PL200923B1 - Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu - Google Patents

Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu

Info

Publication number
PL200923B1
PL200923B1 PL356252A PL35625200A PL200923B1 PL 200923 B1 PL200923 B1 PL 200923B1 PL 356252 A PL356252 A PL 356252A PL 35625200 A PL35625200 A PL 35625200A PL 200923 B1 PL200923 B1 PL 200923B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bronchitis
medicament
combination
acid
salmeterol
Prior art date
Application number
PL356252A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356252A1 (pl
Inventor
Ulrich Kilian
Rolf Beume
Daniela Bundschuh
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Christian Weimar
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of PL356252A1 publication Critical patent/PL356252A1/pl
Publication of PL200923B1 publication Critical patent/PL200923B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy połączonego podawania inhibitorów PDE i β<sub>2</sub> agonistów adrenoceptorów do leczenia chorób dróg oddechowych.

Description

Wynalazek dotyczy leku zawierającego inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego, wybranego z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora e2-adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu lub ich soli, do wytwarzania leku.
W publikacji autorstwa D. Raeburn i współprac. ,,Anti inflammatory and bronchidilator properties of RP 73401 a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor, British Journal of Pharmacology 1994, Vol. 113 (4) str. 1423-1431, w publikacji autorstwa K.Blease i współprac. Modulation of cell adhesion molecule expression and function on human lung microvascular endothelial cells by inhibition of phosphodiesterase 3 and 4, British Journal of Pharmacology, 1998, Vol. 124 (1) str. 229-237, oraz w publikacji autorstwa J.M. Planquois i współprac. Salbutamol potentiates the relaxant effects of selective phosphodiesterase inhibitors on guinea pig isolated trachea, Fundam. Clin. Pharmacol (1996), 10(4), str. 356-367 opisują synergiczne połączenia związku z grupy inhibitorów PDE4 - rolipramu oraz agonisty receptora e2-adrenergicznego - salbutamolu, oraz ich zastosowania w leczeniu chorób dróg oddechowych.
Substancje stosowane w połączeniu według wynalazku obejmuje znany związek aktywny z klasy inhibitorów PDE - roflumilast i związek aktywny z klasy agonistów receptora e2-adrenergicznego salmeterol. Ich połączone zastosowanie do celów terapeutycznych w rozumieniu według wynalazku nie było do tej pory opisywane w stanie techniki.
Przedmiotem wynalazku jest lek zawierający inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego wybrany z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora e2-adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej, charakteryzujący się tym, że inhibitor PDE stanowi roflumilast, jego farmakologicznie tolerowania sól i/albo N-tlenek, zaś agonistę receptora e2-adrenergicznego stanowi salmeterol albo jego farmakologicznie tolerowania sól.
Korzystnie, lek stanowi ustaloną kombinację do podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku jest również lek określony powyżej do zastosowania jako lek do leczenia chorób dróg oddechowych.
Korzystnie, chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie roflumilastu, jego farmakologicznie tolerowalnej soli i/albo N-tlenku, przeznaczonego do podawania doustnego w połączeniu z salmeterolem albo jego farmakologicznie tolerowalną solą do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych.
Korzystnie, chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.
Środki terapeutyczne do leczenia dróg oddechowych według wynalazku spełniają następujące warunki:
- Dobre działanie przeciwzapalne
- Znaczne rozluźnienie i poszerzenie oskrzeli
- Dobra dostępność przy podaniu doustnym, przynajmniej w odniesieniu do inhibitora PDE
- Niewielkie działanie uboczne
- Dobre dostosowanie do długoterminowego leczenia
- korzystny wpływ na korzystną nadreaktywność oskrzeli.
W przedmiotowym wynalazku stosowany jest Inhibitory PDE - roflumilast (poniżej), który może być stosowany jako środek terapeutyczny dróg oddechowych. Spowalnia on rozpad cyklicznego AMP (cAMP) lub cyklicznego GMP (cGMP) poprzez hamowanie fosfodiesteraz, co może prowadzić do względnego podwyższenia śródkomórkowego stężenia cAMP lub cGMP.
PL 200 923 B1
Zastosowany w wynalazku agonista receptora e2-drenergicznego - salmeterol, jest substancją działającą selektywnie, która wykazuje jedynie niewielkie działanie nasercowe i dlatego są również stosowane w terapii, w szczególności w leczeniu doustnym chorób dróg oddechowych. Szczególnie korzystną cechą salmeterolu jest długie działanie.
