮或环庚酮;取代基选自H、OH、SH、F、Cl、Br或CN;
R6选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和带有取代基的芳香环结构,芳香环结构选自苯环、吡啶环、嘧啶环;取代基选自单取代、双取代以及三取代芳香环结构;其中取代基种类选自F、Cl、Br、CN、C1-3烷基;
R7选自带羟基取代的五元含氮杂环结构,五元含氮杂环选自四氢吡咯;
3.权利要求2所述多取代吡咯类化合物的制备方法,其特征在于,
当所述多取代吡咯类化合物结构式如下1所示时,
制备方法包括以下步骤:
(1)化合物1c的合成
将氢化钠溶于四氢呋喃,0℃下缓慢加入含2-咪唑烷酮的四氢呋喃溶液,室温下搅拌后缓慢加入3,4-二氟溴苄,回流反应,反应结束后向反应液中加入水,搅拌,再加入二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经硅胶柱层析,洗脱液为体积比二氯甲烷:CH3OH=100:1的混合液,得到化合物1c,
(2)化合物1g的合成
将亚硝酸钠溶于水并冷却至0℃,并于冰浴下缓慢加入至含乙酰乙酸乙酯的醋酸中,保持内温不高于8℃,室温反应过夜;反应结束后往反应液中加入乙酰丙酮,并于0℃下缓慢加入锌粉,升温至110℃下继续反应;反应结束后反应液趁热倒入冰水中,析出固体用冰水洗涤,将固体溶于乙醇水溶液,趁热过滤,固体干燥即得到化合物1g,
(3)化合物1h的合成
将化合物1g和氢氧化钾依次加入到乙二醇中,加热至160℃下反应;反应结束后用二氯甲烷和水进行萃取,有机相浓缩后所得固体经干燥后即得到化合物1h,
(4)化合物1i的合成
将化合物1h溶于DMF中,冰浴下加入氢化钠,室温下搅拌2h后加入碘甲烷室温下搅拌反应,反应结束后反应液用乙酸乙酯和水进行萃取,有机相合并后用无水硫酸钠干燥,浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物1i,
(5)化合物1j的合成
将化合物1i溶于二氯甲烷,随后加入NIS室温搅拌反应,反应完后加入硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相经干燥后并浓缩,经硅胶柱层析,洗脱液为体积比石油醚:乙酸乙酯=50:1的混合液,得到白色固体1j,
(6)化合物1l的合成
将化合物1j、1k、醋酸铜、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、碳酸铯依次加入到N,N'-二甲基甲酰胺中,100℃下反应,反应结束后用乙酸乙酯和水萃取,有机相合并有机相经干燥后并浓缩,经硅胶柱层析得到化合物1l,
(7)化合物1m的合成
将化合物1l溶于吡啶中,然后加入二氧化硒,100℃下反应,反应结束后过滤,旋干,经硅胶柱层析得到化合物1m,
(8)化合物1的合成
将化合物1m溶于二氯甲烷,然后加入炔丙胺和三乙胺,0℃下加入草酰氯,再滴入2滴DMF,转至室温反应,反应浓缩后经硅胶柱层析得到终产品1;
当所述多取代吡咯类化合物结构式如下2-1或2-2所示时,
制备方法包括以下步骤:
(1)化合物2b的合成:
氢氧化钾和溶剂DMSO在氮气环境下转移至冰盐浴中,加入化合物2a、碘甲烷,室温下反应;反应结束后,用乙醚和纯化水萃取,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸得到化合物2b,
(2)化合物2c的合成:
化合物2b、3,4-二氟苯胺和溶剂THF在氮气环境下转移至冰浴中,滴加双(三甲基硅基)氨基钠,室温下反应;反应结束后,反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,再用正庚烷洗涤得到化合物2c,
(3)化合物2e的合成:
化合物2c和溶剂二氯甲烷在氮气环境下转移至冰浴中,加入AlCl3,滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯,随后转移至室温反应;反应结束后,加入冰水淬灭,硅藻土过滤,用二氯甲烷萃取,分液,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩得到化合物2d;
用乙醇溶解化合物2d,滴加氢氧化钠水溶液,室温下反应;反应结束后,旋蒸去除乙醇,用乙酸乙酯和水萃取,保留水层,水层用盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到化合物2e;
(4)化合物2-1、2-2的合成:
化合物2-1的合成:化合物2e、1-氨基-4-羟基环己烷甲醇盐酸盐和溶剂DMF混合后转移至冰浴中,加入HATU,随后滴加DIPEA,室温下搅拌反应;反应结束后,反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,通过硅胶柱层析纯化得到化合物2-1;
化合物2-2的合成:化合物2e、(1-氨基环己基)甲醇盐酸盐和溶剂DMF混合后转移至冰浴中,加入HATU,随后滴加DIPEA,室温下搅拌反应;反应结束后,反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,通过硅胶柱层析纯化得到化合物2-2;
当所述多取代吡咯类化合物结构式如下3所示时,
制备方法包括以下步骤:
(1)化合物3b的合成
将KOH溶于DMF中,0℃下加入化合物3a并搅拌,然后加入碘甲烷,室温下反应;反应结束后用乙酸乙酯和水继续萃取,有机相合并后浓缩,经硅胶柱层析纯化得到黄色固体3b,
