CN105431413A - 经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

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Abstract

具有化学式(IA)的HBV复制抑制剂包括其立体化学异构形式、和盐、水合物、溶剂化物，其中X和R1至R6具有如在此定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独地或与其他HBV抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。

Description

经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。
在感染后，该部分地双链的DNA基因组(松环DNA；rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分地双链的dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
另外，杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，抗病毒研究(AntiviralRes.)54：69-78)。
于2013年1月10日公开的WO2013/006394涉及有效对抗HBV的氨磺酰基-芳基酰胺的亚类。2013年6月26日公开的WO2013/096744涉及对抗HBV的活性化合物。
另外，2014年3月6日公开的WO2014/033170和WO2014/033176涉及对抗HBV的另外的活性化合物。
在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差、可溶性低以及合成困难。
对于额外的HBV抑制剂存在一种需要，这些抑制剂可以克服至少一种这些不利条件或者这些抑制剂具有额外的优势，如增加的效力或者一种增加的安全窗。
发明说明
本发明涉及一种具有化学式(IA)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地表示CR7；
R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，该C1-C6烷基或3-7元饱和环任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氟、C3-C4环烷基、-OR8、氧代、-CN、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-N(R8)2或任选地被一个或多个氟取代的C1-C3烷基；
每个R7独立地表示氢、C3-C4环烷基、-CN、氟、氯、溴或任选地被一个或多个氟取代的C1-C3烷基；
R8表示氢或C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含一种具有化学式(IA)的化合物和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(IA)的化合物用于作为一种药物，优选地用于在哺乳动物中在HBV感染的预防或治疗中使用。
在一个另外的方面，本发明涉及具有化学式(IA)的化合物和另一种HBV抑制剂的组合。
定义
作为基团或基团的一部分的术语“C1-3烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。倘若C1-3烷基与另一个基团连接，那么它是指化学式CnH2n。C1-3烷基基团包括从1到3个碳原子，更优选地1到2个碳原子。C1-3烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基基团，并且由此包括如例如甲基、乙基、正-丙基以及异丙基。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-3烷基和丁基等定义的基团。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定义的基团。
如在此使用的，术语“3-7元饱和环”意思是具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃，并且对于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基是通用的。
此种饱和环任选地包含一个或多个杂原子，这样使得至少一个碳原子被选自N、O以及S，尤其选自N和O的杂原子替代。实例包括氧杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、硫杂环戊烷1，1-二氧化物以及吡咯烷基。优选的是饱和的环状烃具有3或4个碳原子和1个氧原子。实例包括氧杂环丁烷和四氢呋喃基。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是
1H-吡咯基或2H-吡咯基。
术语卤基和卤素一般是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯。
还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
在苯基上指出的位置(例如邻位、间位和/或对位)是相对于将苯基连接到主结构上的键指出的。关于R1的位置的一个实例，任何位置是相对于连接到主结构的氮(*)指出的：
当任何变量(例如卤素或C1-3烷基)在任何组分中出现一次以上时，每一定义是独立的。
为了治疗使用，具有化学式(IA)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上或生理学上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的具有化学式(IA)的化合物的制备或纯化中，还可以发现具有非药学上可接受的平衡离子的盐的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用适当的酸方便地制备，这些适当的酸如例如是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸以及类似酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
术语“盐”还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
本发明化合物还可以按其互变异构形式存在。例如，酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式中明确指出，但是也旨在包括在本发明的范围之内。
如在上文中使用的术语“本发明的化合物的立体化学异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间物，更尤其是具有90％到100％立体异构过量、甚至更尤其具有94％到100％立体异构过量并且最尤其具有97％到100％立体异构过量的化合物或中间物。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
具有化学式(IA)的非对映异构体形式可以通过常规方法单独地获得。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(例如柱层析)。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
发明详细说明
每当在下文中使用，术语“具有化学式(IA)的化合物”，
或“本发明化合物”或相似的术语意在包括具有通式(IA)、(I)、(Ia)、(Ib)的化合物、其盐、立体异构形式和外消旋混合物或任何亚组。
在第一方面，本发明提供了具有化学式(IA)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地表示CR7；
R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，该C1-C6烷基或3-7元饱和环任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氟、C3-C4环烷基、-OR8、氧代、-CN、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-N(R8)2或任选地被一个或多个氟取代的C1-C3烷基；
每个R7独立地表示氢、C3-C4环烷基、-CN、氟、氯、溴或任选地被一个或多个氟取代的C1-C3烷基；
R8表示氢或C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本发明涉及具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地表示CR7；
R2是氢或氟；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN以及甲基；
R4是氢或甲基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，该C1-C6烷基或3-7元饱和环任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氟、C1-C3烷基、-CN、-C(＝O)-OR8或-C(＝O)-N(R8)2；
R7表示氢或甲基；
R8表示氢或C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的方面，本发明提供了具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地表示CR7；
R2是氢或氟；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN以及甲基；
R4是氢或甲基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，该C1-C6烷基或3-7元饱和环任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氟、C1-C3烷基、-CN、-C(＝O)-OR8或-C(＝O)-N(R8)2；
R7表示氢或甲基；
R8表示氢或C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在第一实施例中，披露了具有化学式(IA)、(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中R1选自氢、氟、氯、-CHF2、-CN、-CF3或甲基。在另一个实施例中，R1选自氢、氟、氯、CHF2、-CN、-CF3或甲基并且R1和R3中的至少一个是氟或氢。在又一个另外的实施例中，R1和R3中的至少一个是氟，并且另一个R1或R3选自氢、氟、氯、-CHF2、-CN、-CF3或甲基。
在又另一个实施例中，披露了本发明的化合物，其中R4是甲基。
在一个另外的实施例中，披露了本发明的化合物，其中R6包含任选地包含一个氧的3-7元饱和环，该3-7元饱和环任选地被甲基取代。在一个另外的实施例中，R6是包含一个氧的4或5元饱和环，该4或5元饱和环任选地被甲基取代。
在另一个实施例中，R6是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的支链C1-C6烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-C(＝O)-OR8或-C(＝O)-N(R8)2。在一个另外的实施例中，R6是支链C1-C6烷基。
本发明的另一个实施例涉及具有化学式(IA)的那些化合物或其任何亚组，如任何其他实施例中所提及的，其中适用以下限制中的一者或多者：
(a)R4是甲基并且R6是选自下组，该组由以下各项组成：任选地被一个或多个氟取代的C1-C6烷基；
(b)R2是氢或氟。
(c)R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、-CN以及甲基。
(d)至少一个R7是氯或甲基。
(e)R2是氢或氟并且R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯以及-CN。
(f)R6包含任选地包含一个氧的3-7元饱和环，更确切地说，R6是任选地包含一个氧的4或5元饱和环，该4或5元饱和环任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：任选地被一个或多个氟取代的C1-C3烷基或氟。
(g)R6包括任选地被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基，或其中R6包括C3-C6环烷基，其中该C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被C1-C4烷基取代，该C1-C4烷基被一个或多个氟取代，或其中R6包括任选地被一个或多个氟取代和/或被C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基，该C1-C3烷基任选地被一个或多个氟取代。
(h)R4是甲基；R6选自下组，该组由以下各项组成：任选地被一个或多个氟取代的C1-C6烷基并且R2是氟。
还设想了任何这些实施例的进一步组合处于本发明的范围内。
根据本发明的优选化合物是具有如化合物合成部分中表示的具有化学式(IA)、(I)、(Ia)、(Ib)的化合物或其立体异构体或互变异构形式，并且它们的活性展示于表1中。
在一个另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，包括治疗或预防有效量的如在此指定的具有化学式(IA)化合物和药学上可接受的载体。这种背景下，一种预防有效量是足以预防处于被感染风险中的受试者的HBV感染的量。在这种背景下，一种治疗有效量是一种在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或根除HBV感染的量。在仍一个另外的方面，本发明涉及一种制备如在此指定的药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与治疗或预防有效量的如在此指定的具有化学式(IA)的化合物紧密混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给药目的的不同的药用形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况中采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以使用任何本领域已知的递送系统经由呈溶液、悬浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入来给予。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单元剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的多种剂型。
具有化学式(IA)的化合物作为HBV复制循环的抑制剂是有活性的并且可以用于治疗和预防HBV感染或与HBV相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们的抗HBV特性，具有化学式(IA)的化合物或其任何亚组在HBV复制循环的抑制中是有用的，具体地在感染HBV的温血动物(特别是人类)的治疗中以及用于HBV感染的预防方面是有用的。此外本发明涉及一种治疗被HBV感染或处于被HBV感染的风险的温血动物(特别是人类)的方法，所述方法包括给予治疗有效量的具有化学式(IA)的化合物。
如在此指定的具有化学式(IA)的化合物可以因此被作为一种药物，具体地作为治疗或预防HBV感染的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相关病症的量或有效预防HBV感染的量全身性给药到HBV感染的受试者或易受HBV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药剂中的用途。
总体上，考虑的是抗病毒有效的日量将是从约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，或从约0.01mg/kg至约30mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
本发明还涉及如在此指定的具有化学式(IA)的化合物或其任何亚组与其他抗HBV剂的组合。术语“组合”可以涉及一种产品或试剂盒，该产品和试剂盒包含(a)如以上指定的具有化学式(IA)的化合物，以及(b)至少一种能够治疗HBV感染的其他化合物(在此指作为抗HBV剂)，作为用于同时、分开或顺序地用于HBV感染治疗的组合制剂。在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(IA)的化合物或其任何亚组与至少一种抗HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明涉及具有化学式(IA)的化合物或其任何亚组与至少两种抗HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明涉及具有化学式(IA)的化合物或其任何亚组与至少三种抗HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明涉及具有化学式(IA)的化合物或其任何亚组与至少四种抗HBV剂的组合。
术语抗HBV剂还包括能够经由免疫调节治疗HBV感染的化合物。免疫调节剂的实例是干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α或先天免疫系统的刺激剂，如Toll样受体7和/或8激动剂。本发明的一个实施例涉及一种如在此指定的具有化学式(IA)的化合物或其任何亚组与一种免疫调节化合物(更确切地说一种Toll样受体7和/或8激动剂)的组合。
先前已知的抗HBV剂(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、3TC、阿德福韦或其组合)与具有化学式(IA)的化合物或其任何亚组的组合可以在组合疗法中用作一种药物。
通用合成：
在此通用合成部分中由R1，2，3、R6或R7表示的取代基意在包括在不对本领域普通技术人员造成过度负担的情况下适用于转化成根据本发明的任何R1，2，3、R6或R7取代基的任何取代基或反应性物质。
方案1
方案1A
具有通式(I)的化合物的合成可以如方案1中所概述来进行。每个Rx独立地表示低级烷基，优选C1-C3烷基并且甚至更优选甲基或乙基。可以在有机胺碱(如TEA或DIPEA)的存在下使用肽偶联试剂(像例如HATU)使具有通式(a)的羧酸与具有通式(b)的苯胺偶联。所得具有通式(c)的化合物可以与具有通式(d)的草酰氯单烷基酯在路易斯酸(像例如AlCl3)的存在下发生反应，以提供具有通式(f)的化合物。可替代地，具有通式(f)的化合物可以通过以下方式获得：将上述反应步骤的顺序颠倒，具体而言通过使具有通式(a)的羧酸与具有通式(d)的草酰氯单烷基酯在路易斯酸(像例如AlCl3)的存在下反应，以提供具有通式(e)的化合物，随后使用肽偶联试剂(像例如HATU)在有机胺碱(如TEA或DIPEA)的存在下将(e)与具有通式(b)的苯胺偶联。具有通式(f)的化合物与具有通式(g)的胺在适合的溶剂(如例如EtOH)中反应，提供具有通式(I)的化合物。可替代地，具有通式(I)的化合物可以按两步程序获得自具有通式(f)的化合物，该程序涉及用具有通式(h)的无机碱(像例如NaOH)水解具有通式(f)的化合物的酯部分，随后使用肽偶联试剂(像例如HATU)在有机胺碱(如TEA或DIPEA)的存在下将具有通式(i)的所得α-酮基-酸与具有通式(g)的胺偶联。类似地，如方案1中针对具有通式(I)的化合物的合成所描述的，具有通式IA的化合物的合成描述于方案1A中。
方案2
方案2A
具有通式(I)的化合物的合成也可以如方案2中所概述来进行。每个Rx独立地表示低级烷基，优选C1-C3烷基并且甚至更优选甲基或乙基。具有通式(j)的羧酸酯可以与具有通式(d)的草酰氯单烷基酯在路易斯酸(像例如AlCl3)的存在下发生反应，以提供具有通式(k)的化合物。用具有通式(h)的无机碱(像NaOH)水解(k)提供对应的具有通式(m)的α-酮基-酸。具有通式(n)的化合物可以通过以下方式获得：在有机胺碱(如TEA或DIPEA)的存在下使用肽偶联试剂(像例如HATU)使(m)与具有通式(g)的胺偶联。可替代地，具有通式(n)的化合物可以按两步一锅程序获得自具有通式(j)的羧酸酯，该程序包括使(j)与草酰氯反应，随后用具有通式(g)的胺处理具有通式(o)的中间体。可以用具有通式(h)的无机碱(像例如NaOH)水解具有通式(n)的化合物。可以在有机胺碱(如TEA或DIPEA)的存在下使用肽偶联试剂(像例如HATU)使具有通式(p)的所得羧酸与具有通式(b)的苯胺偶联，以提供具有通式(I)的化合物。类似地，如方案2中所示的针对由具有通式(p)的化合物和苯胺(b)合成具有通式(I)的化合物所描述的，可以如方案2A中所描述由苯胺(bA)和具有通式(p)的化合物合成具有通式IA的化合物。
可替代地，可以如方案3A中所描绘合成具有通式(cA)的中间体和具有通式(IA)的化合物。在此情况下，使具有通式(j)或(n)的化合物与具有通式(bA)的苯胺在碱(像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(LiHMDS))的影响下反应，从而分别得到具有通式(cA)和(IA)的化合物。
方案3A
通用程序LCMS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在熟练人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器。
LCMS方法
(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
实例的合成
化合物1：(R)-4-(2-(仲-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(2.0g，16mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(2.0g，16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，6.2g，48mmol)溶解在30mLDMF中并且在N2下在冰上冷却。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，6.69g，17.6mmol)，除去冰浴，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用200mLEtOAc稀释，并且用1NHCl、NaHCO3溶液和盐水进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物从30mLMeOH与15mL水的混合物中结晶。将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈灰色针状的N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(3.22g)(mp＝111.3℃)。LC方法B；Rt：0.99min.m/z：233.2(M+H)+精确质量：232.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.22(s，3H)，3.87(s，3H)，6.08(dd，J＝4.0，2.6Hz，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.07(t，J＝9.1Hz，1H)，7.44-7.54(m，1H)，7.62(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，9.69(s，1H)。
将N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(2.0g，8.6mmol)溶解在30mL二氯甲烷中并且在N2下在冰上冷却。逐滴添加乙基乙二酰氯酯(2.94g，21.5mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液并且在0℃下将混合物搅拌30min。分部分地添加氯化铝(III)(3.44g，25.8mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒入100ml剧烈搅拌过的冰水中并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物从40mlEtOH中结晶，将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈白色固体状的乙基2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(1.29g)(mp＝126.3℃)。LC方法B；Rt：1.04min.m/z：333.1(M+H)+精确质量：332.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，10.07(s，1H)。
将乙基2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(300mg，0.9mmol)和(R)-(-)-2-氨基丁烷(196mg，2.7mmol)在5mlEtOH中混合并且在封闭式容器中在室温下搅拌7天。将反应混合物在减压下浓缩并且然后通过制备型HPLC(固定相：RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化。将产物级分浓缩，溶解于MeOH并且再次浓缩，从而产生呈白色粉末状的(R)-4-(2-(仲-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物1，238mg)(mp＝136.5℃)。LC方法B；Rt：1.07min.m/z：358.1(M-H)-精确质量：359.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.39-1.61(m，2H)，2.23(d，J＝1.5Hz，3H)，3.72-3.88(m，1H)，3.95(s，3H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.47-7.58(m，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.38-8.53(m，1H)，10.04(s，1H)。
化合物2：N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
与化合物1类似地制备化合物2，通过将乙基2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯与10当量的异丙胺在封闭式容器中在室温下在EtOH中搅拌过夜进行反应。将反应混合物在减压下浓缩并且然后通过制备型HPLC(固定相：RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化。将产物级分浓缩，溶解于MeOH中并且再次浓缩，从而产生呈泡沫状的N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物2，229mg)。LC方法A；Rt：1.84min.m/z：344.1(M-H)-精确质量：345.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，3.96-4.07(m，1H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，8.52(d，J＝8.1Hz，1H)，10.04(s，1H)。
化合物3：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
将乙基2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(980mg，2.9mmol)溶解在20mlEtOH中。逐滴添加1NNaOH(8.8mL，8.8mmol)水溶液。将该反应混合物在室温下搅拌5min并且然后在冰上冷却。添加1NHCl直至pH＝2。将反应混合物通过添加水(50mL)稀释，引起形成一种白色沉淀。将固体材料滤出，用水冲洗并且在真空中干燥，以提供呈白色晶体状的2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(530mg)(mp＝180.8℃)。LC方法B；Rt：0.61min.m/z：303.1(M-H)-精确质量：304.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.57(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，10.06(s，1H)，14.05(br.s.，1H)。
将2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(530mg，1.74mmol))、叔丁胺(127mg，1.74mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，675mg，5.2mmol)溶解在10mLDMF中并且在N2下在冰上冷却。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，728mg，1.92mmol)，去除冰浴并且将混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用1NHCl、NaHCO3溶液以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物从10mLMeOH与5mL水的混合物中结晶。将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈白色粉末状的4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物3，517mg)。LC方法B；Rt：1.12min.m/z：358.2(M-H)-精确质量：359.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(s，9H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，10.05(s，1H)。
化合物4：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)- 2-氧代乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(410mg，1.35mmol)、3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(183mg，1.48mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，870mg，6.74mmol)溶解在10mLDMF中并且在N2下在冰上冷却。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，563mg，1.48mmol)，去除冰浴并且将混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物用100mLEtOAc稀释，并且用1NHCl、NaHCO3溶液以及盐水洗涤。将该有机层在减压下蒸发。将该残余物通过制备型HPLC(固定相：UptisphereC18ODB-10μm，200g，5cm)，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)纯化。将产物级分浓缩，溶解于MeOH中并且再次浓缩。将残余物从10mLMeOH与5mL水的混合物中结晶。将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈白色粉末状的N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物4，183mg)(mp＝145.1℃)。LC方法A；Rt：1.63min.m/z：372.0(M-H)-精确质量：373.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.58(s，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.35(d，J＝6.8Hz，2H)，4.72(d，J＝6.4Hz，2H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝1.3Hz，1H)，9.26(s，1H)，10.05(s，1H)。
化合物5：(R)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧代-2-(1，1，1-三氟丙烷-2- 基氨基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(300mg，0.95mmol)、(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺(118mg，1.04mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，367mg，2.84mmol)在N2下溶解在5mLDMF中。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，396mg，1.04mmol)并且将混合物在室温下搅拌6小时。将该反应混合物用100mLEtOAc稀释，并且用1NHCl、NaHCO3溶液和盐水进行洗涤。将该有机层在减压下蒸发。将残余物从10mLMeOH与5mL水的混合物中结晶。将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈白色粉末状的(R)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧代-2-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氨基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物5，182mg)(mp＝156.9℃)。LC方法B；Rt：1.10min.m/z：398.2(M-H)-精确质量：399.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.59-4.79(m，1H)，7.09(t，J＝9.1Hz，1H)，7.45-7.58(m，1H)，7.60-7.71(m，2H)，8.10(d，J＝1.3Hz，1H)，9.32(d，J＝9.0Hz，1H)，10.07(s，1H)。
化合物6：(S)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧代-2-(四氢呋喃-3-基氨 基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
在N2下，将2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(300mg，0.95mmol)、(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(128mg，1.04mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，611mg，4.73mmol)溶解在5mLDMF中。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，396mg，1.04mmol)并且将混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用100mLEtOAc稀释，并且用1NHCl、NaHCO3溶液以及盐水洗涤。将该有机层在减压下蒸发。将残余物从10mLMeOH与5mL水的混合物中结晶。将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈白色粉末状的(S)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧代-2-(四氢呋喃-3-基氨基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物6，248mg)(mp＝155.7℃)。LC方法B；Rt：0.90min.m/z：372.2(M-H)-精确质量：373.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.86-1.99(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.57(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，3.71(td，J＝8.1，5.7Hz，1H)，3.78-3.87(m，2H)，3.95(s，3H)，4.30-4.42(m，1H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，8.11(d，J＝1.3Hz，1H)，8.88(d，J＝6.8Hz，1H)，10.05(s，1H)。
化合物7：甲基2-(2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2- 氧代乙酰胺基)-2-甲基丙酸酯
将2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(800mg，2.58mmol)、2，2-二甲基甘胺酸甲酯盐酸盐(435mg，2.83mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.67mg，12.9mmol)溶解在15mLDMF中并且在N2下在冰上冷却。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，1078mg，2.83mmol)，去除冰浴并且将混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用150mLEtOAc稀释，并且用1NHCl、NaHCO3溶液以及盐水洗涤。将该有机层在减压下蒸发。将残余物从20mLMeOH与5mL水的混合物中结晶。将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈白色粉末状的甲基2-(2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-2-甲基丙酸酯(化合物7，905mg)(mp＝161.0℃)。LC方法B；Rt：1.04min.m/z：402.2(M-H)-精确质量：403.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.46(s，6H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.64(s，3H)，3.95(s，3H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，8.07(d，J＝1.3Hz，1H)，8.93(s，1H)，10.07(s，1H)。
化合物8：4-{[(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基](氧代)乙酰基}-N-(4-氟- 3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将化合物8(300mg，0.74mmol)溶解在MeOH(15mL)中的7MNH3中并且在室温下搅拌2天。将挥发物在减压下去除，并且将残余物分配在MeOH(50mL)中的7MNH3中并再搅拌2天。将挥发物在减压下去除，并且将残余物通过制备型HPLC进行纯化，接着用二异丙基醚进行研磨，得到呈灰白色粉末状的化合物8(96mg)。LC方法B；Rt：0.86min.m/z：387.2(M-H)-精确质量：388.2。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：237.0℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.52(s，6H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.17(br.s.，1H)，7.43(br.s.，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.63-7.70(m，2H)，8.25(d，J＝1.3Hz，1H)，8.55(s，1H)，10.06(s，1H)。
化合物9：4-[{[(1R)-2-氰基-1-甲基乙基]氨基}(氧代)乙酰基]-N-(4-氟-3-甲基 苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
如针对化合物5所描述类似地制备化合物9(430mg)，使用(3R)-3-氨基丁腈代替(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺。LC方法B；Rt：0.95min.m/z：369.1(M-H)-精确质量：370.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，2.70-2.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.12-4.28(m，1H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝1.3Hz，1H)，8.94(d，J＝8.4Hz，1H)，10.06(s，1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：138.3℃。
化合物10：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H- 吡咯-2-甲酰胺
将1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(2.0g，16mmol)溶解在50mL二氯甲烷中并且在N2下在冰上冷却。逐滴添加乙基乙二酰氯酯(5.45g，40mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液并且将混合物在0℃下搅拌10min。分部分地添加氯化铝(III)(6.39g，48mmol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒入200ml剧烈搅拌过的冰水中，引起一种白色固体沉淀。将沉淀物滤出，用水、异丙醇以及二异丙醚冲洗并且在真空中干燥，以提供呈白色粉末状的4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1.44g)。LC方法B；Rt：0.38min.m/z：224.0(M-H)-精确质量：225.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，3.92(s，3H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，12.86(br.s.，1H)。
向4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(750mg，3.30mmol)以及三乙胺(917μL，6.59mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，1504mg，3.96mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌10min。添加3，4-二氟苯胺(851mg，6.59mmol)并且将该混合物搅拌2小时。将该混合物倾倒入100ml水中，并且将沉淀物滤出并用水冲洗。将湿的粉末溶解在二氯甲烷中，经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下进行浓缩，以提供呈棕色粉末状的乙基2-(5-(3，4-二氟苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(947mg)。LC方法B；Rt：1.04min.m/z：335.1(M-H)-精确质量：336.3。
将乙基2-(5-(3，4-二氟苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(937mg，2.79mmol)在30mlEtOH中的溶液用1NNaOH溶液(8.36mL，8.36mmol)进行处理，并且将该反应混合物加热至60℃持续10min。将反应混合物冷却至室温并且通过添加三乙胺盐酸盐(1.53g，11.14mmol)进行中和。将该混合物在减压下蒸发，并且将干残余物与甲苯(50mL)共蒸发两次，以去除剩余的痕量水。将粗反应产物2-(5-(3，4-二氟苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(LC方法B；Rt：0.59min.m/z：307.1(M-H)-精确质量：308.2)吸收在干DMF(20mL)中，并且分为相等的两部分(每部分为10mL)，用于合成化合物10和11。
对于化合物10的合成，将粗2-(5-(3，4-二氟苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(约1.4mmol)在10mLDMF中的溶液与三乙胺(582μL，4.2mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，637mg，1.67mmol)进行混合，并且在室温下搅拌10min。添加叔丁胺(204mg，2.79mmol)并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒入100ml水中，并且将沉淀物滤出并用水洗涤。将粉末使用溶剂梯度(从0％到100％EtOAc于庚烷中的)作为流动相通过硅胶柱色谱进行纯化，以提供呈白色粉末状的4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物10，220mg)(mp＝170.7℃)。LC方法B；Rt：1.12min.m/z：362.2(M-H)-精确质量：363.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.37(s，9H)，3.95(s，3H)，7.40(dt，J＝10.6，9.2Hz，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(ddd，J＝13.4，7.6，2.5Hz，1H)，7.96(br.s，1H)，8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，10.26(s，1H)。
化合物11：N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)-2- 氧代乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将粗2-(5-(3，4-二氟苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(大约1.4mmol；如在用于合成化合物10的程序中所描述的)在10mLDMF中的溶液与三乙胺(776μL，5.58mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，637mg，1.67mmol)进行混合，并且在室温下搅拌10min。添加3-甲基-3-氧杂环丁胺(243mg，2.79mmol)并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒入100ml水中，并且将沉淀物滤出并用水洗涤。将该固体残余物从10mLMeOH和5mL水的混合物中再结晶、滤出并且在真空中干燥，以提供呈米色粉末状的N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物11，221mg)(mp＝180.7℃)。LC方法B；Rt：0.92min.m/z：376.2(M-H)-精确质量：377.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.58(s，3H)，3.96(s，3H)，4.35(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝6.4Hz，2H)，7.36-7.45(m，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(ddd，J＝13.4，7.5，2.4Hz，1H)，8.20(br.d，J＝1.1Hz，1H)，9.27(br.s，1H)，10.26(br.s，1H)。
化合物12：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯 基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(750mg，3.30mmol)和三乙胺(917μL，6.59mmol)在7.5mLDMF中进行混合。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，1504mg，3.96mmol)并且将该混合物搅拌10min。添加3-三氟甲基苯胺(1062mg，6.59mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌2小时并随后加热至40℃持续30min。将该混合物倾倒入100ml水中，并且将沉淀物滤出并用水洗涤。将粉末在真空中干燥，以提供呈米色粉末状的乙基2-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(650mg)。LC方法B；Rt：1.12min.m/z：367.1(M-H)-精确质量：368.1。
将乙基2-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(650mg，1.76mmol)在30mlEtOH中的溶液用1NNaOH溶液(5.3mL，5.3mmol)处理，并且将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物通过添加三乙胺盐酸盐(1.22g，8.82mmol)进行中和。将该混合物在减压下蒸发，并且将干残余物与甲苯(50mL)共蒸发两次，以去除剩余的痕量水。将粗反应产物2-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(LC方法B；Rt：0.68min.m/z：339.1(M-H)-精确质量：340.1)吸收在10ml干DMF中，并且分为相等的两部分(每部分为5mL)，用于合成化合物12和13。
对于化合物12的合成，将粗2-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(大约0.88mmol)在5mLDMF中的溶液与三乙胺(490μL，3.53mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，1006mg，2.64mmol)进行混合，并且在室温下搅拌10min。添加叔丁胺(193mg，2.65mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒入100ml水中，并且将沉淀物滤出并用水洗涤。将粉末使用溶剂梯度(从0％到100％EtOAc于庚烷中)作为流动相通过硅胶柱色谱进行纯化，以提供呈无定形白色粉末状的4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物12，321mg)。LC方法B；Rt：1.19min.m/z：394.2(M-H)-精确质量：395.2。1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δppm1.38(s，9H)，3.98(s，3H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(br.t，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99-8.04(m，2H)，8.16(d，J＝1.1Hz，1H)，8.21-8.26(m，1H)，10.39(s，1H)。
化合物13：1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3- (三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将粗2-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(大约0.88mmol；如在用于合成化合物12的程序中所描述的)在5mLDMF中的溶液与三乙胺(490μL，2.65mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，1005mg，2.65mmol)进行混合，并且在室温下搅拌10min。添加3-甲基-3-氧杂环丁胺(230mg，2.65mmol)并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒入100ml水中，并且将沉淀物滤出并用水洗涤。将固体残余物在真空中干燥，以提供无定形白色粉末状的1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物13，316mg)。LC方法B；Rt：1.01min.m/z：408.2(M-H)-精确质量：409.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.58(s，3H)，3.97(s，3H)，4.35(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝6.4Hz，2H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(br.t，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98-8.04(m，1H)，8.18-8.24(m，2H)，9.28(s，1H)，10.36(s，1H)。
化合物14：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在室温下，将草酰氯(2mL，23.3mmol)缓慢添加至甲基1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(2g，14.4mmol)在10ml二氯乙烷中的搅拌溶液中。随后将该混合物加热至38℃持续2小时。将该溶剂在减压下去除，并且将残余物溶解在25mL乙腈中并分部分地添加至叔丁胺(3.05mL，28.7mmol)和DIPEA(4.95mL，28.7mmol)在25mL乙腈中的搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，将该挥发物在减压下通过蒸发进行去除。将残余物与水混合、用2-甲基四氢呋喃萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下蒸发。将残余物使用溶剂混合物(庚烷和二氯甲烷)作为流动相通过快速硅胶柱色谱进行纯化。将产物级分合并且蒸发，并且最后与MeOH在减压下共蒸发：
1)用庚烷∶DCM的60∶40比例的混合物进行洗脱，提供了作为第一级分的甲基5-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(820mg)。1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)，3.82(s，3H)，4.17(s，3H)，6.91(d，J＝4.4Hz，1H)，6.99(d，J＝4.4Hz，1H)，8.35(s，1H)。
2)用庚烷∶DCM的50∶50比例的混合物进行洗脱，提供了作为第二级分的甲基4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(830mg)。1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，9H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)。
将甲基4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(780mg，2.9mmol)溶解在10mLMeOH中，并且被添加至1NNaOH(6.44mL，6.44mmol)的搅拌溶液中。在室温下搅拌过夜后，缓慢添加1NHCl(7mL)。通过添加30mL水完成沉淀，并且在搅拌5min之后，将固体滤出、用水洗涤并且在真空中干燥，以提供呈白色粉末状的4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(700mg)。LC方法B；Rt：0.49min.m/z：251.1(M-H)-精确质量：252.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，9H)，3.91(s，3H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，12.78(br.s.，5H)。
在N2下，将4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(250mg，1mmol)、3-氯-4，5-二氟苯胺(162mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，384mg，3mmol)溶解在5mLDMF中。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，414mg，1.09mmol)并且将该混合物在50℃下搅拌2天。将该反应混合物用100mLEtOAc稀释，并且用1NHCl、NaHCO3溶液以及盐水洗涤。将有机层在减压下蒸发并且将残余物从10mLMeOH和4mL水的混合物中结晶。将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈无定形米色粉末状的4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物14，249mg)。LC方法B；Rt：1.25min.m/z：396.2(M-H)-精确质量：397.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(s，9H)，3.95(s，3H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.79-7.88(m，2H)，7.97(s，1H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，10.33(s，1H)。
化合物15：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