Inhibitor PDE i agonista receptora e2-adrenergicznego mogą być obecne w postaci związanej chemicznie. Zatem zrozumiałe jest, że wymienione związki aktywne również mogą być obecne na przykład, w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i/lub jako solwaty (np. wodziany), i/lub w postaci ich N-tlenków itp.. Odpowiednimi farmakologicznie dopuszczalnymi solami są w szczególności rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takie jak na przykład, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)-kwas benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwasy 1-hydroksy-2-naftoilowy, kwasy do otrzymywania soli - w zależności czy są to jedno- lub wielozasadowe kwasy i w zależności jakie sole są żądane - stosowane są w równomolowych lub w różnomolowych stosunkach ilościowych. Ponadto, wymienione związki aktywne mogą również być obecne jako czyste enancjomery lub jako mieszaniny enancjomeryczne w każdym dowolnym stosunku mieszania.
Choroby dróg oddechowych, które można wymienić obejmują w szczególności choroby oskrzeli indukowane przez alergen i zapalenie (zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzeli z niedrożności, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, alergiczna astma, astma oskrzelowa, COPD), które mogą być leczone kombinacją według wynalazku również w rozumieniu długoterminowej terapii (jeśli jest to pożądane z odpowiednim dostosowaniem poszczególnych składników do potrzeb w zależności od czasu, na przykład potrzeby pacjenta zmieniają się w zależności od pory roku).
„Połączone zastosowanie” lub „połączenie” według określenia w niniejszym wynalazku oznacza, że poszczególne składniki mogą być podawane jednocześnie (w postaci złożonego leku), bardziej lub mniej jednocześnie (z oddzielnych jednostek opakowań) lub kolejno po sobie (bezpośrednio po sobie lub w innym przypadku przy stosunkowo długim oddziale czasowym) w sposób, który jest znanych per se i tradycyjny.
Według niniejszego wynalazku, określenie „zastosowanie” korzystnie oznacza doustne podawanie obu związków aktywnych. Jeśli tylko inhibitor PDE jest podawany doustnie, „zastosowanie” w odniesieniu do agonisty receptora e2-adrenergicznego jest rozumiany w szczególności jako oznaczający podawanie miejscowe w postaci wziewnej. W tym celu agonista receptora e2-adrenergicznego jest korzystnie podawany przez inhalację w postaci aerozolu, a cząsteczki aerozolu ciała stałego, płynu lub zmieszanej kompozycji mają średnicę 0,5 do 10 um, korzystnie 2 do 6 μm.
Tworzenie aerozolu może być prowadzone na przykład, przez atomizery strumieniowe napędzane ciśnieniem lub ultradźwiękowe atomizery, ale korzystnie przez napędzane propelentem dozowane aerozole lub podawanie bez propelenta rozdrobnionych aerozoli związków aktywnych do cząstek mikronowej wielkości z kapsułek wziewnych.
Związki aktywne są dawkowane o rzędzie wielkości typowej dla dawek indywidualnych, jest bardziej możliwe, ze względu na poszczególne działania, które na siebie wzajemnie pozytywnie wpływają i wzmacniają, obniżenie odpowiednich dawek przy połączonym podawaniu związków aktywnych w porównaniu z normą. Zazwyczaj, agonista receptora e2-adrenergicznego (w zależności od mocy) jest podawany w dawce, na przykład, 0,002 do 2,0 mg na dzień przy podawaniu przez inhalację.
W zależności od stosowanego układu wziewnego, oprócz związków aktywnych formy podawania dodatkowo zawierają wymagane zaróbki takie jak na przykład, propelenty (np. Frigen w przypadku aerozoli dozowanych substancje aktywne powierzchniowo, środki emulgujące, stabilizujące, konserwujące, smakowe, wypełniacze (np. laktoza w przypadku proszkowych inhalatorów) lub, jeśli wskazane, inne związki aktywne.
Do inhalacji dostępnych jest wiele urządzeń, w których aerozole o optymalnej wielkości cząsteczek mogą być wytwarzane i podawane, przy użyciu technik wziewnych, które są najodpowiedniejsze dla pacjenta. Oprócz zastosowania elementów pośredniczących (elementów odległościowych, ekspanderów) i pojemników o kształcie gruszki (np. Nebulator®, Volutnatic®), i automatycznych urządzeń emitujących rozpylony wydmuch (Autohaler®), do dozowanych aerozoli, w szczególności w przypadku inhalatorów proszkowych, dostępnych jest wiele roztworów technicznych (np. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® lub inhalatory opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0 505 321). Przy użyciu wymienionych środków można uzyskać optymalne podawanie związku aktywnego.
