JP2007536366A - 置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物 - Google Patents
置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007536366A JP2007536366A JP2007512542A JP2007512542A JP2007536366A JP 2007536366 A JP2007536366 A JP 2007536366A JP 2007512542 A JP2007512542 A JP 2007512542A JP 2007512542 A JP2007512542 A JP 2007512542A JP 2007536366 A JP2007536366 A JP 2007536366A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- chloro
- carbon atoms
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
【化1】
[式中、Xは炭素原子などを表し:Yはイミノなどを表し:R1は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基などを表し:そしてR2及びR3は独立して、水素原子などを表す]の化合物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物における疼痛などのようなプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置に有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物を提供する。
Description
置換されたメチルベンズアミド化合物はWO03/030937に記載されるが、これはミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストに関する。さらに、WO98/45268及びEP1229034は、置換されたニコチンアミド化合物を記載するが、しかしそれらはホスホジエステラーゼの4つのアイソザイムの阻害剤に関する。強力なEP4受容体結合活性及び代謝安定性の両方を備えた、全身投与による強力な結合活性を有する新規なEP4選択的アンタゴニストが提供されれば望ましいだろう。
特定の置換されたメチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物が、全身投与による鎮痛作用を有するEP4受容体選択的アンタゴニストであることが今や見いだされている。
本発明の化合物は、低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物間相互作用、HERGチャネルにおける減少した阻害活性及び良好な代謝安定性を示し得る。特に、本発明の化合物は、改善された半減期を示す。
Xは−CH−又は窒素原子を表し;
Yは−NR4、酸素原子又は硫黄原子を表し;
R4は水素原子又は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表し;
Zは水素原子又はハロゲン原子を表し;
R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基若しくは3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基;1〜3個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基;1つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基;又は1つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Het1を表し;
Het1は、1〜4個の環窒素ヘテロ原子又は0〜2個の窒素環ヘテロ原子及び1個の酸素環ヘテロ原子又は1個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する4〜7個の環原子を有する複素環式基を表し;
R2及びR3は独立して、水素原子若しくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表すか;又はR2基及びR3基は、3〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を共に形成し;そして
の化合物若しくはこのような化合物の薬学的に許容しうるエステル;
又はそれらの薬学的に許容しうる塩
を提供する。
式(I)の化合物はまた、ナトリウム排泄作用と比べてより低いカリウム尿活性、より多いリン排出のような種々の特徴を有する利尿活性を有する。
− 筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性の(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれらに限定されない筋骨格障害。
− 中心性発作後痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病及びてんかんを含むがこれらに限定されない、神経系の病変又は機能障害により引き起こされる疼痛で規定される、中心性疼痛又は「視床痛」。
− アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症(scleredoma,scleredoma)、骨格筋虚血を含むがこれらに限定されない心臓及び血管疼痛。
− 内臓痛及び胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官には、生殖器官、脾臓及び消化器系の部分が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化器系内臓痛及び非消化器系内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する胃腸(GI)障害としては、機能性腸疾患(FBD)及び炎症性腸疾患(IBD)が挙げられる。これらのGI障害は、現在ほどほどにしか制御されていない広範囲の疾患状態を含み、FBDについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)及び機能的腹痛症候群(FAPS)が挙げられ、そしてIBDについては、クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらは全て一様に内臓痛を生じる。他の型の内臓痛としては、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に伴う疼痛が挙げられる。
− 片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛 群発性頭痛、緊張型頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛。
− 歯痛、顎関節筋筋膜痛を含むがこれらに限定されない口腔顔面痛。
また、本発明は、上で定義される疾患状態の処置のための方法を提供し、この方法は、前記被験体に治療有効量の式(I)の化合物を投与することからなる。
なおさらに、本発明は、上で定義される疾患状態の処置のための医薬の製造における治療有効量の式(I)の化合物の使用を提供する。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ,ブロモ及びヨードを意味し、好ましくはフルオロ又はクロロである。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和ラジカルを意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、第2級−ブチル、第3級−ブチルを含むがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、本明細書中で使用される場合、メチレン、エチレン、メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどのような、水素原子が各々の末端炭素から除去される飽和炭化水素(直鎖又は分枝)を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニルなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子の飽和炭素環式ラジカル環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれらに限定されない。
本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中Zがハロゲン原子を表す化合物である。より好ましくは、Zは塩素原子又はフッ素原子を表す。
Het1は、1〜2個の環窒素ヘテロ原子又は0〜2個の窒素環ヘテロ原子及び1個の酸素環ヘテロ原子若しくは1個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する5〜6個の環原子を有する複素環式基を表し;該置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基及び2〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群より選択される化合物である。より好ましくは、R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、4〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表し;R1の定義において言及される該フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか又は置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;該置換基αは、ハロゲン原子、1〜2個の炭素原子を有するアルキル基及びシアノ基からなる群より選択される。より好ましくは、R1は、ブチル基、ピリジル基、フェニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基又はチアゾリル基を表し;R1の定義において言及される該フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基は、非置換であるか又は置換基αからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換され;該置換基αは、ハロゲン原子及び1〜2この炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される。最も好ましくは、R1は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基より独立して選択される1〜2個の基で場合により置換されるフェニル基を表す。
本発明の特に好ましい化合物は、式(I)における各変数が、各変数についての好ましい基から選択される化合物を含む。本発明のさらにより好ましい化合物は、式(I)における各変数が、各変数についてのより好ましい基より選択される化合物である。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;及び
4−{(1S)−1−[({2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
もしくはこのような化合物の薬学的に許容しうるエステル;
又はそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される。
本発明の式Iの化合物は、公知の製造方法、又は以下の反応スキームにおいて説明される一般的手順若しくは製造方法に従って製造され得る。他に指示がなければ、以下の反応スキーム及び考察におけるR1〜R3並びにX、Y、及びZは、上で定義されたとおりである。用語「保護基」は、本明細書中以下で使用される場合、T.W.Greeneら編、Protective Gorups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons、1999)に記載される典型的なヒドロキシ保護基又はアミノ保護基より選択されるヒドロキシ保護基又はアミノ保護基を意味する;
以下の反応スキームは、式(I)の化合物の製造を説明する。
これは、式(I)の化合物の製造を説明する。
この工程において、L1がハロゲン原子を表す式1−2の化合物は、ハロゲン化条件下でハロゲン化試薬を用いて反応不活性溶媒中式1−1の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
適切な溶媒の例としては:酢酸、水、アセトニトリル、及びジクロロメタンが挙げられる。好ましいハロゲン化剤としては:塩化水素、塩素、及び塩化アセチルのような塩素化剤、臭化水素、臭素、及び三臭化ホウ素のような臭素化剤、ヨウ化水素、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化ナトリウム−三臭化ホウ素のようなヨウ素化剤が挙げられる。反応は、0℃〜200℃、より好ましくは20℃〜120℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的には、5分〜24時間であり、より好ましくは30分〜10時間が通常は十分であろう。
この工程において、式1−4のエステル化合物は、式1−2の酸化合物のエステル化により製造することができる。
エステル化は、当業者に公知の多数の標準的な手順により行い得る(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、Third edition.ed.T.W.Green and P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience.、pp 373−377.)。典型的なエステル化は、酸触媒、例えば硫酸、p−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸及びベンゼンスルホン酸の存在下、適切な反応不活性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で行うことができる。典型的なエステル化はまた、適切なハロゲン化C1-6アルキル又はハロゲン化ベンジルを用いて塩基、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3及びDBUの存在下で、適切な反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルのようなエーテル、DMF、DMSO、R’OH及び1,4−ジオキサン中で行うことができる。エステル化はまた、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて適切な反応不活性溶媒、例えばメタノール、ベンゼン及びトルエン中で行なわれる。エステル化はまた、ジアゾメタンを用いて適切な反応不活性溶媒、例えばジエチルエーテル中で行うことができる。あるいは、エステル化は、R’OHを用いて、カップリング剤、例えばDCC、WSC、ジイソプロピルシアノホスホネート(diisoproopylcyanophosphonate)(DIPC)、BOPCl及び2,4,6−トリクロロ安息香酸クロリド、及び第3級アミン、例えばi−Pr2Net又はEt3Nの存在下で、適切な溶媒、例えばDMF、THF、ジエチルエーテル、DME、ジクロロメタン及びDCE中で行い得る。
あるいは、この工程において、L1がハロゲン原子を表す式1−4の化合物はまた、ハロゲン化条件下でハロゲン化試薬を用いて反応不活性溶媒中式1−3の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
適切な溶媒の例としては:テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル;メタノール又はエタノールのようなアルコール;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素、及び酢酸が挙げられる。適切なハロゲン化試薬としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、N−クロロスクシミド、N−ブロモスクシミド、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン、三臭化ビス(ジメチルアセトアミド)水素、三臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ブロモジメチルスルホニウム、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリル又は臭化銅(II)が挙げられる。反応は、0℃〜200℃、より好ましくは20℃〜120℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的には、5分〜48時間であり、より好ましくは30分〜24時間が通常は十分である。
この工程において、式1−5の化合物は、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で式1−4の化合物を式R1−YHの化合物を用いてアルキル化することにより製造することができる。適切な溶媒の例としては:一般的にはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル又は1,4−ジオキサンが挙げられる。適切な塩基の例としては:n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム;フェニルリチウム又はリチウムナフチリドのようなアリールリチウム;ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド;及び水素化カリウム又は水素化ナトリウムのようなアルカリ金属が挙げられる。この反応は、−50℃〜200℃、通常は0℃〜80℃の範囲の温度で5分〜72時間、通常は30分〜24時間行われ得る。
あるいは、この工程において、式1−5の化合物はまた、式1−6の化合物と式R1−YHの化合物とのジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下、反応不活性溶媒中でのMitsunobu反応により製造することができる。式1−6の化合物を、式R1−YHの化合物を用いて、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)のようなジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィン試薬の存在下で処理し得る。好ましくは、この反応は反応不活性溶媒中で行われ得る。好ましい反応不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジメトキシエタン(DME)、またはそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。この反応は、−50℃〜200℃、通常は0℃〜80℃の範囲の温度で5分〜72時間、通常は30分〜24時間行われ得る。
この工程において、式1−7の酸化合物は、溶媒中の式1−5のエステル化合物の加水分解により製造され得る。
加水分解は、従来の手順により行われ得る。典型的な手順では、加水分解は塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノール、及びエチレングリコールのようなアルコール;テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、及び1,4−ジオキサンのようなエーテル;N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)及びヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド;並びにジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシドが挙げられる。この反応は、−20℃〜100℃、通常は20℃〜75℃の範囲の温度にて30分〜48時間、通常は60分〜30時間行われ得る。
加水分解はまた、酸性条件下、例えば塩化水素及び臭化水素のようなハロゲン化水素;p−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸;ピリジウムp−トルエンスルホネート;並びに酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸の存在下で行われ得る。適切な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノール、及びエチレングリコールのようなアルコール;テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、及び1,4−ジオキサンのようなエーテル;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)及びヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド;並びにジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシドが挙げられる。この反応は、−20℃〜100℃、通常は0℃〜65℃の温度にて、30分〜24時間、通常は60分〜10時間行われ得る。
この工程において、式1−9のアミド化合物は、カップリング試薬の存在下又は不在下で不活性溶媒中での式1−8のアミン化合物と式1−7の酸化合物とのカップリング反応により製造され得る。所望の場合、この反応は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールのような添加剤の存在下又は不在下で行われ得る。適切な溶媒の例としては:アセトン、ニトロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、スルホラン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、2−ブタノン、アセトニトリル;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素;並びにテトラヒドロフラン及び1,4−ジオキサンのようなエーテルが挙げられる。この反応は、−20℃〜100℃、より好ましくは約0℃〜60℃の範囲の温度にて5分〜1週間行われ得、より好ましくは30分〜24時間が通常十分であろう。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成において典型的に使用されるカップリング試薬であり、例えば、ジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(WSC))、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノン、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム、N,N’−カルボニルジイミダゾール(carnbonyldiimidazole)、ベンゾトリアゾール−1−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルが挙げられる。所望の場合、反応はN,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で行ってもよい。式(I)のアミド化合物は、ハロゲン化アシルを介して形成され得、これらは、塩化オキサリル、オキシ塩化リン及び塩化チオニルのようなハロゲン化剤との反応により得られ得る。得られたハロゲン化アシルを、式1−13のアミン化合物でこの工程において記載されるような条件と同様の条件下で処理することにより対応するアミド化合物に変換し得る。
この工程において、式(I)の化合物を、式1−9のエステル化合物の加水分解により製造し得る。この反応は、スキーム1の工程1Fと本質的に同じであり、そして同じ方法で同じ試薬及び反応条件を使用して行われ得る。
これは、Xが窒素原子を表し;そしてYが酸素原子を表す式(Ia)の化合物の製造を説明する。
この工程において、式2−2のラクトン化合物は、反応不活性溶媒中で式2−1の化合物の転移、続く環化により製造し得る。
最初に、化合物2−1を反応不活性溶媒中、試薬で処理し得る。適切な溶媒の例としては:ジクロロメタン及びジメチルホルムアミドなどが挙げられる。適切な試薬の例としては:無水トリフルオロ酢酸及び無水酢酸などが挙げられる。反応は−50℃〜100℃、より好ましくは−0℃〜40℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的には5分〜48時間であり、より好ましくは30分〜24時間で通常は十分であろう。
次に、得られたアルコール化合物を反応不活性溶媒中、塩基又は酸で処理し得る。適切な溶媒の例としては:メタノール、ベンゼン、トルエン、及び酢酸などが挙げられる。このような塩基の例としては:アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物又は水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムなど、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン若しくはジメチルアミノピリジンのようなアミンが挙げられる。このような酸の例としては:塩化水素及び臭化水素のようなハロゲン化水素;p−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸;ピリジウムp−トルエンスルホネート;並びに酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸が挙げられる。反応は、0℃〜200℃、より好ましくは室温から100℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的には、5分〜48時間であり、より好ましくは30分〜24時間で十分であろう。
この工程において、式2−3の化合物は、不活性溶媒中塩基の不在下又は存在下での式2−2のラクトン化合物と式R1−OHのアルコール化合物との反応により製造され得る。
適切な溶媒の例としては:メタノール又はエタノールのようなアルコール;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素、及び酢酸;ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、及びピリジンのような芳香族炭化水素;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル;酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び水が挙げられる。このような塩基の例としては:反応不活性溶媒の存在下又は不在下の、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物又は水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン若しくはジメチルアミノピリジンのようなアミンが挙げられる。
反応は、−100℃〜250℃、より好ましくは0℃から還流温度までの温度で行うことができる。反応時間は、一般的には、1分〜10日間であり、より好ましくは20分〜5日間で通常は十分であり、1分〜1日、好ましくは1時間〜10時間である。
この工程において、式2−4の酸化合物は、式2−3の化合物の加水分解により製造され得る。この反応は、スキーム1における工程1Fと、本質的に同じであり、そして同じ方法で同じ試薬及び反応条件を使用して行い得る。
この工程において、式2−5の化合物は、式2−4の化合物と式1−8の化合物との不活性溶媒中でのカップリング反応により製造され得る。
この反応は、スキーム1における工程1Gと本質的に同じであり、そして同じ方法で同じ試薬及び反応条件を使用して行われ得る。
この工程において、式(Ia)の化合物は、式2−5のエステル化合物の加水分解により製造され得る。
この反応は、スキーム1における工程1Fと本質的に同じであり、そして同じ方法で同じ試薬及び同じ反応条件を使用して行われ得る。
上述の一般的合成における出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知の従来の方法により得られ得る。
式(I)の化合物、及び上述の製造方法の中間体は、再結晶又はクロマトグラフィー精製のような従来の手順により単離及び精製することができる。
インビトロアッセイ
ヒトEP受容体細胞膜結合アッセイ:
ヒトEP1、2、3及び4受容体のヒト胚腎(HEK293)細胞株における安定な発現 ヒトEP1、2、3及び4受容体のcDNAクローンを、ラット腎臓又は心臓のcDNAライブラリー(Clontech)からのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により得る。
ヒト胚腎細胞(HEK 293)を、文献;the journal of biological chemistry vol.271 No.39、pp23642−23645に記載される方法に従って、ヒトEP1、2、3及び4受容体のための発現ベクターを用いて安定にトランスフェクトする。
EP1、2、3及び4トランスフェクタントを、10%ウシ胎仔血清、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン及び500μg/ml G418を含有するダルベッコ改変イーグル培地(選択培地)で37℃にて大気中5%CO2の加湿雰囲気下で培養する。膜調製のために、細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を用いて採取し、そして400×gで5分間遠心分離する。ペレットを、1/100体積のプロテアーゼ阻害剤カクテル(SIGMA)(1mM(4−(2−アミノエチル)−ベンゼンスルホニルフルオリド(AEBSF))、0.8μMアプロチニン、22μMロイペプチン、40μMベスタチン、15μMペプスタチンA及び14μM E−64)を含有する冷却した(child)(4℃)PBSで懸濁する。超音波細胞破砕装置で60秒間超音波処理して細胞を溶解する。次いで細胞混合物を1,000×gで10分間遠心分離する。上清を160,000×gで30分間4℃にて遠心分離する。ペレットをアッセイ緩衝液(10mM 2−モルホリノエタンスルホン酸(MES)−KOH、1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、10mM MgCl2、pH6.0)に再懸濁し、そしてタンパク質濃度をBradford法(Bio−Radアッセイ)により決定する。この膜調製物を結合アッセイに使用するまで−80℃でフリーザーで保存する。
膜結合アッセイ
[3H]−PGE2膜結合アッセイを、10mM MES/KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA、1nM[3H]−PGE2(Amersham TRK431、164Ci/mmol)、膜フラクション由来の2〜10μgのタンパク質(ヒトEP1、2、3及び4/HEK293トランスフェクタント)及び試験化合物(全体積は96ウェルポリプロピレンプレート中0.1ml)の反応混合物において実行する。インキュベーションを60分間室温にて、ガラスファイバーフィルター(Printed Filtermat B、1205−404、ガラスファイバー、二倍厚、サイズ102×258mm、Wallac inc.、0.2%ポリエチレンイミンに予め浸した)に通す急速濾過により結合した放射性リガンドと遊離放射性リガンドとの分離の前に行う。フィルターをアッセイ緩衝液で洗浄し、そしてフィルターに結合した残りの[3H]−PGE2を液体シンチレーションカウンターにより決定する(1205 BetaplateTM)。特異的結合を、全結合と10μM PGE2の存在下で決定される非特異的結合との差として定義する。
ヒトEP4受容体(hEP4細胞)を発現しているHEK293細胞を、10%FBS及び500μg/mlジェネティシンを含有するDMEM中で維持する。hEP4細胞を回収するために、培養培地を吸引し、そして75cm2フラスコ中の細胞を10mlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄する。さらに10mlのPBSを細胞に加え、そして20分間室温でインキュベートする。ヒトEP4細胞をピペッティングにより回収し、そして300×gで4分間遠心分離する。細胞を、PCRチューブ中0.2mM IBMX(PDE阻害薬)、1nM PGE2及び試験化合物を含有しニュートラルレッドを含まないDMEMに7×105細胞/mlの密度で再懸濁し、そして37℃で10分間インキュベートした。反応を100℃に10分間サーマルサイクラーで加熱することにより停止させる。反応混合物中のcAMPの濃度を、SPA cAMP Kit(Amersham)又はcAMP ScreenTM(Applied Biosystems)を用いて製造者の指示に従って決定する。
参考文献:Eur.J.Pharmacol.340(1997)227−241.
