CZ2000281A3

CZ2000281A3 - 6-fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ2000281A3
Application number: CZ2000281A
Authority: CZ
Inventors: Beate Dr. Gutterer; Hermann Dr. Amschler; Dieter Dr. Flockerzi; Wolf-Rüdiger Dr. Ulrich; Thomas Dr. Bär; Thomas Dr. Martin; Christian Dr. Schudt; Armin Dr. Hatzelmann; Rolf Dr. Beume; Dietrich Dr. Häfner; Hildegard Dr. Boss; Hans-Peter Dr. Kley
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-18
Publication date: 2000-08-16
Also published as: DK1000035T3; EE04189B1; PT1000035E; ATE228507T1; HUP0003311A2; IL133825A0; CA2297911A1; IL133825A; EP1000035B1; CA2297911C; CZ296064B6; PL191094B1; HUP0003311A3; WO1999005113A1; DE69809754D1; JP2001510827A; EE200000032A; EP1000035A1; AU756349B2; DE69809754T2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 6-fenylfenanthridinových derivátů, které mají výhodné farmakologické účinky a je proto možno je použít k přípravě farmaceutických prostředků, jichž se vynález rovněž týká. Tyto prostředky jsou určeny například pro léčení onemocnění dýchacích cest, alergických onemocnění, srdečních onemocnění, kloubních zánětů a onemocnění centrál ního nervového systému.

Dosavadní stav techniky

Syntéza β-fenylfenanthridinových derivátů byla obecně popsána v publikacích Chem. Ber. , 1939, 72, str. 675 az 677, J. Chem. Soc., 1956, str. 4280 až 4283 a také J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 1805.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že některé, specifickým způsobem substituované 6-fenylfenanthridinové deriváty, které budou dále podrobněji popsány, mají překvapující a velmi výhodné farmakologické vlastnosti, zejména mají schopnost vyvolat selektivní inhibici cyklické nukleotídfosfodiesterázy, především typu IV (inhibitory PDE).

Podstatu vynálezu tedy tvoří 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I

R6 kde

R1 je hydroxylová skupina, C₁_₄ alkoxy-skupina, C₃_₇-cykloalkoxy-skupína, C₃_₇-cykloalkylmetoxy-skupina a nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C₁_₄-alkoxy-skupina, R2 je hydroxylová skupina, C-^ alkoxy-skupina, C₃_₇-cykloalkoxy-skupina, C₃_₇-cykloalkylmetoxy-skupina a nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C₁_₄-alkoxy-skupina.

nebo kde

RI a R2 tvoří společně C₁_₂-alkylen-dioxy skupinu,

R3 je vodík nebo C^-alkyl,

R31 je vodík nebo C₁_₄-alkyl, nebo kde

R3 a R31 tvoří společně C^-alkylen-skupinu,

R4 j e vodík nebo C₁_₄-alkyl,

R5 je vodík, R51 je vodík, nebo kde

R5 a R51 společně tvoří vazbu,

R6 je SO,-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde

R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl, C₃_₇-cykloalkyl, C₃_₇-cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný R12- a/nebo R13 nebo kde R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoří vazbu, jsou radikály 1-pyrolidinylu, 1-piperidylu, 1-hexahydro-azepinylu nebo 4-morfolinylu,

R9 je vodík nebo C₁_₄-alkyl,

R10 označuje nesubstituovaný nebo Rll-substituovaný radikál pyridylu nebo nesubstituovaný nebo R12- a/nebo R13 substituovaný radikál fenylu, kde

Rll je halogen, nitroskupina, karboxylová skupina, C₁_₄-alkoxy-skupina, C₁_₄-alkoxykarbonylová skupina, C^-alkyl, trifluor-metyl nebo C₁_₄-alkoxy-skupina úplně nebo převážně substituovaná fluorem,

R12 je hydroxylová skupina, halogen, C_:_₄-alkyl nebo C₁_₄-alkoxy-skupina,

R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C₁_₄-alkyl, trifluorometyl, C₁_₄-alkoxy-skupina, C₁_₄-alkoxykarbonyl, C₁_₄-alkylkarbonyloxy, aminoskupina, mono- nebo di-C₁_₄-alkylamino, amino karbony 1, mono- nebo di-C₁_₄-alkylaminokarbonylová skupina nebo -alkoxy-skupina úplně nebo převážně substituovaná fluorem, a soli těchto sloučenin.

C₁_₄-alkyl označuje nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylových radikálů obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů. Takovými řetězci jsou například butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, izopropyl a především etylové a metylové radikály.

C -alkoxy-skupina označuje radikály obsahující jednak atom kyslíku a jednak přímý nebo větvený řetězec alkylových radikálů obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů. Takovými řetězci jsou například butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, propoxy, isopropoxy a především radikály etoxy a metoxy.

₇-cykloalkoxy-skupina označuje cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy. Preferovanými jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.

C₃_₇-cykloalkyl-metoxy-skupinaoznačuje cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy-skupinaa cykloheptylmetoxy. Preferovanými jsou cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy-skupinaa cyklopentylmetoxy.

C₁_₄-alkoxy-skupina úplně nebo převážně substituovaná fluorem je například řetězec 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy, perfluor-etoxy, 1,2,2-trifluor-etoxy, zvláště pak

1,1,2, 2-tetrafluor-etoxy, 2,2,2-trifluor-etoxy, trifluor-metoxy. Preferovanými je radikál difluor-metoxy. Převážně v této souvislosti znamená substituci více než poloviny vodíkových atomů atomy fluoru.

C₁_₂-alkylen-dioxy například označuje metylen-dioxy (-O-CH₂-O-) a radikály etylen-dioxy (-O-CH₂-CH₂-O-) .

R3 a R31 společně označuji řetězec C^-alkylenu, pak pozice 1 a 4 sloučeniny obecného vzorce I jsou navzájem spojené C₁_₄-alkylenovým můstkem, kde C₁_₄-alkylen označuje přímý nebo větvený řetězec alkylenových radikálů, obsahující 1-4 uhlíkových atomů. Příkladem takových radikálů je: metylen (-CH₂-), etylen (-CH₂-CH₂-), trimetylen (-CH₂-CH₂-CH₂-), 1,2-dimetyl--etylen [-CH(CH₃)-CH(CH₃)-] a isopropyliden [-C(CH₃)₂-].

Pokud R5 a R51 mají společnou další vazbu, pak uhlíkové atomy v pozici 2 a 3 obecného vzorce I jsou spojeny dvojitou vazbou.

C^-alkyl označuje přímý řetězec nebo rozvětvené alkylové radikály obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů. Jde například o radikály: heptyl, izoheptyl (5-metylhexyl), hexyl, izohexyl (4-metylpentyl), neohexyl (3,3-dimetyl- butyl), pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), neopentyl (2,2-dimetylpropyl), butyl, izobutyl, sek.butyl, terč.butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl.

C₃_₇-Cykloalkyl označuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, s výhodou pak cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.

C₃_₇-Cykloalkylmetyl označuje metylové radikály substituované shora uvedenými C₃_₇-cykloalkylovými radikály. Jde především o C₃_₅-cykloalkylmetylové radikály - cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl a cyklopentylmetyl.

Halogenem v tomto vynálezu označujeme brom, chlor a fluor.

C₁_₄-alkoxykarbonyl označuje karbonylovou skupinu vázanou na shora uvedené C₁_₄-alkoxy radikály. Jde především o radikály: metoxykarbonyl (CH,O-C(O) ) a etoxykarbonyl (CH₃CH₂O-C (O)-) .

C ₄-alkylkarbonyloxy označuje karbonyloxy skupinu vázanou na shora uvedené C₁_₄-alkyl radikály. Jde především o radikál acetoxy (CH₃C(0)^-0^_).

Kromě atomu dusíku obsahují mono- nebo di-C₁_₄-alkylamino radikály jeden nebo dva shora uvedené C₁_₄-alkylaminové radikály. Jde především o dimetyl-, dietyl- nebo diisopropylaminové radikály.

Kromě karbonylové skupiny obsahují mono- nebo di-C₁_₄-alkylamino-karbonylové radikály jeden ze shora uvedených mono- nebo di- C₁_₄-alkylaminové radikály. Jde především o N-metyl, N,N-dimetyl-, Ν-etyl-, N-propyl-, Ν,Ν-dietyl- a N-isopropyl-aminokarbonylové radikály.

Příkladem pyridylových radikálů substituovaných radikálem Rll jsou například: 2-chlorpyrid-4-yl, 3-nitropyrid-4-yl, 2-metylpyrid-4-yl, 3-fluorpyrid-4-yl, 3-karboxypyrid-4-yl, 2-etoxypyrid-4-yl, 3-fluorpyrid-5-yl, 2-dimetylaminopyrid-5-yl, 2-chlorpyrid-3-yl, 4-trifluormetylpyrid-3-yl, 2-metyloxypyrid-5-yl, 2-nitropyrid-3-yl, 3-metylpyrid-5-yl, 3-karboxypyrid-2-yl, 3-etoxypyrid-2-yl, 5-nitropyrid-2-yl a 4-metoxykarbonylpyrid-3-yl.

Příkladem fenylových radikálů substituovaných raikálem R12 a/nebo R13 jsou 4-acetoxyfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-4-nitro-fenyl, 4-dietylamino-2-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-chlor-5-nitrofenyl, 4-chlor-3-nitro-fenyl, 2,β-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,5-dichlor-fenyl, 2,6-dibromfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofeny1, 4-diety1amino fenyl, 4-dimetylaminofenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2,4-difluor-fenyl, 2, 6-difluorfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2-fluor-5-nitrofenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxy-fenyl, 2-hydfroxy-4-metoxyfenyl, 2,4-dihydrofenyl, 2-metyloxyfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2-dimetylaminofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-chloro-6-metylfenyl, 4-metyl-3-nitrofenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-dimetyl-fenyl, 2,3-dimetylfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-etoxyfenyl, 2-trifluor-metylfenyl, 4-trifluor-metylfenyl, 3-trifluor-metylfenyl, 4-trifluor-metoxyfenyl, 3-trifluor-metoxyfenyl a 2-trifluor-metoxyfenyl.

Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I vzhledem k substituci- jsou všechny zásadité nebo kyselé soli. Především jde o farmakologicky vhodné soli anorganických a organických kyselin a zásad. Z tohoto hlediska jsou jednak vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné soli kyselin (chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, dusičné, sirové, octové, citrónové, D-glukonové, benzoové, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoové, máselné, sulfosalicylové, maleinové, laurové, jablečné, fumarové, sukcinové, oxalové, tartarové, stearové, toluensulfonové, metansulfonové nebo 3-hydroxy-2-naftoové). V přípravě soli se užije takové množství kyseliny, které odpovídá ekvimolárnímu nebo rozdílnému kvantitativnímu poměru (v závislosti na mono- nebo polybazické kyselině, a dále na požadované soli)·

Na druhé straně jsou vhodné i bazické soli - soli alkalických kovů (lithium, sodík, draslík) nebo vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amoniaku, megluminu a guanidinu připravené z ekvimolárního nebo rozdílného kvantitativního poměru.

Během průmyslové výroby sloučenin podle současného vynálezu se připraví farmakologicky nevhodné soli, které se přemění na farmakologicky vhodné soli v oboru běžným způsobem.

Je obecně známo, že sloučeniny podle současného vynálezu a jejich soli izolované v krystalické formě mohou obsahovat různé množství rozpouštědel. Proto se vynález týká všech solvátů, především všech hydrátů sloučeniny obecného vzorce I a všech solvátů, především všech hydrátů solí sloučeniny obecného vzorce I.

Je nutné zdůraznit sloučeniny obecného vzorce I, kde:

R1 je skupina C₁_₄-alkoxy, C₃_₇-cykloalkoxy-skupina, C₃_₇-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C₁_₂~alkoxy.

R2 je skupina C₁_₄-alkoxy, C₃_₇-cykloalkoxy-skupina, C₃_₇-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina Ci^-alkoxy,

R3 je vodík,

R31 je vodík, nebo kde

R3 a R31 společně tvoří C₁_₂-alkylenovou skupinu, R4 je vodík nebo C₁_₄-alkylová skupina, R5 je vodík, R51 je vodík, nebo kde

R5 a R51 tvoří společnou vazbu,

R6 je SO,-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde R7 a R8 jsou, nezávisle na sobě vodík, C₁_₄-alkyl, C₃_₇-cykloalkyl, C₃_₇-cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, nebo kde radikály R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoři vazbu, jsou radikály 1-pyperidylu nebo 4-morfolinylu,

R9 je vodík,

R10 označuje pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný Rll nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, kde

Rll je halogen, skupina C₁_₄-alkoxy, C-^-alkylová skupina, trifluor-metyl nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C_x_₄-alkoxyskupina,

R12 je hydroxylová skupina, halogen, C₁_₄-alkyl nebo C₁_₄-alkoxyskupina,

R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C₁_₄-alkyl, trifluor-metyl, C₁_₄-alkoxy-skupina, C₁_₄-alkoxykarbonyl, C₁_₄-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C₁_₄alkoxy, a soli těchto sloučenin.