PL 200 923 B1
W przypadku podawania doustnego agonisty receptora β 2-adrenergicznego z inhibitorem PDE, która to forma jest korzystną postacią podawania, agonista receptora e2-adrenergicznego jest podawany w dziennych dawkach na przykład, 0,05 do 60 mg. W przypadku inhibitorów PDE, możliwe jest w przypadku podawania doustnego zmieniać dawki - w zależności od związku aktywnego - w szerokim zakresie. Możliwe jest, gdy wiąże się, rozpocząć od dawki 1 - 2000 μg/kg masy ciała. Korzystnie, dawka mieści się w zakresie od 2 do 20 μg/kg masy ciała.
Inhibitory PDE, które mają być podawane doustnie są wytwarzane - jeśli jest to wskazane z agonistami receptora e2-adrenergicznego otrzymując środki medyczne według sposobów znanych per se i z którymi są zaznajomieni specjaliści w tej dziedzinie. Związki aktywne farmakologicznie są stosowane jako środki medyczne, korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi zaróbkami lub nośnikami, w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, emulsji, zawiesin lub roztworów, zawartość związku aktywnego korzystnie zawiera się pomiędzy 0,1 a 95% i, w wyniku odpowiedniego doboru zaróbek i nośników, możliwe jest uzyskanie farmaceutycznych postaci podawania dokładnie dopasowanych do związku (ów) aktywnego (nych) i/lub do żądanego zapoczątkowania działania (np. postać o przedłużonym uwalnianiu lub postać zabezpieczona przed sokami żołądkowymi). Szczególnie warte podkreślenia w zakresie połączonego doustnego podawania obu związków aktywnych według wynalazku są doustne postacie podawania, np. tabletki lub kapsułki, w których jedna część agonisty receptora e2-adrenergicznego i inhibitora PDE jest obecna w postaci innej niż o przedłużonym uwalnianiu, a pozostała, korzystnie większa część agonisty receptora e2-adrenergicznego jest obecna w postaci o przedłużonym uwalnianiu.
Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony na postawie swojej wiedzy, które z zaróbek lub nośników są odpowiednie do żądanych farmaceutycznych preparatów. Oprócz rozpuszczalników, środków tworzących żele, zaróbek tabletkowych i innych nośników związków aktywnych, możliwe jest zastosowanie na przykład, przeciwutleniaczy, środków dyspergujących, emulgujących, przeciwpieniących, konserwujących, rozpuszczalników, środków barwiących lub promotorów przenikalności i czynników kompleksujących (np. cyklodekstryny).
Farmakologia
Model
Późna reakcja na stany zapalne dróg oddechowych u prowokowanych szczurów BrownNorway/ szczurów Brown-Norway z hodowli uczulonej przeciw albuminie jaja kurzego.
Przeciwzapalna aktywność Roflumilastu, Pumafentryny (związek BYK-33043), i Salmeterolu określano u prowokowanych albuminą jaja kurzego (OVA) szczurów Brown-Norway i szczurów Brown-Norway z hodowli uczulonej przeciw albuminie jaja kurzego. Uczulanie prowadzono przez równoczesne wstrzykiwanie śródotrzewnowo zawiesiny Bordetella pertussis i zawiesiny OVA/AHG podskórnie w dniu 1, 14 i 21. 28 dni po rozpoczęciu uczulania, przytomne szczury Brown-Norway prowokowano przez inhalację przeprowadzonego w aerozol roztworu OVA przez 1 godzinę (-20 ml/godz.). Zwierzęta, których nie prowokowano, lecz były uczulane wykorzystano jako kontrolną linię podstawową. Leki (całkowicie zmieszane z laktozą) lub placebo jako kontrolę (laktoza) podawano dotchawiczo w postaci suchych proszków 1 godzinę przed prowokowaniu OVA. 48 godzin później, zwierzęta prowokowane OVA lub nieprowokowane usypiano i przeprowadzano płukanie oskrzelowopłucne (BAL) przy użyciu 3x4 ml buforu BAL na zwierzę. Określano liczbę wszystkich komórek i granulocytów eozynochłonnych w płynie BAL, i stężenie białka w płynie BAL bez komórek. Względne zmiany indukowane lekiem obliczano i analizowano statystycznie stosując test Jonckheere Terpstra.
Wyniki
Związek PDE3/4 ICsofumol] Dawka [pmol/ kg] Sposób podawania N % Hamowanie naciekania/akumulacji [Mediana/ Średnia ± SEM]
Wszystkie komórki EOS Białko
1 2 3 4 5 6 7 8
Roflumilast >1 0/0,0007 0,3 dotchaw. 8 -25 -15 -8
-37,6±26,7 -22+25,7 -22,3±25,5
Pumafentryna 0,028/0,007 3 dotchaw. 8 -19 -26 17
-39,1±30,5 -28,5±30,1 23,5±10,6
PL 200 923 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Salmeterol 3 dotchaw. 8 19 39 44
6,3±17,9 31±14,8 37,5±16,2
Salmeterol/ Roflumilast 3/0,3 dotchaw. 8 50 34,5±21,1 67** 61,1±7,9** 59 ** 50,8±13,6**
Salmeterol/ Pumafentryna 3/3 dotchaw. 8 56* 85** 75**
58,1±12,3 * 83±3,7 ** 67,1±11,1 **
* p< 0,05, ** p< 0,01 względem nie leczonych, OVA- prowokowane grupy kontrolne
Podsumowanie
Inhibitory PDE Roflumilast (inhibitor PDE4) i Pumafentryna (inhibitor PDE3>4) podawane w dawkach odpowiednio 0,3 μmol/kg i 3 μmol/kg dotchawiczo, nie wykazały żadnego znaczącego wpływu na naciekanie komórek i akumulację białka. Otrzymane wartości ujemne:(trend: ampliflkacja zapalenia) wchodzą w zakres zmienności biologicznej modelu i dlatego nie należy przykładać żadnej wagi do tych danych.
Przeciwnie, długo działające związki agonistyczne receptora adrenergicznego β2, Salmeterol podawany w dawce 3 μmol/kg dotchawiczo wykazywał działanie hamujące na wszystkie komórki i napływ granulocytów eozynochłonnych do przestrzeni płucnej i poziomy białka w płynie BAL. Jednakże, nie osiągnęły wartości znaczących.
Wspólne-podawanie inhibitora PDE Roflumilastu lub Pumafentryny z Salmeterolem prowadziło do uzyskania działania synergistycznego w porównaniu do wpływów tych związków, jeśli każdy z nich był podawany oddzielnie, to jest oba inhibitory PDE połączone z agonistą β2 wykazywały znaczące hamowanie eozynofilii i zmniejszenia stężenia białka w płynie BAL. Połączenie inhibitora PDE3/4 Pumafentryny i Salmeterolu było bardziej skuteczne względem wszystkich zmierzonych parametrów (różnice były nie znaczące) i dodatkowo, wpływał on znacząco na hamowanie całkowitego wpływu komórek do przestrzeni płucnej.

Claims (6)

1. Lek zawierający inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego wybrany z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora e2-adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej, znamienny tym, że inhibitor PDE stanowi roflumilast, jego farmakologicznie tolerowalna sól i/albo N-tlenek, zaś agonistę receptora e2-adrenergicznego stanowi salmeterol albo jego farmakologicznie tolerowalna sól.
2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest stanowi ustaloną kombinację do podawania doustnego.
3. Lek określony w zastrz. 1 albo 2, do zastosowania jako lek do leczenia chorób dróg oddechowych.
4. Lek według zastrz. 3, znamienny tym, że chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.
5. Zastosowanie roflumilastu, jego farmakologicznie tolerowalnej soli i/albo N-tlenku, przeznaczonego do podawania doustnego w połączeniu z salmeterolem albo jego farmakologicznie tolerowalną solą do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.
PL356252A 1999-08-21 2000-08-11 Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu PL200923B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99116447 1999-08-21
PCT/EP2000/007852 WO2001013953A2 (en) 1999-08-21 2000-08-11 Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356252A1 PL356252A1 (pl) 2004-06-28
PL200923B1 true PL200923B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=8238828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356252A PL200923B1 (pl) 1999-08-21 2000-08-11 Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7056936B2 (pl)
EP (3) EP1212089B1 (pl)
JP (1) JP5038568B2 (pl)
KR (1) KR100701904B1 (pl)
CN (1) CN1202865C (pl)
AT (2) ATE447952T1 (pl)
AU (1) AU777012B2 (pl)
BR (1) BRPI0013478B8 (pl)
CA (2) CA2715683A1 (pl)
CZ (1) CZ302882B6 (pl)
DE (2) DE60026855T2 (pl)
DK (1) DK1212089T3 (pl)
EA (1) EA006685B1 (pl)
ES (1) ES2260043T3 (pl)
HK (1) HK1047244B (pl)
HR (1) HRP20020158B1 (pl)
HU (1) HU229439B1 (pl)
IL (2) IL147688A0 (pl)
MX (1) MXPA02001830A (pl)
NO (1) NO328340B1 (pl)
NZ (1) NZ517166A (pl)
PL (1) PL200923B1 (pl)
PT (1) PT1212089E (pl)
SI (1) SI1212089T1 (pl)
SK (1) SK287231B6 (pl)
TR (2) TR200201317T2 (pl)
WO (1) WO2001013953A2 (pl)
ZA (1) ZA200201389B (pl)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001261962B2 (en) * 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4143413B2 (ja) 2001-03-22 2008-09-03 グラクソ グループ リミテッド β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
KR20040007596A (ko) * 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 골절 치료 촉진용 조성물
ES2427930T3 (es) * 2001-05-23 2013-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos
ES2438985T3 (es) 2001-09-14 2014-01-21 Glaxo Group Limited Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
SI1429807T1 (sl) * 2001-09-19 2007-08-31 Nycomed Gmbh Kombinacija NSAID in PDE-4 inhibitorja
EP1429843B1 (en) * 2001-09-19 2006-12-27 ALTANA Pharma AG Combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
GB0123951D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Glaxo Group Ltd Therapies for treating respiratory diseases
GB0129395D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
PT1463493E (pt) * 2001-12-14 2008-01-04 Serono Lab Método para induzir a ovulação utilizando um modulador de nível camp não polipeptídico
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
AU2003222841A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
ATE390407T1 (de) 2002-10-28 2008-04-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen
MXPA05005438A (es) * 2002-11-27 2005-08-03 Altana Pharma Ag Combinacion sinergica que comprende roflumilast y (r, r) -formoterol.