ラットにおけるカラギーナン誘発機械的痛覚過敏:
雄性4週齢SDラットを、終夜絶食させた。痛覚過敏をλ−カラギーナン(0.1mlの1%w/v生理食塩水懸濁液、Zushikagaku)の足底内注射により誘発した。試験化合物(1mlの0.1%メチルセルロース/体重100g)をカラギーナン注射の5.5時間後に経口で与えた。機械的疼痛閾値を鎮痛効果測定装置(Ugo Basile)によりカラギーナン注射の4、5、6.5及び7.5時間後に測定し、そして疼痛閾値の変化を計算した。
参考文献:Randall L.O.& Selitto I.J.,Arch.Int.Pharmacodyn.111、409−419、1957
雄性4週齢SDラットを終夜絶食させた。痛覚過敏を、0.05%エタノール/生理食塩水(100ul)中100ngのPGE2をラットの右後足に足底内注射することにより誘発させた。動物に経口又は静脈内で賦形剤(po:0.1%メチルセルロース、iv:10%DMSO/生理食塩水)又は試験化合物のいずれかをPGE2注射の前にそれぞれ与えた。ラットを足底試験装置(Ugo Basile)のプラスチックケージに入れ、そして可動式放射熱源をラットの右後足に集中させた。熱による足引き込み潜伏時間(秒)をPGE2注入の15分後に測定した。
参考文献:Hargreaves K.et al.,Pain 32、77−88、1988.
雄性7週齢SDラットを、終夜絶食させた。CFA(100μLの流動パラフィン(Wako)中の300μgのヒト型結核菌H37 RA(Difco Laboratories))を、ラットの右後足足蹠に注射した。CFA投与の2日後、左肢(同側)と右肢(対側)との間の後足体重分布の変化を、Linton Incapacitance試験装置(Linton Instrumentation、UK)を使用することにより疼痛の指数として測定した。0.1%MC(Wako)中に懸濁した試験化合物を体重100gあたり1mLの体積で経口投与した。各動物を装置に置き、そして後足により及ぼされる体重負荷を薬物投与の前、1、2および4時間後に測定した。
雄性4週齢SDラットを終夜絶食させた。動物を、試験前に少なくとも15分間観察室に慣らした。なめる/かむ行動をホルマリンの足底内注射(0.05mlの2%w/v生
理食塩水溶液、37%ホルムアルデヒド溶液、Wako Chemicals)により誘発した。試験化合物(1mlの0.1%メチルセルロース/体重100g)をホルマリン注射の1時間前に経口で与えた。ホルマリン注射後の動物の行動をビデオカメラを使用して45分間記録した。注射した足をなめるか又はかむのに費やした時間を、ストップウォッチで計り、そして45分間5分ビンで合計した。結果を、初期(0〜10分)及び後期(10〜45分)についてのなめる/かむ時間として表す。
雄性4週齢ddYマウスを使用した。動物を試験前に少なくとも30分間観察室に慣らした。なめる/かむ行動をホルマリンの足底内注射(0.02mlの2%w/v生理食塩水溶液、37%ホルムアルデヒド溶液、Wako Chemicals)により誘発した。試験化合物(0.05mlの0.1%メチルセルロース/体重10g)を、ホルマリン注射の1時間前に経口で与えた。ホルマリン注射後の動物の行動をビデオカメラを使用して45分間記録した。注射した足をなめるか又はかむのに費やした時間を、ストップウォッチで計り、そして45分間5分ビンで合計した。結果を、初期(0〜10分)及び後期(10〜45分)についてのなめる/かむ時間として表す。
Caco−2透過性を、Shiyin Yee,Pharmaceutical Research、763(1997)に記載される方法に従って測定した。
Caco−2細胞をフィルター支持体(Falcon HTSマルチウェルインサートシステム)上で14日間培養した。培養培地を頂端側区画及び側底側区画の両方から除去し、そして単層を、予熱した0.3mlの頂端側緩衝液及び1.0mlの側底側緩衝液を用いて0.75時間37℃にて振盪機水浴で50回/分でプレインキュベーションした。頂端側緩衝液は、Hanks平衡塩類溶液、25mM D−グルコース一水和物、20mM MES生理的緩衝液、1.25mM CaCl2及び0.5mM MgCl2(pH6.5)から構成されていた。側底側緩衝液は、Hanks平衡塩類溶液、25mM D−グルコース一水和物、20mM HEPES生理的緩衝液、1.25mM CaCl2及び0.5mM MgCl2(pH7.4)から構成されていた。プレインキュベーションの終わりに、培地を除去し、そして緩衝液中の試験化合物溶液(10μM)を頂端側区画に加えた。インサートを新鮮な側底側緩衝液を含有するウェルに移動させ、そして1時間インキュベートした。緩衝液中の薬物濃度をLC/MS分析により決定した。
Papp(cm/秒)=(F*VD)/(SA*MD)
ここでSAは輸送の表面積であり(0.3cm2)、VDは供給体積(0.3ml)であり、MDはt=0における供給側の薬物の総量である。全てのデータは2つのインサートの平均を表す。単層の完全性をLucifer Yellow輸送により決定した。
HERG産物を発現しているHEK−293細胞の細胞ペーストを、1mM MgCl2、10mM KClを含有し、2M HClで25℃にてpH7.5に調整した10倍体積の50mM Tris緩衝液に懸濁することができる。細胞を、Polytronホモジナイザーを使用して(最大出力で20秒間)ホモジナイズし、そして48,000gで20分間4℃にて遠心分離した。ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、そしてもう1度同じ方法で遠心分離した。得られた上清を廃棄し、そして最終ペレットを再懸濁(10倍体積の50mMTris緩衝液)し、そして最大出力で20秒間ホモジナイズした。膜ホモジネートを等分し、そして−80℃で使用まで保存した。アリコートを、Protein Assay Rapid Kit及びARVO SXプレートリーダー(Wallac)を使用するタンパク質濃度決定のために使用した。全ての操作、ストック溶液及び装置を常に氷上に維持した。飽和アッセイのために、総体積200μlで実験を行った。飽和は、20μlの[3H]−ドフェチリド及び160μlの膜ホモジネート(1ウェルあたり20〜30μgのタンパク質)を60分間室温にて、それぞれ全結合または非特異的結合のために最終濃度10μMのドフェチリド(20μl)の不在下又は存在下でインキュベートすることにより決定した。全てのインキュベーションをSkatron細胞ハーベスターを使用するPEI浸漬ガラスファイバーフィルターペーパー上での急速真空濾過、続いて50mM Tris緩衝液(25℃でpH7.5)で2回洗浄することにより終結した。受容体結合放射能を、Packard LSカウンターを使用する液体シンチレーション計数により定量した。
HERGカリウムチャネルを安定に発現するHEK293細胞を、電気生理学的研究に使用した。このチャネルのHEK細胞における安定なトランスフェクションの方法論は、他で見ることができる(Z.Zhou et al.、1998、Biophysical Journal、74、pp230−241)。実験日の前に、細胞を培養フラスコから回収し、そして10%FCSを含む標準的なMEM培地中でガラスカバースリップ上にプレーティングした。プレーティングした細胞を、95%O2/5%CO2の雰囲気下に維持した37℃のインキュベーターにおいて保存した。細胞は、回収の15〜28時間後の間に調べた。
振幅の10個の値の相加平均を、賦形剤コントロール条件下及び薬物の存在下で計算した。各実験におけるINの減少%を、以下の式を使用する正規化電流値により得た:IN=(1−ID/IC )×100、ここでIDは薬物の存在下における平均電流値であり、そしてICはコントロール条件下での平均電流値である。別々の実験を、各薬物濃度又は時間一致コントロールについて行い、そして各実験における相加平均を、研究の結果として定義した。
この方法は、3μMの各化合物における蛍光プローブから産物形成の阻害パーセントを決定することを本質的に含む。
より詳細には、このアッセイは、以下のように行われる。化合物を組換えCYPs、100mMリン酸カリウム緩衝液及び基質としての蛍光プローブと共に5分間プレインキュベートした。加温したNADPH生成系(0.5mM NADP(予測;2D6について0.03mM)、10mM MgCl2、6.2mM DL−イソクエン酸及び0.5U/ml イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(ICD)から構成される)を加えることにより反応を開始した。アッセイプレートを37℃(予測;1A2及び3A4については30℃)でインキュベートし、そして20〜30分の間毎分蛍光読み取りを行った。
1.傾き(時間 対 蛍光単位)を直線領域で計算した。
2.化合物における阻害パーセントを等式
{(vo−vi)/vo}×100=阻害%
[式中、vo=コントロール反応の速度(阻害薬なし)
vi=化合物の存在下での反応の速度]
により計算した。
試験化合物(1μM)を313mM MgCl2及び0.78mg/mL HLM(HL101)と共に100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中37℃にて96深型ウェルプレートでインキュベートした。この反応混合物を2つのグループ、非P450グループ及びP450グループに分割した。NADPHをP450グループの反応混合物だけに加えた。P450グループのサンプルのアリコートを0、10、30、及び60分の時点で回収した。ここで0分の時点は、NADPHがP450グループの反応混合物に加えられた時間を示す。非P450グループのサンプルのアリコートを−10及び65分の時点で回収した。回収したアリコートを内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を遠心分離(2000rpm、15分)で沈降させた。上清中の化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定した。
半減期=ln 2/k
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンズ酸、塩酸塩/塩化物塩、臭化水素酸塩/臭化物塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
適切な塩に関する概説については、Stahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection、and Use」(Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002)を参照のこと。
本発明の化合物は、本明細書中以前に定義された式(I)の化合物、本明細書中以後で定義されるその多形体、プロドラッグ、及び異性体(光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む)並びに同位体で標識した式(I)の化合物を含む。
前述のように、本発明は、本明細書中以前に定義された式(I)の化合物の全ての多形体を含む。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合、そのエステル、例えば、水素と(C1−C8)アルキルとの置き換え;
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合、そのエーテル、例えば、水素と(C1−C6)アルカノイルオキシメチルとの置き換え;及び
(iii)式(I)の化合物が第1級アミノ又は第2級アミノ官能基(−NH2又は−NHR、ここでRはHではない)を含む場合、そのアミド、例えば、一方又は両方の水素と(C1−C10)アルカノイルとの置き換え。
前述の例及び他のプロドラッグの型の例による置き換える基のさらなる例は、前述の参考文献に見いだされ得る。
1つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、2つ又はそれ以上の立体異性体として存在することができる。式(I)の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何cis/trans(又はZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト基若しくはオキシム基又は芳香族部分構造を含む場合、互変異性異性現象(「互変異性」)が発生し得る。単一の化合物が1つより多くの種類の異性現象を示し得ることが理解される。
個々のエナンチオマーの製造/単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。
本発明は、1つ又はそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数が自然で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子と置き換えられている、薬学的に許容しうる同位体で標識された式(I)の化合物を全て含む。
重水素、すなわち2Hのようなより重い同位体との置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した投薬必要量を提供し得、それ故いくつかの状況では好ましいかもしれない。
11C、18F、15O及び13Nのような陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用であり得る。
薬学的用途を意図される本発明の化合物は、結晶性生成物として投与されても非晶性生成物として投与されてもよい。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、若しくは噴霧乾燥、又は蒸発乾固のような方法により、例えば、固形の詰め物、散剤、又はフィルムとして得られ得る。マイクロ波乾燥又は高周波乾燥がこの目的のために使用され得る。
(i)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン;
(ii)非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、及びそれらの薬学的に許容しうる塩;
(iii)バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール(butabital)、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール(theamylal)、チオペンタール及びそれらの薬学的に許容しうる塩;
(iv)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン類、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム及びそれらの薬学的に許容しうる塩;
(v)鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン及びそれらの薬学的に許容しうる塩;
(vii)骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン(orphrenadine)及びそれらの薬学的に許容しうる塩;
(viii)α−2−デルタリガンド、例えば、ガバペンチン及びプレガバリン;
(ix)α−アドレナリン作動性化合物、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン及び4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノル−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