Podstata vynálezu se týká (podstata a/) sloučeniny obecného vzorce I kde:

R1 je C₁_₄-alkoxyskupina, C₃_₇-cykloalkoxyskupina, C₃_₇-cykloalkylmetoxyskupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C₁_₂-alkoxyskupina,

R2 je C₁_₄-alkoxyskupina, C-._₇-cykloalkoxyskupina, C₃_₇-cykloalkylmetoxyskupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C₁_₂-alkoxy skupina,

R3 je vodík,

R31 je vodík, nebo kde

R3 a R31 tvoří společně C₁__;-alkylenovou skupinu,

R4 je vodík nebo C-^-alkylová skupina,

R5 je vodík,

R51 je vodík, nebo kde

R5 a R51 společně tvoří vazbu,

R6 je SO₂-N(R7)R8, kde

R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C₁_₄-alkyl, C₃_₇-cykloalkyl, C₃_₇-cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, nebo kde rydikály R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoří vazbu, jsou radikály 1-piperidylu nebo 4-morfolinylu, _R12 je hydroxylová skupina, halogen, C₇_₄ alkylová nebo C₁_₄-alkoxy-skupina,

R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C^-alkyl, trifluor-metyl, -alkoxy-skupina,

C₁_₄-alkoxykarbonyl, C₁_₄-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C₁_₄alkoxy, a soli těchto sloučenin.

Především se podstata a/ vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, kde:

_R1 je Ci-4-alkoxyskupina, C₃_₇-cykloalkoxyskupma nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C₁_₂-alkoxyskupina,

R2 je C^-alkoxyskupina, C₃_₇-cykloalkoxyskupina, nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C₁_₂-alkoxyskupina,

R3 je vodík,

R31 je vodík, nebo kde

R3 a R31 společně jsou a C₁_₂-alkylenová skupina, R4 je vodík nebo C₁_₄-alkylová skupina, R5 je vodík, R51 je vodík, nebo kde

R5 a R51 společně tvoří vazbu,

R6 je SO₂-N(R7)R8, kde

R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C₁_₄-alkyl, C₃_₇-cykloalkyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem R13, kde R13 je halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, ^₇_₄ alkyl, trifluor-metyl, alkoxy-skupina,

C_x_₄-alkoxykarbonyl, C^-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C₁_₄alkoxy, a soli těchto sloučenin.

Zvláště se podstata a/ vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, kde:

R1 je C₁_₄-alkoxyskupina,

R2 je C_x_₄-alkoxyskupina,

R3 je vodík,

R31 je vodík,

R4 je vodík

R5 je vodík,

R51 je vodík, nebo kde

R5 a R51 společně tvoří vazbu,

R6 je SO₂-N(R7)R8, kde

R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C₁_₄-alkyl, nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný R13,

R13 je halogen, kyanoskupina, C-_₄-alkyl,

C₁_₄-alkoxy-skupina, a soli těchto sloučenin.

Další podstata vynálezu (podstata b/) se týká sloučeniny obecného vzorce I kde:

R1 je skupina C₁_₄-alkoxy, C₃_₇-cykloalkoxy-skupina, C₃_₇-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina Cý^-alkoxy.

R2 je skupina C₁_₄-alkoxy, C₃_₇-cykloalkoxy-skupina, C₃_₇-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C₁_₂-alkoxy,

R3 je vodík,

R31 je vodík, nebo kde

R3 a R31 společně jsou a C₁_₂-alkylenová skupina,

R4 je vodík nebo C₁_₄-alkylová skupina,

R5 je vodík,

R51 je vodík, nebo kde

R5 a R51 tvoří další společnou vazbu,

R6 je CO-N(R9)R10, kde

R9 je vodík,

R10 označuje pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem Rll nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, kde Rll je halogen, skupina C₁_₄-alkoxy, C₁_₄-alkylová skupina, trifluor-metyl nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C₁_₄-alkoxyskupina,

R12 je hydroxylová skupina, halogen, C^-alkyl nebo C₁_₄-alkoxy skupina,

R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupma, kyanoskupina, karboxylová skupina, C₁_₄-alkyl, trifluor-metyl, C₁_₄-alkoxy-skupina, C₇_₄—al koxy karbony 1, C_í_₄-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C-^alkoxy, a soli těchto sloučenin.

Především se podstata vynálezu (podstata b/) týká sloučeniny obecného vzorce I kde:

R1 je skupina C^-alkoxy, C₃_₇-cykloalkoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C₁_₂-alkoxy,

R2 je skupina C₁_₄-alkoxy, C₃_₇-cykloalkoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C_]_₂-alkoxy,

R3 je vodík,

R31 je vodík,

nebo kde

R3 a R31 společně jsou a C₁_₂-alkylenová skupina, R4 je vodík nebo C-^-alkylová skupina, R5 je vodík, R51 je vodík, nebo kde

R5 a R51 tvoří další společnou vazbu,

R6 je CO-N(R9)R10, kde

R9 je vodík,

R10 znamená pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný Rll nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem R13, kde

Rll je halogen, skupina C₁_₄-alkoxy, C₁_₄-alkylová skupina nebo trifluor-metyl,

R13 je halogen, nitroskupina, kyanoskupina, C₁_₄-alkyl, trifluor-metyl, C₁_₄-alkoxy-skupina, C₁_₄-alkoxykarbonyl, C₁_₄-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C₁_₄alkoxy, a soli těchto sloučenin.

Zvláště se podstata vynálezu (podstata b/) týká sloučeniny obecného vzorce I kde:

R1 je skupina C₁_₄-alkoxy,

R2 je skupina C₁_₄-alkoxy,

R3, R31 a R4 je vodík,

R5 je vodík,

R51 je vodík,

nebo kde

R5 a R51 tvoři další společnou vazbu,

R6 je CO-N(R9)R10, kde

R9 je vodík,

R10 znamená nesubstituovaný pyridylový radikál nebo radikál fenylu substituovaný R13, kde

R13 je halogen, kyanoskupina, C₁_₄-alkyl, C₁_₄-alkoxy-skupina, a soli těchto sloučenin.

Preferovanými sloučeninami obecného vzorce I kde.

R1 je skupina C₁_₂-alkoxy,

R2 je skupina C₁_₂-alkoxy,

R3, R31, R4, R5 a R51 jsou vodík,

R6 je SO₂-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde

R7 je vodík nebo n-propyl,

R8 je vodík, n-propyl nebo p-tolyl/

R9 je vodík,

R10 pyridyl—3—yl nebo 4—kyanofenyl, a soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou chirální sloučeniny s chirálními středy v poloze 4a a 10b v závislosti na substituentech R3,R31, R4, R5 a R51, a dále stereogenními centry v poloze 1,2,3 a 4.

Číslování:

Podstata vynálezu se týká všech myslitelných čistých diastereoizomerů a čistých enantiomerů a jejich směsí v jakémkoli směsném poměru, včetně racemátů. Preferovanými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde v poloze 4a a 10b jsou vodíkové atomy ve vzájemném cis-uspořádáni.

Zvláště preferovanými sloučeninami obecného vzorce I jsou čisté cis-diastereoizomery a čisté cis-enantiomery a jejich směsi v jakýchkoli směsných poměrech včetně racemátů.

Enantiomery lze od sebe oddělit známým způsobem jako takovým (přípravou a oddělením odpovídajících diastereoizomerických sloučenin). Preferovaným postupem je oddělení enantiomeru na úrovni počáteční sloučeniny obecného vzorce IV:

vytvořením soli racemické sloučeniny obecného vzorce IV s opticky aktivními karboxylovými kyselinami. Za alterantivní způsob lze pokládat přípravu čistých enantiomerů sloučenin podle obecného vzorce IV asymetrickými syntézami.

Podstata vynálezu se také týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde Rl, R2, R3, R4, R5, R51 a R6 označují shora uvedené radikály, a jejich solí.

Postup zahrnuje cyklokondenzaci sloučeniny obecného vzorce II:

R6 kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 a R6 jsou shora uvedené radikály, dále případnou přeměnu získaných sloučenin obecného vzorce I na jejich soli nebo případnou přeměnu solí sloučenin obecného vzorce I na jejich volné kyseliny.

Přeměnu sloučenin obecného vzorce I do jiných sloučenin obecného vzorce I lze provést derivatizací. Je například možné ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 je SO₂-N(R₇)R₈ nebo CO-N(R₉)R₁₀ a R7, R8 nebo R10 označuje fenylový radikál substituovaný R12- a/nebo R13- , kde: a) R13 označuje esterovou skupinu. Kyselou a alkalickou hydrolýzou vznikne odpovídající kyselina. V jiném případě lze susbstitucí vhodných aminů připravit odpovídající amidy.

b) R13 označuje C₁_₄-alkylkarbonyloxyskupinu. Kyselou a alkalickou hydrolýzou vzniknou odpovídající hydroxylové sloučeniny.

c) R13 označuje nitroskupina skupinu. Selektivní katalytickou hydrogenací vzniknou odpovídající aminosloučeniny, jejichž část lze dále derivatizovat.

Postupy citované v bodech a) , b) a c) se provedou obecně známými metodami.

Cyklokondenzace se provede obecně známou metodou podle Bischler-Napieralski (postup popsaný v J. Chem. Soc, 1956, str. 4280-4282) za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla (kyseliny polyfosforečné, chloridu fosforečného, oxidu fosforečného nebo především oxychloridu fosforečného) ve vhodném inertním rozpouštědle, tj. chlorovaném uhlovodíku (chloroformu) nebo v cyklickém uhlovodíku (toluenu nebo xylenu) nebo v jiných inertních rozpouštědlech (acetonitril) nebo bez dalšího rozpouštědla za použití přebytku kondenzačního činidla. Cyklokondenzace se provede za zvýšené teploty, konkrétně při teplotě varu rozpouštědla nebo použitého kondenzačního činidla.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde Rl, R2, R3, R31 R4, R5, R51 a.R6 označují shora uvedené radikály, se připraví z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 označují shora uvedené radikály, za použití sloučeniny obecného vzorce III.

kde R6 označuje shora uvedené radikály a X označuje vhodnou odstupující skupinu (především atom chloru). SYntéza se provede acylací nebo benzoylací podle uvedených příkladů nebo postupem popsaným v J. Chern. Soc. (C), 1971, str.1805-1808.

Sloučeniny podle obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď obecně známé nebo se připraví známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R6 označuje shora uvedené radikály, lze získat například z aromatických dikarboxylových kyselin (ftalové, izoftalové a tereftalové kyseliny) substitucí anilinem nebo aminopyridinem a následným vytvořením kyselého halogenidu z monoesterové skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit ze sloučenin obecného vzorce V:

kde Rl, R2, R3, R31, R4, RS a R51 označují shora uvedené radikály, a to redukcí nitroskupiny.

Redukce se provede v oboru známým způsobem, například způsobem popsaným v následujících příkladech nebo v J. Org. Chem. 1962, 27, str. 4426. Redukce se provede katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu v alkoholech s nízkým počtem atomů uhlíků (v metanolu nebo etanolu) při teplotě místnosti a při normálním nebo zvýšeném tlaku. Do rozpouštědla lze přidat katalytické množství kyseliny (kyseliny chlorovodíkové).

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály, a R5 a R51 spolu tvoří další vazbu se připraví z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V selektivní redukcí nitroskupiny podle obecně známého postupu, například za použití hydrátu hydrazinu jako donoru vodíku a za přítomnosti Raneyova niklu v alkoholu s nízkým počtem atomu uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály, a R5 a R51 jsou vodíkové radikály, jsou známé nebo je lze připravit z odpovídacích sloučenin onecného vzorce V, kde R5 a R51 spolu tvoří další vazbu. Reakce se provede obecně známým způsobem, především hydrogenácí za přítomnosti katalyzátoru (paladia na aktivním uhlí) popsanou v J. Chem. Soc. (C) , 1971, str.1805-1808.

Sloučeniny podle obecného vzorce V, kde R5 a R51 spolu tvoří další vazbu jsou obecně dostupné nebo je lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce

VI:

kde Rl a R2 označuji shora uvedené radikály, se sloučeninou obecného vzorce VII:

R3- CH = C(R4)- C(R4) = CH - R31 (VII) kde R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály.

Cykloadice se provede obecně známým způsobem popsaným Diels^-Alderem (J. Amer. Chem. Soc, 1957, 79, str. 6559 nebo v J. Org. Chem., 1952, 17, str. 581) nebo postupem popsaným v následujících příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce V se získají cykloadicí, kde fenylový kruh a nitroskupina jsou ve vzájemném trans-uspořádání a mohou být převedeny na cis^—uspořádání podle obecně známého postupu popsaného v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v následujících příkladech.

Sloučeniny obecných vzorců VI a VII jsou obecně známé nebo je lze připravit známými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit z odpovídacích sloučenin obecného vzorce VIII podle obecně známého postupu popsaného například v J. Chem. Soc, 1951, 2524 nebo v J. Org. Chem., 1944, 9, 170 nebo podle popsaných postupů v následujících příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce VIII:

kde Rl a R2 označují shora uvedené radikály, jsou obecně známé nebo je lůze připravit známými postupy popsanými například v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.

V případě vyššího počtu funkčních skupin výchozí sloučeniny nebo meziproduktu je ve shodě s obecně známými postupy nutno zabránit jedné nebo více funkčním skupinám reakci vytvořením dočasných ochranných skupin, tak aby bylo možno provést specifickou reakci na požadované funkční skupině. Podrobným popisem použití velkého množství ochranných skupin se zabývá například v T.W. Green v Protective Groups v Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1991).

Izolace a čištěni sloučenin podle současného vynálezu se provede známými postupy, například oddělení rozpouštědla destilací ve vakuu a krystalizací vytvořeného zbytku ve vhodném rozpouštědle nebo provedením obvyklých metod čištění produktu (chromatografíe na koloně vhodného nosného materiálu).

Soli se získají rozpuštěním volných sloučenin ve vhodném rozpouštědle, respektive v chlorovaném uhlovodíku (metylenchloridu nebo chloroformu), nebo z alyfatických alkoholů o nízké molekulové hmotnosti (etanol, izopropanol) obsahujích požadovanou kyselinu nebo zásadu nebo do kterých se přidá požadovaná kyselina nebo zásada. Soli se oddělí filtrací, opakovaným srážením, srážením se sloučeninou, která není rozpouštědlem pro adiční sůl, nebo odpařováním rozpouštědla. Soli lze alkalizací nebo acidifikací převést na volné sloučeniny, které mohou být znovu převedeny do formy solí. Tímto způsobem lze farmakologicky nevhodné soli převést na farmakologicky vhodné soli.

Následující příklady slouží k podrobnému vysvětlení a nejsou vzhledem k podstatě vynálezu limitující. Obdobným způsobem nebo jiným v oboru známým způsobem lze připravit další sloučeniny obecného vzorce I, jejichž příprava není v příkladech přesně popsána.

Zkratky v příkladech: EF - empirický vzorec, MW molekulová hmotnost. Sloučeniny a jejich soli zmiňované v příkladech jsou preferovanou podstatou současného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Výsledné produkty:

1. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-sulfamoylfenyl)-

-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-fenanthridin

Ve 100 ml acetnitrilu a 2,0 ml oxychloridu fosfo řečného se rozpustí 700 mg (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxy-fenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoylbenzamidu (sloučenina Al) a roztok se přes noc míchá při teplotě 80°C. Na reakční směs se působí 60 ml etylacetátu, a následně se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se krystalizuje z etanolu. Takto se získá 420 mg výsledné sloučeniny.

Empirický vzorec: C₂₂H₂₆N₂0₄S; molekulová hmotnost: 414,53;

elementární analýza x 0,5 H₂0: vypočteno: C 62,39 H 6,43 N 6,61 S 7,54; nalezeno: C 62,50 H 6,52 N 6,34 S 7,36.

Podle postupu příkladu 1 a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:

2. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-dipropyl-sulfamoyl-fenyl)-1,2,3,4,4a,ÍOb-hexahydro fenanthridin

Empirický vzorec: C₂₈H₃₈H₂0₄S;

molekulová hmotnost 498,68;

teplota tání: 107-115°C;

elementární analýza x HC1:

vypočteno: C 62,84 H 7,35 N 5,23 S 5,99 Cl 6,62, nalezeno: C 62,38 H 7,36 N 5,15 S 5,73 Cl 6,46.

. ( + /-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-p-tolylsulfamoyl fenyl)—1,2,3,4,4a,10b^—hexahydro-fenanthridin

Empirický vzorec: C₂₉H₃₂N₂0₄S;

molekulová hmotnost 504, 65;

tuhnoucí olej;

elementární analýza:

vypočteno: C 69,02 H 6,39 N 5,55 S 6,35;

nalezeno: C 68,59 H 6,74 N 5,68 S 6,15.

. (-)-cis-8,9-dimetoxy-6-(4-sulfamoylfenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-fenanthridin

Empirický vzorec: C₂₁H₂₄N₂O₄S;

molekulová hmotnost 400,50;

teplota tání: 210-212°C;

elementární analýza:

vypočteno: C 62, 98 H 6,04 N 6,99 S 8,01;

nalezeno: C 62,81 H 6,18 N 6,71 S 7,71;

specifická otáčivost [a]_D ²⁰ = -83° (c = 0,2; etanol)

5.(-)-cis-8,9-dimetoxy-6-(4-p-tolylsulfamoyl-fenyl)

- -1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-fenanthridin

Empirický vzorec: C_2SH₃₀N₂O₄S;

molekulová hmotnost 490, 63;

tuhnoucí olej;

elementární analýza x 0,6 H₂0:

vypočteno: C 67,07 H 6,27 N 5,59 S 6,39;

nalezeno: C 67,36 H 6,27 N 5,30 S 6,26;

specifická otáčivost [a]_D ²⁰ = -54, 4 (c = 0,2; etanol).

6. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-pyrid-3-ylamido

-fenyl)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-fenanthridin

Ve 25 ml acetnitrilu a 0,5 ml oxychloridu fosforečného se rozpustí 1,4 g (+/-)-cis-N-[2-

-(3-etoxy-4-metoxy-fenyl)cyklohexyl]-4-pyrid-3-ylamidobenzamidu (sloučenina A6) a roztok se přes noc míchá při teplotě 80°C. Po zchlazení se na reakční směs působí metylenchloridem, a následně se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se krystalizuje ze směsi etanolu a dietyleteru. Takto se získá 0,92 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 125-143°C. Empirický vzorec: C₂₈H₂₉N₃0₃; molekulová hmotnost 455, 56; elementární analýza x H₂0: vypočteno: C 71,01 H 6,60 N 8,87; nalezeno: C 71,12 H 6,74 N 8,62.

Podle postupu příkladu 6 a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:

7. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-[4-(4-kyanofenylamido)fenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-fenanthridin

Empirický vzorec: C₃₀H₂₉N₃0₃; molekulová hmotnost: 479, 3; teplota tání: 227-231°C;

x

0,3 H₂0:

H 6,15 N 8,66;

H 6,18 N 8,53.

elementární analýza vypočteno: C 74,30 nalezeno: C 74,36

Výchozí sloučeniny:

AI. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoylbenzamid

Ve 40 ml metylenchloridu a 10 ml trietylaminu se rozpustí 3,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-amino-cyklohexyl)benzenu (sloučenina Bl). Při teplotě místnosti se po kapkách přidá roztok 3,3 g p-sulfamoylbenzoyl-chloridu v 60 ml metylenchloridu. Reakční směs se přes noc míchá, a pak se extrahuje vždy 100 ml vody, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu pri eluci směsí etylacetátu, petroleteru a metanolu v poměru 6:3:1. Po zahuštění podílů obsahujích výsledný produkt vznikne 1,2 g výsledného produktu o teplote tání 129-133°C.

Podle postupu příkladu Al a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:

A2. (+/-) -cis-4-dipropylsulfamoyl-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid

Teplota tání: 125-137°C

_A3 . ( + /-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)- —cyklohexyl]— —4-p—tolyl^-sulfamoyl—benzamid Tuhnoucí olej.

A4 . (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoxyl-benzamíd

Olej , specifická otáčivost [a]_D ²⁰ = -118° (c = 0,2; etanol).

_A5. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-p-tolylsulfamoylbenzamid

Tuhnoucí olej;

specifická otáčivost [a]_D ²⁰ = -101° (c = 0,2; etanol).

_A6. (+ /-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl) -cyklohexyl]-4-pyrid-3-ylamido-benzamid

Ve 100 ml metylenchloridu a 20 ml trietylaminu se rozpustí 3,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy 4 (2 -amino-cyklohexyl)benzenu (sloučenina Bl). Při teplotě místnosti se přidá 3,76 g pevného 4-pyrid-3-ylamid-benzoyl-chloridu. Reakčni směs se

přes noc míchá, a pak se extrahuje vždy 100 ml vody, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se za stálého míchání extrahuje etylacetátem, filtruje se za odsávání a suší se. Vznikne 1,6 g výsledného produktu o teplotě tání 167-174 °C.

Podle postupu příkladu A6 a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:

A7. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexyl-4-kyanofenyl-amidobenzamid Teplota tání: 152-153°C _B1. (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-aminocyklo-

-hexyl)benzen

V 100 ml etanolu a 500 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 40,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Cl). Roztok se 4 dny hydrogenuje v autoklávu za přítomnosti 10 g Raneyova niklu při tlaku vodíku 10 MPa. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu vznikne 35,9 g výsledné sloučeniny jako tuhnoucího oleje.

B2. (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)-benzen

Na roztok 8,5 g (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu v 400 ml metanolu se při teplotě místnosti 8 hodin po částech působí 7 ml hydrátu hydrazinu za přítomnosti 2,5 g Raneyova niklu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs filtruje, filtrát se zahustí a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí toluenu, etylacetátu a trietylaminu v poměru 4:2:0,5. Vznikne výsledná sloučenina jako olej.

B3. (-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklo-hexyl)benzen

Roztok 12,0 g (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl) benzenu a 6,2 g (-)-mandlové kyseliny v 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se filtruje za odsávání, suší se a na produkt se působí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Vznikne 4,8 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 81-81,5 °C.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁰ = -58,5° (c = 1; etanol) .

Cl. ( + /-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitro-cyklohex-4-enyl)benzen

Do roztoku 89,25 g (+/-)-trans-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Dl) a 37 g hydroxidu draselného v 500 ml absolutního etanolu se po kapkách přidá roztok 23,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 120 ml absolutního etanolu při zachováni vnitřní teploty nižší než -2°C. Po 1 hodině míchání se do směsi přidají 4 1 ledové vody. Sraženina se filtruje za odsávání, promyje se vodou a suší se.

Teplota tání: 66-67°C.

_c2. (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitro-cyklohex-4-enyl)benzen

Do roztoku 10,0 g (+/-)-trans-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného v 150 ml etanolu a 35 ml dimetylform amidu se po kapkách přidá roztok 17,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml etanolu při zachování vnitřní teploty nižší než 4°C. Po 1 hodině míchání se do směsi přidá 1 1 ledové vody.

Sraženina se filtruje za odsávání, promyje se vodou a suší se. Surový produkt se krystalizuje z etanolu. Vznikne 8,6 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 82,5-84°C.

_c3. (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)-benzen

Na roztok 8,4 g (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklo-hex-4-enyl)benzenu v 450 ml metanol se působí 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje za přítomnosti 500 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahustí. Vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 84-86, 5°C.

Dl, (+/-)-trans-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitro-cyklohex-4-enyl)benzen

V 360 ml absolutního toluenu se uvede do suspenze 110 g 3-etoxy-2-metoxy-®-nitrostyrenu (sloučenina El) a 360 mg hydrochinonu. Na suspenzi se při teplotě -70°C působí 180 ml kapalného 1,3-butadienu. Reakční směs se 6 dní v autoklávu míchá při teplotě 160-180°C, a následně se zchladí. Produkt se za stálého míchání extrahuje etanolem, filtruje se za odsávání a produkt se suší za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 130-131 C.

_D2. (+/-)-trans-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen

V 200 ml absolutního toluenu se uvede do suspenze 50,0 g 3,4-dimetoxy-o-nitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu. Na suspenzi se při teplotě

-70°C působí 55 g (1,02 mmol) kapalného 1,3-butadienu. Reakčni směs se 6 dní v autoklávu míchá při teplotě 160°C, a následně se zchladí. Část rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařovači, sraženina se filtruje za odsávání a produkt se krystalizuje z etanolu za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 113,5-115,5°C.

El. 3-etoxy-2-metoxy-o-nitrostyren

V 655 ml ledové kyseliny octové se 4 hodiny zahřívá k teplotě 100°C směs 236 g 3-etoxy-2-metoxybenzaldehydu, 101 g octanu amonného a 320 ml nitrometanu. Roztok se přidá do 5 1 ledové vody a sraženina se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodu a suší se za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 132-133°C.

E2. 3,4-dimetoxy-o-nitrostyren

Vil ledové kyseliny octové se 3-4 hodiny zahřívá k teplotě varu směs 207,0 g 3,4-dimetoxy-benzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitrometanu. Roztok se zchladí v ledové lázni, sraženina se oddělí filtrací za odsávání, promyje se petroleterem a ledovou kyselinou octovou a suší se za vzniku 179,0 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 140-141°C.

Obchodní využití

Sloučeniny podle současného vynálezu, selektivní inhibitory cyklické nukleotid-fosfodiesterázy především typu IV (PDE-inhibitory), mají z obchodního hlediska výhodné farmakologické vlastnosti. Vhodné jsou jednak při onemocněních respiračního traktu k léčbě obstruktivních bronchopulmonálních onemocnění pro jejich bronchodilatační účinek, jednak pro účinek vedoucí ke zvýšení dechové frekvence a dechové práce. Pro jejich vazodilatační účinek jsou vhodné k terapii erektilní dysfunkce.

Dále jsou významným přínosem pro léčbu zvláště zánětlivých onemocnění dýchacích cest (profylaxe astmatu bronchiale), onemocnění střevních, kožních, očních a kloubních zánětlivých onemocnění a zánětů CNS, které jsou spojené s působením mediátorů jako jsou histamin, PAF (faktor aktivující krevní destičky), deriváty kyseliny arachidonové leukotrieny, prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokininy, alfa-, beta- a gama-interferon, tumor nekrotizující faktor (TNF), volné kyslíkaté radikály a proteázy.

Sloučeniny podle současného vynálezu vynikají nízkou toxicitou, vysokou biologickou dostupností léčiva, širokým terapeutickým využitím a nepřítomností významných vedlejších účinků.

Jako inhibitory fosfodiesterázy lze sloučeniny podle současného vynálezu využít v lékařství, a to i veterinárním, při profylaxi a léčbě následujících onemocněni:

akutní a chronická (zánětlivá a vyvolaná alergickou reakcí) onemocnění dýchacích cest různého původů (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma), dermatózy (proliferativní, zánětlivé anebo vyvolané alergickou reakcí) - psoriáza (psoriasis vulgaris), toxický a kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboroická dermatitida, lichen simplex, spálení sluncem, pruritis v oblasti anogenitální, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulární a intersticiální pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea, jiná proliferativní, zánětlivá a alergickou reakci vyvolaná kožní onemocnění;

onemocnění způsobená nadměrným uvolňováním TNF a leukotrienů - atritidy (revmatická artritida, revmatická spondylitida, osteoartritida a ostatní artritidy), onemocnění imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), šokové stavy (septický šok, endotoxinový šok, sepse způsobená gram-negativními bakteriemi, toxický šok a ARDS) a také generalizovaná zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu (Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida);

onemocněni vyvolaná alergickou reakcí a/nebo chronickou chybnou imunologickou reakcí horních dýchacích cest (nosu a nosohltanu) a sousedních oblastí (vedlejších dutin nosních a očí) alergická rinitida/sinisitida, chronická rinitida/sinusitida, alergická konjunktivitida a nasální polypy;

onemocnění myokardu - kardiálni insuficience, onemocnění využívající tkáňově-relaxačního účinku PDE inhibitorů v případech erektivní dysfunkce, ledvinové koliky a koliky močových cest způsobené ledvinovýmih kameny a dále případně onemocnění CNS - deprese a demence způsobené arterosklerózou.

Další podstata vynálezu se týká postupu léčby savců, včetně lidí, kteří trpí některým shora uvedeným onemocněním. Postup zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného a farmakologicky vhodného množství jedné nebo více sloučenin podle současného vynálezu nemocným savcům.

Další podstatou vynálezu jsou sloučeniny podle současného vynálezu při terapii a profylaxi onemocnění, především shora uvedených onemocnění.

Vynález se týká užití sloučenin podle současného vynálezu k přípravě lékových forem pro terapii a /nebo profylaxi shora uvedených onemocnění.

Další podstatou vynálezu jsou lékové formy určené pro terapii a/nebo profylaxi shora uvedených onemocněni.

Lékové formy se připravují v oboru známými metodami. Jako lékové formy lze použít sloučeniny podle současného vynálezu (= účinné látky) jako takové nebo lépe v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami - ve formě tablet, potahovaných tablet, kapsli, čípků, náplasti, emulzi, suspenzí, gelů nebo roztoků. Obsah účinné látky se přípravcích pohybuje podle potřeby mezi 0,1 až 95%.

Jako pomocné látky lze použít v oboru známé pomocné látky vhodné pro požadovaný farmaceutický přípravek. Kromě rozpouštědel, gelatinizačnich činidel, masťových základů a ostatních pomocných látek lze například použít antioxidačni činidla, dispergovadla, emulfifikačni činidla, ochranné prostředky, solubilizátory, nebo látky podporující prostup léčiva do tkáně.

Při terapii onemocněni dýchacích cest lze také s výhodou využít inhalačni cestu podáni. Lze tak aplikovat prášek (v mikronizované podobě) nebo atomizaci roztoků a suspenzi, které jej obsahuji. Přípravou a lékovými farmami se podrobně zabývá evropská patentová přihláška 163 965.

Při terapii dermatóz se sloučeniny podle současného vynálezu podávají ve formách pro lokální aplikaci. Pro přípravu takových lékových forem jsou sloučeniny podle současného vynálezu smíchány s farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami a připraveny za vzniku vhodných farmaceutických přípravků. V tomto případě jsou vhodnými farmaceutickými přípravky prášky, emulze, suspenze, spraye, oleje, masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.

Léčiva podle současného vynálezu se připraví obecně známým postupem. Množství účinné látky obsažené v lékové formě závisí na druhu lékové formy. K lokální aplikaci (např. masti) při terapii dermatóz lze vyrobit přípravek s obsahem účinné látky od 0,1 do 99%. Pro inhalační dávkování se dávka účinné látky obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 do 3 mg/den. Obvyklá dávka podaná systémově (per os nebo intravenózně) se pohybuje v rozmezí od 0,3 do 3 mg/kg/den.

Biologické zkoušky

Při sledování inhibičního účinku fosfodiesterázy typu IV na buněčné úrovni je přičítána největší důležitost aktivaci zánětlivých buněk. Příklad je FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalaninem) indukovaná produkce superoxidu neutrofilnich granulocytů, kterou lze měřit chemoluminiscencí potencovanou luminolem [L.C. McPhail ,S.L.Strum , P.A.Leone a S.Sozzani , The neutrophil respiratory burst mechanism, v Immunology Series 1992, 57, str. 47-76; ed. Coffey RG (Marcei Decker, Inc, New York-Basel-Hong Kong)].

Substance, které inhibuji chemoluminiscenci, sekreci cytikinů a sekreci zánětlivých mediátorů ze zánětlivých buněk, především z neutrofilnich a eosinofilnich granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů, také inhibují fosfodiesterázu (PDE) typu IV. Tento izoenzym z fosfodieterázové skupiny je především umístěn v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení koncentrace intracelulárního cyklického AMP a tedy k inhibici celulární aktivity. Inhibice PDE typu IV sloučeninami podle současného vynálezu je centrálním indikátorem suprese zánětlivého pochodu.

M.A. Giembycz, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041-2051; TJ Torphy a spol., Phosphodiesterase inhibitors, new opportunities for treatment of asthma, Thorax 1991, 4Ó, 512-523;

C.Schudt a spol., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, New Drugs for Asthma Therapy, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991;

C.Schudt a spol., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca;

Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682-690;

H.Tenor a C.Schudt, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods, Phosphodiesterase Inhibitors, 21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996;

A.Hatzeimann a spol., Enzymatic a functional aspects of dual-selective PDE 3/4-inhibitors, Phosphodiesterase Inhibitors, 147-160, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996.

Inhibice účinku fosfodiesterázy typu IV

Postup zkoušky

Zkoušku účinku lze provést metodou podle Bauera a Schwabeho, upravenou k užiti mikrotitračnich ploten (Naunyn-Schmiedeberg-s Arch. Pharmacol,1980, 311,

193-198).

Prvním krokem je reakce způsobená fosfodiesterázou. Ve druhém kroku se výsledný 5'-nukleotid rozštěpí 5'-nukleotidázou získanou z hadího jedu Crotalus atrox za vzniku nukleosidu bez náboje.

Ve třetím kroku se nukleosid oddělí ze zbývajícího nabitého substrátu na koloně iotoměniče. Kolony se eluují 2 ml 30mM roztoku mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do malých zkumavek, do kterých se následně přidá 2 ml scintilačni kapaliny.

V tabulce A je přehled inhibičních hodnot sloučenin podle současného vynálezu (inhibiční koncentrace jako -logIC₅₀ (mol/1) . Čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.

Tabulka A : inhibiční účinek fosfodiesterázy typu IV

sloučenina	-log IC₅₀
1	8,55
2	9,25
3	9,24
5	8,30
6	8, 66

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I

RS kde

R1 znamená hydroxyskupinu, C_x_₄ alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloal· koxyskupinu, C₃.₇ cykloalkylmethoxyskupinu nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,

R2 znamená hydroxyskupinu, C_x_₄ alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloal koxyskupinu, C₃_₇ cykloalkylmethoxyskupinu nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo

RI a R2 společně tvoří C_x_₂ alkylendioxyskupinu,

R3 znamená atom vodíku nebo C_x_₄ alkyl,

R31 znamená atom vodíku nebo C₁_₄ alkyl, nebo

R3 a R31 společně tvoří C_x_₄ alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo C₁_₄ alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo

R5 a R51 společně tvoří další vazbu,

R6 znamená SO₂-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde

R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, C_x_₇ alkyl, C₃_₇ cy kloalkyl, C₃_₇ cykloalkylmethyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, nebo R7 a R8

49 ..........

tvoří spolu, s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl,

R9 znamená atom vodíku nebo alkyl,

R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, kde

Rll znamená atom halogenu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, C_x_₄ alkoxyskupina, C_x_₄ alkoxykarbonyl, C_x_₄ alkyl, trifluormethyl nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,

R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, C_x_₄ alkyl nebo

C_x_₄ alkoxyskupinu,

R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyl, trifluormethyl, C_x_₄ alkoxyskupinu, C_x_₄ alkoxykarbonyl, C_x_₄ alkylkarbonyloxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-C_x_₄ alkylaminoskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo di-C₁_₄ alkylaminokarbonyl nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluo rem, jakož i soli těchto sloučenin.
2. β-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R1 znamená alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkoxyskupinu, C,_₇cykloalkylmethoxyskupinu nebo alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, R2 znamená alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkylmethoxyskupinu nebo alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo R3 znamená atom vodíku,

R31 znamená atom vodíku, nebo

R3 a R31 společně tvoří C_x_₂ alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo

R5 a R51 společně tvoří další vazbu,

R6 znamená SO₂-N(R7)R8, kde

R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, C^₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_₇ cykloalkylmethyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, nebo R7 a R8 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 1-piperidyl, nebo 4-morfolinyl,

R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, C_x_₄ alkyl nebo C_x_₄alkoxyskupinu,

R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, C_x_₄ alkyl, trifluormethyl, C_x_₄ alkoxyskupinu, C_x_₄ alkoxykarbonyl, C_x_₄ alkylkarbonyloxyskupínu, nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
3. 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R1 znamená alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkoxyskupinu nebo C_x_₂ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluo5 rem,

R2 znamená alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkoxyskupinu, nebo C_x_₂ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, R3 znamená atom vodíku,

10 R31 znamená atom vodíku, nebo

R3 a R31 společně tvoří C₁_₂ alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo C₁_₄ alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo

15 R5 a R51 společně tvoří další vazbu,

R6 znamená SO₂-N(R7)R8, kde

R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, C₃_₇ cy kloalkyl, nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R12 R13,

2Q R13 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, C₃_₄alkyl, trifluormethyl, C₃_₄ alkoxyskupinu, C_M alkoxykarbonyl, C_x4 alkylkarbonyloxyskupinu, nebo alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
4. β-fenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle ná- roku 1, v nichž

R1 znamená alkoxyskupinu,

R2 znamená Cý_₄ alkoxyskupinu,

5 R3, R31 a R4 znamenají atomy vodíku,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo

R5 a R51 spolu tvoří další vazbu, R6 znamená SO₂-N(R7)R8, kde

10 R7 _a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl nebo fe nyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13, kde R13 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, C_:_₄ alkyl nebo C₄_₄alkoxyskupinu, jakož i soli těchto sloučenin.
5. β-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

Rl znamená C_x_₄ alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkoxyskupinu, C₃_₇cykloalkylmethoxyskupinu nebo alkoxyskupinu, úplně nebo 5 převážně substituovanou fluorem,

R2 znamená C_x_₄ alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkoxyskupinu, C₃_₇cykloalkylmethoxyskupinu nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo

R3 znamená atom vodíku,

10 R31 znamená atom vodíku, nebo

R3 a R31 společně tvoří C_x_₂ alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo C₁_₄ alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo

15 R5 a R51 společně tvoří další vazbu,

R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde

R9 znamená atom vodíku,

R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný

20 skupinami R12 a/nebo R13, kde

Rll znamená atom halogenu, C_x_₄ alkyl, trifluormethyl, C_x_₄alkoxyskupinu, nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně nebo převážné substituovanou fluorem,

R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, C_x_₄ alkyl nebo

25 C_x_₄ alkoxyskupinu,

R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, C_x_₄ alkyl, trifluormethyl, C_x_₄ alkoxyskupinu, C_x_₄ alkoxykarbonyl, C_x_₄ alkylkarbonyloxyskupinu, nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
6. β-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R1 znamená alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkoxyskupinu nebo 0^4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,

R2 znamená C_x_₄ alkoxyskupinu, C₃_₇ cykloalkoxyskupinu, nebo C_1-4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, R3 znamená atom vodíku,

R31 znamená atom vodíku, nebo

R3 a R31 společně tvoří alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo C·^ alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo

R5 a R51 společně tvoří další vazbu,

R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde

R9 znamená atom vodíku,

R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13, kde

Rll znamená atom halogenu, alkyl, trifluormethyl, nebo C₃_4 alkoxyskupinu,

R13 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, C₃_₄alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, C_x_₄ alkoxykarbonyl, C_{x 4} alkylkarbonyloxyskupinu, nebo C_x_₄ alkoxyskupinu, úplně převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
7. β-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I po dle nároku 1, v nichž R1 znamená alkoxyskupinu, R2 znamená C_x_₄ alkoxyskupinu,

5 R3, R31, R4, R5 a R51 znamenají atomy vodíku nebo

R5 a R51 společně tvoří další vazbu, R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde R9 znamená atom vodíku,

R10 znamená nesubstituovaný pyridyl nebo fenyl, nesubstituo1Q váný nebo substituovaný skupinou R13,

R13 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu, jakož i soli těchto sloučenin.

¹⁵
8. 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I po- dle nároku 1, v nichž R1 znamená C_x_₂ alkoxyskupinu, R2 znamená C_x_₂ alkoxyskupinu,

R3, R31, R4, R5 a R51 znamenají atomy vodíku nebo 2 0

R5 a R51 společně tvoří další vazbu,

R6 znamená skupinu SO₂-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde

R7 znamená vodík nebo n-propyl,

R8 znamená vodík, n-propyl nebo p-toluyl,

R9 znamená atom vodíku, ²⁵ R10 znamená pyrid-3-yl nebo 4-kyanofenyl, jakož i soli těchto sloučenin.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 6-fenylfenanthridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickými nosiči a/nebo

5 pomocnými látkami.
10. Použití 6-fenylfenanthridinových derivátů obesného t vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob dýchacích cest.