PL216752B1 (pl) * 2002-11-27 2014-05-30 Nycomed Gmbh Środek leczniczy do zapobiegania objawom lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi i zastosowanie
WO2004062671A2 (en) * 2003-01-14 2004-07-29 Altana Pharma Ag Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PT1606261E (pt) 2003-03-10 2010-01-11 Nycomed Gmbh Novo processo para a preparação de roflumilast
JPWO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
KR20110117731A (ko) * 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
US8663694B2 (en) * 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
RU2421464C2 (ru) 2005-10-21 2011-06-20 Новартис Аг Человеческие антитела к il-13 и их терапевтическое применение
CA2627599A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
EP2322525B1 (en) 2006-04-21 2013-09-18 Novartis AG Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists
US20100029681A1 (en) * 2006-05-26 2010-02-04 Hassan Pajouhesh Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
US20080153896A1 (en) * 2006-07-14 2008-06-26 Gyan Chand Yadav Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
DE602008005140D1 (de) 2007-05-07 2011-04-07 Novartis Ag Organische verbindungen
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
MX2010007604A (es) 2008-01-11 2010-08-02 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasa.
JP2011522860A (ja) 2008-06-10 2011-08-04 ノバルティス アーゲー 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
MX2012004792A (es) 2009-10-22 2013-02-01 Vertex Pharma Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2569285A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
WO2012022796A2 (de) * 2010-08-20 2012-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue kombinationen
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012098495A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EA026655B1 (ru) 2011-09-15 2017-05-31 Новартис Аг 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-(ХИНОЛИН-6-ИЛТИО)[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-MET ТИРОЗИНКИНАЗЫ
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013081565A1 (en) * 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013077830A1 (en) * 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
JP2015512425A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用
CN103830236A (zh) * 2012-11-21 2014-06-04 岳阳新华达制药有限公司 含有盐酸班布特罗和罗氟司特复方制剂及其制备方法
EP2948148B1 (en) 2013-01-28 2020-07-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Methods of treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation of roflumilast n-oxide
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
EP4076422A4 (en) 2019-12-18 2024-01-24 Curasen Therapeutics, Inc. Methods for improving neurological diseases and disorders
TW202325275A (zh) 2021-10-29 2023-07-01 美商感覺中樞治療公司 治療性生物鹼化合物之遞送
WO2025188807A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Curasen Therapeutics, Inc. Combination compositions and methods of use

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545687B2 (de) 1964-09-05 1975-09-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin und Verfahren zu seiner Herstellung
CA924721A (en) 1969-06-16 1973-04-17 Chasin Mark Hydrazines and hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
GB1361441A (en) 1970-05-13 1974-07-24 Sandoz Ltd Benzonaphthyridine derivatives
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
JPS5229318B2 (pl) 1972-03-30 1977-08-01
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
DE2402908C2 (de) 1974-01-22 1982-12-02 Fa. Johann A. Wülfing, 4040 Neuss 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-(n-butyl)-xanthin und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
FR2390164A1 (fr) * 1977-05-13 1978-12-08 Blanie Paul Association a action anti-asthmatique
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4552891A (en) 1983-09-13 1985-11-12 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
GB8406906D0 (en) 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
GB8800397D0 (en) 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US5142096A (en) 1988-03-31 1992-08-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DK0469013T3 (da) 1989-04-17 1995-10-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Hidtil ukendte arylpyridaziner, fremstilling deraf, anvendelse deraf og lægemidler indeholdende disse
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
RU2104306C1 (ru) 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
GB8929208D0 (en) 1989-12-27 1990-02-28 Almirall Lab New xanthine derivatives
MY105344A (en) 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds
ATE143661T1 (de) 1990-06-01 1996-10-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Imidazonaphthyridinderivate
US5393788A (en) 1990-07-10 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation Phenylalkyl oxamides
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
JPH06501941A (ja) 1990-10-16 1994-03-03 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング アリールピリダジノン
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH04234389A (ja) 1990-12-28 1992-08-24 Sapporo Breweries Ltd ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IE73235B1 (en) 1991-03-25 1997-05-21 Akzo Nv 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
US5795564A (en) * 1991-04-05 1998-08-18 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
US5449676A (en) 1991-04-26 1995-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridazines
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
HUT66969A (en) 1991-10-09 1995-01-30 Syntex Inc Benzo- and pyrido-pyridazinone- and pyridazin-thion derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production of thereof
WO1993015045A1 (en) 1992-01-29 1993-08-05 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
AU3588693A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
GB9204808D0 (en) 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
WO1993019720A2 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
MX9301903A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos.
