PL216752B1 - Środek leczniczy do zapobiegania objawom lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi i zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy do zapobiegania objawom lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi i zastosowanie.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 01/13953 (opis patentowy USA nr 6624181) opisano kombinację związku z klasy inhibitorów PDE ze związkiem z klasy agonistów adrenoreceptorów β₂ do leczenia zaburzeń dróg oddechowych. W opisie patentowym USA nr 6288118 opisano ogólnie leczenie chorób płucnych, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc lub astma, przez podawanie inhibitora fosfodiesterazy-4 z beta-adrenergicznym lekiem rozszerzającym oskrzela. W Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3(8): 1165-1170 opisano szczegółowo roflumilast - inhibitor PDE4. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/35683 opisano kompozycję zawierającą surfakant płucny i roflumilast. W przeglądzie Expert Opin. Ther. Patents (2002) 12 (1): 53-63 przeanalizowano literaturę patentową z okresu od stycznia 1998 do sierpnia 2001 dotyczącą leków rozszerzających oskrzela i wskazano przykłady związków dla różnych klas substancji, między innymi roflumilast inhibitor PDE4. W Eur Respir J 1999; 13: 1103-1108 opisano działania formoterolu w pozornie słabo odwracalnym COPD (przewlekła obturacyjna choroba płuc). W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 02/066422 i WO 02/076933 ujawniono pewnych nowych agonistów β2 adrenoreceptorów i ich zastosowanie w zaburzeniach dróg oddechowych. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/67741 ujawniono czysty izomer (S,R) formoterolu i jego zastosowanie. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W002/088167 opisano pewne pochodne androstanu i jego kombinacji z np. agonistami β₂ adrenoreceptorów.

Celem niniejszego wynalazku jest udostępnienie terapii dróg oddechowych, która spełnia następujące warunki:

- wyraziste działanie przeciwzapalne;

- zdecydowane rozluźnienie i rozszerzenie oskrzeli;

- dobra dostępność doustna co najmniej w odniesieniu do inhibitora PDE-4;

- niewielkie skutki uboczne;

- dobra predyspozycja do długotrwałej terapii;

- wpływ na nadreaktywność oskrzelową.

Stwierdzono, że łączne stosowanie roflumilastu, inhibitora PDE4, z formoterolem, agonistą β₂ adrenoreceptora, znakomicie spełnia powyższe warunki, w szczególności ze względu na fakt, że kombinacja tych dwóch związków działa synergistycznie tj. wykazuje większy efekt niż addytywny.

Wynalazek dotyczy środka leczniczego do zapobiegania objawom zaburzeń dróg oddechowych lub do leczenia zaburzeń dróg oddechowych u ludzi, opartego na roflumilaście, który zawiera pierwszy czynnik aktywny wybrany spośród rofIumilastu, farmaceutycznie dopuszczalnej soli roflumistatu lub N-tlenku roflumilastu w kombinacji z drugim czynnikiem aktywnym, którym jest formoterol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystnie środek leczniczy jest odpowiedni do podawania doustnego.

Korzystnie środek leczniczy jest odpowiedni do podawania wziewnego.

Korzystnie środek leczniczy obejmuje roflumilast w kombinacji z formoterolem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą i korzystnie jest odpowiedni do podawania doustnego lub do podawania wziewnego.

W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie roflumistatu, farmaceutycznie dopuszczalnej soli roflumilastu lub N-tlenku roflumilastu w kombinacji z formoterolem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania objawom zaburzeń dróg oddechowych lub do leczenia zaburzeń dróg oddechowych u ludzi.

Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania roflumilastu w kombinacji z formoterolem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania objawom zaburzeń dróg oddechowych lub do leczenia zaburzeń dróg oddechowych u ludzi.

Korzystnie roflumilast, farmaceutycznie dopuszczalna sól roflumilastu lub N-tlenek roflumilastu jest przeznaczony do podawania w dawce dziennej od 100 do 500 μg, a formoterol lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól jest przeznaczona do podawania w dawce dziennej od 10 do 50 μg, gdy jest podawana w postaci wziewnej i od 20 do 120 μg, gdy jest podawana doustnie. Korzystniej w dawkach jak powyżej podaje się środek leczniczy, w którym pierwszym czynnikiem aktywnym jest roflumilast.

PL 216 752 B1

Zaburzeniem dróg oddechowych, które leczy się lekiem wytworzonym zgodnie z wynalazkiem jest astma oskrzelowa lub zaburzeniem dróg oddechowych jest COPD.

Wynalazek w dotyczy środka leczniczego do zapobiegania lub zmniejszania objawów choroby płucnej lub leczenia i zmniejszania zaawansowania choroby płucnej przez podawanie potrzebującemu tego pacjentowi skutecznej ilości roflumilastu i formoterolu albo w pojedynczej łącznej postaci dawkowania, albo oddzielnie w tym oddzielnie i kolejno po sobie, przy czym podawanie kolejne jest bliskie lub odległe w czasie.

Terapia skojarzona obejmuje podawanie roflumilastu z formoterolem w celu zapobiegania wystąpieniu pierwszych objawów zdarzenia w przypadku choroby płucnej lub leczenia istniejącego stanu. Dwa związki mogą być podawane razem w jednej postaci dawkowania lub mogą być podawane w różnych postaciach dawkowania. Mogą być oba podawane w tym samym czasie, lub w bardzo bliskim czasie, lub czasie odległym, w taki sposób, że jeden lek jest podawany rano, a drugi wieczorem. Kombinacja może być zastosowana profilaktycznie lub po pojawieniu się prekursorowych objawów. W niektórych przypadkach kombinacja może być zastosowana do zapobiegania postępowi choroby płucnej lub do zatrzymania pogarszania się funkcji, takiej jak funkcja płuc.

Należy rozumieć, że wymienione związki aktywne mogą również być obecne, na przykład, w postaci solwatów, w szczególności w postaci hydratów.

Odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie sole roflumilastu lub formoterolu są w szczególności rozpuszczalnymi w wodzie i nierozpuszczalnymi w wodzie solami addycyjnymi z kwasami, takimi jak, na przykład, kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas tolueno-sulfonowy, kwas metanosulfonowy, lub kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy, które są stosowane w wytwarzaniu soli zależnie od tego czy jest to kwas jedno czy wielozasadowy i zależnie od tego, która sól jest żądana - w równomolowym stosunku ilościowym lub przybliżonym. Szczególnie korzystną solą formoterolu jest fumaran.

Zaburzenia dróg oddechowych, które można wymienić, są to w szczególności, zaburzenia oskrzeli indukowane alergenem i zapaleniem (bronchity, bronchity obturacyjne, bronchity spastyczne, bronchity alergiczne, astma alergiczna, astma oskrzelowa, COPD), które można leczyć środkiem leczniczym według wynalazku również w sensie długotrwałej terapii (jeżeli trzeba z odpowiednim dostosowaniem dawki poszczególnych składników do potrzeb w czasie, na przykład potrzeb pacjenta związanych z sezonowymi zmianami).

„Stosowanie łączne lub „kombinacja w znaczeniu niniejszego wynalazku należy rozumieć tak, że poszczególne składniki mogą być podawane jednocześnie (w postaci połączonego leku) mniej lub więcej jednocześnie (z oddzielnych jednostek opakowań) lub jeden po drugim (bezpośrednio jeden po drugim albo alternatywnie po stosunkowo długim okresie przerwy) w sposób, który jest znany per se i zwyczajowy. Przykładowo, jeden lek może być przyjmowany rano, a drugi później w ciągu dnia, lub według innego scenariusza, jeden lek może być przyjmowany dwa razy dziennie, a drugi jeden raz dziennie, albo w tym samym czasie co lek przyjmowany dwa razy dziennie lub oddzielnie.

Przez „stosowanie połączone lub „kombinację w znaczeniu niniejszego wynalazku należy zasadniczo rozumieć, że te dwa składniki działają razem w sposób synergistyczny.

Formoterol jest zazwyczaj podawany w postaci doustnej lub donosowego spray'u lub aerozolu, lub jako proszek do inhalacji. Zazwyczaj formoterol nie jest podawany ogólno-ustrojowo lub w iniekcji. Roflumilast może być podawany doustnie lub przez inhalację (doustnie lub donosowo). W wynalazku bierze się pod uwagę współpodawanie obu leków w jednej postaci dostarczania, takiej jak inhalator, która pozwala na umieszczenie oba leków w tym samym inhalatorze. Alternatywnie, można umieścić roflumilast w pigułkach i zapakować je w opakowanie medyczne z inhalatorem, który zawiera formoterol.

W znaczeniu niniejszego wynalazku „zastosowanie może być rozumiane przede wszystkim w odniesieniu do doustnego podawania roflumilastu. Z uwagi na synergistyczne działanie połączonego stosowania jest możliwe stosowanie formoterolu doustnie w niższej dawce, tym samym unika się znanych skutków ubocznych podawanego doustnie w wyższych dawkach formoterolu. W odniesieniu do formoterolu „stosowanie jest zatem zgodnie z wynalazkiem rozumiane przede wszystkim w znaczeniu podawania doustnego, ale może być również rozumiane w znaczeniu podawania miejscowego w postaci inhalowanej. Formoterol do inhalacji jest korzystnie podawany w postaci aerozolu, którego cząstki w stałej, ciekłej lub mieszanej kompozycji mają średnicę 0,5 do 10 ąm, korzystnie 2 do 6 ąm.

PL 216 752 B1

Aerozol można wytworzyć, na przykład, z użyciem atomizerów ciśnieniowych lub atomizerów ultradźwiękowych, ale korzystnie stosuje się aerozole z odmierzaną dawką napędzane propelentem lub przez podawanie niezawierających propelenta mikronizowanych aktywnych związków z kapsułek inhalacyjnych.

Związki aktywne dozuje się zgodnie z tradycyjnym rzędem wielkości dla poszczególnej dawki, jednak prawdopodobnie będzie można w oparciu o działania poszczególnych składników, które wspólnie wpływają na siebie dodatnio i zwiększająco, zmniejszyć odpowiednie dawki przy skojarzonym podawaniu aktywnych związków w porównaniu z normą. Planuje się podawanie formoterolu do inhalacji w dawce korzystnie 10 do 50 ąg dziennie jednorazowo, dwukrotnie lub trzy razy dziennie.

W zależności od zastosowanego układu inhalacyjnego oprócz związku aktywnego postaci podawania dodatkowo zawierają wymagane substancje pomocnicze, takie jak, na przykład, propelenty (tj. Frigen w przypadku dozowanych aerozoli), substancje powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory, konserwanty, substancje zapachowe i smakowe, wypełniacze (np. laktoza w przypadku inhalatorów proszkowych) lub jeżeli jest to właściwe, dalsze związki aktywne.

Dla celów inhalacji dostępna jest duża liczba aparatów, które mogą wytwarzać i podawać aereozole o optymalnej wielkości cząstek, z zastosowaniem techniki inhalacji, najbardziej odpowiedniej dla pacjenta. Oprócz adaptorów (spejserów, ekspanderów)i gruszkowatych pojemników (np. Nebulator®, Volumatic®) i automatycznego urządzenia emitującego - autohalera (Autohaler®) dla odmierzanych aerozoli, w szczególności w przypadku inhalatorów proszkowych, dostępnych jest wiele technicznych rozwiązań (np. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® lub inny inhalator opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0505321), przy użyciu których można osiągnąć optymalne podawanie aktywnego związku.

W przypadku doustnego podawania formoterolu, które jest korzystną postacią podawania w stosowaniu połączonym, dzienna dawka jest w zakresie od 20 do 120 ąg dziennie przy jednokrotnym, dwukrotnym lub trzykrotnym, dziennym doustnym podawaniu.

W przypadku doustnego podawania roflumilastu, które jest korzystną postacią podawania, dzienna dawka jest w zakresie od 100 do 500 ąg na dzień, korzystnie przy jednokrotnym dziennym doustnym podawaniu.

W przypadku leków, które są przeznaczone do podawania doustnego, składniki aktywne roflumilast i/lub formoterol są formułowane w postaci leków sposobami znanymi per i oczywistymi dla specjalisty w dziedzinie. Składniki aktywne stosuje się jako lek, korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i nośnikami, w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, emulsji, zawiesin lub roztworów. Zawartość związku aktywnego korzystnie jest w zakresie między 0,1 a 95% i przez właściwy wybór substancji pomocniczych i nośników jest możliwe osiągnięcie farmaceutycznej postaci podawania precyzyjnie dostosowanej do związku(ów) aktywnego(ych) i/lub do żądanego początku działania (np. postać o przedłużonym uwalnianiu lub postać dojelitowa). W przypadku jednorazowego dziennego doustnego podawania roflumilastu i formoterolu w doustnej pojedynczej jednostce postaci dawkowania, formoterol jest korzystnie tak formułowany, że uwalnia się w przedłużonym czasie.

Specjalista dobrze wie na podstawie swojego doświadczenia, które substancje pomocnicze lub nośniki są odpowiednie dla żądanych preparatów farmaceutycznych. Oprócz rozpuszczalników, czynników tworzących żele, substancji pomocniczych do tabletek lub innych nośników związków aktywnych, możliwe jest zastosowanie na przykład antyoksydantów, dyspergatorów, środków emulgujących, środków przeciw pieniących, środków poprawiających smak, konserwantów, stabilizatorów, barwników lub promotorów przenikania i czynników kompleksujących (np. cyklodekstryn).

