JP3410104B2 - 薬剤として有用なカテコールジエーテル誘導体 - Google Patents
薬剤として有用なカテコールジエーテル誘導体Info
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
従来の技術
本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）タイプIV若
しくは腫瘍壊死因子（TNF）生産の選択的阻害物質（inh
ibitor）であり、そうした阻害物質として、喘息、関節
炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー
性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、さらに、AIDS、
敗血症、敗血性ショック、並びにカヘキシー等のTNF産
生の関与する他の疾患の治療に有用な長い脂肪親和性側
鎖を含むカテコールジエーテルに関する。本発明の化合
物は、複合的なPDE IVおよびTNF阻害活性を持ちうる。
しくは腫瘍壊死因子（TNF）生産の選択的阻害物質（inh
ibitor）であり、そうした阻害物質として、喘息、関節
炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー
性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、さらに、AIDS、
敗血症、敗血性ショック、並びにカヘキシー等のTNF産
生の関与する他の疾患の治療に有用な長い脂肪親和性側
鎖を含むカテコールジエーテルに関する。本発明の化合
物は、複合的なPDE IVおよびTNF阻害活性を持ちうる。
本発明はまた、哺乳動物、特に人における上記疾患の
治療でそのような化合物の利用法、およびそのために有
用な薬剤組成物にも関する。
治療でそのような化合物の利用法、およびそのために有
用な薬剤組成物にも関する。
環状AMPが細胞内セカンドメッセンジャーであことが
認識されて以来（E.W.SutherlandとT.W.Rall,Pharmaco
l.Rev.,1960,12,265）、ホスホジエステラーゼの阻害が
幅広い疾患過程の修飾およびそれに関わる治療的介入の
標的となってきた。より最近では、異なるクラスのPDE
が見出されており（J.A.BeavoとD.H.Reifsnyder,TiPS,1
990,11,150）、それらの選択的阻害が、薬物療法の改善
をもたらしている（C.D.Nicholson,R.A.ChallissとM.Sh
ahid,TiPS,1991,12,19）。特に、PDEタイプIVの阻害
は、炎症媒介物の放出の阻害（M.W.Vergheseら,J.Mol.C
ell Cardiol.,1989,12（Suppl.II）,S 61）および気道
平滑筋の安静（T.J.Torphy,Directions for New Anti−
Asthma Drugs,S.R.O'DonnellとC.G.A.Persson編、1988,
37,Birkhauser−Verlag）をもたらしうることが知られ
ている。この様に、PDEタイプIVを阻害するが他のPDEタ
イプに対する活性の低い化合物は、炎症媒介物の放出を
阻害し、心血管作用も抗血小板作用ももたらさずに気道
平滑筋を安静化させる。
認識されて以来（E.W.SutherlandとT.W.Rall,Pharmaco
l.Rev.,1960,12,265）、ホスホジエステラーゼの阻害が
幅広い疾患過程の修飾およびそれに関わる治療的介入の
標的となってきた。より最近では、異なるクラスのPDE
が見出されており（J.A.BeavoとD.H.Reifsnyder,TiPS,1
990,11,150）、それらの選択的阻害が、薬物療法の改善
をもたらしている（C.D.Nicholson,R.A.ChallissとM.Sh
ahid,TiPS,1991,12,19）。特に、PDEタイプIVの阻害
は、炎症媒介物の放出の阻害（M.W.Vergheseら,J.Mol.C
ell Cardiol.,1989,12（Suppl.II）,S 61）および気道
平滑筋の安静（T.J.Torphy,Directions for New Anti−
Asthma Drugs,S.R.O'DonnellとC.G.A.Persson編、1988,
37,Birkhauser−Verlag）をもたらしうることが知られ
ている。この様に、PDEタイプIVを阻害するが他のPDEタ
イプに対する活性の低い化合物は、炎症媒介物の放出を
阻害し、心血管作用も抗血小板作用ももたらさずに気道
平滑筋を安静化させる。
TNFはカヘキシーを含め多くの感染性および自己免疫
疾患に関わると考えられている（W.Friers,FEBS Letter
s,1991,285,199）。さらに、TNFは敗血症および敗血性
ショックに見られる炎症反応の主要な媒介物であること
が示されている（C.E.Spoonerら、Clinical Immunology
and Immunopathology,1992,62,S11）。
疾患に関わると考えられている（W.Friers,FEBS Letter
s,1991,285,199）。さらに、TNFは敗血症および敗血性
ショックに見られる炎症反応の主要な媒介物であること
が示されている（C.E.Spoonerら、Clinical Immunology
and Immunopathology,1992,62,S11）。
発明の概要
本発明は以下の化学式：
［式中
ａは0,1,2,3もしくは４であり；
ｂは0,1,2,3もしくは４であり；
ＶはＯもしくはＳであり；
Ｗは（C2−C12）アルキルもしくは（C3−C12）アルケ
ニルであり； ＸはＯもしくはNR3であり； Ｙは（C1−C12）アルキルもしくは（C3−C12）アルケ
ニルであり； Ｚは（C6−C10）アリール、（C3−C7）シクロアルキ
ルまたは飽和もしくは不飽和（C4−C7）のヘテロ環状基
であって、ヘテロ原子として酸素、硫黄、スルフォニ
ル、窒素およびNR4（ここで、R4は水素もしくは（C1−C
4）アルキルである）からなる基を一つ若しくは二つ含
むものであり、； R1は（C1−C4）アルキルであり； R2はハロ、（C1−C4）アルキルもしくは（C1−C4）ア
ルコキシであり；そして R3は水素もしくは（C1−C4）アルキルであり； 式中、各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ア
リールまたはヘテロ環状基は、１から６のハロ、（C1−
C4）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1
−C4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、（C2−C4）アルケ
ニル、（C3−C6）シクロアルコキシ、NR5R6、CONR5R6、
CO2R6およびSO2NR5R6基（ここで、R5およびR6は各々独
立に水素もしくは（C1−C4）アルキルである）によって
所望により置換されていてもよく、 但し、W,XおよびＹで規定される原子の合計は２から1
8である］； の化合物、及びその医薬的に受容可能な塩 に関する。
ニルであり； ＸはＯもしくはNR3であり； Ｙは（C1−C12）アルキルもしくは（C3−C12）アルケ
ニルであり； Ｚは（C6−C10）アリール、（C3−C7）シクロアルキ
ルまたは飽和もしくは不飽和（C4−C7）のヘテロ環状基
であって、ヘテロ原子として酸素、硫黄、スルフォニ
ル、窒素およびNR4（ここで、R4は水素もしくは（C1−C
4）アルキルである）からなる基を一つ若しくは二つ含
むものであり、； R1は（C1−C4）アルキルであり； R2はハロ、（C1−C4）アルキルもしくは（C1−C4）ア
ルコキシであり；そして R3は水素もしくは（C1−C4）アルキルであり； 式中、各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ア
リールまたはヘテロ環状基は、１から６のハロ、（C1−
C4）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1
−C4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、（C2−C4）アルケ
ニル、（C3−C6）シクロアルコキシ、NR5R6、CONR5R6、
CO2R6およびSO2NR5R6基（ここで、R5およびR6は各々独
立に水素もしくは（C1−C4）アルキルである）によって
所望により置換されていてもよく、 但し、W,XおよびＹで規定される原子の合計は２から1
8である］； の化合物、及びその医薬的に受容可能な塩 に関する。
本明細書中使われる「アルキル」という用語は、他に
指示がない場合は、直鎖状の、分岐した、もしくは環状
の部分、またはこれらの組み合わせを有す、飽和した一
価の炭化水素ラジカルを含む。
指示がない場合は、直鎖状の、分岐した、もしくは環状
の部分、またはこれらの組み合わせを有す、飽和した一
価の炭化水素ラジカルを含む。
本明細書中使われる「アルコキシ」という用語は、Ｏ
−アルキル基を含む（「アルキル」は上のように定義さ
れる）。
−アルキル基を含む（「アルキル」は上のように定義さ
れる）。
本明細書中使われる「アリール」という用語は、他に
指示がない場合は、フェニルもしくはナフチルのよう
に、芳香性炭化水素から水素を一つ取って誘導される有
機ラジカルを含む。
指示がない場合は、フェニルもしくはナフチルのよう
に、芳香性炭化水素から水素を一つ取って誘導される有
機ラジカルを含む。
本明細書中使われる化学式Ｉのピリジン環の位置は以
下のように定義される。
下のように定義される。
化学式Ｉの化合物は、当該分野の当業者に安定である
ことが知られた構造のみを含む。
ことが知られた構造のみを含む。
化学式Ｉの望ましい化合物は、ｂが１のものを含む。
化学式Ｉの別の望ましい化合物は、ＶがＯのものを含
む。
む。
化学式Ｉの別の望ましい化合物は、Ｗが（C4−C8）ア
ルキルで、ＸがＯ、そしてＹが（C3−C7）アルキルであ
るものを含む。
ルキルで、ＸがＯ、そしてＹが（C3−C7）アルキルであ
るものを含む。
化学式Ｉの別の望ましい化合物は、Ｚが（C6−C10）
アリールのものを含む。
アリールのものを含む。
化学式Ｉの別の望ましい化合物は、R1が（C1−C2）ア
ルキルのものを含む。
ルキルのものを含む。
化学式Ｉの別の望ましい化合物は、ａが２で、ピリジ
ン環３位および５位においてR2がクロロであるものを含
む。
ン環３位および５位においてR2がクロロであるものを含
む。
化学式Ｉのより望ましい化合物は、ｂが１で、Ｖが
Ｏ、Ｗが（C4−C8）アルキル、ＸがＯ、Ｙが（C3−C7）
アルキル、Ｚが（C6−C10）アリール、R1が（C1−C2）
アルキル、ａが２、そしてピリジン環３位および５位に
おいてR2がクロロであるものを含む。
Ｏ、Ｗが（C4−C8）アルキル、ＸがＯ、Ｙが（C3−C7）
アルキル、Ｚが（C6−C10）アリール、R1が（C1−C2）
アルキル、ａが２、そしてピリジン環３位および５位に
おいてR2がクロロであるものを含む。
本発明はまた、有効量の化学式Ｉの化合物もしくはそ
の医薬的に受容可能な塩を患者に投与することを含む、
ホスホジエステラーゼタイプIVの阻害およびTNFの産生
阻害に関する方法にも関する。
の医薬的に受容可能な塩を患者に投与することを含む、
ホスホジエステラーゼタイプIVの阻害およびTNFの産生
阻害に関する方法にも関する。
本発明はまた、抗炎症作用量の化学式Ｉの化合物もし
くはその医薬的に受容可能な塩を哺乳動物に投与するこ
とを含む、哺乳動物における炎症状態の治療法にも関す
る。
くはその医薬的に受容可能な塩を哺乳動物に投与するこ
とを含む、哺乳動物における炎症状態の治療法にも関す
る。
本発明はまた、（ａ）喘息、関節炎、気管支炎、慢性
閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およ
びホスホジエステラーゼタイプIV活性により特徴づけら
れるその他の炎症性疾患、AIDS、敗血症、敗血性ショッ
ク、およびカヘキシーなどのTNF産生の関与したその他
の疾患の治療、または（ｂ）ホスホジエステラーゼタイ
プIVの阻害およびTNFの産生阻害のための、有効量の化
学式Ｉに従った化合物もしくはその医薬的に受容可能な
塩を、医薬的に受容可能な担体と共に含む、薬剤組成物
にも関する。
閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およ