HU225869B1 (en) 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
EP0636026B1 (en) 1992-04-02 2001-12-05 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
JP3634861B2 (ja) 1992-06-15 2005-03-30 セルテック リミテッド 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤としての三置換フェニル誘導体
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
AU673569B2 (en) 1992-12-02 1996-11-14 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDE-IV inhibitors
TW263495B (pl) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
ES2176252T3 (es) 1993-07-02 2002-12-01 Altana Pharma Ag Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos.
RU2131876C1 (ru) 1993-07-06 1999-06-20 Пфайзер Инк. Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
CA2160928C (en) 1993-07-28 2005-07-05 Garry Fenton Compounds as pde iv and tnf inhibitors
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
US6300372B1 (en) 1993-07-30 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
JPH09505209A (ja) 1993-08-19 1997-05-27 ブロツク メデイツインテヒニク ゲーエムベーハー フオロプター
JPH09502170A (ja) 1993-08-19 1997-03-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フェネチルアミン化合物
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
WO1995009624A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation
WO1995009623A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses
WO1995009836A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyanocyclohexane compounds, compositions, and uses thereof
WO1995009627A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation therewith
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
ATE154932T1 (de) 1993-11-26 1997-07-15 Pfizer Isoxazolinverbindungen als entzündungshemmende mittel
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
WO1995014680A1 (en) 1993-11-26 1995-06-01 Pfizer Inc. 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents
GB9326699D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69433594T2 (de) 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
AU692839B2 (en) 1994-02-17 1998-06-18 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2143143A1 (en) 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
ATE175667T1 (de) 1994-05-31 1999-01-15 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0766676B1 (en) 1994-06-24 2002-05-22 Euroceltique S.A. Compounds for inhibiting phosphodiesterase iv
KR100381584B1 (ko) 1994-07-22 2003-08-21 알타나 파마 아게 디히드로벤조푸란
KR970705562A (ko) 1994-08-29 1997-10-09 오노다 마사요시 신규한 나프티리딘 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel naphthyridine derivatives and medicinal composition thereof)
US5602110A (en) * 1994-08-31 1997-02-11 Case Western Reserve University Method and composition for treating cystic fibrosis
EP0785927B1 (en) 1994-10-12 2003-08-27 Euroceltique S.A. Novel benzoxazoles
FR2725719B1 (fr) 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
PL319758A1 (en) 1994-10-20 1997-08-18 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrasole pyridines and their application as medicines
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
TW375612B (en) 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
TW424087B (en) 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
EP0829477A4 (en) 1995-05-09 1998-07-08 Nippon Kayaku Kk NOVEL PHYSIOLOGICALLY ACTIVE NA23063 ANALOGS AND THEIR PRODUCTION AND USE METHOD
WO1996036626A1 (de) 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Cyclohexyldihydrobenzofurane
ES2191754T3 (es) 1995-05-18 2003-09-16 Altana Pharma Ag Fenil-dihidrobenzofuranos.
AU5772396A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AU5772196A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036638A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH10147585A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含酸素複素環化合物
AR004471A1 (es) 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
JP3107827B2 (ja) 1995-06-06 2000-11-13 ファイザー・インコーポレーテッド トリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン類
ATE237589T1 (de) 1995-06-07 2003-05-15 Pfizer Catecholdiether-derivate verwendbar als pharmazeutische mittel
IL118469A (en) 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
AU6526896A (en) 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
NZ305940A (en) 1995-07-26 1999-05-28 Pfizer N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds that inhibit the production of tnf and are useful in treating asthma
AU696390B2 (en) 1995-08-02 1998-09-10 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
AU7154596A (en) 1995-09-08 1997-03-27 St. Jude Children's Research Hospital Virus protein purification from virosomes
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
KR100413029B1 (ko) 1995-09-29 2004-04-30 가가쿠 기쥬츠 신코 지교단 신규안트라시클린화합물유도체및이를함유하는의약제제
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
NZ322197A (en) 1995-11-21 1999-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
KR19990071894A (ko) 1995-12-05 1999-09-27 마르크 젠너 벤조퓨란 카르복사미드 및 술폰아미드
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
CA2238875C (en) 1995-12-15 2003-09-16 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526558D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterobicyclic derivatives
JP4358908B2 (ja) 1996-01-02 2009-11-04 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換（アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル）ヒドロキサム酸化合物
DE19601938A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Schering Ag Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
UA48216C2 (uk) 1996-01-31 2002-08-15 Бік Гулден Ломберг Кеміше Фабрік Гмбх Фенантридини та лікарський засіб для лікування захворювань дихальних шляхів
AU710825B2 (en) 1996-02-21 1999-09-30 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
AU710876B2 (en) 1996-02-21 1999-09-30 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1997035854A1 (de) 1996-03-26 1997-10-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue in 6-position substituierte phenanthridine
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
FR2754260B1 (fr) 1996-10-04 1998-10-30 Adir Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2187775T3 (es) 1996-05-15 2003-06-16 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas.
EP0912519A1 (en) 1996-05-20 1999-05-06 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
EP0952832B1 (en) 1996-05-20 2008-08-27 Darwin Discovery Limited Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
JP4017214B2 (ja) 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JPH1072415A (ja) 1996-06-26 1998-03-17 Nikken Chem Co Ltd ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
EP0816357B1 (en) 1996-06-27 2002-01-09 Pfizer Inc. Substituted indazole derivatives
DE19628622A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
DE19628621A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
CA2262502C (en) 1996-07-31 2002-11-26 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivatives and pharmaceutical composition containing the same
WO1998005327A1 (en) 1996-08-05 1998-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
RU2188819C2 (ru) 1996-08-12 2002-09-10 Селджин Корпорейшн НОВЫЕ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ ФДЭ, TNFα И NFκB
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
WO1998007715A1 (en) 1996-08-19 1998-02-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel benzofuran-4-carboxamides
EP0920426B9 (de) 1996-08-26 2005-04-06 ALTANA Pharma AG Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
WO1998008830A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
WO1998008844A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
EP0924204A4 (en) 1996-08-27 2002-10-23 Nikken Chemicals Co Ltd 2-PHENYLMORPHOLIN-5-ON DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME
US6262040B1 (en) 1996-09-04 2001-07-17 Pfizer Inc Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (PDE) type IV and the production of tumor necrosis factor (TNF)
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US5744473A (en) 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
FR2753969B1 (fr) 1996-09-27 1998-10-30 Adir Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100517397B1 (ko) 1996-10-04 2005-09-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 피라졸로피리딜피리다지논 유도체 및 이를 포함하는 기관지 확장제
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EE03829B1 (et) 1996-11-11 2002-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Bensonaftüridiinid, nende kasutamine bronhiaalravimi valmistamiseks ning neid sisaldav ravim
EP0941221B1 (en) 1996-11-20 2003-02-26 ALTANA Pharma AG Substituted dihydrobenzofurans as pde inhibitors
ID19155A (id) 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
TR199901653T2 (xx) 1997-01-15 1999-10-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fitalazinonlar.
AU6823098A (en) * 1997-02-28 1998-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of pde inhibitors and adenylate cyclase agonists or guanyl cyclyse agonists
JP2001514640A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規のテトラゾール
NZ337698A (en) 1997-04-04 2001-07-27 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives for selective inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and the production of tumour necrosis factor (TNF) useful for the treatment of respiratory, rheumatoid and allergic diseases
CA2291153A1 (en) 1997-06-03 1998-12-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
KR19990001101A (ko) 1997-06-12 1999-01-15 손경식 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
DK1000034T3 (da) 1997-07-25 2003-01-27 Altana Pharma Ag Substituerede 6-alkylphenanthridiner
JP2001510827A (ja) 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 置換６−フェニルフェナントリジン
DE69822162T2 (de) 1997-07-25 2005-01-27 Altana Pharma Ag Neue tetrazolderivate
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
US6020339A (en) 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
BR9815288A (pt) * 1997-11-13 2001-02-13 Histatek Llc Composição farmacêutica, processos para inibir a desgranulação de mastócitos, para tratar asma em um paciente, para tratar inflamação em um paciente, para inibir a liberação de citocinas em um paciente, para inibir a liberação de histaminas em um paciente, para inibir a liberação de leucotrienos em um paciente, para reduzir a adesão, migração e agregação de linfócitos, eosinófilos e neutrófilos para um sìtio de inflamação em um paciente, para reduzir a produção de anticorpos ige no sìtio de inflamação em um paciente, para inibir a permeabilidade vascular aumentada no sìtio de inflamação em um paciente, e, para tratar inflamação crÈnica em um paciente.