在N2下，将4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(250mg，1mmol)、3-氰基-4-氟苯胺(134mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，384mg，3mmol)溶解在5mLDMF中。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU，414mg，1.09mmol)，并且将该混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物用100mLEtOAc稀释，并且用1NHCl、NaHCO3溶液以及盐水洗涤。将有机层在减压下蒸发并且将残余物从10mLMeOH和5mL水的混合物中结晶。将晶体滤出并且在真空中干燥，以提供呈无定形米色粉末状的4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物15，292mg)。LC方法B；Rt：1.08min.m/z：369.2(M-H)-精确质量：370.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.37(s，9H)，3.96(s，3H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.14(d，J＝1.3Hz，1H)，8.23(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，10.39(s，1H)。
化合物16：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基] (氧代)乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将草酰氯(7.41mL，0.086mol)缓慢添加至甲基1-甲基吡咯-2-甲酸酯(6g，0.0431mol)在二氯乙烷(30mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在开放容器中搅拌1分钟，然后在T-int＝38℃(油浴＝45℃)下在密闭容器中搅拌3小时，并在室温下搅拌18小时。将甲基4-(2-氯-2-氧代-乙酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.45g)滤出，用二氯乙烷(2x)洗涤，并按原样使用。在N2气氛下，将甲基4-(2-氯-2-氧代-乙酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.45g，6.32mmol)分部分地添加至3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(1.1g，12.6mmol)和DIPEA(2.2mL，12.6mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将挥发性物质蒸发。将残余物在H2O(15mL)中搅拌、滤出、用H2O(3x)洗涤并且在50℃下干燥，得到甲基1-甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(839mg)。LC方法A；Rt：1.29min.m/z：278.9(M-H)-精确质量：.280.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.56(s，3H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，4.34(d，J＝6.6Hz，2H)，4.70(d，J＝6.4Hz，2H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝1.3Hz，1H)，9.25(s，1H)。将NaOH(1M于H2O中，6.6mL)添加至甲基1-甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(939mg，2.99mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。缓慢添加HCl1N(7mL)并且出现沉淀。搅拌10分钟之后，将混合物静置16小时、滤出、用H2O-MeOH3/1(2x)洗涤并且在50℃下在真空中干燥，得到1-甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酸(0.66g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.56(s，3H)，3.92(s，3H)，4.34(d，J＝6.6Hz，2H)，4.70(d，J＝6.4Hz，2H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，9.22(s，1H)，12.80(br.s.，1H)。在N2气氛下，将三乙胺(0.504mL，3.63mmol)添加至1-甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酸(0.322g，1.21mmol)和CH3CN(在分子筛上干燥，7.5mL)的搅拌混合物中。向所得溶液中添加5-氨基-2-氟苯腈(0.187g，1.33mmol)，然后添加HATU(0.483g，1.27mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌18小时。允许该反应混合物达到室温，并且缓慢倾倒至搅拌的H2O(25mL)中。搅拌10分钟之后，将产物滤出，用H2O(3x)洗涤并且在50℃下在真空中干燥，得到化合物16(291mg)。LC方法A；Rt：1.55min.m/z：383.0(M-H)-精确质量：384.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.58(s，3H)，3.96(s，3H)，4.35(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝6.4Hz，2H)，7.53(dd，J＝9.1Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(ddd，J＝9.2，4.8，2.6Hz，1H)，8.20-8.26(m，2H)，9.28(s，1H)，10.40(s，1H)。
化合物17：N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 基](氧代)乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
如针对化合物16所描述的类似地制备化合物17(251mg)，使用3-氯-4，5-二氟-苯胺代替5-氨基-2-氟苯腈。LC方法B；Rt：1.06min.m/z：410.2(M-H)-精确质量：411.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.58(s，3H)，3.95(s，3H)，4.35(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝6.4Hz，2H)，7.70(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79-7.88(m，2H)，8.22(d，J＝1.3Hz，1H)，9.28(s，1H)，10.34(s，1H)。
化合物18：N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-1-甲基-4-(氧代{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基 乙基]氨基}乙酰)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将乙基2-氯-2-氧代-乙酸酯(12.3g，89.8mmol)溶解在CH2Cl2(70mL)中，并且在冰上/在N2下将该混合物冷却。添加AlCl3(14.4g，108mmol)。经15分钟逐滴添加甲基1-甲基吡咯-2-甲酸酯(5g，35.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液，同时在冰上冷却。将该混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倒入冰水(300mL)中并且搅拌10分钟。将有机层分离。将水层用EtOAc(2x100mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩，得到一种油状物，将该油状物从二异丙基醚(100mL)中研磨，得到甲基4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(6.1g)(包含呈白色粉末状的2-(5-甲氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.94(s，3H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)。LC方法B；Rt：0.84min.m/z：240.2(M+H)+精确质量：239.1。将甲基4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(6.1g)悬浮在EtOH(40mL)中，并且将该混合物在冰上冷却。添加NaOH(1M，24.5mL)和H2O(30mL)，并且将该混合物在0℃下搅拌30分钟。添加1NHCl直至pH＝1。添加盐水(50mL)，并且将水层用EtOAc(5x)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到一种白色粉末(5.45g)。将该粉末从乙腈(50mL)中再结晶，以提供呈白色粉末状的2-(5-甲氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(2.48g)。LC方法A；Rt：0.69min.m/z：210.0(M-H)-精确质量：211.0。将2-(5-甲氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(2.48g，11.6mmol)、(2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-胺(1.3g，11.6mmol)和DIPEA(4.5g，34.8mmol)在DMF(30mL)中进行混合，并且将该混合物在冰浴上冷却。添加HATU(4.9g，12.8mmol)，并且45分钟之后，将混合物在室温下搅拌。4小时之后，将该反应混合物滤出，将沉淀物用EtOAc洗涤，并且在真空中干燥，得到呈白色粉末状的甲基1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(1.4g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，4.51-4.85(m，1H)，7.35(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10-8.15(1H)，9.32(d，J＝8.8Hz，1H)。LC方法B；Rt：0.93min.m/z：305.1(M-H)-精确质量：306.1。将滤液与200mLEtOAc进行混合，用1NHCl、NaHCO3和盐水洗涤，并且蒸发至干燥，得到一种白色粉末(2.3g)。将甲基1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(3.7g)与MeOH(35mL)进行混合。向所得的悬浮液中添加NaOH(1M，34.9mL)并且将该反应混合物在回流下加热。1小时后，将该混合物在冰上冷却，并且添加浓HCl直至pH＝1-2.形成白色沉淀，通过过滤分离，用水冲洗并且在真空中在50℃下干燥，得到呈灰白色粉末状的1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(2.94g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，3.92(s，3H)，4.51-4.86(m，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝1.3Hz，1H)，9.29(d，J＝9.0Hz，1H)，12.83(br.s.，1H)。LC方法B；Rt：0.49min.m/z：291.1(M-H)-精确质量：292.1。将1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(300mg，1.03mmol)、3-氯-4，5-二氟-苯胺盐酸盐(205mg，1.03mmol)、HATU(429mg，1.13mmol)和DIPEA(663mg，5.1mmol)在DMF(8mL)中进行混合，并且在室温下搅拌15分钟，并且接着在50℃-60℃下搅拌。在50℃-60℃下2小时15分钟后，再添加1当量的3-氯-4，5-二氟-苯胺盐酸盐，并且将该混合物在50℃搅拌过周末。添加EtOAc(100mL)，并且将该混合物用1NHCl，NaHCO3和盐水洗涤。在真空中浓缩之后，将获得的残余物通过制备型HPLC(固定相：UptisphereC18ODB-10μm)，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化，得到化合物18(253mg)。LC方法B；Rt：1.20min.m/z：436.1(M-H)-精确质量：437.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.58-4.81(m，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75-7.89(m，2H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，9.33(br.s.，1H)，10.30(br.s.，1H)。
化合物19：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将乙基1，3，5-三甲基吡咯-2-甲酸酯(2g，11.0mmol)溶解在CH2Cl2(30mL)中并且在冰上冷却。逐滴添加乙基2-氯-2-氧代-乙酸酯(3.8g，27.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，随后分部分地添加AlCl3(4.4g，33.1mmol)。将该混合物在0℃进一步搅拌。2.5小时之后，将混合物倾倒入冰水(150mL)中，并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干燥，得到呈油状的乙基4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-1，3，5-三甲基-吡咯-2-甲酸酯(4.6g)。LC方法B；Rt：1.06min.m/z：282.1(M+H)+精确质量：281.1。将粗乙基4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-1，3，5-三甲基-吡咯-2-甲酸酯(4.6g)吸收在EtOH(30mL)中，添加NaOH(33.1mL，1M)，并且将该混合物在室温下搅拌10分钟。该混合物在冰上冷却并添加1NHCl直至pH＝1。添加水(30mL)，并且将沉淀物滤出并在真空中干燥，得到呈白色粉末状的2-(5-乙氧基羰基-1，2，4-三甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(1.97g)。LC方法B；Rt：0.47min.m/z：252.2(M-H)-精确质量：253.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.42(s，3H)，3.73(s，3H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)。将2-(5-乙氧基羰基-1，2，4-三甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(930mg，3.5mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(258mg，3.5mmol)和DIPEA(1.4g，10.6mmol)在DMF(15mL)中进行混合。在0℃添加HATU(1.47g，3.9mmol)。10分钟之后，去除冰浴并且将该混合物在室温下搅拌。3小时之后，添加EtOAc(150mL)，并且将反应物用1NHCl，NaHCO3和盐水洗涤。经Na2SO4干燥之后，将该混合物浓缩至干燥，得到粗乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，3，5-三甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.52g)。将粗乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，3，5-三甲基-吡咯-2-甲酸酯溶解在EtOH(20mL)中，添加NaOH(1M，10.6mL)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰上冷却时，添加1MHCl直至pH＝1，并且将形成的白色沉淀通过过滤进行收集并在真空中干燥，得到4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，3，5-三甲基-吡咯-2-甲酸(760mg)。LC方法B；Rt：0.45min.m/z：279.1(M-H)-精确质量：280.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(s，9H)，2.39(s，3H)，2.39(s，3H)，3.74(s，3H)，8.18(s，1H)。将4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，3，5-三甲基-吡咯-2-甲酸(250mg，0.89mmol)、5-氨基-2-氟-苯腈(121mg，0.89mmol)、HATU(373mg，0.98mmol)和DIPEA(346mg，2.68mmol)在DMF(8mL)中进行混合，并且在封闭式容器中在室温下搅拌3小时并在50℃-60℃进一步搅拌3小时。再添加5当量的5-氨基-2-氟-苯腈并且将混合物在50℃-60℃下搅拌2天。添加更多的HATU(100mg)并且将混合物进一步搅拌过夜。将反应用少量的MeOH淬灭，添加EtOAc，将混合物用1NHCl、NaHCO3和盐水进行洗涤，并且在真空中浓缩，得到一种油状物(450mg)，将该油状物用制备型HPLC(固定相：RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化，得到呈灰白色粉末状的化合物19(150mg)。LC方法A；Rt：1.76min.m/z：397.0(M-H)-精确质量：398.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)，2.27(s，3H)，2.42(s，3H)，3.59(s，3H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.98(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.16-8.26(m，2H)，10.49(s，1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：188.7℃。
化合物20：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1，3，5-三甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
与针对化合物19合成所描述类似地制备化合物20(126mg)，使用3，4-二氟苯胺代替5-氨基-2-氟-苯腈。LC方法A；Rt：1.84min.m/z：390.0(M-H)-精确质量：391.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，3.58(s，3H)，7.35-7.50(m，2H)，7.80-7.93(m，1H)，8.21(s，1H)，10.37(s，1H)。
化合物21：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1，3-二甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
在N2气氛下，将乙基1，3-二甲基吡咯-2-甲酸酯(2g，11.72mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)中。将该混合物冷却到0℃，并且逐滴添加溶解在CH2Cl2(10mL)中的乙基2-氯-2-氧代-乙酸酯(1.5mL)。在0℃下，将AlCl3(3.1g，23.4mmol)分部分地添加至该反应混合物。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该混合物倾倒在冰水中(150mL)。该有机层分离并且将该水层用CH2Cl2萃取。将有机级分合并、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩，以得到粗乙基4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-1，3-二甲基-吡咯-2-甲酸酯。将粗乙基4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-1，3-二甲基-吡咯-2-甲酸酯溶解在EtOH(20mL)中，并且添加NaOH(23.4mL，1M)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。将该混合物在冰浴上冷却并且逐滴添加HCl(1M于H2O，23.4mL，1M)。形成了一种沉淀。添加水(20mL)，并且将沉淀滤出，用水和二异丙基醚洗涤并在真空中干燥，以得到呈白色固体的2-(5-乙氧基羰基-1，4-二甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(1.8g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，2.52(s，3H)，3.87(s，3H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，7.91(s，1H)，14.01(br.s.，1H)。将2-(5-乙氧基羰基-1，4-二甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(1.8g，7.524mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(877μL，8.3mmol)、胡宁氏碱(3.9mL，22.6mmol)在DMF(30mL)中进行混合。在0℃下，分部分地添加HATU(3.15g，8.3mmol)。30min之后，除去冰浴并且将混合物在5℃下搅拌1小时。将该混合物倾倒至EtOAc(200mL)中并且用1NHCl溶液，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到一种油状物，将该油状物通过硅胶柱色谱法通过用CH2Cl2洗脱进行纯化。收集产物级分并且在真空中浓缩，得到乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，3-二甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.8g)，其在静置时固化。LC方法B；Rt：1.16min.m/z：293.1(M-H)-精确质量：294.2。
将乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，3-二甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.8g，6.1mmol)溶解在1，4-二噁烷(22.5mL，264.1mmol)中，并且添加氢氧化锂一水合物(513mg，12.2mmol)。将混合物在室温下搅拌16时。将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在水中，并且用HCl(1M于H2O)(11.7mL，1M，11.7mmol)进行中和。将沉淀滤出，用水洗涤并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，3-二甲基-吡咯-2-甲酸(1.3g)。将4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，3-二甲基-吡咯-2-甲酸(600mg，2.253mmol)、3，4-二氟苯胺(0.281mL，2.82mmol)和DIPEA(1.17mL，6.76mmol)溶解在DMF(3.67mL，47.3mmol)中，添加HATU(1070mg，2.8mmol)，并且将该混合物在50℃下搅拌32时。将混合物倾倒至冰水(100mL)中并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将产物使用从庚烷到EtOAc(100-0到50-50)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法进行纯化。收集产物级分并且在真空中浓缩。将产物从2-丙醇/水中结晶，过滤并且在真空中干燥，得到呈固体状的化合物21(490g)。LC方法B；Rt：1.13min.m/z：376.2(M-H)-精确质量：377.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，9H)2.38(s，3H)3.76(s，3H)7.37-7.48(m，2H)7.82-7.90(m，1H)7.96(s，1H)8.03(s，1H)10.38(s，1H)。
化合物22：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3-二甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
如针对化合物21描述的类似地制备化合物22，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。LC方法B；Rt：1.07min.m/z：383.2(M-H)-精确质量：384.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(s，9H)2.39(s，3H)3.77(s，3H)7.54(t，J＝9.0Hz，1H)7.94-8.00(m，2H)8.04(s，1H)8.17-8.22(m，1H)10.50(s，1H)。
化合物23：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
经10分钟的时间，将氢化钠(1.37g，34.3mmol)分部分地添加到甲基3-氯-1H-吡咯-2-甲酸酯(4.8g，28.6mmol)和碘甲烷(2.1g，34.3mmol)在用冰浴冷却的DMF(50mL，645.7mmol)中的混合物中。允许该反应混合物冷却至室温并且搅拌1小时。将该反应混合物用1MHCl(8mL)进行酸化并且蒸发到干燥。将残余物溶解于CH2Cl2(25mL)中并且用水(25mL)洗涤。将该产物使用从庚烷至EtOAc(100-0至50-50)梯度洗脱剂通过硅胶色谱法进行纯化。将该产物级分合并且在真空中浓缩，产生甲基3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(4.2g)。在N2气氛下，将甲基3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2g，11.5mmol)溶解于CH2Cl2(40mL)中。将该混合物冷却至0℃，并且逐滴添加溶解于CH2Cl2(10mL)的乙基2-氯-2-氧代-乙酸酯(2.6mL，23.0mmol)。在0℃下，将AlCl3(6.15g，46.1mmol)分批添加至该反应混合物中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该混合物倾倒在冰水中(150mL)。该有机层分离并且将该水层用CH2Cl2萃取。将有机级分合并、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，以产生呈油状物的粗甲基3-氯-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯。将该粗甲基3-氯-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯溶解于EtOH(30mL)中，并添加NaOH(34.6mL，1M，34.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。在冰浴中冷却该混合物，并且逐滴添加HCl(1M于H2O中)至pH约为4。形成了一种沉淀。添加水(20mL)并将产物滤出，用水和二异丙基醚洗涤，并在真空中干燥，以产生呈白色固体状的2-(4-氯-5-甲氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(1.93g)。将2-(4-氯-5-甲氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(1g，4.07mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(0.48mL，4.48mmol)，和胡宁氏碱(2.11mL，12.2mmol)在DMF(16mL)中混合。在0℃下，分部分地添加HATU(1.70g，4.48mmol)。10分钟后，去除冰浴并且将该混合物搅拌1小时。将该混合物倾倒入冰水(150mL)中。将该混合物用EtOAc萃取，并且将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩，得到一种油状物。将该产物通过硅胶色谱法用CH2Cl2洗脱进行纯化。收集产物级分并且在真空中进行浓缩，产生甲基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(800mg)，其在静置时固化。LC方法C；Rt：1.92min.m/z：299.0(M-H)-精确质量：300.1。将甲基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(100mg，0.333mmol)溶解于干四氢呋喃(1mL)中。向其中添加5-氨基-2-氟苯甲腈(58.3mg，0.416mmol)，并且将该混合物在冰水浴中冷却，并用氮气吹扫。经2分钟的时间，在冷却下逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M于甲苯中，0.67mL，1M，0.67mmol)。将产生的混合物搅拌1小时同时继续冷却，然后将该混合物在室温下再搅拌16小时。将该混合物用饱和NH4Cl溶液进行淬灭。将该有机层分离，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将该产物使用从庚烷到EtOAc(100-0-＞50-50)的梯度洗脱剂通过硅胶柱色谱法进行纯化。收集产物级分，并且在真空中浓缩。将该产物在二异丙基醚中研磨、过滤，并且在真空中进行干燥，产生呈固体状的化合物23(37mg)。LC方法B；Rt：1.11min.m/z：403.2(M-H)-精确质量：404.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(s，9H)3.82(s，3H)7.56(t，J＝9.13Hz，1H)7.93-8.02(m，1H)8.11(s，1H)8.14(s，1H)8.20(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)10.70(s，1H)。
化合物24：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将2-(4-氯-5-甲氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(1g，4.071mmol)、(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺(582mg，4.89mmol)、胡宁氏碱(2.11mL，12.21mmol)在DMF(16mL)中混合。在5℃下，分部分地添加HATU(2012mg，5.29mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物倾倒入EtOAc(200mL)中，并用1NHCl溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水进行洗涤。将该有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将该产物使用梯度洗脱剂(庚烷至EtOAc；100-0-＞50-50)通过硅胶柱色谱法进行纯化。收集产物级分，并在真空中浓缩，产生呈蓬松固体状的甲基3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(657mg)。将甲基3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(657mg，1.928mmol)溶解于1，4-二噁烷(7.1mL)和水(1.6mL，87.4mmol)中。添加氢氧化锂一水合物(162mg，3.86mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在水中，并且用HCl(1M于H2O中)(3.86mL，1M，3.86mmol)中和。将混合物用CH2Cl2萃取并将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中进行浓缩。将该残余物与二异丙基醚共蒸发，产生呈白色固体状的3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(450mg)。将3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]-吡咯-2-甲酸(450mg，1.38mmol)、5-氨基-2-氟苯甲腈(242mg，1.72mmol)、DIPEA(0.71mL，4.13mmol)溶解于DMF(10mL)中。添加HATU(655mg，1.72mmol)，并且将该混合物在50℃下搅拌32小时。将该混合物倾倒入冰水(100mL)中，并且将沉淀的产物过滤出并在真空中干燥。将产物从CH3CN中结晶、滤出并且在真空中干燥，产生呈蓬松白色固体状的化合物24(246mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(d，J＝7.04Hz，3H)3.82(s，3H)4.63-4.72(m，1H)7.56(t，J＝9.13Hz，1H)7.98(ddd，J＝9.24，4.84，2.64Hz，1H)8.15(s，1H)8.21(dd，J＝5.83，2.75Hz，1H)9.39(d，J＝8.80Hz，1H)10.74(s，1H)。LC方法C；Rt：1.97min.m/z：443.2(M-H)-精确质量：444.1。
化合物64：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(1700mg，5.82mmol))分散于DMF(5mL)中。然后添加DIPEA(3.0mL，17.45mmol)，并且将该混合物搅拌20分钟。然后依序添加HATU(2433mg，6.4mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(1584mg，11.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该混合物直接注射在二氧化硅短柱上。将该混合物使用从庚烷到EtOAc(100∶0到0∶100)的梯度洗脱剂通过硅胶柱色谱法进行纯化，产生呈亮白色粉末状的化合物64(2.1g)。LC方法C；Rt：1.94min.m/z：409.0(M-H)-精确质量：410.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.41(m，3H)，3.94-4.01(m，3H)，4.60-4.79(m，1H)，7.48-7.59(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.99-8.08(m，1H)，8.11-8.17(m，1H)，8.20-8.27(m，1H)，9.23-9.45(m，1H)，10.43(br.s.，1H)
化合物25：5-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
化合物26：3-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
化合物27：3，5-二溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2， 2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将化合物64(2.1g，4.99mmol)在乙腈(80mL)和DMF(15mL)中的混合物冷却至0℃。在搅拌的同时，向这一混合物中分部分地添加NBS(888mg，4.99mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在真空中浓缩，并且将该粗品使用硅胶柱色谱(梯度洗脱剂：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)进行纯化，并经由制备型HPLC(固定相：UptisphereC18ODB-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)进一步纯化。将收集的级分在真空中浓缩，并且使用ACN/MeOH(2x20mL/20mL)共蒸发两次。产生呈亮白色粉末状的化合物25(714mg)、26(225mg)和27(117mg)。同样回收化合物64(14.2mg)。化合物25：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.58-4.82(m，1H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.98-8.05(m，1H)，8.20(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，9.23-9.58(m，1H)，10.58(br.s.，1H)。LC方法B；Rt：1.13min.m/z：487.0(M-H)-精确质量：488.0。化合物26：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，4.60-4.76(m，1H)，7.57(t，J＝9.1Hz，1H)，7.95-8.02(m，1H)，8.17(s，1H)，8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.31-9.44(m，1H)，10.81(br.s.，1H)。LC方法B；Rt：1.08min.m/z：489.0(M-H)-精确质量：490.0。化合物27：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.59-4.80(m，1H)，7.57(t，J＝9.1Hz，1H)，7.91-8.01(m，1H)，8.20(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.50(d，J＝6.4Hz，1H)，10.96(br.s.，1H)。LC方法B；Rt：1.06min.m/z：566.9(M-H)-精确质量：567.9。
化合物28：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
用氮气吹扫于DMF(0.49mL，6.29mmol)中的化合物25(50mg，0.1mmol)、四甲基锡(0.03mL，0.2mmol)5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(11.8mg，0.01mmol)，并且将该反应混合物通过微波照射在140℃下照射30分钟。将该反应混合物浓缩，并且将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(从0％到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度)纯化。将产物级分进行浓缩产生呈白色粉末状的化合物28(104mg)。LC方法B；Rt：1.09min.m/z：423.1(M-H)-精确质量：424.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.85(s，3H)，4.64-4.77(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，9.31(d，J＝8.8Hz，1H)，10.46(br.s.，1H)
化合物29：5-溴-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2， 2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将甲基3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(1.9g，5.577mmol)悬浮于乙腈(100mL)和DMF(19mL)中。添加NBS(1489mg，8.37mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩。将该产物分配在水和EtOAc之间。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将该产物使用梯度洗脱剂庚烷至EtOAc(100-0至50-50)通过硅胶色谱法纯化。收集产物级分，并在真空中浓缩，产生呈淡黄色固体状的甲基5-溴-3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(1.75g)。将甲基5-溴-3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(1g，2.383mmol)溶解于1，4-二噁烷(9mL)和水(2mL)中。添加氢氧化锂一水合物(200mg，4.77mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩并且将残余物溶解于水中。添加HCl(1M于H2O中)(4.767mL，1M，4.767mmol)，并且形成了一种沉淀。搅拌5分钟后，将该产物滤出并在真空中干燥，产生呈白色固体状的5-溴-3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(856mg)。将Et3N(0.88mL，6.33mmol)添加到在DMF(4.6mL，58.9mmol)中的5-溴-3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(856mg，2.111mmol)、HATU(1003mg，2.64mmol)、5-氨基-2-氟苯甲腈(385mg，2.74mmol)中，并将该反应混合物在65℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温并倾倒入冰水中。将该混合物用EtOAc萃取并将该有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。纯化是经由制备型HPLC(固定相：UptisphereC18ODB-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行，产生化合物29(203mg)。LC方法B；Rt：1.06min.m/z：520.9(M-H)-精确质量：522.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝7.0Hz，3H)3.76(s，3H)4.62-4.74(m，1H)7.56(t，J＝9.1Hz，1H)7.97(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)8.20(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.32-9.65(m，1H)10.30-11.17(m，1H)。
化合物30：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2， 2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
向微波小瓶中装入溶解于DMF(1.5mL)中的甲基5-溴-3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(200mg，0.477mmol)和四甲基锡(139.0μL，1.291g/mL，0.95mmol)。将该混合物用N2吹扫5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(55.1mg，0.048mmol)并封盖该小瓶。将该混合物在140℃下照射30分钟。将该混合物在真空中浓缩。将该产物使用从庚烷至EtOAc(100-0至50-50)梯度洗脱剂通过硅胶色谱法进行纯化。收集产物级分，并在真空中浓缩，产生呈白色固体状的甲基3-氯-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(94mg)。将甲基3-氯-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(94mg，0.265mmol)溶解于1，4-二噁烷(1mL)和水(0.22mL，12.0mmol)中。添加氢氧化锂一水合物(22.2mg，0.53mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩且然后溶解于水中。添加HCl(1M于H2O中)(0.53mL，1M，0.53mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌5分钟。将该混合物用Me-THF萃取，并且将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，产生呈固体状的3-氯-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(85mg)。将3-氯-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(85mg，0.249mmol)、5-氨基-2-氟苯甲腈(43.8mg，0.31mmol)和DIPEA(0.129mL，0.75g/mL，0.748mmol)溶解于DMF(1.8mL)中。添加HATU(118.6mg，0.31mmol)，并且将该混合物在50℃下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩。将该残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。纯化是经由制备型HPLC(固定相：RPXBridgePrepC18OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行，产生呈白色固体状的3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺(40mg)。LC方法B；Rt：1.03min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32(d，J＝7.0Hz，3H)2.47(s，3H)3.66(s，3H)4.62-4.74(m，1H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.95-8.02(m，1H)8.21(dd，J＝5.8，2.5Hz，1H)9.37(d，J＝8.8Hz，1H)10.75(s，1H)。
化合物31：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-环丙基-1-甲基-4-[2-氧代-2- [[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
向微波小瓶中装入甲基5-溴-3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(150mg，0.36mmol)、环丙基三氟硼酸钾(79.4mg，0.54mmol)、Cs2CO3(349mg，1.07mmol)、DME(4mL)和水(0.4mL)。将该混合物用N2吹扫5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(82.6mg，0.072mmol)并封盖该小瓶。将该混合物在110℃下搅拌16小时。将该混合物冷却，并且将残余物在饱和的NH4Cl溶液和Me-THF之间分配。将该有机层分离，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将该产物使用从庚烷至EtOAc(100-0至50-50)的梯度洗脱剂通过硅胶色谱法(10g，液相)进行纯化。收集产物级分，并在真空中浓缩，产生呈固体状的甲基3-氯-5-环丙基-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(114mg)。3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-环丙基-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺(22mg)是如针对化合物30所描述的类似地合成的，使用甲基3-氯-5-环丙基-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯代替甲基3-氯-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯。LC方法C；Rt：1.99min.m/z：483.0(M-H)-精确质量：484.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.47-0.57(m，2H)0.94-1.05(m，2H)1.30-1.38(m，3H)1.77-1.86(m，1H)3.77(s，3H)4.61-4.73(m，1H)7.54(t，J＝9.1Hz，1H)7.92-7.99(m，1H)8.20(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.32(d，J＝9.0Hz，1H)10.75(br.s.，1H)
化合物32：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)- 1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
化合物32(81mg)是如针对化合物30所描述的类似地合成的，使用甲基5-溴-4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯代替甲基5-溴-3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯。LC方法B；Rt：1.03min.m/z：417.1(M-H)-精确质量：418.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)2.46(s，3H)3.65(s，3H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.94-8.04(m，1H)8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)8.27(s，1H)10.70(s，1H)。
化合物33：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)- 1-甲基-5-(三氟甲基)吡咯-2-甲酰胺
将化合物50(100mg，0.207mmol)溶解于DMF(2mL)中。添加4-甲基吗啉(45.5μL，0.413mmol)、碘化铜(I)(19.7mg，0.103mmol)和氟磺酰基(二氟)乙酸甲酯(78.1μL，0.62mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16小时。将该混合物冷却并添加水。将饱和的氯化铵溶液(10mL)添加至该反应混合物。然后将此用EtOAc(3x15mL)进行萃取。将合并的萃取物进行干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将获得的残余物使用硅柱色谱法(梯度洗脱剂：乙酸乙酯：庚烷从0％至100％)进行纯化。收集产物级分，并在真空中浓缩，产生呈白色蓬松固体状的化合物33(60mg)。LC方法C；Rt：2.16min.m/z：471.1(M-H)-精确质量：472.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(s，9H)3.84(s，3H)7.59(t，J＝9.13Hz，1H)7.93-8.02(m，1H)8.21(dd，J＝5.72，2.64Hz，1H)8.37(s，1H)11.15(s，1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：195.7℃。
化合物34：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟- 1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
在氮气下，在冰浴中将氢化钠(5.3g，138.7mmpol，60％)分部分地添加到于DMF(150mL)中的乙基3-氟-1H-吡咯-2-甲酸酯(18.2g，115.6mmol)和碘甲烷(19.7g，138.7mmol)中并且在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1MHCl酸化并且浓缩。将所获得的残余物溶解于水/EtOAc中。将该有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将该残余物溶解于CH3CN(150mL)中，用庚烷洗涤并且在60℃和40mbar下浓缩，产生一种棕色液体，使用从10％到25％EtOAc(在庚烷中)的梯度使该棕色液体经受硅胶柱色谱法。浓缩产物级分，产生呈清澈油状的乙基3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(10.7g)。从蒸发的溶剂中回收更多的乙基3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.7g)。将乙基3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.96g，11.5mmol)、乙基2-氯-2-氧代-乙酸酯(1.99mL，17.46mmol)溶解于DCM(100mL)中，并在冰浴中冷却。添加AlCl3(3.06g，22.9mmol)，并且将该溶液在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。另添加1当量的AlCl3，并且搅拌1小时。将该反应混合物在冰浴中冷却并用冰水淬灭。将该混合物用HCl1M酸化。将该有机层经硫酸镁干燥、过滤并且浓缩，产生乙基4-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.29g)。将残余物溶解于EtOH(20mL)中，添加NaOH(1M于H2O中)(11.5mL，1M，11.5mmol)，并将该反应混合物搅拌10分钟。将该反应混合物用HCl(1M于H2O中)(11.5mL，1M，11.5mmol)中和、部分地浓缩并用EtOAc/水萃取。将该有机层经硫酸镁干燥、过滤并且浓缩。将该残余物使用从10％到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度通过硅胶柱色谱进行纯化。将级分浓缩，产生呈白色粉末状的2-(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(1.2g)。LC方法C；Rt：0.89min.m/z：242.0(M-H)-精确质量：243.1。将Et3N(1.02mL，7.35mmol)添加到2-(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(596mg，2.45mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(223.9mg，3.06mmol)、和HATU(1164mg，3.061mmol)在DMF(3mL)中的溶液里，并且在65℃搅拌30分钟。使用从10％到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度使该溶液经历硅胶柱色谱谱法。将产物级分浓缩，产生呈清澈油状的乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(714mg)，静置使其固化。LC方法C；Rt：1.98min.m/z：299.1(M+H)+精确质量：298.1。将乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(204mg，0.684mmol)、LiOH(49.1mg，2.05mmol)、水(10mL，)和THF(20mL)的混合物搅拌过夜。添加HCl(1M，2.1mL)，并将THF蒸馏出。将所形成的白色沉淀过滤出，并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生呈白色粉末状的4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸(121mg)。LC方法C；Rt：1.03min.m/z：269.3(M-H)-精确质量：270.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)，3.86(s，3H)，7.97(d，J＝4.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，13.05(br.s，1H)。将Et3N(0.18mL，1.29mmol)添加到溶解于DMF(0.9mL)中的4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸(115.9mg，0.43mmol)、HATU(203.8mg，0.54mmol)、5-氨基-2-氟-苯甲腈(116.76mg，0.86mmol)中，并在65℃下加热4小时。将该反应混合物使用从10％直到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度直接经历硅胶色谱法。将产物级分浓缩，产生呈白色晶体状的化合物34(171mg)，并将其在真空中在50℃下干燥过夜。LC方法C；Rt：2.03min.m/z：387.1(M-H)-精确质量：388.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：179.2℃。1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，9H)，3.85(s，3H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.93-7.99(m，1H)，8.04(d，J＝4.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.18(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，10.37(s，1H)。
化合物35：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2- 氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
化合物35是如针对化合物34所描述的类似地制备，使用4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸代替4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸。化合物35(345mg)通过向MeOH溶液中添加水而结晶。4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸是如针对4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸所描述的类似地制备，使用3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐(购自南京药石药物研发有限公司(Pharmablock)，PBN20121019)代替2-甲基丙烷-2-胺。LC方法C；Rt：1.99min.m/z：435.4(M-H)-精确质量：436.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：195.0℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50(s，3H)，2.61-2.73(m，2H)，2.96-3.10(m，2H)，3.85(s，3H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.97(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.10(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.19(s，1H)，10.34(s，1H)。
化合物36：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟- 1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(510mg，1.71mmol)、NBS(456.4mg，2.56mmol)、DMF(2mL)、ACN(2mL，0.786g/mL，38.29mmol)搅拌过夜。另添加1.5当量的NBS，并且将该混合物再搅拌30分钟。将该溶液使用从10％直到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度通过硅胶柱色谱法直接进行纯化。将该产物级分浓缩，产生呈清澈油状的乙基5-溴-4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(255mg)。1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δppm1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(s，9H)，3.88(s，3H)，4.29(q，J＝7.3Hz，2H)，8.37(s，1H)。将四(三苯基膦)钯(0)(65.9mg，0.057mmol)添加到溶解于DMF(3mL)中的乙基5-溴-4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(215mg，0.57mmol)和四甲基锡(214.6mg，1.14mmol)中，并且将该反应混合物通过微波辐射在140℃下加热90分钟。将该反应混合物过滤并浓缩。将所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度通过硅胶柱色谱纯化。将产物级分浓缩，产生呈无色树脂状的乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酸酯(149mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32(s，9H)，2.48(s，3H)，3.77(s，3H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，8.23(s，1H)。将乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酸酯(146mg，0.467mmol)、LiOH(33.5mg，1.4mmol)、THF(5mL，61.44mmol)、水(5mL，276.98mmol)的混合物搅拌过夜。添加HCl(1M于H2O中(1.4mL，1M，1.40mmol))并蒸馏出THF。将所形成的白色沉淀过滤并且在真空中在50℃下干燥，产生呈白色粉末状的4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酸(95mg)。LC方法C；Rt：0.93min.m/z：283.1(M-H)-精确质量：284.1。1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δppm1.31(s，9H)，2.48(s，3H)，3.77(s，3H)，8.24(s，1H)，12.92(br.s，1H)。将Et3N(0.14mL，0.97mmol)添加到4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酸(92mg，0.32mmol)、HATU(153.8mg，0.41mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲腈(88.1mg，0.65mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并且将该混合物在40℃下搅拌过夜。将该反应混合物使用从10％到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度通过硅胶色谱法直接纯化。将这些产物级分进行浓缩。将残余物溶解于甲醇(10mL)中。将该产物在加入水后结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物36(68mg)。LC方法C；Rt：1.99min.m/z：401.1(M-H)-精确质量：402.2。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：153.4℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(s，9H)，2.50(s，3H)，3.71(s，3H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.93-7.99(m，1H)，8.16(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，10.36(s，1H)。
化合物37：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2- 氧代-乙酰基]-3-氟-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将NBS(230.0mg，1.29mmol)添加到化合物35(282mg，0.646mmol)在ACN(1mL)和DMF(1mL)中的溶液里，并且搅拌1小时。将该反应混合物使用从10％到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物级分进行浓缩，并且在添加水后从甲醇(20mL)中结晶残余物。将该白色粉末，粗5-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(154mg)滤出并且在真空中在50℃下干燥。LC方法C；Rt：1.96min.m/z：513.0(M-H)-精确质量：514.0。使氮气鼓泡5分钟通过粗5-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(154mg)、四甲基锡(112.5mg，0.60mmol)在DMF(2mL)中的溶液。添加四(三苯基膦)钯(0)(34.5mg，0.030mmol)并且将该反应混合物通过微波照射在140℃下加热90分钟。将该溶液使用从10％直到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度通过硅胶柱色谱纯化。将这些产物级分进行浓缩。将残余物溶解于甲醇(10mL)中，并且产物在加入水后结晶。将白色粉末在真空中在50℃下干燥，产生化合物37(64mg)。LC方法C；Rt：1.92min.m/z：449.1(M-H)-精确质量：450.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50(s，3H)，2.51(s，3H)，2.62-2.74(m，2H)，2.90-3.03(m，2H)，3.71(s，3H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.96(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.14(s，1H)，10.40(s，1H)。
化合物38：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-(三氟 甲基)丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
化合物38(91mg)是如针对化合物40所描述的类似地合成的，使用(R)-1，1，1-三氟-2-丁胺代替3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐。LC方法C；Rt：2.08min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92(t，J＝7.3Hz，3H)1.68-1.85(m，2H)3.83(s，3H)4.40-4.52(m，1H)7.56(t，J＝9.1Hz，1H)7.98(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)8.14(s，1H)8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.31(d，J＝9.2Hz，1H)10.74(s，1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：248.53℃。
化合物39：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基) 环丁基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
化合物39(152mg)是如针对化合物40所描述的类似地合成的，使用1-(三氟甲基)环丁烷-1-胺代替3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐。LC方法C；Rt：2.08min.m/z：469.1(M-H)-精确质量：470.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.87-2.03(m，2H)2.40-2.49(m，2H)2.53-2.67(m，2H)3.83(s，3H)7.56(t，J＝9.1Hz，1H)7.98(ddd，J＝9.2，4.8，2.8Hz，1H)8.15(s，1H)8.21(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)9.32(s，1H)10.73(br.s.，1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：242.2℃。
化合物40：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨 基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将甲基3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(6.2g，35.7mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(6.27g，44.64mmol)溶解于THF(100mL)中。在室温下，向该反应混合物中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(44.6mL，1M，44.6mmol)。两小时后，将该混合物倾倒入饱和的NH4Cl溶液中。将该混合物用Me-THF进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将残余物在CH3CN中研磨并且将产物过滤出。将该产物用DIPE洗涤并在真空中干燥，产生呈淡粉色固体状的3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(5.8g)。将3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(5.8g，20.9mmol)溶解于DCM(100mL)和Me-THF(10mL)中。将该混合物液用冰浴进行冷却。在0-5℃下分部分地添加氯化铝(III)(7.24g，54.31mmol)。在0-5℃下，向该反应混合物中滴加乙基乙二酰氯酯(3.63mL，31.80mmol)。在0-5℃，搅拌该混合物30分钟，且然后允许升至室温。将该混合物在室温下再搅拌32小时。将该混合物完全转化成2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸。将该混合物倾倒在冰上并且蒸馏掉该有机相。将该水层用Me-THF萃取，并且将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。将该残余物用1NNaOH溶液处理并且用Me-THF洗涤该水层。将该水层用1NHCl溶液进行酸化。将该水层用Me-THF(2x)萃取，并且将这些有机层进行合并、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩，产生呈白色固体状的2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(3g)。将Et3N(0.238mL，0.728g/mL，1.716mmol)添加到2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(150mg，0.429mmol)、3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐(64.946mg，0.536mmol)、HATU(203.868mg，0.536mmol)在DMF(0.5mL，)中的溶液里，并且在65℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却并且将该溶液使用从10％到100％EtOAc(在庚烷中)的梯度经历硅胶柱色谱法。将这些产物级分进行浓缩。将该产物在DIPE中研磨、过滤并且在真空中进行干燥，产生呈白色蓬松固体状的化合物40(135mg)。LC方法C；Rt：2.02min.m/z：451.3(M-H)-精确质量：452.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50(s，3H)2.59-2.75(m，2H)2.95-3.11(m，2H)3.82(s，3H)7.56(t，J＝9.13Hz，1H)7.98(ddd，J＝9.13，4.84，2.75Hz，1H)8.16-8.25(m，2H)9.18(s，1H)10.71(s，1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：222.1℃。
合成3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐：
将3-氧代四氢呋喃(30g，348.5mmol)、苄胺(39.2g，365.8mmol)、MgSO4(21g，174.5mmol)和CH2Cl2(200mL)的混合物在28℃下搅拌24小时。将该混合物过滤。将滤液在真空中浓缩并且将获得的残余物(63.1g)直接用于下一步骤中。将所获得的残余物(63g)溶解于乙腈(600mL)中。在0℃下，将三氟乙酸(45g，394mmol)、氟化氢钾(22.5g，288mmol)和DMF(60mL)添加到混合物中。将该混合物在0℃下搅拌10分钟。将(三氟甲基)三甲基硅烷(77g，541mmol)添加到该反应混合物中，并且将该混合物在环境温度下搅拌12小时。添加饱和水性Na2CO3(200mL)并且将该混合物搅拌5分钟。将该混合物用水(500mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x300mL)进行萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。所获得的残余物溶解于2MHCl/MeOH中并蒸发溶剂。将所得盐酸盐从CH3CN结晶，以提供N-苄基-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(30.5g)。将N-苄基-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(30.5g)、钯/氧化铝(1.5g)和MeOH的混合物在H2(20psi)气氛下，在28℃下搅拌12小时。
将该混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，产生3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐(20.5g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.21-2.43(m，2H)3.83-4.16(m，4H)9.68(br.s.，3H)。
化合物41：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[3-(三氟甲 基)四氢呋喃-3-基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺(58mg)是如针对化合物43所描述的类似地合成的，使用外消旋3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺代替1-(三氟甲基)环丁烷-1-胺。LC方法B；Rt：0.98min.m/z：499.0(M-H)-精确质量：500.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.25-2.40(m，1H)2.45-2.56(m，4H)3.66(s，3H)3.71-3.84(m，1H)3.85-3.96(m，1H)4.12-4.26(m，2H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.99(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.39(s，1H)10.75(s，1H)。
化合物42：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1- (三氟甲基)丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如类似于化合物43的描述，使用(R)-1，1，1-三氟-2-丁胺代替1-(三氟甲基)环丁-1-胺，合成3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺(5mg)。LC方法C；Rt：1.97min.m/z：471.1(M-H)-精确质量：472.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.97(t，J＝7.4Hz，3H)1.59-1.73(m，1H)1.73-1.87(m，1H)2.47(s，3H)3.66(s，3H)4.39-4.55(m，1H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.93-8.03(m，1H)8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.29(d，J＝8.8Hz，1H)10.75(s，1H)。
化合物43：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲 基)环丁基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(4g，14.405mmol)溶解在DCM(69mL)中，并且将该混合物在冰浴上冷却。在0-5℃，添加乙基乙二酰氯酯(2.50mL，21.9mmol)。在0-5℃，分批添加氯化铝(III)(4.99g，37.45mmol)至该反应混合物。将该混合物在0-5℃下搅拌30分钟，然后允许其升至室温。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用冰浴冷却至0-5℃。小心地添加EtOH(20mL)。形成一种澄清溶液，并且将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物在冰上淬灭。分离该有机层，并且将该水层用Me-THF萃取。将这些有机层进行合并、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在少量Me-THF中，并且将该产物滤出，产生乙基2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸酯(1.8g)，为白色固体。如类似于在合成化合物47的过程中对2-[2-溴-4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸的描述，使用乙基2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸酯代替2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸，合成乙基2-[2-溴-4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸酯(1.8g)。如类似于在合成化合物47的过程中对2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸的描述，使用乙基2-[2-溴-4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸酯(1g)代替2-[2-溴-4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸，合成乙基2-[4氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸酯(700mg)。将乙基2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸酯(700mg，1.787mmol)溶解在1，4-二噁烷(6.6mL，77.2mmol)和水(1.5mL)中。添加氢氧化锂一水合物(150mg，3.57mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶解在水中。添加HCl(1M在H2O中)(3.6mL，1M，3.573mmol)，并且形成一种沉淀。该产物被滤出，并且在真空下干燥，产生2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(400mg)，为白色固体。如类似于对化合物47的描述，合成化合物43(33mg)，起始于2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸，使用1-(三氟甲基)环丁-1-胺代替3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐。LC方法C；Rt：1.97min.m/z：483.1(M-H)-精确质量：484.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.81-2.10(m，2H)2.42-2.57(m，7H)3.66(s，3H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.99(ddd，J＝9.1，4.8，2.8Hz，1H)8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.28(s，1H)10.75(s，1H)。差示扫描热量法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：218.9℃。
化合物44：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁 烷-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物47的描述，使用3-甲基氧杂环丁烷-3-胺代替3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐，合成化合物44(60mg)。LC方法C；Rt：1.60min.m/z：431.1(M-H)-精确质量：432.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.59(s，3H)2.47(s，3H)3.66(s，3H)4.37(d，J＝6.4Hz，2H)4.70(d，J＝6.4Hz，2H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.99(ddd，J＝9.2，4.8，2.6Hz，1H)8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.23(s，1H)10.73(s，1H)。差示扫描热量法：以10℃/min从30到300℃：峰：210.4℃。
化合物45：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙酰基]- 1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物47的描述，使用异丙胺代替3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐，合成化合物45(59mg)。LC方法C；Rt：1.76min.m/z：403.1(M-H)-精确质量：404.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.14(d，J＝6.6Hz，6H)2.45(s，3H)3.65(s，3H)3.90-4.02(m，1H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.98(ddd，J＝9.2，4.8，2.8Hz，1H)8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)8.58(d，J＝7.7Hz，1H)10.71(s，1H)。差示扫描热量法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：238.3℃。
化合物46：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基] 氨基]-2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物47的描述，使用(2R)-3，3-二氟丁-2-胺代替3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐，合成化合物46(64mg)。LC方法C；Rt：1.85min.m/z：453.1(M-H)-精确质量：454.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(d，J＝6.8Hz，3H)1.62(t，J＝19.3Hz，3H)2.47(s，3H)3.66(s，3H)4.23-4.39(m，1H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.93-8.02(m，1H)8.21(dd，J＝5.7，.6Hz，1H)9.03(d，J＝9.0Hz，1H)10.74(s，1H)差示扫描热量法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：240.5℃。
化合物47：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨 基]-2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(250mg，0.715mmol)悬浮在CH3CN(4.9mL，93.3mmol)和DMF(2.4mL，31.4mmol)中。添加NBS(190.9mg，1.07mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将该CH3CN蒸馏掉，并且将该残余物倾倒在水中。将该产物滤出，用水洗涤，并在真空下干燥，产生2-[2-溴-4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(306mg)。将一种在DMF(3.4mL)中的2-[2-溴-4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(306mg，0.714mmol)，四甲基锡(0.208mL，1.43mmol)的溶液用氮冲洗5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(82.5mg，0.071mmol)，并将该反应混合物通过微波辐射在140℃下加热30分钟。将该反应混合物浓缩，产生2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(260mg)，并按照这样在下一步骤中使用。将Et3N(0.397mL，2.9mmol)添加到一种在DMF(0.5mL)中的2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(260mg，0.715mmol)，3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐(140.8mg，0.89mmol)，HATU(339.7mg，0.89mmol)的溶液中，并在65℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却，并使该溶液经受硅胶柱色谱法，使用从10％至100％EtOAc(在庚烷中)的一个梯度，并且继而通过制备型HPLC(固定相：RPXBridgePrepC18OBD-10μm，30x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)产生化合物47(68mg)，为一种白色蓬松固体。LC方法D；Rt：5.74min.m/z：465.0(M-H)-精确质量：466.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.51(s，3H)2.47(s，3H)2.59-2.76(m，2H)2.93-3.08(m，2H)3.66(s，3H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.95-8.04(m，1H)8.21(dd，J＝5.5，2.4Hz，1H)9.13(s，1H)10.73(s，1H)。差示扫描热量法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：168.1℃。
化合物48：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)- 5-环丙基-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物31的描述，使用叔-丁胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，合成化合物48(54mg)。LC方法C；Rt：2.04min.m/z：443.1(M-H)-精确质量：444.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.47-0.57(m，2H)0.95-1.05(m，2H)1.35(s，9H)1.80-1.87(m，1H)3.76(s，3H)7.55(t，J＝9.13Hz，1H)7.93-8.02(m，1H)8.13(s，1H)8.20(dd，J＝5.72，2.64Hz，1H)10.68(s，1H)。差示扫描热量法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：198.8℃。
化合物49：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-5-氰基-N-(3-氰基-4- 氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将化合物50(100mg，0.207mmol)，在DMF(5.06mL，65.03mmol)中的铜(I)氰化物(27.8mg，0.31mmol)装入一个微波瓶。给该瓶加盖，并且在160℃下辐照30分钟。将该混合物在真空中浓缩。将该残余物在水和EtOAc之间分配。添加NH4OH，并且将该有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。使用在二氧化硅上的柱色谱(梯度洗脱：乙酸乙酯∶庚烷从0％到100％)，将该获得的残余物进行纯化。收集产物级分，并且在真空中浓缩。将该产物在DIPE中进行研磨、滤出并在真空下干燥，产生化合物49(24mg)，为浅黄色固体。LC方法B；Rt：1.05min.m/z：428.1(M-H)-精确质量：429.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32-1.38(m，9H)3.92(s，3H)7.60(t，J＝9.2Hz，1H)7.94-8.02(m，1H)8.21(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)8.59(s，1H)11.16(s，1H)。
甲基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯的合成
将Et3N(5.09mL，36.6mmol)添加至2-(4-氯-5-甲氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(3g，12.21mmol)，2-甲基丙-2-胺(1.62mL，15.27mmol)，HATU(5.81g，15.27mmol)在DMF(14.96mL，193.26mmol)中的溶液中，并且在65℃下搅拌30分钟。使用从10％至100％EtOAc(在庚烷中)的一个梯度，使该溶液经受硅胶柱色谱。将该产物级分进行浓缩，产生甲基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.2g)，为一种澄清的油，该油在静置下固化。LC方法B；Rt：1.02min.m/z：299.1(M-H)-精确质量：300.1。
化合物50：5-溴-4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟- 苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物29的描述，使用甲基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯代替甲基3-氯-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯，合成化合物50(500mg)。LC方法B；Rt：1.06min.m/z：481.0(M-H)-精确质量：482.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，9H)3.75(s，3H)7.57(t，J＝9.13Hz，1H)7.94-8.03(m，1H)8.20(dd，J＝5.72，2.64Hz，1H)8.38(s，1-H)10.88(s，1H)。差示扫描热量法：以10℃/min从30到300℃：峰：204.4℃。
化合物51：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将2-(5-甲氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酸(0.9g，3.45mmol)在DMF(20mL)中的溶液在冰水浴中冷却至5℃。然后添加DIPEA(1.8mL，10.36mmol)与(S)-1，1，1-三氟-2-丙胺(468.5mg，4.14mmol)，并在冰水浴中搅拌。在持续冷却过程中，逐滴添加一种在DMF(10mL)中的HATU(1444mg，3.8mmol)溶液。将得到的溶液在冷却下搅拌1小时。将该反应用水(25mL)进行淬灭。形成一种米色沉淀，将其在过滤器上进行收集，并用水进行清洗。然后将其在真空烘箱中55℃下干燥24小时，产生甲基1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(872mg)，为一种米色固体。将甲基1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸酯(872mg，2.85-mmol)溶解在THF(20mL)中，添加在水(2mL)中的LiOH(272.8mg，11.39mmol)。添加MeOH(2mL)以溶解所有的反应物。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩直到只有水留下。添加HCl(1M在H2O中)(11.4mL，1M，11.4mmol)，并且使用Me-THF(3X10mL)对其进行萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)清洗，在Na2SO4上干燥、过滤，并在真空中浓缩，产生1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(823mg)，为一种亮白色粉末。LC方法B；Rt：0.49min.m/z：291.0(M-H)-精确质量：292.1。将在DMF(1.6mL)中的1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酸(300mg，1.03mmol)与DIPEA(0.53mL，3.08mmol)用HATU(429.4mg，1.13mmol)处理。将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加5-氨基-2-氟苯甲腈(209.6mg，1.54mmol)，并且将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在硅塞上按照原样注射，并使用硅胶柱色谱法进行纯化(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)。将所需级分在减压下浓缩，产生化合物51(260mg)。LC方法B；Rt：1.03min.m/z：409.1(M-H)-精确质量：410.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，3.97(s，3H)，4.60-4.76(m，1H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.14(d，J＝1.3Hz，1H)，8.23(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，9.34(d，J＝8.1Hz，1H)，10.42(br.s.，1H)
化合物52：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1，5-二 甲基-吡咯-2-甲酰胺
将NaH(在矿物油中的60％的分散液，5875mg，147mmol)分批添加至在DMF(40mL)中的乙基5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(15000mg，97.92mmol)和碘代甲烷(7.3mL，117.5mmol)的溶液中。将该反应搅拌1小时。添加HCl(1M在H2O中)(49.0mL，1M，49.0mmol)。将所得的混合物使用EtOAc(3X100mL)萃取。将合并的有机物使用盐水洗底，在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩，产生粗制的乙基1，5-二甲基吡咯-2-甲酸酯(8.56g)，为一种黄色粉末，将其照这样使用。将粗制的乙基1，5-二甲基吡咯-2-甲酸酯(8560mg)溶解在THF(在分子筛上干燥)(144mL)中，并添加5-氨基-2-氟苯甲腈(7666mg，56.3mmol)。将该混合物在冰浴中冷却。经10分钟的时间，逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M在甲苯中)(102.4mL，1M)。将冰浴移除，并将混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用饱和氯化铵(300mL)淬灭，并使用EtOAc(3x150mL)萃取所得的混合物。用盐水(200mL)洗涤合并的萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。使用梯度洗脱从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)，通过柱色谱法纯化所得的残余物。收集所需级分，并在真空中浓缩，产生N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺(10.2g)，为一种微黄粉末，将其按照这样使用。LC方法B；Rt：0.98min.m/z：256.1(M-H)-精确质量：257.1。将N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺(5000mg，19.44mmol)溶解在DCM(50mL)中，并在氮气下在冰上冷却。逐滴添加一种在DCM(10mL)中的乙基2-氯-2-氧代-乙酸酯(3.3mL)溶液，并将该混合物搅拌15分钟。将AlCl3(5183mg，38.9mmol)以分部分添加。将该混合物在0℃在N2下搅拌5小时。将该混合物用Me-THF(200mL)进行稀释，并将其逐滴加入到冰水(500mL)中。将该混合物用EtOAc(3X150mL)进行萃取。将该合并的有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸干，产生粗制的乙基2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸酯(9.4g)，为一种黄色粉末，将其按照这样使用。LC方法B；Rt：1.04min.m/z：356.1(M-H)-精确质量：357.1。将粗制的乙基2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸酯(9.4g，26.4mmol)溶解在THF(200mL)中，并向其添加NaOH(1M在H2O中，39.6mL)。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩直到只有水留下。然后添加HCl(aq/1M/40mL)，并使用Me-THF(3X100mL)对其进行萃取。用盐水洗涤该合并的萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩，产生粗制的2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(8.02g)，为一种黄色固体，将其按照这样使用。LC方法B；Rt：0.58min.m/z：328.0(M-H)-精确质量：329.1。将在DMF(0.5mL)中的粗制的2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(100mg)与DIPEA(0.13mL，0.77mmol)用HATU(106.7mg，0.28mmol)进行处理。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加异丙胺(18.09mg，0.31mmol)，并将所得的混合物在在室温下搅拌2小时，接着在50℃下搅拌2小时。将该混合物在二氧化硅塞上按照原样注射，并使用硅胶柱色谱法将其纯化(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)。并进一步用制备型HPLC(RPSunFirePrepC18OBD-10μm，30x150mm)进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)。将所需级分在减压下进行浓缩，并共同蒸发两次(2x15mLMeOH)，并将该残余物在真空烘箱中在55℃下干燥18小时，产生化合物52，为一种灰白色固体。LC方法B；Rt：0.99min.m/z：369.1(M-H)-精确质量：370.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.84(s，3H)，3.91-4.10(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，8.51(d，J＝7.9Hz，1H)，10.42(s，1H)。
化合物53：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-[[(1R)-1-甲基丙基]氨 基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物52的描述，使用(R)-(-)2-氨基丁烷代替异丙胺，制备化合物53。LC方法B；Rt：1.06min.m/z：383.1(M-H)-精确质量：384.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.42-1.57(m，2H)，2.57(s，3H)，3.73-3.87(m，4H)，7.52(t，J＝9.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，10.43(s，1H)。
(2R)-3，3-二氟丁-2-胺的合成
将(R)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(30g，159mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸化物(17.5g，178mmol)，HATU(74g，195mmol)和N，N-二异丙基乙胺(30g，232mmol)溶解在DMF(300mL)中，并在室温下搅拌15小时。将该反应混合物在真空中浓缩，并将该残余物溶解在CH2Cl2(500mL)中，并用盐水(3x200mL)进行洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。使用石油醚∶EtOAc2∶1作为洗脱液，通过硅胶色谱将残余物进行纯化法，产生叔-丁基N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(28.9g)。将叔-丁基N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯溶解在THF(300mL)中，并冷却至0℃。将在二乙醚(85mL，255mmol)中的溴化甲基镁3.0m逐滴添加，并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭，并用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将该合并的有机层经过Na2SO4干燥、过滤并蒸干。通过硅胶色谱法将所得的残余物进行纯化，产生叔-丁基N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸酯(18.9g)。向在CH2Cl2(200mL)中的冷却的(-78℃)叔-丁基N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸酯(10g，53.4mmol)溶液中逐滴添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)，并在-78℃下继续搅拌2小时。允许该反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经过MgSO4干燥、过滤并且蒸干。将该残余物通过硅胶色谱法进行纯化，使用从石油醚到石油醚∶EtOAc1∶1的一个梯度，产生叔-丁基N-[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸酯(6.77g)。将叔-丁基N-[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸酯(6.77g)溶解在EtOAc(50mL)中。在0℃时添加在EtOAc中的HCl，并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将形成的沉淀滤出，并在高真空下干燥，产生(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐(3.5g)。
化合物54：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基]- 2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
使一个小瓶装满粗制的2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(250mg)，HATU(266.74mg，0.7mmol)，(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐(0.77mmol)以及DMF(1mL)。将该混合物加热并在65℃下搅拌。然后添加DIPEA(0.33mL，1.91mmol)，并将该混合物搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，并直接注入一个二氧化硅塞，并使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)进行纯化。将所需级分在减压下浓缩，并在真空烘箱中55℃下干燥18小时。将所得的固体从iPrOH结晶化。将该晶体收集在一个过滤器上，并在真空烘箱中55℃下干燥18小时，产生化合物54(124mg)，为白色粉末。LC方法B；Rt：1.06min.m/z：419.1(M-H)-精确质量：420.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62(t，J＝19.3Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.85(s，3H)，4.28-4.43(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.98-8.05(m，1H)，8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，8.92(d，J＝9.2Hz，1H)，10.44(s，1H)。
(2S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐的合成
将(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(39g，206mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸化物(24g，246mmol)，HATU(117g，308mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(66.3g，513mmol)溶解在DMF(500mL)中，并在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入水(500mL)中，并将形成的沉淀滤出。将该滤饼用水(1L)洗涤并干燥以给出叔-丁基N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(36g)，为一种白色粉末。将叔-丁基N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(35g，151mmol)溶解在THF(500mL)中，并冷却至0℃。添加溴化甲基镁(3.0M在二乙醚中，140mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入水(100mL)中并蒸干。将该残余物溶解在EtOAc中，用水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并蒸干，产生叔-丁基N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸酯(22g)，为一种白色粉末。向一种冷却的(-78℃)在CH2Cl2(200mL)中的叔-丁基N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸酯(12g，64.1mmol)溶液中添加双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫(18.9g，117.5mmol)。允许该反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物倾倒入水中，并用CH2Cl2萃取。将该有机层用水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并蒸干。将所得的残余物用硅胶色谱法纯化，产生叔-丁基N-[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸酯(5.8g)，为一种浅黄色固体。将叔-丁基N-[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸酯(5.8g，27.7mmol)溶解在EtOAc(100mL)中。吹入HCl(g)气体持续30分钟，然后在减压下移除该挥发物，产生(2S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐(3.8g)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.69(br.s.，3H)，3.76-3.63(m，1H)，1.72(t，J＝19.7Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)。
化合物55：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基]- 2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物54的描述，使用(2S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐代替(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐，制备化合物55(130mg)。LC方法B；Rt：1.06min.m/z：419.1(M-H)-精确质量：420.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62(t，J＝19.3Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.85(s，3H)，4.28-4.44(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.98-8.05(m，1H)，8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，8.92(d，J＝9.2Hz，1H)，10.44(s，1H)。
化合物56：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2- 氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物54的描述，使用3，3-二氟-1-甲基-环丁基胺盐酸盐代替(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐，制备化合物56(147mg)。LC方法B；Rt：1.08min.m/z：431.1(M-H)-精确质量：432.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.52(s，3H)，2.58(s，3H)，2.61-2.77(m，2H)，2.91-3.13(m，2H)，3.85(s，3H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.99-8.06(m，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，9.10(s，1H)，10.45(s，1H)。
化合物57：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基)环 丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物54的描述，使用1-三氟甲基-1-环丙胺代替(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐，制备化合物57(138mg)。LC方法B；Rt：1.07min.m/z：435.1(M-H)-精确质量：436.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09-1.19(m，2H)，1.28-1.36(m，2H)，2.56(s，3H)，3.84(s，3H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.97-8.06(m，1H)，8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.49(s，1H)，10.46(s，1H)。
化合物58：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟-1， 1-二甲基-乙基)氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物54的描述，使用2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙胺代替(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐，制备化合物58(129mg)。LC方法B；Rt：1.14min.m/z：437.1(M-H)-精确质量：438.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60(s，6H)，2.56(s，3H)，3.84(s，3H)，7.48-7.57(m，2H)，8.02(s，1H)，8.21(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.48(s，1H)
化合物59：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5- 二甲基-吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物54的描述，使用叔-丁胺代替(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐，制备化合物59(54mg)。LC方法B；Rt：1.10min.m/z：383.1(M-H)-精确质量：384.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(s，9H)，2.56(s，3H)，3.84(s，3H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.98-8.05(m，1H)，8.08(s，1H)，8.22(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，10.46(s，1H)
化合物60：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如类似于对化合物54的描述，使用3-甲基-3-氧杂环丁胺代替(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐，制备化合物60(149mg)。LC方法B；Rt：0.90min.m/z：397.1(M-H)-精确质量：398.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.59(s，3H)，2.58(s，3H)，3.85(s，3H)，4.37(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝6.4Hz，2H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.98-8.06(m，1H)，8.21(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，9.22(s，1H)，10.45(s，1H)。
化合物61：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-环丙基-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2， 2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将化合物25(100mg，0.2mmol)，环丙基三氟硼酸钾(45mg，0.31mmol)，Cs2CO3(133mg，0.41mmol)，DME(2.3mL)和水(0.23mL)装入一个微波瓶。将该混合物用N2吹扫5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(47.24mg，0.041mmol)，并将小瓶加盖。将该混合物在110℃下搅拌16小时。将该混合物冷却，并且将残余物在饱和的NH4Cl溶液和Me-THF之间分配。将该有机层分离，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用硅胶色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)将该粗物质纯化，并进一步通过制备型HPLC(RPSunFirePrepC18OBD-10μm，30x150mm)纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)，化合物61(16mg)，为一种白色粉末。
LC方法B；Rt：1.11min.m/z：449.1(M-H)-精确质量：450.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61-0.70(m，2H)，1.02-1.13(m，2H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，1.76-1.90(m，1H)，3.96(s，3H)，4.70(dq，J＝15.5，7.7Hz，1H)，7.52(t，J＝9.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.96-8.06(m，1H)，8.21(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，9.25(d，J＝8.8Hz，1H)，10.42(s，1H)。
如类似于对化合物73的描述，制备化合物62，63，65至72以及74至82，使用对应的胺代替(1-氨基环丙基)甲醇。
化合物62：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(3R，4S)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基] 氨基]-2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将(3R，4S)-4-氨基-1-甲基哌啶-3-醇用作胺，产生化合物62(40.3mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.46-1.65(m，1H)，1.79-1.93(m，1H)，1.98-2.09(m，1H)，2.12-2.25(m，4H)，2.54-2.70(m，5H)，3.69-3.80(m，2H)，3.84(s，3H)，4.60-4.88(m，1H)，7.52(t，J＝9.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.98-8.09(m，2H)，8.22(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，10.43(s，1H)。LC方法B；Rt：0.74min.m/z：440.2(M-H)-精确质量：441.2。
化合物63：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S)-1-(羟甲基)戊基]氨基]-2-氧 代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将(S)-(+)-2-氨基-1-己醇用作胺，产生化合物63(33.7mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80-0.91(m，3H)，1.19-1.47(m，5H)，1.50-1.69(m，1H)，2.57(s，3H)，3.34-3.52(m，2H)，3.73-3.91(m，4H)，4.64-4.81(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，4.8，2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，10.47(s，1H)。LC方法C；Rt：1.89min.m/z：427.3(M-H)-精确质量：428.2。
化合物65：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S，2S)-2-羟基环戊基]氨基]-2-氧 代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将(1S，2S)-反式-2-氨基环戊醇盐酸化物用作胺，产生化合物65(27.1mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40-1.53(m，2H)，1.55-1.73(m，2H)，1.75-1.90(m，1H)，1.92-2.05(m，1H)，2.57(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87-4.00(m，2H)，4.78(d，J＝4.0Hz，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，8.54(d，J＝7.5Hz，1H)，10.45(s，1H)。LC方法C；Rt：1.74min.m/z：411.4(M-H)-精确质量：412.2。
化合物66：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S，2R，5R)-2-羟基-5-甲基-环戊基] 氨基]-2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将(1R，2S，3R)-2-氨基-3-甲基-环戊醇盐酸化物用作胺，产生化合物66(38.2mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05-1.32(m，2H)，1.48-1.62(m，1H)，1.82-2.09(m，3H)，2.58(s，3H)，3.50-3.60(m，1H)，3.85(s，3H)，4.89(d，J＝4.2Hz，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.96-8.06(m，2H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，10.46(s，1H)。LC方法B；Rt：0.94min.m/z：425.1(M-H)-精确质量：426.2。
化合物67：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S，2S)-2-羟基环己基]氨基]-2-氧 代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将反式-(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸化物用作胺，产生化合物67(42.5mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.35(m，4H)，1.51-1.71(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)，2.57(s，3H)，3.35-3.58(m，2H)，3.84(s，3H)，4.64(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，10.45(s，1H)。LC方法C；Rt：1.78min.m/z：425.2(M-H)-精确质量：426.2。
化合物68：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基]氨 基]-2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
将(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇用作胺，产生化合物68(43.9mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80-0.95(m，6H)，1.83-1.95(m，1H)，2.58(s，3H)，3.49(t，J＝5.2Hz，2H)，3.63-3.74(m，1H)，3.84(s，3H)，4.64(t，J＝5.2Hz，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.18-8.26(m，2H)，10.46(s，1H)。LC方法B；Rt：0.90min.m/z：413.2(M-H)-精确质量：414.2。
化合物69：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S，2S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丁基] 氨基]-2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
L-异亮氨醇被用作胺，得到化合物69(34.8mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.81-0.91(m，6H)，1.02-1.15(m，1H)，1.33-1.54(m，1H)，1.55-1.76(m，1H)，2.55-2.61(m，3H)，3.45-3.57(m，2H)，3.68-3.79(m，1H)，3.84(s，3H)，4.53-4.69(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.17-8.29(m，2H)，10.47(s，1H)。LC方法C；Rt：1.88min.m/z：427.3(M-H)-精确质量：428.2。
化合物70：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-羟基-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-丙 基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
3-氨基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-醇被用作胺，得到化合物70(13.5mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，3H)，1.72-1.83(m，1H)，1.92-2.04(m，1H)，2.56(s，3H)，3.28(s，3H)，3.54(q，J＝9.1Hz，4H)，3.83(s，3H)，4.54-4.70(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，4.9，2.9Hz，1H)，8.18-8.27(m，2H)，10.48(s，1H)。LC方法B；Rt：0.92min.m/z：443.1(M-H)-精确质量：444.2。
化合物71：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基]- 2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇被用作胺，得到化合物71(36.4mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.58(s，3H)，3.66-3.74(m，2H)，3.85(s，3H)，4.54(d，J＝6.6Hz，2H)，4.66(d，J＝6.6Hz，2H)，5.14-5.31(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.98-8.07(m，1H)，8.22(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，9.12(s，1H)，10.46(s，1H)。LC方法B；Rt：0.78min.m/z：413.1(M-H)-精确质量：414.1。
化合物72：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(2-羟基-1，2-二甲基-丙基)氨基]-2- 氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
3-氨基-2-甲基丁-2-醇被用作胺，得到化合物72(6.3mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08(s，3H)，1.09-1.15(m，6H)，2.56-2.60(m，3H)，3.75-3.89(m，4H)，4.51(s，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.13(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20-8.24(m，1H)，10.45(s，1H)。LC方法C；Rt：1.78min.m/z：413.4(M-H)-精确质量：414.2。
化合物73：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[1-(羟甲基)环丙基]氨基]-2-氧代-乙 酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
向一个装有(1-氨基环丙基)甲醇(32mg，0.37mmol)的小瓶中添加HATU(128.03mg，0.34mmol)，随后添加DMF(0.48mL，6.17mmol)和DIPEA(0.16mL，0.75g/mL，0.92mmol)中的2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1，2-二甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(120mg，0.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时。然后添加水(5mL)并使用CH2Cl2(2x5mL)进行萃取。将合并的有机物进行浓缩，并将混合物通过制备型HPLC(固定相：RPXBridgePrepC18OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进行纯化，并进一步通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)纯化。在真空中将所希望的级分进行浓缩，并且在55℃下在真空烘箱中将残余物干燥24小时，产生化合物73(14mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.67-0.81(m，4H)，2.55(s，3H)，3.52(d，J＝4.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.67-4.80(m，1H)，7.52(t，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.3，4.9，2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，10.46(s，1H)。LC方法B；Rt：0.80min.m/z：397.1(M-H)-精确质量：398.1。
化合物74：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-环丙基-3-羟基-丙基)氨基]-2-氧 代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
3-氨基-3-环丙基-丙-1-醇被用作胺，得到化合物74(40mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.18-0.26(m，1H)，0.27-0.41(m，2H)，0.42-0.52(m，1H)，0.91-1.03(m，1H)，1.76(q，J＝6.9Hz，2H)，2.57(s，3H)，3.35-3.54(m，3H)，3.84(s，3H)，4.32-4.49(m，1H)，7.52(t，J＝9.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.9，2.9Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)，10.46(s，1H)。LC方法C；Rt：1.75min.m/z：425.2(M-H)-精确质量：426.2
化合物75：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-1-(羟甲基)戊基]氨基]-2-氧 代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
(R)-(-)-2-氨基-1-己醇被用作胺，得到化合物75(22mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80-0.90(m，3H)，1.19-1.46(m，5H)，1.52-1.66(m，1H)，2.57(s，3H)，3.33-3.49(m，2H)，3.75-3.89(m，4H)，4.68-4.75(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，10.46(s，1H)。LC方法C；Rt：1.93min.m/z：427.4(M-H)-精确质量：428.2
化合物76：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[1-(羟甲基)-1-甲基-丙基]氨基]-2- 氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
2-氨基-2-甲基丁-1-醇被用作胺，得到化合物76(26mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.81(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.62-1.88(m，2H)，2.57(s，3H)，3.39-3.47(m，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.84(s，3H)，4.83-5.02(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.80(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，10.47(s，1H)。LC方法C；Rt：1.87min.m/z：413.4(M-H)-精确质量：414.2
化合物77：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)氨 基]-2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
2-氨基-2-环丙基丙-1-醇被用作胺，得到化合物77(24mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.28-0.41(m，3H)，0.42-0.51(m，1H)，1.10(s，3H)，1.20-1.33(m，1H)，2.57(s，3H)，3.47-3.56(m，1H)，3.59-3.66(m，1H)，3.84(s，3H)，4.92-4.99(m，1H)，7.52(t，J＝9.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.82(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.1，5.0，2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，10.48(s，1H)。LC方法B；Rt：0.98min.m/z：425.2(M-H)-精确质量：426.2。
化合物78：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-[(3-甲基四氢吡喃-3-基) 氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
3-甲基环氧乙烷-3-胺被用作胺，得到化合物78(15mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(s，3H)，1.40-1.70(m，3H)，2.24(m，J＝12.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，3.34-3.38(m，1H)，3.38-3.47(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.84(s，3H)，3.88-3.95(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.97-8.07(m，2H)，8.22(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，10.47(s，1H)。LC方法B；Rt：0.99min.m/z：425.1(M-H)-精确质量：426.2。
化合物79：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)氨基]- 2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
1-甲氧基-2-氨基-2-甲基丙烷被用作胺，得到化合物79(31mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(s，6H)，2.56(s，3H)，3.30(s，3H)，3.45(s，2H)，3.84(s，3H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.95-8.08(m，2H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，10.48(s，1H)。LC方法C；Rt：2.02min.m/z：413.2(M-H)-精确质量：414.2。
化合物80：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[2，2，2-三氟-1- (甲氧基甲基)-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
1，1，1-三氟-3-甲氧基-2-甲基丙-2-胺盐酸盐被用作胺，得到化合物80(52mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60(s，3H)，2.57(s，3H)，3.34(s，3H)，3.67(d，J＝9.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.96(d，J＝9.7Hz，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.01(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，10.51(s，1H)。LC方法B；Rt：1.11min.m/z：467.1(M-H)-精确质量：468.1。
化合物81：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)氨基]-2- 氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
3-氨基-3-甲基丁-1-醇被用作胺，得到化合物81(24mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.38(s，6H)，1.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56(s，3H)，3.51-3.61(m，2H)，3.84(s，3H)，4.58-4.72(m，1H)，7.52(t，J＝9.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，10.46(s，1H)。LC方法B；Rt：0.93minm/z：413.2(M-H)-精确质量：414.2。
化合物82：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[4-羟基-1-(三氟甲基)环己基]氨基]- 2-氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
4-氨基-4-(三氟甲基)环己-1-醇被用作胺，得到化合物82(10mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23-1.39(m，2H)，1.45-1.62(m，2H)，1.69-1.82(m，2H)，2.54-2.72(m，6H)，3.84(s，3H)，4.71(br.s.，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.1，5.0，2.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，10.52(br.s.，1H)。LC方法B；Rt：1.00min.m/z：493.1(M-H)-精确质量：494.2。
化合物83：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[3-(三氟甲基) 四氢呋喃-3-基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲基丙-2-胺，与针对化合物34所描述的类似地制备化合物83。将获得的残余物在加热下溶解于甲醇，并且该产物在添加水后结晶，得到呈白色固体的化合物83(298mg)。LC方法C；Rt：1.94min.m/z：469.3(M-H)-精确质量：470.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.26-2.42(m，1H)2.54-2.69(m，1H)3.69-3.81(m，1H)3.82-3.94(m，4H)4.14(d，J＝10.6Hz，1H)4.27(d，J＝10.6Hz，1H)7.54(t，J＝9.0Hz，1H)7.92-8.04(m，2H)8.18(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.40(s，1H)10.37(s，1H)。
化合物84：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基) 环丁基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用1-(三氟甲基)环丁-1-胺代替2-甲基丙-2-胺，与针对化合物34所描述的类似地制备化合物84。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.87-2.02(m，2H)2.39-2.48(m，2H)2.52-2.67(m，2H)3.86(s，3H)7.54(t，J＝9.1Hz，1H)7.97(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)8.04(d，J＝4.4Hz，1H)8.18(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.33(s，1H)10.36(s，1H)。LC方法B；Rt：1.12min.m/z：453.1(M-H)-精确质量：454.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30到300℃：峰：194.7℃。
化合物85：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺代替2-甲基丙-2-胺，与针对化合物34所描述的类似地制备化合物85。LC方法C；Rt：1.95min.m/z：427.2(M-H)-精确质量：428.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(d，J＝7.0Hz，3H)3.86(s，3H)4.58-4.75(m，1H)7.54(t，J＝9.1Hz，1H)7.97(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)8.04(d，J＝4.4Hz，1H)8.18(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)9.39(d，J＝9.0Hz，1H)10.37(s，1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30到300℃：峰：197.1℃。
化合物86：3，5-二氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2， 2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将化合物64(50mg，0.12mmol)溶解于CH3CN(1.25mL)和DMF(0.25mL)中。添加NCS(24.41mg，0.18mmol)并且将该混合物在室温下搅拌5小时，然后在40℃下加热过热。将该混合物原样注射在硅胶柱上，并且使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)进行纯化，得到化合物86(26mg)。LC方法B；Rt：1.04min.m/z：477.0(M-H)-精确质量：478.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，3.75(s，3H)，4.70(dq，J＝15.5，7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝9.1Hz，1H)，7.92-8.01(m，1H)，8.20(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.50(d，J＝8.8Hz，1H)，10.91(br.s.，1H)。
化合物87：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
向在HOAc(0.5mL，)中的化合物64(25mg，0.061mmol)的溶液中添加NCS(12.2mg，0.091mmol)，随后添加三氟甲磺酸(10μL，0.11mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物倾倒入水中，并且使用CH2Cl2(3X15mL)进行萃取。将合并的萃取物用NaHCO3(20mL，aq/sat)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得残余物通过制备型HPLC在(RPSunFirePrepC18OBD-10μm，30x150mm)上进行纯化。流动相(0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)，得到化合物87(3mg)。LC方法B；Rt：1.09min.m/z：443.0(M-H)-精确质量：444.1。1HNMR(600MHz，氯仿-d)δppm1.44(d，J＝6.9Hz，3H)，4.02(s，3H)，4.65(dquin，J＝9.8，7.0，7.0，7.0，7.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝9.7Hz，1H)，7.71(ddd，J＝9.1，4.5，2.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.06(dd，J＝5.4，2.8Hz，1H)，8.11(s，1H)。
化合物88：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如针对化合物87所描述的类似地制备化合物88(在室温下搅拌6小时代替18小时)，从化合物51(代替化合物64)起始。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，3.93(s，3H)，4.62-4.79(m，1H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.01(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.44(br.s.，1H)，10.59(br.s.，1H)LC方法B；Rt：1.12min.m/z：443.0(M-H)-精确质量：444.1。
化合物89：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[3-(三氟 甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将化合物83(84mg，0.179mmol)悬浮在干乙腈(1.7mL)和DMF(0.61mL)中。将该混合物在冰浴上冷却，并且添加NCS(35.8mg，0.268mmol)。允许该混合物升温至室温，然后在55℃下加热16小时。纯化是经由制备型HPLC(固定相：RPXBridgePrepC18ODB-5μm，30x250mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行，得到化合物89(10mg)。LC方法C；Rt：1.88min.m/z：503.1(M-H)-精确质量：504.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.28-2.42(m，1H)2.45-2.59(m，1H)3.75-3.84(m，4H)3.85-3.97(m，1H)4.10(d，J＝10.3Hz，1H)4.23(d，J＝10.6Hz，1H)7.55(t，J＝9.1Hz，1H)7.96(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)8.16(dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)9.54(s，1H)10.61(s，1H)。
化合物90：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟 甲基)环丁基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如针对化合物89所描述的类似地制备化合物90(29mg)，从化合物84(代替83)起始。LC方法C；Rt：2.02min.m/z：487.1(M-H)-精确质量：488.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：174.9℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.84-2.08(m，2H)2.40-2.57(m，4H)3.81(s，3H)7.56(s，1H)7.91-8.00(m，1H)8.16(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)9.41(s，1H)10.60(br.s，1H)。
化合物91：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2， 2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如针对化合物89所描述的类似地制备化合物91，从化合物85(代替83)起始。LC方法C；Rt：1.92min.m/z：461.1(M-H)-精确质量：462.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32(d，J＝7.0Hz，3H)3.80(s，3H)4.60-4.77(m，1H)7.55(s，1H)7.95(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)8.16(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)9.48(d，J＝8.6Hz，1H)10.58(br.s.，1H)。
化合物92：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨 基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将Et3N(0.18mL，1.287mmol)添加到2-[4-氯-5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(150mg，0.429mmol)、HATU(204mg，0.536mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.051mL，0.536mmol)在DMF(1.1mL)的溶液中，并且在室温下搅拌30分钟。将该溶液使用从0直到50％EtOAc(在庚烷中)的梯度通过硅胶柱色谱纯化。将产物级分浓缩、溶解于THF(3mL)和水(1mL，)中。添加氢氧化锂一水合物(30mg)，并且将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物在真空中浓缩，并且将残余物在水和CH2Cl2之间分配。分离有机层并且在真空中浓缩。将获得的残余物从MeOH和水中结晶。将产物过滤出并且用水和二异丙基醚进行洗涤。将该产物在真空中进行干燥，得到呈白色固体的化合物92(41mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.29(s，6H)3.45(d，J＝5.7Hz，2H)3.82(s，3H)4.99(t，J＝5.8Hz，1H)7.56(t，J＝9.1Hz，1H)7.90(s，1H)7.98(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)8.21(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)8.26(s，1H)10.71(s，1H)。LC方法C；Rt：1.72min.m/z：419.2(M-H)-精确质量：420.1。
化合物93：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基丙基]氨基]- 2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐代替2-甲基丙-2-胺，与针对化合物34所描述的类似地制备化合物93(130mg)。LC方法C；Rt：1.97min.m/z：423.4(M-H)-精确质量：424.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰：206.8℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(d，J＝7.0Hz，3H)，1.61(t，J＝19.3Hz，3H)，3.86(s，3H)，4.25-4.40(m，1H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.97(ddd，J＝9.1，5.0，2.6Hz，1H)，8.02(d，J＝4.2Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，8.97(d，J＝9.2Hz，1H)，10.35(br.s.，1H)。
化合物94：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基]-2- 氧代-乙酰基]-1，5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替(1-氨基环丙基)甲醇，与针对化合物73所描述的类似地制备化合物94(46mg)。LC方法C；Rt：1.72min.m/z：399.2(M-H)-精确质量：400.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30(s，6H)2.56(s，3H)3.45(d，J＝5.9Hz，2H)3.84(s，3H)4.97(t，J＝5.7Hz，1H)7.52(t，J＝9.1Hz，1H)7.80(s，1H)7.89(s，1H)8.03(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)8.22(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)10.45(s，1H)
化合物95：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[2-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨 基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用D-丙氨醇代替2-甲基丙-2-胺，与针对化合物34所描述的类似地制备化合物95(28mg)。LC方法C；Rt：1.54min.m/z：389.2(M-H)-精确质量：390.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30到300℃：峰：191.8℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10(d，J＝6.8Hz，3H)3.32-3.46(m，2H)3.81-3.92(m，4H)4.76(t，J＝5.6Hz，1H)7.54(t，J＝9.1Hz，1H)7.97(ddd，J＝9.1.4.8，2.8Hz，1H)8.12(d，J＝4.4Hz，1H)8.18(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)8.42(d，J＝8.4Hz，1H)10.34(s，1H)。
化合物96：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[2-[(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)氨 基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺代替2-甲基丙-2-胺，与针对化合物34所描述的类似地制备化合物96(145mg)。LC方法C；Rt：1.98min.m/z：417.2(M-H)-精确质量：418.1。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.43(s，6H)3.38-3.45(m，5H)3.99(s，3H)7.18-7.24(m，1H)7.45(s，1H)7.66(ddd，J＝9.1，4.5，2.8Hz，1H)7.87-7.97(m，1H)8.05(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)8.24(d，J＝4.6Hz，1H)。
化合物97：5-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
将2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(500mg，1.64mmol)溶解于HOAc(25mL)中。添加三氟甲磺酸(218μL)，随后分多份添加NCS(219mg，1.64mmol)。将此在室温下搅拌4小时。将该混合物倾倒入水(20mL)中，并且然后使用二氯甲烷(3x25mL)进行萃取。将合并的萃取物用NaHCO3(2x25mL/sat./aq.)洗涤，用盐水(25mL)进行洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。用盐水(200mL)洗涤合并的萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。将获得的粗品使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)进行纯化，产生油状的2-[2-氯-5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(109mg)，其按照这样使用。向小瓶中装入2-[2-氯-5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]-2-氧代-乙酸(109.4mg，0.32mmol)、(S)-1，1，1-三氟-2-丙胺(43.8mg，0.39mmol)、DMF(1mL)和DIPEA(0.17mL)，随后添加HATU(135mg，0.36mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。添加水(5mL)并将该混合物用CH2Cl2(2X15mL)进行萃取。将该混合物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)进行纯化。在真空中将所希望的级分进行浓缩，并且在55℃下在真空烘箱中将获得的残余物干燥24小时，产生化合物97(17mg)。LC方法B；Rt：1.18min.m/z：432.1(M-H)-精确质量：433.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.92(s，3H)，4.63-4.79(m，1H)，7.11(t，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.63(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，9.42(d，J＝7.9Hz，1H)，10.24(s，1H)。
化合物98：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)- 1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
如针对化合物87所描述的类似地制备化合物98(17mg)(在室温下搅拌5小时代替18小时)，从化合物15(代替化合物64)起始。将获得的粗品使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)进行纯化。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.37(s，9H)，3.92(s，3H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.14-8.28(m，2H)，10.48-10.68(m，1H)。LC方法B；Rt：1.15min.m/z：403.2(M-H)-精确质量：404.1。
化合物99：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[2-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨 基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替2-甲基丙-2-胺，与针对乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯所描述的类似地制备乙基3-氟-4-[2-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯，并且在室温下搅拌2小时(代替在65℃下搅拌30分钟)。使用乙基3-氟-4-[2-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯代替乙基4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯，与针对化合物34所描述的类似地制备化合物99(5mg)。将化合物99使用从0直到50％EtOAc(在庚烷中)的梯度通过硅胶柱色谱纯化，并通过制备型HPLC(固定相：RPXBridgePrepC18OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行进一步纯化。LC方法B；Rt：0.90min.m/z：403.2(M-H)-精确质量：404.1。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.39(s，6H)3.66-3.71(m，2H)3.72-3.79(m，1H)4.00(s，3H)7.17-7.24(m，1H)7.32-7.39(m，1H)7.61-7.71(m，1H)7.88-7.95(m，1H)8.05(dd，J＝5.4，2.8Hz，1H)8.23(d，J＝4.6Hz，1H)
化合物100：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
如针对化合物87所描述的类似地制备化合物100(12.8mg)(在室温下搅拌5小时代替18小时，使用DMF(4，84mL)代替HOAc)，从化合物16(代替化合物64)起始。将获得的粗品使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至100∶0)进行纯化。LC方法B；Rt：0.94min.m/z：417.1(M-H)-精确质量：418.08。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60(s，3H)，3.93(s，3H)，4.37(d，J＝6.6Hz，2H)，4.73(d，J＝6.4Hz，2H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.34(s，1H)，10.58(br.s.，1H)。
化合物101：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基) 环丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用1-三氟甲基-1-环丙胺代替2-甲基丙-2-胺，与针对化合物34所描述的类似地制备化合物101(17mg)。LC方法B；Rt：1.05min.m/z：439.1(M-H)-精确质量：440.09。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.07-1.20(m，2H)，1.26-1.37(m，2H)，3.85(s，3H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.96(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.04(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，9.57(s，1H)，10.37(br.s.，1H)。
化合物102：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[2-[[1-(羟甲基)环丙基]氨基]-2- 氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用1-氨基-环丙甲醇代替2-甲基丙-2-胺，与化合物34所描述的类似地制备化合物102(37.7mg)。LC方法B；Rt：0.81min.m/z：401.2(M-H)-精确质量：402.11。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(s，9H)，2.56(s，3H)，3.84(s，3H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.98-8.05(m，1H)，8.08(s，1H)，8.22(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，10.46(s，1H)
生物学实例——具有化学式(IA)的化合物的抗-HBV活性
使用稳定的转染细胞系HepG2.2.15来测量抗-HBV活性。该细胞系被描述为分泌相对一致高水平的HBV病毒体颗粒，其在黑猩猩中已经显示引起急性和慢性感染和疾病。
对于抗病毒，一式两份地用一系列稀释的化合物在96-孔板中处理测定细胞两次持续三天。处理6天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对来自分泌的病毒体的纯化的HBVDNA进行定量，以测定抗病毒活性。
还使用HepG2.117细胞系来测定抗HBV活性，该细胞系是一种稳定的、诱导HBV产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(Tet-off)下系统)复制HBV。对于抗病毒测定，HBV复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物在96-孔板中进行处理，重复两次。处理3天之后，通过使用实时PCR和HBV特异引物集和探针进行胞内HBVDNA的定量来确测定抗病毒活性。
这些化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定来评估细胞活力。结果在表1中展示。
表1。

Claims (11)

1.一种具有化学式(IA)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地表示CR7；
R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，该C1-C6烷基或3-7元饱和环任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氟、C3-C4环烷基、-OR8、氧代、-CN、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-N(R8)2或任选地被一个或多个氟取代的C1-C3烷基；
每个R7独立地表示氢、C3-C4环烷基、-CN、氟、氯、溴或任选地被一个或多个氟取代的C1-C3烷基；
R8表示氢或C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、氟、氯、-CHF2、-CN、-CF3或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是甲基。
4.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R6包含任选地含有一个氧的3-7元饱和环，该3-7元饱和环任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：氟或任选地被一个或多个取代的C1-C3烷基。
5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是任选地含有一个氧的4或5元饱和环，该4或5元饱和环任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：任选地被一个或多个氟取代的C1-C3烷基或氟。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R6是任选地被一个或多个氟取代的支链C1-C6烷基。
7.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，具有化学式(Ia)。
8.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，具有化学式(Ib)。
9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，用于在预防或治疗哺乳动物的HBV感染中使用。
10.一种药物组合物，包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
11.一种产品，包含(a)如在权利要求1至8中任一项所定义的具有化学式(IA)的化合物，以及(b)另一种HBV抑制剂，作为组合的制剂用于在治疗HBV感染中同时、分开或相继地使用。
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