びホスホジエステラーゼタイプIV活性により特徴づけら
れるその他の炎症性疾患、AIDS、敗血症、敗血性ショッ
ク、およびカヘキシーなどのTNF産生の関与したその他
の疾患の治療、または（ｂ）ホスホジエステラーゼタイ
プIVの阻害およびTNFの産生阻害のための、有効量の化
学式Ｉに従った化合物もしくはその医薬的に受容可能な
塩を、医薬的に受容可能な担体と共に含む、薬剤組成物
にも関する。
本発明はまた、有効量の化学式Ｉに従った化合物もし
くはその医薬的に受容可能な塩を患者に投与することを
含む、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、
乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、およびその他の炎症
性疾患、AIDS、敗血性ショック、およびカヘキシーなど
のTNF産生の関与したその他の疾患からなるグループか
ら選択される状態を治療する方法もしくは予防する方法
にも関する。
くはその医薬的に受容可能な塩を患者に投与することを
含む、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、
乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、およびその他の炎症
性疾患、AIDS、敗血性ショック、およびカヘキシーなど
のTNF産生の関与したその他の疾患からなるグループか
ら選択される状態を治療する方法もしくは予防する方法
にも関する。
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製を例示
するが、これに制限されるものではない。他に指示がな
い限り、以下の反応スキームおよび考察におけるa,b,V,
W,X,Y,Z,R1およびR2は上記のように定義される。
するが、これに制限されるものではない。他に指示がな
い限り、以下の反応スキームおよび考察におけるa,b,V,
W,X,Y,Z,R1およびR2は上記のように定義される。
製造例Ａの反応１において、化学式XIIIの化合物（式
中、ｃは１から10で、ＡはＯ若しくはNR5（ここでR5は
ベンジルなどの保護基である）である）は、XIIIを化学
式 Ｄ−（CH2）ｄ−Ｄ XX の化合物［式中、Ｄは臭化物、ヨウ化物、塩化物、メシ
レート（mecylate）もしくはトシレート（tosylate）で
あり、ｄは２から12である］と、水素化ナトリウムなど
の塩基およびテトラヒドロフランなどの極性中性（pola
r aprotic）溶媒存在下で反応させることによって、対
応する化学式XIIの化合物に変換される。反応混合物は
約０℃から約100℃の間の温度（約62℃が望ましい）
に、約１時間から約24時間の間（約12時間が望ましい）
加熱される。
中、ｃは１から10で、ＡはＯ若しくはNR5（ここでR5は
ベンジルなどの保護基である）である）は、XIIIを化学
式 Ｄ−（CH2）ｄ−Ｄ XX の化合物［式中、Ｄは臭化物、ヨウ化物、塩化物、メシ
レート（mecylate）もしくはトシレート（tosylate）で
あり、ｄは２から12である］と、水素化ナトリウムなど
の塩基およびテトラヒドロフランなどの極性中性（pola
r aprotic）溶媒存在下で反応させることによって、対
応する化学式XIIの化合物に変換される。反応混合物は
約０℃から約100℃の間の温度（約62℃が望ましい）
に、約１時間から約24時間の間（約12時間が望ましい）
加熱される。
製造例Ａの反応２において、化学式XIIの化合物は、X
IIを３−ヒドロキシ−４−アルコキシベンズアルデヒド
化合物と、カルボン酸カリウムなどの塩基および極性中
性溶媒（ジメチルホルムアミド望ましい）の存在下で反
応させることによって対応する化学式XIの化合物に変換
される。反応物は約０℃から約100℃の間の温度（約80
℃が望ましい）に、約１時間から約24時間の間（約３時
間が望ましい）加熱される。
IIを３−ヒドロキシ−４−アルコキシベンズアルデヒド
化合物と、カルボン酸カリウムなどの塩基および極性中
性溶媒（ジメチルホルムアミド望ましい）の存在下で反
応させることによって対応する化学式XIの化合物に変換
される。反応物は約０℃から約100℃の間の温度（約80
℃が望ましい）に、約１時間から約24時間の間（約３時
間が望ましい）加熱される。
製造例Ｂの反応１において、化学式XVの化合物は、製
造例Ａの反応１において記載された操作に従って、対応
する化学式XIVの化合物に変換される。
造例Ａの反応１において記載された操作に従って、対応
する化学式XIVの化合物に変換される。
製造例Ｃの反応１において、化学式XVの化合物は、XV
を化学式 の化合物［式中、Ｄおよびｄは上記のように定義され
る］と、製造例Ａの反応１において記載された操作に従
って反応させることによって、対応する化学式XVIIの化
合物に変換される。
を化学式 の化合物［式中、Ｄおよびｄは上記のように定義され
る］と、製造例Ａの反応１において記載された操作に従
って反応させることによって、対応する化学式XVIIの化
合物に変換される。
製造例Ｃの反応２において、化学式XVIIの化合物は、
XVIIのメタノール、塩化メチレンもしくはその混合物な
どの極性溶媒に溶かした溶液を、オゾンガスと約−80℃
から−50℃の間の温度（約−78℃が望ましい）で溶液が
オゾンで飽和されるまで反応させることによって、対応
する化学式XVIの化合物に変換される。反応混合物は次
いで、窒素などの不活性ガスで清浄され、ホウ化水素ナ
トリウムなどの還元剤で処理される。
XVIIのメタノール、塩化メチレンもしくはその混合物な
どの極性溶媒に溶かした溶液を、オゾンガスと約−80℃
から−50℃の間の温度（約−78℃が望ましい）で溶液が
オゾンで飽和されるまで反応させることによって、対応
する化学式XVIの化合物に変換される。反応混合物は次
いで、窒素などの不活性ガスで清浄され、ホウ化水素ナ
トリウムなどの還元剤で処理される。
スキーム１の反応１において、化学式Ｖの３−ヒドロ
キシ−４−アルコキシベンズアルデヒド化合物は、Ｖを
化学式 の化合物［式中、Ｄは上記のように定義される］で、カ
ルボン酸カリウムなどの塩基および極性中性溶媒（ジメ
チルホルムアミドが望ましい）の存在下でアルキル化す
ることによって対応する化学式IVの４−アルコキシベン
ズアルデヒド化合物に変換される。反応物は約０℃から
約100℃の間の温度（約80℃が望ましい）に、約１時間
から約24時間の間（約３時間が望ましい）加熱される。
キシ−４−アルコキシベンズアルデヒド化合物は、Ｖを
化学式 の化合物［式中、Ｄは上記のように定義される］で、カ
ルボン酸カリウムなどの塩基および極性中性溶媒（ジメ
チルホルムアミドが望ましい）の存在下でアルキル化す
ることによって対応する化学式IVの４−アルコキシベン
ズアルデヒド化合物に変換される。反応物は約０℃から
約100℃の間の温度（約80℃が望ましい）に、約１時間
から約24時間の間（約３時間が望ましい）加熱される。
化学式IVの４−アルコキシベンズアルデヒド化合物を
合成するための別の方法は、Ｖを化学式XIX［式中、Ｄ
は水酸基である］の化合物と、Mitsunobuの条件下（Mit
sunobu,O.,Synthesis,1頁（1981））で反応させること
である。
合成するための別の方法は、Ｖを化学式XIX［式中、Ｄ
は水酸基である］の化合物と、Mitsunobuの条件下（Mit
sunobu,O.,Synthesis,1頁（1981））で反応させること
である。
スキーム１の反応２において、化学式IVの４−アルコ
キシベンズアルデヒド化合物は、Tetrahedron 37,2091
（1981）に記載されたように、IVをオレフィンおよびte
rt−ブタノールなどの極性プロトン性（protic）溶媒存
在下で亜塩素酸ナトリウムで酸化することによって対応
する化学式IIIのカルボキシル酸に変換される。そのよ
うにして形成された化学式IIIのカルボキシル酸化合物
は、スキーム１の反応３において、IIIをその対応する
カルボキシル酸塩に変換し、それを、Tetrahedron Lett
ers,3379（1977）に記載されたようにしてエーテルなど
の極性中性溶媒中でオキザリルクロライドおよび触媒量
のジチルホルムアミドで処理することによって、対応す
る化学式XXIの塩化ベンゾイル化合物に変換される。
キシベンズアルデヒド化合物は、Tetrahedron 37,2091
（1981）に記載されたように、IVをオレフィンおよびte
rt−ブタノールなどの極性プロトン性（protic）溶媒存
在下で亜塩素酸ナトリウムで酸化することによって対応
する化学式IIIのカルボキシル酸に変換される。そのよ
うにして形成された化学式IIIのカルボキシル酸化合物
は、スキーム１の反応３において、IIIをその対応する
カルボキシル酸塩に変換し、それを、Tetrahedron Lett
ers,3379（1977）に記載されたようにしてエーテルなど
の極性中性溶媒中でオキザリルクロライドおよび触媒量
のジチルホルムアミドで処理することによって、対応す
る化学式XXIの塩化ベンゾイル化合物に変換される。
スキーム１の反応４において、化学式XXIの塩化ベン
ゾイル化合物は、４−アミノピリジンをテトラヒドロフ
ランなどの極性中性溶媒中で塩（水素化ナトリウムが望
ましい）と、約０℃から約60℃の間の温度（約25℃が望
ましい）で、約30分から約３時間の間（約30分が望まし
い）反応させることによって、対応する化学式IIのベン
ズアミド化合物（式中、ＶはＯ）に変換される。テトラ
ヒドロフランなどの極性中性溶媒における化学式IIの塩
化ベンゾイル化合物の溶液に、上記反応混合物を約０℃
で添加し、次いでその反応混合物を約０℃から約40℃の
間の温度（約25℃が望ましい）で、約１時間から約24時
間の間（約16時間が望ましい）撹拌する。化学式IIのベ
ンズアミド化合物（式中、ＶはＯ）は、Synthesis,853
頁（1982）に記載されている様に、IIをジオキサンなど
のアプロチックな極性溶媒中で五硫化リンと反応させる
ことによって、化学式IIのチオアミド（式中、ＶはＳ）
に変換される。
ゾイル化合物は、４−アミノピリジンをテトラヒドロフ
ランなどの極性中性溶媒中で塩（水素化ナトリウムが望
ましい）と、約０℃から約60℃の間の温度（約25℃が望
ましい）で、約30分から約３時間の間（約30分が望まし
い）反応させることによって、対応する化学式IIのベン
ズアミド化合物（式中、ＶはＯ）に変換される。テトラ
ヒドロフランなどの極性中性溶媒における化学式IIの塩
化ベンゾイル化合物の溶液に、上記反応混合物を約０℃
で添加し、次いでその反応混合物を約０℃から約40℃の
間の温度（約25℃が望ましい）で、約１時間から約24時
間の間（約16時間が望ましい）撹拌する。化学式IIのベ
ンズアミド化合物（式中、ＶはＯ）は、Synthesis,853
頁（1982）に記載されている様に、IIをジオキサンなど
のアプロチックな極性溶媒中で五硫化リンと反応させる
ことによって、化学式IIのチオアミド（式中、ＶはＳ）
に変換される。
スキーム２の反応１において、化学式Ｘのアルキン化
合物は、Bull.Chem.Soc.Jan.,63,640（1990）に記載さ
れているように、Ｘをジエチルアミンなどのアミン溶媒
中でハロゲン化アリールもしくはアリールトリフレート
（aryl triflate）および塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムと反応させることによって、対応す
る化学式IXの化合物に変換される。
合物は、Bull.Chem.Soc.Jan.,63,640（1990）に記載さ
れているように、Ｘをジエチルアミンなどのアミン溶媒
中でハロゲン化アリールもしくはアリールトリフレート
（aryl triflate）および塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムと反応させることによって、対応す
る化学式IXの化合物に変換される。
スキーム２の反応２において、化学式IXのベンズアル
デヒド化合物は、スキーム１の反応２において記載され
た操作に従って、対応する化学式VIIIのカルボキシル酸
化合物に変換される。
デヒド化合物は、スキーム１の反応２において記載され
た操作に従って、対応する化学式VIIIのカルボキシル酸
化合物に変換される。
スキーム２の反応３において、化学式VIIIのカルボキ
シル酸化合物は、炭素上の白金、酸化白金、Raneyニッ
ケル、ロジウム若しくはパラジウムなどの金属触媒およ
びアルコール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸
もしくは水またはその混合物などの極性溶媒存在下でVI
IIを水素化することによって、対応する化学式VIIの化
合物に変換される。反応温度は約20℃から約100℃の
間、水素圧は約１気圧から約10気圧の間である。
シル酸化合物は、炭素上の白金、酸化白金、Raneyニッ
ケル、ロジウム若しくはパラジウムなどの金属触媒およ
びアルコール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸
もしくは水またはその混合物などの極性溶媒存在下でVI
IIを水素化することによって、対応する化学式VIIの化
合物に変換される。反応温度は約20℃から約100℃の
間、水素圧は約１気圧から約10気圧の間である。
スキーム２の反応４において、化学式VIIの化合物
は、先のスキーム１の反応３および４で記載された操作
に従って、対応する化学式VIのベンズアミド化合物に変
換される。
は、先のスキーム１の反応３および４で記載された操作
に従って、対応する化学式VIのベンズアミド化合物に変
換される。
ホスホジエステラーゼIV（PDE4）を阻害し、それによ
り炎症疾患の治療に関する有効性を示す本発明の化合物
若しくはその医薬的に受容可能な塩の能力は、以下のin
vitroアッセイにより示される。
り炎症疾患の治療に関する有効性を示す本発明の化合物
若しくはその医薬的に受容可能な塩の能力は、以下のin
vitroアッセイにより示される。
生物学的アッセイ
ヒト好酸球PDE4
ヒト末梢血液をエチレンジアミン四酢酸中に回収し、
ピペラジン−N,N'−ビス−２−エタンスルホン酸（PIPE
S）緩衝液中に1:2希釈し、それから、パーコール溶液に
重層する。４℃、2000rpmで30分間遠心することで勾配
を形成させる。これ以後の分離操作は、Kitaら、J.Immu
nol.,152,5457（1994）の操作に基づき、４℃で実行さ
れる。好中球／好酸球層をパーコール勾配から回収し、
赤血球を溶解させる。残った細胞をPIPES（１％ FCS）
で洗浄し、抗CD16マイクロビーズ（MACS）と１時間イン
キュベートし、そして磁気カラムを通して好中球を取り
除く。好酸球は溶出液中に回収され、トリパンブルーに
よる生存率の解析およびdiff−quick染色による純度の
解析を受ける。好酸球の純度はこの方法で通常99％を超
える。
ピペラジン−N,N'−ビス−２−エタンスルホン酸（PIPE
S）緩衝液中に1:2希釈し、それから、パーコール溶液に
重層する。４℃、2000rpmで30分間遠心することで勾配
を形成させる。これ以後の分離操作は、Kitaら、J.Immu
nol.,152,5457（1994）の操作に基づき、４℃で実行さ
れる。好中球／好酸球層をパーコール勾配から回収し、
赤血球を溶解させる。残った細胞をPIPES（１％ FCS）
で洗浄し、抗CD16マイクロビーズ（MACS）と１時間イン
キュベートし、そして磁気カラムを通して好中球を取り
除く。好酸球は溶出液中に回収され、トリパンブルーに
よる生存率の解析およびdiff−quick染色による純度の
解析を受ける。好酸球の純度はこの方法で通常99％を超
える。
精製した好酸球を750μＬのPDE溶解緩衝液（20mMトリ
エチルアミン、1mMエチレンジアミン四酢酸、100μg/ml
バシトラシン、2mMベンズアミド、50μＭロイペプチ
ン、50μM PMSF、100μg/ml大豆トリプシン阻害剤）に
懸濁し、液体窒素中で急速凍結する。細胞を徐々に解凍
し、超音波処理を施す。膜を激しく撹拌する（破壊は断
片をトリパンブルー染色することで確認する）。破壊し
た細胞を45krpmで４℃、30分遠心し、膜を分離する。細
胞質を捨て、膜を200μg/mlに再懸濁し、加水分解アッ
セイのPDE源として使い、3000から5000カウントを得
る。
エチルアミン、1mMエチレンジアミン四酢酸、100μg/ml
バシトラシン、2mMベンズアミド、50μＭロイペプチ
ン、50μM PMSF、100μg/ml大豆トリプシン阻害剤）に
懸濁し、液体窒素中で急速凍結する。細胞を徐々に解凍
し、超音波処理を施す。膜を激しく撹拌する（破壊は断
片をトリパンブルー染色することで確認する）。破壊し
た細胞を45krpmで４℃、30分遠心し、膜を分離する。細
胞質を捨て、膜を200μg/mlに再懸濁し、加水分解アッ
セイのPDE源として使い、3000から5000カウントを得
る。
化合物をジメチルスルホキシドに10-2Mになるように
溶解し、次いで水で1:25希釈して４×10-4Mとする。こ
の懸濁液を４％ジメチルスルホキシドで1:10に連続希釈
し、アッセイ中のジメチルスルホキシドの最終濃度が１
％となるようにする。
溶解し、次いで水で1:25希釈して４×10-4Mとする。こ
の懸濁液を４％ジメチルスルホキシドで1:10に連続希釈
し、アッセイ中のジメチルスルホキシドの最終濃度が１
％となるようにする。
ホスホジエステラーゼ阻害アッセイ
12×75mmガラスチューブに以下のものを加える：
25μl PDEアッセイ緩衝液（200mM Tris/40mM MgCl2）
25μl 4nM/ml cAMPストック溶液
25μｌ試験化合物
25μl PDE源（膜）
バックグラウンド対照＝10分間煮沸した膜
陽性対照＝25μｌ未煮沸膜
37℃の温浴で25分間インキュベート。
試料を５分間煮沸することで反応を停止させる。試料
をAffigelカラム（ベッド容積1ml;予め0.25M酢酸、次い
で0.1mM N−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−N'
−２−エタンスルホン酸（HEPES）/0.1mM NaCl（pH8.
5）洗浄緩衝液で平衡化）にかける。cAMPをHEPES/NaCl
でカラムから洗い流し、5'−AMPを4ml量の0.25M酢酸で
溶出する。溶出液の1mlを3mlシンチレーチョン液中で１
分間［3H］計数する。
をAffigelカラム（ベッド容積1ml;予め0.25M酢酸、次い
で0.1mM N−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−N'
−２−エタンスルホン酸（HEPES）/0.1mM NaCl（pH8.
5）洗浄緩衝液で平衡化）にかける。cAMPをHEPES/NaCl
でカラムから洗い流し、5'−AMPを4ml量の0.25M酢酸で
溶出する。溶出液の1mlを3mlシンチレーチョン液中で１
分間［3H］計数する。
基質変換＝（cpm陽性対照×４）／総活性。変換率は
実験が有効である３から15％の間でなければならない。
実験が有効である３から15％の間でなければならない。
％阻害＝１−（溶出cpm−バックグラウンドcpm/
対照cpm−バックグラウンドcpm）×100。
IC50は、阻害滴定曲線（線形部分）の線形回帰による
算出され、μＭで表される。
算出され、μＭで表される。
TNF
TNF産生を阻害し、それによりTNF産生の関与する疾患
の治療に関して有効性を示す本発明の化合物若しくはそ
の医薬的に受容可能な塩の能力は、以下のin vitroアッ
セイにより示される： ヒト志願者からの末梢血液（100ml）をエチレンジア
ミン四酢酸（EDTA）中に採取する。単核球をFicoll/Hyp
aqueにより分離し、不完全なハンクス平衡塩類溶液（HB
SS）で３回洗浄する。細胞を予め温めておいたPRMI（５
％FCS、グルタミン、pen/stepおよびナイスタチンを含
む）中に終濃度１×106細胞/mlとなるように再懸濁す
る。単球を24穴プレートに1.0ml、１×106細胞植える。
細胞を37℃（５％二酸化炭素）で２時間インキュベート
し、プレートに接着させる。その後、接着しなかった細
胞を穏やかに洗浄して除く。それから試験化合物（10μ
ｌ）を各々３−４種の濃度で細胞に添加し、１時間イン
キュベートする。リポ多糖（LPS）（10μｌ）を適当な
ウェルに添加する。プレートを37℃で一晩（18時間）イ
ンキュベートする。インキュベーションの最後にサンド
イッチELISA（Ｒ＆D Quantikine Kit）によりTNFを解析
する。IC50決定は、線形回帰解析に基づき各化合物に対
して行われる。
の治療に関して有効性を示す本発明の化合物若しくはそ
の医薬的に受容可能な塩の能力は、以下のin vitroアッ
セイにより示される： ヒト志願者からの末梢血液（100ml）をエチレンジア
ミン四酢酸（EDTA）中に採取する。単核球をFicoll/Hyp
aqueにより分離し、不完全なハンクス平衡塩類溶液（HB
SS）で３回洗浄する。細胞を予め温めておいたPRMI（５
％FCS、グルタミン、pen/stepおよびナイスタチンを含
む）中に終濃度１×106細胞/mlとなるように再懸濁す
る。単球を24穴プレートに1.0ml、１×106細胞植える。
細胞を37℃（５％二酸化炭素）で２時間インキュベート
し、プレートに接着させる。その後、接着しなかった細
胞を穏やかに洗浄して除く。それから試験化合物（10μ
ｌ）を各々３−４種の濃度で細胞に添加し、１時間イン
キュベートする。リポ多糖（LPS）（10μｌ）を適当な
ウェルに添加する。プレートを37℃で一晩（18時間）イ
ンキュベートする。インキュベーションの最後にサンド
イッチELISA（Ｒ＆D Quantikine Kit）によりTNFを解析
する。IC50決定は、線形回帰解析に基づき各化合物に対
して行われる。
本発明の酸性化合物の医薬的に受容可能な塩は、塩、
即ち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属塩
などの陽イオン性塩、並びにアンモニウム、トリメチル
アンモニウム、ジメチルアンモニウムおよびトリス−
（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩などのア
ンモニウム塩等で形成される。
即ち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属塩
などの陽イオン性塩、並びにアンモニウム、トリメチル
アンモニウム、ジメチルアンモニウムおよびトリス−
（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩などのア
ンモニウム塩等で形成される。
同様に、無機塩、有機カルボキシルおよび有機スルホ
ン酸（例、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸）など
の酸付加塩もまた可能である。
ン酸（例、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸）など
の酸付加塩もまた可能である。
炎症性疾患の治癒的もしくは予防的処置におけるヒト
への投与に関して、化学式Ｉの化合物およびその医薬的
に受容可能な塩（本明細書中でこれ以降本発明の有効化
合物と表記することもある）の経口投与量は、平均的な
成人患者（70kg）に対し１日当たり0.1−400mgの範囲が
一般である。この様に、典型的な成人患者に関しては、
個々の錠剤もしくはカプセルは、適当な医薬的に受容可
能な輸送体若しくは担体中で、0.1から50mgの有効化合
物を含む。静脈投与に関する薬量は、要求される１回量
あたり0.1から40mgの範囲内であるのが典型である。鼻
腔内もしくは吸入投与に関しては、薬量は一般的に0.1
から１％（w/v）溶液として処方される。化学式Ｉの化
合物は約0.5％から約１％の濃度の軟膏もしくはクリー
ムで、一般的に１日２もしくは３回患者に局所投与する
ことも可能である。実践においては、医師は個々の患者
に最も適当な実際の薬量を決定し、それは特定の患者の
年齢、体重および反応により変わるだろう。上記の薬量
は、平均的な症例の例示であり、もちろん、個々の事例
により、より高い、もしくは低い薬量範囲が有効である
場合もあり、そのような薬量もすべて本発明の範囲内に
ある。
への投与に関して、化学式Ｉの化合物およびその医薬的
に受容可能な塩（本明細書中でこれ以降本発明の有効化
合物と表記することもある）の経口投与量は、平均的な
成人患者（70kg）に対し１日当たり0.1−400mgの範囲が
一般である。この様に、典型的な成人患者に関しては、
個々の錠剤もしくはカプセルは、適当な医薬的に受容可
能な輸送体若しくは担体中で、0.1から50mgの有効化合
物を含む。静脈投与に関する薬量は、要求される１回量
あたり0.1から40mgの範囲内であるのが典型である。鼻
腔内もしくは吸入投与に関しては、薬量は一般的に0.1
から１％（w/v）溶液として処方される。化学式Ｉの化
合物は約0.5％から約１％の濃度の軟膏もしくはクリー
ムで、一般的に１日２もしくは３回患者に局所投与する
ことも可能である。実践においては、医師は個々の患者
に最も適当な実際の薬量を決定し、それは特定の患者の
年齢、体重および反応により変わるだろう。上記の薬量
は、平均的な症例の例示であり、もちろん、個々の事例
により、より高い、もしくは低い薬量範囲が有効である
場合もあり、そのような薬量もすべて本発明の範囲内に
ある。
TNFの阻害に対するヒトへの投与に関して、経口、非
経口および局所を含め、従来の種々の投与法が利用可能
である。一般的に、有効化合物は、治療を受ける被験者
体重で約0.1から25mg/kg、好適には約0.3から5mg/kgの
間の薬量で経口若しくは非経口投与されるであろう。化
学式Ｉの化合物は約0.5％から約１％の濃度の軟膏もし
くはクリームで、一般的に１日２もしくは３回患部に局
所投与することも可能である。しかし、治療される被験
者の状態に依存して薬量の変動が必然的に起こるであろ
う。投与に責任のある人物は、いかなる事態において
も、個々の対象者に対し適切な薬量を決定するであろ
う。
経口および局所を含め、従来の種々の投与法が利用可能
である。一般的に、有効化合物は、治療を受ける被験者
体重で約0.1から25mg/kg、好適には約0.3から5mg/kgの
間の薬量で経口若しくは非経口投与されるであろう。化
学式Ｉの化合物は約0.5％から約１％の濃度の軟膏もし
くはクリームで、一般的に１日２もしくは３回患部に局
所投与することも可能である。しかし、治療される被験
者の状態に依存して薬量の変動が必然的に起こるであろ
う。投与に責任のある人物は、いかなる事態において
も、個々の対象者に対し適切な薬量を決定するであろ
う。
ヒトへの利用に関し、本発明の有効化合物は、単独で
投与してもよいが、意図した投与経路および標準的な医
薬実践に関して選択される医薬希釈剤もしくは担体と混
合して投与されるのが一般的であろう。例えば、該化合
物は、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤をふくむ錠剤
の形で、または単独もしくは賦形剤と混ぜてカプセル若
しくはオーバル（ovales）で、または芳香剤若しくは着
色剤を含むエリキシルもしくは懸濁液の形で、経口投与
されてもよい。該化合物は、非経口（例えば、静脈内、
筋肉内もしくは皮下）注射してもよい。非経口投与に関
しては、該化合物は他の物質（例えば、溶液を等張にす
るのに十分な塩もしくはグルコース）を含む滅菌水溶液
の形で最も良く使われる。
投与してもよいが、意図した投与経路および標準的な医
薬実践に関して選択される医薬希釈剤もしくは担体と混
合して投与されるのが一般的であろう。例えば、該化合
物は、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤をふくむ錠剤
の形で、または単独もしくは賦形剤と混ぜてカプセル若
しくはオーバル（ovales）で、または芳香剤若しくは着
色剤を含むエリキシルもしくは懸濁液の形で、経口投与
されてもよい。該化合物は、非経口（例えば、静脈内、
筋肉内もしくは皮下）注射してもよい。非経口投与に関
しては、該化合物は他の物質（例えば、溶液を等張にす
るのに十分な塩もしくはグルコース）を含む滅菌水溶液
の形で最も良く使われる。
本発明は以下の実施例により例示されるが、その詳細
に制限されるわけではない。
に制限されるわけではない。
製造例１
４−メトキシ−３−（11−フェニルウンデシルオキシ）
ベンゾイルクロライド ４−メトキシ−３−（11−フェニルウンデシルオキ
シ）ベンズアルデヒド（2.4g）および２−メチル−２−
ブテン（27ml）のtert−ブタノール中溶液（50ml）を磁
気撹拌しながら、これに亜塩素酸ナトリウム（sodium c
hlorite）（4.5g）およびリン酸ナトリウム一塩（4.5
g）の水溶液（50ml）を10分かけて添加する。室温で１
時間撹拌後、減圧下で揮発性有機物を除去し、得られた
水性混合物を1N塩酸でpH1まで酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。組み合わされた有機物を水およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
し、2.3グラムの黄色油状物が得られる。
ベンゾイルクロライド ４−メトキシ−３−（11−フェニルウンデシルオキ
シ）ベンズアルデヒド（2.4g）および２−メチル−２−
ブテン（27ml）のtert−ブタノール中溶液（50ml）を磁
気撹拌しながら、これに亜塩素酸ナトリウム（sodium c
hlorite）（4.5g）およびリン酸ナトリウム一塩（4.5
g）の水溶液（50ml）を10分かけて添加する。室温で１
時間撹拌後、減圧下で揮発性有機物を除去し、得られた
水性混合物を1N塩酸でpH1まで酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。組み合わされた有機物を水およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
し、2.3グラムの黄色油状物が得られる。
上記油のメタノール溶液（20ml）に室温でナトリウム
メトキシド（0.3g）を添加する。30分後、減圧下でメタ
ノールを除去し、無水トルエンを加え、それから減圧下
で除き、無水トルエンを加え、それから減圧下で除く。
得られる白色固体を無水エーテル（25ml）に０℃、窒素
大気下で懸濁し、オキザリルクロライド（20ml）および
ジメチルホルムアミド（１滴）を添加する。０℃で１時
間撹拌した後、反応混合物を濾過し、黄色油（2.3g）に
濃縮する。この油は即座に用いる。
メトキシド（0.3g）を添加する。30分後、減圧下でメタ
ノールを除去し、無水トルエンを加え、それから減圧下
で除き、無水トルエンを加え、それから減圧下で除く。
得られる白色固体を無水エーテル（25ml）に０℃、窒素
大気下で懸濁し、オキザリルクロライド（20ml）および
ジメチルホルムアミド（１滴）を添加する。０℃で１時
間撹拌した後、反応混合物を濾過し、黄色油（2.3g）に
濃縮する。この油は即座に用いる。
製造例２
４−メトキシ−３−（11−フェニルウンデシルオキシ）
ベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（2.
5g）、11−フェニルウンデシルアルコール（4.6g）およ
びトリフェニルホスフィン（4.9g）のテトラヒドロフラ
ン溶液（０℃）に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（2.9ml）をゆっくりと添加する。室温で２時間撹拌
後、混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンと酢酸エチルの
9:1混合物を用いたシリカゲルカラムによるカラムクロ
マトグラフィーで精製し、溶出液として2.4グラムの黄
色油が与えられる。1 H NMR（CDCl3）δ1H NMR（CDCl3）δ0.82−1.89（m,18
H）,2.35−2.70（m,2H）,3.95（s,3H）,4.00−4.08（m,
2H）,6.95−7.45（m,8H）,9.84（s,1H）。
ベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（2.
5g）、11−フェニルウンデシルアルコール（4.6g）およ
びトリフェニルホスフィン（4.9g）のテトラヒドロフラ
ン溶液（０℃）に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（2.9ml）をゆっくりと添加する。室温で２時間撹拌
後、混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンと酢酸エチルの
9:1混合物を用いたシリカゲルカラムによるカラムクロ
マトグラフィーで精製し、溶出液として2.4グラムの黄
色油が与えられる。1 H NMR（CDCl3）δ1H NMR（CDCl3）δ0.82−1.89（m,18
H）,2.35−2.70（m,2H）,3.95（s,3H）,4.00−4.08（m,
2H）,6.95−7.45（m,8H）,9.84（s,1H）。
製造例３
４−メトキシ−３−［６−（４−フェニルブト−１−イ
ルオキシ）ヘクス−１−イルオキシ］ベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（4.
8g）のジメチルホルムアミド溶液（100ml）を室温で撹
拌しながら、これにカルボン酸カリウム（4.9g）および
１−ブロモ−６−（４−フェニルブト−１−イルオキ
シ）ヘキサン（10.0g）を添加する。80℃で４時間撹拌
した後、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出
する。組み合わされた有機物を1N水酸化ナトリウムおよ
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮する。得られる琥珀色の油状物を５
×10cmのシリカゲルパッドを通し、酢酸エチルとヘキサ
ンの1:3混合物で溶出し、12.0グラムの無色の油状物が
与えられる。MS（m/z）384。
ルオキシ）ヘクス−１−イルオキシ］ベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（4.
8g）のジメチルホルムアミド溶液（100ml）を室温で撹
拌しながら、これにカルボン酸カリウム（4.9g）および
１−ブロモ−６−（４−フェニルブト−１−イルオキ
シ）ヘキサン（10.0g）を添加する。80℃で４時間撹拌
した後、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出
する。組み合わされた有機物を1N水酸化ナトリウムおよ
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮する。得られる琥珀色の油状物を５
×10cmのシリカゲルパッドを通し、酢酸エチルとヘキサ
ンの1:3混合物で溶出し、12.0グラムの無色の油状物が
与えられる。MS（m/z）384。
製造例４
４−メトキシ−３−［６−（６−フェニルヘクス−１−
イルオキシ）ヘクス−１−イルオキシ］ベンズアルデヒ
ド １−ブロモ−６−（６−フェニルヘクス−１−イルオ
キシ）ヘキサンおよび３−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒドの、製造例３の操作と類似の反応によ
り、表題の化合物が淡黄色油状物として与えられる。MS
（m/z）413。
イルオキシ）ヘクス−１−イルオキシ］ベンズアルデヒ
ド １−ブロモ−６−（６−フェニルヘクス−１−イルオ
キシ）ヘキサンおよび３−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒドの、製造例３の操作と類似の反応によ
り、表題の化合物が淡黄色油状物として与えられる。MS
（m/z）413。
実施例１
Ｎ−（3,5−ジクロロピリド−４−イル）−４−メトキ
シ−３（11−フェニルウンデシルオキシ）ベンズアミド 60％水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に60％）
（0.53g）の無水テトラヒドロフラン懸濁液（20ml）を
０℃で磁気撹拌しながら、これに４−アミノ−2,5−ジ
クロロピリジン（0.90g）の無水テトラヒドロフラン溶
液（20ml）を加える。室温で30分間撹拌後、反応混合物
を０℃に冷やし、４−メトキシ−３−（11−フェニルウ
ンデシルオキシ）ベンゾイルクロライド（2.30g）のテ
トラヒドロフラン溶液（20ml）で処理する。室温で16時
間撹拌後、反応混合物を50mlの1N塩酸に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出する。組み合わされた有機物を1N塩酸、水
およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧濃縮する。得られる黄色固体を塩化メチレ
ンと酢酸エチルの9:1混合物を用いたシリカゲルカラム
によるカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出物とし
て1.9グラムの灰色がかった白色の固体が得られる。MP
114−５℃;MS m/z 543,545;C30H36C12N2O3に対する計算
値:C,66.29;H,6.68,N,5.15 実測値:C,6646;H,6.61,N,
5.08 実施例２−３ 適当な塩化ベンゾイルを４−アミノ−3,5−ジクロロ
ピリジンと実施例１の操作と同様に反応させ、化学式II
［式中、Ｖは０、R1はメチル、ａは２、そしてR2はピリ
ジン環上３および５位でクロロである］の以下の化合物
が与えられる。
シ−３（11−フェニルウンデシルオキシ）ベンズアミド 60％水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に60％）
（0.53g）の無水テトラヒドロフラン懸濁液（20ml）を
０℃で磁気撹拌しながら、これに４−アミノ−2,5−ジ
クロロピリジン（0.90g）の無水テトラヒドロフラン溶
液（20ml）を加える。室温で30分間撹拌後、反応混合物
を０℃に冷やし、４−メトキシ−３−（11−フェニルウ
ンデシルオキシ）ベンゾイルクロライド（2.30g）のテ
トラヒドロフラン溶液（20ml）で処理する。室温で16時
間撹拌後、反応混合物を50mlの1N塩酸に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出する。組み合わされた有機物を1N塩酸、水
およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧濃縮する。得られる黄色固体を塩化メチレ
ンと酢酸エチルの9:1混合物を用いたシリカゲルカラム
によるカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出物とし
て1.9グラムの灰色がかった白色の固体が得られる。MP
114−５℃;MS m/z 543,545;C30H36C12N2O3に対する計算
値:C,66.29;H,6.68,N,5.15 実測値:C,6646;H,6.61,N,
5.08 実施例２−３ 適当な塩化ベンゾイルを４−アミノ−3,5−ジクロロ
ピリジンと実施例１の操作と同様に反応させ、化学式II
［式中、Ｖは０、R1はメチル、ａは２、そしてR2はピリ
ジン環上３および５位でクロロである］の以下の化合物
が与えられる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06
19/02 19/02
27/16 27/16
37/08 37/08
43/00 １１１ 43/00 １１１
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 213/00 - 213/75
A61K 31/00 - 31/4409
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】化学式 ［式中 ａは0,1,2,3もしくは４であり； ｂは０もしくは１であり； ＶはＯもしくはＳであり； Ｗは（C2−C12）アルキレンもしくは（C3−C12）アルケ
ニレンであり； ＸはＯであり； Ｙは（C1−C12）アルキレンもしくは（C3−C12）アルケ
ニレンであり； Ｚは（C6−C10）アリールであり、； R1は（C1−C4）アルキルであり；そして R2はハロ、（C1−C4）アルキルもしくは（C1−C4）アル
コキシであり； 式中、各アルキル、アルコキシまたはアリール基は、１
から６のハロ、（C1−C4）アルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、（C1−C4）アルコキシ、シアノ、ニト
ロ、（C3−C6）シクロアルコキシ、NR5R6、CONR5R6、CO
2R6およびSO2NR5R6基（ここで、R5およびR6は各々独立
に水素もしくは（C1−C4）アルキルである）によって所
望により置換されていてもよく、 但し、W,XおよびＹで規定される原子の合計は２から18
である］； の化合物、並びに、その医薬的に受容可能な塩。 - 【請求項２】ｂが１である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】ＶがＯである、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】Ｗが（C4−C8）アルキレン、そしてＹが
（C3−C7）アルキレンである、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項５】R1が（C1−C2）アルキルである、請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項６】ａが２、R2がピリジン環の３および５位で
クロロである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】ｂが１、ＶがＯ、Ｗが（C4−C8）アルキレ
ン、Ｙが（C2−C12）アルキレン、Ｚが（C6−C10）アリ
ール、R1が（C1−C2）アルキル、ａが２、そしてR2がピ
リジン環の３および５位でクロロである、請求項１に記
載の化合物。
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1997
- 1997-12-05 FI FI974442A patent/FI114468B/fi not_active IP Right Cessation
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