(2)化合物3d的合成
将化合物3b、3c依次加入四氢呋喃中,并于0℃下加入LiHMDS,升至室温后反应;反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相并浓缩,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到产品3d,
(3)化合物3f的合成
将化合物3d溶于二氯甲烷,并于0℃下加入3e和三氯化铝,室温反应;反应结束后将反应液倒入冰水中,硅藻土过滤并用二氯甲烷萃取,浓缩,浓缩产物溶于乙醇,并加入过量氢氧化钠溶液,室温反应;反应结束后旋干乙醇,EA萃取,弃去有机相,水相酸化后用乙酸乙酯萃取,旋干后用乙醚洗涤得到化合物3f,
(4)化合物3i的合成
将化合物3g溶于四氢呋喃,随后依次加入3h和Ti(OEt)4,室温反应;反应结束后将反应液旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物3i,
(5)化合物3k的合成
向-78℃的含化合物3j的四氢呋喃中缓慢加入含化合物3i的四氢呋喃,缓慢升温至室温,搅拌反应;反应结束后,0℃下加入饱和氯化铵溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取,有机相合并并浓缩,经硅胶柱层析纯化得到化合物3k,
(6)化合物3l的合成
将化合物3k溶于甲醇和水的混合溶液中,加入硝酸铈铵,室温下反应;反应结束后旋干经硅胶柱层析纯化得到化合物3l,
(7)化合物3m的合成
0℃下向含3l的四氢呋喃中逐滴加入含三氟化硼的四氢呋喃,室温下搅拌反应;随后将反应液冷却至0℃,缓慢加入甲醇,搅拌30分钟,浓缩后将残留物溶于四氢呋喃,随后加入氢氧化钠水溶液和双氧水,室温反应过夜;反应液用乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物3m,
(8)化合物3n的合成
将化合物3m溶于甲醇,随后加入含盐酸的乙酸乙酯,室温反应过夜;加水稀释,乙酸乙酯萃取除去杂质,水层旋干后得到产物3n,
(9)化合物3的合成
将化合物3f溶于DMF,随后依次加入3n、HATU、DIPEA,室温反应过夜;反应液旋干后经硅胶柱层析得到黄色固体化合物3,
当所述多取代吡咯类化合物结构式如下4所示时,
制备方法包括以下步骤:
(1)化合物4b的合成
将化合物4a溶于甲苯,-78℃下加入正丁基锂,搅拌后加入化合物3i和含三甲基铝的甲苯溶液,搅拌反应;反应结束后加入饱和硫酸钠水溶液淬灭反应,过滤,乙酸乙酯萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物4b,
(2)化合物4c的合成
将化合物4b溶于四氢呋喃,0℃下加入TBAF,室温反应;反应结束后用饱和氯化氨水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取;有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到白色固体4c,
(3)化合物4d的合成
将化合物4c溶于甲苯,抽无水无氧,随后加入TMSN3、CuTc,100℃下反应过夜;饱和碳酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物4d,
(4)化合物4e的合成
将化合物4d溶于甲醇和水的混合溶液中,加入硝酸铈铵,室温下反应;反应结束后旋干经硅胶柱层析纯化得到化合物4e,
(5)化合物4f的合成
将化合物4e溶于四氢呋喃,冰浴下加入硼氢化钠,室温反应;反应结束后加水淬灭,乙酸乙酯萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物4f,
(6)化合物4g的合成
将化合物4f溶于甲醇,随后加入盐酸乙酸乙酯溶液,室温反应过夜;反应结束后加水稀释,乙酸乙酯萃取除去杂质,水层旋干后得到产物4g,
(7)化合物4的合成
将化合物3f溶于DMF,随后依次加入4g、HATU、DIPEA,室温反应过夜;反应结束后反应液旋干,经硅胶柱层析得到化合物4,
当所述多取代吡咯类化合物结构式如下5所示时,
制备方法包括以下步骤:
(1)化合物5b的合成:
化合物5a和溶剂1,2-二氯乙烷混合,在氮气环境下加入AlCl3,加入硝基甲烷,转移至冰浴中,滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯,随后转移至室温反应;反应结束后,加入冰水淬灭,硅藻土过滤,用二氯甲烷萃取,分液,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩得到化合物5b,
(2)化合物5c的合成:
化合物5b和溶剂乙醇室温下搅拌,滴加氢氧化钠水溶液,室温下反应;反应结束后,旋蒸去除溶剂乙醇,用乙酸乙酯和水萃取,保留水层,水层用盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到化合物5c,
(3)化合物5d的合成:
化合物5c和CDI混合,加入DMF,随后滴加炔丙胺,室温下搅拌反应;反应结束后,反应液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,石油醚洗涤得到化合物5d,
(4)化合物5的合成:
化合物5d、邻氨基苯甲醇、乙酸室温下混合研磨,用制备板分离得到化合物5,
当所述多取代吡咯类化合物结构式如下11所示时,
制备方法包括以下步骤:
(1)化合物11b的合成
将化合物3c、11a、HATU、DIPEA依次加入到DMF中,室温反应过夜;反应结束后加入乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物11b,
(2)化合物11c的合成
化合物11b溶于甲醇中,随后冰浴下加入盐酸甲醇溶液,室温反应过夜,旋干即得粗产品11c,
(3)化合物11的合成
将化合物3f溶于DMF,0℃下加入11c、HATU、DIPEA,室温反应过夜;反应结束后用乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物11,
当所述多取代吡咯类化合物结构式如下12所示时,
制备方法包括以下步骤:
(1)化合物12c的合成
将化合物12a、12b、HATU、DIPEA依次加入到DMF中,室温反应过夜;反应结束后用乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物12c,
(2)化合物12d的合成
将化合物12c溶于二氯甲烷,随后加入DBU,直接旋干过柱得到化合物12d,
(3)化合物12e的合成
将化合物12d、3f、HATU、DIPEA依次加入到DMF中,室温反应过夜;反应结束后用乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物12e,
(4)化合物12的合成
将化合物12e溶于二氯甲烷,冰浴下加入三氟乙酸,室温下反应;反应结束后加入1,4-二氧六环随后旋干,得到纯品化合物12,
当所述多取代吡咯类化合物结构式如下14所示时,
制备方法包括以下步骤:
(1)化合物14b的合成
将化合物12a、14a、HATU、DIPEA依次加入到DMF中,室温反应过夜;反应结束后用乙酸乙酯和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物14b,
(2)化合物14c的合成
将化合物14b溶于二氯甲烷,随后加入DBU,直接旋干过柱得到化合物14c,
(3)化合物14的合成
将化合物3f溶于二氯甲烷中,冰浴下加入EDCI、HOBt和三乙胺,然后再加入14c,室温反应过夜;反应结束后用二氯甲烷和水萃取,有机相合并浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物14,
4.权利要求1或2所述多取代吡咯类化合物在制备HBV衣壳蛋白抑制剂中的应用。
5.一种HBV衣壳蛋白抑制药物,其特征在于,包含权利要求1或2所述多取代吡咯类化合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的药物,其特征在于,还包括药学上可接受的辅料、辅助剂和/或载体;所述多取代吡咯类化合物或其药学上可接受的盐的含量为有效治疗剂量。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211684017.4A CN116120219A (zh) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211684017.4A CN116120219A (zh) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116120219A true CN116120219A (zh) | 2023-05-16 |
Family
ID=86298539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211684017.4A Pending CN116120219A (zh) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116120219A (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105431413A (zh) * | 2013-07-25 | 2016-03-23 | 爱尔兰詹森科学公司 | 经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
CN109153640A (zh) * | 2016-03-09 | 2019-01-04 | 埃默里大学 | 用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒 |
WO2020255013A1 (en) * | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being amide derivatives |
CN113166115A (zh) * | 2018-10-05 | 2021-07-23 | 埃默里大学 | 单体和多聚体抗hbv药剂 |
CN114258391A (zh) * | 2019-04-03 | 2022-03-29 | 阿里戈斯治疗公司 | 吡咯化合物 |
-
2022
- 2022-12-27 CN CN202211684017.4A patent/CN116120219A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105431413A (zh) * | 2013-07-25 | 2016-03-23 | 爱尔兰詹森科学公司 | 经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
CN109153640A (zh) * | 2016-03-09 | 2019-01-04 | 埃默里大学 | 用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒 |
CN113166115A (zh) * | 2018-10-05 | 2021-07-23 | 埃默里大学 | 单体和多聚体抗hbv药剂 |
CN114258391A (zh) * | 2019-04-03 | 2022-03-29 | 阿里戈斯治疗公司 | 吡咯化合物 |
WO2020255013A1 (en) * | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being amide derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AMBLARD, FRANCK等: "Novel hepatitis B virus capsid assembly modulator induces potent antiviral responses in vitro and in humanized mice", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 64, no. 2, pages 1 - 11 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW420663B (en) | Indole compounds for cyclic nucleotide-PDEs inhibitors | |
CN114292272A (zh) | 一种核苷类化合物及其用途 | |
CN104703990B (zh) | 用于治疗病毒性感染的大环嘌呤 | |
JP5815746B2 (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
JP7072003B2 (ja) | B型肝炎ウイルス表面抗原阻害剤 | |
Xu et al. | Synthesis and anti-hepatitis B virus activities of Matijing-Su derivatives | |
KR20240029066A (ko) | 케토아미드 유도체 및 이의 용도 | |
JP2021503466A (ja) | 抗HBVのテトラヒドロイソキサゾロ[4,3−c]ピリジン類化合物 | |
WO2023160586A1 (zh) | 具有抗乙肝病毒和冠状病毒作用的苯并二氢吡喃类化合物 | |
CN114555607A (zh) | 一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用 | |
CN116120219A (zh) | 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用 | |
WO2023165334A1 (zh) | 酮酰胺类衍生物及其制药用途 | |
CN107619392B (zh) | 1h-吲唑-4-醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途 | |
TW200800914A (en) | Imidazolidinone compounds | |
KR100392292B1 (ko) | 5원환 융합 방향족 헤테로사이클릭 화합물을 유효성분으로 하는 hcv 치료제 조성물 | |
CN107074876B (zh) | 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途 | |
CN112679489B (zh) | N-磺酰基杂环衍生物及其制药用途 | |
TWI832045B (zh) | 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物 | |
WO2005030774A1 (en) | Hcv inhibitors and methods of using them | |
CN117343064B (zh) | 一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用 | |
WO2022218239A1 (zh) | 新型噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
WO2017088730A1 (zh) | 用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物 | |
CN111362882B (zh) | 三环二萜并2-甲基嘧啶类似物及其制备方法和应用 | |
CN110229150B (zh) | 咪唑并[4,5-c]吡啶类衍生物及其用途 | |
CN116813697A (zh) | 一种卤代苯环-螺环化合物及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |