JPH10511115A - 新規イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） ［Ａｒは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていることのあるフェニレン；Ｘは、−Ａ−Ｘ¹−又は−Ｘ¹−Ａ−、Ａは、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｘ¹は、オキシ、チオ、スルフィニル、又はスルホニル；Ａｒ¹は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノで置換されていることのあるフェニレン、ピリジレン又はチエニレン；Ｙは、ＣＮ又はＣＯＮＲ¹Ｒ²、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキル；Ｒは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｗは、Ｃ２−Ｃ３アルキレンであるが、炭素原子１個が酸素原子１個で置換されていることができる］で表わされる化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。更に本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物におけるアレルギー又は炎症性疾患の治療用医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤 技術分野 本発明は、新規イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤に関する。本発明の化合 物は、アラキドン酸に対する酵素５−リポキシゲナーゼの作用の介在により、ロ イコトリエンの生合成を阻害し、従って、哺乳動物における炎症性疾患、アレル ギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用である。また、本発明は、前記化 合物を含む医薬組成物に関する。背景技術 アラキドン酸は、生物学的に活性な内因性代謝物質のいくつかのグループの生 物学的前駆体として公知である。アラキドン酸代謝の第一工程は、それ自体がホ スホリパーゼＡ₂の作用により膜リン脂質から放出されることである。次に、ア ラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼによって代謝され、プロスタグランジン(プ ロスタサイクリン、及びトロンボキサンを含む)を生成するか、あるいはリポキ シゲナーゼによって代謝され、ヒドロペルオキシ脂肪酸（これは、更にロイコト リエンに変換されることがある）を生成するかのいずれかである。 ロイコトリエンは、しばしばナノモル濃度からピコモル濃度の範囲で、幅広い 多様な生物学的効果を引き起こす非常に強力な物質である。ペプチドロイコトリ エン（ＬＴＣ₄，ＬＴＤ₄，ＬＴＥ₄）は、重要な気管支収縮薬及び血管収縮薬で あり、更に、毛細管透過性を増大させることによってプラスマ管外遊出を引き起 こす。ＬＴＢ₄は、炎症部位において、白血球の流入を高め、それに続いて起こ る脱顆粒反応を誘発する強力な走化性剤である。ロイコトリエンの病態生理学的 役割は、多くのヒト疾患状態、例えば、喘息及び関連する閉塞性気道疾患、アレ ルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ及び痛風、乾癖及びアトピー性皮膚炎、成人呼 吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、エンドトキ シンショック、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管障害（例えば、虚血−誘発 心筋損傷）、並びに糸球体腎炎に関与している。５−リポキシゲナーゼの作用を 阻害するすべての薬剤は、急性及び慢性の炎症状態の治療用にかなりの治療的価 値があるものと期待される。 リポキシゲナーゼ阻害剤に関する総説としては、Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ及びＬ .Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ．：Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉ ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，２４，ｐｐ７１−８０（Ａｃａｄ ｅｍｉｃ）を参照されたい。最近では、他のリポキシゲナーゼ阻害剤の例が、Ｗ Ｏ９５／０３３０９号、及びＷＯ９４／２９２９９号公報に開示されている。発明の簡単な開示 本発明は、以下の式（Ｉ） ［式中、Ａｒは、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基 、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のア ルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン 原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていることのあるフェ ニレン基であり； Ｘは、−Ａ−Ｘ¹−又は−Ｘ¹−Ａ−であり、Ａは、直接結合又は炭素数１〜４の アルキレン基であり、そしてＸ¹は、オキシ基、チオ基、スルフィニル基、又は スルホニル基であり； Ａｒ¹は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミ ノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４ のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロ ゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルア ミノ基、ジ(炭素数１〜４のアルキル)アミノ基で置換されていることのあるフェ ニレン基、ピリジレン基、又はチエニレン基であり； Ｙは、ＣＮ又はＣＯＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して水素原子 又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして Ｒは、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり；そして Ｗは、炭素数２〜３のアルキレン基であるが、但し、その内の炭素原子１個が酸 素原子１個で置換されていることができるものとする］で表わされる新規化合物 及び薬剤学的に許容することのできる塩を提供する。 本発明の化合物の好ましい群は、Ａｒが、場合によりハロゲン原子又は炭素数 １〜４のアルキル基で置換されていることのあるフェニレン基であり；Ｘが、オ キシ基又はチオ基であり；Ａｒ¹が、場合によりハロゲン原子又は炭素数１〜４ のアルキル基で置換されていることのあるフェニレン基であり；Ｙが、ＣＮ又は ＣＯＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜 ２のアルキル基であり；Ｒが、炭素数１〜３のアルキル基であり；そしてＷが、 炭素数２〜３のアルキレン基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。 本発明の化合物の更に好ましい群は、Ａｒが、場合によりハロゲン原子又は炭 素数１〜４のアルキル基で置換されていることのある１，４−フェニレン基、よ り好ましくは１，４−フェニレン基であり；Ｘが、チオ基であり；Ａｒ¹が、場 合によりハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていることのあ る１，３−フェニレン基、より好ましくは１，３−フェニレン基であり；Ｙが、 ＣＮ又はＣＯＮＨ₂であり；Ｒが、炭素数１〜２のアルキル基、より好ましくは メチル基であり；そしてＷが、炭素数２〜３のアルキレン基、より好ましくはエ チレン基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。 本発明の好ましい具体的な化合物には以下の化合物が含まれる： エンド−３−シアノ−エキソ−３−［３−〔４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ ン、又はその塩；及び エキソ−３−シアノ−エンド−３−［３−〔４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ ン、又はその塩。 また、本発明の好ましい具体的な化合物には以下の化合物も含まれる： エンド−３−アミノカルボニル−エキソ−３−［３−〔４−（２−メチルイミダ ゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２． １］オクタン、又はその塩；及び エキソ−３−アミノカルボニル−エンド−３−［３−〔４−（２−メチルイミダ ゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２． １］オクタン、又はその塩。 本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容するこ とのできる担体を含む、哺乳動物におけるアレルギー性又は炎症性状態の治療用 医薬組成物を提供する。 また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を哺乳動物に投与す ることを含む、前記哺乳動物における５−リポキシゲナーゼ阻害剤が必要な医学 的状態の治療方法も提供する。好ましい前記の医学的状態は、アレルギー性又は 炎症性状態である。 これらの化合物は、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心臓血管疾 患などの治療又は緩和に有用であり、そして前記状態の治療用医薬組成物中の有 効成分として有用である。発明の詳細な説明 本明細書内では、以下の用語を用いる。 用語「エキソ」は、二環式分子において、主橋により近い位置を意味し、そし て用語「エンド」は、二環式分子において主橋の反対の位置を意味する。前記の 主橋は、以下の優先順位に従って決定する（優先順）：（１）ヘテロ原子を有す る橋；（２）員数の少ない橋；（３）飽和している橋；（４）置換基の少ない橋 ；（５）優先順位が最も低い置換基を有する橋。一般的合成 式（Ｉ）で表わされる化合物は、当業者に公知の構造的関連化合物に適用する ことのできる任意の合成方法によって調製することができる。以下の代表例は、 本発明の例示であり、特に断らない限り、Ａｒ、Ｘ¹、Ａｒ¹、Ｙ、Ａ、Ｒ、及び Ｗは、前記と同じ意味である。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程 式（１）に概略を示す反応に従って調製することができる。 反応工程式（１） １つの実施態様では、Ｑが置換可能な基（脱離基）である式(II)[又は式(Ｖ)] で表わされる化合物と、式（III）［又は式（IV）］で表わされる化合物とを、 好ましくは適当な塩基の存在下で、結合させる。適当な置換可能な基Ｑの例は、 ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオ キシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、これらはすべて従来の方 法によって容易に得ることができる。結合反応用の好ましい塩基は、例えば、ア ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、若し くは水素化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキ シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリウム）、又はアミン（ 例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはジメチルア ミノピリジン）である。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、アセトン、アセ トニトリ ル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン又はテトラヒドロフランが含まれる 。反応温度は、好ましくは−４０℃〜２００℃の範囲、通常は室温から溶媒の還 流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いる ことができる。反応時間は、一般的には３０分間〜１０日間、好ましくは２時間 〜５日間である。便利なことに、前記の反応は、適当な触媒、例えば、テトラキ ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（II）クロライド、酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、 又は塩化銅（Ｉ）の存在下で実施することができる。 あるいは、Ｑがヒドロキシ基であり、そしてＡが炭素数１〜４のアルキレン基 （例えば、メチレン基）である式（II）［又は式（Ｖ）］で表される化合物を、 ミツノブタイプの反応条件下で、式（III）［又は式（IV）］で表される化合物 と結合させる。適当な縮合剤は、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、及 びトリフェニルホスフィンであり、そして好ましい反応不活性溶媒としては、ジ クロロメタン、テトラヒドロフラン、及びトルエンが含まれる。反応温度は、好 ましくは０℃〜６０℃（通常は室温まで）の範囲であるが、必要に応じて、より 低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には３０秒 間〜１日、好ましくは２分間〜５時間である。 反応工程式（２） 他の実施態様［反応工程式（２）］では、Ｑが置換可能な基である式（II）［ 又は式（Ｖ）］で表わされる化合物と、式（VI）［又は式（VII）］で表わされ る化合物〔式中、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は、それぞれ独立して適当なアルキル基、 例えば、炭素数１〜４のアルキル基、又はアリール基（例えば、フェニル基、若 しくは場合により置換されていることのあるフェニル基）であり、Ｍは、珪素原 子又は錫（IV）原子、好ましくは珪素原子である〕とを、好ましくは適当な塩基 の存在下で、結合させる。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又はスル ホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリ フルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トル エンスルホニルオキシ基であり、これらはすべて従来の方法によって容易に得る ことができる。適当な−ＭＲ³Ｒ⁴Ｒ⁵基は、例えば、トリメチルシリル基、トリ イソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブ チルジフェニルシリル基であり、好ましくは、トリイソプロピルシリル基、又は トリブチルスタンニル基であり、これらはすべて従来の方法によって容易に得る ことができる。結合反応用の好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属若しくはア ルカリ土類金属のアルコキシド若しくはハロゲン化物（例えば、ナトリウムエト キシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フ ッ化ナトリウム、フッ化カリウム、若しくはフッ化セシウム）、又は第四アンモ ニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド）である。好ましい 反応不活性溶媒には、例えば、エタノール、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ −ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒドロフランが含ま れる。反応温度は、好ましくは−４０℃〜２００℃、通常は室温から溶媒の還流 温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いるこ とができる。反応時間は、一般的には３０分間〜１０日間、好ましくは２時間〜 ５日間である。前記の反応は、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク ロライド等（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３２２ ５−３２２６を参照）の存在下で実施するのが便利である。 反応工程式（３） あるいは、他の実施態様では、Ｑが置換可能な基である式（VIII）で表される 化合物と式（IX）で表される化合物とを、チオ尿素及び適当な触媒、例えば、テ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、又はニッケル（０）触媒〔例 えば、ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライドからその場で発 生したもの〕、及び適当な還元剤（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド 等）の存在下で結合させる（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，１３７ ９−３２２６を参照）。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又はスルホ ニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフ ルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエ ンスルホニルオキシ基であり、これらはすべて従来の方法によって容易に得るこ とができる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニ トリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又は テトラヒドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは−４０℃〜２００℃、 通常は室温から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又 はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般的には３０分間〜１０ 日間、好ましくは２時間〜５日間である。 Ｘ¹がチオ基である式（Ｉ）で表される化合物を、従来の方法によって酸化さ せることによって、Ｘ¹がスルフィニル基又はスルホニル基である式（Ｉ）で表 される化合物を調製することができる。適当な酸化剤は、例えば、過酸化水素、 過酸（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸若しくはペルオキシ酢酸）、アル カリ金属のペルオキシ硫酸塩（例えば、ペルオキシモノ硫酸カリウム）等である 。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、アセトン、ジクロロメタン、クロ ロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール又は水が含まれる。反応温度は、好 ましくは０℃〜室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い 温度を用いることができる。反応時間は、一般的には数分間〜数時間である。 式（II）、式（III）、式（IV）、式（Ｖ）、式（VI）、式（VII）、式（VIII ）、及び式（IX）で表される出発材料は、当業者に公知の従来の便利な手順によ って得ることができる。前記の出発材料の調製については、例示のみの目的で本 明細書に提供された非限定的実施例中に記載されている。あるいは、下記の手順 の類似手順又はそれらの変法によって、必要な出発材料を調製することができる 。 前記の一般的合成中で記載し、本明細書の実験例中で説明されている生成物は 、標準的方法により単離することができ、当業者に公知の従来の方法、例えば、 蒸留、再結晶及びクロマトグラフィー手法によって、精製を行なうことができる 。 １つ又はそれ以上の不整中心を含む本発明の化合物は、多様な立体異性形態で 存在することができる。前記の個々の形態のすべて、及びそれらの混合物は、本 発明の範囲内に含まれる。標準的方法によって、多様な異性体を得ることができ る。例えば、標準的分割手法よりラセミ混合物を、個々のエナンチオマーに分離 することができる。立体選択的合成によって、又は分別結晶若しくはクロマトグ ラフィー手法による混合物の分離によって、個々のジアステレオマーを得ること ができる。 本発明の化合物の大半は、無機酸及び有機酸と、付加塩を形成することができ る。本発明の新規化合物の薬剤学的に許容することのできる酸塩は、前記の化合 物と、水性媒体中の選択した鉱酸又は有機酸とを、適当な有機溶媒、例えば、メ タノール、エタノール、アセトン、若しくはジエチルエーテル、又はそれらの混 合物の中で接触させることにより容易に調製する。続いて、沈殿により、又は溶 媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩を得ることができる。 本発明の前記化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するた めに使用する酸は、無毒性の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化 水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは酢酸塩、フマル酸塩、酒石酸、コハク酸塩、 マレイン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１， １’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する 酸である。 酸性基も有する本発明の化合物は、多様な薬剤学的に許容することのできるカ チオンと一緒に、塩基性塩を形成することができる。前記塩の例には、アルカリ 金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にはナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる 。これらの塩は、従来の手法によってすべて調製される。本発明の薬剤学的に許 容することのできる塩基性塩を調製するための試薬として用いられる化学的塩基 は、無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。これらの特定の無毒性塩基性塩に は、前記の薬剤学的に許容されることのできるカチオン（例えば、ナトリウム、 カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等）由来の塩が含まれる。これらの塩 は、所望の薬剤学的に許容されることのできるカチオンを含む水溶液で、前記の 化合物を処理し、続いて、得られる溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）させ ることによって、容易に調製することができる。また、これらの塩は、酸性化合 物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、 続いて、得られる溶液を、前記と同じ方法で蒸発乾固することによっても調製す ることができる。いずれの場合でも、反応の完全さと所望の最終生成物の最大生 成収率とを確保するためには、化学量論的量の薬剤を使用することが好ましい。 本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する。この阻害は 、以下に詳細を記載するように、イン・ビトロでは、ヘパリン化ヒト全血を用い て、イン・ビボでは、マウス内での血小板活性因子誘発死亡率アッセイを用いて 示すことができる。ヘパリン化ヒト全血（ＨＷＢ）を用いるイン・ビトロアッセイ イン・ビトロでは、ヘパリン化ヒト全血を用いて阻害を示し（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：１９９０，９９，１１３− １１８）、アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ（ＬＯ）代謝における前記化合 物の阻害効果を決定する。健康なドナーからのヘパリン化ヒト全血（１ｍｌ）の アリコートを、ジメチルスルホキシド（最終濃度＝０．１％）中に溶解した試薬 と一緒に、３７℃で１０分間プレインキュベートし、そしてカルシウムイオノフ ァＡ２１３８７（６０μＭ）及びＨｅｐａｒａｐｉｄ（２．５％，Ｓｅｋｉｓｕ ｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，日本）を加えて更に３０分間インキュベーションを続 けた。氷浴中での急冷によって反応を終わらせた。Ｈｅｐａｒａｐｉｄにより誘 発された血餅を、遠心によって除去した。上清にアセトニトリル（ＡＣＮ，１． ５ｍｌ）及びＰＧＢ₂（５００ｎｇ，内部標準として）を加えた。渦動ミキサー によってサンプルを混合し、そして沈殿したタンパク質を遠心により除去した。 上清を、水７ｍｌで希釈し、予備洗浄したＳｅｐ−ｐａｋ Ｃ₁₈カートリッジ（Ｗ ａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，マサチューセッツ州，米 国）上に載せ、そしてアラキドン酸代謝物質を７０％メタノール４ｍｌで溶出し た。メタノール性抽出物を蒸発させ、続いてその残さを５０％水性エタノール１ ００μｌ中で再度液状に再構成した。 再構成物（４０μｌ）を、逆相Ｃ₁₈カラム（Ｗａｋｏｓｉｌ ５Ｃ１８，４． ６×１５０ｍｍ,Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ ｓ社，日本）上に注入した。カラム温度は、４０℃であった。Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ｍｏｄｅｌ １０９０Ｍ ＨＰＬＣシステムによって、ＨＰＬ Ｃ分析を実施した。前記のクロマトグラフ法は、２つの異なる移動相（移動相Ａ は、ＡＣＮ１０％、トリフルオロ酢酸０．１％及びトリエチルアミン０．０５％ を含んでおり；移動相Ｂは、ＡＣＮ８０％、トリフルオロ酢酸０．１％及びトリ エチルアミン０．０５％を含んでいる）を用いる勾配溶離によって実施した。い ずれの移動相にも、連続的にヘリウムを散布した。前記のＨＰＬＣ勾配は、以下 の通りにプログラムを組んだ（Ａ＋Ｂ＝１００）：０〜９．７分間、流速１ｍｌ ／分で、移動相Ａの３５％〜１００％の直線勾配。溶出生成物のピークをＵＶ吸 光度（それぞれ、２７５ｎｍでＬＴＢ₄及びＰＧＢ₂；２３５ｎｍでＨＨＴ及び５ −ＨＥＴＥ）によって定量し、そしてＰＧＢ₂リカバリーで修正した。Ｓ字型回 帰を用いて、ＩＣ₅₀値を評価した。イン・ビボでの血小板活性因子（ＰＡＦ）死亡率アッセイ ＩＣＲマウス（雄性）に化合物を経口投与した後のイン・ビボでの効力を、Ｊ ．Ｍ．Ｙｏｕｎｇらによって記載された方法〔Ｊ．Ｍ．Ｙｏｕｎｇ，Ｐ．Ｊ．Ｍ ａ ｌｏｎｅｙ，Ｓ．Ｎ．Ｊｕｂｂ，及びＪ．Ｓ．Ｃｌａｒｋ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａ ｎｄｉｎｓ，３０，５４５（１９８５）；Ｍ．Ｃｒｉｓｃｕｏｌｉ及びＡ．Ｓｕ ｂｉｓｓｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，９０，２０３（１９８７）；Ｈ．Ｔ ｓｕｎｏｄａ，Ｓ．Ａｂｅ，Ｙ．Ｓａｋｕｍａ，Ｓ．Ｋａｔａｙａｍａ，及びＫ ．Ｋａｔａｙａｍａ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｓａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，３９，２９１（１９ ９０）〕と同様の方法でＰＡＦ死亡率アッセイを用いて決定した。０．２５％Ｂ ＳＡ含有プロプラノールオール（ｐｒｏｐａｒａｎｏｌｏｌ）−塩水（０．０５ ｍｇ／ｍｌ）中に、ＰＡＦを、濃度１．２ｍｇ／ｍｌで溶解し、そして投与量１ ２ｍｇ／ｋｇでマウス中に静脈投与した。ＰＡＦ注射の１時間後に死亡率を決定 した。ＬＯ阻害剤の効果を測定するために、化合物を５％Ｔｗｅｅｎ８０、５％ ＥｔＯＨ−塩水中に溶解し、そしてＰＡＦ注射の４５分前に経口投与（０．１ｍ ｌ／１０ｇ）した。 本発明の化合物を前記のアッセイで試験したところ、５−リポキシゲナーゼ活 性を阻害する効果を有することが示された。 本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害する能力を有するので、哺乳 動物、特にヒトにおいて、アラキドン酸から生じる内因性代謝物質により誘発さ れる症状を制御するのに有用である。従って、前記の化合物は、アラキドン酸代 謝物質の蓄積が原因因子である疾病状態（例えば、アレルギー性気管支喘息、皮 膚障害、慢性関節リウマチ、及び変形性関節症）の予防及び治療に価値がある。 特に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩は、 ヒトの炎症性疾患の治療又は緩和に有用である。 前記の種々の状態の治療用に、前記化合物及び薬剤学的に許容されることので きるそれらの塩を、単独でか、あるいは、好ましくは標準的薬剤学的プラクティ スに従う医薬組成物中の薬剤学的に許容されることのできる担体若しくは希釈剤 と組合せてかのいずれかで、ヒトに投与することができる。前記化合物は、常法 により、経口的に又は非経口的に投与することができる。炎症性疾患の予防又は 治療用にヒトに前記化合物を投与する際には、経口投与量の範囲は、単回又は分 割投与で、一日当り、治療対象の体重当り約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好まし くは一日当り約０．１〜４ｍｇ／ｋｇであることができる。非経口投与が望まし い場合には、効果的な投与量は、一日当り、治療対象の体重当り約０．０５〜５ ｍｇ／ｋｇであることができる。投与量は、個々の患者の年令、体重、及び応答 、並びに患者の症状の重篤度、及び投与する個々の化合物の効能に応じて、必然 的に変動することがあり得るので、ある場合には、これらの範囲外の投与量を使 用する必要がある。 経口投与用に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容されることのできるそれら の塩を、例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、若しくはカプセルの形状で 、又は水溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠 剤の場合、通常使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる 。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが、通常添加される。カプセ ルの場合には、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチである。経 口使用のために水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組 合せる。所望により、或る甘味剤及び／又は香料を添加することができる。筋肉 内、腹腔内、皮下、及び静脈使用のためには、活性成分の滅菌溶液を通常調製し 、そしてその溶液のｐＨを適当に調整及び緩衝化する必要がある。静脈使用のた めには、溶質の総濃度を制御することにより、調製品を等張にすることが好まし い。 一般的に、本発明の化合物は、５重量％〜９０重量％、好ましくは１０重量％ 〜５０重量％の範囲の濃度レベルで前記の投与形態中に存在する。 加えて、特に喘息の治療用には、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物を、吸 入によりヒトに投与することができる。この目的には、標準的プラクティスに従 って、スプレー又はミストとして前記化合物を投与する。実施例 以下の実施例により本発明を説明する。しかしながら、本発明は、これらの実 施例の特定の細部に制限されるものではないものと理解されたい。プロトン核磁 気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に断らない限り、２７０ＭＨｚで測定し、テ トラメチルシランからダウンフィールドしたｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉ ｌｌｉｏｎ）でピーク位置を表わした。ピークの形状を、以下のように示した： ｓ−一重線、ｄ−二重線、ｔ−三重線、ｍ−多重線、及びｂｒ−広幅（ｂｒｏａ ｄ）。実施例１：エンド−３−シアノ−エキソ−３−［３−〔４−（２−メチルイミダ ゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２． １］オクタン Ａ．シス−２，５−ビス（ヨードメチル）テトラヒドロフラン アセトン（６０ｍｌ）中のシス−２，５−ビス（トシルオキシメチル）テトラ ヒドロフラン（Ｃｏｐｅ，Ａ．Ｃ．；Ｂａｘｔｅｒ，Ｗ．Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，３９３）（２．７８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及びヨ ウ化ナトリウム（８．９９ｇ，６０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で還流しなが ら２．５日間撹拌した。固体をろ別し、そのろ液を水（２００ｍｌ）で希釈し、 そしてジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。そのエーテル性抽出物をブ ライン（２００ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾燥（硫酸マグネシウム）して、黒色液体 ２．１２ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン中１５％ 酢酸エチル)によって精製して、無色液体として標記化合物１．８７ｇ（８４％ ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．２９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８，９．９Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９． ９Ｈｚ），２．２０−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７５（２Ｈ，ｍ） Ｂ．エンド−３−シアノ−エキソ−３−（３−ヨードフェニル）−８−オキサビ シクロ［３．２．１］オクタン（１）；及びエキソ−３−シアノ−エンド−３− （３−ヨードフェニル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン（２） ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の３−ヨードフェニルアセトニトリル（０．９２ｇ，３ ．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム〔鉱油中６０％（ｗ／ｗ）分散，０ ．３６ｇ，９．１ｍｍｏｌ〕を加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し 、続いてＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のシス−２，５−ビス（ヨードメチル）テトラ ヒドロフラン（１．３３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をすばやく加え、そして一晩撹拌 し続けた。その反応混合物を、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）の 混合物で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした 抽出物を、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）の混合物、続いてブライ ン（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固（硫酸マグネシウム）した。シリカゲルカ ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中酢酸エチル，酢酸エチルの割合を１５ ％から２５％へ増加）によって精製して、灰白色固体としてエンド−３−シアノ −エキソ−３−（３−ヨードフェニル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オ クタン（１）（極性が低い方の二環式化合物）０．５６ｇ（４３％）；及び白色 固体としてエキソ−３−シアノ−エンド−３−（３−ヨードフェニル）−８−オ キサビシクロ［３．２．１］オクタン（２）（極性が大きい方の二環式化合物） ０．２２ｇ（１７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ エンド−３−シアノ−エキソ−３−（３−ヨードフェニル）−８−オキサビシク ロ［３．２．１］オクタン（１）； （ＣＤＣｌ₃）δ：７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１，８Ｈｚ），７．６ ８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），４．６１−４．５３（２Ｈ，ｍ），２．５ ５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．３Ｈｚ ），２．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，１４．３Ｈｚ），２．１７−２．１０ （２Ｈ，ｍ） エキソ−３−シアノ−エンド−３−（３−ヨードフェニル）−８−オキサビシク ロ［３．２．１］オクタン（２） （ＣＤＣｌ₃）δ：７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１，８Ｈｚ），７．６ ８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１． ８，８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），４．５ ２−４．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．７Ｈｚ ），２．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１４．７Ｈｚ），２．００−１．８０ （２Ｈ，ｍ），１．５２−１．５０（２Ｈ，ｍ）。 Ｃ．エンド−３−シアノ−エキソ−３−［３−〔４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オ クタン ３０ｍｌ双首フラスコに、ストッパー、窒素挿入口及び磁石撹拌棒を装備した 。 前記フラスコにナトリウムシアノボロハイドライド（５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ ）を入れ、そして窒素でフラッシした（この工程を２回繰り返した）。続いて、 ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライド（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｋ． Ａ．Ｚ．Ａｎｏｒｇ．Ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．，１９３６，２２９，２６５：Ｊｅ ｎｓｅｎ，Ｋ．Ａ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｐ．Ｈ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃ．Ｔ． Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．，１９６３，１７，１１１５）（１４．６ ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、エンド−３−シアノ−エキソ−３−(３−ヨードフ ェニル)−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン（３３９ｍｇ，１ｍｍｏ ｌ）及びチオ尿素（１１４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ，１ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を窒素下で６０ ℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後に、酸化カルシウム（８４ｍｇ，１． ５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素下、室温 で１．５時間撹拌し、続いて４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ ルイオダイド（２８４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ビス（トリエチルホスフィン）ニッ ケル（II）クロライド（８２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロ ハイドライド（２５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた赤色混 合物を窒素下、６０℃で４時間加熱し、続いて室温まで冷却した。得られた濃赤 色混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、そして水（１２．５ｍｌ）及びブ ライン（１２．５ｍｌ）の混合物で２回洗浄した。水性層を他の酢酸エチル（２ ５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥 （硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮して、黒色液体４８３ｍｇを得た。この 残さを、Ｌｏｂａｒ（商品名）ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ｓｉｚｅ Ｂ（３１０−２５）ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（商品名）ＮＨ₂（４０−６３μｍ ）（Ｍｅｒｃｋ）を用い、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによ って精製して、無色油状物として標記の化合物１９１ｍｇ（４８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５０−７ ．３１（５Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ ，ｂｒ ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６２−４．５４（２Ｈ，ｍ） ，２．５５−２．０６（８Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ） 必須である４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルイオダイドの 調製を、以下の通りに行った。 ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の２−メチルイミダゾール（１３．６ｇ，１６５ｍｍ ｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム〔鉱油中６０％（ｗ／ｗ）分散，６ ．６０ｇ，１６５ｍｍｏｌ〕を少しづつ１０分間かけて加えた。得られた白色懸 濁液を室温で３０分間撹拌し、４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３３．３ｇ ，１５０ｍｍｌ）を加え、そして混合物を１００℃で１６時間加熱した。前記の 量のＤＭＦを留去した後に、得られた残さを、酢酸エチル−トルエン混合物（容 量比＝２：１，５００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分 離し、そして水（２５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を１０％水性ＨＣｌ（２×２ ００ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした水性抽出物を３０％ＫＯＨ水溶液で中和 した。得られた懸濁液を、酢酸エチル−トルエン混合物（容量比＝２：１，３× ２５０ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした有機抽出物を、水（２×２５０ｍｌ） 、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固（硫酸マグネシウム）した。粗生 成物をトルエンから再結晶化して、灰白色固体として標記化合物（２１．９ｇ， ５１％）を得た。 融点：１３６−１３８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７ ．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ）実施例２：エンド−３−アミノカルボニル−エキソ−３−「３−［４−（２−メ チルイミダゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ ［３．２．１］オクタン ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）中のエンド−３−シアノ−エキソ−３−［３ −〔４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８ −オキサビシクロ［３．２．１］オクタン（１９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の 溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び水 （９０μｌ）を加えた。続いて、その混合物を、撹拌しながら、還流下で一晩加 熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧下で揮発成分を除去した。その残 さに、水（１２．５ｍｌ）とブライン（１２．５ｍｌ）との混合物を加え、その 懸濁液を酢酸エチル（２５ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした有機層を、水（１ ２．５ｍｌ）とブライン（１２．５ｍｌ）との混合物、続いてブライン（２５ｍ ｌ）で洗浄し、濃縮乾固（硫酸マグネシウム）した。粗生成物をイソプロパノー ルから再結晶化して、白色固体として標記化合物１４０ｍｇ（７０％）を得た。 融点：２１７−２１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．４６−７．３１（８Ｈ，ｍ），７．２８ −７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．３５−４．２８（２Ｈ，ｍ），２，８３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．００−１．９０（２Ｈ， ｍ），１．８２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１，７５−１．６２（ ２Ｈ，ｍ）実施例３：エキソ−３−シアノ−エンド−３−［３−〔４−（２−メチルイミダ ゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２． １］オクタン エンド−３−シアノ−エキソ−３−（３−ヨードフェニル）−８−オキサビシ クロ［３．２．１］オクタン（１）の代わりにエキソ−３−シアノ−エンド−３ −（３−ヨードフェニル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン（２） を用い、実施例１の工程Ｃに従って、無色液体として標記の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６１−７．１８（８Ｈ，ｍ），７．０８−６ ．９２（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．４５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７８（ ２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０ ０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３９（２Ｈ，ｍ）実施例４：エキソ−３−アミノカルボニル−エンド−３−［３−〔４−（２−メ チルイミダゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ ［３．２．１］オクタン エンド−３−シアノ−エキソ−３−［３−〔４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オク タンの代わりにエキソ−３−シアノ−エンド−３−［３−〔４−（２−メチルイ ミダゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３． ２．１］オクタンを用い、実施例２に記載の手順に従って、標記の化合物を調製 した。 融点：１８１−１８３℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６７−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７ ．５２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ，５．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５０−４．４２（２Ｈ，ｍ），２．７０（ ２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２９（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１．７９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４４− １．３５（２Ｈ，ｍ） 更に、実施例１〜４で調製した化合物の化学構造を、以下の表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ［式中、Ａｒは、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基 、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のア ルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン 原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていることのあるフェ ニレン基であり； Ｘは、−Ａ−Ｘ¹−又は−Ｘ¹−Ａ−であり、Ａは、直接結合又は炭素数１〜４の アルキレン基であり、そしてＸ¹は、オキシ基、チオ基、スルフィニル基、又は スルホニル基であり； Ａｒ¹は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミ ノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４ のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロ ゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルア ミノ基、又はジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基で置換されていることのあ るフェニレン基、ピリジレン基、又はチエニレン基であり； Ｙは、ＣＮ又はＣＯＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して水素原子 又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして Ｒは、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり； Ｗは、炭素数２〜３のアルキレン基であるが、但しその内の炭素原子１個が酸素 原子１個で置換されていることができるものとする］で表わされる化合物及び薬 剤学的に許容することのできる塩。 ２．Ａｒが、場合によりハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルキル基で置換され ていることのあるフェニレン基であり；Ｘが、オキシ基又はチオ基であり；Ａｒ¹ が、場合によりハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されている ことのあるフェニレン基であり；Ｙが、ＣＮ又はＣＯＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹及び Ｒ²が、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜２のアルキル基であり；Ｒが 、炭素数１〜３のアルキル基であり；そしてＷが、炭素数２〜３のアルキレン基 である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ａｒが、場合によりハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルキル基で置換され ていることのある１，４−フェニレン基であり；Ａｒ¹が、場合によりハロゲン 原子又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていることのある１，３−フェニ レン基であり；そしてＷが、炭素数２〜３のアルキレン基である、請求項１に記 載の化合物。 ４．Ｘがチオ基であり；そしてＷがエチレン基である、請求項３に記載の化合物 。 ５．Ａｒが１，４−フェニレン基であり；そしてＡｒ¹が１，３−フェニレン基 である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒがメチル基であり；そしてＹがＣＮである、請求項５に記載の化合物。 ７．エンド−３−シアノ−エキソ−３−［３−〔４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オ クタン、又はその塩；及び エキソ−３−シアノ−エンド−３−［３−〔４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ ン、又はその塩から選択した、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒがメチル基であり；そしてＹがＣＯＮＨ₂である、請求項５に記載の化合 物。 ９．エンド−３−アミノカルボニル−エキソ−３−［３−〔４−（２−メチルイ ミダゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３． ２．１］オクタン、又はその塩；及び エキソ−３−アミノカルボニル−エンド−３−［３−〔４−（２−メチルイミダ ゾール−１−イル）フェニル〕チオフェニル］−８−オキサビシクロ［３．２． １］オクタン、又はその塩から選択した、請求項８に記載の化合物。 １０．治療有効量の請求項１に記載の化合物及び薬剤学的に許容することのでき る担体を含む、哺乳動物におけるアレルギー性又は炎症性状態の治療用医薬組成 物。 １１．哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、 前記哺乳動物における５−リポキシゲナーゼ阻害剤が必要な医学的状態の治療方 法。