UA48216C2 - Фенантридини та лікарський засіб для лікування захворювань дихальних шляхів - Google Patents

Abstract

У заявцці описані фенантридини формули (I): де R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 та R6 мають значення, вказані в описі, котрі являють собою нові ефективні лікарськіі засоби для лікування захворювань дихальних шляхів.

Description

Опис винаходу

Область техники, к которой относится изобретение 2 МИзобретение оотносится ок новьім б-фенилфенантридинам, применяемьм в фармацевтической промьішленности для изготовления медикаментов.

Известньй уровень техники

В публикациях Спега. Вег. 1939, 72, 675-677, 9. Спет. Бос., 1956, 4280-4283 и 9). Спет. Зос. (С), 1971, 1805-1808, описьівается синтез б6-фенилфенантридинов.

Описание изобретения

Бьіло установлено, что новше фенантридиньі, более подробно описаннье ниже, обладают неожиданньми и особенно зффективнь!ми свойствами.

Обьектом изобретения в соответствии с зтим являются соединения формуль! Фиг.! (см. прилагаемьй лист с формулами), где: т В обозначаеєт гидрокси, С4-Слалкокси, Сз-Су7циклоалкокси или Сз-С7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором С.-Су алкокси;

В2 обозначает гидрокси, С-Слалкокси, Сз-Стциклоалкокси или Сз-С7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньій фтором С.-С;алкокси; или где:

В и 22 оба вместе обозначают Сі-Соалкилендиоксигруппу;

ВЗ обозначаєт водород или С.-С;алкил;

В! обозначает водород или С.-Суалкил; или где: Ге!

ВЗ и 83! оба вместе обозначают Сі-Слалкиленовую группу; о

В обозначаєт водород или С.-С;алкил;

ВЕ? обозначает водород;

В обозначаеєт водород; или где: ї-о

Зо В и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь; «- ; 2? представляет собой замещенньй К / фенильньй остаток, где К' обозначает СООК" или СОМ", су где:

В 7 обозначает водород, Сі1-Суалкил, Сз-Стуциклоалкил или Сз-Сциклоалкилметил й со

В"? и вВ'З внезависимо друг от друга обозначают оводород, Сі Суалкил, Сз-Суциклоалкил или «Ж

С.3-С,циклоалкилметил, а также соли указанньїх соединений.

С.-Слалкокси представляет собой остатки, содержащие наряду с атомом кислорода прямоцепочечньй либо разветвленньій алкильньй остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие « остатки: бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси и предпочтительно зтокси и метокси. ші с С3-С7циклоалкокси представляет собой, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, м циклогексилокси и циклогептилокси, из которьїх предпочтительньми являются циклопропилокси, » циклобутилокси и циклопентилокси.

С3-Суциклоалкилметокси представляет собой, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которьїх предпочтительньіми являются - циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси. со В качестве примеров полностью либо частично замещенного фтором Сі-Слалкокси можно назвать такие остатки, как 1, 2, 2-трифторотокси, 2, 2, З, З, З-пентафторпропокси, перфторотокси, 1, 1, 2, іме) 2-тетрафторзтокси, трифторметокси, прежде всего 2, 2, 2--рифторзтокси и предпочтительно дифторметокси. -л 20 С.-Слалкил представляет собой прямоцепочечньій либо разветвленньійй алкильньїй остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие остатки: бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,

І) пропил, изопропил и предпочтительно зтил и метил.

С.-Соалкилендиокси представляет собой метилендиоксильньїй остаток (-0О-СН 5-0-) и зтилендиоксильньй остаток (-0О-СНО-СНь-О-).

Если ВЗ и КЕ! оба вместе обозначают С1-Слалкилен, то положения 1 и 4 в соединениях формуль Фиг.

ГФ! соединеньі друг с другом С.і-Слалкиленовьім о мостиком, причем Сі-Слалкилен представляет собой прямоцепочечнье либо разветвленнье алкиленовье остатки с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров о можно назвать следующие остатки: метилен (-СН»е-), зтилен (-СНьЬ-СНо-), триметилен (-СНо-СНо-СНе»е-), 1, 2-диметилзтилен |-СН(СН»з)-СН(СНЗ)-)| и изопропилиден І-С(СНз)»-1. 60 Если В? и ВЕ?! оба вместе представляют собой дополнительную связь, то в зтом случає атомь! углерода в положениях 2 и З в соединениях формуль! Фиг.І соединень друг с другом двойной связью.

С.-Сталкил представляет собой прямоцепочечнье либо разветвленнье алкильнье остатки с 1-7 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать такие остатки, как гептил, изогептил-(2-метилгексил), гексил, изогексил-(2-метилпентил), неогексил-(2, 2-диметилбутил), пентил, изопентил-(3З-метилбутил), неопентил-(2, бо 2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, зтил и метил.

С3-Суциклоалкил представляет собой следующие остатки: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. К предпочтительньім следует отнести Сз-Сециклоалкильнье остатки, а именно, циклопропил, циклобутил и циклопентил.

С3-Суциклоалкилметил представляет собой метальньй остаток, замещенньй одним из вьішеуказанньх

С3-Сциклоалкильньїх остатков. В качестве предпочтительньїх следует назвать С3-Свсциклоалкилметильнье остатки, а именно, циклопропилметил, циклобутилметил и циклопентилметил.

Заместитель К/ может бьть связан в любом приемлемом положений в фенильном кольце. Наиболее предпочтительна связь зтого заместителя КЕ" в положений 4 фенильного кольца.

В качестве примеров фенильньх остатков, замещенньх Б' , можно назвать 4-карбоксифенил,

З-карбоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, З-метоксикарбонилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 4-зтоксикарбонилфенил, З3-зтоксикарбонилфенил, 2-зтоксикарбонилфенил, 4-(М-метиламинокарбо-нил)фенил, 3-(М-метиламинокарбонил)фенил, 4-(М,М-диметиламинокарбонил)фенил, 4-карбамоилфенил и

З-карбамоилфенил.

К предпочтительньіїм соединениям формуль! Фиг.! относятся таковьсе, в которьх:

В" обозначаєт Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Су7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором С.-Соалкокси;

В2 обозначает Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Суциклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором С.-Соалкокси;

КІ

КУ обозначаєет водород,

В обозначаєт водород; или в которьх:

ВЗ и В 1! оба вместе обозначают С--Соалкиленовую группу; сч

В обозначаєт водород или С.-С;алкил; о

ВЕ? обозначает водород;

В обозначаеєт водород; или в которьх:

ВЗ и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь; ікс, 6 м у е і м .

К" представляет собой замещенньй К' фенильньй остаток, где: «-

В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где: сч

ВЛ обозначает водород, Сі-Сталкил или Сз-Суциклоалкилметил й "2 и в'"З независимо друг от друга обозначают водород или Сі-Суалкил, а таюже соли указанньх 90 1757

Зз5 бСоединений. «г

К особенно предпочтительньім соединениям формуль! Фиг.І относятся таковніе, в которьх:

В! обозначаєт С.-С алкокси, Са-С-циклоалкокси или полностью либо частично замещенньй фтором 1754 3797 сС.-Салкокси; « 2 обозначаєт С.-Слалкокси, Сз-Сциклоалкокси или полностью либо частично замещенньй фтором 1754 3797 сС.-Салкокси; - с ВЗ обозначает водород;

Із» В! обозначаеєт водород; или в которьх: 15 ВЗ и 2! оба вместе обозначают С.і-Соалкиленовую группу; їх В обозначаєт водород или С.-С;алкил; со ВЕ? обозначает водород;

В обозначаеєт водород; ко или в которьйх 20 В и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь; - во представляет собой замещенньй в' фенильньй остаток, где: що В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где:

В 7 обозначает водород, Сі Сталкил или Сз-Суциклоалкилметил й

В"? и КЗ независимо друг от друга обозначают водород или С.і-С;алкил, а также соли указанньх соединений. (Ф. Предпочтительньї далее такие соединения формуль! Фиг.!І, в которьх: ка В" обозначаєт метокси, зтокси или дифторметокси;

В? обозначаеєт метокси, зтокси или дифторметокси; 60 ВЗ и ЕЕ! обозначают водород;

В обозначает водород;

ВЗ и ЕР! обозначают водород; 25 представляет собой замещенньй В" фенильньй остаток, где: де В" обозначаєт СООВ " или СОМ(В ЗАВ "У, где:

В 7 обозначает водород или С.і-Слалкил;

В? обозначаєт водород и;

ВЗ обозначает С.-Суалкил, а также соли указанньїх соединений.

Одной из модификаций предпочтительньїх соединений формуль! Фиг.І являются таковньге, в которьх:

В" обозначаєт метокси или зтокси;

В? обозначаеєт метокси, зтокси или дифторметокси;

ВЗ и ЕЕ! обозначают водород;

В" обозначает водород; 0 В? и В?! обозначают водород; 25 представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где

В" обозначаєт СООВ 7, где:

В 7 обозначает водород или С.-Сулалкил, а также соли указанньїх соединений.

В качестве солей соединений формуль! Фиг.І - в зависимости от типа замещения - могут рассматриваться 75 все кислотно-аддитивнье соли или все соли, образуемье взаймодействием с основаниями. Особо следует назвать фармакологически приемлемье соли неорганических и органических кислот и оснований, обьічно применяемнье в галенике. В качестве таких солей пригоднь, во-первьїх, водорастворимьсе и водонерастворимье кислотно-аддитивнье соли таких кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ю- глюконовая кислота, бензойная кислота, 2- (4--гидроксибензоил) бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеийновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фамаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, змбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или З-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислотьі при получений солей - в зависимости от того, используют ли одно- или многоосновную соль, и от того, какая соль требуется -применяют С в зквимолярньїх количествах или в каких-либо других соответствующих количественньїх соотношениях. о

Во-вторьїх, могут рассматриваться также соли, образуемье взаймодействием с основаниями. В качестве примеров таких солей можно назвать соли щелочньїх металлов (лития, натрия, калия) или соли кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина либо гуанидина, причем и в зтих случаях при получении солей основания применяют в зквимолярньїх количествах или в каких-либо других количественньїх соотношениях. (Се)

Фармакологически неприемлемьсе соли, которье могут образовьвваться сначала, например, при получений соединений по изобретению в промьішленном масштабе в качестве продуктов способа, специалист в данной -- области техники с помощью известньїх методов может перевести в фармакологически приемлемьсе соли. с

Под соединениями формуль! Фиг. имеются в виду хиральнье соединения с центрами хиральности в со положениях 4а и 105, а в зависимости от значения заместителей Б З, 1, вл, в? и В! еще и с другими центрами хиральности в положениях 1, 2, З и 4. Обьем изобретения включаеєет позтому все возможнье чисте Ж диастереомерь и чистье знантиомерьі, равно как и их смеси в любом соотношениий компонентов, включая рацематьї. Предпочтительньіми являются соединения формуль! Фиг.Ї, в которьїх атомь! водорода в положениях 4а и 106 находятся в цис-положений относительно друг друга. Предпочтительньї при зтой прежде всего чистье « цис-диастереомерь и чистье цис-знантиомерь, равно как и их смеси в любом соотношенийи компонентов, в том числе и рацемать. В качестве предпочтительньїх следует назвать при зтом (-)-цис-знантиомерь!. т с Знантиомерьї можно оотделять по известной ометодике (например, получением и разделением в соответствующих диастереомерньїх соединений). Предпочтительно осуществлять разделение знантиомеров на » стадии исходньїх соединений формуль! Фиг.І (см. прилагаемьй лист с формулами). Альтернативно зтому исходнье соединения формуль! Фиг.І, представляющие собой чистье знантиомерь!, могут бьіть получень также путем асимметричного синтеза. те Еще одним обьектом изобретения является способ получения соединений формуль! Фиг.І, в которьх В 7, о 2, в в, в, во в и 9 имеют значения, указанньє вьіше, и их солей. Способ отличаєтся тем, что з соєдинения формуль! Фиг.ІІ (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьіх В", 2, 3 вв влив имеют значения, указаннье вьіше, подвергают циклоконденсации, после чего при необходимости полученнье -о 70 соединения формуль! Фиг.І переводят в их соли, или что при необходимости полученнье соли соединений

Ф формуль! Фиг. І переводят затем в свободнье соединения.

При необходимости полученньіе соединения формуль! Фиг. | могут переводиться путем дериватизации и в другие соєдинения формуль! Фиг. І. Так, например, из соеєдинений формуль Фиг.І, где Б! представляет собой сложнозфирную группу, кислотньм либо щелочньм омьілением можно получить соответствующие кислоть, взаймодействиеєм с аминами формульй НМ(БВ/ЖВ"З можно получить соответствующие амидь или же

Ф) перезтерификацией сложньїх зфиров формуль! Фиг.І, соответственно зтерификацией кислот формуль | можно ка получить соответствующие сложнье зфирь. Реакции осуществляют предпочтительно аналогично методам, знакомь!м специалисту, например, таким образом, как зто описано в нижеследующих примерах. 60 Циклоконденсацию осуществляют по известной специалисту методике согласно Бишлер-Напиеральски (например, так, как зто описано в доцгп. Спет. 5Бос., 1956, 4280-4282) в присутствиий соответствующего конденсирующего агента, такого, например, как полифосфорная кислота, пентахлорид фосфора, оксид фосфора (М) или предпочтительно окситрихлорид фосфора, в соответствующем инертном растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком, как хлороформ, либо в циклическом углеводороде, таком, как б5 Толусл или ксилол, либо в ином инертном растворителе, таком, как ацетонитрил, либо вообще без растворителя, но с использованием избьточного количества конденсирующего агента, предпочтительно при повьішенной температуре, прежде всего при температуре кипения применяемого растворителя, соответственно конденсирующего агента.

Вьіделение и очистку субстанций по изобретению осуществляют по известной методике, например, таким образом, что растворитель отгоняют под вакуумом, а полученньй остаток перекристаллизовьмшвают из соответствующего растворителя, или подвергают одному из обьчньх методов очистки, как, например, колоночная хроматография на соответствующем носителе.

Соли получают, растворяя свободное соединение в соответствующем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком, как метилен-хлорид или хлороформ, либо в низкомолекулярном /о алифатическом оспирте (в метаноле, зтаноле, изопропаноле), которьій содержит требуемую кислоту, соответственно основание или к которому затем добавляют требуемую кислоту, соответственно основание.

Завершающая стадия получения солей может включать фильтрацию, переосаждение, осаждение с помощью нерастворителя для соли присоединения или вьіпаривание растворителя. Полученнье соли можно превращать подщелачиванием или подкислением в свободнье соединения, которьіе в свою очередь могут переводиться в /5 боли. Таким путем фармакологически неприемлемье соли можно трансформировать в фармакологически приемлемье соли.

Соєдинения формуль Фиг.ІЇ (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьіх Б, 2, ВЗ, В, в, в,

Ки и Ве имеют значения, указаннье вьіше, могут бьіть полученьі из соответствующих соєдинений формуль

Фиг. ПІ (см. прилагаємьй лист с формулами), в которьх В", В2, ВУ, В, В", В? и В?! имеют значения, указаннье 20 вьіше, взаймодействием с соединениями формульїі В 9-СоО-Х, где ВЗ? имеет указанное вьіше значение, а хХ представляет собой соответствующую уходящую группу, предпочтительно атом хлора. Бензоилирование, например, проводят так, как зто описано в нижеследующих примерах или в доцгп. Спет. ос. (С), 1971, 1805-1808.

Соединения формуль! К9-СО-Х и соединения формуль! Фиг. І либо известнь, либо могут бьіть получень! по с 725 узвестной методике. Так, например, соединения формуль! Фиг. ПІ можно получить из соединений формуль! Ге)

Фиг.ІМ (см. прилагаємьй лист с формулами), в которьїх В", В, ВУ, ВТ, В", В? и ВУ! имеют значения, указаннье вьше, восстановлением нитрогруппьі. Восстановление осуществляют по методике, известной специалисту, например, так, как зто описано в доти. Огд. Спет. 1962, 27, 4426, или в нижеследующих примерах. с

Предпочтительно восстановление осуществляют путем каталитического гидрирования, например, в 30 присутствий никеля Ренея, в низшем спирте, таком, как метанол или зтанол, при комнатной температуреи при «- нормальном либо повьішенном давлений. При необходимости к растворителю можно добавлять каталитическое сч количество кислоть, такой, например, как соляная кислота.

Получение чистьїх знантиомерньїх соединений формуль! Фиг.П осуществляют по известной специалисту (ее) методике, например, через стадию образования солей рацемических соединений формуль! І с помощью « 35 оптически активньїх карбоновьїх кислот.

Альтернативная возможность получения чистьїх знантиомерньїх соединений формуль! Фиг.ІП состоит также в том, что осуществляют асимметричньй синтез исходя из соединений формуль! Фиг.ІМа (см. прилагаемьй лист с формулами) после образования иминов с помощью оптически активньїх оаминов (например, « 20 К-(-)-1-фенетиламина и 5-(-)-1-фенетиламина) путем гидрирования и последующего восстановительного з расщепления полученного вторичного амина (например, таким образом, как зто описано в Агсп. Ріагт. 1989, с 322, 187, или в нижеследующих примерах). :з» Соединения формуль! Фиг.ІМа могут бьіть полученьі, например, исходя из соединений формуль! Фиг.ІМ по известной специалисту методике (например, таким образом, как зто описано в Теїгапеагоп 1968, 24, 6583, или в нижеследующих примерах). ї» Соєдинения формуль Фиг.ІМ (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьіх В", 2, 3, 1 и В имеют значения, указаннье вьіше, а В? и В?! обозначают водород, либо известньі, либо могут бьіть получень! из со соответствующих соєдинений формуль! Фиг.ІМ, в которьїх В? и ВК?! оба вместе представляют собой еще одну ка связь. Реакцию можно осуществлять по известной специалисту методике, предпочтительно гидрированием в цу 20 присутствий катализатора, такого, например, как палладий на активированном угле, например, таким образом, как зто описано в доигп. Спет. бос. (С), 1971, 1805-1808, или в нижеследующих примерах. 4) Соєдинения формуль Фиг.М, в которьіх В? и В?! оба вместе представляют собой еще одну связь, либо известньі, либо могут бьіть полученьї взаимодействием соединений формуль! Фиг.М (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьх Б! и КК? имеют указаннье вьіше значения, с соединениями формуль! Фигмі (см. 22 прилагаємьй лист с формулами), в которьїх КУ, ВЗ! и В" имеют указанньсе вьіше значения.

ГФ) Циклоприсоединение осуществляют при зтом по известной специалисту реакции согласно Дильсу-Альдеру, например, таким образом, как зто описано в доцгп. Атег. Спет. бос. 1957, 79, 6559, или в доигп. Ога. Спет. о 1952, 17, 581, или же в нижеследующих примерах.

Полученнье при циклоприсоединений соегдинения формуль! Фиг.МІ, где фенильное кольцо и нитрогруппа 60 находятся в транс-положений относительно друг друга, могут переводиться по известной специалисту методике в соответствующие цис-соединения, например, таким образом, как зто описано, например, в доп. Атег. Спет. ос. 1957, 79, 6559, или в нижеследующих примерах.

Соединения формул Фиг.МІ и М либо известньі, либо могут бьіть получень! по известной методике. Так, соединения формуль Фиг.М могут бьть получень, например, по известной специалисту методике из бо соответствующих соединений формуль! Фиг.МіЇ, как зто описано, в частности, в догп. Спет. ос. 1951, 2524,

или в доцгп. Огу. Спет. 1944, 9, 170, или в нижеследующих примерах.

Соєдинения формуль! Фиг.МІ! (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьїх Б! и Б? имеют указаннье вьіше значения, либо известнь, либо могут бьіть получень!ї по известной специалисту методике, как зто описано, например, в Вег. Оізсп. Спет. Сев. 1925, 58, 203, или в нижеследующих примерах.

Нижеследующие примерь! служат для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая его обьем.

Точно так же аналогичньм путем или по известной специалисту технологии могут бьіть полученьі! другие соединения формуль! Фиг.І, получение которьїх не описано подробно.

Принятье в примерах сокращения означают следующее: Її дл - температура плавления, Кур - температура 70 кипения, ч - час(ь), КТ - комнатная температура, МВ - молекулярньій вес, рассч. - рассчитано, обн. - обнаружено. Представленнье в примерах соединения и их соли являются предпочтительньім обьектом изобретения.

Примерь!

Конечньсе продукть! 1. (4-)- цис-8, 9-диметокси-6- І(4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин 1,8г. (4у-)-цис-М-(2-(3, 4-диметоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамида растворяют в 5Омл ацетонитрила и 1,0мл оксихлорида фосфора и перемешивают в течение 8ч при 507"С. Затем реакционную смесь сливают в 100мл насьщенного раствора гидрокарбоната натрия и зкстрагируют зтиловьім зфиром уксусной кислотьі. Органическую фазу промьівают раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовьівают из озтилового зфира уксусной кислотьупетролейного зфира. Таким путем получают ббОмг (38,95 от теории) указанного в заголовке соединения с (дл 121,5-122,576.

Брутто-формула: СозНо5МОХ; МВ: 379,46

Злементньй анализ: рассеч.: С 72,80; Н 6,64; М 3,69; обн.: С 72,70; Н 6,61; М 3,58. Га

Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений аналогично методике согласно примеру 1 получают: і9) 2. (4у/-3- цис-8,9-дизтокси-6- (4--(метоксикарбонил)фенилі -1, 2, З, 4, 4а,106-гексагидрофенантридин

Ідл 136-137"; вьіход 59,890 от теории

Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51 (Те)

Злементньй анализ: рассеч.: С 73,69; Н 7,18; М 3,44; обн.: С 73,83; Н 7,27; М 3,59. 3.00(4-)- цис-9-дифторметокси-8-метокси-6- |4-(метоксикарбонил) фенил| -1, 2, 3, 4, 4а, 106 -- -гексагидрофенантридин с

Ідл 126-127"С; вьіход 34,590 от теории

Брутто-формула: СозНозР»МО4; МВ: 415,44 со

Злементньй анализ: рассч.: С 66,50; Н 5,58; М 3,37; Е 9,15; обн.: С 66,59; Н 5,55; М3,36; Е 9,21. «Її 4. (4у-)3- цис-9-зтокси-8-метокси-6- (4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, З, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин

Ідл 143,5-144,57С; вніход 88,695 от теории

Брутто-формула: С2/Но;МО,); МВ: 393,48 «

Злементньй анализ: рассеч.: С 73,26; Н 6,92; М 3,56; обн.: С 73,24; Н 6,92; М 3,70. 5. (1У-)- цис-8-зтокси-9-метокси-6- (4-(метоксикарбонилфенилі -1, 2, 3, 4, 4а,106 -гексагидрофенантридин - с Ідл 123-124,57С; вьіход 81,9965 от теории ц Брутто-формула: С2/Но;МО,); МВ: 393,48 и"? Злементньй анализ: рассеч.: С 73,26; Н 6,92; М 3,56; обн.: С 73,37; Н 6,97; М 3,56. 6. (19У-)- цис-8.9-дизтокси-6- |(З-(«метоксикарбонил)фенилі -1,2.3.4, 4а Л ОБ - гексагидрофенантридин

Масло; вьіїход 40,4965 от теории «г» Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51

Злементньй анализ: рассеч.: С 73,69; Н 7,17; М 3,44; обн.: С 73,10; Н 7,10; М3,33. со 7. (н-)3- цис-8, 9-дизтокси-6- |(2-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, 3. 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин ко Масло; вьіїход 19,296 от теории цу Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51

Злементньй анализ 10,5 НьО: рассч.: С 72,79; Н 7,26; М 3,36; обн.: С 71,90; Н 7,26; М 3,20.

ФО 8. (19У-)- транс-8, 9-диметокси-6- (4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, З, 4, 4а, 106 - гексагидрофенантридин

Іл 212-2147С; вьіход 52,7905 от теории

Брутто-формула: С»зНо5МО,Х; МВ: 379,46

Злементньй анализ: рассеч.: С 72,80; Н 6,64; М 3,69; обн.: С 72,69; Н 6,68; М 3,67. 9. (-)- цис-8, 9-дизтокси-6- (4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, З, 4, 4а, 106 - гексагидрофенантридин іФ) Ілл 92-957С; вніход 46,695 от теории ко Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51

Угол вращения: (2: 1520 -61,262 (с - 0,475, зтанол) 60 Злементньй анализ: рассеч.: С 73,69; Н 7,17; М 3,44; обн.: С 73,55; Н 7,25; М 3,35. 10. (43- цис-8,9-дизтокси-6-І4-(метоксикарбонил) фенил|-1, 2, З, 4, 4а, 106 - гексагидрофенантридин

Ілл 92-1257С; вніход 48,296 от теории

Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51

Угол вращения: | 1529 460,082 (с - 0,23, зтанол) 65 Злементньй анализ: рассеч.: С 73,69; Н 7,17; М 3,44; обн.: С 73,66; Н 7,20; М 3,60. 11. (-3- цис-8, 9-диметокси-6- (4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, 3, 4, 4а, 106 - гексагидрофенантридин

Затвердевающее масло; вьіход 58,195 от теории

Брутто-формула: С»зНо5МО,Х; МВ: 379,46

Угол вращения: | 1529 -90,02 (с - 0,2, зтанол)

Злементньй анализ: рассеч.: С 72,80; Нб,б4; М 3,69; обн.: С 72,80; Н 6,90; М 3,54. 12. (93- цис-8, 9-диметокси-6- |(4--"метоксикарбонил) фенилі -1, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин

Затвердевающее масло; вьіход 86,995 от теории

Брутто-формула: С»зНо5МО,Х; МВ: 379,46

Угол вращения: | 1529 83,92 (с - 0,2, зтанол) 70 Злементньй анализ: рассеч.: С 72,80; Н 6,64; М 3,69; обн.: С 72,99; Н 6,73; М 3,66. 183. (49/-)- цис-8, 9-диметокси-6- (|4-(циклопропилметоксикарбонил) фенил| -1, 2, 3, 4, 4а, 106 -гексагидрофенантридин 2,0г (-3-)- цис-8, 9-диметокси-6-(4-карбоксифенил)-ї, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридина суспендируют в 12, О0мл циклопропилметанола, смешивают с 1,0мл тионилхлорида и в течение 4 дней 75 перемешивают при 507"С. Раствор концентрируют при пониженном давлений и остаток распределяют между зтиловьім зфиром уксусной кислоть! и разбавленньім раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовьівают из зтилового зфира уксусной кислотьі. Таким путем получают 1,33г (63,796 от теории) указанного в заголовке соединения с ід 147-14876.

Брутто-формула: СовНооМО,); МВ: 419,53

Злементньй анализ: рассеч.: С 74,44; Н 6,97; М 3,34; обн.: С 74,13; Н 6,84; М 3,48. 14. Гидрохлорид (ч7/-)- цис-6-(4-карбоксифенил)-8, 9-дизтокси-1, 2, 3, 4, 4а, 1065 -гексагадрофенантридина 220мг (ж7/-)- цис-8, 9-дизтокси-6-(4-(метоксикарбонил) фенилі- 1, 2, 3, 4, 4а, 1065 -гексагидрофенантридина растворяют в З,Омл концентрированной соляной кислоть и 5,0мл водь и в течение 4 ч перемешиваютпри 807С. см

Образующийся при охлаждениий осадок отфильтровьивают с помощью вакуум-фильтра и сушат. Таким путем о получают 135мг (58,195 от теории) указанного в заголовке соединения с (л 26970.

Брутто-формула: С2/Но;МО) ОНСІ; МВ: 429,95

Злементньй анализ: рассеч.: С 67,05; Н 6,56; СІ 8,25; М 3,26; обн.: С 66,90; Н 6,51; СІ 8,22; М 3,11.

Исходя из описанньїх вьіше соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примерел!, «0 получают: 15. Гидрохлорид (/-)- цис-6- (4-карбоксифенил)-8, 9-диметокси-1, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридина --

Ілл 2207 (разлож.); вніход 6595 от теории с

Брутто-формула: Со2НазМО)О НС; МВ: 401,89

Злементньй анализ: рассеч.: С 65,75; Н 6,02; СІ 8,82; М 3,48; обн.: С 65,63; Н 6,06; СІ 8,58; М 3,60. 09 16. Гидрохлорид (/-)- цис-6- (4-карбоксифенил)- У9-зтокси- 8-метокси-ї1, 2, 3, 4, 4ал05 - чЖ гексагидрофенантридина

Ілл 18072 (разлож.); вьіход 53,4906 от теории

Брутто-формула: СозНо5МО)О НС; МВ: 415,92 «

Злементньй анализ 12,5Н20: рассеч.: С 59,93; Н 6,78; М 3,03; СІ 7,68; обн.: С 59,70; Н 6,57; М 3,18; СІ 7,71. 17. Гидрохлорид (/-)- цис-6- (4-карбоксифенил)- 8-зтокси- О-метркси- 1, 2, 3, 4, 4а, 105 - - с гексагидрофенантридина и Ідл 2 2507С; вьіход 32,490 от теории ,» Брутто-формула: С»зНо5МО) НС; МВ: 415,92

Злементньй анализ: рассеч.: С 66,42; Н 6,30; М 3,37; СІ 8,52; обн.: С 66,37; Н 6,31; М 3,24; СІ 8,79. 18. Гидрохлорид (ч-/-)- цис-6- (3-карбоксифенил) 18, 9-дизтокси-1, 2, З, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридина ї Ідл 259-2607С; вьіход 32,690 от теории бо Брутто-формула; С2/Но7МОДО НС; МВ: 429,95

Злементньй анализ: рассч.: С 67,05; Н 6,56; М 3,26; СІ 8,25; обн.: С 67,05; Н 6,67; М 3,19; СІ 8,22. ко 19. Гидрохлорид (/-)- цис-6-(4-карбоксифенил) -9-дифторметокси-8-метокси -1, 2, 3, 4, 4а, 105 - шу 20 гексагидрофенантридина

Ідл 17072 (разлож.); вьіход 69,890 от теории 42) Брутто-формула: Со2На|Б2МО, ОН; МБ: 437,88

Злементньй анализ ПСоНБОН: рассч.: С 59,57; Н 5,83; М 2,89; Е 7,85; СІ 7,33; обн.: С 59,39; Н 5,76; М 2,65; Е 8,00; СІ 7,10. 20. (19-)- цис-6- (4- (М-метиламийокарбонид) фенил-8, 9-диметокси-1, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин бвомг (17-)- цис-8, 9-диметокси-6-І4-(метоксикарбонил) фенил- 1, 2, 3, 4, 4а,106 - гексагидрофенантридина о нагревают в автоклаве с 25мг цианида натрия в 1Змл 9-молярного раствора метиламина в зтаноле в течение 10 іме) ч до 90"С. Затем раствор концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в метиленхлориде и зкстрагируют водой. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия, растворитель удаляют под вакуумом, остаток 60 тонко растирают и размешивают в дизтиловом зфире, отфильтровьівают с помощью вакуум-фильтра и сушат.

Таким путем получают ЗвОмг (56,195 от теории) указанного в заголовке соединения с (Пл 209-21176.

Брутто-формула: СозНовМ»Оз; МВ: 378,48

Злементньй анализ: рассеч.: С 72,99; Н 6,92; М 7,40; обн.: С 72,64; Н 6,99; М 7,44.

Исходнье соединения 65 А1. (1у-)- цис-М- (2-(3, 4-диметоксифенил) циклогексил)| -4-метоксикарбонилбензамид 2,6г (ж9-)- цис-1, 2-диметокси-4-(-2-аминоциклогексил) бензола растворяют в 20мл метиленхлорида и їмл тризтиламина. Затем при КТ в течение З ч добавляют по каплям раствор из 2,4г хлорангидрида 4-метоксикарбонилбензойной кислотьі в ЗОмл метиленхлорида, после перемешивания в течение 1 ч зкстрагируют соответственно 50мл водь, 2н соляной кислотой, насьищщенньім раствором гидрокарбоната натрия

М повторно водой. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия, концентрируют и кристаллизуют из зтилового зфира уксусной кислотьі. Таким путем получают 2,0г (45,595 от теории) указанного в заголовке соединения с (дл 139-14376.

Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере А1, получают: 70 А2. (з/-)- цис-М- (2-(3-дифторметокси-4-метоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид

Масло; вьїход 96,5905 от теории.

АЗ. (/-)- цис-М- (2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид

Масло; вьіїход 58,790 от теории.

А4. (/-)- цис-М- (2-(3-зтокси-4-метоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид

Ідл 151,5-152,57С; вніход 78,995 от теории.

АБ. (/-)- цис-М- (2-(2-зтокси-3-метоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид

Ідл 126,5-127,57С; вніход 58,790о от теории.

Аб. (з/-)- цис-М- (2-(2,3-дизтоксифенил) циклогексил|-3-метоксикарбонилбензамид

Масло; вьіїход 96,2790о от теории.

АТ. (з/-)- цис-М- (2-(2,3-дизтоксифенил) циклогексил|-2-метоксикарбонилбензамид

Ідл 144-144,57С; вьіход 59,695 от теории.

АВ. (/-)- транс-М- (2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид

Ілл 189-1937С; вніход 48,0905 от теории.

А9. (-)- цис-М- І2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид сч дл 122-1247С; вніход 80,1595 от теории.

Угол вращения: | 1529 -137,32 (с - 0,11, зтанол) і9)

А10. (ж)- цис-М- (2- (3,4-дизтоксифенил) циклогексил)|-4-метоксикарбонилбензамид

Ідл 123-1257С; вьіход 86,7595 от теории.

Угол вращения: (5: 15290 134,82 (с - 0,135, зтанол) (Се)

А11. (-)- цис-М- (2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид -

Ідл 154,5-1567С; вьіход 85,295 от теории.

Угол вращения: | 1529 -167,72 (с - 0,2, зтанол) с

А12. (3- цис-М- (2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид со

Ідл 153,5-154,57С; вніход 85,1905 от теории.

Угол вращения: | 1529 41652 (с - 0,2, зтанол) «

Б1. (4уУ-) -цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол 8,5г. (17-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил) бензола растворяют в 400мл метанола и при КТ в течение 8 ч порциями смешивают с 7мл гидрата гидразина и 2,5г никеля Ренея. После перемешивания в « течение ночи при КТ реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель смесью из толуола/зтилового зфира уксусной кислотьу/тризтиламина в соотношений 4:2:0,5. З с Масло; вьіїход 744905 от теории. "» Исходя из описанньїх ниже исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере Б1, получают: " Б2. (13-)- транс-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол

Масло; вьїход 65,995 от теории.

БЗ. (н/-)- цис -1,2-дизтокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол ве Масло; вьіїход 42,8905 от теории.

Го! Ба. (н-)- цис-2-дифторметокси-1-метокси-4-(-2-аминоциклогексил) бензол 14,6г. (4у/-)-. цис-2-дифторметокси-1-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензола растворяют в 17Омл де зтанола, смешивают с З,О0г никеля Ренея и при давлений водорода 50бар в течение 9 дней гидрируют в - 20 автоклаве. Суспензию фильтруют, растворитель оттоняют под вакуумом и остаток хроматографируют через силикагель смесью из толуола/диоксана/тризтиламина в соотношении 3:1:О0,5. После упаривания щи соответствующих фракций получают З,4г (25,795 от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла.

Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере Б4, получают: 59 Б5. (1У-)- цис-2-зтокси-1-метокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол

Ф! Масло; вьіход количественньй.

Бб. (з 7-)- цис-1-зтокси-2-метокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол о Масло; вьіход количественньй.

Б7. Гидрохлорид (-)- цис-1,2-дизтокси-4-(-2-аминоциклогексил) бензола 6о 2,2г (-)- цис-1,2-дизтокси-4- |(2-(1-фенилотил) аминоциклогексил| бензола суспендируют в Б5Омл зтанола, смешивают с 27Омг 1095-ного палладия на угле и при 50"С и давлений водорода 50бар гидрируют в течение 6 дней. После отфильтровьшания катализатора раствор дополнительно концентрируют при пониженном давлений и кристаллизующийся продукт отфильтровьівают с помощью вакуум-фильтра и сушат.

Ідл 145-147"С; вьіход 59,0905 от теории. бо Угол вращения: | 1529 -602 (с - 0,12, зтанол).

Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере Б7, получают:

Б8. Гидрохлорид (ж)-цис-1,2-дизтокси-4--2-аминоциклогексил) бензола

Ілл 149-151"; вьіход 52,990о от теории.

Угол вращения: (21520 702 (с - 0,21, зтанол).

БО. (-)- цис-1,2-диметокси-4-(2-аминодиклогексил) бензол 12,0г (ж3У-)- цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил) бензола и 6,2г (-У-миндальной кислоть! растворяют в 420мл диоксана и бомл тетрагидрофурана и перемешивают в течение ночи при КТ. Затем твердое вещество 70 отфильтровьівают, сушат, смешивают со 100мл насьіщенного раствора гидрокарбоната натрия и зкстрагируют зтиловьім зфиром уксусной кислотьі. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Таким путем получают 4,8г (40,095 от теории) указанного в заголовке соединения с дл 80-81,576.

Угол вращения: | 1529 -58,52 (с - 1, зтанол).

Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере БО, получают:

Б10. (3- цис -1,2- диметокси-4-(2- аминоциклогексил) бензол

Ілл 68-697С; вніход 37,296 от теории.

Угол вращения: | 1529 459,22 (с - 1, зтанол).

В1. (-)- цис-1,2-дизтокси-4- (2- (1-фенилотил) аминоциклогексил) бензол 4,0г 2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексанона, 2,О0мл К-(ж)-1-фенетиламина и 20мг толуолсульфоновой кислоть! растворяют в 15О0мл толуола и в течение 18 ч нагревают с использованием водоотделителя и обратного холодильника. Затем раствор концентрируют при пониженном давлениий, остаток растворяют в 200мл зтанола, смешивают с 5г увлажненного зтанолом никеля Ренея и при КТ и давлениий водорода 30-бобар гидрируют в с течение 10 дней. Далее отфильтровьівают с помощью вакуум-фильтра от катализатора, раствор концентрируют о при пониженном / давлений и остаток хроматографируют Через силикагель смесью из толуола/диоксана/тризтиламина в соотношений 20:2:1. После концентрирования соответствующих злюатньх фракций получают 2,15г (38,495 от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла.

Угол вращения: (21529 -3,72 (с - 0,27, зтанол). ісе)

Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере ВІ, (де получают:

В2. (- цис-1,2-дизтокси-4-(2-(1-фенилзтил) аминоциклогексил| бензол с

Исходя из 2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексанона и 8-(-)-1-фенетиламина получают указанное в заголовке со соединение в виде масла. Вьіход 64,69о от теории.

Зо Угол вращения: | 1529 7,12 (с - 0,56, зтанол). М

Г1. 2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексанон 10,2г 2-(34-дизтоксифенил) циклогекс-4-енона в бООмл тетрагидрофурана смешивают с о 1,бмл концентрированной соляной окислотьі и 4О00мг 1090-ного палладия на »угле и сгидрируют. После « отфильтровьівания катализатора и концентрирования раствора при пониженном давлений остаток З т0 хроматографируют через силикагель смесью из петролейного зфира/зтилового зфира уксусной кислоть! в с соотношений 2:11. После концентрирования соответствующих злюатньх фракций получают 8,25г (80,995 от

Із» теории) указанного в заголовке соединения в виде затвердевающего масла. дл. 2-(3.4-дизтоксифенил) циклогекс-4-енон 15,0г. (4уУ-)-. транс-1,2-дизтокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензола растворяют в 375мл зтанола и по каплям добавляют в 42мл 2095-ного раствора зтилата натрия. После перемешивания в течение 20 мин при КТ шк по каплям добавляют в охлажденньій льдом раствор из 67,5 мл концентрированной соляной кислоть и 1,35г (ее) мочевиньі в 225мл водьі и 170мл зтанола. Затем раствор зкстрагируют водой/дихлорметаном, органическую фазу сушат с помощью осульфата натрия и концентрируют при опониженном давлении. Остаток о хроматографируют через силикагель петролейньім зфиром/зтиловьім зфиром уксусной кислоть! в соотношений - 20 21, После концентрирования соответствующих злюатньх фракций получают 10,33г (77,1956 от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла. с Е1. (т/-)- цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил) бензол 8,4г (19-)- цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензола растворяют в 450мл метанола, смешивают с 2мл концентрированной соляной кислотьі и после добавления 500мг 10956-ного Ра/С гидрируют. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, (дл 84-86,57С; вьїход количественньй.

ГФ) Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере Е1, получают: о Е2. (т/-)- цис-1,2-дизтокси-4-(2-нитроциклогексил) бензол

Масло; вьїход 96,5905 от теории. 60 ЕЗ. (1У-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил) бензол

Масло; вьїход 47,095 от теории.

ЖІ. (1У-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол 10,0г (4У-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензола и 20,0г гидроксида калия растворяют в 150мл зтанола и Збмл диметилформамида. Затем по каплям добавляют раствор из 17,5мл концентрированной бо серной кислотьі в бОмл зтанола таким образом, чтобьї внутренняя температура не превьшала 4"С. После перемешивания в течение 1 ч сливают на 17л ледяной водь, осадок отфильтровьивают с помощью вакуум-фильтра, промьівают водой, сушат и сьірой продукт перекристаллизовьівают из зтанола. Гл 82,5-847С; вьіїход 8690 от теории.

Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере ЖІ, получают:

Ж2. (н-)- цис-2-дифторметокси-1-метокси-4-(2-нитродиклогекс-4-енил) бензол

Масло; вьіход количественньй.

ЖЗ. (19-)- цис-1,2-дизтокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол 76 Масло; вьїход 96,5905 от теории. жа. (н-)- цис-2-зтокси-1-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол

Ілл 66-677С; вніход 97,296 от теории.

Ж. (н-)- цис-1-зтокси-2-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол

Ілл 96-977С; вьіход 95,890 от теории. 31. (14У-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол 50,0г 3,4-диметокси-2 -нитростирола и 1,0г (9,їммолей) гидрохинона суспендируют в 200мл абсолютного толуола и при -707"С смешивают с 55,0г (1,02моля) жидкого 1,3-бутадиена. Смесь перемешивают в автоклаве в течение б дней при 160"С, после чего охлаждают. Часть растворителя удаляют с помощью ротационного испарителя, образующийся осадок отфильтровьївают с помощью вакуум-фильтра и перекристаллизовьвают в 2о зтаноле. їлл 113,5-115,57С; вьіход 76,395 от теории.

Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере 31, получают: 32. (19-)- транс-2-дифторметокси-1-метокси-4-(2-нитродиклогекс-4-енил) бензол

Ілл 100-102" С; вніход 62,395 от теории. с 33. (ж4уУ-)- транс-1,2-дизтокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензод

Ілл 80-81,57С; вьіход 59,8965 от теории. о 34. (жУ-)- транс-2-зтокси-1-метокси-4-(2-нитродиклогекс-4-енил)бензол

Ілл 129-1307С; вьіход 75,790 от теории. 35. (ж4уУ-)- транс-1-зтокси-2-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензол Ге зо Ідл 70,5-727С; вьіход 66,8965 от теории.

И1. 3,4-диметокси-о-нитростирол - 207,0г 3,4-диметоксибензальдегида, 100,0г ацетата аммония и 125мл нитрометана нагревают в 1,0л Га ледяного уксуса в течение 3-4 ч до кипения. После охлаждения в ледяной бане осадок отфильтровьвают с помощью вакуум-фильтра, промьівают ледяньім уксусом и петролейньім зфиром и сушат, їдл 140-1417С; вьіход со 179,0г (68,5905 от теории). «І

Исходя из описанньїх ниже либо известньїх из литературь! исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере И1, получают: иИ2. З-дифторметокси-4-метокси- о -нитростирол

Ідл 120-1237С; вніход 24,89 от теории, «

ИЗ. 3,4-дизтокси-о)-нитростирол - с Ілл 136-136,57С; вьіход 76,295 от теории. ц И4. 3-зтокси-4-метокси- о -нитростирол ,» Ідл 132-133"С; вьіход 70,390 от теории.

И5. 4-зтокси-З-метокси-5-нитростирол

Ідл 147-148,57С; вьіїход 68,695 от теории. ї К. З-дифторметокси-4-метоксибензальдегид со В смесь из 200г изованилина, 6,7г хлорида бензилтриметиламмония, 314г 5095-ного едкого натра и 2л диоксана при интенсивном перемешиваниий подают в течение приблизительно 2 ч хлордифторметан. Затем ко смесь распределяют между ледяной водой и зтилацетатом, органическую фазу отделяют, водную фазу дваждь шу 20 тонко растирают и размешивают в зтилацетате. обьединеннье органические фазьі сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Для удаления непрореагировавшего изованилина масло 42) хроматографируют на нейтральном силикагеле с помощью толуола. После упаривания злюата получают 249г

З-дифторметокси-4-метоксибензальдегида в виде масла.

Промьішленная применимость

Соединения по изобретению обладают ценньіми фармакологическими свойствами, которне обеспечивают о возможность их промьішленной применимости. В качестве ингибиторов избирательного действия по отношению к циклически-нуклеотидной фосфодизстеразе (ФДЗ) (а именно, типа ІМ) они пригодньі, с одной сторонь, в ко качестве бронхиальньїх терапевтических средств (для лечения обструкции дьїхательньїх путей благодаря их расширяющему, а также благодаря их повьішающему частоту дьїхания, соответственно стимулирующему бо Ддьїхание действию) и для устранения зректильной дисфункции благодаря сосудорасширяющему действию, с другой стороньі, однако, прежде всего для лечения заболеваний, в частности воспалительного характера, например, заболеваний дьїхательньїх путей (профилактика астмьї), кожи, кишечника, глаз, центральной нервной системь и суставов, механизм развития которьїх опосредован медиаторами, такими, как гистамин, ФАТ (фактор, активирующий тромбоцить)), производнье арахидоновой кислоть!, такие, как лейкотриеньі и простагландинь, б5 цитокиньі, интерлейкиньі, хемокиньї, альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухоли (ТМЕ) или кислородньюе радикаль! и протеазь. При зтом соединения по изобретению отличаются малой токсичностью,

хорошей знтеральной резорбцией (вьісокой биодоступностью), широким терапевтическим спектром и отсутствием каких-либо существенньїх побочньїх зффектов),

Благодаря их подавляющим ФДЗ свойствам соединения согласно изобретению могут применяться в Ммедицине и ветеринарии в качестве терапевтических средств, примем они могут использоваться, например, для лечения и профилактики следующих болезней: острье и хронические (прежде всего воспалительнье и аллергические) заболевания дьхательньх путей различного генеза (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма); дерматозь! (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), как, например, псориаз (обьікновенньй), токсическая и аллергическая контактная зкзема, атоническая зкзема, /о себорейная зкзема, простой лишай, солнечная зритема, зуд в генитально-анальной области, круговидное обльісение, гипертрофические рубцьї, дисковидная красная волчанка, фолликулярная и сливная пиодермия, зндогеннье и зкзогеннье угри, розацеа, а также другие пролиферативнье, воспалительнье и аллергические кожнье заболевания; заболевания, обусловленнье повьішенньім вьісвобождением ТМЕ и лейкотриенов, такие, например, как заболевания типа артритов (ревматоидньій артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит и /5 другие артритньсе состояния); заболевания иммунной системь! (СПИД, рассеянньй склероз); различньіе формь проявления шоковьїх состояний (септический шок, зндотоксинньій шок, грам-отрицательньй сепсис, токсический шоковьій синдром и респираторньй дистрессо-синдром у взросльїх, а также генерализованнье воспаления в области желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона и язвенньй колит); заболевания, связаннье с аллергическими и/или хроническими, иммунологическими нарушениями в области верхних дьїхательньїх путей 2о (носоглотка) и в близлежащих областях (околоносовье пазухи, глаза), как, например, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический коньюнктивит, а также полипь! носа; наряду с вьшеуказанньіми также заболевания сердца, которне можно лечить с помощью ФДЗ-ингибиторов, в частности сердечную недостаточность, или заболевания, которье можно лечить с использованием ФДЗ-ингибиторов благодаря их расслабляющему ткани действию, как, например, зректильную дисфункцию или колики в почках с об пибо в мочеточниках, связаннье с наличием почечньїх камней. Другим обьектом изобретения является способ лечения млекопитающих, в том числе человека, заболевших одной из вьішеназванньїх болезней. Способ і) отличается тем, что больному млекопитающему вводят терапевтически зффективное и фармакологически приемлемое количество одного либо нескольких соединений по изобретению.

Еще одним обьектом изобретения являются соединения по изобретению, предназначеннье для применения «о зо при лечений и/или профилактике вьішеназванньх болезней.

Изобретение относится также к применению соединений по изобретению для изготовления лекарственньх - средств, предназначенньїхх для лечения и/или профилактики вьішеназванньх болезней. с

Обьектом изобретения являются далее лекарственнье средства для лечения и/или профилактики вьішеназванньїх болезней, содержащие одно либо несколько соединений по изобретению. со

Лекарственнье средства изготавливают с помощью известньїх способов, знакомьїх специалисту в данной «г области техники. В качестве лекарственньїх средств соединения по изобретению (они же действующие вещества) применяют либо индивидуально, либо предпочтительно в сочетаний с соответствующими фармацевтическими вспомогательньмми веществами, например, в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, пластьірей, змульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание действующих веществ составляет « предпочтительно от 0,1 до 95965. шщ с Вьібор соответствующих вспомогательньїх веществ для требуемьмх лекарственньх композиций для

Й специалиста не представит трудностей. Кроме растворителей, гелеобразователей, мазевьх основ и других а носителей для действующих веществ, могут использоваться также, например, антиоксиданть, диспергаторь, змульгаторьї, консерванть, агентьі, способствующие растворимости, или промоторьі! проницаемости.

При лечении заболеваний дьїхательньїх путей соединения по изобретению предпочтительно применять ї5» также для ингаляционной терапии. С зтой целью их вводят в организм непосредственно в виде порошков (предпочтительно в тонко дисперсной форме) либо распьілением растворов или суспензий, содержащих со указаннье соединения. Касательно приготовления соответствующих композиций и форм применения можно ко сослаться на вьікладки в заявке на европейский патент 163965.

При лечений дерматозов соединения по изобретению применяют прежде всего в виде таких лекарственньїх - средств, которье пригодньії для местного назначения. Для приготовления таких лекарственньїх средств

Ф соединения по изобретению (они же действующие вещества) предпочтительно смешивать с соответствующими фармацевтическими вспомогательньми веществами и путем последующей переработки получать требуемье композиции. В качестве таких лекарственньх композиций можно назвать, например, пудрьі), змульсии, Суспензии, азрозоли, масла, мази, жирнье мази, креми, пасть, гели или растворь.

Предлагаемье согласно изобретению лекарственнье средства приготавливают по известньім способам. (Ф, Дозировку действующих веществ осуществляют в пределах, обьічньїх для ФДЗ-ингибиторов. Так, в частности, ка препаратьі, предназначеннье для местного применения при лечений дерматозов (такие, например, как мази), содержат действующие вещества в концентрации, например, от 0,1 до 9995. Доза для ингаляционного бр применения составляет обьічно от 0,01 до мг на одну порцию. Обьічная доза при системной терапии р.о. или

Гм. составляет от 0,1 до 200мг на один прием.

Биологические исследования

При исследований подавления ФДЗ ІМ на клеточном уровне активации воспалительньїх клеток придается особоє значение. в качестве примера Мене) назвать индуцируемое ФМлФ 65 (М-формилметиониллейцилфенилаланином) гиперпродуцирование оксидов нейтрофильньми гранулоцитами, которое можно измерять по усиленной луминолом хемолюминесценции |МеРпаї! І.сС., Зігит 5.І.., | еопе Р.А. и

Зог2апі 5., Пе пешігорпї! гезрігайогу ригвї теспапізт. В "Іттипоіоду Зегев" 1992, 57, 47-76; под ред.

Сопеу К.О. (Магсеї! Оескег, Іпс., Мем-Жогк-ВазеІ-Нопа Копо)).

Субстанциями, ингибирующими хемолюминесценцию, а также секрецию цитокинов и секрецию усиливающих Воспаление медиаторов в воспалительньх клетках, прежде всего нейтрофильнье и зозинофильнье гранулоцить!, Т-лимфоцитьі, моноцитьії и макрофаги, являются таковье, которне подавляютФДО ІМ. Зтот изофермент из семейства фосфодизстераз присутствует в первую очередь в гранулоцитах. Его ингибирование приводит к повьішению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (ЦАМФ) и тем самьмм к подавлению клеточной активации. Ингибирование ФДЗ ІМ субстанциями по изобретению является, /р0 таким образом, основньмм показателем подавления воспалительньх процессов. (Сіетрус» М.А., Соц

Івоепгуте-зеІесіме рпозрподіевзіегазе ІппІірноге гепдег БгопсподіІаюгу (Пегару гедипдапі Іп (Ше ігеайтепі ої

БгопспІа! авійта?, Віоспет. РНаптасої. 1992, 43, 2041-2051; Тогрпу Т.)У. и др., Ріозрподіевіегазе ІппіІроге: пем/ оррогпіпШев ог (геайтепі ої авійта, Прогах 1991, 46, 512-523; Зспцаг с. и др., 7агдамегіпе: а сусіІс

АМР РО ШИМ ІппІівцог, в "Мем ЮОгидвз їТог Авійта ТНегару", 379-402, изд-во Вігкпиизег Мегпіад Вазе! 1991; 7/5 Зспиаг С. и др., Іпйепсе ої зеіесіме рпозрпоаіевівгазе Іпрірпоге оп питап пецшгорні! ТопоМПоп5 апа Іемеїз ої САМР апа Са. Майпуп-Зсптіедерегуоз Агспй РНаптасо! 1991, 344. 682-690; Мівеівоп С.Р. и др., ЕПесів ої зеіесПме рпозрподіевзіегазе ІппіБМйОоге оп о роїутогрпописієаг ІеиКосуїе гезрігайогу Бригеї, У). АйЙПегду СіІп.

Іптипої. 1990, 86, 801-808; спаде и др. ПТпе озресШс їуре ШІ апа ІМ рпозрподіевзіегазе ІппІБцог 7агдамегіпе зирргезв ТогтайцЦоп ої їштог песговів Тасіог Бу тасгорпаде5, Еигореап дошгпа! ої РНнаптасоіоду 1993, 230, 9-14).

Подавление активности ФДЗ ЇМ

Методика

Тест на подавление активности проводили по методу Баузра и Швабе, адаптированному к работе с планшетами для микротитрования (Машйпуп-Зсптіедерегу в Агсп. РНнаптасої. 1980, 311, 193-198). При зтом на сч первой стадий осуществляют ФДЗ-реакцию. На второй стадии образовавшийся 5'-нуклеотид с помощью 5'--уклеотидазьь яда змеи Сгоїаіїнз Аїох расщепляют до незаряженного нуклеозида. На третьей стадийи і) нуклеозид отделяют на ионообменньх колонках от оставшегося заряженного субстрата. Колонки злюируют 2мл

ЗмММ формиата аммония (рН 6,0) непосредственно в минифлакончики, в которье для подсчета добавляют еще 2мл сцинтиляционной жидкости. «о зо Вьіявленнье для соединений по изобретению показатели ингибирования представлень! в нижеследующей таблице А, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров. - с со з їй ч но с вва . о вве вва » со зі -о 50 в

Ф) іме)

Claims (6)

Формула винаходу

1. Фенантридинь! формульі І: б5 где І в ВЗ ве й Н "ви В: , Ф КІ Нн М в! ро В обозначаеєт гидрокси, С4-Слалкокси, Сз-Су7циклоалкокси или Сз-С7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором Сі-С;алкокси, В? обозначает гидрокси, Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Су7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньій фтором С.-С;алкокси, или где В и 22 оба вместе обозначают Сі-Соалкилендиоксигруппу, ВЗ обозначаєт водород или С.-С;алкил, ВЗ обозначаєт водород или Сі-С;алкил, или где ВЗ и 2! оба вместе обозначают С.і-Слалкиленовую группу, с 29 В обозначаєт водород или С--Сзалкил, Ге) ВЕ? обозначает водород, В обозначаєт водород, или где В и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь, Ге) 25 представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где - В 7 обозначает водород, Сі1-Суалкил, Сз-Стуциклоалкил или Сз-Сциклоалкилметил й с в'7и вк" независимо друг от друга обозначают оводород, Сі-Сталкил, Сз-Суциклоалкил или о

С.3-С,циклоалкилметил, а также соли указанньїх соединений.

2. Соединения формульі і по п. 1, в которьїх З В обозначает Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Суциклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором С.-Соалкокси, В2 обозначает Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Суциклоалкилметокси или полностью либо частично « замещенньй фтором С.-Соалкокси, з с ВЗ обозначает водород, з» В! обозначаєт водород, , или в которьсх ВЗ и 2! оба вместе обозначают С.і-Соалкиленовую группу, В" обозначает водород или С.--С.алкил, е ВЕ? обозначает водород, (ее) В обозначаєт водород, юю или в которьсх В и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь, - 25 представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где Ф В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где ВЛ обозначает водород, Сі-Сталкил или Сз-Суциклоалкилметил й В"? и З независимо друг от друга обозначают водород или С.і-Сталкил, а также соли указанньх соединений. Ге! З. Соединения формуль І по п. 1, в которьх В' обозначает С.-Слалкокси, С3-Суциклоалкокси или полностью либо частично замещенньй фтором ді С.-Салкокси, В? обозначает С.-Слалкокси, С3-Суциклоалкокси или полностью либо частично замещенньй фтором бо С.-Салкокси, ВЗ обозначает водород, В обозначаєт водород, или в которьсх 65 ВЗ и 2! оба вместе обозначают С.і-Соалкиленовую группу, В обозначаєт водород или С.-С;алкил,

ВЕ? обозначаєт водород, В обозначаєт водород, или в которьйх ВЗ и 87! оба вместе представляют собой дополнительную связь, 25 представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где В 7 обозначаєт водород, Сі-Сталкил или Сз-Суциклоалкилметил й 70 В"? и З независимо друг от друга обозначают водород или С.і-Слалкил, а также соли указанньх соединений.

4. Соединения формульі і по п. 1, в которьїх В! обозначаєт метокси, зтокси или дифторметокси, В2 обозначаєт метокси, зтокси или дифторметокси, ВЗ и В! обозначают водород, В обозначаєт водород, ВЗ и ЕР! обозначают водород, представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где р. В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где В 7 обозначает водород или С.--Сулалкил, В"? обозначает водород и В З обозначаєт С--Слалкил, а также соли указанньхх соєдинений.

5. Соєединения формульї! І по п. 1 для изготовления лекарственньїх средств, предназначенньїх для лечения с 25 заболеваний дьїхательньх путей. о

6. Лекарственное средство, отличающееся тем, что содержит одно или несколько соєдинений по п. 1 совместно с фармацевтическими вспомогательньми веществами и/или носителями, для лечения заболеваний дьхательньх путей. (Се) «- се (ее) «І

- . а с» (ее) ко - 70 4) ко бо б5