WO1999031071A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
ATE258930T1 (de) 1997-12-15 2004-02-15 Altana Pharma Ag Dihydrobenzifurane
DK1075477T3 (da) * 1998-05-05 2003-06-30 Altana Pharma Ag Nye benzonaphthyridin-N-oxider
JP2002523452A (ja) * 1998-08-26 2002-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 肺疾患の治療方法
US6303145B2 (en) 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU777012B2 (en) 2004-09-30
HRP20020158A2 (en) 2004-02-29
AU6701600A (en) 2001-03-19
CZ2002641A3 (cs) 2002-08-14
NZ517166A (en) 2004-01-30
NO20020815D0 (no) 2002-02-19
HK1047244A1 (en) 2003-02-14
CA2715683A1 (en) 2001-03-01
US7056936B2 (en) 2006-06-06
US20060079539A1 (en) 2006-04-13
ES2260043T3 (es) 2006-11-01
EP1671651B1 (en) 2009-11-11
KR100701904B1 (ko) 2007-04-02
SK287231B6 (sk) 2010-04-07
HRP20020158B1 (en) 2007-08-31
CN1202865C (zh) 2005-05-25
WO2001013953A2 (en) 2001-03-01
EP1212089A2 (en) 2002-06-12
CN1370081A (zh) 2002-09-18
BRPI0013478B1 (pt) 2016-12-06
MXPA02001830A (es) 2002-08-12
BR0013478A (pt) 2002-04-30
NO20020815L (no) 2002-02-19
ATE447952T1 (de) 2009-11-15
HU229439B1 (hu) 2013-12-30
DE60026855D1 (de) 2006-05-11
HUP0203098A3 (en) 2006-07-28
EP2193808A1 (en) 2010-06-09
CZ302882B6 (cs) 2012-01-04
SK2552002A3 (en) 2002-06-04
CA2381802A1 (en) 2001-03-01
PL356252A1 (pl) 2004-06-28
ATE320800T1 (de) 2006-04-15
JP2003507435A (ja) 2003-02-25
DK1212089T3 (da) 2006-07-24
EA006685B1 (ru) 2006-02-24
TR200909479T2 (tr) 2012-02-21
EP1212089B1 (en) 2006-03-22
NO328340B1 (no) 2010-02-01
SI1212089T1 (sl) 2006-08-31
JP5038568B2 (ja) 2012-10-03
DE60026855T2 (de) 2006-12-07
WO2001013953A3 (en) 2001-09-20
KR20020020275A (ko) 2002-03-14
BRPI0013478B8 (pt) 2016-12-27
US20060205806A1 (en) 2006-09-14
IL147688A0 (en) 2002-08-14
HUP0203098A2 (hu) 2003-01-28
EA200200208A1 (ru) 2002-08-29
EP1671651A1 (en) 2006-06-21
IL147688A (en) 2007-09-20
TR200201317T2 (tr) 2002-11-21
HK1047244B (en) 2006-10-27
CA2381802C (en) 2010-12-07
PT1212089E (pt) 2006-08-31
ZA200201389B (en) 2002-08-21
US20040034087A1 (en) 2004-02-19
DE60043318D1 (de) 2010-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200923B1 (pl) Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu
AU2002363443B2 (en) New uses for anti-malarial therapeutic agents
WO2001012167A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolone and an anticholinergic muscarinic antagonist
US20060189642A1 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
AU2003292120B2 (en) New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
PL211574B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszankę pierwszego aktywnego składnika wybranego grupy składającej się z roflumilastu jego farmaceutycznie akceptowanych soli i N-tlenków;i drugiego aktywnego składnika wybranego z grupy składającej się z cetyryzyny i jej farmaceutycznie akceptowanych soli, zastosowanie wspomnianej kompozycji, sposób wytwarzania wspomnianej kompozycji, produkt farmaceutyczny zawierający preparaty wspomnianych składników aktywnych oraz zastosowanie wspomnianego produktu farmaceutycznego
AU2003288169B8 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and (R,R) -formoterol
CN117098557A (zh) 伊马替尼调配物、其制备和用途
HK1081862B (en) Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
HK1081861B (en) New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol