KR20160034316A - 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 - Google Patents

글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20160034316A
KR20160034316A KR1020167002168A KR20167002168A KR20160034316A KR 20160034316 A KR20160034316 A KR 20160034316A KR 1020167002168 A KR1020167002168 A KR 1020167002168A KR 20167002168 A KR20167002168 A KR 20167002168A KR 20160034316 A KR20160034316 A KR 20160034316A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
methyl
compound
fluoro
pyrrole
Prior art date
Application number
KR1020167002168A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102244937B1 (ko
Inventor
코엔 반딕크
바르트 루돌프 로마니에 케스텔레인
세르게 마리아 알로이시우스 피터스
기어트 롬보우츠
빔 가스톤 페르슈에렌
피에르 쟝-마리 베르나르 라보이송
Original Assignee
얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 filed Critical 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨
Publication of KR20160034316A publication Critical patent/KR20160034316A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102244937B1 publication Critical patent/KR102244937B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA:
[화학식 IA]
Figure pct00121

의 HBV 복제 억제제에 관한 것으로서, 이는 입체화학적 이성질체 형태, 및 이들의 염, 수화물, 용매화물을 포함하고, 여기서, X 및 R1 내지 R6은 본원에 정의된 의미를 갖는다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 HBV 치료법에서의 단독의 또는 기타 HBV 억제제와 조합된 이의 용도에 관한 것이다.

Description

글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 Ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도{GLYOXAMIDE SUBSTITUTED PYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B}
B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus; HBV)는 헤파드나바이러스 패밀리(Hepadnavirus family) (헤파드나비리데(Hepadnaviridae))의 엔벨로프(enveloped), 부분 이중 가닥 DNA(dsDNA) 바이러스이다. 그 게놈은 하기 4가지의 중첩 판독 프레임(reading frame)을 함유한다: 프리코어(precore)/코어 유전자; 폴리머라아제 유전자; 3가지의 엔벨로프 단백질을 코딩하는 L, M 및 S 유전자; 및 X 유전자.
감염시에, 상기 부분 이중 가닥 DNA 게놈 (안정된 원형(relaxed circular) DNA; rcDNA)은 숙주 세포의 핵에서 공유 결합으로 닫혀진 원형(covalently closed circular) DNA(cccDNA)로 전환되며, 바이러스 mRNA가 전사된다. 일단 캡시드화되면, 코어 단백질 및 Pol을 또한 코딩하는 프리게노믹(pregenomic) RNA(pgRNA)는 역전사를 위한 주형으로서의 역할을 하는데, 이는 뉴클레오캡시드 중 부분 dsDNA 게놈(rcDNA)을 재생시킨다.
HBV는 일부의 아시아 및 아프리카에서 유행병을 야기하였으며, 이것은 중국에서 풍토병이다. HBV는 전 세계적으로 대략 20억명의 사람을 감염시켰으며, 이 중 대략 3억 5000만명의 사람에게서 만성 감염이 발병되었다. 상기 바이러스는 B형 간염 질환을 야기하며, 만성 감염은 간경변 및 간세포 암종의 발병 위험성의 강한 증가와 상관된다.
B형 간염 바이러스의 전염은 감염 혈액 또는 체액에의 노출에서 생기는 반면, 바이러스 DNA는 고 역치의 혈청 중 DNA를 갖는 만성 보균자의 타액, 누액, 및 소변에서 검출되었다.
효과적이고 내성 좋은 백신이 존재하지만, 직접적 치료 옵션은 현재 인터페론 및 하기의 항바이러스제에 한정된다: 테노포비르(tenofovir), 라미부딘(lamivudine), 아데포비르(adefovir), 엔테카비르(entecavir) 및 텔비부딘.
게다가, 헤테로아릴디히드로피리미딘(HAP)은 조직 배양 및 동물 모델에서 HBV 억제제류로서 확인되었다 (문헌[Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78]).
2013년 1월 10일자로 공개된 국제특허 공개 WO2013/006394호는 HBV에 대하여 활성을 갖는 술파모일-아릴아미드의 하위부류(subclass)에 관한 것이다. 2013년 6월 26일자로 공개된 국제특허 공개 WO2013/096744호는 HBV에 대하여 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
게다가, 2014년 3월 6일자로 공개된 국제특허 공개 WO2014/033170호 및 WO2014/033176호는 HBV에 대하여 활성을 갖는 추가 화합물에 관한 것이다.
HBV 직접적 항바이러스제가 조우할 수 있는 문제 중에는 독성, 돌연변이 유발성(mutagenicity), 선택성의 결여, 불량한 효능, 불량한 생체이용성, 낮은 용해성, 및 합성의 어려움이 있다.
이러한 약점 점 중 적어도 하나를 극복할 수 있거나 증가된 효력 또는 증가된 안전창(safety window)과 같은 추가의 강점을 갖는 추가의 HBV 억제제에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태(tautomeric form) 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 IA]
Figure pct00001
여기서,
각각의 X는 독립적으로 CR7을 나타내며;
R1, R2 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬이며;
R5는 수소이고;
R6은 C1-C6알킬, 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그러한 C1-C6알킬 또는 3 내지 7원 포화 고리는 플루오로, C3-C4시클로알킬, -OR8, 옥소, -CN, -C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R8)2 또는 C1-C3알킬 (1개 이상의 플루오로로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C3-C4시클로알킬, -CN, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C1-C3알킬 (1개 이상의 플루오로로 임의로 치환됨)을 나타내며;
R8은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
추가로 본 발명은 화학식 IA의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는 포유류에서 HBV 감염을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물과 또 다른 HBV 억제제의 조합물에 관한 것이다.
정의
기로서의 또는 기의 일부로서의 "C1- 3알킬"이라는 용어는 화학식 CnH2n +1의 히드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 3의 범위의 수이다. C1- 3알킬이 추가의 라디칼에 커플링된 경우, 이것은 화학식 CnH2n을 나타낸다. C1- 3알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1- 3알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필과 같은 것을 포함한다.
기로서의 또는 기의 일부로서의 C1- 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 C1-3알킬에 대하여 정의된 기 및 부틸 등을 정의한다.
기로서의 또는 기의 일부로서의 C1- 6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 C1- 4알킬에 대하여 정의된 기 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "3 내지 7원 포화 고리"라는 용어는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 환형 탄화수소를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 총칭한다.
그러한 포화 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하여서, 1개 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되게 된다. 예는 옥세탄, 테트라히드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로-푸라닐, 모르폴리닐, 티올란 1,1-디옥시드 및 피롤리디닐을 포함한다. 바람직한 것은 3 또는 4개의 탄소 원자 및 1개의 산소 원자를 갖는 포화 환형 탄화수소이다. 예는 옥세탄 및 테트라히드로-푸라닐을 포함한다.
다양한 복소환의 상이한 이성질체가 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 정의 내에 존재할 수 있음이 주지되어야 한다. 예를 들어, 피롤릴은 1H-피롤릴 또는 2H-피롤릴일 수 있다.
할로 및 할로겐이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 총칭한다. 바람직한 할로겐은 플루오로 및 클로로이다.
정의에서 사용되는 임의의 분자 모이어티(moiety) 상의 라디칼 위치는 이것이 화학적으로 안정하기만 하다면 그러한 모이어티 상의 어디든지 있을 수 있음이 또한 주지되어야 한다. 예를 들어, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하며; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
페닐 상에 표시된 위치 (예를 들어, 오르토, 메타 및/또는 파라)는 페닐을 주요 구조에 연결시키는 결합에 관하여 표시된다. R1의 위치와 관련된 일례의 임의의 위치는 주요 구조에 연결된 질소 (*)에 관하여 표시된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
임의의 변수 (예를 들어, 할로겐 또는 C1- 3알킬)가 임의의 구성 요소에서 1회보다 많이 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.
치료적 용도에 있어서, 화학식 IA의 화합물의 염은 반대 이온이 제약상 허용가능하거나 생리학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 반대 이온을 갖는 염은 또한 예를 들어 화학식 IA의 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도를 발견할 수 있다. 제약상 허용가능하든지 그렇지 않든지 간에, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 제약상 허용가능하거나 생리학적으로 용인가능한 부가염은 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산; 황산; 헤미황산, 질산; 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 아스파르트산, 도데실-황산, 헵탄산, 헥산산, 니코틴산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄-술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 파모익산 등과 같은 적절산 산을 이용하여 편리하게 제조될 수 있다.
반대로 말하자면, 산 부가염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
"염"이라는 용어는 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 또한 포함한다. 그러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
또한 본 발명의 화합물은 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 아미드 (-C(=O)-NH-)기의 호변이성질체 형태는 이미노알코올 (-C(OH)=N-)이다. 호변이성질체 형태는, 본원에 나타낸 구조식에서 명백하게 표시되는 것은 아니지만, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
이상에서 사용될 때, 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태라는 용어는 본 발명의 화합물이 보유할 수 있는, 동일한 시퀀스(sequence)의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성된, 그러나 호환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급되지 않거나 표시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로와의 혼합물 형태의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본적인 분자 구조의 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로서 정의된다. 특히, '입체이성질체로서 순수한(stereoisomerically pure)'이라는 용어는 80% 이상의 입체이성질체 과잉률 (stereoisomeric excess) (즉, 최소 90%의 1가지의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체) 내지 최대 100%의 입체이성질체 과잉률 (즉, 1가지 이성질체가 100%이고 다른 것은 없음)을 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히는, 90% 내지 최대 100%의 입체이성질체 과잉률을 갖는, 훨씬 더 특히는 94% 내지 최대 100%의 입체이성질체 과잉률을 갖는, 그리고 가장 특히는 97% 내지 최대 100%의 입체이성질체 과잉률을 갖는 화합물 또는 중간체에 관련된다. '거울상 이성질체로서 순수한' 및 '부분입체 이성질체로서 순수한'이라는 용어는 유사한 방식으로 이해되어야 하지만, 당해 혼합물의 각각 거울상 이성질체 과잉률, 부분입체 이성질체 과잉률과 관련하여 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 절차의 적용에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 광학 활성 산 또는 염기를 이용한 그의 부분입체 이성질체 염의 선택적 결정화에 의해 서로로부터 분리될 수 있다. 이의 예로는 타르타르산, 디벤조일-타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체는 키랄 고정상을 이용하여 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수 입체화학적 이성질체 형태는, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체 형태로부터 또한 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성된다. 이러한 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 재료를 이용한다.
화학식 IA의 부분입체 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 별도로 수득될 수 있다. 유리하게 이용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법으로는 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피가 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 상에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위 원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위 원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
이하에서 사용될 때는 언제든지, 하기 "화학식 IA의 화합물", 또는 "본 화합물"이라는 용어 또는 유사 용어는 화학식 IA, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib의 화합물, 이의 염, 입체이성질체 형태 및 라세미 혼합물 또는 임의의 하위군을 포함함을 의미한다:
[화학식 IA]
Figure pct00003
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 IA]
Figure pct00004
여기서,
각각의 X는 독립적으로 CR7을 나타내며;
R1, R2 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬이며;
R5는 수소이고;
R6은 C1-C6알킬, 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그러한 C1-C6알킬 또는 3 내지 7원 포화 고리는 플루오로, C3-C4시클로알킬, -OR8, 옥소, -CN, -C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R8)2 또는 C1-C3알킬 (1개 이상의 플루오로로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C3-C4시클로알킬, -CN, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C1-C3알킬 (1개 이상의 플루오로로 임의로 치환됨)을 나타내며;
R8은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
여기서,
각각의 X는 독립적으로 CR7을 나타내며;
R2는 수소 또는 플루오로이고;
R1 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소이며;
R6은 C1-C6알킬, 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그러한 C1-C6알킬 또는 3 내지 7원 포화 고리는 플루오로, C1-C3알킬, -CN, -C(=O)-OR8 또는 -C(=O)-N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 수소 또는 메틸을 나타내며;
R8은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
[화학식 Ib]
Figure pct00007
여기서,
각각의 X는 독립적으로 CR7을 나타내며;
R2는 수소 또는 플루오로이고;
R1 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소이며;
R6은 C1-C6알킬, 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그러한 C1-C6알킬 또는 3 내지 7원 포화 고리는 플루오로, C1-C3알킬, -CN, -C(=O)-OR8 또는 -C(=O)-N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 수소 또는 메틸을 나타내며;
R8은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
제1 실시 양태에서, R1이 수소, 플루오로, 클로로, -CHF2, -CN, -CF3 또는 메틸로부터 선택되는 화학식 IA, 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시 양태에서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, CHF2, -CN, -CF3 또는 메틸로부터 선택되며, R1과 R3 중 적어도 하나는 플루오로 또는 수소이다. 또한 추가의 실시 양태에서, R1과 R3 중 적어도 하나는 플루오로이며, 다른 하나의 R1 또는 R3은 수소, 플루오로, 클로로, -CHF2, -CN, -CF3 또는 메틸로부터 선택된다.
또 다른 실시 양태에서, R4가 메틸인 본 발명의 화합물이 개시된다.
추가의 실시 양태에서, R6이 1개의 산소를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 포함하는 본 발명의 화합물이 개시되며, 그러한 3 내지 7원 포화 고리는 메틸로 임의로 치환된다. 추가의 실시 양태에서, R6은 1개의 산소를 함유하는 4 또는 5원 포화 고리이며, 그러한 4 또는 5원 포화 고리는 메틸로 임의로 치환된다.
또 다른 실시 양태에서, R6은 플루오로, -CN, -C(=O)-OR8 또는 -C(=O)-N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지형 C1-C6알킬이다. 추가의 실시 양태에서, R6은 분지형 C1-C6알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한 중 1가지 이상이 적용되는, 임의의 다른 실시 양태에서 언급되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) R4는 메틸이며; R6은 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
(b) R2는 수소 또는 플루오로임.
(c) R1 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로, -CN 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
(d) 1개 이상의 R7은 클로로 또는 메틸임.
(e) R2는 수소 또는 플루오로이며, R1 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
(f) R6은 1개의 산소를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 함유하며, 더 구체적으로, R6은 임의로 1개의 산소를 함유하는 4 또는 5원 포화 고리이고, 그러한 4 또는 5원 포화 고리는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3알킬 또는 플루오로로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환됨.
(g) R6 은 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 분지형 C3-C6알킬을 포함하거나, R6은 1개 이상의 플루오로로 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 1개 이상의 플루오로로 치환된 C1-C4알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬을 포함하거나, R6은 임의로 1개 이상의 플루오로로 치환되고/되거나 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬을 포함함.
(h) R4는 메틸이며; R6은 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 플루오로임.
임의의 실시 양태의 추가의 조합이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 생각된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화합물 합성 섹션(section)에 표시된 화학식 IA, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태로서, 이의 활성은 표 1에 나타낸다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 특정된 화학식 IA의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량과, 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이와 관련하여 예방적 유효량은 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV 감염을 예방하기에 충분한 양이다. 이와 관련하여 치료적 유효량은 감염된 대상체에서 HBV 감염을 안정화시키거나, HBV 감염을 감소시키거나, HBV 감염을 퇴치하기에 충분한 양이다. 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 특정된 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이는 제약상 허용가능한 담체를 본원에 특정된 바와 같이 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 IA의 화합물과 친밀하게 혼합하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 하위군은 투여 목적을 위한 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여용 약물에 일반적으로 이용되는 모든 조성물을 들 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 제조를 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물, 임의로 부가염 형태의 것을 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물 형태로 배합하는데, 상기 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 일원화된(unitary) 투여 형태에 있어서 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물의 제조에 있어서, 임의의 일반적인 제약 매질, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 정제 및 캡슐은, 그의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이 경우, 고체 제약 담체가 이용된다. 비경구 조성물에 있어서, 일반적으로 담체는 대부분 살균수를 포함하지만, 예를 들어 가용성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어 주사가능 용액이 제조될 수 있으며, 여기서, 담체는 식염수, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함한다. 주사가능 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 소량의 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 강화제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하는데, 상기 첨가제는 유의한 해로운 효과를 피부 상에 도입하지 않는다. 또한 본 발명의 화합물은 임의의 당업계에 공지된 전달 시스템을 이용하여 용액, 현탁액 또는 건조 산제의 형태로 경구 흡입 또는 통기(insufflation)를 통하여 투여될 수 있다.
전술한 제약 조성물을 투여의 용이함 및 투여량의 균일함을 위하여 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용될 때, 단위 투여 형태는 일원화된 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약적 담체와 회합되어 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제 (분할선이 있는 정제(scored tablet) 또는 코팅정(coated tablet)), 캡슐, 알약, 좌제, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사가능 용액 또는 현탁액 등 및 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
화학식 IA의 화합물은 HBV 복제 주기의 억제제로서의 활성을 가지며, HBV 감염 또는 HBV와 연관된 질환의 치료 및 예방에서 사용될 수 있다. 후자는 진행성 간 섬유증, 간경변을 초래하는 염증 및 괴사, 말기 간질환, 및 간세포 암종을 포함한다.
화학식 IA의 화합물 또는 이의 임의의 하위군은, 그의 항바이러스 특성, 특히 그의 항-HBV 특성으로 인하여, HBV 복제 주기의 억제에서, 특히, HBV로 감염된 온혈 동물, 특히 인간의 치료에서, 그리고 HBV 감염의 예방에 유용하다. 더욱이, 본 발명은 HBV로 감염되거나, HBV 감염 위험이 있는 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 IA의 화합물의 투여 단계를 포함한다.
따라서, 본원에 특정된 화학식 IA의 화합물은 약으로서, 특히 HBV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약으로서 사용될 수 있다. 약으로서의 상기 용도 또는 치료 방법은 HBV 감염된 대상체에게 또는 HBV 감염에 민감한 대상체에게, HBV 감염과 연관된 병태에 대항하기에 유효한 양 또는 HBV 감염을 예방하기에 유효한 양을 전신 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 HBV 감염 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 본 화합물의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 항바이러스적 유효 일일 양은 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 50 mg, 또는 약 0.01 내지 약 30 mg인 것으로 고려된다. 필요한 용량을 온종일 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 또는 이보다 더 많은 분할 용량(sub-dose)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 분할 용량은 예를 들어 단위 투여 형태당 약 1 내지 약 500 mg, 또는 약 1 내지 약 300　 mg, 또는 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 2 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
또한 본 발명은 본원에 특정된 화학식 IA의 화합물 또는 이의 임의의 하위군과 기타 항-HBV제의 조합물에 관한 것이다. "조합물"이라는 용어는, HBV 감염의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, (a) 상기에 특정된 화학식 IA의 화합물, 및 (b) HBV 감염을 치료할 수 있는 1가지 이상의 기타 화합물 (본원에서 항-HBV제로 표기됨)을 포함하는 생성물 또는 키트에 관련될 수 있다. 소정의 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 임의의 하위군과 1가지 이상의 항-HBV제의 조합물에 관한 것이다. 특정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 임의의 하위군과 2가지 이상의 항-HBV제의 조합물에 관한 것이다. 특정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 임의의 하위군과 3가지 이상의 항-HBV제의 조합물에 관한 것이다. 특정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 임의의 하위군과 4가지 이상의 항-HBV제의 조합물에 관한 것이다.
항-HBV제라는 용어는 면역조절을 통하여 HBV 감염을 치료할 수 있는 화합물을 또한 포함한다. 면역조절제의 예로는 인터페론-α(IFN-α), 페길화(pegylated) 인터페론-α 또는 선천성 면역 체계의 자극제, 예컨대 Toll-유사 수용체 7 및/또는 8 작동제가 있다. 본 발명의 일 실시 양태는 본원에 특정된 화학식 IA의 화합물 또는 이의 하위군과, 면역조절 화합물, 더 구체적으로 Toll-유사 수용체 7 및/또는 8 작동제의 조합물에 관한 것이다.
이전에 공지된 항-HBV제, 예컨대 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α, 3TC, 아데포비르 또는 이들의 조합물과, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 임의의 하위군의 조합물이 병용 요법에서 약으로서 사용될 수 있다.
일반적 합성
이 일반적 합성 섹션에서 R1,2,3, R6 또는 R7로 표시되는 치환체는 당업자에 대하여 부당한 부담 없이 본 발명에 따른 임의의 R1,2,3, R6 또는 R7 치환체로의 변형에 적합한 임의의 치환체 또는 반응성 화학종을 포함함을 의미한다.
반응식 1
Figure pct00008
반응식 1A
Figure pct00009
일반 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 1에 약술된 바와 같이 수행될 수 있다. 각각의 Rx는 독립적으로 저급 알킬, 바람직하게는 C1-C3알킬, 더욱 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 일반 화학식 a의 카르복실산을 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 아민 염기의 존재 하에 예를 들어 HATU와 같은 펩티드 커플링 시약을 사용하여 일반 화학식 b의 아닐린과 커플링시킬 수 있다. 생성된 일반 화학식 c의 화합물을 예를 들어 AlCl3과 같은 루이스산(Lewis acid)의 존재 하에 일반 화학식 d의 옥살릴 클로라이드 모노알킬 에스테르와 반응시켜 일반 화학식 f의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 일반 화학식 f의 화합물은 전술한 반응 단계의 순서의 역전에 의해, 특히 일반 화학식 a의 카르복실산을 예를 들어 AlCl3과 같은 루이스산의 존재 하에 일반 화학식 d의 옥살릴 클로라이드 모노알킬 에스테르와 반응시켜 일반 화학식 e의 화합물을 제공하고, 이어서 화합물 (e)를 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 아민 염기의 존재 하에 예를 들어 HATU와 같은 펩티드 커플링 시약을 사용하여 일반 화학식 b의 아닐린과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다. 일반 화학식 f의 화합물을 예를 들어 EtOH와 같은 적합한 용매에서 일반 화학식 g의 아민과 반응시키면 일반 화학식 I의 화합물이 제공된다. 대안적으로, 일반 화학식 I의 화합물은 일반 화학식 f의 화합물의 에스테르 모이어티를 예를 들어 NaOH와 같은 일반 화학식 h의 무기 염기를 이용하여 가수분해시키고, 이어서 생성된 일반 화학식 i의 알파-케토-산을 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 아민 염기의 존재 하에 예를 들어 HATU와 같은 펩티드 커플링 시약을 사용하여 일반 화학식 g의 아민과 커플링시키는 것을 포함하는 2단계 절차에서 일반 화학식 f의 화합물로부터 수득될 수 있다. 반응식 1에서 일반 화학식 I의 화합물의 합성에 대하여 설명한 것과 유사하게, 일반 화학식 IA의 화합물의 합성은 반응식 1A에 설명되어 있다.
반응식 2
Figure pct00010
반응식 2A
Figure pct00011
또한 일반 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 2에 약술된 바와 같이 수행될 수 있다. 각각의 Rx는 독립적으로 저급 알킬, 바람직하게는 C1-C3알킬, 더욱 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 일반 화학식 j의 카르복실산 에스테르를 예를 들어 AlCl3과 같은 루이스산의 존재 하에 일반 화학식 d의 옥살릴 클로라이드 모노알킬 에스테르와 반응시켜 일반 화학식 k의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 (k)를 NaOH와 같은 일반 화학식 h의 무기 염기로 가수분해시키면 일반 화학식 m의 상응하는 알파-케토-산이 제공된다. 일반 화학식 n의 화합물은 화합물 (m)을 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 아민 염기의 존재 하에 예를 들어 HATU와 같은 펩티드 커플링 시약을 사용하여 일반 화학식 g의 아민과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 일반 화학식 n의 화합물은 화합물 (j)를 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 이어서 일반 화학식 o의 중간체를 일반 화학식 g의 아민으로 처리하는 것을 포함하는 2단계 1포트(1-pot) 절차에서 일반 화학식 j의 카르복실산 에스테르로부터 수득될 수 있다. 일반 화학식 n의 화합물을 예를 들어 NaOH와 같은 일반 화학식 h의 무기 염기로 가수분해시킬 수 있다. 생성된 일반 화학식 p의 카르복실산을 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 아민 염기의 존재 하에 예를 들어 HATU와 같은 펩티드 커플링 시약을 사용하여 일반 화학식 b의 아닐린과 커플링시켜 일반 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 2에 예시된 일반 화학식 p의 화합물 및 아닐린 (b)으로부터의 일반 화학식 I의 화합물의 합성에 대하여 설명한 것과 유사하게, 일반 화학식 IA의 화합물의 합성은 반응식 2A에 설명된 바와 같이 아닐린 (bA) 및 일반 화학식 p의 화합물로부터 수행될 수 있다.
대안적으로, 일반 화학식 cA의 중간체 및 일반 화학식 IA의 화합물은 반응식 3A에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 이 경우, 일반 화학식 j 또는 일반 화학식 n의 화합물을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)와 같은 염기의 영향 하에 일반 화학식 bA의 아닐린과 반응시켜 각각 일반 화학식 cA 및 일반 화학식 IA의 화합물을 생성한다.
반응식 3A
Figure pct00012
LCMS법의 일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography; HPLC) 측정은 각각의 방법에서 특정된 바와 같이 컬럼, 및 LC 펌프, 다이오드-어레이(diode-array; DAD) 또는 UV 검출기를 이용하여 수행되었다. 필요할 경우, 추가의 검출기가 포함되었다 (하기 방법에 대한 표를 참조). 컬럼으로부터의 유동물은 대기압 이온원으로 구성된 질량 분광계(Mass Spectrometer; MS)로 전해졌다. 화합물의 명목상 모노아이소토픽(nominal monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 수득하기 위하여 튠(tune) 파라미터 (예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간..)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 데이터 획득은 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행되었다.
화합물은 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 설명된다. 데이터 표에서 다르게 특정되지 않는다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+ (양성자화 분자) 및/또는 [M-H]- (탈양성자화 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온화가능한 것이 아닌 경우에, 부가물의 유형이 특정된다 (즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 모든 결과는 일반적으로 사용된 방법과 연관된 실험적 불확실성과 함께 수득되었다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector)를 의미하며, "MSD"는 질량 선택 검출기(Mass Selective Detector)를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(hybrid)를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카(High Strength silica)를 의미하며, "Q-Tof"는 사중극자 비행 시간형(Quadrupole Time-of-flight) 질량 분광계를 의미하며, "CLND"는 화학발광 질소 검출기(ChemiLuminescent Nitrogen Detector)를 의미하며, "ELSD"는 증발 광 스캐닝 검출기(Evaporative Light Scanning Detector)를 의미한다.
LCMS법
(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도 (T)는℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨).
Figure pct00013
실시예의 합성:
화합물 1 : ( R )-4-(2-( sec - 부틸아미노 )-2- 옥소아세틸 )- N -(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00014
1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (2.0 g, 16 mmol), 4-플루오로-3-메틸아닐린 (2.0　 g, 16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 6.2 g, 48 mmol)을 30 mL DMF에 용해시키고, N2 하에 얼음 상에서 냉각시켰다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 6.69 g, 17.6 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 200 mL EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 30 mL의 MeOH와 15 mL의 물의 혼합물로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고 진공에서 건조시켜 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (3.22 g)를 회색 침상체로서 제공하였다. 융점 = 111.3℃. LC 방법 B; Rt: 0.99 min. m/z : 233.2 (M+H)+ 정확한 질량: 232.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.08 (dd, J=4.0, 2.6 Hz, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.07 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 1　H), 7.62 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1 H), 9.69 (s, 1 H).
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (2.0 g, 8.6 mmol)를 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, N2 하에 얼음 상에서 냉각시켰다. 5 ml 디클로로메탄 중 에틸 클로로옥소아세테이트 (2.94 g, 21.5 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 염화알루미늄(III) (3.44 g, 25.8 mmol)을 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 ml의 격렬하게 교반되는 빙수 내에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 40 ml의 EtOH로부터 결정화하고, 결정을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 에틸 2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (1.29 g)를 백색 고형물로서 제공하였다. 융점 = 126.3℃. LC 방법 B; Rt: 1.04 min. m/z : 333.1 (M+H)+ 정확한 질량: 332.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1　H), 7.65 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.07 (s, 1　H).
에틸 2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (300 mg, 0.9 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노부탄 (196 mg, 2.7 mmol)을 5 ml의 EtOH에서 혼합하고, 실온에서 밀폐 용기에서 7일 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 그 후 예비 HPLC (고정상: RP 바이닥 데날리(Vydac Denali) C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 cm; 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, MeOH에 용해시키고, 다시 농축시켜 (R)-4-(2-(sec-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 1, 238 mg)를 백색 분말로서 생성하였다. 융점 = 136.5℃. LC 방법 B; Rt: 1.07 min. m/z : 358.1 (M-H)- 정확한 질량: 359.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.39 - 1.61 (m, 2 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.38 - 8.53 (m, 1 H), 10.04 (s, 1 H).
화합물 2 : N -(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-4-(2-( 이소프로필아미노 )-2- 옥소아세틸 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00015
실온에서 밀폐 용기에서 EtOH에서 하룻밤 교반시킴으로써 에틸 2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트를 10 당량의 이소프로필아민과 반응시킴에 의해 화합물 1과 유사하게 화합물 2를 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 그 후 예비 HPLC (고정상: RP 바이닥 데날리 C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 cm; 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, MeOH에 용해시키고, 다시 농축시켜 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(2-(이소프로필-아미노)-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 2, 229 mg)를 폼(foam)으로서 생성하였다. LC 방법 A; Rt: 1.84 min. m/z : 344.1 (M-H)- 정확한 질량: 345.2. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1　H).
화합물 3 : 4 -(2-( tert - 부틸아미노 )-2- 옥소아세틸 )-N-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00016
에틸 2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (980 mg, 2.9 mmol)를 20 ml의 EtOH에 용해시켰다. 1 N NaOH 수용액 (8.8 　mL, 8.8 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 얼음 상에서 냉각시켰다. pH = 2가 될 될 때까지 1 N HCl을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 희석시켜 백색 침전물의 형성을 야기하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 물로 헹구고, 진공에서 건조시켜 2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (530 mg)을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 = 180.8℃. LC 방법 B; Rt: 0.61 min. m/z : 303.1 (M-H)- 정확한 질량: 304.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 14.05 (br. s., 1 H).
2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (530　mg, 1.74 mmol), tert-부틸아민 (127 mg, 1.74 mmol), 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (DIPEA, 675 mg, 5.2 mmol)을 10 mL의 DMF에 용해시키고, N2 하에 얼음 상에서 냉각시켰다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU, 728 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 1 N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 10 mL의 MeOH와 5 mL의 물의 혼합물로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 3, 517 mg)를 백색 분말로서 제공하였다. LC 방법 B; Rt: 1.12 min. m/z : 358.2 (M-H)- 정확한 질량: 359.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1　H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1　H), 8.10 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
화합물 4 : N -(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1- 메틸 -4-(2-(3- 메틸옥세탄 -3-일-아미노)-2-옥소아세틸)-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00017
2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (410　mg, 1.35 mmol), 3-메틸-3-옥세탄아민 히드로클로라이드 (183 mg, 1.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 870 mg, 6.74 mmol)을 10 mL의 DMF에 용해시키고, N2 하에 얼음 상에서 냉각시켰다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 563 mg, 1.48 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 예비 HPLC (고정상: 업티스피어(Uptisphere) C18 ODB - 10 ㎛, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, MeOH에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 잔사를 10 mL의 MeOH와 5 mL의 물의 혼합물로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-4-(2-(3-메틸옥세탄-3-일-아미노)-2-옥소아세틸)-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 4, 183 mg)를 백색 분말로서 제공하였다. 융점 = 145.1℃. LC 방법 A; Rt: 1.63 min. m/z : 372.0 (M-H)- 정확한 질량: 373.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 10.05 (s, 1　H).
화합물 5 : ( R )- N -(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1- 메틸 -4-(2-옥소-2-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일아미노)아세틸)-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00018
2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (300　mg, 0.95 mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로-2-프로필아민 (118 mg, 1.04 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 367 mg, 2.84 mmol)을 N2 하에 5 mL의 DMF에 용해시켰다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU, 396 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 10 mL의 MeOH와 5 mL의 물의 혼합물로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 (R)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-4-(2-옥소-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일-아미노)아세틸)-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 5, 182 mg)를 백색 분말로서 제공하였다. 융점 =156.9℃. LC 방법 B; Rt: 1.10 min. m/z : 398.2 (M-H)- 정확한 질량: 399.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.59 - 4.79 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 2 H), 8.10 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
화합물 6 : ( S )- N -(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1- 메틸 -4-(2-옥소-2-(테트라히드로푸란-3-일아미노)아세틸)-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00019
2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (300　mg, 0.95 mmol), (S)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드 (128 mg, 1.04 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 611 mg, 4.73 mmol)을 N2 하에 5 mL의 DMF에 용해시켰다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU, 396 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 10　mL의 MeOH와 5 mL의 물의 혼합물로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 (S)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-4-(2-옥소-2-(테트라히드로푸란-3-일-아미노)아세틸)-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 6, 248 mg)를 백색 분말로서 제공하였다. 융점 =155.7℃. LC 방법 B; Rt: 0.90 min. m/z : 372.2 (M-H)- 정확한 질량: 373.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 1.99 (m, 1　H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.57 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.71 (td, J=8.1, 5.7 Hz, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
화합물 7 : 메틸 2-(2-(5-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐카르바모일 )-1- 메틸 -1 H -피롤-3-일)-2-옥소아세트아미도)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00020
2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (800　mg, 2.58 mmol), 2,2-디메틸글리신 메틸에스테르 히드로클로라이드 (435 mg, 2.83　mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 1.67 mg, 12.9 mmol)을 15 mL의 DMF에 용해시키고, N2 하에 얼음 상에서 냉각시켰다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1078 mg, 2.83 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 150 mL의 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 20 mL의 MeOH와 5 mL의 물의 혼합물로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 메틸 2-(2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소-아세트아미도)-2-메틸프로파노에이트 (화합물 7, 905 mg)를 백색 분말로서 제공하였다. 융점 = 161.0℃. LC 방법 B; Rt: 1.04 min. m/z : 402.2 (M-H)- 정확한 질량: 403.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 6 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
화합물 8: 4 -{[(2-아미노-1,1-디메틸-2- 옥소에틸 )아미노](옥소)아세틸}-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00021
화합물 8 (300 mg, 0.74 mmol)을 MeOH (15 mL) 중 7 M NH3에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 MeOH (50 mL) 중 7 M NH3에 분배시키고, 2일 더 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 예비 HPLC를 통하여 정제하고, 이어서 디이소프로필에테르로 미분화하여 화합물 8 (96 mg)을 황백색 분말로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 0.86 min. m/z : 387.2 (M-H)- 정확한 질량: 388.2. 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 237.0℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (s, 6 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.17 (br. s., 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 8.25 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H).
화합물 9: 4 -[{[(1 R )-2- 시아노 -1- 메틸에틸 ]아미노}(옥소)아세틸]-N-(4- 플루오로 -3-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00022
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-프로필아민 대신 (3R)-3-아미노부탄니트릴을 사용하여 화합물 5에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 9 (430 mg)를 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 0.95 min. m/z: 369.1 (M-H)- 정확한 질량: 370.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, J=6.6 Hz, 3　H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.70-2.85 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.12-4.28 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.06 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 138.3℃.
화합물 10: 4 -(2-( tert - 부틸아미노 )-2- 옥소아세틸 )- N -(3,4- 디플루오로페닐 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00023
1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (2.0 g, 16 mmol)을 50 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, N2 하에 얼음 상에서 냉각시켰다. 10 ml 디클로로메탄 중 에틸 클로로옥소아세테이트 (5.45 g, 40 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 염화알루미늄(III) (6.39 g, 48 mmol)을 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 200 mL의 격렬하게 교반되는 빙수 내에 부어서 백색 고형물의 침전을 야기하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물, 이소프로판올, 및 디이소프로필 에테르로 헹구고, 진공에서 건조시켜 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (1.44 g)을 백색 분말로서 수득하였다. LC 방법 B; Rt: 0.38 min. m/z : 224.0 (M-H)- 정확한 질량: 225.1. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 12.86 (br. s., 1 H).
DMF (7.5 mL) 중 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (750　mg, 3.30 mmol) 및 트리에틸아민 (917 μL, 6.59 mmol)의 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1504 mg, 3.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 3,4-디플루오로아닐린 (851 mg, 6.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 100 mL의 물 내에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 헹구었다. 습성 분말을 디클로로-메탄에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(5-(3,4-디플루오로페닐-카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소-아세테이트 (947 mg)를 갈색 분말로서 제공하였다. LC 방법 B; Rt: 1.04 min. m/z : 335.1 (M-H)- 정확한 질량: 336.3.
30 ml EtOH 중 에틸 2-(5-(3,4-디플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (937 mg, 2.79 mmol)의 용액을 1 N NaOH 용액 (8.36　mL, 8.36 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 10분 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.53 g, 11.14 mmol)의 첨가에 의해 중화시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 건조 잔사를 톨루엔 (50 mL)으로 2회 동시 증발시켜 잔존하는 미량의 물을 제거하였다. 조 반응 생성물 2-(5-(3,4-디플루오로페닐-카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (LC 방법 B; Rt: 0.59 min. m/z : 307.1 (M-H)- 정확한 질량: 308.2)을 건조 DMF (20 mL)에 미분화하고, 각각 화합물 10 및 화합물 11의 합성을 위하여 2개의 동일한 10 mL 부분으로 나누었다.
화합물 10의 합성을 위하여, 10 mL의 DMF 중 조 2-(5-(3,4-디플루오로페닐-카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (대략 1.4 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (582 μL, 4.2 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 637 mg, 1.67　mmol)와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. tert-부틸아민 (204 mg, 2.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 물 내에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 이동상으로서 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc의 용매 구배를 이용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 분말을 정제하여 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 10, 220 mg)를 백색 분말로서 수득하였다. 융점 = 170.7℃. LC 방법 B; Rt: 1.12 min. m/z : 362.2 (M-H)- 정확한 질량: 363.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 3.95 (s, 3 H), 7.40 (dt, J=10.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.88 (ddd, J=13.4, 7.6, 2.5 Hz, 1　H), 7.96 (br. s, 1 H), 8.13 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H).
화합물 11 : N -(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 메틸 -4-(2-(3- 메틸옥세탄 -3- 일아미노 )-2-옥소아세틸)-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00024
10 mL DMF 중 조 2-(5-(3,4-디플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (대략 1.4 mmol; 화합물 10의 합성 절차에서 설명한 바와 같음)의 용액을 트리에틸아민 (776 μL, 5.58 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 637 mg, 1.67 mmol)와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 3-메틸-3-옥세탄아민 (243 mg, 2.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 물 내에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 고형물 잔사를 10 mL의 MeOH와 5 mL의 물의 혼합물로부터 재결정화하고, 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 N-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-4-(2-(3-메틸옥세탄-3-일아미노)-2-옥소아세틸)-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 11, 221 mg)를 베이지색 분말로서 수득하였다. 융점 = 180.7℃. LC 방법 B; Rt: 0.92 min. m/z : 376.2 (M-H)- 정확한 질량: 377.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1　H), 7.89 (ddd, J=13.4, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.20 (br. d, J=1.1 Hz, 1 H), 9.27 (br. s, 1 H), 10.26 (br. s, 1 H).
화합물 12 : 4 -(2-( tert - 부틸아미노 )-2- 옥소아세틸 )-1- 메틸 - N -(3-( 트리플루오로메틸 )-페닐)-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00025
4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (750 mg, 3.30 mmol) 및 트리에틸아민 (917 μL, 6.59 mmol)을 7.5 mL의 DMF에서 혼합하였다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1504 mg, 3.96　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 3-트리플루오로메틸-아닐린 (1062 mg, 6.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 후속적으로, 30분 동안 40℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 100 mL의 물 내에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 분말을 진공에서 건조시켜 에틸 2-(1-메틸-5-(3-(트리플루오로-메틸)페닐카르바모일)-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (650 mg)를 베이지색 분말로서 제공하였다. LC 방법 B; Rt: 1.12 min. m/z : 367.1 (M-H)- 정확한 질량: 368.1.
30 ml EtOH 중 에틸 2-(1-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (650 mg, 1.76 mmol)의 용액을 1 N NaOH 용액 (5.3　 mL, 5.3 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.22 g, 8.82 mmol)의 첨가에 의해 중화시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 건조 잔사를 50 ml의 톨루엔을 이용하여 2회 동시 증발시켜 잔존하는 미량의 물을 제거하였다. 조 반응 생성물 2-(1-메틸-5-(3-(트리플루오로-메틸)페닐카르바모일)-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (LC 방법 B; Rt: 0.68 min. m/z : 339.1 (M-H)- 정확한 질량: 340.1)을 10 ml의 건조 DMF에 미분화하고, 각각 화합물 12 및 화합물 13의 합성을 위한 2개의 동일한 5 mL 부분으로 나누었다.
화합물 12의 합성을 위하여, 5　mL의 DMF 중 조 2-(1-메틸-5-(3-(트리플루오로-메틸)-페닐카르바모일)-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (대략 0.88 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (490 μL, 3.53 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1006　mg, 2.64 mmol)와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. tert-부틸아민 (193　mg, 2.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 물 내에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 이동상으로서 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc의 용매 구배를 이용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 분말을 정제하여 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-1-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 12, 321 mg)를 무정형 백색 분말로서 수득하였다. LC 방법 B; Rt: 1.19 min. m/z : 394.2 (M-H)- 정확한 질량: 395.2. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 3.98 (s, 3 H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.58 (br. t, J=8.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 2 H), 8.16 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.21 - 8.26 (m, 1 H), 10.39 (s, 1 H).
화합물 13 : 1 - 메틸 -4-(2-(3- 메틸옥세탄 -3- 일아미노 )-2- 옥소아세틸 )- N -(3-( 트리플루오로 -메틸)페닐)-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00026
5 mL의 DMF 중 조 2-(1-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (대략 0.88 mmol; 화합물 12의 합성 절차에서 설명한 바와 같음)의 용액을 트리에틸아민 (490 μL, 2.65　mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1005 mg, 2.65 mmol)와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 3-메틸-3-옥세탄아민 (230 mg, 2.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 물 내에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 고형물 잔사를 진공에서 건조시켜 1-메틸-4-(2-(3-메틸옥세탄-3-일아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 13, 316 mg)를 무정형 백색 분말로서 수득하였다. LC 방법 B; Rt: 1.01 min. m/z : 408.2 (M-H)- 정확한 질량: 409.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.58 (br. t, J=7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 - 8.04 (m, 1　H), 8.18 - 8.24 (m, 2 H), 9.28 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
화합물 14 : 4 -(2-( tert - 부틸아미노 )-2- 옥소아세틸 )- N -(3- 클로로 -4,5- 디플루오로페닐 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00027
옥살릴클로라이드 (2 mL, 23.3 mmol)를 실온에서 10 ml 디클로로에탄 중 메틸 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2 g, 14.4 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 2시간 동안 38℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 25 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 25 mL의 아세토니트릴 중 DIPEA (4.95 mL, 28.7 mmol) 및 tert-부틸아민 (3.05 mL, 28.7 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에서의 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 물과 혼합하고, 2-메틸 테트라히드로푸란으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 이동상으로서 헵탄과 디클로로메탄의 용매 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 생성물 분획을 합하여 증발시키고, 마지막으로 감압 하에 MeOH를 이용하여 동시 증발시켰다:
1) 60:40의 비의 헵탄:DCM의 혼합물을 이용한 용출에 의해 메틸 5-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (820 mg)를 제1 분획으로서 제공하였다. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 3.82 (s, 3 H), 4.17 (s, 3 H), 6.91 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H).
2) 50:50의 비의 헵탄:DCM의 혼합물을 이용한 용출에 의해 메틸 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (830　mg)를 제2 분획으로서 제공하였다. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 3.78 (s, 3　H), 3.93 (s, 3 H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
메틸 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (780　mg, 2.9 mmol)를 10 mL의 MeOH에 용해시키고, 상기 교반 용액에 1 N NaOH (6.44 mL, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 1 N HCl (7 mL)을 서서히 첨가하였다. 30　 mL의 물을 첨가하여 침전을 완료하고, 5분 동안 교반시킨 후, 고형물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (700 mg)을 백색 분말로서 제공하였다. LC 방법 B; Rt: 0.49 min. m/z : 251.1 (M-H)- 정확한 질량: 252.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1　H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 12.78 (br. s., 5 H).
4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (250 mg, 1　mmol), 3-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (162 mg, 1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸-아민 (DIPEA, 384 mg, 3 mmol)을 N2 하에 5 mL의 DMF에 용해시켰다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 414　 mg, 1.09　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 10 mL의 MeOH와 4 mL의 물의 혼합물로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 14, 249 mg)를 무정형 베이지색 분말로서 제공하였다. LC 방법 B; Rt: 1.25 min. m/z : 396.2 (M-H)- 정확한 질량: 397.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 3.95 (s, 3 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.15 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H).
화합물 15 : 4 -(2-( tert - 부틸아미노 )-2- 옥소아세틸 )- N -(3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00028
4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (250 mg, 1　mmol), 3-시아노-4-플루오로아닐린 (134 mg, 1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 384 mg, 3 mmol)을 N2 하에 5 mL의 DMF에 용해시켰다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 414 mg, 1.09　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 10 mL의 MeOH와 5 mL의 물의 혼합물로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (화합물 15, 292　mg)를 무정형 베이지색 분말로서 제공하였다. LC 방법 B; Rt: 1.08 min. m/z : 369.2 (M-H)- 정확한 질량: 370.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 3.96 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1　H), 7.97 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.39 (s, 1 H).
화합물 16: N-(3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4-{[(3- 메틸옥세탄 -3-일)-아미노]-(옥소)아세틸}-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00029
옥살릴클로라이드 (7.41 mL, 0.086 mol)를 디클로로에탄 (30 mL) 중 메틸 1-메틸피롤-2-카르복실레이트 (6 g, 0.0431 mol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 개방 용기에서 1분 동안 교반시키고, 그 후, 밀폐 용기에서 T-int = 38℃ (오일조 = 45℃)에서 3시간 동안, 그리고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 메틸 4-(2-클로로-2-옥소-아세틸)-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (1.45 g)를 여과 제거하고, 디클로로에탄 (2x)으로 세척하고, 그대로 사용하였다. 메틸 4-(2-클로로-2-옥소-아세틸)-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (1.45 g, 6.32 mmol)를 N2 분위기 하에서 아세토니트릴 (50 mL) 중 3-메틸옥세탄-3-아민 (1.1 g, 12.6 mmol), DIPEA (2.2 mL, 12.6 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 H2O (15 mL)에서 교반시키고, 여과 제거하고, H2O (3x)로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 메틸 1-메틸-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)-아미노]-2-옥소-아세틸]-피롤-2-카르복실레이트 (839 mg)를 생성하였다. LC 방법 A; Rt: 1.29 min. m/z : 278.9 (M-H)- 정확한 질량:.280.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.34 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.70 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1　H), 8.20 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H). NaOH (H2O 중 1 M, 6.6 mL)를 MeOH (10 mL) 중 메틸 1-메틸-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]-2-옥소-아세틸]-피롤-2-카르복실레이트 (939 mg, 2.99 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 1 N HCl (7 mL)을 서서히 첨가하였으며, 침전이 일어났다. 10분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 16시간 동안 정치시키고, 여과 제거하고, 3/1의 H2O-MeOH (2x)로 세척하고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 1-메틸-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]-2-옥소-아세틸]피롤-2-카르복실산 (0.66 g)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 (s, 3 H), 3.92 (s, 3　H), 4.34 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.70 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 12.80 (br. s., 1 H). 트리에틸아민 (0.504 mL, 3.63 mmol)을 N2 분위기 하에서 1-메틸-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]-2-옥소-아세틸]피롤-2-카르복실산 (0.322 g, 1.21 mmol)과 CH3CN (분자체에서 건조시킴, 7.5 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액에 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 (0.187 g, 1.33 mmol), 그 후 HATU (0.483 g, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 교반 H2O (25 mL) 내에 서서히 부었다. 10분 동안 교반시킨 후, 생성물을 여과 제거하고, H2O (3x)로 세척하고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 화합물 16 (291 mg)을 생성하였다. LC 방법 A; Rt: 1.55 min. m/z : 383.0 (M-H)- 정확한 질량: 384.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.58 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=9.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8　Hz, 1 H), 8.04 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.20 - 8.26 (m, 2 H), 9.28 (s, 1　H), 10.40 (s, 1 H).
화합물 17: N-(3- 클로로 -4,5- 디플루오로페닐 )-1- 메틸 -4-{[(3- 메틸옥세탄 -3-일)-아미노](옥소)아세틸}-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00030
5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 대신 3-클로로-4,5-디플루오로-아닐린을 사용하여 화합물 16에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 17 (251 mg)을 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.06 min. m/z : 410.2 (M-H)- 정확한 질량: 411.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.58 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=1.5　Hz, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 8.22 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H).
화합물 18: N-(3- 클로로 -4,5- 디플루오로페닐 )-1- 메틸 -4-(옥소{[(1 R )-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}아세틸)-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00031
에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (12.3 g, 89.8 mmol)를 CH2Cl2 (70 mL)에 용해시키고, 혼합물을 얼음/N2에서 냉각시켰다. AlCl3 (14.4 g, 108 mmol)을 첨가하였다. 얼음 상에서 냉각시키면서 CH2Cl2 (30 mL) 중 메틸 1-메틸피롤-2-카르복실레이트 (5 g, 35.9 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙수 (300 mL) 내에 붓고, 10분 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2x 100　mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 오일을 생성하고, 이를 디이소프로필에테르 (100 mL)에 의해 미분화하여 2-(5-메톡시-카르보닐-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산을 함유하는 메틸 4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (6.1 g)를 백색 분말로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2　H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.84 min. m/z : 240.2 (M+H)+ 정확한 질량: 239.1. 메틸 4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (6.1 g)를 EtOH (40 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 얼음 상에서 냉각시켰다. NaOH (1 M, 24.5 mL), 및 H2O를 첨가하고 (30 mL), 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. pH = 1이 될 때까지 1 N HCl을 첨가하였다. 염수 (50 mL)를 첨가하고, 수성층을 EtOAc (5x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 시켜 건조시켜 백색 분말 (5.45 g)을 생성하였다. 상기 분말을 아세토니트릴 (50 mL)로부터 재결정화하여 2-(5-메톡시카르보닐-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (2.48 g)을 백색 분말로서 제공하였다. LC 방법 A; Rt: 0.69 min. m/z : 210.0 (M-H)- 정확한 질량: 211.0. 2-(5-메톡시카르보닐-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (2.48 g, 11.6 mmol)(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (1.3 g, 11.6　mmol), 및 DIPEA (4.5 g, 34.8 mmol)를 DMF (30 mL)에서 혼합하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. HATU (4.9 g, 12.8 mmol)를 첨가하고, 45분 후, 혼합물을 실온에서 더 교반시켰다. 4시간 후, 상기 반응 혼합물을 여과 제거하고, 침전물을 EtOAc로 세척하고, 진공에서 건조시켜 메틸 1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]-아미노]-아세틸]피롤-2-카르복실레이트를 백색 분말로서 생성하였다 (1.4 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3　H), 3.93 (s, 3 H), 4.51 - 4.85 (m, 1 H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.10-8.15 (1 H), 9.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.93 min. m/z : 305.1 (M-H)- 정확한 질량: 306.1. 여과액을 200 mL의 EtOAc와 혼합하고, 1 N HCl, NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 증발 시켜 건조시켜 백색 분말 (2.3 g)을 생성하였다. 메틸 1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 (3.7 g)를 MeOH (35 mL)와 혼합하였다. 생성된 현탁물에 NaOH (1 M, 34.9 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 얼음 상에서 냉각시키고, pH = 1-2가 될 때까지 진한 HCl을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 물로 헹구고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실산 (2.94 g)을 황백색 분말로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3　H), 4.51 - 4.86 (m, 1 H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 12.83 (br. s., 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.49 min. m/z : 291.1 (M-H)- 정확한 질량: 292.1. 1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노]-아세틸]피롤-2-카르복실산 (300 mg, 1.03 mmol), 3-클로로-4,5-디플루오로-아닐린 히드로클로라이드 (205 mg, 1.03 mmol), HATU (429 mg, 1.13 mmol) 및 DIPEA (663 mg, 5.1 mmol)를 DMF (8 mL)에서 혼합하고, 15분 동안 실온에서, 그리고 그 다음, 50 내지 60℃에서 교반시켰다. 50 내지 60℃에서 2시간 15분 후, 1 당량의 추가의 3-클로로-4,5-디플루오로-아닐린 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐 교반시켰다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 진공에서 농축시킨 후, 수득된 잔사를 예비 HPLC (고정상: 업티스피어 C18 ODB - 10 ㎛, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 18 (253 mg)을 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.20 min. m/z : 436.1 (M-H)- 정확한 질량: 437.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.89 (m, 2 H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.33 (br. s., 1 H), 10.30 (br. s., 1 H).
화합물 19: 4 -[( tert - 부틸아미노 )(옥소)아세틸]-N-(3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-1,3,5-트리메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00032
에틸 1,3,5-트리메틸피롤-2-카르복실레이트 (2 g, 11.0 mmol)를 CH2Cl2 (30　mL)에 용해시키고, 얼음 상에서 냉각시켰다. CH2Cl2 (10 mL) 중 에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (3.8 g, 27.6 mmol)의 용액, 이어서 AlCl3 (4.4 g, 33.1 mmol)을 부분으로 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 더 교반시켰다. 2.5시간 후, 혼합물을 빙수 (150 mL) 내에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발 시켜 건조시켜 조 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-1,3,5-트리메틸-피롤-2-카르복실레이트를 오일로서 생성하였다 (4.6 g). LC 방법 B; Rt: 1.06 min. m/z : 282.1 (M+H)+ 정확한 질량: 281.1. 조 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-1,3,5-트리메틸-피롤-2-카르복실레이트 (4.6 g)를 EtOH (30 mL)에서 미분화하고, NaOH (33.1 mL, 1 M)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 냉각시키고, pH = 1이 될 때까지 1 N HCl을 첨가하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 2-(5-에톡시카르보닐-1,2,4-트리메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (1.97 g)을 백색 분말로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 0.47 min. m/z : 252.2 (M-H)- 정확한 질량: 253.1. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.73 (s, 3　H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2 H). 2-(5-에톡시카르보닐-1,2,4-트리메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (930 mg, 3.5 mmol), 2-메틸프로판-2-아민 (258 mg, 3.5 mmol) 및 DIPEA (1.4 g, 10.6 mmol)를 DMF (15 mL)에서 혼합하였다. 0℃에서 HATU (1.47 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 3시간 후, EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 혼합물을 농축 건조시켜 조 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-1,3,5-트리메틸-피롤-2-카르복실레이트 (1.52g)를 생성하였다. 조 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-1,3,5-트리메틸-피롤-2-카르복실레이트를 EtOH (20 mL)에 용해시키고, NaOH (1 M, 10.6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 얼음 상에서 냉각시키면서 pH = 1이 될 때까지 1 M HCl을 첨가하고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-1,3,5-트리메틸-피롤-2-카르복실산 (760 mg)을 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 0.45 min. m/z : 279.1 (M-H)- 정확한 질량: 280.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 8.18 (s, 1　H). 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-1,3,5-트리메틸-피롤-2-카르복실산 (250　mg, 0.89 mmol), 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 (121 mg, 0.89 mmol), HATU (373　mg, 0.98 mmol) 및 DIPEA (346 mg, 2.68 mmol)를 DMF (8 mL)에서 혼합하고, 밀폐 용기에서 실온에서 3시간 동안, 그리고 추가로 50 내지 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 5 당량의 추가의 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴을 첨가하고, 혼합물을 50 내지 60℃에서 2일 동안 교반시켰다. 추가의 HATU (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 더 교반시켰다. 상기 반응물을 소량의 MeOH로 켄칭하고(quenched), EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 1 N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켜 오일 (450 mg)을 생성하고, 이를 예비 HPLC (고정상: RP 바이닥 데날리 C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 cm; 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 19 (150 mg)를 황백색 분말로서 생성하였다. LC 방법 A; Rt: 1.76 min. m/z: 397.0 (M-H)- 정확한 질량: 398.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.16 - 8.26 (m, 2 H), 10.49 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 188.7℃.
화합물 20: 4 -[( tert - 부틸아미노 )(옥소)아세틸]-N-(3,4- 디플루오로페닐 )-1,3,5-트리메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00033
5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 대신 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 화합물 19에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 20 (126 mg)을 제조하였다. LC 방법 A; Rt: 1.84 min. m/z: 390.0 (M-H)- 정확한 질량: 391.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.26 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 7.35 - 7.50 (m, 2 H), 7.80 - 7.93 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
화합물 21: 4 -[( tert - 부틸아미노 )(옥소)아세틸]-N-(3,4- 디플루오로페닐 )-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00034
에틸 1,3-디메틸피롤-2-카르복실레이트 (2 g, 11.72 mmol)를 N2 분위기 하에 CH2Cl2 (40　mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (10 mL)에 용해시킨 에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (1.5 mL)를 적가하였다. 0℃에서 AlCl3 (3.1 g, 23.4　mmol)을 상기 반응 혼합물에 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙수 (150 mL)에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-1,3-디메틸-피롤-2-카르복실레이트를 생성하였다. 조 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-1,3-디메틸-피롤-2-카르복실레이트를 EtOH (20 mL)에 용해시키고, NaOH (23.4 mL, 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, HCl (H2O 중 1 M, 23.4 mL, 1 M)을 적가하였다. 침전물이 형성되었다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(5-에톡시-카르보닐-1,4-디메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (1.8 g)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.52 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 14.01 (br. s., 1 H). 2-(5-에톡시카르보닐-1,4-디메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (1.8 g, 7.524 mmol), 2-메틸프로판-2-아민 (877 μL, 8.3 mmol), 후니히 염기(Hunig's base) (3.9 mL, 22.6mmol)를 DMF (30 mL)에서 혼합하였다. 0℃에서 HATU (3.15 g, 8.3 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 30분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL)에 붓고, 1 N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 생성하고, 이를 CH2Cl2로 용출시킴으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-1,3-디메틸-피롤-2-카르복실레이트 (1.8 g)를 생성하였으며, 이것은 정치시에 고화되었다. LC 방법 B; Rt: 1.16 min. m/z: 293.1 (M-H)- 정확한 질량: 294.2.
에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-1,3-디메틸-피롤-2-카르복실레이트 (1.8 g, 6.1　mmol)를 1,4-디옥산 (22.5 mL, 264.1 mmol)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (513 mg, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, HCl (H2O 중 1 M) (11.7 mL, 1 M, 11.7 mmol)로 중화시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-1,3-디메틸-피롤-2-카르복실산 (1.3 g)을 백색 고형물로서 생성하였다. 4-[2-(tert-부틸-아미노)-2-옥소-아세틸]-1,3-디메틸-피롤-2-카르복실산 (600 mg, 2.253 mmol), 3,4-디플루오로아닐린 (0.281 mL, 2.82 mmol), DIPEA (1.17　mL, 6.76 mmol)를 DMF (3.67 mL, 47.3 mmol)에 용해시키고, HATU (1070 mg, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 32시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 100-0에서 50-50까지의 헵탄-EtOAc에 의한 구배 용출을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 2-프로판올/물로부터 결정화하고, 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 화합물 21 (490 mg)을 고형물로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.13 min. m/z: 376.2 (M-H)- 정확한 질량: 377.2. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δppm 1.35 (s, 9 H) 2.38 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 10.38 (s, 1 H).
화합물 22: 4 -[( tert - 부틸아미노 )(옥소)아세틸]-N-(3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00035
3,4-디플루오로아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴을 사용하여 화합물 21에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 22를 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.07 min. m/z: 383.2　(M-H)- 정확한 질량: 384.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.36 (s, 9 H) 2.39 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 7.54 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H) 10.50 (s, 1 H).
화합물 23: 4 -[( tert - 부틸아미노 )(옥소)아세틸]-3- 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00036
빙조를 이용하여 냉각시킨 DMF (50 mL, 645.7 mmol) 중 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (4.8 g, 28.6 mmol)와 요오도메탄 (2.1 g, 34.3 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (1.37 g, 34.3 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 M HCl (8 mL)로 산성화하고, 증발 시켜 건조시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (25 mL)에 용해시키고, 물 (25　mL)로 세척하였다. 생성물을 100-0에서 50-50까지의 구배 용출제 헵탄-EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 메틸 3-클로로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (4.2 g)를 생성하였다. 메틸 3-클로로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (2 g, 11.5 mmol)를 N2 분위기 하에 CH2Cl2 (40 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (10 mL)에 용해시킨 에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (2.6 mL, 23.0 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 상기 반응 혼합물에 AlCl3 (6.15 g, 46.1 mmol)을 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙수 (150 mL)에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 메틸 3-클로로-4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트를 오일로서 생성하였다. 이러한 조 메틸 3-클로로-4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트를 EtOH (30 mL)에 용해시키고, NaOH (34.6 mL, 1 M, 34.6　mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, pH~4가 될 때까지 HCl (H2O 중 1 M)을 적가하였다. 침전물이 형성되었다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성물을 여과 제거하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(4-클로로-5-메톡시-카르보닐-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (1.93 g)을 백색 고형물로서 생성하였다. 2-(4-클로로-5-메톡시카르보닐-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (1 g, 4.07 mmol), 2-메틸-프로판-2-아민 (0.48 mL, 4.48 mmol), 후니히 염기 (2.11 mL, 12.2mmol)를 DMF (16 mL)에서 혼합하였다. 0℃에서 HATU (1.70 g, 4.48 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 10분 후 빙조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙수 (150 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 생성하였다. 생성물을 CH2Cl2를 이용한 용출에 의해 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 메틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-클로로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (800 mg)를 생성하였으며, 이는 정치시에 고화되었다. LC 방법 C; Rt: 1.92 min. m/z: 299.0(M-H)- 정확한 질량: 300.1. 메틸 4-[2-(tert-부틸-아미노)-2-옥소-아세틸]-3-클로로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.333　mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (1 mL)에 용해시켰다. 5-아미노-2-플루오로-벤조-니트릴 (58.3 mg, 0.416 mmol)을 이것에 첨가하고, 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 질소로 퍼지하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 1 M, 0.67 mL, 1　M, 0.67 mmol)를 2분의 기간에 걸쳐 냉각 하에 적가하였다. 냉각을 계속하면서, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 그 후 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 100-0 -> 50-50의 헵탄-EtOAc를 이용한 구배 용출을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 디이소프로필에테르에서 미분화하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 화합물 23 (37 mg)을 고형물로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.11 min. m/z: 403.2 (M-H)- 정확한 질량: 404.1. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 3.82 (s, 3 H) 7.56 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.20 (dd, J=5.8, 2.8Hz, 1 H) 10.70 (s, 1 H).
화합물 24: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00037
2-(4-클로로-5-메톡시카르보닐-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (1 g, 4.071　mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로-2-프로필아민 (582 mg, 4.89 mmol), 후니히 염기 (2.11 mL, 12.21　mmol)를 DMF (16 mL)에서 혼합하였다. 5℃에서 HATU (2012mg, 5.29 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL)에 붓고, 1 N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 구배 용출제 (헵탄-EtOAc; 100-0 -> 50-50)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 메틸 3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 (657 mg)를 솜털같은 고형물로서 생성하였다. 메틸 3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 (657 mg, 1.928 mmol)를 1,4-디옥산 (7.1 mL,) 및 물 (1.6 mL, 87.4　mmol)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (162 mg, 3.86 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, HCl (H2O 중 1 M) (3.86 mL, 1 M, 3.86　mmol)로 중화시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디이소프로필에테르를 이용하여 동시 증발시켜 3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실산 (450 mg)을 백색 고형물로서 생성하였다. 3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]-피롤-2-카르복실산 (450　mg, 1.38 mmol), 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (242 mg, 1.72 mmol), DIPEA (0.71 mL, 4.13 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시켰다. HATU (655 mg, 1.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 32시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, 침전된 생성물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켰다. 생성물을 CH3CN으로부터 결정화하고, 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 화합물 24 (246 mg)를 솜털같은 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.63 - 4.72 (m, 1　H) 7.56 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.24, 4.84, 2.64 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=5.83, 2.75 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 10.74 (s, 1 H).LC 방법 C; Rt: 1.97 min. m/z: 443.2 (M-H)- 정확한 질량: 444.1.
화합물 64: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00038
메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실산 (1700 mg, 5.82 mmol)을 DMF (5 mL)에 분산시켰다. 그 후 DIPEA (3.0 mL, 17.45　mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 그 후 HATU (2433 mg, 6.4 mmol), 이어서 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (1584 mg, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이 혼합물을 실리카 플러그(plug) 상에 직접적으로 주입하였다. 상기 혼합물을 헵탄으로부터 EtOAc까지의 (100:0에서 0:100까지의) 구배 용출을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 64를 밝은 백색의 분말로서 생성하였다 (2.1 g). LC 방법 C; Rt: 1.94 min. m/z: 409.0(M-H)- 정확한 질량: 410.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 - 1.41 (m, 3 H), 3.94 - 4.01 (m, 3 H), 4.60 - 4.79 (m, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 1 H), 8.11 - 8.17 (m, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H), 9.23 - 9.45 (m, 1 H), 10.43 (br. s., 1 H)
화합물 25: 5 - 브로모 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00039
화합물 26: 3 - 브로모 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00040
화합물 27: 3 ,5- 디브로모 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00041
DMF (15　mL) 및 아세토니트릴 (80 mL) 중 화합물 64 (2.1 g, 4.99 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 교반하면서 NBS (888 mg, 4.99 mmol)를 이것에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 이용하여 그리고 추가로 예비 HPLC (고정상: 업티스피어 C18 ODB - 10 ㎛, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 정제하였다. 수집된 분획을 진공에서 농축시키고, ACN/MeOH (2 x 20 mL/20　mL)를 이용하여 2회 동시 증발시켰다. 화합물 25 (714 mg), 화합물 26 (225 mg) 및 화합물 27 (117 mg)을 밝은 백색의 분말로서 생성하였다. 또한 화합물 64를 회수하였다 (14.2 mg). 화합물 25: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.58 - 4.82 (m, 1　H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1　H), 7.81 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=5.8, 2.8　Hz, 1 H), 9.23 - 9.58 (m, 1 H), 10.58 (br. s., 1 H). LC 방법 B; Rt: 1.13 min. m/z: 487.0 (M-H)- 정확한 질량: 488.0. 화합물 26: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3　H), 4.60 - 4.76 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.31 - 9.44 (m, 1 H), 10.81 (br. s., 1 H). LC 방법 B; Rt: 1.08 min. m/z: 489.0 (M-H)- 정확한 질량: 490.0. 화합물 27: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.59 - 4.80 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.50 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 10.96 (br. s., 1　H). LC 방법 B; Rt: 1.06 min. m/z: 566.9 (M-H)- 정확한 질량: 567.9.
화합물 28: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00042
DMF (0.49　mL, 6.29 mmol) 중 테트라메틸주석 (0.03 mL, 0.2 mmol), 화합물 25 (50 mg, 0.1 mmol)를 5분 동안 질소로 플러시하였다(flushed). 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11.8 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브(microwave) 조사에 의해 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0%로부터 100% EtOAc까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 화합물 28을 백색 분말로서 생성하였다 (104 mg). LC 방법 B; Rt: 1.09 min. m/z: 423.1(M-H)- 정확한 질량: 424.1. 1H NR (400 Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.64 - 4.77 (m, 1　H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.46 (br. s., 1 H)
화합물 29: 5-브로모-3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00043
메틸 3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-아세틸]-피롤-2-카르복실레이트 (1.9 g, 5.577 mmol)를 아세토니트릴 (100　mL) 및 DMF (19 mL)에 현탁시켰다. NBS (1489 mg, 8.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 100-0에서 50-50까지의 구배 용출제 헵탄--EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 메틸 5-브로모-3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]-피롤-2-카르복실레이트 (1.75 g)를 담황색 고형물로서 생성하였다. 메틸 5-브로모-3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 (1 g, 2.383 mmol)를 1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (200 mg, 4.77　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 물에 용해시켰다. HCl (H2O 중 1 M) (4.767 mL, 1 M, 4.767 mmol)을 첨가하였으며, 침전물이 형성되었다. 5분 동안 교반시킨 후, 생성물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실산 (856 mg)을 백색 고형물로서 생성하였다. Et3N (0.88 mL, 6.33 mmol)을 DMF (4.6 mL, 58.9 mmol) 중 5-브로모-3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-아세틸]-피롤-2-카르복실산 (856 mg, 2.111 mmol), HATU (1003 mg, 2.64 mmol), 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (385 mg, 2.74 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 정제를 예비 HPLC (고정상: 업티스피어 C18 ODB - 10 ㎛, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 수행하여 화합물 29 (203　mg)를 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.06 min. m/z: 520.9 (M-H)- 정확한 질량: 522.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 4.62 - 4.74 (m, 1 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.32 - 9.65 (m, 1 H) 10.30 - 11.17 (m, 1 H).
화합물 30: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00044
마이크로웨이브 바이알을 DMF (1.5 mL)에 용해시킨 메틸 5-브로모-3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.477 mmol) 및 테트라메틸주석 (139.0 μL, 1.291 g/mL, 0.95 mmol)으로 충전시켰다. 상기 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (55.1　mg, 0.048 mmol)을 첨가하고, 바이알의 뚜껑을 닫았다. 상기 혼합물을 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 100-0에서 50-50까지의 구배 용출제 헵탄-EtOAc을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 메틸 3-클로로-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 (94 mg)를 백색 고형물로서 생성하였다. 메틸 3-클로로-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 (94 mg, 0.265 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.22 mL, 12.0 mmol)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (22.2 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 물에 용해시켰다. HCl (H2O 중 1 M) (0.53 mL, 1 M, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 Me-THF로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 3-클로로-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실산 (85 mg)을 고형물로서 생성하였다. 3-클로로-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실산 (85 mg, 0.249 mmol), 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (43.8 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.129 mL, 0.75 g/mL, 0.748 mmol)를 DMF (1.8 mL)에 용해시켰다. HATU (118.6 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 정제를 예비 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙(XBridge Prep) C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3, CH3CN)를 통하여 수행하여 3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드 (40 mg)를 백색 고형물로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.03 min. m/z: 457.0 (M-H)- 정확한 질량: 458.1. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.62 - 4.74 (m, 1 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
화합물 31: 3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-5-시클로프로필-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00045
마이크로웨이브 바이알을 메틸 5-브로모-3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.36 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (79.4 mg, 0.54 mmol), Cs2CO3 (349　mg, 1.07 mmol), DME (4 mL) 및 물 (0.4 mL)로 충전시켰다. 상기 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (82.6 mg, 0.072 mmol)을 첨가하고, 바이알의 뚜껑을 닫았다. 상기 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 잔사를 포화 NH4Cl-용액과 Me-THF 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 100-0에서 50-50까지의 구배 용출제 헵탄-EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (10 g, 액상)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 메틸 3-클로로-5-시클로프로필-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]-피롤-2-카르복실레이트 (114 mg)를 고형물로서 생성하였다. 메틸 3-클로로-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 대신 메틸 3-클로로-5-시클로프로필-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트를 사용하여 화합물 30에 대하여 설명한 것과 유사하게 3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-5-시클로-프로필-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드 (22 mg)를 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.99 min. m/z: 483.0 (M-H)- 정확한 질량: 484.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.57 (m, 2 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.30 - 1.38 (m, 3 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 3.77 (s, 3　H) 4.61 - 4.73 (m, 1 H) 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 10.75 (br. s., 1 H)
화합물 32: 4 -[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-3- 클로로 -N-(3- 시아노 -4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00046
메틸 5-브로모-3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 대신 메틸 5-브로모-4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-클로로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트를 사용하여 화합물 30에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 32 (81 mg)를 합성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.03 min. m/z: 417.1 (M-H)- 정확한 질량: 418.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 2.46 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H).
화합물 33: 4 -[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-3- 클로로 -N-(3- 시아노 -4-플루오로-페닐)-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00047
화합물 50 (100 mg, 0.207 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 4-메틸-모르폴린 (45.5 μL, 0.413 mmol), 요오드화구리(I) (19.7 mg, 0.103 mmol) 및 플루오로술포닐-(디플루오로)아세트산 메틸 에스테르 (78.1 μL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후 이것을 EtOAc (3 x 15 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 (구배 용출: 0%로부터 100%까지의 에틸아세테이트: 헵탄)에서의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 화합물 33 (60 mg)을 백색의 솜털같은 고형물로서 생성하였다. LC 방법 C; Rt: 2.16 min. m/z: 471.1 (M-H)- 정확한 질량: 472.1. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 7.59 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.72, 2.64 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 11.15 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 195.7℃.
화합물 34: 4 -[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00048
빙조에서 질소 하에 수소화나트륨 (5.3 g, 138.7 mmpol, 60%)을 DMF (150 mL) 중 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (18.2 g, 115.6 mmol) 및 요오도메탄 (19.7 g, 138.7 mmol)에 일부씩 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고, 농축시켰다. 수득된 잔사를 물/EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 CH3CN (150 mL)에 용해시키고, 헵탄으로 세척하고, 60℃ 및 40 mbar에서 농축시켜 갈색 액체를 생성하고, 이를 헵탄 중 10%로부터 25%까지의 EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시켜 에틸 3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트를 투명 오일로서 생성하였다 (10.7 g). 추가의 에틸 3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (1.7 g)를 증발시킨 용매로부터 회수하였다. 에틸 3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (1.96 g, 11.5 mmol), 에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (1.99 mL, 17.46 mmol)를 DCM (100 mL)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. AlCl3 (3.06 g, 22.9 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 교반시켰다. 가외의 1 당량의 AlCl3을 첨가하고, 1시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 빙수로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 1 M HCl로 산성화하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소-아세틸)-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (3.29　g)를 생성하였다. 잔사를 EtOH (20 mL)에 용해시키고, NaOH (H2O 중 1 M) (11.5 mL, 1　M, 11.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 HCl (H2O 중 1 M) (11.5 mL, 1 M, 11.5 mmol)로 중화시키고, 부분적으로 농축시키고, EtOAc/물로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 농축시켜 2-(5-에톡시카르보닐-4-플루오로-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (1.2 g)을 백색 분말로서 생성하였다. LC 방법 C; Rt: 0.89 min. m/z: 242.0　(M-H)- 정확한 질량: 243.1. Et3N (1.02 mL, 7.35 mmol)을 DMF (3 mL) 중 2-(5-에톡시카르보닐-4-플루오로-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (596 mg, 2.45　mmol), 2-메틸프로판-2-아민 (223.9 mg, 3.06 mmol), 및 HATU (1164 mg, 3.061　mmol)의 용액에 첨가하고, 65℃에서 30분 교반시켰다. 상기 용액을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시켜 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (714 mg)를 투명 오일로서 생성하였으며, 이것은 정치시에 고화되었다. LC 방법 C; Rt: 1.98 min. m/z: 299.1 (M+H)+ 정확한 질량: 298.1. 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (204 mg, 0.684 mmol), LiOH (49.1　mg, 2.05 mmol), 물 (10 mL) 및 THF (20 mL)의 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. HCl (1 M, 2.1　mL)을 첨가하고, THF를 증류 제거하였다. 형성된 백색 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 50℃에서 하룻밤 건조시켜 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실산 (121 mg)을 백색 분말로서 생성하였다. LC 방법 C; Rt:　1.03　min. m/z: 269.3 (M-H)- 정확한 질량: 270.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 3.86 (s, 3 H), 7.97 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 13.05 (br. s, 1 H). Et3N (0.18mL, 1.29 mmol)을 DMF (0.9 mL)에 용해시킨 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실산 (115.9 mg, 0.43 mmol), HATU (203.8 mg, 0.54　mmol), 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 (116.76 mg, 0.86 mmol)에 첨가하고, 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 사용하여 직접적으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시켜 화합물 34 (171 mg)를 백색 결정으로서 생성하고, 이를 진공에서 50℃에서 하룻밤 건조시켰다. LC 방법 C; Rt: 2.03 min. m/z: 387.1 (M-H)- 정확한 질량: 388.1. 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 179.2℃. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 3.85 (s, 3 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.04 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.7 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
화합물 35: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(3,3- 디플루오로 -1- 메틸 - 시클로부틸 )-아미노]-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00049
4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실산 대신 4-[2-[(3,3-디-플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실산을 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 35를 제조하였다. 물을 MeOH 용액에 첨가함으로써 화합물 35 (345 mg)를 결정화하였다. 2-메틸-프로판-2-아민 대신 3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄-아민 히드로클로라이드 (파마블록(Pharmablock)으로부터의 시판품, PBN20121019)를 사용하여 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실산에 대하여 설명한 것과 유사하게 4-[2-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실산을 제조하였다. LC 방법 C; Rt: 1.99 min. m/z: 435.4 (M-H)- 정확한 질량: 436.1. 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 195.0℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H).
화합물 36: 4 -[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3-플루오로-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00050
에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트(510　　mg, 1.71 mmol), NBS (456.4 mg, 2.56 mmol), DMF (2 mL), ACN (2 mL, 0.786　g/mL, 38.29 mmol)을 하룻밤 교반시켰다. 추가의 1.5 당량의 NBS를 첨가하고, 혼합물을 30분 더 교반시켰다. 상기 용액을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 사용하여 직접적으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 에틸 5-브로모-4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (255 mg)를 투명 오일로서 생성하였다. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 3.88 (s, 3 H), 4.29 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 8.37 (s, 1　H). 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (65.9 mg, 0.057 mmol)을 DMF (3 mL)에 용해시킨 에틸 5-브로모-4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (215　mg, 0.57 mmol) 및 테트라메틸주석 (214.6　mg, 1.14 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 140℃에서 90분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔사를 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1,5-디메틸-피롤-2-카르복실레이트 (149 mg)를 투명 무색 수지로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 2.48 (s, 3 H), 3.77 (s, 3　H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H). 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1,5-디메틸-피롤-2-카르복실레이트 (146 mg, 0.467　mmol), LiOH (33.5 mg, 1.4 mmol), THF (5 mL, 61.44 mmol), 물 (5 mL, 276.98 mmol)의 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. HCl (H2O 중 1 M)(1.4 mL, 1 M, 1.40 mmol)을 첨가하고, THF를 증류 제거하였다. 형성된 백색 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1,5-디메틸-피롤-2-카르복실산 (95 mg)을 백색 분말로서 생성하였다. LC 방법 C; Rt: 0.93 min. m/z: 283.1 (M-H)- 정확한 질량: 284.1. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.48 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 8.24 (s, 1 H), 12.92 (br. s, 1 H). Et3N (0.14 mL, 0.97 mmol)을 DMF (1　mL) 중 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1,5-디메틸-피롤-2-카르복실산 (92 mg, 0.32 mmol), HATU (153.8 mg, 0.41 mmol) 및 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 (88.1 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 직접적으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 생성물은 물의 첨가시에 결정화되었다. 백색 결정을 여과 제거하고, 진공에서 50℃에서 하룻밤 건조시켜 화합물 36 (68 mg)을 생성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.99　min. m/z: 401.1 (M-H)- 정확한 질량: 402.2. 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 153.4℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 2.50 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.16 (dd, J=5.9, 2.6　Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
화합물 37: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(3,3- 디플루오로 -1- 메틸 - 시클로부틸 )-아미노]-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00051
NBS (230.0 mg, 1.29 mmol)를 ACN (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 화합물 35 (282 mg, 0.646　mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰으며, 잔사는 물의 첨가시에 메탄올 (20 mL)로부터 결정화되었다. 백색 분말, 조 5-브로모-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-4-[2-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드 (154 mg)를 여과 제거하고, 진공에서 50℃에서 건조시켰다. LC 방법 C; Rt: 1.96　min. m/z: 513.0 (M-H)- 정확한 질량: 514.0. DMF (2 mL) 중 조 5-브로모-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-4-[2-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-아미노]-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드 (154 mg), 테트라메틸주석 (112.5 mg, 0.60 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 버블링시켰다(bubbled). 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34.5 mg, 0.030 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 140℃에서 90분 동안 가열하였다. 상기 용액을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰으며, 생성물은 물의 첨가시에 결정화되었다. 백색 분말을 진공에서 50℃에서 건조시켜 화합물 37 (64 mg)을 생성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.92 min. m/z: 449.1 (M-H)- 정확한 질량: 450.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1　H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1　H), 10.40 (s, 1 H).
화합물 38: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-1-(트리플루오로메틸)프로필]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00052
3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-부틸아민을 사용하여 화합물 40에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 38 (91 mg)을 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 2.08 min. m/z: 457.0 (M-H)- 정확한 질량: 458.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.68 - 1.85 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.31 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 10.74 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 248.53℃.
화합물 39: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00053
3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄-아민 히드로클로라이드 대신 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-아민을 사용하여 화합물 40에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 39 (152 mg)를 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 2.08 min. m/z: 469.1 (M-H)- 정확한 질량: 470.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 - 2.03 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.67 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 10.73 (br. s., 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 242.2℃.
화합물 40: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(3,3- 디플루오로 -1-메틸-시클로부틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00054
메틸 3-클로로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (6.2 g, 35.7 mmol) 및 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (6.27 g, 44.64 mmol)을 THF (100 mL)에 용해시켰다. 실온에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M) (44.6 mL, 1 M, 44.6 mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 2시간 후 상기 혼합물을 포화 NH4Cl-용액에 부었다. 상기 혼합물을 Me-THF로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 CH3CN에 미분화하고, 생성물을 여과 제거하였다. 생성물을 DIPE로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드 (5.8 g)를 옅은 분홍색 고형물로서 생성하였다. 3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드 (5.8 g, 20.9 mmol)를 DCM (100 mL) 및 Me-THF (10 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 빙조에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 염화알루미늄(III) (7.24 g, 54.31 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 에틸 클로로옥소아세테이트 (3.63 mL, 31.80 mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 실온으로 상승시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 32시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 혼합물은 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산으로 완전히 전환되었다. 상기 혼합물을 얼음 상에 붓고, 유기상을 증류 제거하였다. 수층을 Me-THF로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 1 N NaOH 용액으로 처리하고, 수층을 Me-THF로 세척하였다. 수층을 1 N HCl 용액으로 산성화하였다. 수층을 Me-THF (2x)로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (3 g)을 백색 고형물로서 생성하였다. Et3N (0.238 mL, 0.728 g/mL, 1.716 mmol)을 DMF (0.5 mL,) 중 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (150 mg, 0.429 mmol), 3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄-아민 히드로클로라이드 (64.946 mg, 0.536 mmol), HATU (203.868 mg, 0.536 mmol)의 용액에 첨가하고, 65℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용액을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 생성물을 DIPE에 미분화하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 화합물 40 (135 mg)을 백색의 솜털같은 고형물로서 생성하였다. LC 방법 C; Rt: 2.02 min. m/z: 451.3 (M-H)- 정확한 질량: 452.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.59 - 2.75 (m, 2 H) 2.95 - 3.11 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 7.56 (t, J=9.13　Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.13, 4.84, 2.75 Hz, 1 H) 8.16 - 8.25 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 10.71 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 222.1℃.
3-( 트리플루오로메틸 )테트라히드로푸란-3- 아민 히드로클로라이드의 합성:
3-옥소테트라히드로푸란 (30 g, 348.5 mmol), 벤질아민 (39.2 g, 365.8　 mmol), MgSO4 (21 g, 174.5 mmol) 및 CH2Cl2(200 mL)의 혼합물을 28℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔사 (63.1 g)를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다. 수득된 잔사 (63　g)를 아세토니트릴 (600 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (45 g, 394 mmol), 플루오르화수소칼륨 (22.5 g, 288 mmol) 및 DMF (60 mL)를 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (77 g, 541 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 Na2CO3 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (500　 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 300 mL). 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔사를 2 M HCl/MeOH에 용해시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 히드로클로라이드 염을 CH3CN으로부터 결정화하여 N-벤질-3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-아민 (30.5 g)을 제공하였다. N-벤질-3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-아민 (30.5 g), 알루미나 상의 팔라듐 (1.5 g) 및 MeOH의 혼합물을 H2 (20 psi) 분위기 하에 28℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드 (20.5 g)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 - 2.43 (m, 2 H) 3.83 - 4.16 (m, 4 H) 9.68 (br. s., 3 H).
화합물 41: 3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[3-(트리플루오로-메틸)테트라히드로푸란-3-일]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00055
1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-아민 대신 라세미 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-아민을 사용하여 화합물 43에 대하여 설명한 것과 유사하게 3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[3-(트리플루오로메틸)-테트라히드로푸란-3-일]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드 (58 mg)를 합성하였다. LC 방법 B; Rt: 0.98 min. m/z: 499.0 (M-H)- 정확한 질량: 500.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 - 2.40 (m, 1　H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 3.66 (s, 3 H) 3.71 - 3.84 (m, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 1 H) 4.12 - 4.26 (m, 2 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.99 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1　H) 9.39 (s, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
화합물 42: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-1-(트리플루오로메틸)프로필]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00056
1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-아민 대신 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-부틸아민을 사용하여 화합물 43에 대하여 설명한 것과 유사하게 3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-1-(트리플루오로-메틸)프로필]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드 (5 mg)를 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.97 min. m/z: 471.1 (M-H)- 정확한 질량: 472.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.39 - 4.55 (m, 1 H) 7.55 (t, J=9.1Hz, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
화합물 43: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00057
3-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드 (4 g, 14.405　mmol)를 DCM (69 mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 0 내지 5℃에서 에틸 클로로옥소아세테이트 (2.50 mL, 21.9 mmol)를 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 염화알루미늄(III) (4.99　g, 37.45 mmol)을 상기 반응 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 실온으로 상승시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙조를 이용하여 0 내지 5℃로 냉각시켰다. EtOH (20 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 투명 용액이 형성되었으며, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 Me-THF로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 약간의 Me-THF에 현탁시키고, 생성물을 여과 제거하여 에틸 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세테이트 (1.8 g)를 백색 고형물로서 생성하였다. 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 대신 에틸 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세테이트를 사용하여 화합물 47의 합성에서 2-[2-브로모-4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산에 대하여 설명한 것과 유사하게 에틸 2-[2-브로모-4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세테이트 (1.8 g)를 합성하였다. 2-[2-브로모-4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 대신 에틸 2-[2-브로모-4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세테이트 (1 g)를 사용하여 화합물 47의 합성에서 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산에 대하여 설명한 것과 유사하게 에틸 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세테이트 (700 mg)를 합성하였다. 에틸 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세테이트 (700 mg, 1.787 mmol)를 1,4-디옥산 (6.6 mL, 77.2　mmol) 및 물 (1.5 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (150 mg, 3.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 물에 용해시켰다. HCl (H2O 중 1 M) (3.6　mL, 1 M, 3.573 mmol)을 첨가하였으며, 침전물이 형성되었다. 생성물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (400 mg)을 백색 고형물로서 생성하였다. 3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-아민을 사용하여 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산으로부터 출발하여 화합물 47에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 43 (33 mg)을 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.97 min. m/z: 483.1 (M-H)- 정확한 질량: 484.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 2.10 (m, 2 H) 2.42 - 2.57 (m, 7 H) 3.66 (s, 3 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.99 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 10.75 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 218.9℃.
화합물 44: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-[(3- 메틸 -옥세탄-3-일)아미노]-2-옥소-아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00058
3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신 3-메틸옥세탄-3-아민을 사용하여 화합물 47에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 44 (60 mg)를 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.60 min. m/z: 431.1 (M-H)- 정확한 질량: 432.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.37 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.99 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 210.4℃.
화합물 45: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-( 이소프로필아미노 )-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00059
3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신 이소프로필아민을 사용하여 화합물 47에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 45 (59 mg)를 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.76 min. m/z: 403.1 (M-H)- 정확한 질량: 404.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.45 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.90 - 4.02 (m, 1　H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 10.71 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 238.3℃.
화합물 46: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[(1R)-2,2- 디플루오로 -1-메틸-프로필]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00060
3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신 (2R)-3,3-디플루오로부탄-2-아민을 사용하여 화합물 47에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 46 (64 mg)을 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.85 min. m/z: 453.1 (M-H)- 정확한 질량: 454.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.62 (t, J=19.3 Hz, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.23 - 4.39 (m, 1 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1　H) 8.21 (dd, J=5.7, .6 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 10.74 (s, 1 H) 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 240.5℃.
화합물 47: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(3,3- 디플루오로 -1-메틸-시클로-부틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00061
2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (250 mg, 0.715 mmol)을 CH3CN (4.9 mL, 93.3 mmol) 및 DMF (2.4　mL, 31.4 mmol)에 현탁시켰다. NBS (190.9 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. CH3CN을 증류 제거하고, 잔사를 물에 부었다. 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-[2-브로모-4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (306 mg)을 생성하였다. DMF (3.4 mL) 중 테트라메틸주석 (0.208 mL, 1.43 mmol), 2-[2-브로모-4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (306 mg, 0.714 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 플러시하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (82.5 mg, 0.071 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (260 mg)을 생성하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. Et3N (0.397 mL, 2.9 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (260 mg, 0.715 mmol), 3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부탄아민 히드로클로라이드 (140.8 mg, 0.89 mmol), HATU (339.7　mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하고, 65℃에서 30분 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용액을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 추가로 예비 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 화합물 47 (68 mg)을 백색의 솜털같은 고형물로서 생성하였다. LC법 D; Rt: 5.74 min. m/z: 465.0 (M-H)- 정확한 질량: 466.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.93 - 3.08 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.55 (t, J=9.1　Hz, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 10.73 (s, 1　H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 168.1℃.
화합물 48: 4 -[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-3- 클로로 -N-(3- 시아노 -4-플루오로-페닐)-5-시클로프로필-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00062
(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 대신 tert-부틸아민을 사용하여 화합물 31에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 48 (54 mg)을 합성하였다. LC 방법 C; Rt: 2.04 min. m/z: 443.1 (M-H)- 정확한 질량: 444.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.57 (m, 2　H) 0.95 - 1.05 (m, 2 H) 1.35 (s, 9 H) 1.80 - 1.87 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 7.55 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.20 (dd, J=5.72, 2.64 Hz, 1 H) 10.68 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 198.8℃.
화합물 49: 4 -[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-3- 클로로 -5- 시아노 -N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00063
마이크로웨이브 바이알을 DMF (5.06 mL, 65.03 mmol) 중 화합물 50 (100 mg, 0.207 mmol), 시안화구리(I) (27.8 mg, 0.31 mmol)로 충전시켰다. 상기 바이알의 뚜껑을 닫고, 이를 160℃에서 30분 동안 조사하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. NH4OH를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카에서의 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0%로부터 100%까지의 에틸아세테이트 : 헵탄)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 DIPE에 미분화하고, 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 49 (24 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.05 min. m/z: 428.1 (M-H)- 정확한 질량: 429.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.38 (m, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 7.60 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 11.16 (s, 1 H).
메틸 4-[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-3- 클로로 -1- 메틸 -피롤-2- 카르 복실레이트의 합성
Et3N (5.09 mL, 36.6 mmol)을 DMF (14.96 mL, 193.26 mmol) 중 2-(4-클로로-5-메톡시카르보닐-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (3 g, 12.21 mmol), 2-메틸프로판-2-아민 (1.62　mL, 15.27 mmol), HATU (5.81 g, 15.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 65℃에서 30분 교반시켰다. 상기 용액을 헵탄 중 10%로부터 100%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시켜 메틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-클로로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (3.2 g)를 투명 오일로서 생성하였으며, 이는 정치시에 고화되었다. LC 방법 B; Rt: 1.02 min. m/z: 299.1 (M-H)- 정확한 질량: 300.1.
화합물 50: 5 - 브로모 -4-[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-3- 클로로 -N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00064
메틸 3-클로로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트 대신 메틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-클로로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트를 사용하여 화합물 29에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 50 (500 mg)을 합성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.06 min. m/z: 481.0 (M-H)- 정확한 질량: 482.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 3.75 (s, 3 H) 7.57 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.94 - 8.03 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=5.72, 2.64 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1-H) 10.88 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 204.4℃.
화합물 51: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00065
DMF (20 mL) 중 2-(5-메톡시카르보닐-1-메틸-피롤-3-일)-2-옥소-아세트산 (0.9 g, 3.45　mmol)의 용액을 빙수조에서 5℃로 냉각시켰다. 그 후, DIPEA (1.8mL, 10.36 mmol) 및 (S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로필아민 (468.5 mg, 4.14 mmol)을 첨가하고, 빙수조에서 교반시켰다. 냉각을 계속하면서 DMF (10 mL) 중 HATU (1444 mg, 3.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 수득된 용액을 냉각 하에 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (25 mL)로 켄칭하였다. 베이지색 침전물이 형성되었으며, 이를 필터 상에 수집하고 물로 헹구었다. 그 후, 이것을 진공 오븐에서 55℃에서 24시간 동안 건조시켜 메틸 1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]-피롤-2-카르복실레이트 (872 mg)를 베이지색 고형물로서 생성하였다. 메틸 1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실레이트(872 mg, 2.85-mmol)를 THF (20 mL)에 용해시키고, 물 (2　mL) 중 LiOH (272.8 mg, 11.39　mmol)를 첨가하였다. MeOH (2 mL)를 첨가하여 모든 반응물을 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 다음, 물만이 잔존할 때까지 진공에서 농축시켰다. HCl (H2O 중 1 M) (11.4 mL, 1 M, 11.4 mmol)을 첨가하고, 이것을 Me-THF (3 X 10 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복실산 (823 mg)을 밝은 백색의 분말로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 0.49 min. m/z: 291.0 (M-H)- 정확한 질량: 292.1. DIPEA (0.53 mL, 3.08 mmol)를 포함하는 DMF (1.6 mL) 중 1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-아세틸]-피롤-2-카르복실산 (300 mg, 1.03 mmol)을 HATU (429.4 mg, 1.13 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 (209.6 mg, 1.54 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실리카 플러그 상에 그대로 주입하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 사용하여 정제하였다. 요망되는 분획을 감압 하에 농축시켜 화합물 51 (260 mg)을 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.03 min. m/z: 409.1 (M-H)- 정확한 질량: 410.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.60 - 4.76 (m, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1　H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.42 (br. s., 1 H)
화합물 52: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-( 이소프로필아미노 )-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00066
NaH (광유 중 60% 분산물, 5875 mg, 147 mmol)를 DMF (40 mL) 중 에틸 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (15000 mg, 97.92 mmol) 및 요오도메탄 (7.3 mL, 117.5 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. HCl (H2O 중 1 M) (49.0 mL, 1 M, 49.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 100 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 에틸 1,5-디메틸피롤-2-카르복실레이트 (8.56 g)를 황색 분말로서 생성하고, 이를 그대로 사용하였다. 조 에틸 1,5-디메틸-피롤-2-카르복실레이트 (8560 mg)를 THF (분자체에서 건조시킴) (144　mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (7666 mg, 56.3　mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸-실릴)아미드 (톨루엔 중 1 M) (102.4 mL, 1 M)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 (300 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 150　mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 헵탄으로부터 EtOAc까지의 (100:0에서 0:100까지의) 구배 용출을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드 (10.2 g)를 약간 황색인 분말로서 생성하고, 이를 그대로 사용하였다. LC 방법 B; Rt: 0.98 min. m/z: 256.1 (M-H)- 정확한 질량: 257.1. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드 (5000 mg, 19.44 mmol)를 DCM (50 mL)에 용해시키고, 질소 하에 얼음 상에서 냉각시켰다. DCM (10 mL) 중 에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (3.3 mL)의 용액을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. AlCl3 (5183 mg, 38.9 mmol)을 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 Me-THF (200 mL)로 희석시키고, 이를 빙수 (500 mL)에 적가하였다. 이 혼합물을 EtOAc (3 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발 시켜 건조시켜 조 에틸 2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세테이트 (9.4 g)를 황색 분말로서 생성하고, 이를 그대로 사용하였다. LC 방법 B; Rt: 1.04 min. m/z: 356.1 (M-H)- 정확한 질량: 357.1. 조 에틸 2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세테이트 (9.4 g, 26.4 mmol)를 THF (200 mL)에 용해시키고, NaOH (H2O 중 1 M, 39.6 mL)를 이것에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 다음, 물만이 잔존할 때까지 진공에서 농축시켰다. 그 후, HCl (수성 / 1 M / 40 mL)을 첨가하고, 이것을 Me-THF (3 X 100　mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (8.02 g)을 황색 고형물로서 생성하고, 이를 그대로 사용하였다. LC 방법 B; Rt: 0.58 min. m/z: 328.0 (M-H)- 정확한 질량: 329.1. DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol)를 포함하는 DMF (0.5 mL) 중 조 2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (100 mg)을 HATU (106.7 mg, 0.28 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 이소프로필아민 (18.09 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실리카 플러그에 그대로 주입하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 이용하여, 그리고 추가로 예비 HPLC (RP 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 감압 하에 농축시키고, 2회 동시 증발시키고 (2 x 15 mL MeOH), 잔사를 진공 오븐에서 55℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 52를 황백색 고형물로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 0.99 min. m/z: 369.1 (M-H)- 정확한 질량: 370.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=6.6　Hz, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 3.84 (s, 3　H), 3.91 - 4.10 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 10.42 (s, 1 H).
화합물 53: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-[[(1R)-1- 메틸 -프로필]-아미노]-2-옥소-아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00067
이소프로필아민 대신 (R)-(-)-2-아미노부탄을 사용하여 화합물 52에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 53을 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.06 min. m/z: 383.1 (M-H)- 정확한 질량: 384.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.42 - 1.57 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.73 - 3.87 (m, 4 H), 7.52 (t, J=9.2　Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1　H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
(2R)-3,3- 디플루오로부탄 -2- 아민의 합성
(R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (30 g, 159 mmol), N,O-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (17.5 g, 178 mmol), HATU (74 g, 195 mmol) 및N,N-디이소프로필에틸아민 (30 g, 232 mmol)을 DMF (300 mL)에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2 (500 mL)에 용해시키고, 염수 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 2:1의 석유 에테르:EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-2-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (28.9 g)를 생성하였다. tert-부틸 N-[(1R)-2-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트를 THF (300 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (85 mL, 255　mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드 3.0 m을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 시켜 건조시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-메틸-2-옥소-프로필]카르바메이트 (18.9 g)를 생성하였다. CH2Cl2 (200　mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-1-메틸-2-옥소-프로필]카르바메이트 (10 g, 53.4 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (18.9 g, 117.5 mmol)를 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 시켜 건조시켰다. 잔사를 석유 에테르로부터 1:1의 석유 에테르:EtOAc까지의 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-2,2-디플루오로-1-메틸-프로필]카르바메이트 (6.77　g)를 생성하였다. tert-부틸 N-[(1R)-2,2-디플루오로-1-메틸-프로필]카르바메이트 (6.77 g)를 EtOAc (50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 EtOAc 중 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 고 진공 하에 건조시켜 (2R)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (3.5 g)를 생성하였다.
화합물 54: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[(1R)-2,2- 디플루오로 -1- 메 틸-프로필]-아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00068
바이알에 조 2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (250 mg,), HATU (266.74 mg, 0.7 mmol), (2R)-3,3-디플루오로-부탄-2-아민 히드로클로라이드 (0.77 mmol) 및 DMF (1 mL)를 로딩하였다. 이 혼합물을 65℃에서 가열 및 교반하였다. 그 후, DIPEA (0.33 mL, 1.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 플러그에 직접적으로 주입하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 사용하여 정제하였다. 요망되는 분획을 감압 하에 농축시키고, 진공 오븐에서 55℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 수득된 고형물을 iPrOH에서 결정화하였다. 결정을 필터 상에 수집하고, 진공 오븐에서 55℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 54 (124 mg)를 백색 분말로서 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.06 min. m/z: 419.1 (M-H)- 정확한 질량: 420.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.28 - 4.43 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1　Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1　H).
(2S)-3,3- 디플루오로부탄 -2- 아민 히드로클로라이드의 합성
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (39 g, 206 mmol), N,O-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (24 g, 246 mmol), HATU (117 g, 308 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66.3 g, 513 mmol)을 DMF (500 mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물 (500 mL) 내에 붓고, 형성된 침전물을 여과 제거하였다. 필터 케이크를 물 (1 L)로 세척하고, 건조시켜 tert-부틸 N-[(1S)-2-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (36 g)를 백색 분말로서 제공하였다. tert-부틸 N-[(1S)-2-[메톡시-(메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (35 g, 151 mmol)를 THF (500 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 140 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 내에 붓고, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 건조시켜서 tert-부틸 N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-프로필]카르바메이트 (22　g)를 백색 분말로서 생성하였다. CH2Cl2 (200 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-프로필]카르바메이트 (12 g, 64.1 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 비스(2-메톡시에틸)-아미노설퍼 트리플루오라이드 (18.9 g, 117.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물 내에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 건조시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디플루오로-1-메틸-프로필]카르바메이트 (5.8 g)를 담황색 고형물로서 생성하였다. Tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디플루오로-1-메틸-프로필]카르바메이트 (5.8 g, 27.7 mmol)를 EtOAc (100　 mL)에 용해시켰다. HCl (g)을 30분 동안 버블링시키고, 그 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 (2S)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (3.8 g)를 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br. s., 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 1.72 (t, J=19.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 55: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[(1S)-2,2- 디플루오로 -1- 메틸 -프로필]-아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00069
(2R)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 대신 (2S)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여 화합물 54에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 55 (130 mg)를 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.06 min. m/z: 419.1 (M-H)- 정확한 질량: 420.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.28 - 4.44 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1　H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
화합물 56: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(3,3- 디플루오로 -1- 메틸 - 시클로부틸 )-아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00070
(2R)-3,3-디플루오로-부탄-2-아민 히드로클로라이드 대신 3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부탄아민히드로클로라이드를 사용하여 화합물 54에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 56 (147 mg)을 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.08 min. m/z: 431.1 (M-H)- 정확한 질량: 432.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.61 - 2.77 (m, 2 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.99 - 8.06 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
화합물 57: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[1-( 트리플루오로 -메틸)-시클로프로필]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00071
(2R)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 대신 1-트리플루오로메틸-1-시클로프로필아민을 사용하여 화합물 54에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 57 (138 mg)을 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.07 min. m/z: 435.1 (M-H)- 정확한 질량: 436.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.28 - 1.36 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.97 - 8.06 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
화합물 58: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00072
(2R)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 대신 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸아민을 사용하여 화합물 54에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 58 (129 mg)을 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.14 min. m/z: 437.1 (M-H)- 정확한 질량: 438.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 6 H), 2.56 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H)
화합물 59: 4 -[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00073
(2R)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 대신 tert-부틸아민을 사용하여 화합물 54에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 59 (54 mg)를 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.10 min. m/z: 383.1 (M-H)- 정확한 질량: 384.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.56 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1　H), 8.08 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H)
화합물 60: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-[(3- 메틸옥세탄 -3-일)-아미노]-2-옥소-아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00074
(2R)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 대신 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여 화합물 54에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 60 (149 mg)을 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 0.90 min. m/z: 397.1 (M-H)- 정확한 질량: 398.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4　Hz, 2 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.98 - 8.06 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
화합물 61: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-5- 시클로프로필 -1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00075
마이크로웨이브 바이알을 화합물 25 (100 mg, 0.2 mmol), 포타슘 시클로-프로필트리플루오로보레이트 (45mg, 0.31 mmol), Cs2CO3 (133 mg, 0.41 mmol), DME (2.3 mL) 및 물 (0.23 mL)로 충전시켰다. 상기 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47.24 mg, 0.041 mmol)을 첨가하고, 바이알의 뚜껑을 닫았다. 상기 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 잔사를 포화 NH4Cl-용액과 Me-THF 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 사용하여 그리고 추가로 예비 HPLC (RP 선파이어 프렙 C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 정제하여 화합물 61 (16 mg)을 백색 분말로서 생성하였다.
LC 방법 B; Rt: 1.11 min. m/z: 449.1 (M-H)- 정확한 질량: 450.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H), 1.02 - 1.13 (m, 2 H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.76 - 1.90 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.70 (dq, J=15.5, 7.7 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=9.2 Hz, 1　H), 7.56 (s, 1　H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.25 (d, J=8.8　Hz, 1 H), 10.42 (s, 1　H).
(1-아미노시클로프로필)메탄올 대신 상응하는 아민을 사용하여 화합물 73에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 62, 화합물 63, 화합물 65 내지 화합물 72 및 화합물 74 내지 화합물 82를 제조하였다.
화합물 62: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[( 3R,4S )-3-히드록시-1- 메틸 -4-피페리딜]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00076
(3R,4S)-4-아미노-1-메틸피페리딘-3-올을 아민으로서 사용하여 화합물 62 (40.3　mg)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.65 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 2.12 - 2.25 (m, 4 H), 2.54 - 2.70 (m, 5 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.60 - 4.88 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.98 - 8.09 (m, 2 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.74 min. m/z: 440.2 (M-H)- 정확한 질량: 441.2.
화합물 63: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[(1S)-1-( 히드록시메틸 ) 펜틸 ]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00077
(S)-(+)-2-아미노-1-헥산올을 아민으로서 사용하여 화합물 63 (33.7 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.91 (m, 3 H), 1.19 - 1.47 (m, 5 H), 1.50 - 1.69 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 3.34 - 3.52 (m, 2 H), 3.73 - 3.91 (m, 4 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H). LC 방법 C; Rt: 1.89 min. m/z: 427.3 (M-H)- 정확한 질량: 428.2.
화합물 65: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로펜틸 ]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00078
(1S,2S)-트랜스-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드를 아민으로서 사용하여 화합물 65 (27.1 mg)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.55 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 - 1.90 (m, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.87 - 4.00 (m, 2 H), 4.78 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H).LC 방법 C; Rt: 1.74 min. m/z: 411.4 (M-H)- 정확한 질량: 412.2.
화합물 66: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[( 1S,2R,5R )-2-히드록시-5-메틸-시클로펜틸]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00079
(1R,2S,3R)-2-아미노-3-메틸-시클로펜탄올 히드로클로라이드를 아민으로서 사용하여 화합물 66 (38.2 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.05 - 1.32 (m, 2 H), 1.48 - 1.62 (m, 1 H), 1.82 - 2.09 (m, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.89 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.96 - 8.06 (m, 2 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.94 min. m/z: 425.1 (M-H)- 정확한 질량: 426.2.
화합물 67: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로헥실 ]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00080
트랜스-(1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드를 아민으로서 사용하여 화합물 67 (42.5 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.35 (m, 4 H), 1.51 - 1.71 (m, 2 H), 1.78 - 1.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.35 - 3.58 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H). LC 방법 C; Rt: 1.78 min. m/z: 425.2 (M-H)- 정확한 질량: 426.2.
화합물 68: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[(1S)-1-( 히드록시메틸 )-2-메틸-프로필]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00081
(S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 아민으로서 사용하여 화합물 68 (43.9　mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.95 (m, 6 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 3.49 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.64 (t, J=5.2 Hz, 1　H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.18 - 8.26 (m, 2 H), 10.46 (s, 1 H).LC 방법 B; Rt: 0.90 min. m/z: 413.2 (M-H)- 정확한 질량: 414.2.
화합물 69: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[( 1S,2S )-1-( 히드록시메틸 )-2-메틸-부틸]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00082
L-이소류시놀을 아민으로서 사용하여 화합물 69 (34.8 mg)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.91 (m, 6 H), 1.02 - 1.15 (m, 1 H), 1.33 - 1.54 (m, 1 H), 1.55 - 1.76 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 3 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 3.68 - 3.79 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.53 - 4.69 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.17 - 8.29 (m, 2 H), 10.47 (s, 1 H).LC 방법 C; Rt: 1.88 min. m/z: 427.3 (M-H)- 정확한 질량: 428.2.
화합물 70: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[3-히드록시-1-( 메톡시메틸 )-1-메틸-프로필]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00083
3-아미노-4-메톡시-3-메틸부탄-1-올을 아민으로서 사용하여 화합물 70 (13.5　mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 3 H), 1.72 - 1.83 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.54 (q, J=9.1 Hz, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.54 - 4.70 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.18 - 8.27 (m, 2 H), 10.48 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.92 min. m/z: 443.1(M-H)- 정확한 질량: 444.2.
화합물 71: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[3-( 히드록시메틸 ) 옥세탄 -3-일]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00084
(3-아미노옥세탄-3-일)메탄올을 아민으로서 사용하여 화합물 71 (36.4 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 3.66 - 3.74 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.54 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 10.46 (s, 1　H). LC 방법 B; Rt: 0.78 min. m/z: 413.1 (M-H)- 정확한 질량: 414.1.
화합물 72: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(2-히드록시-1,2-디메틸-프로필)아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00085
3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 아민으로서 사용하여 화합물 72 (6.3 mg)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (s, 3 H), 1.09 - 1.15 (m, 6 H), 2.56 - 2.60 (m, 3　H), 3.75 - 3.89 (m, 4 H), 4.51 (s, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.20 - 8.24 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H). LC 방법 C; Rt: 1.78 min. m/z: 413.4 (M-H)- 정확한 질량: 414.2.
화합물 73: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[1-( 히드록시메틸 ) 시클로프로필 ]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00086
(1-아미노시클로프로필)메탄올 (32 mg, 0.37 mmol)을 포함하는 바이알에 HATU (128.03　mg, 0.34 mmol), 이어서 DMF (0.48　mL, 6.17 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.75 g/mL, 0.92 mmol) 중 2-[5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)-카르바모일]-1,2-디메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (120 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 혼합물을 예비 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)를 통하여 그리고 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 진공에서 농축시키고, 잔사를 진공 오븐에서 55℃에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 73 (14 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 0.81 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 3.52 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.67 - 4.80 (m, 1　H), 7.52 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.3, 4.9, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.80 min. m/z: 397.1 (M-H)- 정확한 질량: 398.1.
화합물 74: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(1- 시클로프로필 -3-히드록시-프로필)-아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00087
3-아미노-3-시클로프로필-프로판-1-올을 아민으로서 사용하여 화합물 74 (40 mg)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 - 0.26 (m, 1 H), 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.42 - 0.52 (m, 1 H), 0.91 - 1.03 (m, 1 H), 1.76 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.35 - 3.54 (m, 3　H), 3.84 (s, 3 H), 4.32 - 4.49 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1　H). LC 방법 C; Rt: 1.75 min. m/z: 425.2(M-H)- 정확한 질량: 426.2
화합물 75: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[(1R)-1-( 히드록시메틸 ) 펜틸 ]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00088
(R)-(-)-2-아미노-1-헥산올을 아민으로서 사용하여 화합물 75 (22 mg)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 3 H), 1.19 - 1.46 (m, 5 H), 1.52 - 1.66 (m, 1　H), 2.57 (s, 3 H), 3.33 - 3.49 (m, 2 H), 3.75 - 3.89 (m, 4 H), 4.68 - 4.75 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1　H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC 방법 C; Rt: 1.93 min. m/z: 427.4(M-H)- 정확한 질량: 428.2
화합물 76: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[1-( 히드록시메틸 )-1- 메틸 -프로필]-아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00089
2-아미노-2-메틸부탄-1-올을 아민으로서 사용하여 화합물 76 (26 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.62 - 1.88 (m, 2　H), 2.57 (s, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.83 - 5.02 (m, 1　H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H).LC 방법 C; Rt: 1.87 min. m/z: 413.4(M-H)- 정확한 질량: 414.2
화합물 77: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(1- 시클로프로필 -2-히드록시-1-메틸-에틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00090
2-아미노-2-시클로프로필프로판-1-올을 아민으로서 사용하여 화합물 77 (24 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.28 - 0.41 (m, 3 H), 0.42 - 0.51 (m, 1 H), 1.10 (s, 3　H), 1.20 - 1.33 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.84 (s, 3　H), 4.92 - 4.99 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.1, 5.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt:　0.98　min. m/z: 425.2(M-H)- 정확한 질량: 426.2.
화합물 78: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-[(3- 메틸테트라히드로피란 -3-일)아미노]-2-옥소-아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00091
3-메틸옥산-3-아민을 아민으로서 사용하여 화합물 78 (15 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.40 - 1.70 (m, 3 H), 2.24 (m, J=12.8 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.88 - 3.95 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.97 - 8.07 (m, 2 H), 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.99 min. m/z: 425.1(M-H)- 정확한 질량: 426.2.
화합물 79: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00092
1-메톡시-2-아미노-2-메틸프로판을 아민으로서 사용하여 화합물 79 (31　mg)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 6 H), 2.56 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 - 8.08 (m, 2 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H). LC 방법 C; Rt: 2.02 min. m/z: 413.2(M-H)- 정확한 질량: 414.2.
화합물 80: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1,5-디메틸-4-[2-옥소-2-[[2,2,2-트리플루오로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00093
1,1,1-트리플루오로-3-메톡시-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드를 아민으로서 사용하여 화합물 80 (52 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.67 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8　Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt: 1.11 min. m/z: 467.1(M-H)- 정확한 질량: 468.1.
화합물 81: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(3-히드록시-1,1-디메틸-프로필)아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00094
3-아미노-3-메틸부탄-1-올을 아민으로서 사용하여 화합물 81 (24 mg)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm1.38 (s, 6 H), 1.84 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 3.51 - 3.61 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.58 - 4.72 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt: 0.93 min. m/z: 413.2(M-H)- 정확한 질량: 414.2.
화합물 82: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[4-히드록시-1-( 트리플루오로메틸 )시클로-헥실]아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00095
4-아미노-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-올을 아민으로서 사용하여 화합물 82 (10 mg)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm1.23 - 1.39 (m, 2 H), 1.45 - 1.62 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 2.54 - 2.72 (m, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 4.71 (br. s., 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.1, 5.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 10.52 (br. s., 1 H). LC 방법 B; Rt: 1.00 min. m/z: 493.1(M-H)- 정확한 질량: 494.2.
화합물 83: N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-플루오로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[3-(트리플루오로-메틸)테트라히드로푸란-3-일]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00096
2-메틸프로판-2-아민 대신 3-(트리플루오로-메틸)테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 83을 제조하였다. 수득된 잔사를 가열 하에 메탄올에 용해시켰으며, 생성물은 물의 첨가시에 결정화되어서 화합물 83 (298 mg)을 백색 고형물로서 생성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.94 min. m/z: 469.3(M-H)- 정확한 질량: 470.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 1 H) 3.82 - 3.94 (m, 4 H) 4.14 (d, J=10.6　Hz, 1 H) 4.27 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.92 - 8.04 (m, 2 H) 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H) 10.37 (s, 1 H).
화합물 84: N -(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3- 플루오로 -1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[1-(트리플루오로-메틸)시클로부틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00097
2-메틸프로판-2-아민 대신 1-(트리플루오로-메틸)시클로부탄-1-아민을 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 84를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 10.36 (s, 1 H). LC 방법 B; Rt: 1.12 min. m/z: 453.1(M-H)- 정확한 질량: 454.1. 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 194.7℃.
화합물 85: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3- 플루오로 -1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00098
2-메틸프로판-2-아민 대신 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-프로필아민을 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 85를 제조하였다. LC 방법 C; Rt: 1.95 min. m/z: 427.2 (M-H)- 정확한 질량: 428.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 10.37 (s, 1 H). 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 197.1℃.
화합물 86: 3 ,5- 디클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00099
화합물 64 (50 mg, 0.12 mmol)를 CH3CN (1.25 mL) 및 DMF (0.25 mL)에 용해시켰다. NCS (24.41 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 다음, 40℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 그대로 실리카 겔 컬럼 상에 주입하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 사용하여 정제하여 화합물 86 (26 mg)을 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.04　min. m/z: 477.0 (M-H)- 정확한 질량: 478.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.70 (dq, J=15.5, 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.91 (br. s., 1 H).
화합물 87: 5 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00100
HOAc (0.5 mL,) 중 화합물 64 (25 mg, 0.061 mmol)의 용액에 NCS (12.2 mg, 0.091 mmol), 이어서 트리플루오로메탄술폰산 (10 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이것을 물 내에 붓고, CH2Cl2 (3 X 15 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 (20 mL, 수성 / 포화)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 예비 HPLC (RP 선파이어 프렙 C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 정제하여 화합물 87 (3 mg)을 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.09 min. m/z: 443.0 (M-H)- 정확한 질량: 444.1. 1H NMR (600 MHz, 클로로FORM-d) δ ppm 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.65 (dquin, J=9.8, 7.0, 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=9.1, 4.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=5.4, 2.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
화합물 88: 5 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00101
화합물 64 대신 화합물 51로부터 출발하여, 화합물 87에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 88을 제조하였다 (18시간 대신 6시간 동안 실온에서 교반). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.62 - 4.79 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1　H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.44 (br. s., 1 H), 10.59 (br. s., 1 H) LC 방법 B; Rt: 1.12 min. m/z: 443.0 (M-H)- 정확한 질량: 444.1.
화합물 89: 5-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-플루오로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00102
화합물 83 (84 mg, 0.179 mmol)을 건조 아세토니트릴 (1.7 mL) 및 DMF (0.61 mL)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, NCS (35.8 mg, 0.268 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 상승시키고, 그 후 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 정제를 예비 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 ODB- 5 ㎛, 30x250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 수행하여 89 (10 mg)를 생성하였다. LC 방법 C; Rt: 1.88 min. m/z: 503.1 (M-H)- 정확한 질량: 504.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.45- 2.59 (m, 1 H) 3.75 - 3.84 (m, 4 H) 3.85 - 3.97 (m, 1 H) 4.10 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=5.7, 2.9 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H).
화합물 90: 5 - 클로로 -N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-플루오로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00103
화합물 83 대신 화합물 84로부터 출발하여 화합물 89에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 90 (29 mg)을 제조하였다. LC 방법 C; Rt: 2.02 min. m/z: 487.1 (M-H)- 정확한 질량: 488.1. 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 174.9℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.08 (m, 2 H) 2.40 - 2.57 (m, 4 H) 3.81 (s, 3　H) 7.56 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.16 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 10.60 (br.　s, 1 H).
화합물 91: 5-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-플루오로-1-메틸-4-[2-옥소-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00104
화합물 83 대신 화합물 85로부터 출발하여 화합물 89에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 91을 제조하였다. LC 방법 C; Rt: 1.92 min. m/z: 461.1 (M-H)- 정확한 질량: 462.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.60 - 4.77 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.95 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 9.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 10.58 (br. s., 1 H).
화합물 92: 3 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00105
Et3N (0.18 mL, 1.287 mmol)을 DMF (1.1　mL) 중 2-[4-클로로-5-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (150 mg, 0.429 mmol), HATU (204 mg, 0.536 mmol), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (0.051 mL, 0.536 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 교반시켰다. 상기 용액을 헵탄 중 0%로부터 50%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, THF (3 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (30 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 MeOH 및 물로부터 결정화하였다. 생성물을 여과 제거하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조시켜 화합물 92 (41 mg)를 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 3.45 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.99 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 10.71 (s, 1 H). LC 방법 C; Rt: 1.72 min. m/z: 419.2 (M-H)- 정확한 질량: 420.1.
화합물 93: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[[(1R)-2,2- 디플루오로 -1- 메틸프로필 ]-아미노]-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00106
2-메틸프로판-2-아민 대신 (2R)-3,3-디플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 93 (130 mg)을 제조하였다. LC 방법 C; Rt: 1.97 min. m/z: 423.4 (M-H)- 정확한 질량: 424.1. 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 206.8℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.61 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.25 - 4.40 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.1　Hz, 1 H), 7.97 (ddd, J=9.1, 5.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 10.35 (br. s., 1 H).
화합물 94: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-4-[2-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1,5-디메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00107
(1-아미노시클로프로필)메탄올 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 화합물 73에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 94 (46 mg)를 제조하였다. LC 방법 C; Rt: 1.72 min. m/z: 399.2 (M-H)- 정확한 질량: 400.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm1.30　(s, 6 H) 2.56 (s, 3 H) 3.45 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.97 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H) 10.45 (s, 1 H)
화합물 95: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3- 플루오로 -4-[2-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]아미노]-2-옥소-아세틸]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00108
2-메틸프로판-2-아민 대신 D-알라니놀을 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 95 (28 mg)를 제조하였다. LC 방법 C; Rt: 1.54 min. m/z: 389.2 (M-H)- 정확한 질량: 390.1. 시차 주사 열량 측정법: 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지: 피크: 191.8℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.81 - 3.92 (m, 4 H) 4.76 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H).
화합물 96: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3- 플루오로 -4-[2-[(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00109
2-메틸프로판-2-아민 대신 1-메톡시-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 96 (145 mg)을 제조하였다. LC 방법 C; Rt:　1.98 min. m/z: 417.2 (M-H)- 정확한 질량: 418.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로FORM-d) δ ppm 1.43 (s, 6 H) 3.38 - 3.45 (m, 5 H) 3.99 (s, 3 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.66 (ddd, J=9.1, 4.5, 2.8 Hz, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H) 8.05 (dd, J=5.5, 2.6 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=4.6 Hz, 1 H).
화합물 97: 5 - 클로로 -N-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00110
2-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (500　mg, 1.64 mmol)을 HOAc (25 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 (218　μL), 이어서 NCS (219 mg, 1.64 mmol)를 부분으로 첨가하였다. 이것을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL) 내에 붓고, 그 후 디클로로메탄 (3 x 25 mL)을 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 (2　x　25　mL / 포화 / 수성)로 세척하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 사용하여 정제하여 2-[2-클로로-5-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (109 mg)을 오일로서 생성하고, 이를 그대로 사용하였다. 바이알을 2-[2-클로로-5-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)카르바모일]-1-메틸-피롤-3-일]-2-옥소-아세트산 (109.4 mg, 0.32 mmol), (S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로필아민 (43.8 mg, 0.39 mmol), DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.17　mL)로 충전시키고, 이어서 HATU (135 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 X 15 mL)를 사용하여 추출하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 사용하여 정제하였다. 요망되는 분획을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔사를 진공 오븐에서 55℃에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 97 (17 mg)을 생성하였다. LC 방법 B; Rt: 1.18 min. m/z: 432.1 (M-H)- 정확한 질량: 433.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.63 - 4.79 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1　H), 7.63 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 9.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 10.24 (s, 1 H).
화합물 98: 4 -[2-( tert - 부틸아미노 )-2-옥소-아세틸]-5- 클로로 -N-(3- 시아노 -4-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00111
화합물 64 대신 화합물 15로부터 출발하여 화합물 87에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 98 (17 mg)을 제조하였다 (18시간 대신 5시간 동안 실온에서 교반). 수득된 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로FORM-d) δ ppm1.37 (s, 9 H), 3.92 (s, 3 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.14 - 8.28 (m, 2 H), 10.48 - 10.68 (m, 1 H). LC 방법 B; Rt: 1.15 min. m/z: 403.2 (M-H)- 정확한 질량: 404.1.
화합물 99: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3- 플루오로 -4-[2-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00112
2-메틸프로판-2-아민 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 그리고 65℃에서 30분 대신 실온에서 2시간 교반하여, 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트에 대하여 설명한 것과 유사하게 에틸 3-플루오로-4-[2-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트를 제조하였다. 에틸 4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소-아세틸]-3-플루오로-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트 대신 에틸 3-플루오로-4-[2-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]-2-옥소-아세틸]-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트를 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 99 (5 mg)를 제조하였다. 화합물 99를 헵탄 중 0%로부터 50%까지의 EtOAc의 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 추가로, 예비 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 정제하였다. LC 방법 B; Rt: 0.90 min. m/z: 403.2 (M-H)- 정확한 질량: 404.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로FORM-d) δ ppm 1.39 (s, 6 H) 3.66 - 3.71 (m, 2 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.05 (dd, J=5.4, 2.8 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=4.6 Hz, 1 H)
화합물 100: 5 - 클로로 -N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -4-[2-[(3- 메틸 옥세탄-3-일)아미노]-2-옥소-아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00113
화합물 64 대신 화합물 16으로부터 출발하여 화합물 87에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 100 (12.8 mg)을 제조하였다 (18시간 대신 5시간 동안 실온에서 교반하고, HOAc 대신 DMF (4,84 mL)를 사용함). 수득된 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0:100에서 100:0까지의 EtOAc-헵탄)를 사용하여 정제하였다. LC 방법 B; Rt: 0.94 min. m/z: 417.1 (M-H)- 정확한 질량: 418.08. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.73 (d, J=6.4 Hz, 2　H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 10.58 (br. s., 1 H).
화합물 101: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3- 플루오로 -1- 메틸 -4-[2-옥소-2-[[1-(트리플루오로-메틸)시클로프로필]아미노]아세틸]피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00114
2-메틸프로판-2-아민 대신 1-트리플루오로메틸-1-시클로프로필아민을 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 101 (17 mg)을 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 1.05 min. m/z: 439.1 (M-H)- 정확한 질량: 440.09. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.20 (m, 2 H), 1.26 - 1.37 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 10.37 (br. s., 1 H).
화합물 102: N-(3- 시아노 -4- 플루오로 -페닐)-3- 플루오로 -4-[2-[[1-( 히드록시메틸 )시클로-프로필]아미노]-2-옥소-아세틸]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00115
2-메틸프로판-2-아민 대신 1-아미노-시클로프로판메탄올을 사용하여 화합물 34에 대하여 설명한 것과 유사하게 화합물 102 (37.7 mg)를 제조하였다. LC 방법 B; Rt: 0.81　min. m/z: 401.2 (M-H)- 정확한 질량: 402.11. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.56 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H)
생물학적 실시예 - 화학식 IA의 화합물의 항- HBV 활성
안정한 형질감염된 세포주, HepG2.2.15를 사용하여 항-HBV 활성을 측정하였다. 이 세포주는 상대적으로 일관된 고 수준의 HBV 비리온 입자를 분비하는 것으로 기술되었는데, 이는 침팬지에서 급성 및 만성 둘 모두의 감염 및 질환을 야기하는 것으로 밝혀졌다.
항바이러스제에 있어서, 분석 세포를 이중의 96웰 플레이트에서 연속 희석 화합물을 이용하여 3일 동안 2회 처리하였다. 6일의 처리 후, 실시간 PCR 및 HBV 특이적 프라이머 세트 및 프로브를 사용하여 분비된 비리온으로부터의 정제된 HBV DNA의 정량화에 의해 항바이러스 활성을 결정하였다.
또한, 독시사이클린의 부재 하에 (Tet-오프(off) 시스템) HBV를 복제하는 안정한 유도가능 HBV 생산 세포주인 HepG2.117 세포주를 이용하여 항 HBV 활성을 측정하였다. 항바이러스 분석에 있어서, HBV 복제를 유도하고, 이어서 이중의 96웰 플레이트에서의 연속 희석 화합물을 이용한 처리를 하였다. 3일의 처리 후, 실시간 PCR 및 HBV 특이적 프라이머 세트 및 프로브를 사용하여 세포내 HBV DNA의 정량화에 의해 항바이러스 활성을 결정하였다.
화합물의 세포독성을 화합물의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션한 HepG2 세포를 이용하여 검정하였다. 세포의 생존성을 레사주린(Resazurin) 분석법을 이용하여 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00116
Figure pct00117

Claims (11)

  1. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태(tautomeric form) 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 IA]
    Figure pct00118

    (여기서,
    각각의 X는 독립적으로 CR7을 나타내며;
    R1, R2 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 C1-C6알킬, 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그러한 C1-C6알킬 또는 3 내지 7원 포화 고리는 플루오로, C3-C4시클로알킬, -OR8, 옥소, -CN, -C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R8)2 또는 C1-C3알킬 (1개 이상의 플루오로로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C3-C4시클로알킬, -CN, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C1-C3알킬 (1개 이상의 플루오로로 임의로 치환됨)을 나타내며;
    R8은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, -CHF2, -CN, -CF3 또는 메틸로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 1개의 산소를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 함유하며, 그러한 3 내지 7원 포화 고리는 플루오로, 또는 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-C3알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 1개의 산소를 임의로 함유하는 4 또는 5원 포화 고리이며, 그러한 4 또는 5원 포화 고리는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3알킬 또는 플루오로로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 분지형 C1-C6알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00119
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00120
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. HBV 감염의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의 (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 IA의 화합물 및 (b) 또 다른 HBV 억제제를 함유하는 생성물.
KR1020167002168A 2013-07-25 2014-07-25 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 KR102244937B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13177926 2013-07-25
EP13177926.6 2013-07-25
EP14171062.4 2014-06-04
EP14171062 2014-06-04
PCT/EP2014/066093 WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2014-07-25 Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160034316A true KR20160034316A (ko) 2016-03-29
KR102244937B1 KR102244937B1 (ko) 2021-04-27

Family

ID=51260849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167002168A KR102244937B1 (ko) 2013-07-25 2014-07-25 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도

Country Status (32)

Country Link
US (1) US10450270B2 (ko)
EP (2) EP3357906B1 (ko)
JP (2) JP6348978B2 (ko)
KR (1) KR102244937B1 (ko)
CN (2) CN108047115B (ko)
AP (1) AP2015008968A0 (ko)
AU (2) AU2014294997B2 (ko)
CA (1) CA2935719C (ko)
CL (1) CL2016000153A1 (ko)
CR (1) CR20160006A (ko)
CY (1) CY1120662T1 (ko)
DK (1) DK3024819T3 (ko)
EA (1) EA035926B1 (ko)
ES (2) ES2774749T3 (ko)
GT (1) GT201600010A (ko)
HK (1) HK1217326A1 (ko)
HR (1) HRP20180791T1 (ko)
HU (1) HUE039152T2 (ko)
IL (1) IL243410B (ko)
LT (1) LT3024819T (ko)
MX (1) MX364793B (ko)
NI (1) NI201600018A (ko)
NO (1) NO3024819T3 (ko)
PH (1) PH12016500027A1 (ko)
PL (1) PL3024819T3 (ko)
PT (1) PT3024819T (ko)
RS (1) RS57222B1 (ko)
SG (2) SG11201600522UA (ko)
SI (1) SI3024819T1 (ko)
TR (1) TR201807090T4 (ko)
UA (1) UA118680C2 (ko)
WO (1) WO2015011281A1 (ko)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP6505013B2 (ja) 2012-08-28 2019-04-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
US10160743B2 (en) 2013-05-17 2018-12-25 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EP3102572B1 (en) 2014-02-06 2018-10-24 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN106687465B (zh) 2014-06-11 2019-04-16 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN109153640B (zh) 2016-03-09 2022-10-28 埃默里大学 用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
BR112018073858A2 (pt) 2016-05-27 2019-02-26 Gilead Sciences, Inc. métodos para tratamento de infecções pelo vírus da hepatite b usando inibidores de ns5a, ns5b ou ns3
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3526323B1 (en) 2016-10-14 2023-03-29 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
EA202190987A1 (ru) * 2016-11-01 2021-11-30 Джилид Сайэнс, Инк. Замещенные пирролизины и их применение
WO2018085619A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted pyridinone-containing tricyclic compounds, and methods using same
CN108250121A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 上海长森药业有限公司 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
SG11201908569QA (en) 2017-03-21 2019-10-30 Arbutus Biopharma Corp Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
AU2018241748B2 (en) 2017-03-31 2023-02-09 Elanco Animal Health Gmbh Tricyclic carboxamides for controlling arthropods
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
BR112020001299A2 (pt) 2017-07-27 2020-07-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivados de piperazina heteroarila, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos em medicina
WO2019086142A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MA50524A (fr) 2017-11-02 2020-09-09 Aicuris Gmbh & Co Kg Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution amino-thiazole hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb)
WO2019118358A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
CA3084569A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111601788B (zh) * 2018-02-09 2022-06-14 正大天晴药业集团股份有限公司 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
KR102586510B1 (ko) 2018-02-13 2023-10-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
ES2962605T3 (es) * 2018-02-26 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
EP3778569A4 (en) 2018-03-30 2021-12-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. N-heterocyclic five-membered ring-containing capsid protein assembly inhibitor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
BR112020025073A2 (pt) * 2018-06-11 2021-07-20 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. moduladores de montagem de capsídeo da hepatite b
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
BR112021006403A2 (pt) * 2018-10-05 2021-07-06 Univ Emory agentes monômeros e multiméricos anti-hbv
AU2019364352A1 (en) 2018-10-22 2021-06-03 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
EP3873913A1 (en) 2018-11-02 2021-09-08 AiCuris GmbH & Co. KG Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
EA202092159A1 (ru) 2019-01-25 2020-12-15 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение
CN113454077A (zh) * 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CA3134635A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Pyrrole compounds
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
JP2022533008A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のオキサリルピペラジン
MX2021013086A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas fenil y piridil ureas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
JP2022533007A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドリジン－２－カルボキサミド
EP3962914A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MX2021013594A (es) 2019-05-06 2021-12-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida utiles en el tratamiento de la infeccion por vhb o de enfermedades inducidas por vhb.
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN114466837B (zh) * 2019-09-29 2024-05-31 正大天晴药业集团股份有限公司 N杂五元环化合物的晶型及其应用
JP2022549923A (ja) * 2019-09-29 2022-11-29 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 Ｎヘテロ五員環含有カプシドタンパク質集合阻害剤の結晶形及びその使用
AU2020357502A1 (en) 2019-09-30 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. HBV vaccines and methods treating HBV
EP4245372A3 (en) 2019-11-13 2023-11-22 Xi'An Xintong Pharmaceutical Research Co., Ltd. Hbv inhibitor and use thereof
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
US20230107941A1 (en) * 2019-12-10 2023-04-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
EP4139000A1 (en) * 2020-04-22 2023-03-01 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
JP2023523241A (ja) * 2020-04-22 2023-06-02 アッセンブリー バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド Ｈｂｖの処置のための５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物
WO2021216661A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216660A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
KR20230048118A (ko) 2020-08-07 2023-04-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스폰아미드 뉴클레오티드 유사체의 프로드러그 및 이의 약학적 용도
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114805362A (zh) * 2021-01-22 2022-07-29 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的用途
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN116768776A (zh) * 2022-03-17 2023-09-19 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN116120219A (zh) * 2022-12-27 2023-05-16 吉斯凯(苏州)制药有限公司 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013006394A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
WO2013096744A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents

Family Cites Families (216)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
WO1984003281A1 (en) 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (ko) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
ATE235470T1 (de) 1994-05-27 2003-04-15 Black James Foundation Gastrin- und cck-antagonisten
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997049695A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Smithkline Beecham P.L.C. Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
WO1998023285A1 (en) 1996-11-29 1998-06-04 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis b
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE69939864D1 (de) 1998-01-29 2008-12-18 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
RU2202344C2 (ru) 1998-03-26 2003-04-20 Джапан Тобакко Инк. Антагонисты ноцицептина, производные амида, аналгетик, способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, способ лечения боли, фармацевтические композиции
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
SK286946B6 (sk) 1999-01-15 2009-08-06 Nycomed Gmbh Fenylfenantridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
WO2001010429A2 (en) 1999-08-10 2001-02-15 The Chancellor, Masters, And Scholars Of The University Of Oxford Long chain n-alkyl compounds and oxa-derivatives thereof and use as antiviral compositions
KR100760434B1 (ko) 1999-09-17 2007-10-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
YU41202A (sh) 1999-12-28 2005-03-15 Pfizer Products Inc. Ne-peptidni inhibitori vezivanja za ćeliju zavisnog od vla-4 korisni pri tretiranju inflamatornih, autoimunih i respiratornih bolesti
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
DE60115501T2 (de) 2000-12-27 2006-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Neue Carbapenemverbindungen, Arzneimittel und antibakterielles Mittel, das diese enthält, und deren Verwendungen
WO2002064618A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
JP2005514366A (ja) 2001-11-20 2005-05-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2003103647A1 (ja) 2002-06-05 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
WO2004002481A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
WO2004011427A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
WO2004014428A1 (ja) 2002-08-09 2004-02-19 Ajinomoto Co.,Inc. 腸疾患および内臓痛の治療薬
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
RS20050201A (en) 2002-09-06 2007-06-04 Janssen Pharmaceutica N.V., Heterocyclic compounds
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10257358A1 (de) * 2002-12-09 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrole
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
ATE524452T1 (de) 2003-03-27 2011-09-15 Cytokinetics Inc Sulfonamide zur behandlung von kongestivem herzversagen, deren zusammensetzungen und verwendungen.
WO2004099192A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
WO2004101562A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Schering Corporation Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
JP2007536344A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規のインドール誘導体
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
WO2006002133A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US8026237B2 (en) 2004-07-30 2011-09-27 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20090118261A1 (en) 2004-08-31 2009-05-07 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
TW200626559A (en) 2004-10-13 2006-08-01 Wyeth Corp Anilino-pyrimidine analogs
JP2008517057A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド インドールおよびベンゾイミダゾール誘導体
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008525406A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 抗がん剤として使用するためのピリジンカルボキサミド誘導体
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
BRPI0615934A2 (pt) 2005-09-16 2011-05-31 Arrow Therapeutics Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um derivado de bifenila, composição farmacêutica, e, produto
KR20080075909A (ko) 2005-12-12 2008-08-19 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(6-원 방향족 환)-아미도 항-바이러스 화합물
BRPI0620255A2 (pt) 2005-12-21 2011-11-08 Schering Corp uso de agentes redutores de colesterol e/ou antagonista/agonista inverso do receptor de h3
EP1981849A1 (en) 2005-12-29 2008-10-22 LEK Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
EP2019830A4 (en) 2006-05-04 2011-01-19 Inst Hepatitis & Virus Res INHIBITORS OF THE SECRETION OF HEPATITIS B VIRUS ANTIGENS FOR THE TREATMENT OF A CHRONIC HEPATITIS VIRUS
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
AU2007314521A1 (en) 2006-10-06 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2008076270A2 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8536168B2 (en) 2007-03-15 2013-09-17 Novartis Ag Benzyl and pyridinyl derivatives as modulators of the hedgehog signaling pathway
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
CN101720322A (zh) 2007-05-04 2010-06-02 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
WO2009018219A2 (en) 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
BRPI0815038A2 (pt) 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
US8420823B2 (en) 2008-04-24 2013-04-16 Msd K.K. Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2317849A4 (en) 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2321268A2 (en) 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bi-aryl aminotetralines
WO2010027996A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
ES2548141T3 (es) 2008-11-20 2015-10-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos
US20100204210A1 (en) 2008-12-04 2010-08-12 Scott Sorensen Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
TW201036614A (en) 2008-12-30 2010-10-16 Arqule Inc Substituted 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
EP2432762B8 (en) 2009-05-19 2015-04-08 Bayer Intellectual Property GmbH Insecticidal arylpyrrolines
CA2999345A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
JP2012532102A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デングウイルス感染の治療法および予防法
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011035143A2 (en) 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011112191A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
WO2011123609A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Glaxo Group Limited Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
SG185431A1 (en) 2010-05-07 2012-12-28 Glaxosmithkline Llc Indoles
WO2011155898A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Wadell Goeran New antiviral compounds
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
CA2805242A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use
JP2013536178A (ja) 2010-07-26 2013-09-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法
AU2011282887A1 (en) 2010-07-27 2013-02-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (ko) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
PT2694484T (pt) 2011-04-08 2018-11-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirimidina para o tratamento de infeções virais
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EA026977B1 (ru) 2012-01-06 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси 4,4-дизамещенные 1,4-дигидропиримидины и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JP6134338B2 (ja) 2012-02-29 2017-05-24 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
CA2865259A1 (en) 2012-03-31 2013-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
CN104507488A (zh) 2012-06-01 2015-04-08 德雷塞尔大学 乙型肝炎病毒cccDNA转录的调控
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
JP6505013B2 (ja) 2012-08-28 2019-04-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
CN104797561B (zh) 2012-08-28 2017-03-01 爱尔兰詹森科学公司 稠合二环的氨磺酰基衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
MX2015008471A (es) 2012-12-27 2016-10-26 Univ Drexel Nuevos agentes antivirales contra la infeccion por el virus de la hepatitis b (vhb).
CA2901168C (en) 2013-02-28 2020-09-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine derivative
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9944658B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
JP6533217B2 (ja) 2013-05-17 2019-06-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類
US10160743B2 (en) 2013-05-17 2018-12-25 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
ES2640794T3 (es) 2013-05-28 2017-11-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Compuestos heterocíclicos como agentes para el control de plagas
EP3360875A1 (en) 2013-05-28 2018-08-15 Astrazeneca AB Chemical compounds
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
LT3024819T (lt) * 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
US10220034B2 (en) 2013-10-18 2019-03-05 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B viral assembly effectors
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9115113B2 (en) 2013-11-14 2015-08-25 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
DK3498692T3 (da) 2014-01-31 2022-05-16 Cognition Therapeutics Inc Isoindolin-sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af neurodegenerativ sygdom og makulær degeneration
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EP3102572B1 (en) 2014-02-06 2018-10-24 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
PE20161338A1 (es) 2014-03-07 2016-12-12 Hoffmann La Roche Nuevas heteroarildihidropirimidinas 6-fusionadas para el tratamiento y la profilaxis de la infeccion por virus de la hepatitis b
HUE046567T2 (hu) 2014-03-13 2020-03-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Hepatitis B mag protein allosztérikus modulátorok
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015236982B2 (en) 2014-03-28 2017-12-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
NZ727601A (en) 2014-05-30 2022-01-28 Qilu Pharmaceutical Co Ltd Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor
AU2015358561A1 (en) 2014-12-02 2017-06-08 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for HBV treatment
JP6713465B2 (ja) 2014-12-30 2020-06-24 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CN107922377A (zh) 2015-04-17 2018-04-17 美国印第安纳大学研究和技术公司 乙肝病毒组装效应子
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013006394A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
WO2013096744A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20160176817A1 (en) 2016-06-23
KR102244937B1 (ko) 2021-04-27
ES2670571T3 (es) 2018-05-31
UA118680C2 (uk) 2019-02-25
SG10201805033XA (en) 2018-07-30
CR20160006A (es) 2016-03-15
JP6348978B2 (ja) 2018-06-27
EA201690277A1 (ru) 2016-05-31
CL2016000153A1 (es) 2016-07-29
GT201600010A (es) 2019-08-06
EP3357906A1 (en) 2018-08-08
CY1120662T1 (el) 2019-12-11
CN108047115A (zh) 2018-05-18
CN105431413A (zh) 2016-03-23
JP2016525141A (ja) 2016-08-22
AU2018202865A1 (en) 2018-05-17
PL3024819T3 (pl) 2018-08-31
EA035926B1 (ru) 2020-09-01
HUE039152T2 (hu) 2018-12-28
ES2774749T3 (es) 2020-07-22
MX364793B (es) 2019-05-07
AU2014294997B2 (en) 2018-03-22
RS57222B1 (sr) 2018-07-31
AU2014294997A1 (en) 2016-01-21
DK3024819T3 (en) 2018-06-06
PH12016500027B1 (en) 2016-03-21
IL243410B (en) 2018-12-31
EP3357906B1 (en) 2019-12-04
CN108047115B (zh) 2021-06-29
NZ715253A (en) 2021-02-26
CA2935719A1 (en) 2015-01-29
EP3024819A1 (en) 2016-06-01
AU2018202865B2 (en) 2019-05-23
SG11201600522UA (en) 2016-02-26
JP2018150360A (ja) 2018-09-27
SI3024819T1 (en) 2018-06-29
PH12016500027A1 (en) 2016-03-21
TR201807090T4 (tr) 2018-06-21
CN105431413B (zh) 2018-01-02
US10450270B2 (en) 2019-10-22
NO3024819T3 (ko) 2018-07-21
PT3024819T (pt) 2018-05-25
WO2015011281A1 (en) 2015-01-29
HK1217326A1 (zh) 2017-01-06
EP3024819B1 (en) 2018-02-21
NI201600018A (es) 2016-02-23
HRP20180791T1 (hr) 2018-09-07
LT3024819T (lt) 2018-06-11
CA2935719C (en) 2021-11-02
MX2016001046A (es) 2016-04-26
AP2015008968A0 (en) 2015-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102244937B1 (ko) 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
KR101867898B1 (ko) 술파모일피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
JP6452119B2 (ja) カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
JP6441315B2 (ja) スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
OA17673A (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.
OA17686A (en) Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant