SK286946B6 - Fenylfenantridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Fenylfenantridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286946B6
SK286946B6 SK980-2001A SK9802001A SK286946B6 SK 286946 B6 SK286946 B6 SK 286946B6 SK 9802001 A SK9802001 A SK 9802001A SK 286946 B6 SK286946 B6 SK 286946B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethanol
cis
optical rotation
compounds
dimethoxy
Prior art date
Application number
SK980-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9802001A3 (en
Inventor
Beate Gutterer
Dieter Flockerzi
Hermann Amschler (Zosnul�)
Gerhard Grundler
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Rolf Beume
Hildegard Boss
Hans-Peter Kley
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of SK9802001A3 publication Critical patent/SK9802001A3/sk
Publication of SK286946B6 publication Critical patent/SK286946B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Opísané sú fenantridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako aktívne bronchiálne terapeutické prostriedky.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 6-fenylfenantridínov, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Syntéza 6-fenylfenantridínov je opísaná v Chem. Ber. 1939, 72, 675 až 677, J. Chem. Soc., 1956,4280 až 4283 a J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805. Medzinárodná prihláška vynálezu WO 97/28131 a WO 97/35854 opisuje 6-fenyl- a 6-pyridyl-fenantridmy ako PDE4 inhibítory.
Zistilo sa, že nové 6-fenylfenantridíny podrobnejšie opísané neskôr na rozdiel od doteraz známych 6-fenylfenatridínov vďaka odlišnej substitúcie na 6-fenylovom kruhu, majú prekvapujúce a obzvlášť výhodné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú fenylfenantridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
R4«?5
R3X/ HJ K/R4 pR51
R2X K>31 N H
R1x
d)
r'
Í-R6
R20 R13
(I), kde
R1 je metoxy, R2 je metoxy, R3, R31, R4, R5 aR51 sú vodík, R6 je 3-cyklopropylmetoxy, R13 je vodík,
R20 je 4-cyklopropylmetoxy a soli, N-oxidy a soli N-oxidov týchto zlúčenín.
Vo výhodnom uskutočnení je fenantridínovou zlúčeninou podľa vynálezu cis-8,9-dimetoxy-6-[3,4-bis-(cyklopropylmetoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín alebo jeho soli.
V závislosti od substitúcie do úvahy prichádzajú všetky adičné soli s kyselinami alebo všetky soli so zásadami zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zvlášť možno uviesť farmakologicky prijateľné soli anorganických a organických kyselín a zásad obvykle používaných vo farmácii. Výhodné sú to na jednej strane vo vode rozpustné a nerozpustné adičné soli s kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová. Pri príprave solí sa použijú kyseliny podľa toho, či ide o mono- alebo polybázickú kyselinu, a podľa toho, ktorá soľ sa požaduje v ekvimolámom kvantitatívnom pomere alebo v inom pomere.
Na druhej strane sú vhodné aj soli so zásadami. Príkladmi solí so zásadami, ktoré možno uviesť, sú soli alkalických kovov (lítia, sodíka, draslíka) alebo soli vápnika, hliníka, horčíka, titánu, amónia, meglumínu alebo guanidínia, v tomto prípade sa pri príprave solí zásady používajú v ekvimolámom kvantitatívnom pomere alebo v inom pomere.
Farmakologicky neprijateľné soli, ktoré sa prípadne na začiatku získajú, napríklad ako produkty počas prípravy zlúčenín podľa vynálezu, v priemyselnom meradle, sa prekonvertujú na farmaceutický prijateľné soli postupmi, ktoré sú odborníkom v danej oblasti techniky známe.
Odborníkom v danej oblasti techniky je známe, že zlúčeniny podľa vynálezu a ich soli, po izolovaní, napríklad v kryštalickej forme, môžu obsahovať rôzne množstvá rozpúšťadiel. Vynález ďalej poskytuje všetky solváty a výhodne všetky hydráty zlúčenín všeobecného vzorca (I) a tiež všetky solváty a výhodne všetky hydráty solí zlúčenín všeobecného vzorca (I).
V jednom uskutočnení vynálezu
Zlúčeniny vzorca (I) sú chirálne zlúčeniny s chirálnymi centrami v polohách 4a a 10b, a v závislosti od významu substituentov R3, R31, R4, R5 a R51 ďalšie chirálne centrá v polohách 1,2, 3 a 4.
Číslovanie:
Vynález preto zahŕňa všetky možné čisté diastereoméry a čisté enantioméry a tiež ich zmesi v akomkoľvek pomere, včítane racemátov. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom atómy vodíka v polohách 4a a 10b sú proti sebe v polohe cis. Zvlášť výhodné sú v tomto prípade čisté cis enantioméry.
V tomto kontexte, zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie, v ktorých polohy 4a a 10b majú tú istú absolútnu konfiguráciu ako zlúčenina (-)-c;'5-l,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzén použiteľná ako východisková zlúčenina, ktorá má optickú rotáciu [α]2°η = -58,5° (c = 1, etanol).
Enantioméry možno oddeliť známymi spôsobmi (napríklad prípravou a separáciou vhodných diastereoizomémych zlúčenín). Separácia enantiomérov sa výhodne uskutočňuje v štádiu východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
napríklad prostredníctvom tvorby solí racemických zlúčenín všeobecného vzorca (IV) s opticky aktívnymi karboxylovými kyselinami. Príklady, ktoré možno uviesť v tomto prípade, sú enantioméme formy kyseliny mandľovej, vínnej, Ο,Ο'-dibenzoylvíimej, gáfrovej, chinovej, glutámovej, jablčnej, gáforsulfónovej, 3-brómgáforsulfónovej, α-metoxyfenyloctovej, a-metoxy-a-trifluórmetylfenyloctovej a 2-fenylpropiónovej. Podobne enantioméme čisté východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (TV) sa môžu pripraviť asymetrickými syntézami.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 majú určené významy, a ich solí.
Spôsob zahŕňa cyklokondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca (II)
SK 286946 Β6
R13 (Π), v ktorom Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 majú určené významy, a v prípade potreby konverziu získaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) na ich soli, alebo v prípade potreby konverziu získaných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) na voľné zlúčeniny.
Ak je to potrebné, získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno deriváciou prekonvertovať na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom
a) R12 a/alebo R13 a/alebo R20 je esterová skupina, sa môžu získať zodpovedajúce kyseliny pomocou kyslej alebo alkalickej hydrolýzy, alebo zodpovedajúce amidy sa môžu získať rekciou s vhodnými substituovanými amínmi;
b) R12 a/alebo R20 je C|_4alkylkarbonyloxyskupina, sa môžu získať zodpovedajúce hydroxyzlúčeniny pomocou kyslej alebo alkalickej hydrolýzy;
c) jeden alebo viac radikálov RIO, R12, R13 a R20 je nitroskupina, sa môžu získať zodpovedajúce aminozlúčeniny pomocou selektívnej katalytickej hydrogenácie, ktoré sa môžu ďalej derivovať.
Spôsoby uvedené pod a), b) a c) sú výhodne uskutočnené analogickými spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu ďalej konvertovať na ich N-oxidy, napríklad pomocou peroxidu vodíka v metanole alebo pomocou kyseliny m-chlór-peroxybenzoovej v dichlórmetáne. Odborník v danej oblasti techniky je oboznámený na základe jeho/jej znalostí s reakčnými podmienkami, ktoré sú konkrétne nevyhnutné na uskutočnenie N-oxidácie.
Cyklokondenzácia sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je bežne známy odborníkom v danej oblasti techniky, podľa Bischler-Napieralskiho (napríklad ako je opísané v J. Chem. Soc., 1956, 4280 až 4282) v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je napríklad kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, oxid fosforečný alebo výhodne oxychlorid fosforečný, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, ako je napríklad chloroform, alebo v cyklickom uhľovodíku, ako je napríklad toluén alebo xylén, alebo v inom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, alebo bez ďalšieho rozpúšťadla pomocou nadbytku kondenzačného činidla, výhodne pri zvýšenej teplote, obzvlášť pri teplote varu použitého rozpúšťadla alebo kondenzačného činidla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 majú určené významy, možno získať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (IV), v ktorom Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 majú určené významy, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)
v ktorom R6, R13 a R20 majú významy určené, a X je vhodná odštiepiteľná skupina, výhodne atóm chlóru. Napríklad acylácia alebo benzoylácia prebieha, ako je opísané v príkladoch alebo v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 až 1808.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú buď známe zlúčeniny alebo ich možno pripraviť spôsobom, ktorý je bežne známy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) možno pripraviť napríklad zo zlúčenín vzorca (V)
SK 286946 Β6
v ktorom Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 majú určené významy, redukciou nitroskupiny.
Redukcia sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je odborníkom v danej oblasti techniky známy, napríklad ako je opísané v J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 alebo v opísaných príkladoch.
Redukcia sa výhodne uskutočňuje katalytickou hydrogenizáciou, napríklad v prítomnosti Raneyovho niklu, v nižšom alkohole ako je napríklad metanol alebo etanol, pri izbovej teplote a za atmosférického alebo zvýšeného tlaku. Ak je to potrebné, k rozpúšťadlu možno pridať katalytické množstvo kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková. Výhodne sa redukcia uskutočňuje s použitím kovov, ako je zinok alebo železo s organickou kyselinou ako je kyselina octová alebo anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom Rl, R2, R3, R31 a R4 majú určené významy a R5 a R51 spolu znamenajú ďalšiu väzbu sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (V) selektívnou redukciou nitroskupiny spôsobom známym odborníkom v danej oblasti techniky, napríklad v prítomnosti Raneyovho niklu v nižšom alkohole ako rozpúšťadle s použitím hydrátu hydrazínu ako donoru vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom Rl, R2, R3, R31 a R4 majú určené významy a R5 a R51 je vodík, sú buď známe, alebo ich možno pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín vzorca (V), v ktorom R5 a R51 spolu znamenajú ďalšiu väzbu. Reakcia môže prebiehať spôsobom, ktorý je odborníkom v danej oblasti techniky známy, výhodne hydrogenizáciou v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí, ako je opísané napríklad v J. Chem. Soc. (C), 1971,1805 až 1808.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R5 a R51 spolu znamenajú ďalšiu väzbu, sú buď známe alebo ich možno získať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI)
v ktorom Rl a R2 majú určené významy, so zlúčeninami vzorca (VII)
R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31 (VII), v ktorom R3, R31 a R4 majú určené významy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R5 a R51 spolu znamenajú ďalšiu väzbu a R3 a R31 sú spolu C|.4alkylénová skupina, sa môžu získať napríklad reakciou cyklických zlúčenín všeobecného vzorca (VII), v ktorom R4 má určený význam a R3 a R31 sú spolu C1.4alkylénová skupina (napríklad cyklohexa-l,3-dién,
2,3-dimetylcyklohexa-l,3-dién, cyklohepta-l,3-dién, 2,3-dimetylcyklohepta-l,3-dién alebo cyklookta-1,3dién) so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI), v ktorom Rl a R2 majú uvedené významy.
Cykloadícia sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je odborníkom v danej oblasti techniky známy, v súlade s Diels-Alderom, ako je opísané napríklad v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, alebo v J. Org. Chem. 1952, 17,581, alebo v uvedených príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) získané cykloadíciou, a ktoré majú fenylový kruh a nitroskupinu vzájomne proti sebe v polohe trans, možno prekonvertovať na zodpovedajúce cis zlúčeniny spôsobom, ktorý je odborníkom v danej oblasti techniky známy, ako je opísané napríklad v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, alebo v uvedených príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a (VII) sú buď známe, alebo ich možno pripraviť známym spôsobom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) možno napríklad pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (VIII) spôsobom, ktorý je odborníkom v danej oblasti techniky známy, ako je opísané napríklad v J. Chem. Soc. 1951, 2524 alebo v J. Org. Chem. 1944, 9, 170, alebo v uvedených príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
v ktorom R1 a R2 majú určené významy, sú buď známe, alebo ich možno pripraviť spôsobom, ktorý je odborníkom v danej oblasti techniky známy, ako je opísané napríklad v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58,203.
Odborníkom v danej oblasti techniky je okrem toho známe, že ak východiskové zlúčeniny alebo medziproduktové zlúčeniny majú niekoľko reaktívnych centier, môže byť nevyhnutné prechodne chrániť jednu alebo viac reaktívnych centier pomocou ochranných skupín na účely, aby sa umožnilo prebehnúť reakcii na konkrétnom požadovanom reakčnom centre. Podrobný opis použitia veľkého počtu ochranných skupín možno nájsť v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa izolujú a purifikujú spôsobom, ktorý je bežne známy, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla za zníženého tlaku a rekryštalizáciou získaného zvyšku z vhodného rozpúšťadla, alebo niektorým z obvyklých puriftkačných spôsobov, ako je napríklad stĺpcová chromatografia na vhodnom nosnom materiáli.
Soli sa získajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad v ketóne, ako je acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón, v éteri, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, v chlórovanom uhľovodíku, ako je napríklad metylénchlorid alebo chloroform, alebo v nízkomolekulovom alifatickom alkohole, ako je etanol, izopropanol), ktorý obsahuje požadovanú kyselinu alebo zásadu, alebo ku ktorému je požadovaná kyselina alebo zásada následne pridaná. Soli sa získajú filtráciou, opätovným vyzrážaním, vyzrážaním s látkou, ktorá pre adičnú soľ nie je rozpúšťadlom, alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli možno prekonvertovať na voľné zlúčeniny alkalizáciou alebo okyslením, ktoré sa môžu potom prekonvertovať na soli. Týmto spôsobom farmakologicky neprijateľné soli možno prekonvertovať na farmakologicky prijateľné soli.
Nasledovné príklady slúžia na podrobnejšiu ilustráciu vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali. Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorých príprava nie je explicitne opísaná, možno tiež pripraviť podobným spôsobom alebo spôsobom, ktorý je bežne známy odborníkom v danej oblasti techniky, s použitím obvyklých postupov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny uvedené v príkladoch a ich soli sú výhodnými uskutočneniami vynálezu. Čísla príkladov sú totožné s číslami zlúčenín.
Príprava konečných produktov
Príklad 1 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-(4-benzoylfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
7,1 g (-)-cw-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-benzoylbenzamidu (zlúčenina Al) sa rozpustilo v 100 ml acetonitrilu a 5,0 ml chloridu fosforečného a zmes sa miešala cez noc pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahoval nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátom. Po chromatografii na slikagéli s použitím zmesi petroléter (nižší)/-etylacetát/trietylamín v pomere 6/3/1 a koncentrácii produktových frakcií sa získalo 5,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny. Empirický vzorec: C28H27NO3; molekulová hmotnosť: 425,53 Elementárna analýza x 0,08 H2O: vypočítané: C 78,77, H 6,41, N 3,28 nájdené: C 78,55, H 6,64, N 3,50
Optická rotácia: [oc]2°d = -70,6° (c = 0,2, etanol)
Použitím východiskových zlúčenín, ktoré sú opísané, sa postupom opísaným v príklade 1 získali nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 2 (-)-czs-8,9-Dimetoxy-6-(4-acetofenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C23H25NO3; molekulová hmotnosť: 363,46 Elementárna analýza: vypočítané: C 76,01, H 6,93, N 3,85 nájdené: C 75,77, H 6,98, N 3,82
Optická rotácia: [α]2% = -97,4° (c = 0,2, etanol)
Príklad 3 (-)-«s-8,9-Dimetoxy-6-(3-benzoylfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C28H27NO3; molekulová hmotnosť: 425,53
Elementárna analýza x 0,15 H2O: vypočítané: C 78,54, H 6,43, N 3,27 nájdené: C 78,39, H 6,58, N 3,40
Optická rotácia: [a]20 D = -96,8° (c = 0,2, etanol)
Príklad 4 (-)-cŕs-8,9-Dimetoxy-6-(4-fenoxyfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridin
Empirický vzorec: C27H27NO3; molekulová hmotnosť: 413,52
Teplota topenia: 110 až 115 °C
Elementárna analýza: vypočítané: C 78,42, H 6,58, N 3,39 nájdené: C 78,44, H 6,61, N 3,29
Optická rotácia: [a]20 D = -63° (c = 0,2, etanol)
Príklad 5 (-)-czs-8,9-Dímetoxy-6-(3-fenoxyfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C27H27NO3; molekulová hmotnosť: 413,52
Elementárna analýza x 0,23 H2O: vypočítané: C 77,64, H 6,63, N 3,35 nájdené: C 77,77, H 6,71, N 3,22
Optická rotácia: [a]20 D = -46,4° (c = 0,2, etanol)
Príklad 6 (-)-cŕs-8,9-Dimetoxy-6-[3-(fenyltio)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridin
Empirický vzorec: C27H27NO2S; molekulová hmotnosť: 429,59
Elementárna analýza x 0,32 H2O vypočítané: C 74,48, H 6,40, N 3,22, S 7,36 nájdené: C 74,82, H 6,44, N 3,22, S 7,02
Optická rotácia: [oc]20 D = -66° (c = 0,2, etanol)
Príklad 7 (-)-cŕs,-8,9-Dimetoxy-6-(3-benzyloxyfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C28H29NO3; molekulová hmotnosť: 427,55
Teplota topenia: 118 až 120 °C
Elementárna analýza: vypočítané: C 78,66, H 6,83, N 3,28 nájdené: C 78,62, H 6,90, N 3,26
Optická rotácia: [cc]20 D = -79,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad 8 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-6-(3-fenetyloxyfenyl)-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C29H3iNO3; molekulová hmotnosť: 441,58
Elementárna analýza x 0,2 H2O: vypočítané: C 78,24, H 7,11, N 3,15 nájdené: C 78,29, H 7,26, N 3,03
Optická rotácia: [a]20 D = -73,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad 9 (-)-cz5-6-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-8,9-dimetoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C27H33NO4; molekulová hmotnosť: 435,57
Elementárna analýza x 0,2 H2O: vypočítané: C 73,84, H 7,67, N 3,19 nájdené: C 73,59, H 7,86, N 3,48
Optická rotácia: [a]20 D = -78,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad 10 (-)-cw-6-(4-Benzyloxy-3-cyklopropylmetoxyfenyl)-8,9-dimetoxy-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C32H35NO4; molekulová hmotnosť: 497,64
Elementárna analýza x 0,27 H2O: vypočítané: C 76,50, H 7,13, N 2,79 nájdené: C 76,44, H 7,12, N 2,85
Optická rotácia: [a]20 D = -72,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad 11 (+)-cfr-6-(3-Benzyloxy-4-metoxyfenyl)-8,9-dimetoxy-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C29H3iNO4; molekulová hmotnosť: 457,57
Elementárna analýza x 0,22 H2O: vypočítané: C 75,46, H 6,87, N 3,03 nájdené: C 75,57, H 6,96, N 2,92
Optická rotácia: [a]20 D = +83,8° (c = 0,2, etanol)
Príklad 12 (-)-c«-8,9-Dimetoxy-6-[3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C26H31NO4; molekulová hmotnosť: 421,54
Elementárna analýza: vypočítané: C 74,08, H 7,41, N 3,32 nájdené: C 73,84, H 7,54, N 3,44
Optická rotácia: [a]20 D = -92,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad 13 (-)-cŕs-8,9-Dimetoxy-6-(3-metánsulfonyloxyfenyl)-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C22H25NO5S; molekulová hmotnosť: 415,51
Elementárna analýza x 0,35 H2O: vypočítané: C 62,63, H 6,14, N 3,32 nájdené: C 62,97, H 6,26, N 3,14
Optická rotácia: [a]20 D = -82,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad 14 (-)-czj-8,9-Dimetoxy-6-[3-(p-toluénsulfonyloxy)fenyl)-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C23H29NO5S; molekulová hmotnosť: 491,61
Elementárna analýza x 0,45 H2O: vypočítané: C 67,30, H 6,03, N 2,80, S 6,42 nájdené: C 67,52, H 6,03, N 2,58, S 6,20
Optická rotácia: [a]20 D = -52,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad 15 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-6-[3,4-bis-(cyklopropylmetoxy)fenyl]-l, 2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C29H35NO4; molekulová hmotnosť: 461,61
Elementárna analýza x 0,13 H2O: vypočítané: C 75,08, H 7,66, N 3,02 nájdené: C 74,90, H 7,64, N 3,21
Optická rotácia: [a]20 D = -80° (c = 0,2, etanol)
Príklad 16 (-)-cw-8,9-Dimetoxy- [4-(piperidín- l-yl-karbonyl)fenylj-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C27H32N2O3; molekulová hmotnosť: 432,57
Elementárna analýza: vypočítané: C 75,95, H 7,53, N 6,09 nájdené: C 75,80, H 7,55, N 5,79
Optická rotácia: [a]20 D = -57,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad 17 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-[3-(piperidín-l-yl-karbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C27H32N2O3; molekulová hmotnosť: 432,57
Teplota topenia 182 až 185 °C
Elementárna analýza: vypočítané: C 75,95, H 7,53, N 6,09 nájdené: C 75,19, H 7,49, N 6,28
Optická rotácia: [cc]20 D = -83,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad 18 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-6-(4-metoxykarbonylmetylfenyl)-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C24H27NO4; molekulová hmotnosť: 393,49;
Teplota topenia: 124 až 125 °C
Elementárna analýza: vypočítané: C 73,26, H 6,92, N 3,56 nájdené: C 73,34, H 6,94, N 3,55
Optická rotácia: [a]20 D = -91° (c = 0,2, etanol)
Príklad 19 (-)-cis-6-(4-Chlórmetylfenyl)-9-etoxy-8-metoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín Empirický vzorec: C23H26C1NO2; molekulová hmotnosť: 383,92;
Teplota topenia 151 až 153 °C Elementárna analýza x 0,25 H2O: vypočítané: C 71,09, H 6,88, N 3,60, Cl 9,12 nájdené: C 71,63, H 6,87, N 3,50, Cl 8,57
Príklad 20 (-)-cĹs-6-(4-Chlórmetylfenyl)-8,9-dimetoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C22H24C1NO2; molekulová hmotnosť: 369,9
Rf = 0,6 (neutrálny silikagél, toluén:dioxán = 2:1) Optická rotácia: [<x]20 D = -247,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad 21 (-)-cĹs-8,9-Dimetoxy-6-[4-(morfolm-4-yl-metyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridm
3,0 g (-)-cis-6-(4-chlórmetylfenyl)-8,9-dimetoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridínu (zlúčenina 20) a
2,2 g uhličitanu draselného sa suspendovalo v 150 ml dimetylformamidu a pridalo sa 1,1 g morfolínu a zmes sa miešala pri teplote 50 °C 3 hodiny. Suspenzia sa premyla vodou a extrahovala dietyléterom. Organická fáza sa sušila s použitím síranu sodného a koncentrovala sa. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím zmesi petroléter/etylacetát/trietylamín v pomere 6/3/1.
Empirický vzorec: C26H32N2O3; molekulová hmotnosť: 420,56 Elementárna analýza x 0,4 H20: vypočítané: C 73,00, H 7,73, N 6,55 nájdené: C 73,25, H 7,69, N 6,22
Optická rotácia: [a]20 D = -73,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad 22 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-6-[4-(4-metylpiperazm-l-yl-metyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-bexahydrofenantridín
Príprava je analogická ako v príklade 21, pričom ako východisková zlúčenina sa použije (+)-cŕs-6-(4-chlórmetylfenyl)-8,9-dimetoxy-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín (zlúčenina 20).
Empirický vzorec: C27H35N3O2; molekulová hmotnosť: 433,60 'H-NMR (200 MHz, DMSO-c/): 1,1-1,95 ppm (m, 7H), 2,02-2,2 ppm (m, IH), 2,15 ppm (s, 3H), 2,2-2,55 ppm (m, 8H), 2,57-2,78 ppm (m, IH), 3,45-3,59 ppm (m, IH), 3,52 ppm (s, 2H), 3,6 ppm (s, 3H), 3,84 ppm (s, 3H), 6,72 ppm (s, IH), 6,98 ppm (s, IH), 7,35-7,54 ppm (m, 4H).
Optická rotácia [a]20 D= -66° (c = 0,2, etanol)
Príklad 23 (-)-cí5-8,9-Dimetoxy-6-[4-(3-mctylbutyryl)fcnyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Teplota topenia: 114 až 117 °C
Empirický vzorec: C26H3iNO3; molekulová hmotnosť: 405,54 Elementárna analýza: vypočítané: C 77,01, H 7,71, N 3,45 nájdené: C 76,90, H 7,81, N 3,41
Optická rotácia: [a]20 D = -84,8° (c = 0,2, etanol)
Príklad 24 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-[4-cyklopropylmetylkarbonylfenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín Teplota topenia: 93 až 98 °C
Empirický vzorec: C26H29NO3; molekulová hmotnosť: 403,53 Elementárna analýza: vypočítané: C 77,39, H 7,24, N 3,47 nájdené: C 76,99, H 7,22, N 3,34
Optická rotácia: [a]20 D = -76,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad 25 (-)-czí-9-Etoxy-8-metoxy-6-(4-benzoylfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridm
Empirický vzorec: C29H29NO3; molekulová hmotnosť: 439,56 Elementárna analýza: vypočítané: C 79,24, H 6,65, N 3,19 nájdené: C 78,94, H 6,62, N 3,19
Optická rotácia: [cí]20 d = -50° (c = 0,2, etanol)
Príklad 26 (-)-cŕs-8,9-Dimetoxy-6-[4-(4-metoxybenzoyl)fenyl]-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C29H29NO4; molekulová hmotnosť: 455,56
Elementárna analýza: vypočítané: C 76,46, H 6,42, N 3,07 nájdené: C 76,33, H 6,55, N 2,97
Optická rotácia: [a]20 D = -61,7° (c = 0,2, etanol)
Príklad 27 (-)-cfj-8,9-Dimetoxy-6-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]- 1,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C28H26C1NO3; molekulová hmotnosť: 459,98
Elementárna analýza x 0,18 toluén: vypočítané: C 73,82, H 5,82, N 2,93, Cl 7,41 nájdené: C 73,91, H 5,89, N 2,80, Cl 7,17
Optická rotácia: [a]20 D = -67,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad 28 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-[4-(3-chlórbenzoyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenantridín
Teplota topenia: 180 až 183,5 °C
Empirický vzorec: C28H26C1NO3; molekulová hmotnosť: 459,98
Elementárna analýza: vypočítané: C 73,11, H 5,70, N 3,04, Cl 7,71 nájdené: C 72,93, H 5,76, N 2,91, Cl 7,84
Optická rotácia: [a]20 D = -14,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad 29 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-6-[4-(4-nitrobenzoyl)fenyl]-l, 2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C28H26N2O5; molekulová hmotnosť: 470,53
Elementárna analýza x 0,28 H2O: vypočítané: C 70,68, H 5,63, N 5,89 nájdené: C 70,79, H 5,85, N 5,77
Optická rotácia: [a]20 D = -65,1° (c = 0,2, etanol)
Príklad 30 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-6-[4-(3-metoxybenzoyl)fenyl]-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Teplota topenia: 146 až 148 °C
Empirický vzorec: C29H29NO4; molekulová hmotnosť: 455,56
Elementárna analýza: vypočítané: C 76,46, H 6,42, N 3,07 nájdené: C 76,53, H 6,42, N 3,00
Optická rotácia: [a]20 D = -2,4° (c = 0,1, etanol)
Príklad 31 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-6-[4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridm
Empirický vzorec: C29H26N2O3; molekulová hmotnosť: 450,54
Optická rotácia: [α]2°η = -56° (c = 0,2, etanol)
Príklad 32 (-)-cis-8,9-Dimetoxy-6-[4-(pyridyl-4-karbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C27H26N2O3; molekulová hmotnosť: 426,52
Elementárna analýza x 0,3 H2O: vypočítané: C 75,08, H 6,21, N 6,49 nájdené: C 75,25, H 6,32, N 6,42
Optická rotácia: [cc]2°d = -72,9° (c = 0,2, etanol)
Príklad 33 (-)-cís- 8,9-Dimetoxy-6-[3 -(fenylsulfonyl)fenyl] - l,2,3,4,4a,l Ob-hexahydrofenantridín
Teplota topenia: 164 až 166 °C
Empirický vzorec: C27H27NO4S; molekulová hmotnosť: 461,58
Elementárna analýza x 0,15 H2O: vypočítané: C 69,89, H 5,92, N 3,02, S 6,91 nájdené: C 69,75, H 5,90, N 3,22, S 6,68
Optická rotácia: [oc]2°d = -106,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad 34 (-)-cŕs-8,9-Dimetoxy-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]- 1,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Teplota topenia: 177 až 182 °C
Empirický vzorec: C27H27NO4S; molekulová hmotnosť: 461,58
Elementárna analýza: vypočítané: C 70,26, H 5,89, N 3,03, S 6,96 nájdené: C 70,23, H 5,95, N 2,89, S 6,79
Optická rotácia: [a]20 D - -91,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad 35 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-(3-cyklopropylmetoxyfenyl)-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Teplota topenia: 54 až 61 °C
Empirický vzorec: C25H29NO3; molekulová hmotnosť: 391,51
Elementárna analýza: vypočítané: C 76,70, H 7,47, N 3,58 nájdené: C 76,67, H 7,61, N 3,56
Optická rotácia: [a]20 D = -80° (c = 0,2, etanol)
Príklad 36 (-)-cís-8,9-Dimetoxy-6-[3-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C28H29NO4; molekulová hmotnosť: 443,55
Elementárna analýza: vypočítané: C 75,82, H 6,59, N 3,16 nájdené: C 75,76, H 6,79, N 3,25
Optická rotácia: [α]2°π = -41,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad 37 (-)-c/5-8,9-Dimetoxy-6-[3-(pyrid-4-yl-oxy)fenyl]-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: Ο26Η26Ν2Ο3; molekulová hmotnosť: 414,51
Elementárna analýza x 0,4 H2O: vypočítané: C 74,05, H 6,41, N 6,64 nájdené: C 74,25, H 6,36, N 6,42
Optická rotácia: [cc]20 D = -35,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad 38 (-)-czs-8,9-Dimetoxy-6-(3-cyklopropylmetoxy-4-etoxyfenyl)-l, 2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C27H33NO4; molekulová hmotnosť: 435,57
Elementárna analýza: vypočítané: C 74,45, H 7,64, N 3,22 nájdené: C 74,29, H 7,67, N 3,14
Optická rotácia: [α]2<ο = -87,8° (c = 0,2, etanol)
Príklad 39 (-)-cri-9-Etoxy-8-metoxy-6-[(3-cyklopropylmetoxy-4-etoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín
Teplota topenia: 102 až 105 °C
Empirický vzorec: C28H35NO4; molekulová hmotnosť: 449,60
Elementárna analýza: vypočítané: C 74,80, H 7,85, N 3,12 nájdené: C 74,82, H 7,87, N 3,05
Optická rotácia: [a]20 D = -58,7° (c = 0,2, etanol)
Príklad 40 (-)-cis-9-Etoxy-8-metoxy-6-[3,4-bis(cyklopropylmetoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenantridín Empirický vzorec: C30H37NO4; molekulová hmotnosť: 475,63
Elementárna analýza: vypočítané: C 75,76, H 7,84, N 2,94 nájdené: C 75,66, H 7,90, N 3,01
Optická rotácia: [a]20 D = -54,9° (c = 0,2, etanol)
Príklad 41 (-)-czs-8,9-Dimetoxy-6-[3,5-bis(cyklopropylmetoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín Empirický vzorec: C29H35NO4; molekulová hmotnosť: 461,61
Elementárna analýza x 0,17 H2O: vypočítané: C 74,96, H 7,67, N 3,01 nájdené: C 74,99, H 7,63, N 2,97
Optická rotácia: [a]20 D = -65,9° (c = 0,2, etanol)
Príklad 42 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: C26H29F2NO4; molekulová hmotnosť: 457,52
Elementárna analýza: vypočítané: C 68,26, H 6,39, N 3,06, F 8,30 nájdené: C 68,27, H 6,45, N 3,11, F 8,25
Optická rotácia: [a]20 D = -91,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad 43 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-[3-(2-metoxyetoxy)-4-metoxyfenyl]-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydrofenantridín Empirický vzorec: C25H3iNO5; molekulová hmotnosť: 425,53
Elementárna analýza: vypočítané: C 70,57, H 7,34, N 3,29 nájdené: C 70,35, H 7,44, N 3,25
Optická rotácia: [a]20 D = -82,9° (c = 0,2, etanol)
Príklad 44 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-[(3-cyklobutoxy-4-metoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín Empirický vzorec: C26H3iNO4; molekulová hmotnosť: 421,54 Elementárna analýza x 0,17 H2O: vypočítané: C 73,55, H 7,44, N 3,30 nájdené: C 73,36, H 7,65, N 3,40
Optická rotácia: [a]20 D = -77,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad 45 (-)-cís-8,9-Dimetoxy-6-[(3-cyklopropylmetoxy-4-acetamido)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín Empirický vzorec: C27H32N2O4; molekulová hmotnosť: 448,57
Elementárna analýza: vypočítané: C 70,60, H 7,29, N 6,10 nájdené: C 70,80, H 7,35, N 5,88
Optická rotácia: [a]20 D = -80° (c = 0,2, etanol)
Príklad 46 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-[(4-metoxy-3-pyrolidín-1 -yl)fenyl]-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín Empirický vzorec: C26H32N2O3; molekulová hmotnosť: 420,56
Elementárna analýza x 0,23 H2O: vypočítané: C 73,51, H 7,71, N 6,59 nájdené: C 73,75, H 7,71, N 6,35
Optická rotácia: [cc]2°d = -89,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad 47 (-)-cw-8,9-Dimetoxy-6-[4-metoxy-3-(2-oxopyrolidín-l-yl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín Teplota topenia: 147 až 152 °C
Empirický vzorec: C26H30N2O4; molekulová hmotnosť: 434,54 Elementárna analýza x 0,39 H2O: vypočítané: C 70,71, H 7,03, N 6,34 nájdené: C 70,82, H 7,00, N 6,23 Optická rotácia: [a]20 D ~ -61,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad 48 (-)-czs-8,9-Dimetoxy-6-{[3-(2,5-dioxopyrolidín-1 -yl)-4-metoxy]fenyl]-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín
2,5 g (-)-czs-8,9-dimetoxy-6-[(3-amino-4-metoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridmu a 680 mg anhydridu kyseliny jantárovej sa zohrievalo 14 hodín vo vodnom lapači. Roztok sa odparil za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli zmesou toluén/dioxán/trietylamín v pomere 10/1/1. Po odparení frakcií, ktoré obsahovali produkt, sa získalo 0,28 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 168 až 177 °C.
Empirický vzorec: C26H2gN2O5; molekulová hmotnosť: 448,52 Elementárna analýza: vypočítané: C 69,63, H 6,29, N 6,25 nájdené: C 69,29, H 6,28, N 6,17
Optická rotácia: [a]20 D = -58,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad 49 (-)-czs'-8,9-Dimetoxy-6-(3-acetylfenyl)-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín
Teplota topenia: 112,5 až 114 °C
Empirický vzorec: C23H2sNO3; molekulová hmotnosť: 363,46
SK 286946 Β6
Elementárna analýza: vypočítané: C 76,01, H 6,93, N 3,85 nájdené: C 75,62, H 6,90, N 3,83
Optická rotácia: [a]20 D = -168,7° (c = 0,2, etanol)
Príklad 50 (-)-czs-8,9-Dimetoxy-6-[4-propionylfenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Empirický vzorec: Č24H27NO3; molekulová hmotnosť: 377,49
Elementárna analýza x 0,24 H2O: vypočítané: C 75,50, H 7,25, N 3,67 nájdené: C 75,52, H 7,34, N 3,55
Optická rotácia: [a]20 D = -71,3° (c = 0,2, etanol)
Východiskové zlúčeniny
Príklad Al (-)-czs-N-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-benzoylbenzamid
4,0 g (-)-cis-l,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)-benzénu (zlúčeniny B4) sa rozpustilo v 40 ml metylénchloridu a 10 ml trietylamínu. Pri teplote miestnosti sa po kvapkách pridal roztok 4,9 g benzofenón-4-karbonylchloridu v 100 ml metylén-chloridu a po miešaní cez noc sa zmes extrahovala 50 ml vody, 2N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a opäť vodou. Organická fáza sa vysušila s použitím síranu sodného a koncentrovala sa. Získalo sa 7,78 g v nadpise uvedenej zlúčeniny ako kryštalického oleja.
Teplota topenia: 119 až 122,5 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -151,7° (c = 0,2, etanol)
Použitím východiskových zlúčenín, ktoré sú opísané, sa spôsobom opísaným v príklade Al získali nasledujúce zlúčeniny:
Príklad A2 (-)-cis-jV-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-acetobenzamid
Teplota topenia: 129 až 137 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -180,4° (c = 0,2, etanol)
Príklad A3 (-)-cw-N-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-benzoylbenzamid olej
Optická rotácia: [oc]2°d = -162,9° (c = 0,2, etanol)
Príklad A4 (-)-cz5-A-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-fenoxybenzamid
Teplota topenia: 116 až 119,5 °C
Optická rotácia: [a]2% = -151,7° (c = 0,2, etanol)
Príklad A5 (-)-m-/V-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenoxybenzamid olej
Optická rotácia: [a]20 D = -97,1° (c = 0,2, etanol)
Príklad A6 (-)-czs-7V-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenyltiobenzamid
Teplota topenia: 157,5 až 159,5 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -120,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad A7 (-)-czs-/V-[2-(3,4-DimetoxyfenyI)cyklohexyl]-3-benzyloxybenzamid
Teplota topenia: 131 až 133 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -108,8° (c = 0,2, etanol)
Príklad A8 (-)-có'-jV-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-(2-fenyletyloxy)benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [α]2% = -100,9° (c = 0,2, etanol)
Príklad A9 (-)-cis-JV-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy)benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -117,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad A10 (-)-cis-Ä-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-(3-cyklopropylmetoxy-4-benzyloxy)benzamid
Teplota topenia: 72,5 až 75,5 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -118° (c = 0,2, etanol)
Príklad All (-)-cw-A-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-(3-benzyloxy-4-metoxy)benzamid
Teplota topenia: 129,5 až 132 °C
Optická rotácia: [«]2°d = -108° (c = 0,2, etanol)
Príklad A12 (-)-cw-A-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-(3-cyldopropylmetoxy-4-metoxy)-benzamid olej
Optická rotácia: [a]20 D = -133,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad Al 3 (-)-cw-/V-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-metánsulfonyloxybenzamid
Teplota topenia: 155 až 158 °C
Optická rotácia: [cc]2°d = -97,7° (c = 0,2, etanol)
Príklad A14 (-)-cis-W-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-(p-toluénsulfonyloxy)benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [cc]2°d = -60° (c = 0,2, etanol)
Príklad Al 5 (-)-cú-A-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-(3,4-bis-cyklopropylmetoxy)benzamid
Teplota topenia: 90 až 98 °C
Optická rotácia: [α]20β = -119,1° (c = 0,2, etanol)
Príklad Al 6 (-)-cis-AL[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-(4-piperidinylkarbonyl)benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -128,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad A17 (-)-czs-7V-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-(3-piperidinylkarbonyl)benzamid olej
Optická rotácia: [a]20 D = -88,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad Al 8 (-)-czs-7V-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-metoxykarbonylinetylbenzamid
Teplota topenia: 88 až 98 °C
Optická rotácia: [íx]20d = -116,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad Al 9 cí3-,V-[2-(3-Etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]-4-chlórmetylbenzamid Teplota topenia: 220 až 228 °C
Príklad A20 (-)-cí5-A-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-chlórmetylbenzamid
Teplota topenia: 94 až 97 °C
Optická rotácia: [α]2°π = -150,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad A21 (-)-CTj-6-(4-Chlórmetylfenyl)-8,9-dimetoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Porovnávací príklad 20
Príklad A22 (-)-c«-6-(4-Chlórmetylfenyl)-8,9-dimetoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Porovnávací príklad 20.
Príklad A23 (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-(3-metylbutyryl)benzamid
Teplota topenia: 118 až 120 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -168,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad A24 (-)-czs-4-(2-Cyklopropylmetylkarbonyl)-,V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [cc]20 D = -151,4° (c = 0,2, etanol)
Príklad A25 (-)-cú-A'-2-(3-Etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]benzoylbenzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [cc]20 D = -151° (c = 0,2, etanol)
Príklad A26 (-)-cw-Af-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-(4-metoxybenzoyl)benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -152,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad A27 (-)-cz.s-4-[4-Chlórbenzoyl]-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid
Teplota topenia: 143 až 147,5 °C
Optická rotácia: [α]2% = -173,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad A28 (-)-cíó-4-[3-Chlórbenzoyl]-zV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [α]2% = -146,8° (c = 0,2, etanol)
Príklad A29 (-)-cŕí-7V-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-[4-nitrobenzoyl]benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -147,6° (c = 0,2, etanol)
SK 286946 Β6
Príklad A30 (-)-cís-Aľ-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-[3-metoxybenzoyl]benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -140,9° (c = 0,2, etanol)
Príklad A31 (-)-cú-4-[4-Kyanobenzoyl]-/V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -143,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad A32 (-)-cw-A'-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-(pyrid-4-yl-karbonyl)benzamid
Teplota topenia: 109 až 117 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -193,7° (c = 0,2, etanol)
Príklad A3 3 (-)-cí5-A'-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylsulfonylbenzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [cc]20 D = -48,8° (c = 0,2, etanol)
Príklad A34 (-)-cw-A/-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-fenylsulfonylbenzamid
Optická rotácia: [a]20 D = -134,1° (c = 0,2, etanol)
Príklad A35 (-)-CK-3-Cyklopropylmetoxy-iV-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid
Teplota topenia: 84,5 až 96 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -95,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad A3 6 (-)-cŕs-Aľ-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-(4-metoxyfenoxy)benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -110,9° (c = 0,2, etanol)
Príklad A37 (-)-CM-A-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-3-(pyrid-4-yl-oxy)benzamid
Teplota topenia: 173 až 176 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -110,7° (c = 0,2, etanol)
Príklad A3 8 (-)-czs-3-Cyklopropylmetoxy-.V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyk1ohexyl]-4-etoxybenzamid
Teplota topenia: 99 až 101 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -140,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad A39 (-)-C!s-3-Cyklopropylmetoxy-4-etoxy-7V-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid Teplota topenia: 98 až 100 °C
Optická rotácia: [α]2% = -119,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad A40 (-)-czs-3,4-bis(cyklopropylmetoxy)-A-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid
Teplota topenia: 91 až 98 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -107,1° (c = 0,2, etanol)
SK 286946 Β6
Príklad A41 (-)-c;s-3,5-bis(cyklopropylmetoxy)-A’-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -71,6° (c = 0,2, etanol)
Príklad A42 (-)-cis-3-Cyklopropylmetoxy-4-difluórmetoxy-2V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid
Teplota topenia: 90 až 91 °C
Optická rotácia: [a]20 D = -92,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad A43 (-)-CM'-A-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-metoxy-3-(2-mctoxyetoxy)bcnzamid
Optická rotácia: [a]20 D = -130,2° (c = 0,2, etanol)
Príklad A44 (-)-cíí-3-Cyklobutoxy-A,-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-metoxybenzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -135,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad A45 (-)-ci.s-4-Acetamido-3-cyklopropylmetoxy-?/-[2-(3,4-dinietoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -153,3° (c = 0,2, etanol)
Príklad A46 (-)-CM-A-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-metoxy-3-pyrolidín-l-yl-benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]2°D = -125,1° (c = 0,2, etanol)
Príklad A47 (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-metoxy-3-(2-oxopyrolidín-l-yl)benzamid
Optická rotácia: [α]20 ο = -113,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad A48 (-)-czs-8,9-Dimetoxy-6-[(3-amino-4-metoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenantridín
Pripravil sa z (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-metoxy-3-nitrobenzamidu [optická rotácia [a]20 D = -119,1° (c = 0,2, etanol)] spôsobom opísaným pre zlúčeninu 1.
Empirický vzorec: C22H24N2O5; molekulová hmotnosť: 396,45
Elementárna analýza: vypočítané: C 66,65, H 6,10, N 7,07 nájdené: C 67,06, H 6,21, N 6,77
Optická rotácia: [a]20 D = -137,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad A49 (-)-cÍ5-3-Acetyl-/V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -127,1° (c = 0,2, etanol)
Príklad A50 (-)-czs-A-[2-(3,4-Dimetoxyfcnyl)cyklohexyl]-4-propionylbenzamid tuhnúci olej
Optická rotácia: [a]20 D = -160° (c = 0,2, etanol)
Príklad BI (+/-)-cis-2-Etoxy-1 -metoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzén g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzénu (zlúčenina Cl) sa rozpustilo v 1 000 ml etanolu a 500 ml tetrahydrofúránu, pridalo sa 10 g Raneyho niklu a zmes sa hydrogenovala v autokláve 4 dni pri tlaku vodíka 10 MPa (100 bar). Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získalo 35,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny ako tuhnúceho oleja.
Príklad B2 (-)-cw- 1 -Metoxy-2-etoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzén
65,0 g (+/-)-ciy-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzénu a 100,0 g kyseliny (+)-O,O'-dibenzoylvínnej sa rozpustilo v 900 ml metylizobutylketónu a roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Tuhá látka sa odfiltrovala odsatím, premyla sa za miešania s 500 ml acetónu a 1 000 ml etylacetátu, opäť sa odfiltrovala odsatím a sušila sa. Na produkt sa pôsobilo 600 ml 2N roztokom hydroxidu sodného a zmes sa extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou, sušila sa s použitím síranu sodného a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Získalo sa 15,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny ako svetložltého oleja.
Optická rotácia: [a]2°n = -47,5° (c = 0,2, etanol)
Príklad B3 (+/-)-czs-1,2-Dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzén
125 g (+/-)-cw-l,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzénu a 120 g práškového zinku alebo granúl sa suspendovalo v 1 300 ml etanolu. Po kvapkách sa pridalo 220 ml kyseliny octovej pri teplote varu. Zrazenina sa odfiltrovala odsatím a premyla etanolom a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa vložil do kyseliny chlorovodíkovej a extrahoval sa s toluénom. Vodná fáza sa upravila na alkalické pH použitím 50 % roztoku hydroxidu sodného, zrazenina sa odfiltrovala odsatím a filtrát sa extrahoval s toluénom. Organická fáza sa sušila použitím síranu sodného a koncentrovala sa. Získalo sa 98 g v nadpise uvedenej zlúčeniny ako kryštalizujúceho oleja.
Iný spôsob:
8,5 g (+/-)-cis-l,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzénu sa rozpustilo v 400 ml metanolu a pri izbovej teplote sa po častiach zmiešalo so 7 ml hydrátu hydrazínu a 2,5 g Raneyovho niklu počas 8 hodín. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc a potom sa prefiltrovala, filtrát sa skoncentroval a zvyšok sa čistil chromatograficky na silikagéli s použitím zmesi v zložení toluén/etylacetát/trietylamín = 4/2/0,5. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina ako olej.
Príklad B4 (-)-cú-1,2-Dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzén
12,0 g (+/-)-cw-l,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzénu a 6,2 g kyseliny (-)-mandľovej sa rozpustilo v 420 ml dioxánu a 60 ml tetrahydrofúránu a roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Tuhá látka sa odfiltrovala odsatím, sušila sa a potom sa zmiešala so 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec sa extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa sušila s použitím síranu sodného a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Získalo sa 4,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 80 až 81,5 °C. Špecifická rotácia: [a]20 D = -58,5° (c = 1, etanol)
Príklad Cl (+/-)-cw-2-Etoxy-l-metoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzén
89,25 g (+/-)-ŕra«ó'-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-mtrocyklohex-4-enyl)benzénu (zlúčenina Dl) a 37 g hydroxidu draselného sa rozpustilo v 500 ml absolútneho etanolu. Po kvapkách sa potom pridal roztok 23,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 120 ml absolútneho etanolu tak, aby vnútorná teplota neprevýšila -2 °C. Po miešaní 1 hodinu sa zmes pridala k 4 1 ľadovej vody a zrazenina sa odfiltrovala odsatím, premyla sa vodou a sušila sa. Teplota topenia 66 až 67 °C.
Príklad C2 (+/-)-cw-1,2-Dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzén
10,0 g (+l-)-trans-l,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzénu a 20,0 g hydroxidu draselného sa rozpustilo v 150 ml etanolu a 35 ml dimetylformamidu. Potom sa po kvapkách pridal roztok 17,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 60 ml etanolu tak, aby vnútorná teplota neprekročila 4 °C. Po miešaní 1 hodinu sa zmes pridala k 1 1 ľadovej vody, zrazenina sa odfiltrovala odsatím, premyla sa vodou, sušila sa a surový produkt sa rekryštalizoval z etanolu. Získalo sa 8,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 82,5 až 84 °C.
SK 286946 Β6
Príklad C3 (+/-)-cíó-l,2-Dimetoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzén
8,4 g (+/-)-cw-l,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzénu sa rozpustilo v 450 ml metanolu, pridali sa 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa hydrogenoval pridaním 500 mg 10 % Pd/C. Reakčná zmes sa filtrovala a filtrát sa koncentroval. Teplota topenia je 84 až 86,5 °C.
Príklad Dl (+/-)-ŕrans-2-Etoxy-1 -metoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzén
110 g 3-etoxy-2-metoxy-m-nitrostyrénu (zlúčenina El) a 360 mg hydrochinónu sa suspendovalo v 360 ml absolútneho toluénu a pridalo sa 180 ml kvapalného 1,3-butadiénu pri -70 °C. Zmes sa miešala pri 160 až 180 °C 6 dní v autokláve a potom sa ochladila. Produkt sa premyl za miešania etanolom, odfiltroval sa odsatím a sušil sa. Teplota topenia je 130 až 131 °C.
Príklad D2 (+l-)-trans-1,2-Dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzén
50,0 g 3,4-dimetoxy-(o-nitrostyrénu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinónu sa suspendovalo v 200 ml absolútneho toluénu a na zmes sa pôsobilo pri -70 °C 55,0 g (1,02 mmol) kvapalného 1,3-butadiénu. Zmes sa miešala pri teplote 160 °C 6 dní v autokláve a potom sa ochladila. Malá časť rozpúšťadla sa odstránila v rotačnej odparke a výsledná zrazenina sa odfiltrovala odsatím a rekryštalizovala sa z etanolu. Teplota topenia: 113,5 až 115,5 °C.
Príklad El
3-Etoxy-2-metoxy-cú-nitrostyrén
236 g 3-etoxy-2-metoxybenzaldehydu, 101 g octanu amónneho a 320 ml nitrometánu sa zahrievalo na teplotu 100 °C 4 hodiny v 655 ml ľadovej kyseliny octovej. Roztok sa pridal do 5 1 ľadovej vody a zrazenina sa odfiltrovala odsatím, premyla sa vodou a vysušila sa. Teplota topenia je 132 až 133 °C.
Príklad E2
3,4-Dimetoxy-fi)-nitrostyrén
207,0 g 3,4-dimetoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amónneho a 125 ml nitrometánu sa zahrievalo do varu v 1,01 ľadovej kyseliny octovej 3 až 4 hodiny. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a zrazenina sa odsatím odfiltrovala, prepláchla sa ľadovou kyselinou octovou a petroléterom a vysušila sa. Teplota topenia je 140 až 141 °C; výťažok: 179,0 g.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti, vďaka ktorým sú tieto zlúčeniny komerčne využiteľné. Ako selektívne inhibítory cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy (PDE) (konkrétne typu IV) sú na jednej strane vhodné ako bronchiálne liečivá (na liečbu obštrukcií dýchacích ciest v dôsledku ich dilatačného účinku, ale aj kvôli účinkom zvyšujúcich dychovú frekvenciu alebo respiračné nutkanie) a na elimináciu erekčnej dysfúnkcie pre ich vazodilatačný účinok, ale na druhej strane obzvlášť na liečbu porúch, najmä zápalových, napríklad dýchacích ciest (profylaxia astmy), kože, centrálnej nervovej sústavy, čriev, očí a kĺbov, ktoré sú sprostredkované mediátormi, ako je napríklad histamín, PAF (platelet-activating factor, faktor aktivujúci krvné doštičky), deriváty kyseliny arachidónovej, ako sú napríklad leukotriény a prostaglandíny, cytokíny, interleukíny, chemokíny, alfa-, beta- a gama-interferón, faktor nádorovej nekrózy (TNF, tumour necrosis factor) alebo voľné kyslíkové radikály a proteázy. Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú nízkou toxicitou, dobrou črevnou absorpciou (vysoká biologická dostupnosť), širokým terapeutickým záberom a absenciou výraznejších vedľajších účinkov.
Pre vlastnosti potláčajúce PDE možno zlúčeniny podľa vynálezu použiť ako liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne, kde môžu byť použité napríklad na liečbu a profylaxiu nasledovných ochorení: akútne a chronické (najmä zápalové a alergické) respiračné choroby rôzneho pôvodu (bronchitída, alergická bronchitída, bronchiálna astma, amfyzém, COPD); dermatózy (najmä proliferatívnej, zápalovej a alergickej povahy), ako je napríklad psoriáza (psoriasis vulgaris), toxický a alergický kontaktný ekzém, atopický ekzém, seboroický ekzém, jednoduchý ekzém (lichen simplex), úpal, svrbenie v anogenitálnej oblasti, ohraničená alopecia (alopecia areata), hypertrofické jazvy, diskovitý lupus erythematosus, folikuláme a rozšírené pyodermie, endogénne a exogénne uhry, acne rosacea a iné proliferatívne, zápalové a alergické kožné ochorenia; poruchy súvisiace s nadbytočným TNF a leukotriénov, t. j. napríklad poruchy artritického typu (reumatická artritída, reumatická spondylitída, osteoartritída a iné artritické stavy), poruchy imunitného systému (AIDS, roztrúsená mozgovomiechová skleróza), štep-versus-hostiteľ, odmietnutie transplantátu, šokové symptómy (septický šok, endotoxínový šok, gram-negatívna sepsa, syndróm toxického šoku a ARDS [adult respirátory distress syndróme]) a tiež generalizované zápaly v gastrointestinálnej oblasti (Crohnova choroba a ulceratívna kolitída); poruchy na základe alergických a/alebo chronických, chybných imunologických reakcií v oblasti horných dýchacích ciest (farynx, nos) a priľahlých oblastí (prínosové dutiny, oči), ako je napríklad alergický zápal nosovej sliznice a prínosových dutín, chronický zápal nosovej sliznice a prínosových dutín, alergický zápal spojovky a tiež nosové polypy; ale aj srdcové choroby, ktoré možno liečiť inhibítormi PDE, ako je napríklad srdcová nedostatočnosť, alebo poruchy, ktoré možno liečiť na základe uvoľňujúceho účinku inhibítorov PDE, ako je napríklad erekčná dysfunkcia alebo kolika obličiek a močovodov v súvislosti s obličkovými kameňmi. Ďalej zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na liečenie renálneho diabetu a porúch spojených s poruchami mozgového metabolizmu, ako je napríklad mozgová senilita, starecká demencia (Alzheimerova demencia), multiinfarktová demencia alebo poruchy CNS, ako sú napríklad depresie alebo artériosklerotická demencia.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia cicavcov vrátane človeka trpiacich na niektorú z uvedených chorôb. Spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného a farmakologicky prijateľného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu chorému cicavcovi.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín podľa vynálezu na použitie na liečenie cicavcov, vrátane človeka trpiacich niektorou z uvedených chorôb. Spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného a farmakologicky prijateľného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu chorému cicavcovi.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín podľa vynálezu na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu chorôb, najmä uvedených chorôb.
Podobne, vynález sa týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku, na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
Okrem toho sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa vynálezu na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
Ďalej vynález poskytuje obchodný výrobok, obsahujúci obvyklý sekundárny obal, primárny obal obsahujúci liek (ako je napríklad ampulka alebo blisterový obal) a voliteľne obalový leták, pričom liek, ktorý prejavuje antagonistický účinok proti cyklickej nukleotidovej fosfodiesteráze typu 4 (PĎE4) a spôsobuje najmä zoslabenie symptómov uvedených chorôb, ktoré sú spojené s cyklickou nukleotidovou fosfodiesterázou typu 4 a vhodnosť tohto lieku na profylaxiu alebo liečenie uvedených chorôb, ktoré sú spojené s cyklickou nukleotidovou fosfodiesterázou typu 4, sú určené na sekundárnom obale a/alebo vloženom letáku obchodného výrobku a tento liek obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu. Sekundárny obal, primárny obal obsahujúci liek a vložený leták je považovaný za štandard pre odborníkov v danej oblasti techniky pre lieky tohto typu.
Liečivá sa pripravujú bežnými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v danej oblasti techniky známe. Ako liečivá sa zlúčeniny podľa vynálezu (aktívne látky) používajú buď samostatne samy osebe, alebo výhodne v spojení s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, obaľovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, pričom obsah aktívnej látky je výhodne 0,1 až 95 %.
Odborníkom v danej oblasti techniky sú na základe odborných vedomostí známe pomocné látky, ktoré sú vhodné pre požadované farmaceutické prostriedky s presným zložením. Okrem rozpúšťadiel, činidiel vytvárajúcich gél, mazadiel a iných nosičov aktívnych látok, je možné použiť napríklad antioxidačné činidlá, rozptyľovacie činidlá, emulgátory, konzervačné prostriedky, rozpúšťadlá alebo činidlá podporujúce priepustnosť.
Na liečbu porúch dýchacích ciest sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú výhodne inhaláciou. Na tento účel sa tieto zlúčeniny podávajú buď priamo ako prášok (výhodne v mikronizovanej forme), alebo rozprašovaním roztokov alebo suspenzií, ktoré ich obsahujú. Ohľadne prípravy a foriem podávania sa odkazuje napríklad na Európsky patent 163 965.
Na liečbu dermatóz sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú osobitne vo forme tých liečiv, ktoré sú vhodné na topické podávanie. Na výrobu liečiv sa zlúčeniny podľa vynálezu (aktívne látky) výhodne zmiešajú s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dodatočne sa upravujú, aby sa dosiahli vhodné farmaceutické zmesi s presným zložením. Vhodné farmaceutické prostriedky, ktoré možno uviesť, sú napríklad prášky, emulzie, suspenzie, spreje, oleje, mazadlá, mastné mazadlá, krémy, pasty, gély alebo roztoky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa pripravujú známymi spôsobmi. Dávkovanie aktívnych látok sa uskutočňuje poriadku v množstvách obvyklých pre inhibítory PDE. Takže topické formy podávania (ako sú napríklad mazadlá) na liečbu dermatóz obsahujú aktívne látky v koncentráciách napríklad 0,1 až 99 %. Bežná dávka na podanie inhaláciou je 0,1 až 3 mg na deň. Bežná dávka v prípade systémovej liečby (ústnej alebo vnútrožilovej) je 0,03 až 3 mg na kilogram na deň.
SK 286946 Β6
Biologický výskum
Pri skúmaní inhibície PDEIV na bunkovej úrovni má aktivácia zápalových buniek osobitný význam. Ako príklad možno uviesť produkciu peroxidu neutrofilných granulocytov indukovanú V-formylmetionyl-leucylfenylalanínom (FMLP), ktorá sa dá merať ako chemoluminiscencia zosilnená luminolom [McPhail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism. In „Immunology Šerieš“ 1992, 57,47 až 76; vyd. Coffey R. G. (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].
Látky potláčajúce chemoluminiscenciu a tiež sekréciu cytokínov a sekréciu prozápalových mediátorov zo zápalových buniek, osobitne neutrofilných a eozinofilných granulocytov, T lymfocytov, monocytov a makrofágov, sú tie, ktoré potláčajú PDE IV. Tento izoenzým zo skupín fosfodiesteráz je osobitne prítomný v granulocytoch. Jeho inhibícia vedie ku zvýšeniu koncentrácie vnútrobunkového cyklického AMP, a tým k inhibícii bunkovej aktivácie. Inhibícia PDE IV látkami podľa vynálezu je tak hlavným indikátorom potlačenia zápalových procesov (Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992,43, 2041 až 2051; Torphy T. J. a spol., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512 až 523; Schudt C. a spol., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In„New Drugs for Asthma Therapy“, 379 až 402, Birkhäuser Verlag Basle 1991; Schudt C. a spol., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; NaunynSchmiedeberg’s Árch Pharmacol 1991, 344, 682 až 690; Tenor H. a Schudt C., Analysis of PDE isoenzyme profiles in celí and tissues by pharmacological methods. In „Phosphodiesterase Onhibitors“, 21 až 40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academic Press, 1996; Hatzemann A. a spol., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. In „Phosphodiesterase Inhibitors“, 147 až 160. „The Handbook of Immunopharmacology“, Academic Press, 1996).
Inhibícia aktivity PDE IV
Spôsob
Test aktivity sa uskutočnil podľa spôsobu Bauera a Schwabeho, ktorý bol prispôsobený mikrotitračným platničkám (Naunyn-Schmiedeberg’s Árch. Pharmacol. 1980, 311, 193 až 198). Reakcia PDE sa tu uskutočňuje v prvom kroku. V druhom kroku sa výsledný 5’-nukleotid štiepi na nenabitý nukleozid 5’-nukleotidázou z hadieho jedu druhu Crotalus atrox. V treťom kroku sa nukleozid oddelí na iono-meničovej kolóne od zostávajúceho nabitého substrátu. S použitím 2 ml 30 mM mravčanu amónneho (pH 6,0) sa kolóny eluujú priamo do minifľaštičiek, do ktorých sa potom ešte pridajú 2 ml scintilačnej kvapaliny do scintilačného počítača.
Hodnoty inhibície stanovené pre zlúčeniny podľa vynálezu (inhibičné koncentrácie ako -log IC50 (mol/1)) sú uvedené v tabuľke A, v ktorej čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov.
Tabuľka A
Inhibícia aktivity PDE IV
Zlúčenina -log IC5o
1 7,82
2 7,27
3 8,64
4 7,52
5 8,54
7 8,40
8 8,41
9 7,79
10 8,09
11 8,03
12 7,80
13 8,33
14 8,44
15 7,89
16 8,02
17 8,13
18 7,49
19 8,59
21 7,35
22 7,27
SK 286946 Β6
Zlúčenina log IC50
23 7,5
24 7,48
25 8,87
26 7,46
27 7,3
28 7,61
29 7,28
30 7,94
31 7,8
32 7,45
33 8,23
34 7,89
35 7,43
36 8,78
37 7,92
38 7,47
39 8,87
40 8,65
41 8,03
42 7,43
44 7,58
45 8,04
46 7,16
47 7,33
48 7,67
49 7,17
50 7,98
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

  1. 5 1. Fenylfenantridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (I), kde
    10 R1 je metoxy,
    R2 je metoxy,
    R3, R31, R4, R5 aR51 sú vodík,
    R6 je 3-cyklopropylmetoxy,
    R13 je vodík,
    15 R20 je 4-cyklopropylmetoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidov týchto zlúčenín, ako aj ich solváty.
  2. 2. Fenylfenatridínová zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má tú istú absolútnu konfiguráciu v polohách 4a a 10b ako (-)-cw-l,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzén, ktorý má optickú rotáciu [a]20 D= -58,5° (c = 1, etanol), ktorý môže byť použitý ako východiskový materiál.
  3. 3. Fenylfenatridínová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, ktorou je cis-8,9-dimetoxy-6-[3,4-bis-(cyklo-
    5 propylmetoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a, lOb-hexahydrofenantridín a jeho soli.
  4. 4. Fenylfenatridínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, ktorou je cis-8,9-dimetoxy-6-[3,4-bis-(cyklopropylmetoxy)fenyl]-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenantridín.
  5. 5. Fenylfenantridínové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 4 na použitie na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb.
    10
  6. 6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2,3 alebo 4, spolu s farmaceutický prijateľnými excipientmi a/alebo vehikulami.
  7. 7. Použitie fenylfenantridínových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,2, 3 alebo 4 na výrobu lieku na liečenie respiračných chorôb.
SK980-2001A 1999-01-15 2000-01-12 Fenylfenantridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286946B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100694 1999-01-15
PCT/EP2000/000172 WO2000042020A1 (en) 1999-01-15 2000-01-12 Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9802001A3 SK9802001A3 (en) 2001-12-03
SK286946B6 true SK286946B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=8237351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK980-2001A SK286946B6 (sk) 1999-01-15 2000-01-12 Fenylfenantridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6476025B1 (sk)
EP (2) EP1650193A3 (sk)
JP (1) JP4653314B2 (sk)
KR (1) KR100720906B1 (sk)
CN (1) CN1152864C (sk)
AT (1) ATE312081T1 (sk)
AU (1) AU774868B2 (sk)
BG (1) BG65126B1 (sk)
BR (1) BR0007527B1 (sk)
CA (1) CA2359440C (sk)
CY (1) CY1106436T1 (sk)
CZ (1) CZ300366B6 (sk)
DE (1) DE60024581T2 (sk)
DK (1) DK1147089T3 (sk)
EA (1) EA003780B1 (sk)
EE (1) EE05105B1 (sk)
ES (1) ES2254132T3 (sk)
HK (1) HK1040997B (sk)
HR (1) HRP20010578A2 (sk)
HU (1) HU227624B1 (sk)
ID (1) ID29070A (sk)
IL (2) IL144026A0 (sk)
NO (1) NO320182B1 (sk)
NZ (1) NZ512872A (sk)
PL (1) PL205670B1 (sk)
RS (1) RS50297B (sk)
SI (1) SI1147089T1 (sk)
SK (1) SK286946B6 (sk)
TR (2) TR200101938T2 (sk)
UA (1) UA69436C2 (sk)
WO (1) WO2000042020A1 (sk)
ZA (1) ZA200104864B (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002006238A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
RS20050116A (en) * 2002-08-17 2007-11-15 Altana Pharma Ag., Novel phenanthridines
AU2003273805B8 (en) * 2002-08-29 2010-06-17 Takeda Gmbh 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as PDE-4 inhibitors
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
EP1658270A1 (en) * 2003-07-31 2006-05-24 ALTANA Pharma AG Novel 6-phenylphenantridines
CA2533636A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
MXPA06002521A (es) 2003-09-05 2006-06-20 Altana Pharma Ag Uso de inhibidores de pde4 para el tratamiento de diabetes mellitus.
ES2400823T3 (es) 2004-02-18 2013-04-12 Takeda Gmbh Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con guanidinilo como inhibidores eficaces de fosfodiesterasa (PDE) 4
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
MXPA06009695A (es) 2004-03-03 2007-03-26 Altana Pharma Ag Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (pde4).
AU2005220034A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Nycomed Gmbh Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
CA2558390A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel thio-containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
CN1926113B (zh) * 2004-03-10 2010-06-23 尼科梅德有限责任公司 新的酰氨基取代的羟基-6-苯基菲啶化合物及其作为pde4抑制剂的应用
CA2558532A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
JP4960870B2 (ja) * 2004-09-08 2012-06-27 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の３−チア−１０−アザ−フェナントレン誘導体
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
ATE450524T1 (de) * 2005-03-02 2009-12-15 Nycomed Gmbh (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-9- ethoxy-8-methoxy-1,2,3,4,4a,10b- hexahydrophenanthridin-2-ol hydrochloridsalz
NZ560269A (en) 2005-03-08 2010-12-24 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
EA200701813A1 (ru) * 2005-03-09 2008-06-30 Никомед Гмбх Новые амидозамещенные 6-фенилфенантридины
MX2010003155A (es) 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos.
BR112014015197A2 (pt) 2011-12-21 2017-06-13 Novira Therapeutics Inc agentes antivirais de hepatite b
CR20210079A (es) 2012-08-28 2021-06-10 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
EA027194B1 (ru) 2013-02-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
PL2997019T3 (pl) 2013-05-17 2019-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilotiofenamidu i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
AP2015008968A0 (en) 2013-07-25 2015-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
JP6495929B2 (ja) 2014-02-06 2019-04-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
MX2018012557A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Janssen Sciences Ireland Uc Combinaciones y métodos que comprenden un inhibidor del ensamblaje de la cápside.
JP2021515769A (ja) 2018-03-14 2021-06-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合調節剤の投薬レジメン
EP3927698A1 (en) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
CA3132554A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Bart Rudolf Romanie Kesteleyn Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) * 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
CZ289340B6 (cs) * 1996-01-31 2002-01-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
SI0889886T1 (en) * 1996-03-26 2003-02-28 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines substituted in the 6 position
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
CZ288752B6 (cs) * 1996-11-11 2001-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaftyridinové deriváty a farmaceutický prostředek
US6143759A (en) 1997-03-07 2000-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrazoles
ES2193539T3 (es) 1997-06-03 2003-11-01 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas.
US6410551B1 (en) * 1997-07-25 2002-06-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrazole derivatives
EE04189B1 (et) * 1997-07-25 2003-12-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Asendatud 6-fenüülfenantridiinid
PT1147103E (pt) * 1999-01-15 2005-08-31 Altana Pharma Ag Fenantridina-n-oxidos com actividade inibitoria de pde-iv
EP1147088B1 (en) * 1999-01-15 2006-01-04 ALTANA Pharma AG 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
SI1147087T1 (en) * 1999-01-15 2005-10-31 Altana Pharma Ag Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
PL205670B1 (pl) 2010-05-31
AU2289600A (en) 2000-08-01
RS50297B (sr) 2009-09-08
HRP20010578A2 (en) 2002-08-31
BR0007527B1 (pt) 2011-12-27
PL348925A1 (en) 2002-06-17
US6476025B1 (en) 2002-11-05
JP2002534508A (ja) 2002-10-15
HUP0105001A3 (en) 2002-10-28
ES2254132T3 (es) 2006-06-16
BG65126B1 (bg) 2007-03-30
ZA200104864B (en) 2003-04-15
EP1650193A2 (en) 2006-04-26
CY1106436T1 (el) 2011-10-12
BR0007527A (pt) 2001-12-04
EE05105B1 (et) 2008-12-15
YU48701A (sh) 2004-05-12
ID29070A (id) 2001-07-26
WO2000042020A1 (en) 2000-07-20
CA2359440A1 (en) 2000-07-20
HU227624B1 (en) 2011-09-28
UA69436C2 (uk) 2004-09-15
EA003780B1 (ru) 2003-08-28
EA200100731A1 (ru) 2002-02-28
TR200501553T2 (tr) 2005-06-21
KR100720906B1 (ko) 2007-05-25
ATE312081T1 (de) 2005-12-15
EP1147089B1 (en) 2005-12-07
DK1147089T3 (da) 2006-04-10
CZ20012248A3 (cs) 2001-09-12
IL144026A (en) 2007-05-15
DE60024581D1 (de) 2006-01-12
EP1650193A3 (en) 2006-10-04
NO20013341D0 (no) 2001-07-05
SI1147089T1 (sl) 2006-04-30
CN1336919A (zh) 2002-02-20
HK1040997A1 (en) 2002-06-28
TR200101938T2 (tr) 2001-12-21
NO20013341L (no) 2001-09-17
AU774868B2 (en) 2004-07-08
HUP0105001A2 (hu) 2002-04-29
EP1147089A1 (en) 2001-10-24
EE200100350A (et) 2002-10-15
NZ512872A (en) 2003-07-25
CN1152864C (zh) 2004-06-09
CZ300366B6 (cs) 2009-05-06
IL144026A0 (en) 2002-04-21
KR20010086164A (ko) 2001-09-08
BG105561A (en) 2001-12-29
NO320182B1 (no) 2005-11-07
HK1040997B (zh) 2006-07-14
JP4653314B2 (ja) 2011-03-16
SK9802001A3 (en) 2001-12-03
CA2359440C (en) 2009-04-14
DE60024581T2 (de) 2006-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286946B6 (sk) Fenylfenantridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6127378A (en) Phenanthridines substituted in the 6 position
US6191138B1 (en) Phenanthridines
JP4141501B2 (ja) 新規の６位置換フェナントリジン
CZ2000281A3 (cs) 6-fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek
JP2005537312A (ja) 新規のフェナントリジン
CZ293725B6 (cs) Tetrazolové deriváty
EP1163226B1 (en) Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
AU757198B2 (en) Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
US6214839B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
KR20020043238A (ko) Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체
ES2236288T3 (es) 6-heteroarilfenantridinas.
JP2008532980A (ja) アミド置換された６−フェニルフェナントリジン
US6630483B2 (en) Phenanthridine-N-oxides
JP2007500686A (ja) 新規の６−フェニルフェナントリジン
MXPA01007146A (en) Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
SK102498A3 (en) Phenanthridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: TAKEDA GMBH, KONSTANZ, DE

Effective date: 20130725

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160112