UA48216C2 - Фенантридини та лікарський засіб для лікування захворювань дихальних шляхів - Google Patents
Фенантридини та лікарський засіб для лікування захворювань дихальних шляхів Download PDFInfo
- Publication number
- UA48216C2 UA48216C2 UA98084553A UA98084553A UA48216C2 UA 48216 C2 UA48216 C2 UA 48216C2 UA 98084553 A UA98084553 A UA 98084553A UA 98084553 A UA98084553 A UA 98084553A UA 48216 C2 UA48216 C2 UA 48216C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- denotes
- hydrogen
- compounds
- denotes hydrogen
- formulas
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 17
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- -1 butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 4
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OPXQOTUWFKHYCC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydrophenanthridine Chemical compound C1=CC=CC2=CNC(CCCC3)C3=C21 OPXQOTUWFKHYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- NZBHGQYWPRRCTG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3,4-dimethoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C([N+]([O-])=O)=C1OC NZBHGQYWPRRCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIOBKYXYQVFUJT-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC(F)F ZIOBKYXYQVFUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- ZPHQBFRCXUIIAZ-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1 ZPHQBFRCXUIIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QZPKHIPDAMEWLR-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-1-ethenyl-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound FC(OC=1C(=C(C=C)C=CC1OC)[N+](=O)[O-])F QZPKHIPDAMEWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPVBMGOYBRRFM-UHFFFAOYSA-N 5,5,6,6-tetramethylcyclohexa-1,3-diene Chemical group CC1(C)C=CC=CC1(C)C XQPVBMGOYBRRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Chemical class CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 101150084989 Speg gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical class [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HZWXJJCSDBQVLF-UHFFFAOYSA-N acetoxysulfonic acid Chemical compound CC(=O)OS(O)(=O)=O HZWXJJCSDBQVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- VNLZLLDMKRKVEX-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-enone Chemical compound O=C1CCC=CC1 VNLZLLDMKRKVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Chemical class CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- VRYGRLBNIVQXMY-UHFFFAOYSA-M sodium;acetic acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].CC(O)=O VRYGRLBNIVQXMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
У заявцці описані фенантридини формули (I): де R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 та R6 мають значення, вказані в описі, котрі являють собою нові ефективні лікарськіі засоби для лікування захворювань дихальних шляхів.
Description
Опис винаходу
Область техники, к которой относится изобретение 2 МИзобретение оотносится ок новьім б-фенилфенантридинам, применяемьм в фармацевтической промьішленности для изготовления медикаментов.
Известньй уровень техники
В публикациях Спега. Вег. 1939, 72, 675-677, 9. Спет. Бос., 1956, 4280-4283 и 9). Спет. Зос. (С), 1971, 1805-1808, описьівается синтез б6-фенилфенантридинов.
Описание изобретения
Бьіло установлено, что новше фенантридиньі, более подробно описаннье ниже, обладают неожиданньми и особенно зффективнь!ми свойствами.
Обьектом изобретения в соответствии с зтим являются соединения формуль! Фиг.! (см. прилагаемьй лист с формулами), где: т В обозначаеєт гидрокси, С4-Слалкокси, Сз-Су7циклоалкокси или Сз-С7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором С.-Су алкокси;
В2 обозначает гидрокси, С-Слалкокси, Сз-Стциклоалкокси или Сз-С7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньій фтором С.-С;алкокси; или где:
В и 22 оба вместе обозначают Сі-Соалкилендиоксигруппу;
ВЗ обозначаєт водород или С.-С;алкил;
В! обозначает водород или С.-Суалкил; или где: Ге!
ВЗ и 83! оба вместе обозначают Сі-Слалкиленовую группу; о
В обозначаєт водород или С.-С;алкил;
ВЕ? обозначает водород;
В обозначаеєт водород; или где: ї-о
Зо В и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь; «- ; 2? представляет собой замещенньй К / фенильньй остаток, где К' обозначает СООК" или СОМ", су где:
В 7 обозначает водород, Сі1-Суалкил, Сз-Стуциклоалкил или Сз-Сциклоалкилметил й со
В"? и вВ'З внезависимо друг от друга обозначают оводород, Сі Суалкил, Сз-Суциклоалкил или «Ж
С.3-С,циклоалкилметил, а также соли указанньїх соединений.
С.-Слалкокси представляет собой остатки, содержащие наряду с атомом кислорода прямоцепочечньй либо разветвленньій алкильньй остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие « остатки: бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси и предпочтительно зтокси и метокси. ші с С3-С7циклоалкокси представляет собой, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, м циклогексилокси и циклогептилокси, из которьїх предпочтительньми являются циклопропилокси, » циклобутилокси и циклопентилокси.
С3-Суциклоалкилметокси представляет собой, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которьїх предпочтительньіми являются - циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси. со В качестве примеров полностью либо частично замещенного фтором Сі-Слалкокси можно назвать такие остатки, как 1, 2, 2-трифторотокси, 2, 2, З, З, З-пентафторпропокси, перфторотокси, 1, 1, 2, іме) 2-тетрафторзтокси, трифторметокси, прежде всего 2, 2, 2--рифторзтокси и предпочтительно дифторметокси. -л 20 С.-Слалкил представляет собой прямоцепочечньій либо разветвленньійй алкильньїй остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие остатки: бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,
І) пропил, изопропил и предпочтительно зтил и метил.
С.-Соалкилендиокси представляет собой метилендиоксильньїй остаток (-0О-СН 5-0-) и зтилендиоксильньй остаток (-0О-СНО-СНь-О-).
Если ВЗ и КЕ! оба вместе обозначают С1-Слалкилен, то положения 1 и 4 в соединениях формуль Фиг.
ГФ! соединеньі друг с другом С.і-Слалкиленовьім о мостиком, причем Сі-Слалкилен представляет собой прямоцепочечнье либо разветвленнье алкиленовье остатки с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров о можно назвать следующие остатки: метилен (-СН»е-), зтилен (-СНьЬ-СНо-), триметилен (-СНо-СНо-СНе»е-), 1, 2-диметилзтилен |-СН(СН»з)-СН(СНЗ)-)| и изопропилиден І-С(СНз)»-1. 60 Если В? и ВЕ?! оба вместе представляют собой дополнительную связь, то в зтом случає атомь! углерода в положениях 2 и З в соединениях формуль! Фиг.І соединень друг с другом двойной связью.
С.-Сталкил представляет собой прямоцепочечнье либо разветвленнье алкильнье остатки с 1-7 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать такие остатки, как гептил, изогептил-(2-метилгексил), гексил, изогексил-(2-метилпентил), неогексил-(2, 2-диметилбутил), пентил, изопентил-(3З-метилбутил), неопентил-(2, бо 2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, зтил и метил.
С3-Суциклоалкил представляет собой следующие остатки: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. К предпочтительньім следует отнести Сз-Сециклоалкильнье остатки, а именно, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
С3-Суциклоалкилметил представляет собой метальньй остаток, замещенньй одним из вьішеуказанньх
С3-Сциклоалкильньїх остатков. В качестве предпочтительньїх следует назвать С3-Свсциклоалкилметильнье остатки, а именно, циклопропилметил, циклобутилметил и циклопентилметил.
Заместитель К/ может бьть связан в любом приемлемом положений в фенильном кольце. Наиболее предпочтительна связь зтого заместителя КЕ" в положений 4 фенильного кольца.
В качестве примеров фенильньх остатков, замещенньх Б' , можно назвать 4-карбоксифенил,
З-карбоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, З-метоксикарбонилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 4-зтоксикарбонилфенил, З3-зтоксикарбонилфенил, 2-зтоксикарбонилфенил, 4-(М-метиламинокарбо-нил)фенил, 3-(М-метиламинокарбонил)фенил, 4-(М,М-диметиламинокарбонил)фенил, 4-карбамоилфенил и
З-карбамоилфенил.
К предпочтительньіїм соединениям формуль! Фиг.! относятся таковьсе, в которьх:
В" обозначаєт Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Су7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором С.-Соалкокси;
В2 обозначает Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Суциклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором С.-Соалкокси;
КІ
КУ обозначаєет водород,
В обозначаєт водород; или в которьх:
ВЗ и В 1! оба вместе обозначают С--Соалкиленовую группу; сч
В обозначаєт водород или С.-С;алкил; о
ВЕ? обозначает водород;
В обозначаеєт водород; или в которьх:
ВЗ и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь; ікс, 6 м у е і м .
К" представляет собой замещенньй К' фенильньй остаток, где: «-
В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где: сч
ВЛ обозначает водород, Сі-Сталкил или Сз-Суциклоалкилметил й "2 и в'"З независимо друг от друга обозначают водород или Сі-Суалкил, а таюже соли указанньх 90 1757
Зз5 бСоединений. «г
К особенно предпочтительньім соединениям формуль! Фиг.І относятся таковніе, в которьх:
В! обозначаєт С.-С алкокси, Са-С-циклоалкокси или полностью либо частично замещенньй фтором 1754 3797 сС.-Салкокси; « 2 обозначаєт С.-Слалкокси, Сз-Сциклоалкокси или полностью либо частично замещенньй фтором 1754 3797 сС.-Салкокси; - с ВЗ обозначает водород;
Із» В! обозначаеєт водород; или в которьх: 15 ВЗ и 2! оба вместе обозначают С.і-Соалкиленовую группу; їх В обозначаєт водород или С.-С;алкил; со ВЕ? обозначает водород;
В обозначаеєт водород; ко или в которьйх 20 В и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь; - во представляет собой замещенньй в' фенильньй остаток, где: що В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где:
В 7 обозначает водород, Сі Сталкил или Сз-Суциклоалкилметил й
В"? и КЗ независимо друг от друга обозначают водород или С.і-С;алкил, а также соли указанньх соединений. (Ф. Предпочтительньї далее такие соединения формуль! Фиг.!І, в которьх: ка В" обозначаєт метокси, зтокси или дифторметокси;
В? обозначаеєт метокси, зтокси или дифторметокси; 60 ВЗ и ЕЕ! обозначают водород;
В обозначает водород;
ВЗ и ЕР! обозначают водород; 25 представляет собой замещенньй В" фенильньй остаток, где: де В" обозначаєт СООВ " или СОМ(В ЗАВ "У, где:
В 7 обозначает водород или С.і-Слалкил;
В? обозначаєт водород и;
ВЗ обозначает С.-Суалкил, а также соли указанньїх соединений.
Одной из модификаций предпочтительньїх соединений формуль! Фиг.І являются таковньге, в которьх:
В" обозначаєт метокси или зтокси;
В? обозначаеєт метокси, зтокси или дифторметокси;
ВЗ и ЕЕ! обозначают водород;
В" обозначает водород; 0 В? и В?! обозначают водород; 25 представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где
В" обозначаєт СООВ 7, где:
В 7 обозначает водород или С.-Сулалкил, а также соли указанньїх соединений.
В качестве солей соединений формуль! Фиг.І - в зависимости от типа замещения - могут рассматриваться 75 все кислотно-аддитивнье соли или все соли, образуемье взаймодействием с основаниями. Особо следует назвать фармакологически приемлемье соли неорганических и органических кислот и оснований, обьічно применяемнье в галенике. В качестве таких солей пригоднь, во-первьїх, водорастворимьсе и водонерастворимье кислотно-аддитивнье соли таких кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ю- глюконовая кислота, бензойная кислота, 2- (4--гидроксибензоил) бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеийновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фамаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, змбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или З-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислотьі при получений солей - в зависимости от того, используют ли одно- или многоосновную соль, и от того, какая соль требуется -применяют С в зквимолярньїх количествах или в каких-либо других соответствующих количественньїх соотношениях. о
Во-вторьїх, могут рассматриваться также соли, образуемье взаймодействием с основаниями. В качестве примеров таких солей можно назвать соли щелочньїх металлов (лития, натрия, калия) или соли кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина либо гуанидина, причем и в зтих случаях при получении солей основания применяют в зквимолярньїх количествах или в каких-либо других количественньїх соотношениях. (Се)
Фармакологически неприемлемьсе соли, которье могут образовьвваться сначала, например, при получений соединений по изобретению в промьішленном масштабе в качестве продуктов способа, специалист в данной -- области техники с помощью известньїх методов может перевести в фармакологически приемлемьсе соли. с
Под соединениями формуль! Фиг. имеются в виду хиральнье соединения с центрами хиральности в со положениях 4а и 105, а в зависимости от значения заместителей Б З, 1, вл, в? и В! еще и с другими центрами хиральности в положениях 1, 2, З и 4. Обьем изобретения включаеєет позтому все возможнье чисте Ж диастереомерь и чистье знантиомерьі, равно как и их смеси в любом соотношениий компонентов, включая рацематьї. Предпочтительньіми являются соединения формуль! Фиг.Ї, в которьїх атомь! водорода в положениях 4а и 106 находятся в цис-положений относительно друг друга. Предпочтительньї при зтой прежде всего чистье « цис-диастереомерь и чистье цис-знантиомерь, равно как и их смеси в любом соотношенийи компонентов, в том числе и рацемать. В качестве предпочтительньїх следует назвать при зтом (-)-цис-знантиомерь!. т с Знантиомерьї можно оотделять по известной ометодике (например, получением и разделением в соответствующих диастереомерньїх соединений). Предпочтительно осуществлять разделение знантиомеров на » стадии исходньїх соединений формуль! Фиг.І (см. прилагаемьй лист с формулами). Альтернативно зтому исходнье соединения формуль! Фиг.І, представляющие собой чистье знантиомерь!, могут бьіть получень также путем асимметричного синтеза. те Еще одним обьектом изобретения является способ получения соединений формуль! Фиг.І, в которьх В 7, о 2, в в, в, во в и 9 имеют значения, указанньє вьіше, и их солей. Способ отличаєтся тем, что з соєдинения формуль! Фиг.ІІ (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьіх В", 2, 3 вв влив имеют значения, указаннье вьіше, подвергают циклоконденсации, после чего при необходимости полученнье -о 70 соединения формуль! Фиг.І переводят в их соли, или что при необходимости полученнье соли соединений
Ф формуль! Фиг. І переводят затем в свободнье соединения.
При необходимости полученньіе соединения формуль! Фиг. | могут переводиться путем дериватизации и в другие соєдинения формуль! Фиг. І. Так, например, из соеєдинений формуль Фиг.І, где Б! представляет собой сложнозфирную группу, кислотньм либо щелочньм омьілением можно получить соответствующие кислоть, взаймодействиеєм с аминами формульй НМ(БВ/ЖВ"З можно получить соответствующие амидь или же
Ф) перезтерификацией сложньїх зфиров формуль! Фиг.І, соответственно зтерификацией кислот формуль | можно ка получить соответствующие сложнье зфирь. Реакции осуществляют предпочтительно аналогично методам, знакомь!м специалисту, например, таким образом, как зто описано в нижеследующих примерах. 60 Циклоконденсацию осуществляют по известной специалисту методике согласно Бишлер-Напиеральски (например, так, как зто описано в доцгп. Спет. 5Бос., 1956, 4280-4282) в присутствиий соответствующего конденсирующего агента, такого, например, как полифосфорная кислота, пентахлорид фосфора, оксид фосфора (М) или предпочтительно окситрихлорид фосфора, в соответствующем инертном растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком, как хлороформ, либо в циклическом углеводороде, таком, как б5 Толусл или ксилол, либо в ином инертном растворителе, таком, как ацетонитрил, либо вообще без растворителя, но с использованием избьточного количества конденсирующего агента, предпочтительно при повьішенной температуре, прежде всего при температуре кипения применяемого растворителя, соответственно конденсирующего агента.
Вьіделение и очистку субстанций по изобретению осуществляют по известной методике, например, таким образом, что растворитель отгоняют под вакуумом, а полученньй остаток перекристаллизовьмшвают из соответствующего растворителя, или подвергают одному из обьчньх методов очистки, как, например, колоночная хроматография на соответствующем носителе.
Соли получают, растворяя свободное соединение в соответствующем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком, как метилен-хлорид или хлороформ, либо в низкомолекулярном /о алифатическом оспирте (в метаноле, зтаноле, изопропаноле), которьій содержит требуемую кислоту, соответственно основание или к которому затем добавляют требуемую кислоту, соответственно основание.
Завершающая стадия получения солей может включать фильтрацию, переосаждение, осаждение с помощью нерастворителя для соли присоединения или вьіпаривание растворителя. Полученнье соли можно превращать подщелачиванием или подкислением в свободнье соединения, которьіе в свою очередь могут переводиться в /5 боли. Таким путем фармакологически неприемлемье соли можно трансформировать в фармакологически приемлемье соли.
Соєдинения формуль Фиг.ІЇ (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьіх Б, 2, ВЗ, В, в, в,
Ки и Ве имеют значения, указаннье вьіше, могут бьіть полученьі из соответствующих соєдинений формуль
Фиг. ПІ (см. прилагаємьй лист с формулами), в которьх В", В2, ВУ, В, В", В? и В?! имеют значения, указаннье 20 вьіше, взаймодействием с соединениями формульїі В 9-СоО-Х, где ВЗ? имеет указанное вьіше значение, а хХ представляет собой соответствующую уходящую группу, предпочтительно атом хлора. Бензоилирование, например, проводят так, как зто описано в нижеследующих примерах или в доцгп. Спет. ос. (С), 1971, 1805-1808.
Соединения формуль! К9-СО-Х и соединения формуль! Фиг. І либо известнь, либо могут бьіть получень! по с 725 узвестной методике. Так, например, соединения формуль! Фиг. ПІ можно получить из соединений формуль! Ге)
Фиг.ІМ (см. прилагаємьй лист с формулами), в которьїх В", В, ВУ, ВТ, В", В? и ВУ! имеют значения, указаннье вьше, восстановлением нитрогруппьі. Восстановление осуществляют по методике, известной специалисту, например, так, как зто описано в доти. Огд. Спет. 1962, 27, 4426, или в нижеследующих примерах. с
Предпочтительно восстановление осуществляют путем каталитического гидрирования, например, в 30 присутствий никеля Ренея, в низшем спирте, таком, как метанол или зтанол, при комнатной температуреи при «- нормальном либо повьішенном давлений. При необходимости к растворителю можно добавлять каталитическое сч количество кислоть, такой, например, как соляная кислота.
Получение чистьїх знантиомерньїх соединений формуль! Фиг.П осуществляют по известной специалисту (ее) методике, например, через стадию образования солей рацемических соединений формуль! І с помощью « 35 оптически активньїх карбоновьїх кислот.
Альтернативная возможность получения чистьїх знантиомерньїх соединений формуль! Фиг.ІП состоит также в том, что осуществляют асимметричньй синтез исходя из соединений формуль! Фиг.ІМа (см. прилагаемьй лист с формулами) после образования иминов с помощью оптически активньїх оаминов (например, « 20 К-(-)-1-фенетиламина и 5-(-)-1-фенетиламина) путем гидрирования и последующего восстановительного з расщепления полученного вторичного амина (например, таким образом, как зто описано в Агсп. Ріагт. 1989, с 322, 187, или в нижеследующих примерах). :з» Соединения формуль! Фиг.ІМа могут бьіть полученьі, например, исходя из соединений формуль! Фиг.ІМ по известной специалисту методике (например, таким образом, как зто описано в Теїгапеагоп 1968, 24, 6583, или в нижеследующих примерах). ї» Соєдинения формуль Фиг.ІМ (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьіх В", 2, 3, 1 и В имеют значения, указаннье вьіше, а В? и В?! обозначают водород, либо известньі, либо могут бьіть получень! из со соответствующих соєдинений формуль! Фиг.ІМ, в которьїх В? и ВК?! оба вместе представляют собой еще одну ка связь. Реакцию можно осуществлять по известной специалисту методике, предпочтительно гидрированием в цу 20 присутствий катализатора, такого, например, как палладий на активированном угле, например, таким образом, как зто описано в доигп. Спет. бос. (С), 1971, 1805-1808, или в нижеследующих примерах. 4) Соєдинения формуль Фиг.М, в которьіх В? и В?! оба вместе представляют собой еще одну связь, либо известньі, либо могут бьіть полученьї взаимодействием соединений формуль! Фиг.М (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьх Б! и КК? имеют указаннье вьіше значения, с соединениями формуль! Фигмі (см. 22 прилагаємьй лист с формулами), в которьїх КУ, ВЗ! и В" имеют указанньсе вьіше значения.
ГФ) Циклоприсоединение осуществляют при зтом по известной специалисту реакции согласно Дильсу-Альдеру, например, таким образом, как зто описано в доцгп. Атег. Спет. бос. 1957, 79, 6559, или в доигп. Ога. Спет. о 1952, 17, 581, или же в нижеследующих примерах.
Полученнье при циклоприсоединений соегдинения формуль! Фиг.МІ, где фенильное кольцо и нитрогруппа 60 находятся в транс-положений относительно друг друга, могут переводиться по известной специалисту методике в соответствующие цис-соединения, например, таким образом, как зто описано, например, в доп. Атег. Спет. ос. 1957, 79, 6559, или в нижеследующих примерах.
Соединения формул Фиг.МІ и М либо известньі, либо могут бьіть получень! по известной методике. Так, соединения формуль Фиг.М могут бьть получень, например, по известной специалисту методике из бо соответствующих соединений формуль! Фиг.МіЇ, как зто описано, в частности, в догп. Спет. ос. 1951, 2524,
или в доцгп. Огу. Спет. 1944, 9, 170, или в нижеследующих примерах.
Соєдинения формуль! Фиг.МІ! (см. прилагаемьй лист с формулами), в которьїх Б! и Б? имеют указаннье вьіше значения, либо известнь, либо могут бьіть получень!ї по известной специалисту методике, как зто описано, например, в Вег. Оізсп. Спет. Сев. 1925, 58, 203, или в нижеследующих примерах.
Нижеследующие примерь! служат для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая его обьем.
Точно так же аналогичньм путем или по известной специалисту технологии могут бьіть полученьі! другие соединения формуль! Фиг.І, получение которьїх не описано подробно.
Принятье в примерах сокращения означают следующее: Її дл - температура плавления, Кур - температура 70 кипения, ч - час(ь), КТ - комнатная температура, МВ - молекулярньій вес, рассч. - рассчитано, обн. - обнаружено. Представленнье в примерах соединения и их соли являются предпочтительньім обьектом изобретения.
Примерь!
Конечньсе продукть! 1. (4-)- цис-8, 9-диметокси-6- І(4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин 1,8г. (4у-)-цис-М-(2-(3, 4-диметоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамида растворяют в 5Омл ацетонитрила и 1,0мл оксихлорида фосфора и перемешивают в течение 8ч при 507"С. Затем реакционную смесь сливают в 100мл насьщенного раствора гидрокарбоната натрия и зкстрагируют зтиловьім зфиром уксусной кислотьі. Органическую фазу промьівают раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовьівают из озтилового зфира уксусной кислотьупетролейного зфира. Таким путем получают ббОмг (38,95 от теории) указанного в заголовке соединения с (дл 121,5-122,576.
Брутто-формула: СозНо5МОХ; МВ: 379,46
Злементньй анализ: рассеч.: С 72,80; Н 6,64; М 3,69; обн.: С 72,70; Н 6,61; М 3,58. Га
Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений аналогично методике согласно примеру 1 получают: і9) 2. (4у/-3- цис-8,9-дизтокси-6- (4--(метоксикарбонил)фенилі -1, 2, З, 4, 4а,106-гексагидрофенантридин
Ідл 136-137"; вьіход 59,890 от теории
Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51 (Те)
Злементньй анализ: рассеч.: С 73,69; Н 7,18; М 3,44; обн.: С 73,83; Н 7,27; М 3,59. 3.00(4-)- цис-9-дифторметокси-8-метокси-6- |4-(метоксикарбонил) фенил| -1, 2, 3, 4, 4а, 106 -- -гексагидрофенантридин с
Ідл 126-127"С; вьіход 34,590 от теории
Брутто-формула: СозНозР»МО4; МВ: 415,44 со
Злементньй анализ: рассч.: С 66,50; Н 5,58; М 3,37; Е 9,15; обн.: С 66,59; Н 5,55; М3,36; Е 9,21. «Її 4. (4у-)3- цис-9-зтокси-8-метокси-6- (4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, З, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин
Ідл 143,5-144,57С; вніход 88,695 от теории
Брутто-формула: С2/Но;МО,); МВ: 393,48 «
Злементньй анализ: рассеч.: С 73,26; Н 6,92; М 3,56; обн.: С 73,24; Н 6,92; М 3,70. 5. (1У-)- цис-8-зтокси-9-метокси-6- (4-(метоксикарбонилфенилі -1, 2, 3, 4, 4а,106 -гексагидрофенантридин - с Ідл 123-124,57С; вьіход 81,9965 от теории ц Брутто-формула: С2/Но;МО,); МВ: 393,48 и"? Злементньй анализ: рассеч.: С 73,26; Н 6,92; М 3,56; обн.: С 73,37; Н 6,97; М 3,56. 6. (19У-)- цис-8.9-дизтокси-6- |(З-(«метоксикарбонил)фенилі -1,2.3.4, 4а Л ОБ - гексагидрофенантридин
Масло; вьіїход 40,4965 от теории «г» Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51
Злементньй анализ: рассеч.: С 73,69; Н 7,17; М 3,44; обн.: С 73,10; Н 7,10; М3,33. со 7. (н-)3- цис-8, 9-дизтокси-6- |(2-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, 3. 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин ко Масло; вьіїход 19,296 от теории цу Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51
Злементньй анализ 10,5 НьО: рассч.: С 72,79; Н 7,26; М 3,36; обн.: С 71,90; Н 7,26; М 3,20.
ФО 8. (19У-)- транс-8, 9-диметокси-6- (4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, З, 4, 4а, 106 - гексагидрофенантридин
Іл 212-2147С; вьіход 52,7905 от теории
Брутто-формула: С»зНо5МО,Х; МВ: 379,46
Злементньй анализ: рассеч.: С 72,80; Н 6,64; М 3,69; обн.: С 72,69; Н 6,68; М 3,67. 9. (-)- цис-8, 9-дизтокси-6- (4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, З, 4, 4а, 106 - гексагидрофенантридин іФ) Ілл 92-957С; вніход 46,695 от теории ко Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51
Угол вращения: (2: 1520 -61,262 (с - 0,475, зтанол) 60 Злементньй анализ: рассеч.: С 73,69; Н 7,17; М 3,44; обн.: С 73,55; Н 7,25; М 3,35. 10. (43- цис-8,9-дизтокси-6-І4-(метоксикарбонил) фенил|-1, 2, З, 4, 4а, 106 - гексагидрофенантридин
Ілл 92-1257С; вніход 48,296 от теории
Брутто-формула: Со5НооМО,Х; МВ: 407,51
Угол вращения: | 1529 460,082 (с - 0,23, зтанол) 65 Злементньй анализ: рассеч.: С 73,69; Н 7,17; М 3,44; обн.: С 73,66; Н 7,20; М 3,60. 11. (-3- цис-8, 9-диметокси-6- (4-(метоксикарбонил) фенилі -1, 2, 3, 4, 4а, 106 - гексагидрофенантридин
Затвердевающее масло; вьіход 58,195 от теории
Брутто-формула: С»зНо5МО,Х; МВ: 379,46
Угол вращения: | 1529 -90,02 (с - 0,2, зтанол)
Злементньй анализ: рассеч.: С 72,80; Нб,б4; М 3,69; обн.: С 72,80; Н 6,90; М 3,54. 12. (93- цис-8, 9-диметокси-6- |(4--"метоксикарбонил) фенилі -1, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин
Затвердевающее масло; вьіход 86,995 от теории
Брутто-формула: С»зНо5МО,Х; МВ: 379,46
Угол вращения: | 1529 83,92 (с - 0,2, зтанол) 70 Злементньй анализ: рассеч.: С 72,80; Н 6,64; М 3,69; обн.: С 72,99; Н 6,73; М 3,66. 183. (49/-)- цис-8, 9-диметокси-6- (|4-(циклопропилметоксикарбонил) фенил| -1, 2, 3, 4, 4а, 106 -гексагидрофенантридин 2,0г (-3-)- цис-8, 9-диметокси-6-(4-карбоксифенил)-ї, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридина суспендируют в 12, О0мл циклопропилметанола, смешивают с 1,0мл тионилхлорида и в течение 4 дней 75 перемешивают при 507"С. Раствор концентрируют при пониженном давлений и остаток распределяют между зтиловьім зфиром уксусной кислоть! и разбавленньім раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовьівают из зтилового зфира уксусной кислотьі. Таким путем получают 1,33г (63,796 от теории) указанного в заголовке соединения с ід 147-14876.
Брутто-формула: СовНооМО,); МВ: 419,53
Злементньй анализ: рассеч.: С 74,44; Н 6,97; М 3,34; обн.: С 74,13; Н 6,84; М 3,48. 14. Гидрохлорид (ч7/-)- цис-6-(4-карбоксифенил)-8, 9-дизтокси-1, 2, 3, 4, 4а, 1065 -гексагадрофенантридина 220мг (ж7/-)- цис-8, 9-дизтокси-6-(4-(метоксикарбонил) фенилі- 1, 2, 3, 4, 4а, 1065 -гексагидрофенантридина растворяют в З,Омл концентрированной соляной кислоть и 5,0мл водь и в течение 4 ч перемешиваютпри 807С. см
Образующийся при охлаждениий осадок отфильтровьивают с помощью вакуум-фильтра и сушат. Таким путем о получают 135мг (58,195 от теории) указанного в заголовке соединения с (л 26970.
Брутто-формула: С2/Но;МО) ОНСІ; МВ: 429,95
Злементньй анализ: рассеч.: С 67,05; Н 6,56; СІ 8,25; М 3,26; обн.: С 66,90; Н 6,51; СІ 8,22; М 3,11.
Исходя из описанньїх вьіше соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примерел!, «0 получают: 15. Гидрохлорид (/-)- цис-6- (4-карбоксифенил)-8, 9-диметокси-1, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридина --
Ілл 2207 (разлож.); вніход 6595 от теории с
Брутто-формула: Со2НазМО)О НС; МВ: 401,89
Злементньй анализ: рассеч.: С 65,75; Н 6,02; СІ 8,82; М 3,48; обн.: С 65,63; Н 6,06; СІ 8,58; М 3,60. 09 16. Гидрохлорид (/-)- цис-6- (4-карбоксифенил)- У9-зтокси- 8-метокси-ї1, 2, 3, 4, 4ал05 - чЖ гексагидрофенантридина
Ілл 18072 (разлож.); вьіход 53,4906 от теории
Брутто-формула: СозНо5МО)О НС; МВ: 415,92 «
Злементньй анализ 12,5Н20: рассеч.: С 59,93; Н 6,78; М 3,03; СІ 7,68; обн.: С 59,70; Н 6,57; М 3,18; СІ 7,71. 17. Гидрохлорид (/-)- цис-6- (4-карбоксифенил)- 8-зтокси- О-метркси- 1, 2, 3, 4, 4а, 105 - - с гексагидрофенантридина и Ідл 2 2507С; вьіход 32,490 от теории ,» Брутто-формула: С»зНо5МО) НС; МВ: 415,92
Злементньй анализ: рассеч.: С 66,42; Н 6,30; М 3,37; СІ 8,52; обн.: С 66,37; Н 6,31; М 3,24; СІ 8,79. 18. Гидрохлорид (ч-/-)- цис-6- (3-карбоксифенил) 18, 9-дизтокси-1, 2, З, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридина ї Ідл 259-2607С; вьіход 32,690 от теории бо Брутто-формула; С2/Но7МОДО НС; МВ: 429,95
Злементньй анализ: рассч.: С 67,05; Н 6,56; М 3,26; СІ 8,25; обн.: С 67,05; Н 6,67; М 3,19; СІ 8,22. ко 19. Гидрохлорид (/-)- цис-6-(4-карбоксифенил) -9-дифторметокси-8-метокси -1, 2, 3, 4, 4а, 105 - шу 20 гексагидрофенантридина
Ідл 17072 (разлож.); вьіход 69,890 от теории 42) Брутто-формула: Со2На|Б2МО, ОН; МБ: 437,88
Злементньй анализ ПСоНБОН: рассч.: С 59,57; Н 5,83; М 2,89; Е 7,85; СІ 7,33; обн.: С 59,39; Н 5,76; М 2,65; Е 8,00; СІ 7,10. 20. (19-)- цис-6- (4- (М-метиламийокарбонид) фенил-8, 9-диметокси-1, 2, 3, 4, 4а, 105 - гексагидрофенантридин бвомг (17-)- цис-8, 9-диметокси-6-І4-(метоксикарбонил) фенил- 1, 2, 3, 4, 4а,106 - гексагидрофенантридина о нагревают в автоклаве с 25мг цианида натрия в 1Змл 9-молярного раствора метиламина в зтаноле в течение 10 іме) ч до 90"С. Затем раствор концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в метиленхлориде и зкстрагируют водой. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия, растворитель удаляют под вакуумом, остаток 60 тонко растирают и размешивают в дизтиловом зфире, отфильтровьівают с помощью вакуум-фильтра и сушат.
Таким путем получают ЗвОмг (56,195 от теории) указанного в заголовке соединения с (Пл 209-21176.
Брутто-формула: СозНовМ»Оз; МВ: 378,48
Злементньй анализ: рассеч.: С 72,99; Н 6,92; М 7,40; обн.: С 72,64; Н 6,99; М 7,44.
Исходнье соединения 65 А1. (1у-)- цис-М- (2-(3, 4-диметоксифенил) циклогексил)| -4-метоксикарбонилбензамид 2,6г (ж9-)- цис-1, 2-диметокси-4-(-2-аминоциклогексил) бензола растворяют в 20мл метиленхлорида и їмл тризтиламина. Затем при КТ в течение З ч добавляют по каплям раствор из 2,4г хлорангидрида 4-метоксикарбонилбензойной кислотьі в ЗОмл метиленхлорида, после перемешивания в течение 1 ч зкстрагируют соответственно 50мл водь, 2н соляной кислотой, насьищщенньім раствором гидрокарбоната натрия
М повторно водой. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия, концентрируют и кристаллизуют из зтилового зфира уксусной кислотьі. Таким путем получают 2,0г (45,595 от теории) указанного в заголовке соединения с (дл 139-14376.
Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере А1, получают: 70 А2. (з/-)- цис-М- (2-(3-дифторметокси-4-метоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид
Масло; вьїход 96,5905 от теории.
АЗ. (/-)- цис-М- (2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид
Масло; вьіїход 58,790 от теории.
А4. (/-)- цис-М- (2-(3-зтокси-4-метоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид
Ідл 151,5-152,57С; вніход 78,995 от теории.
АБ. (/-)- цис-М- (2-(2-зтокси-3-метоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид
Ідл 126,5-127,57С; вніход 58,790о от теории.
Аб. (з/-)- цис-М- (2-(2,3-дизтоксифенил) циклогексил|-3-метоксикарбонилбензамид
Масло; вьіїход 96,2790о от теории.
АТ. (з/-)- цис-М- (2-(2,3-дизтоксифенил) циклогексил|-2-метоксикарбонилбензамид
Ідл 144-144,57С; вьіход 59,695 от теории.
АВ. (/-)- транс-М- (2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид
Ілл 189-1937С; вніход 48,0905 от теории.
А9. (-)- цис-М- І2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид сч дл 122-1247С; вніход 80,1595 от теории.
Угол вращения: | 1529 -137,32 (с - 0,11, зтанол) і9)
А10. (ж)- цис-М- (2- (3,4-дизтоксифенил) циклогексил)|-4-метоксикарбонилбензамид
Ідл 123-1257С; вьіход 86,7595 от теории.
Угол вращения: (5: 15290 134,82 (с - 0,135, зтанол) (Се)
А11. (-)- цис-М- (2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид -
Ідл 154,5-1567С; вьіход 85,295 от теории.
Угол вращения: | 1529 -167,72 (с - 0,2, зтанол) с
А12. (3- цис-М- (2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил|-4-метоксикарбонилбензамид со
Ідл 153,5-154,57С; вніход 85,1905 от теории.
Угол вращения: | 1529 41652 (с - 0,2, зтанол) «
Б1. (4уУ-) -цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол 8,5г. (17-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил) бензола растворяют в 400мл метанола и при КТ в течение 8 ч порциями смешивают с 7мл гидрата гидразина и 2,5г никеля Ренея. После перемешивания в « течение ночи при КТ реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель смесью из толуола/зтилового зфира уксусной кислотьу/тризтиламина в соотношений 4:2:0,5. З с Масло; вьіїход 744905 от теории. "» Исходя из описанньїх ниже исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере Б1, получают: " Б2. (13-)- транс-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол
Масло; вьїход 65,995 от теории.
БЗ. (н/-)- цис -1,2-дизтокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол ве Масло; вьіїход 42,8905 от теории.
Го! Ба. (н-)- цис-2-дифторметокси-1-метокси-4-(-2-аминоциклогексил) бензол 14,6г. (4у/-)-. цис-2-дифторметокси-1-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензола растворяют в 17Омл де зтанола, смешивают с З,О0г никеля Ренея и при давлений водорода 50бар в течение 9 дней гидрируют в - 20 автоклаве. Суспензию фильтруют, растворитель оттоняют под вакуумом и остаток хроматографируют через силикагель смесью из толуола/диоксана/тризтиламина в соотношении 3:1:О0,5. После упаривания щи соответствующих фракций получают З,4г (25,795 от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере Б4, получают: 59 Б5. (1У-)- цис-2-зтокси-1-метокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол
Ф! Масло; вьіход количественньй.
Бб. (з 7-)- цис-1-зтокси-2-метокси-4-(2-аминоциклогексил) бензол о Масло; вьіход количественньй.
Б7. Гидрохлорид (-)- цис-1,2-дизтокси-4-(-2-аминоциклогексил) бензола 6о 2,2г (-)- цис-1,2-дизтокси-4- |(2-(1-фенилотил) аминоциклогексил| бензола суспендируют в Б5Омл зтанола, смешивают с 27Омг 1095-ного палладия на угле и при 50"С и давлений водорода 50бар гидрируют в течение 6 дней. После отфильтровьшания катализатора раствор дополнительно концентрируют при пониженном давлений и кристаллизующийся продукт отфильтровьівают с помощью вакуум-фильтра и сушат.
Ідл 145-147"С; вьіход 59,0905 от теории. бо Угол вращения: | 1529 -602 (с - 0,12, зтанол).
Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере Б7, получают:
Б8. Гидрохлорид (ж)-цис-1,2-дизтокси-4--2-аминоциклогексил) бензола
Ілл 149-151"; вьіход 52,990о от теории.
Угол вращения: (21520 702 (с - 0,21, зтанол).
БО. (-)- цис-1,2-диметокси-4-(2-аминодиклогексил) бензол 12,0г (ж3У-)- цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил) бензола и 6,2г (-У-миндальной кислоть! растворяют в 420мл диоксана и бомл тетрагидрофурана и перемешивают в течение ночи при КТ. Затем твердое вещество 70 отфильтровьівают, сушат, смешивают со 100мл насьіщенного раствора гидрокарбоната натрия и зкстрагируют зтиловьім зфиром уксусной кислотьі. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Таким путем получают 4,8г (40,095 от теории) указанного в заголовке соединения с дл 80-81,576.
Угол вращения: | 1529 -58,52 (с - 1, зтанол).
Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере БО, получают:
Б10. (3- цис -1,2- диметокси-4-(2- аминоциклогексил) бензол
Ілл 68-697С; вніход 37,296 от теории.
Угол вращения: | 1529 459,22 (с - 1, зтанол).
В1. (-)- цис-1,2-дизтокси-4- (2- (1-фенилотил) аминоциклогексил) бензол 4,0г 2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексанона, 2,О0мл К-(ж)-1-фенетиламина и 20мг толуолсульфоновой кислоть! растворяют в 15О0мл толуола и в течение 18 ч нагревают с использованием водоотделителя и обратного холодильника. Затем раствор концентрируют при пониженном давлениий, остаток растворяют в 200мл зтанола, смешивают с 5г увлажненного зтанолом никеля Ренея и при КТ и давлениий водорода 30-бобар гидрируют в с течение 10 дней. Далее отфильтровьівают с помощью вакуум-фильтра от катализатора, раствор концентрируют о при пониженном / давлений и остаток хроматографируют Через силикагель смесью из толуола/диоксана/тризтиламина в соотношений 20:2:1. После концентрирования соответствующих злюатньх фракций получают 2,15г (38,495 от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Угол вращения: (21529 -3,72 (с - 0,27, зтанол). ісе)
Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере ВІ, (де получают:
В2. (- цис-1,2-дизтокси-4-(2-(1-фенилзтил) аминоциклогексил| бензол с
Исходя из 2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексанона и 8-(-)-1-фенетиламина получают указанное в заголовке со соединение в виде масла. Вьіход 64,69о от теории.
Зо Угол вращения: | 1529 7,12 (с - 0,56, зтанол). М
Г1. 2-(3,4-дизтоксифенил) циклогексанон 10,2г 2-(34-дизтоксифенил) циклогекс-4-енона в бООмл тетрагидрофурана смешивают с о 1,бмл концентрированной соляной окислотьі и 4О00мг 1090-ного палладия на »угле и сгидрируют. После « отфильтровьівания катализатора и концентрирования раствора при пониженном давлений остаток З т0 хроматографируют через силикагель смесью из петролейного зфира/зтилового зфира уксусной кислоть! в с соотношений 2:11. После концентрирования соответствующих злюатньх фракций получают 8,25г (80,995 от
Із» теории) указанного в заголовке соединения в виде затвердевающего масла. дл. 2-(3.4-дизтоксифенил) циклогекс-4-енон 15,0г. (4уУ-)-. транс-1,2-дизтокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензола растворяют в 375мл зтанола и по каплям добавляют в 42мл 2095-ного раствора зтилата натрия. После перемешивания в течение 20 мин при КТ шк по каплям добавляют в охлажденньій льдом раствор из 67,5 мл концентрированной соляной кислоть и 1,35г (ее) мочевиньі в 225мл водьі и 170мл зтанола. Затем раствор зкстрагируют водой/дихлорметаном, органическую фазу сушат с помощью осульфата натрия и концентрируют при опониженном давлении. Остаток о хроматографируют через силикагель петролейньім зфиром/зтиловьім зфиром уксусной кислоть! в соотношений - 20 21, После концентрирования соответствующих злюатньх фракций получают 10,33г (77,1956 от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла. с Е1. (т/-)- цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил) бензол 8,4г (19-)- цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензола растворяют в 450мл метанола, смешивают с 2мл концентрированной соляной кислотьі и после добавления 500мг 10956-ного Ра/С гидрируют. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, (дл 84-86,57С; вьїход количественньй.
ГФ) Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере Е1, получают: о Е2. (т/-)- цис-1,2-дизтокси-4-(2-нитроциклогексил) бензол
Масло; вьїход 96,5905 от теории. 60 ЕЗ. (1У-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил) бензол
Масло; вьїход 47,095 от теории.
ЖІ. (1У-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол 10,0г (4У-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензола и 20,0г гидроксида калия растворяют в 150мл зтанола и Збмл диметилформамида. Затем по каплям добавляют раствор из 17,5мл концентрированной бо серной кислотьі в бОмл зтанола таким образом, чтобьї внутренняя температура не превьшала 4"С. После перемешивания в течение 1 ч сливают на 17л ледяной водь, осадок отфильтровьивают с помощью вакуум-фильтра, промьівают водой, сушат и сьірой продукт перекристаллизовьівают из зтанола. Гл 82,5-847С; вьіїход 8690 от теории.
Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере ЖІ, получают:
Ж2. (н-)- цис-2-дифторметокси-1-метокси-4-(2-нитродиклогекс-4-енил) бензол
Масло; вьіход количественньй.
ЖЗ. (19-)- цис-1,2-дизтокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол 76 Масло; вьїход 96,5905 от теории. жа. (н-)- цис-2-зтокси-1-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол
Ілл 66-677С; вніход 97,296 от теории.
Ж. (н-)- цис-1-зтокси-2-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол
Ілл 96-977С; вьіход 95,890 от теории. 31. (14У-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензол 50,0г 3,4-диметокси-2 -нитростирола и 1,0г (9,їммолей) гидрохинона суспендируют в 200мл абсолютного толуола и при -707"С смешивают с 55,0г (1,02моля) жидкого 1,3-бутадиена. Смесь перемешивают в автоклаве в течение б дней при 160"С, после чего охлаждают. Часть растворителя удаляют с помощью ротационного испарителя, образующийся осадок отфильтровьївают с помощью вакуум-фильтра и перекристаллизовьвают в 2о зтаноле. їлл 113,5-115,57С; вьіход 76,395 от теории.
Исходя из описанньїх ниже соответствующих исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере 31, получают: 32. (19-)- транс-2-дифторметокси-1-метокси-4-(2-нитродиклогекс-4-енил) бензол
Ілл 100-102" С; вніход 62,395 от теории. с 33. (ж4уУ-)- транс-1,2-дизтокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил) бензод
Ілл 80-81,57С; вьіход 59,8965 от теории. о 34. (жУ-)- транс-2-зтокси-1-метокси-4-(2-нитродиклогекс-4-енил)бензол
Ілл 129-1307С; вьіход 75,790 от теории. 35. (ж4уУ-)- транс-1-зтокси-2-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензол Ге зо Ідл 70,5-727С; вьіход 66,8965 от теории.
И1. 3,4-диметокси-о-нитростирол - 207,0г 3,4-диметоксибензальдегида, 100,0г ацетата аммония и 125мл нитрометана нагревают в 1,0л Га ледяного уксуса в течение 3-4 ч до кипения. После охлаждения в ледяной бане осадок отфильтровьвают с помощью вакуум-фильтра, промьівают ледяньім уксусом и петролейньім зфиром и сушат, їдл 140-1417С; вьіход со 179,0г (68,5905 от теории). «І
Исходя из описанньїх ниже либо известньїх из литературь! исходньїх соединений по методике, аналогичной в примере И1, получают: иИ2. З-дифторметокси-4-метокси- о -нитростирол
Ідл 120-1237С; вніход 24,89 от теории, «
ИЗ. 3,4-дизтокси-о)-нитростирол - с Ілл 136-136,57С; вьіход 76,295 от теории. ц И4. 3-зтокси-4-метокси- о -нитростирол ,» Ідл 132-133"С; вьіход 70,390 от теории.
И5. 4-зтокси-З-метокси-5-нитростирол
Ідл 147-148,57С; вьіїход 68,695 от теории. ї К. З-дифторметокси-4-метоксибензальдегид со В смесь из 200г изованилина, 6,7г хлорида бензилтриметиламмония, 314г 5095-ного едкого натра и 2л диоксана при интенсивном перемешиваниий подают в течение приблизительно 2 ч хлордифторметан. Затем ко смесь распределяют между ледяной водой и зтилацетатом, органическую фазу отделяют, водную фазу дваждь шу 20 тонко растирают и размешивают в зтилацетате. обьединеннье органические фазьі сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Для удаления непрореагировавшего изованилина масло 42) хроматографируют на нейтральном силикагеле с помощью толуола. После упаривания злюата получают 249г
З-дифторметокси-4-метоксибензальдегида в виде масла.
Промьішленная применимость
Соединения по изобретению обладают ценньіми фармакологическими свойствами, которне обеспечивают о возможность их промьішленной применимости. В качестве ингибиторов избирательного действия по отношению к циклически-нуклеотидной фосфодизстеразе (ФДЗ) (а именно, типа ІМ) они пригодньі, с одной сторонь, в ко качестве бронхиальньїх терапевтических средств (для лечения обструкции дьїхательньїх путей благодаря их расширяющему, а также благодаря их повьішающему частоту дьїхания, соответственно стимулирующему бо Ддьїхание действию) и для устранения зректильной дисфункции благодаря сосудорасширяющему действию, с другой стороньі, однако, прежде всего для лечения заболеваний, в частности воспалительного характера, например, заболеваний дьїхательньїх путей (профилактика астмьї), кожи, кишечника, глаз, центральной нервной системь и суставов, механизм развития которьїх опосредован медиаторами, такими, как гистамин, ФАТ (фактор, активирующий тромбоцить)), производнье арахидоновой кислоть!, такие, как лейкотриеньі и простагландинь, б5 цитокиньі, интерлейкиньі, хемокиньї, альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухоли (ТМЕ) или кислородньюе радикаль! и протеазь. При зтом соединения по изобретению отличаются малой токсичностью,
хорошей знтеральной резорбцией (вьісокой биодоступностью), широким терапевтическим спектром и отсутствием каких-либо существенньїх побочньїх зффектов),
Благодаря их подавляющим ФДЗ свойствам соединения согласно изобретению могут применяться в Ммедицине и ветеринарии в качестве терапевтических средств, примем они могут использоваться, например, для лечения и профилактики следующих болезней: острье и хронические (прежде всего воспалительнье и аллергические) заболевания дьхательньх путей различного генеза (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма); дерматозь! (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), как, например, псориаз (обьікновенньй), токсическая и аллергическая контактная зкзема, атоническая зкзема, /о себорейная зкзема, простой лишай, солнечная зритема, зуд в генитально-анальной области, круговидное обльісение, гипертрофические рубцьї, дисковидная красная волчанка, фолликулярная и сливная пиодермия, зндогеннье и зкзогеннье угри, розацеа, а также другие пролиферативнье, воспалительнье и аллергические кожнье заболевания; заболевания, обусловленнье повьішенньім вьісвобождением ТМЕ и лейкотриенов, такие, например, как заболевания типа артритов (ревматоидньій артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит и /5 другие артритньсе состояния); заболевания иммунной системь! (СПИД, рассеянньй склероз); различньіе формь проявления шоковьїх состояний (септический шок, зндотоксинньій шок, грам-отрицательньй сепсис, токсический шоковьій синдром и респираторньй дистрессо-синдром у взросльїх, а также генерализованнье воспаления в области желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона и язвенньй колит); заболевания, связаннье с аллергическими и/или хроническими, иммунологическими нарушениями в области верхних дьїхательньїх путей 2о (носоглотка) и в близлежащих областях (околоносовье пазухи, глаза), как, например, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический коньюнктивит, а также полипь! носа; наряду с вьшеуказанньіми также заболевания сердца, которне можно лечить с помощью ФДЗ-ингибиторов, в частности сердечную недостаточность, или заболевания, которье можно лечить с использованием ФДЗ-ингибиторов благодаря их расслабляющему ткани действию, как, например, зректильную дисфункцию или колики в почках с об пибо в мочеточниках, связаннье с наличием почечньїх камней. Другим обьектом изобретения является способ лечения млекопитающих, в том числе человека, заболевших одной из вьішеназванньїх болезней. Способ і) отличается тем, что больному млекопитающему вводят терапевтически зффективное и фармакологически приемлемое количество одного либо нескольких соединений по изобретению.
Еще одним обьектом изобретения являются соединения по изобретению, предназначеннье для применения «о зо при лечений и/или профилактике вьішеназванньх болезней.
Изобретение относится также к применению соединений по изобретению для изготовления лекарственньх - средств, предназначенньїхх для лечения и/или профилактики вьішеназванньх болезней. с
Обьектом изобретения являются далее лекарственнье средства для лечения и/или профилактики вьішеназванньїх болезней, содержащие одно либо несколько соединений по изобретению. со
Лекарственнье средства изготавливают с помощью известньїх способов, знакомьїх специалисту в данной «г области техники. В качестве лекарственньїх средств соединения по изобретению (они же действующие вещества) применяют либо индивидуально, либо предпочтительно в сочетаний с соответствующими фармацевтическими вспомогательньмми веществами, например, в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, пластьірей, змульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание действующих веществ составляет « предпочтительно от 0,1 до 95965. шщ с Вьібор соответствующих вспомогательньїх веществ для требуемьмх лекарственньх композиций для
Й специалиста не представит трудностей. Кроме растворителей, гелеобразователей, мазевьх основ и других а носителей для действующих веществ, могут использоваться также, например, антиоксиданть, диспергаторь, змульгаторьї, консерванть, агентьі, способствующие растворимости, или промоторьі! проницаемости.
При лечении заболеваний дьїхательньїх путей соединения по изобретению предпочтительно применять ї5» также для ингаляционной терапии. С зтой целью их вводят в организм непосредственно в виде порошков (предпочтительно в тонко дисперсной форме) либо распьілением растворов или суспензий, содержащих со указаннье соединения. Касательно приготовления соответствующих композиций и форм применения можно ко сослаться на вьікладки в заявке на европейский патент 163965.
При лечений дерматозов соединения по изобретению применяют прежде всего в виде таких лекарственньїх - средств, которье пригодньії для местного назначения. Для приготовления таких лекарственньїх средств
Ф соединения по изобретению (они же действующие вещества) предпочтительно смешивать с соответствующими фармацевтическими вспомогательньми веществами и путем последующей переработки получать требуемье композиции. В качестве таких лекарственньх композиций можно назвать, например, пудрьі), змульсии, Суспензии, азрозоли, масла, мази, жирнье мази, креми, пасть, гели или растворь.
Предлагаемье согласно изобретению лекарственнье средства приготавливают по известньім способам. (Ф, Дозировку действующих веществ осуществляют в пределах, обьічньїх для ФДЗ-ингибиторов. Так, в частности, ка препаратьі, предназначеннье для местного применения при лечений дерматозов (такие, например, как мази), содержат действующие вещества в концентрации, например, от 0,1 до 9995. Доза для ингаляционного бр применения составляет обьічно от 0,01 до мг на одну порцию. Обьічная доза при системной терапии р.о. или
Гм. составляет от 0,1 до 200мг на один прием.
Биологические исследования
При исследований подавления ФДЗ ІМ на клеточном уровне активации воспалительньїх клеток придается особоє значение. в качестве примера Мене) назвать индуцируемое ФМлФ 65 (М-формилметиониллейцилфенилаланином) гиперпродуцирование оксидов нейтрофильньми гранулоцитами, которое можно измерять по усиленной луминолом хемолюминесценции |МеРпаї! І.сС., Зігит 5.І.., | еопе Р.А. и
Зог2апі 5., Пе пешігорпї! гезрігайогу ригвї теспапізт. В "Іттипоіоду Зегев" 1992, 57, 47-76; под ред.
Сопеу К.О. (Магсеї! Оескег, Іпс., Мем-Жогк-ВазеІ-Нопа Копо)).
Субстанциями, ингибирующими хемолюминесценцию, а также секрецию цитокинов и секрецию усиливающих Воспаление медиаторов в воспалительньх клетках, прежде всего нейтрофильнье и зозинофильнье гранулоцить!, Т-лимфоцитьі, моноцитьії и макрофаги, являются таковье, которне подавляютФДО ІМ. Зтот изофермент из семейства фосфодизстераз присутствует в первую очередь в гранулоцитах. Его ингибирование приводит к повьішению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (ЦАМФ) и тем самьмм к подавлению клеточной активации. Ингибирование ФДЗ ІМ субстанциями по изобретению является, /р0 таким образом, основньмм показателем подавления воспалительньх процессов. (Сіетрус» М.А., Соц
Івоепгуте-зеІесіме рпозрподіевзіегазе ІппІірноге гепдег БгопсподіІаюгу (Пегару гедипдапі Іп (Ше ігеайтепі ої
БгопспІа! авійта?, Віоспет. РНаптасої. 1992, 43, 2041-2051; Тогрпу Т.)У. и др., Ріозрподіевіегазе ІппіІроге: пем/ оррогпіпШев ог (геайтепі ої авійта, Прогах 1991, 46, 512-523; Зспцаг с. и др., 7агдамегіпе: а сусіІс
АМР РО ШИМ ІппІівцог, в "Мем ЮОгидвз їТог Авійта ТНегару", 379-402, изд-во Вігкпиизег Мегпіад Вазе! 1991; 7/5 Зспиаг С. и др., Іпйепсе ої зеіесіме рпозрпоаіевівгазе Іпрірпоге оп питап пецшгорні! ТопоМПоп5 апа Іемеїз ої САМР апа Са. Майпуп-Зсптіедерегуоз Агспй РНаптасо! 1991, 344. 682-690; Мівеівоп С.Р. и др., ЕПесів ої зеіесПме рпозрподіевзіегазе ІппіБМйОоге оп о роїутогрпописієаг ІеиКосуїе гезрігайогу Бригеї, У). АйЙПегду СіІп.
Іптипої. 1990, 86, 801-808; спаде и др. ПТпе озресШс їуре ШІ апа ІМ рпозрподіевзіегазе ІппІБцог 7агдамегіпе зирргезв ТогтайцЦоп ої їштог песговів Тасіог Бу тасгорпаде5, Еигореап дошгпа! ої РНнаптасоіоду 1993, 230, 9-14).
Подавление активности ФДЗ ЇМ
Методика
Тест на подавление активности проводили по методу Баузра и Швабе, адаптированному к работе с планшетами для микротитрования (Машйпуп-Зсптіедерегу в Агсп. РНнаптасої. 1980, 311, 193-198). При зтом на сч первой стадий осуществляют ФДЗ-реакцию. На второй стадии образовавшийся 5'-нуклеотид с помощью 5'--уклеотидазьь яда змеи Сгоїаіїнз Аїох расщепляют до незаряженного нуклеозида. На третьей стадийи і) нуклеозид отделяют на ионообменньх колонках от оставшегося заряженного субстрата. Колонки злюируют 2мл
ЗмММ формиата аммония (рН 6,0) непосредственно в минифлакончики, в которье для подсчета добавляют еще 2мл сцинтиляционной жидкости. «о зо Вьіявленнье для соединений по изобретению показатели ингибирования представлень! в нижеследующей таблице А, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров. - с со з їй ч но с вва . о вве вва » со зі -о 50 в
Ф) іме)
Claims (6)
1. Фенантридинь! формульі І: б5 где І в ВЗ ве й Н "ви В: , Ф КІ Нн М в! ро В обозначаеєт гидрокси, С4-Слалкокси, Сз-Су7циклоалкокси или Сз-С7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором Сі-С;алкокси, В? обозначает гидрокси, Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Су7циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньій фтором С.-С;алкокси, или где В и 22 оба вместе обозначают Сі-Соалкилендиоксигруппу, ВЗ обозначаєт водород или С.-С;алкил, ВЗ обозначаєт водород или Сі-С;алкил, или где ВЗ и 2! оба вместе обозначают С.і-Слалкиленовую группу, с 29 В обозначаєт водород или С--Сзалкил, Ге) ВЕ? обозначает водород, В обозначаєт водород, или где В и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь, Ге) 25 представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где - В 7 обозначает водород, Сі1-Суалкил, Сз-Стуциклоалкил или Сз-Сциклоалкилметил й с в'7и вк" независимо друг от друга обозначают оводород, Сі-Сталкил, Сз-Суциклоалкил или о
С.3-С,циклоалкилметил, а также соли указанньїх соединений.
2. Соединения формульі і по п. 1, в которьїх З В обозначает Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Суциклоалкилметокси или полностью либо частично замещенньй фтором С.-Соалкокси, В2 обозначает Сі-Слалкокси, Сз-Суциклоалкокси или Сз-Суциклоалкилметокси или полностью либо частично « замещенньй фтором С.-Соалкокси, з с ВЗ обозначает водород, з» В! обозначаєт водород, , или в которьсх ВЗ и 2! оба вместе обозначают С.і-Соалкиленовую группу, В" обозначает водород или С.--С.алкил, е ВЕ? обозначает водород, (ее) В обозначаєт водород, юю или в которьсх В и В?! оба вместе представляют собой дополнительную связь, - 25 представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где Ф В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где ВЛ обозначает водород, Сі-Сталкил или Сз-Суциклоалкилметил й В"? и З независимо друг от друга обозначают водород или С.і-Сталкил, а также соли указанньх соединений. Ге! З. Соединения формуль І по п. 1, в которьх В' обозначает С.-Слалкокси, С3-Суциклоалкокси или полностью либо частично замещенньй фтором ді С.-Салкокси, В? обозначает С.-Слалкокси, С3-Суциклоалкокси или полностью либо частично замещенньй фтором бо С.-Салкокси, ВЗ обозначает водород, В обозначаєт водород, или в которьсх 65 ВЗ и 2! оба вместе обозначают С.і-Соалкиленовую группу, В обозначаєт водород или С.-С;алкил,
ВЕ? обозначаєт водород, В обозначаєт водород, или в которьйх ВЗ и 87! оба вместе представляют собой дополнительную связь, 25 представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где В 7 обозначаєт водород, Сі-Сталкил или Сз-Суциклоалкилметил й 70 В"? и З независимо друг от друга обозначают водород или С.і-Слалкил, а также соли указанньх соединений.
4. Соединения формульі і по п. 1, в которьїх В! обозначаєт метокси, зтокси или дифторметокси, В2 обозначаєт метокси, зтокси или дифторметокси, ВЗ и В! обозначают водород, В обозначаєт водород, ВЗ и ЕР! обозначают водород, представляет собой замещенньй КВ" фенильньй остаток, где р. В" обозначаєт СООВ 7 или СОМ(В ЗВ 7, где В 7 обозначает водород или С.--Сулалкил, В"? обозначает водород и В З обозначаєт С--Слалкил, а также соли указанньхх соєдинений.
5. Соєединения формульї! І по п. 1 для изготовления лекарственньїх средств, предназначенньїх для лечения с 25 заболеваний дьїхательньх путей. о
6. Лекарственное средство, отличающееся тем, что содержит одно или несколько соєдинений по п. 1 совместно с фармацевтическими вспомогательньми веществами и/или носителями, для лечения заболеваний дьхательньх путей. (Се) «- се (ее) «І
- . а с» (ее) ко - 70 4) ко бо б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19603321A DE19603321A1 (de) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | Neue Phenanthridine |
EP96101791 | 1996-02-08 | ||
PCT/EP1997/000402 WO1997028131A1 (de) | 1996-01-31 | 1997-01-30 | Neue phenanthridine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA48216C2 true UA48216C2 (uk) | 2002-08-15 |
Family
ID=26022482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98084553A UA48216C2 (uk) | 1996-01-31 | 1997-01-30 | Фенантридини та лікарський засіб для лікування захворювань дихальних шляхів |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6191138B1 (uk) |
EP (1) | EP0882021B1 (uk) |
JP (1) | JP4138003B2 (uk) |
KR (1) | KR100454781B1 (uk) |
AT (1) | ATE233735T1 (uk) |
BR (1) | BR9707233A (uk) |
CA (1) | CA2245142C (uk) |
CY (1) | CY2473B1 (uk) |
CZ (1) | CZ289340B6 (uk) |
DE (1) | DE59709437D1 (uk) |
DK (1) | DK0882021T3 (uk) |
EA (1) | EA001205B1 (uk) |
EE (1) | EE03523B1 (uk) |
ES (1) | ES2194180T3 (uk) |
HU (1) | HU221380B1 (uk) |
PT (1) | PT882021E (uk) |
SI (1) | SI0882021T1 (uk) |
UA (1) | UA48216C2 (uk) |
WO (1) | WO1997028131A1 (uk) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6191138B1 (en) * | 1996-01-31 | 2001-02-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenanthridines |
US6410551B1 (en) * | 1997-07-25 | 2002-06-25 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrazole derivatives |
ES2189235T3 (es) * | 1997-07-25 | 2003-07-01 | Altana Pharma Ag | 6-fenilfenantridinas sustituidas. |
GB9828340D0 (en) * | 1998-12-22 | 1999-02-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2000042019A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
SI1147103T1 (en) | 1999-01-15 | 2005-10-31 | Altana Pharma Ag | Phenantrhridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
AU2107700A (en) | 1999-01-15 | 2000-08-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
ATE312081T1 (de) * | 1999-01-15 | 2005-12-15 | Altana Pharma Ag | 6-phenylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung |
JP2002534506A (ja) | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | Pde−iv抑制作用を有する多重に置換された6−フェニルフェナントリジン |
SI1212089T1 (sl) | 1999-08-21 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Sinergisticna kombinacija roflumilasta in salmeterola |
AU782908B2 (en) | 2000-01-11 | 2005-09-08 | Altana Pharma Ag | Phenanthridine-N-oxides |
ES2236288T3 (es) | 2000-07-14 | 2005-07-16 | Altana Pharma Ag | 6-heteroarilfenantridinas. |
AU2001281965A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Novel 6-phenylphenanthridines |
AU2001267589A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines |
WO2002006239A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Altana Pharma Ag | Phenanthridine n-oxides |
AU8444401A (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-22 | Tanabe Seiyaku Co | Preparations for oral administration |
AU2002230217B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-02-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
JP2005537312A (ja) * | 2002-08-17 | 2005-12-08 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 新規のフェナントリジン |
DE60311662T2 (de) * | 2002-08-29 | 2007-10-25 | Altana Pharma Ag | 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren |
ATE348616T1 (de) | 2002-08-29 | 2007-01-15 | Altana Pharma Ag | 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer |
EP1658271A1 (en) * | 2003-07-31 | 2006-05-24 | ALTANA Pharma AG | Novel 6-phenylphenanthridines |
US20060189645A1 (en) * | 2003-07-31 | 2006-08-24 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenantridines |
WO2005023253A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Altana Pharma Ag | Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
JP4728259B2 (ja) * | 2004-02-18 | 2011-07-20 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 効果的なホスホジエステラーゼ(pde)4インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−6−フェニルフェナントリジン |
AR049419A1 (es) * | 2004-03-03 | 2006-08-02 | Altana Pharma Ag | Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo |
KR101152488B1 (ko) | 2004-03-03 | 2012-07-02 | 니코메드 게엠베하 | 신규 히드록시-6-헤테로아릴페난트리딘 및 pde4 억제제로서의 이의 용도 |
AU2005220034A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Nycomed Gmbh | Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors |
AU2005219581A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Nycomed Gmbh | Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors |
WO2005087745A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Altana Pharma Ag | Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors |
BRPI0508473A (pt) * | 2004-03-10 | 2007-07-31 | Altana Pharma Ag | hidróxi-6-fenilfenantridinas contendo tiol e seu uso como inibidores de pde4 |
US7589205B2 (en) | 2004-09-08 | 2009-09-15 | Nycomed Gmbh | 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives |
ES2365926T3 (es) * | 2004-09-08 | 2011-10-13 | Nycomed Gmbh | 3-oxa-10-aza-fenantrenos como inhibidores de pde4 o pde3/4. |
US7411093B2 (en) * | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
SI1856093T1 (sl) * | 2005-03-02 | 2010-03-31 | Nycomed Gmbh | Hidrokloridna sol R aR bR dimetoksipiridin il etoksi metoksi a b heksahidrofenantridin ola |
EA015382B1 (ru) * | 2005-03-08 | 2011-08-30 | Никомед Гмбх | Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 |
AU2006221957A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Nycomed Gmbh | Amido-substituted 6-phenylphenanthridines |
EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
AU2007223036A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
WO2007134077A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
AU2007292848A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
AU2007299920A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
CN103936605B (zh) | 2007-05-31 | 2017-09-01 | 赛诺维信制药公司 | 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂 |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
KR101067069B1 (ko) * | 2009-03-09 | 2011-09-22 | 부경대학교 산학협력단 | 트리플루오로아세트산을 이용한 페난트리딘 유도체의 제조방법 |
CN102179655B (zh) * | 2011-06-01 | 2013-09-04 | 柳州市久日工程机械有限公司 | 履带梁拼搭气动工装 |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
JP7234470B2 (ja) | 2015-10-30 | 2023-03-08 | トーヨーカネツ株式会社 | 立体自動倉庫 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE786031A (fr) * | 1971-07-08 | 1973-01-08 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de la phenanthridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
US4309545A (en) * | 1980-07-28 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof |
US6191138B1 (en) * | 1996-01-31 | 2001-02-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenanthridines |
-
1997
- 1997-01-30 US US09/117,507 patent/US6191138B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 CA CA002245142A patent/CA2245142C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 DE DE59709437T patent/DE59709437D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 UA UA98084553A patent/UA48216C2/uk unknown
- 1997-01-30 AT AT97904354T patent/ATE233735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 JP JP52714097A patent/JP4138003B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 EP EP97904354A patent/EP0882021B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-30 KR KR10-1998-0705865A patent/KR100454781B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 WO PCT/EP1997/000402 patent/WO1997028131A1/de active IP Right Grant
- 1997-01-30 CZ CZ19982414A patent/CZ289340B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 EE EE9800223A patent/EE03523B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 SI SI9730530T patent/SI0882021T1/xx unknown
- 1997-01-30 HU HU9900666A patent/HU221380B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 DK DK97904354T patent/DK0882021T3/da active
- 1997-01-30 EA EA199800667A patent/EA001205B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 ES ES97904354T patent/ES2194180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-30 PT PT97904354T patent/PT882021E/pt unknown
- 1997-01-30 BR BR9707233A patent/BR9707233A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-24 CY CY0400065A patent/CY2473B1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0882021B1 (de) | 2003-03-05 |
KR100454781B1 (ko) | 2005-04-08 |
CZ241498A3 (cs) | 1998-12-16 |
HUP9900666A3 (en) | 2000-04-28 |
CA2245142C (en) | 2004-11-30 |
EE03523B1 (et) | 2001-10-15 |
SI0882021T1 (en) | 2003-10-31 |
JP4138003B2 (ja) | 2008-08-20 |
HU221380B1 (en) | 2002-09-28 |
ES2194180T3 (es) | 2003-11-16 |
CY2473B1 (en) | 2005-06-03 |
JP2000503996A (ja) | 2000-04-04 |
US6191138B1 (en) | 2001-02-20 |
DE59709437D1 (de) | 2003-04-10 |
ATE233735T1 (de) | 2003-03-15 |
CA2245142A1 (en) | 1997-08-07 |
EE9800223A (et) | 1998-12-15 |
HUP9900666A2 (hu) | 1999-06-28 |
EA199800667A1 (ru) | 1999-02-25 |
CZ289340B6 (cs) | 2002-01-16 |
DK0882021T3 (da) | 2003-06-23 |
PT882021E (pt) | 2003-07-31 |
EP0882021A1 (de) | 1998-12-09 |
WO1997028131A1 (de) | 1997-08-07 |
EA001205B1 (ru) | 2000-12-25 |
BR9707233A (pt) | 1999-07-20 |
KR19990082143A (ko) | 1999-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA48216C2 (uk) | Фенантридини та лікарський засіб для лікування захворювань дихальних шляхів | |
US6127378A (en) | Phenanthridines substituted in the 6 position | |
AU718752B2 (en) | Novel phenanthridines substituted in the 6 position | |
UA69436C2 (uk) | Фенілфенантридини з інгібувальною щодо фде-4 активністю | |
DE69822162T2 (de) | Neue tetrazolderivate | |
AU705723B2 (en) | Cyclohexyl dihydrobenzofuranes | |
EP1163226B1 (en) | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity | |
EP0941221A1 (en) | Substituted dihydrobenzofurans as pde inhibitors | |
US6214839B1 (en) | Substituted 6-alkylphenanthridines | |
JP2001514640A (ja) | 新規のテトラゾール | |
JP3410104B2 (ja) | 薬剤として有用なカテコールジエーテル誘導体 | |
US6630483B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides | |
JP2007507467A (ja) | 誘導性noシンターゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体 | |
EP0912568B1 (en) | imidazopyridines | |
AU707058B2 (en) | Novel phenanthridines | |
US6172074B1 (en) | Imidazopyridines and oxazolopyridines | |
AU758194B2 (en) | Novel benzimidazoles and benzoxazoles | |
WO2002006239A1 (en) | Phenanthridine n-oxides |