Farmakologia

Model

Późna zapalna reakcja oddechowa u brązowego szczura norweskiego uczulonego/prowokowanego albuminą jaja

Działanie przeciwzapalne roflumilastu i formoterolu określono u brązowych szczurów norweskich uczulonych albuminą jaja (OVA) i prowokowanych OVA. Uczulanie przeprowadzono przez równoczesną iniekcję zawiesiny Bordetella pertusis i.p. i zawiesiny 0VA/AHG s.c. 1, 14 i 21 dnia. 28 dni po rozpoczęciu uczulania przytomne brązowe szczury norweskie (Brown-Norway) prowokowano przez 1 godz. przez inhalację roztworu OVA w postaci aerozolu (~20 ml/godz.). Jako kontrolę odniesienia zastosowano niesprowokowane, tylko uczulone zwierzęta. Leki (zmieszane z laktozą) lub kontrolę placebo (laktoza) podawano dotchawiczo (i.t) jako suchy proszek 1 godzinę przed prowokacją OVA,

PL 216 752 B1 godzin później sprowokowane OVA lub nie sprowokowane zwierzęta usypiano i przeprowadzano płukania oskrzelikowo-pęcherzykowe (BAL) stosując 3x4 ml buforu BAL na zwierzę. Określono liczbę całkowitych komórek i eozynofili w płynie BAL i stężenie białka w wolnych od komórek popłuczynach BAL. Względne zmiany indukowane lekiem obliczano i analizowano statystycznie testem Jonckheere Terpstra.

Wyniki

Związek	Dawka ąg/kg)	Droga podania	Liczba	Średni % zahamowania
Eozynofile	Białko
Roflumilast	1,0	p.o.	8	0	15
Formoterol	3,0	p.o.	16	35	46
Roflumilast/formoterol	1,0-3,0	p.o.	8	60	68

Roflumilast - inhibitor PDE (inhibitor PDE4) podawany w dawce 0,3 ąmol/kg i.t. nie wykazuje żadnych istotnych działań na infiltrację komórkową i nagromadzenie się białka. Otrzymane ujemne wartości (tendencja: wzmocnienie zapalenia) wchodzą w zakres biologicznej zmienności modelu i dlatego nie należy przykładać znaczenia do tych danych.

Przeciwnie, formoterol długotrwale działający agonista adrenoreceptorów β₂, podawany w dawce 3 μmοl /kg i.t. wykazuje działania hamujące na całkowity napływ komórek i eozynofili do przestrzeni dziąsłowej i poziomy białka w płynie BAL. Jednakże dane nie osiągnęły istotności.

Współpodawanie roflumilastu - inhibitora PDE z formoterolem ma działanie synergistyczne w porównaniu z podaniem każdego związku osobno tj. inhibitor PDE połączony z agonistą β2 wykazuje istotne zahamowanie eozynofili i zmniejszanie stężenia białka w płynie BAL.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Środek leczniczy do zapobiegania objawom zaburzeń dróg oddechowych lub do leczenia zaburzeń dróg oddechowych u ludzi, oparty na roflumilaście, znamienny tym, że zawiera pierwszy czynnik aktywny wybrany spośród roflumilastu, farmaceutycznie dopuszczalnej soli roflumistatu lub N-tlenku roflumilastu w kombinacji z drugim czynnikiem aktywnym, którym jest formoterol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. 2. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest odpowiedni do podawania doustnego.
3. 3. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest odpowiedni do podawania wziewnego.
4. 4. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje roflumilast w kombinacji z formoterolem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.
5. 5. Środek leczniczy według zastrz. 4, znamienny tym, że jest odpowiedni do podawania doustnego.
6. 6. Środek leczniczy według zastrz. 4, znamienny tym, że jest odpowiedni do podawania wziewnego.
7. 7. Zastosowanie roflumistatu, farmaceutycznie dopuszczalnej soli roflumilastu lub N-tlenku roflumilastu w kombinacji z formoterolem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania objawom zaburzeń dróg oddechowych lub do leczenia zaburzeń dróg oddechowych u ludzi.
8. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że roflumilast jest stosowany w kombinacji z formoterolem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania objawom zaburzeń dróg oddechowych lub do leczenia zaburzeń dróg oddechowych u ludzi.
9. 9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że roflumilast, farmaceutycznie dopuszczalna sól roflumilastu lub N-tlenek roflumilastu jest przeznaczony do podawania w dawce dziennej od 100 do 500 ąg, a formoterol lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól jest przeznaczona do poda6

   PL 216 752 B1 wania w dawce dziennej od 10 do 50 μg, gdy jest podawana w postaci wziewnej i od 20 do 120 μg, gdy jest podawana doustnie.
10. 10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że roflumilast ma być podawany w dawce dziennej od 100 do 500 μg, a formoterol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma być podawana w dawce dziennej od 10 do 50 μg, gdy jest podawana wziewnie i od 20 do 120 μg, gdy jest podawana doustnie.
11. 11. Zastosowanie według zastrz. 7-10, znamienne tym, że zaburzenie dróg oddechowych jest wybrane spośród zapalenia oskrzeli, zaporowego zapalenia oskrzeli, spastycznego zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy alergicznej, astmy oskrzelowej i COPD.
12. 12. Zastosowanie według zastrz. 7-10, znamienne tym, że zaburzeniem dróg oddechowych jest astma oskrzelowa.
13. 13. Zastosowanie według zastrz. 7-10, znamienne tym, że zaburzeniem dróg oddechowych jest COPD.