(x)三環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン(amytriptiline)及びノルトリプチリン(nortriptiline);
(xii)セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム及びセルトラリン;
(xiii)混合セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ミルナシプラン、ベンラファクシン及びデュロキセチン;
(xiv)ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン;
(xv)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2及びNK−1アンタゴニスト、例えば(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン(naphthridine)−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント、ダピタント及び3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S);
(xvii)COX−2阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブ;
(xviii)非選択的COX阻害薬(好ましくはGI保護と共に)、例えば、ニトロフルルビプロフェン(HCT−1026);
(xiv)コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
(xx)神経安定薬、例えばドロペリドール;
(xxii)β−アドレナリン作動性化合物、例えばプロプラノロール;
(xxiii)局所麻酔薬、例えばメキシレチン;
(xxiv)コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン;
(xxv)セロトニン受容体作用薬及びセロトニン受容体アンタゴニスト;
(xxvi)コリン作用性(ニコチン性)鎮痛薬;並びに
(xxvii)種々雑多な鎮痛剤、例えばTramadol(登録商標);
(xxviii)NMDA受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)及びその代謝産物のデキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン及びcis−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸及びそれらの薬学的に許容しうる塩;
(xxix)PDEV阻害薬、例えばシルデナフィル、バルデナフィル又はタダラフィル(taladafil)。
本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを含み得、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与若しくは舌下投与が使用され得る。
経口投与に適切な製剤としては、固形製剤、例えば錠剤、粒子状物質を含有するカプセル剤、液剤、又は散剤、舐剤(液体入りを含む)、チューズ、多粒子及びナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム(粘膜付着を含む)、オビュール(ovules)、スプレー及び液体製剤が挙げられる。
本発明の化合物はまた、Liang and ChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981−986(2001)に記載されるような速溶性、速崩性投薬形態で使用され得る。
錠剤はまた、一般的には滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む。滑沢剤は一般的には錠剤の0.25質量%〜10質量%、好ましくは0.5質量%〜3質量%を構成する。
典型的な錠剤は、約80%までの薬物、約10質量%〜約90質量%の結合剤、約0質量%〜約85質量%の希釈剤、約2質量%〜約10質量%の崩壊剤、及び約0.25質量%〜約10質量%の滑沢剤を含有する。
錠剤製剤は、H.Lieberman及びL.Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets、Vol.1」、Marcel Dekker、N.Y.、N.Y.、1980(ISBN 0−8247−6918−X)において考察されている。
本発明の目的のために適切な変更放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載される。高エネルギー分散並びに浸透粒子及び被覆粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Verma et al、Pharmaceutical Technology On−line、25(2)、1−14(2001)に見いだされる。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、WO 00/35298に記載される。
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉、又は内臓に直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内及び皮下が挙げられる。非経口投与に適切なデバイスとしては、針(極微針を含む)注射器、無針注射器及び注入技術が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には塩、炭水化物及び緩衝化剤(好ましくは、3〜9のpH)のような補形薬を含有し得る水溶液であるが、いくつかの適用については、それらは滅菌非水溶液又は滅菌パイロジェンフリー水のような適切な賦形剤と共に使用されるための粉末化乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
非経口液剤の製造において使用される式(I)の化合物の溶解度は、適切な製剤技術の使用、例えば溶解度増強剤の組み込みにより増大され得る。無針注射投与での使用のための製剤は、滅菌パイロジェンフリー水のような適切な賦形剤と共に粉末化形態の本発明の化合物を含む。
本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜に、すなわち経皮的に(dermally)又は経皮的に(transdermally)局所投与され得る。この目的(purpose tio)のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、オブラート剤、インプラント、スポンジ、繊維、帯具及びマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた、使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が組み込まれ得る−例えば、J Pharm Sci、88(10)、955−958 by Finnin and Morgan(October 1999)を参照のこと。
局所投与のための製剤は、即時制御放出及び/又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
本発明の化合物はまた、鼻腔内又は吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独、混合物として、例えば、乳糖との乾式ブレンドで、又は混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合のいずれか)で、 乾式粉末吸入器から、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは細かい霧を生成するために電気流体力学を使用する噴霧器)、若しくはネブライザからのエアゾールスプレーとして、適切な噴射剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを用いるか又は用いずに、投与することができる。鼻腔内用途については、散剤は生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。
乾式散剤又は懸濁剤における使用の前に、薬物生成物は吸入による送達のために適切な大きさに微粉化される(典型的には5ミクロン未満)。これは、あらゆる適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥により達成され得る。
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ(DL−乳酸−co−グリコール酸(PGLA)を使用して、即時制御放出及び/又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、座剤、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で直腸又は膣内投与され得る。カカオ脂は、伝統的な座剤基剤であるが、種々の代替物が、必要に応じて使用され得る。
直腸/膣内投与用の製剤は、即時制御放出及び/又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
本発明の化合物はまた、典型的には等張性のpHを調整した滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、眼又は耳に直接投与され得る。眼及び耳投与に適切な他の製剤としては、軟膏、生体分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)及び非生体分解性(例えばシリコーン)のインプラント、オブラート剤、レンズ及び粒子系又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ジェランガム(gelan gum)のようなポリマーは、保存料、例えば、塩化ベンザルコニウムと共に組み込まれ得る。このような製剤はまた、イオントフォレーゼにより送達され得る。
眼/耳投与用の製剤は、即時制御放出及び/又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
本発明の化合物は、それらの溶解度、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティー及び/又は安定性を、前述の投与形式のいずれかにおける使用のについて改善するために、可溶性高分子実体、例えばシクロデキストリン及び適切なその誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせられ得る。
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は、大部分の投薬形態及び投与経路に一様に有用であることが見いだされる。包接錯体及び非包接錯体の両方が使用され得る。薬物との直接的な複合体化の代替として、シクロデキストリンは補助添加物として、すなわち担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願WO 91/11172、WO 94/02518及びWO 98/55148に見いだされ得る。
例えば特定の疾患又は状態を処置する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましくあり得る限りは、その少なくとも1つが本発明に従う化合物を含有する2つ又はそれ以上の医薬組成物が、それら組成物の同時投与(coadministration)に適切なキットの形態で便利に組み合わされ得るということは、本発明の範囲内である。
本発明のキットは、異なる投薬形態、例えば経口及び非経口を投与するため、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、又は互いに対して別々の組成物を滴定するために、特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは典型的には投与についての指示を含み、そしていわゆる記憶補助を備える。
ヒト患者への投与については、本発明の化合物合計日用量は、当然のことながら投与の形式に依存して、典型的には0.1mg〜3000mgの範囲、好ましくは1mg〜500mgの範囲である。例えば、経口投与は、0.1mg〜3000mg、好ましくは1mg〜500mgの合計日用量を要し得るが、静脈内用量は、0.1mg〜1000mg、好ましくは0.1mg〜300mgしか要しないかもしれない。合計日用量は、単回用量又は分割用量で投与され得る。
疑念を回避するため、「処置」への本明細書中での言及は、治療的処置、緩和処置及び予防的処置への言及を含む。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル(100mg、0.38mmol)、2−クロロフェノール(43μL、0.42mmol)及び炭酸カリウム(105mg、0.76mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の混合物を室温で3時間撹拌し、そして50℃で4時間撹拌した。水(5ml)を加え、そしてこの混合物をジエチルエーテル(15ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15ml)で洗浄し、そして乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除去した後、残留物をヘキサン/酢酸エチル(9/1)で溶出するpTLCにより精製して、103mg(87%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.04−8.03(1H、m)、7.91−7.87(1H、m)、7.59−7.55(1H、m)、7.42−7.39(1H、m)、7.24−7.18(1H、m)、7.02−6.90(2H、m)、5.53(2H、s)、3.93(3H、s)。
5−クロロ−2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1、103mg、0.33mmol)のメタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)中の溶液に、2N水酸化ナトリウム(1ml)、そして混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を水(5ml)で希釈し、そして溶液を2N塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空乾燥して85mg(86%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.92(1H、br.s)、7.33(2H、br.s)、7.48−7.45(1H、m)、7.35−7.28(1H、m)、7.15−7.12(1H、m)、7.02−6.96(1H、m)、5.52(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z295(M−H)-。
[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]アミン(10.00g、50.0mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(11.45g、52.5mmol)、トリエチルアミン(7.66ml、55.0mmol)のジクロロメタン(200ml)中の混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(500ml)で希釈し、そして1M塩酸(300ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300ml)、そしてブライン(300ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を冷ヘキサンで洗浄して14.73g(98%)の表題化合物を白色固体として得た:
1H−NMR(CDCl3)δ7.47−7.42(2H、m)、7.18(2H、d、J=8.4Hz)、5.30(2H、br.s)、1.41(12H、br.s)。
tert−ブチル[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバメート(工程3、14.73g、49.1mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパン(2.03g、4.91mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.10g、4.91mmol)、トリエチルアミン(20.5ml、147mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(dimethylforamide)(120ml)及びメタノール(180ml)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下で80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をエーテル(800ml)で希釈し、そして水(500ml×3)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン/酢酸エチル(5:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して12.83g(94%)の表題化合物を白色固体として得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.02−7.99(2H、m)、7.37(2H、d、J=8.4Hz)、4.83(2H、br.s)、3.91(3H、s)、1.46−1.42(12H、m)。
4−{(1S)−1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程4、12.83g、45.9mmol)を、トリフルオロ酢酸(100ml)及びジクロロメタン(100ml)で室温にて16時間処理した。溶媒の除去後、残留物を10%塩化水素メタノール溶液(100ml)で希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで洗浄して9.40g(95%)の表題化合物を白色固体として得た:
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.67(2H、br.s)、8.01(2H、d、J=8.4Hz)、7.68(2H、d、J=8.4Hz)、4.49(1H、q、J=6.9Hz)、3.87(3H、s)、1.53(3H、d、J=6.9Hz)。
5−クロロ−2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2、85mg、0.28mmol)、4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(工程5、73mg、0.34mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(107mg、0.56mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(76mg、0.56mmol)及びトリエチルアミン(117μL、0.84mmol)のジクロロメタン(3ml)中の混合物を室温で19時間撹拌した。水(5ml)を加え、そして有機相を分離した。水相を酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除去した後、残留物をヘキサン/酢酸エチル(2/1)で溶出するpTLCにより精製して105mg(82%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ7.90−7.87(2H、m)、7.64(1H、d、J=2.2Hz)、7.50−7.31(5H、m)、7.24−7.18(1H、m)、6.97−6.87(3H、m).5.36−5.25(1H、m)、5.06(2H、dd、J=19.6、11.2Hz)、3.91(3H、s)、1.27(3H、d、J=7.3Hz);
MS(ESI)m/z458(M+H)+、456(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程6、407mg、1.02mmol)の撹拌メタノール(10ml)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでエバポレートした。残留物を酢酸エチル(100ml)と2N塩酸(100ml)との間で分配した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル(100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして濃縮した。残留固形物を酢酸エチルから再結晶して248mg(64%)の表題化合物を白色固体として得た:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.10−9.07(1H、m)、7.87−7.84(2H、m)、7.67−7.59(3H、m)、7.48−7.42(3H、m)、7.29−7.23(1H、m)、7.03−6.94(2H、m)、5.23(1H、s)、5.17−5.06(1H、m)、1.44(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z444(M+H)+、442(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を、実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び3−クロロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.02(1H、d、J=2.4Hz)、7.67(1H、d、J=8.4Hz)、7.53(1H、dd、J=8.4、2.4Hz)、7.21(1H、t、J=8.1Hz)、7.00−6.85(3H、m)、5.44(2H、s)、3.92(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.90−7.89(1H、m)、7.70−7.62(2H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.08−6.74(3H、m)、5.44(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z295(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.93−7.90(2H、m)、7.61(1H、br.s)、7.45−7.44(2H、m)、7.33−7.30(2H、m)、7.22−7.16(1H、m).6.99−6.96(1H、m)、6.85−6.84(1H、m)、6.77−6.73(1H、m)、6.66−6.63(1H、m)、5.34−5.23(1H、m)、5.02(2H、s)、3.92(3H、s)、1.49(3H、d、J=7.0Hz);MS(ESI)m/z458(M+H)+、456(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.05−9.02(1H、m)、7.82−7.85(2H、m)、7.61−7.55(3H、m)、7.42−7.39(2H、m)、7.30−7.24(1H、m)、7.01−6.94(2H、m)、6.83−6.79(1H、m)、5.17(2H、s)、5.15−5.05(1H、m)、1.42(3H、d、J=7.3Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z444(M+H)+、442(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び4−クロロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.02(1H、d、J=2.3Hz)、7.68(1H、d、J=8.5Hz)、7.52(1H、dd、J=8.5、2.3Hz)、7.28−7.22(2H、m)、6.94−6.88(2H、m)、5.43(2H、s)、3.91(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.89−7.88(1H、m)、7.69−7.61(2H、m)、7.38−7.32(2H、m)、7.03−6.97(2H、m)、5.42(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z295(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.91−7.88(2H、m)、7.62(1H、br.s)、7.44(2H、br.s)、7.37−7.19(4H、m)、6.82−6.74(2H、m)、6.67−6.39(1H、m)、5.34−5.23(1H、m)、5.00(2H、s)、3.92(3H、s)、1.48(3H、d、J=6.8Hz);
MS(ESI)m/z458(M+H)+、456(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07−9.04(1H、m)、7.87−7.84(2H、m)、7.60−7.54(3H、m)、7.48−7.45(2H、m)、7.29−7.26(2H、m)、6.87−6.84(2H、m)、5.17−5.05(3H、m)、1.43(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z444(M+H)+、442(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び4−フルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.01(1H、d、J=2.2Hz)、7.69(1H、d、J=8.5Hz)、7.52(1H、dd、J=8.5、2.2Hz)、7.02−6.89(4H、m)、5.42(2H、s)、3.91(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.90−7.89(1H、m)、7.71−7.63(2H、m)、7.17−7.10(2H、m)、7.01−6.96(2H、m)、5.40(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z279(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.91−7.88(2H、m)、7.63(1H、br.s)、7.47−7.40(2H、m)、7.32−7.29(2H、m)、6.99−6.92(2H、m)、6.81−6.75(3H、m)、5.33−5.23(1H、m)、4.98(2H、s)、3.92(3H、s)、1.47(3H、d、J=7.0Hz);
MS(ESI)m/z442(M+H)+、440(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07−9.04(1H、m)、7.86−7.83(2H、m)、7.61−7.54(3H、m)、7.49−7.46(2H、m)、7.10−7.03(2H、m)、6.88−6.82(2H、m)、5.13−5.05(3H、m)、1.42(3H、d、J=6.8Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z428(M+H)+、426(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び3−フルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.02(1H、d、J=2.3Hz)、7.68(1H、d、J=8.6Hz)、7.53(1H、dd、J=8.6、2.3Hz)、7.28−7.19(1H、m)、6.78−6.65(3H、m)、5.45(2H、s)、3.92(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.91−7.89(1H、m)、7.71−7.63(2H、m)、7.38−7.29(1H、m)、6.89−6.75(3H、m)、5.44(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.93−7.90(2H、m)、7.61(1H、brs)、7.45(2H、br.s)、7.33−7.18(3H、m)、6.75−6.54(4H、m)、5.31−5.26(1H、m)、5.03(2H、s)、3.91(3H、s)、1.48(3H、d、J=7.1Hz);
MS(ESI)m/z442(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.08−9.05(1H、m)、7.87−7.84(2H、m)、7.61−7.55(3H、m)、7.49−7.46(2H、m)、7.31−7.23(1H、m)、6.79−6.67(3H、m)、5.20−5.06(3H、m)、1.43(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z428(M+H)+、426(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び2−フルオロフェノールから製造した:1H−NMR(CDCl3)δ8.02(1H、d、J=2.4Hz)、7.80−7.77(1H、m)、7.57−7.53(1H、m)、7.15−6.89(4H、m)、5.52(2H、s)、3.92(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.91−7.90(1H、m)、7.74−7.66(2H、m)、7.28−7.09(3H、m)、7.01−6.93(1H、m)、5.49(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.91(2H、d、J=8.2Hz)、7.63(1H、br.s)、7.42(2H、br.s)、7.35(2H、d、J=8.2Hz)、7.11−6.89(5H、m)、5.35−5.24(1H、m)、5.15−5.05(2H、m)、3.91(3H、s)、1.50(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z442(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.11−9.08(1H、m)、7.86−7.83(2H、m)、7.64−7.57(3H、m)、7.49−7.46(2H、m)、7.25−7.17(1H、m)、7.11−7.03(2H、m)、6.98−6.90(1H、m)、5.21−5.05(3H、m)、1.43(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z428(M+H)+、426(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び2,3−ジフルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.03(1H、d、J=2.3Hz)、7.76(1H、d、J=8.5Hz)、7.55(1H、dd、J=8.5、2.3Hz)、7.02−6.92(1H、m)、6.84−6.75(2H、m)、5.53(2H、s)、3.93(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.92−7.91(1H、m)、7.74−7.65(2H、m)、7.19−7.10(1H、m)、7.06−6.97(2H、m)、5.53(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z297(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.94−7.91(2H、m)、7.59(1H、br.s)、7.45(2H、br.s)、7.39−7.35(2H、m)、7.00−6.64(4H、m)、5.35−5.24(1H、m)、5.18−5.08(2H、m)、3.91(3H、s)、1.53(3H、d、J=7.1Hz);
MS(ESI)m/z460(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.10−9.07(1H、m)、7.85−7.82(2H、m)、7.63(3H、br.s)、7.47−7.44(2H、m)、7.09−6.90(3H、m)、5.30−5.05(3H、m)、1.43(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z446(M+H)+、444(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び2,4−ジフルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.02(1H、d、J=2.2Hz)、7.78−7.75(1H、m)、7.57−7.53(1H、m)、7.01−6.73(3H、m)、5.48(2H、s)、3.92(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.91−7.90(1H、m)、7.74−7.65(2H、m)、7.36−7.27(1H、m)、7.24−7.15(1H、m)、7.06−6.97(1H、m)、5.47(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z297(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.94−7.91(2H、m)、7.61(1H、br.s)、7.42(2H、br.s)、7.39−7.36(2H、m)、6.93−6.73(4H、m)、5.35−5.25(1H、m)、5.07(2H、s)、3.91(3H、s)、1.53(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z460(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.10−9.07(1H、m)、7.85−7.82(2H、m)、7.59(3H、br.s)、7.48−7.45(2H、m)、7.30−7.21(1H、m)、7.12−7.03(1H、m)、6.98−6.90(1H、m)、5.26−5.05(3H、m)、1.43(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z446(M+H)+、444(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び2,5−ジフルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.03(1H、d、J=2.2Hz)、7.74(1H、d、J=8.4Hz)、7.55(1H、dd、J=8.4、2.2Hz)、7.10−7.01(1H、m)、6.80−6.73(1H、m)、6.65−6.57(1H、m)、5.50(2H、s)、3.93(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.89−7.88(1H、m)、7.71−7.62(2H、m)、7.31−7.23(1H、m)、7.15−7.09(1H、m)、6.82−6.75(1H、m)、5.48(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.95−7.92(2H、m)、7.59(1H、br.s)、7.48−7.42(2H、m)、7.39−7.36(2H、m)、7.05−6.96(1H、m)、6.72−6.58(3H、m)、5.36−5.25(1H、m)、5.14−5.04(2H、m)、3.91(3H、s)、1.53(3H、d、J=7.1Hz);MS(ESI)m/z460(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.11−9.09(1H、m)、7.84−7.81(2H、m)、7.60(3H、br.s)、7.48−7.45(2H、m)、7.30−7.20(1H、m)、7.09−7.01(1H、m)、6.80−6.72(1H、m)、5.23(2H、s)、5.15−5.05(1H、m)、1.43(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z446(M+H)+、444(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び2,6−ジフルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.99(1H、d、J=2.3Hz)、7.84(1H、d、J=8.4Hz)、7.56(1H、dd、J=8.4、2.3Hz)、7.03−6.84(3H、m)、5.55(2H、s)、3.90(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.88−7.87(1H、m)、7.77−7.69(2H、m)、7.16−7.12(3H、m)、5.53(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.03−8.00(2H、m)、7.65−7.64(1H、m)、7.49−7.46(2H、m)、7.34−7.21(4H、m)、7.03−6.85(2H、m)、5.42−5.18(3H、m)、3.91(3H、s)、1.61(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z460(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06−9.04(1H、m)、7.89−7.86(2H、m)、7.69−7.59(3H、m)、7.49−7.46(2H、m)、7.13−7.09(3H、m)、5.33−5.23(2H、m)、5.15−5.05(1H、m)、1.43(3H、d、J=6.8Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z446(M+H)+、444(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び3,4−ジフルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.02(1H、d、J=2.3Hz)、7.66(1H、d、J=8.4Hz)、7.53(1H、dd、J=8.4、2.3Hz)、7.13−7.02(1H、m)、6.85−6.77(1H、m)、6.71−6.65(1H、m)、5.41(2H、s)、3.92(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.88−7.87(1H、m)、7.69−7.61(2H、m)、7.40−7.30(1H、m)、7.16−7.08(1H、m)、6.82−6.77(1H、m)、5.59(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.93−7.90(2H、m)、7.59(1H、br.s)、7.45−7.44(2H、m)、7.36−7.32(2H、m)、7.09−6.99(1H、m)、6.68−6.60(1H、m)、6.58−6.50(2H、m)、5.34−5.24(1H、m)、5.04−4.95(2H、m)、3.92(3H、s)、1.52(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z460(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.08−9.05(1H、m)、7.87−7.82(2H、m)、7.57(3H、br.s)、7.48−7.45(2H、m)、7.35−7.23(1H、m)、6.98−6.90(1H、m)、6.68−6.64(1H、m)、5.16−5.06(3H、m)、1.43(3H、d、J=6.8Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z446(M+H)+、444(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び3,5−ジフルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.04−8.03(1H、m)、7.66−7.63(1H、m)、7.56−7.52(1H、m)、6.59−6.40(3H、m)、5.43(2H、s)、3.92(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.88(1H、d、J=2.2Hz)、7.69−7.60(2H、m)、6.84−6.74(3H、m)、5.42(2H、s)、COOHのピークは観測されなかった。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.96−7.93(2H、m)、7.57(1H、br.s)、7.45−7.44(2H、m)、7.37−7.34(2H、m)、6.49−6.33(4H、m)、5.35−5.24(1H、m)、5.04(2H、s)、3.92(3H、s)、1.53(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z460(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.09−9.06(1H、m)、7.86−7.83(2H、m)、7.58(3H、br.s)、7.49−7.46(2H、m)、6.80−6.71(1H、m)、6.64−6.57(2H、m)、5.22−5.05(3H、m)、1.43(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z446(M+H)+、444(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び4−メチルフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.00(1H、d、J=2.3Hz)、7.71(1H、d、J=8.4Hz)、7.51(1H、dd、J=8.4、2.3Hz)、7.10−7.07(2H、m)、6.89−6.85(2H、m)、5.43(2H、s)、3.91(3H、s)、2.29(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.85(1H、m)、7.65−7.59(2H、m)、7.09−7.06(2H、m)、6.85−6.82(2H、m)、5.37(2H、s)、2.21(3H、s)、COOHのピークは観測されなかった。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ7.89−7.86(2H、m)、7.68(1H、br.s)、7.45−7.39(2H、m)、7.29−7.26(2H、m)、7.10−7.07(2H、m)、7.01−6.99(1H、m)、6.78−6.75(2H、m)、5.33−5.22(1H、m)、5.02−4.93(2H、m)、3.91(3H、s)、2.31(3H、s)、1.42(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z438(M+H)+、436(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07−9.04(1H、m)、7.86−7.83(2H、m)、7.60−7.53(3H、m)、7.49−7.46(2H、m)、7.05−7.02(2H、m)、6.74−6.71(2H、m)、5.15−5.03(3H、m)、2.22(3H、s)、1.43(3H、d、J=7.3Hz)、COOHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z424(M+H)+、422(M−H)-。
4−{(1S)−1−[(5−クロロ−2−{[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エチル}安息香酸
3−フルオロ−5−ヒドロキシピリジン(34mg、0.30mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、12mg、0.30mmol)を0℃で加え、そしてこの混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物にジメチルホルムアミド中の2−(ブロモメチル)−5−クロロ安息香酸メチル(100mg、0.4mmol)を加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して47mg(53%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.25(1H、d、J=1.5Hz)、8.14(1H、d、J=2.2Hz)、8.05(1H、d、J=2.2Hz)、7.66(1H、d、J=8.4Hz)、7.57(1H、dd、J=8.4、2.2Hz)、7.10−7.00(1H、m)、5.51(2H、s)、3.93(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−{[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}安息香酸メチル(工程1)から製造した。表題化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した:
MS(ESI)m/z280(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−{[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ 8.18−8.10(2H、m)、7.95(2H、d、J=8.3Hz)、7.60−7.43(3H、m)、7.38(2H、d、J=8.3Hz)、6.89(1H、dt、J=10.0、2.4Hz)、6.49−6.42(1H、m)、5.37−5.22(1H、m)、5.16(2H、s)、3.92(3H、s)、1.55(3H、d、J=7.0Hz);
MS(ESI)m/z443(M+H)+.
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[(5−クロロ−2−{[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.10(1H、d、J=8.1Hz)、8.23−8.09(2H、m)、7.84(2H、d、J=8.2Hz)、7.60−7.50(3H、m)、7.47(2H、d、J=8.2Hz)、7.38−7.28(1H、m)、5.25(2H、s)、5.10(1H、dq、J=8.1、6.9Hz)、1.43(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z429(M+H)+、427(M−H)-。
4−{(1S)−1−[(5−クロロ−2−{[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エチル}安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモメチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び3−クロロ−5−ヒドロキシピリジンから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.29(1H、d、J=2.8Hz)、8.22(1H、d、J=2.0Hz)、8.05(1H、d、J=2.2Hz)、7.66(1H、d、J=8.4Hz)、7.56(1H、dd、J=8.4、2.2Hz)、7.35−7.25(1H、m)、5.50(2H、s)、3.92(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−{[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}安息香酸メチル(工程1)から製造した:MS(ESI)m/z296(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−{[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.23−8.15(2H、m)、7.95(2H、d、J=8.3Hz)、7.57−7.54(1H、m)、7.48(2H、s)、7.38(2H、d、J=8.3Hz)、7.15(1H、t、J=2.2Hz)、6.45−6.35(1H、m)、5.35−5.22(1H、m)、5.15(2H、s)、3.92(3H、s)、1.56(3H、d、J=7.0Hz);
MS(ESI)m/z459(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[(5−クロロ−2−{[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エチル}ベンゾエートから製造した(工程3):
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.09(1H、d、J=8.6Hz)、8.23−8.15(2H、m)、7.84(2H、d、J=8.2Hz)、7.60(3H、br.s)、7.50−7.40(3H、m)、5.34−5.20(2H、m)、5.19−5.00(1H、m)、1.43(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z445(M+H)+、443(M−H)-。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(シクロペンチルオキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
2−(ブロモメチル)−5−クロロ安息香酸メチル(200mg、0.80mmol)、シクロペンタノール(379mg 4.4mmol)、及びカリウムtert−ブトキシド(448mg、4.0mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)中の混合物を、室温で3時間撹拌した。この混合物を2N塩酸で酸性化し、そして酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して100mg(49%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.05(1H、d、J=2.2Hz)、7.58(1H、d、J=8.4Hz)、7.52(1H、dd、J=8.4、2.2Hz)、4.78(2H、s)、4.15−4.05(1H、m)、1.90−1.50(8H、m);
MS(ESI)m/z253(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(シクロペンチルオキシ)メチル]安息香酸(工程1)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.17−8.07(1H、m)、8.03(2H、d、J=8.4Hz)、7.80(1H、d、J=2.1Hz)、7.47(2H、d、J=8.4Hz)、7.38(1H、dd、J=8.1、2.1Hz)、7.25(1H、d、J=8.1Hz)、5.45−5.30(1H、m)、4.50(1H、d、J=11.7Hz)、4.44(1H、d、J=11.7Hz)、3.98−3.87(4H、m)、1.80−1.40(11H、m);
MS(ESI)m/z416(M+H)+、414(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(シクロペンチルオキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチルから製造した(工程2):
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97(1H、d、J=7.7Hz)、7.93(2H、d、J=7.9Hz)、7.60−7.40(5H、m)、5.22−5.04(1H、m)、4.42(2H、s)、3.90−3.80(1H、br)、1.70−1.35(11H、m);
MS(ESI)m/z402(M+H)+、400(M−H)-。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(イソブトキシメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
表題化合物を実施例16の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモメチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び2−メチルプロパン−1−オールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.05(1H、d、J=2.4Hz)、7.61(1H、d、J=8.4Hz)、7.53(1H、dd、J=8.4、2.4Hz)、4.82(2H、s)、3.36(2H、d、J=6.4Hz)、2.05−1.88(1H、m)、0.96(6H、d、J=6.6Hz);
MS(ESI)m/z241(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−(イソブトキシメチル)安息香酸(工程1)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
MS(ESI)m/z404(M+H)+、402(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(イソブトキシメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(工程2)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97(1H、d、J=8.1Hz)、7.92(2H、d、J=7.9Hz)、7.55−7.45(5H、m)、5.12(1H、dq、J=8.1、7.0Hz)、4.49(1H、d、J=13.0Hz)、4.44(1H、d、J=13.0Hz)、3.09(2H、d、J=6.2Hz)、1.80−1.65(1H、m)、1.44(3H、d、J=7.0Hz)0.82(6H、d、J=6.8Hz);
MS(ESI)m/z390(M+H)+、388(M−H)-。
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
粗製5−クロロ−2−メチルニコチン酸メチル1−オキシド(Organic letters、2001、3、209、2.29mmol)及びトリフルオロ酢酸(453μL、3.21mmol)のジクロロメタン(20ml)中の混合物を室温で2日間撹拌し、そして45℃で1時間加熱した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と酢酸エチル(50ml)との間で分配した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して225mgの表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H、d、J=2.0Hz)、8.19(1H、d、J=2.0Hz)、5.34(2H、s)。
3−クロロフロ[3,4−b]ピリジン−5(7H)−オン(工程1、110mg、0.65mmol)及び4−クロロフェノール(416mg、3.24mmol)の混合物を130℃にN2下で加熱し、次いでナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、250mg、1.30mmol)をこの混合物に130℃で滴下した。混合物を同じ温度に4時間加熱した。冷却後、この混合物に10%クエン酸水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して113mgの表題化合物を得た:
MS(ESI)m/z298(M+H)+、296(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ニコチン酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
MS(ESI)m/z459(M+H)+、457(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.17(1H、d、J=7.5Hz)、8.72(1H、s)、8.08(1H、s)、7.85(2H、d、J=7.9Hz)、7.46(2H、d、J=7.9Hz)、7.26(2H、d、J=7.5Hz)、6.83(2H、d、J=7.5Hz)、5.23(1H、d、J=11.9Hz)、5.18(1H、d、J=11.9Hz)、5.13−5.15(1H、m)、1.41(3H、d、J=7.3Hz);
MS(ESI)m/z445(M+H)+、443(M−H)-。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−({3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
表題化合物を実施例1の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び3−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(WO 2003018566)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.02(1H、d、J=2.3Hz)、7.68(1H、d、J=8.4Hz)、7.52(1H、dd、J=8.4、2.3Hz)、7.43−7.29(3H、m)、7.12−7.08(1H、m)、5.49(2H、s)、3.91(3H、s)、3.01(3H、d、J=4.9Hz)、NHのピークは観測されなかった;
MS(ESI)m/z334(M+H)+。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−({3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.43−8.41(1H、m)、7.89(1H、br.s)、7.70−7.63(2H、m)、7.42−7.33(3H、m)、7.12−7.09(1H、m)、5.45(2H、s)、2.75(3H、d、J=4.5Hz)、COOHのピークは観測されなかった);
MS(ESI)m/z320(M+H)+、318(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−({3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程3)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ9.08(1H、d、J=7.6Hz)、8.40−8.39(1H、m)、7.83(2H、d、J=8.2Hz)、7.61−7.54(3H、m)、7.48(2H、d、J=8.2Hz)、7.42−7.38(2H、m)、7.30(1H、t、J=7.8Hz)、6.97−6.94(1H、m)、5.21−5.04(3H、m)、3.81(3H、s)、2.75(3H、d、J=4.5Hz)、1.41(3H、d、J=7.1Hz);
MS(ESI)m/z481(M+H)+、479(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−({3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97−8.94(1H、m)、8.31−8.29(1H、m)、7.76−7.73(2H、m)、7.47−7.14(8H、m)、6.89−6.84(1H、m)、5.08−4.94(3H、m)、2.65(3H、d、J=4.3Hz)、1.31(3H、d、J=7.0Hz)、COOHのピークは観測されなかった; MS(ESI)m/z467(M+H)+、465(M−H)-。
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
表題化合物を実施例18の工程2に記載される手順に従って3−クロロフロ[3,4−b]ピリジン−5(7H)−オン(Organic letters、2001、3、209.)及び3−クロロフェノールから製造した:
MS(ESI)m/z298(M+H)+、296(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程3に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ニコチン酸(工程1)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
MS(ESI)m/z459(M+H)+、457(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程3に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程2)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.16(1H、d、J=8.9Hz)、8.73(1H、s)、8.09(1H、s)、7.86(2H、d、J=8.1Hz)、7.45(2H、d、J=8.1Hz)、7.25(1H、t、J=7.6Hz)、6.99(1H、d、J=7.6Hz)、6.93(1H、s)、6.85−6.75(1H、m)、5.29−5.22(2H、m)、5.20−5.00(1H、m)、1.42(3H、d、J=7.2Hz);MS(ESI)m/z445(M+H)+、443(M−H)-。
4−{(1S)−1−[({2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(5.2g、30mmol)のメタノール(20ml)溶液に、濃硫酸(0.5ml)を加え、そして反応混合物を30時間還流下に撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして0.5N水酸化ナトリウム溶液を混合物に加えた。全体をジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして濃縮して3.2g(25%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.41(1H、d、J=3.0Hz)、7.93(1H、dd、J=3.0、7.6Hz)、3.98(3H、s)。
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸メチル(工程1、1.5g、7.91mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(914mg、0.79mmol)、メチルボロン酸(521mg、8.70mmol)及び炭酸カリウム(3.28g、23.7mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)中の混合物を110℃に20時間窒素雰囲気下にて加熱した。反応混合物をセライト(Celite(商標)(珪藻土))のパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(20/1〜4/1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して936mg(64%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.49(1H、d、J=3.0Hz)、7.93(1H、dd、J=3.0、8.7Hz)、3.94(3H、s)、2.81(3H、s)。
5−フルオロ−2−メチルニコチン酸メチル(工程2、936mg、5.53mmol)のジクロロメタン(100ml)中の冷却した(0℃)溶液に、3−クロロベンゼンカルボパーオキソイック酸(3−chlorobenzenecarboperoxoic acid)(2.38g、13.8mmol)を加え、そして反応懸濁液を終夜室温で撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物全体をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して1.12g(quant.)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.40−8.03(1H、m)、7.52(1H、dd、J=2.3、7.7Hz)、3.96(3H、s)、2.73(3H、s)。
表題化合物を実施例18の工程1に記載される手順に従って5−フルオロ−2−メチルニコチン酸メチル1−オキシド(工程3)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.80−8.74(1H、m)、7.89(1H、dd、J=2.6、6.6Hz)、5.35(2H、s)。
表題化合物を実施例18の工程2に記載される手順に従って3−フルオロフロ[3,4−b]ピリジン−5(7H)−オン(工程4)及び4−クロロフェノールから製造した: MS(ESI)m/z282(M+H)+、280(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−5−フルオロニコチン酸(工程5)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H、d、J=3.0Hz)、7.90(2H、d、J=8.2Hz)、7.80(1H、dd、J=2.8、8.2Hz)、7.35−7.20(5H、m)、6.83(2H、d、J=9.1Hz)、5.36−5.23(1H、m)、5.17(1H、d、J=10.1Hz)、5.12(1H、d、J=10.1Hz)、3.93(3H、s)、1.48(3H、d、J=6.9Hz)。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[({2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程6)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H、d、J=2.9Hz)、7.97(2H、d、J=8.2Hz)、7.82(1H、dd、J=2.9、8.1Hz)、7.38−7.20(5H、m)、6.86(2H、d、J=8.9Hz)、5.36−5.25(1H、m)、5.22−5.10(2H、m),1.49(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z429(M+H)+、427(M−H)-。
4−{(1S)−1−[(5−クロロ−2−{[(5−クロロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エチル}安息香酸
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、46mg、1.1mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)中の懸濁液に、テトラヒドロフラン(5ml)中の5−クロロ−N−メチルピリジン−2−アミン(128mg、1.14mmol)を室温で加え、そして30分間撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン(5ml)中の2−(ブロモメチル)−5−クロロ安息香酸メチル(250mg、0.95mmol)を室温で加え、そして80℃で8時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水を加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン/酢酸エチル(10/1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して102mg(33%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.07(1H、d、J=2.6Hz)、7.99(1H、d、J=2.2Hz)、7.42−7.33(2H、m)、7.09(1H、d、J=8.3Hz)、6.83(1H、d、J=9.0Hz)、5.07(2H、s)、3.91(3H、s)、3.11(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2に記載される手順に従って5−クロロ−2−{[(5−クロロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.02−7.97(1H、m)、7.93−7.89(1H、m)、7.46(1H、dd、J=2.6、9.2Hz)、7.38(1H、d、J=2.4、8.3Hz)、7.18(1H、d、J=8.3Hz)、6.51(1H、d、J=9.2Hz)、4.98−4.89(2H、br.s)、3.29(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−{[(5−クロロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸(工程2)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.19(1H、d、J=7.8Hz)、8.02(2H、d、J=8.2Hz)、7.72(1H、d、J=2.6Hz)、7.49(1H、d、J=2.1Hz)、7.45(2H、d、J=8.2Hz)、7.40(1H、dd、J=2.6、9.1Hz)、7.27(1H、dd、J=2.1、8.2Hz)、7.15(1H、d、J=8.2Hz)、6.48(1H、d、J=9.1Hz)、5.42−5.27(1H、m)、4.82(1H、d、J=16.3Hz)、4.69(1H、d、J=16.3Hz)、3.92(3H、s)、3.20(3H、s)、1.60(3H、d、J=6.9Hz)。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[(5−クロロ−2−{[(5−クロロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.23(1H、d、J=7.6Hz)、8.07(2H、d、J=8.2Hz)、7.74(1H、d、J=2.2Hz)、7.54−7.44(3H、m)、7.41(1H、dd、J=2.6、9.1Hz)、7.31−7.25(1H、m)、7.15(1H、d、J=8.4Hz)、6.49(1H、d、J=9.1Hz)、5.43−5.30(1H、m)、4.84(1H、d、J=16.5Hz)、4.71(1H、d、J=16.5Hz)、3.21(3H、s)、1.61(3H、d、J=6.9Hz);
MS(ESI)m/z458(M+H)+、456(M−H)-。
4−{(1S)−1−({5−クロロ−2−[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル}安息香酸
カリウムtert−ブトキシド(533mg、4.75mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、テトラヒドロフラン(2.5ml)中のシクロヘキシルメタノール(594mg、5.20mmol)、テトラヒドロフラン(tetarahydrofuran)(2.5ml)中の2−(ブロモメチル)−5−クロロ安息香酸メチル(250mg、0.95mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を2N塩酸溶液(pH約2)で0℃にて酸性化した。これをジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して302mgの粗製5−クロロ−2−[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]安息香酸を得た。実施例1の工程6に記載される手順に従って、このカルボン酸を132mg(31%)の表題化合物に変換した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.13−8.03(1H、m)、8.03(2H、d、J=8.2Hz)、7.81(1H、d、J=2.2Hz)、7.47(2H、d、J=8.2Hz)、7.38(1H、dd、J=2.2、8.1Hz)、7.24(1H、d、J=8.1Hz)、5.48−5.29(1H、m)、4.51(1H、d、J=11.5Hz)、4.44(1H、d、J=11.5Hz)、3.91(3H、s)、3.26−3.10(2H、m)、1.75−1.54(6H、m)、1.59(3H、d、J=7.1Hz)、1.50−1.35(1H、m)、1.23−1.05(2H、m)、0.93−0.73(2H、m)。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.14(1H、d、J=7.4Hz)、8.09(2H、d、J=8.2Hz)、7.83(1H、d、J=2.3Hz)、7.50(2H、d、J=8.2Hz)、7.39(1H、dd、J=2.3、8.1Hz)、7.25(1H、d、J=8.1Hz)、5.48−5.33(1H、m)、4.53(1H、d、J=11.5Hz)、4.46(1H、d、J=11.5Hz)、3.29−3.12(2H、m)、1.74−1.58(6H、m)、1.61(3H、d、J=6.9Hz)、1.53−1.33(1H、m)、1.26−1.08(2H、m)、0.93−0.78(2H、m);MS(ESI)m/z458(M+H)+、456(M−H)-。
4−{(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,2−ジメチルプロポキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル}安息香酸
表題化合物を実施例23の工程1に記載される手順に従って中間体として5−クロロ−2−[(2,2−ジメチルプロポキシ)メチル]安息香酸を経由して2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチルから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.12−8.00(1H、m)、8.03(2H、d、J=8.4Hz)、7.81(1H、d、J=2.3Hz)、7.48(2H、d、J=8.4Hz)、7.39(1H、dd、J=2.3、8.1Hz)、7.26(1H、d、J=8.1Hz)、5.46−5.33(1H、m)、4.53(2H、s)、3.91(3H、s)、3.10(1H、d、J=8.6Hz)、3.03(1H、d、J=8.6Hz)、1.59(3H、d、J=7.1Hz)、0.84(9H、s)。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,2−ジメチルプロポキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(工程1)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.13−8.05(3H、m)、7.84(1H、d、J=2.2Hz)、7.51(2H、d、J=8.2Hz)、7.40(1H、dd、J=2.2、8.1Hz)、7.26(1H、d、J=8.1Hz)、5.49−5.34(1H、m)、4.55(2H、s)、3.11(1H、d、J=8.6Hz)、3.04(1H、d、J=8.6Hz)、1.61(3H、d、J=6.9Hz)、0.84(9H、s);
MS(ESI)m/z404(M+H)+、402(M−H)-。
4−{(1S)−1−[(5−クロロ−2−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エチル}安息香酸
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、117.8mg、4.91mmol)のテトラヒドロフラン(25ml)中の懸濁液に、5−フルオロピリジン−2−アミン(500mg、4.46mmol)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を室温で加え、そして反応混合物を40℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物にヨウ化メチル(696.9mg、4.91mmol)を−40℃で加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌しながら放置した。反応物を水を加えてクエンチし、そして混合物全体を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して129mg(23%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ7.97(1H、d、J=2.6Hz)、7.28−7.17(1H、m)、6.34(1H、dd、J=3.5、9.1Hz)、2.90(3H、d、J=5.1Hz)。
表題化合物を実施例22の工程1に記載される手順に従って2−(ブロモエチル)−5−クロロ安息香酸メチル及び5−フルオロ−N−メチルピリジン−2−アミン(工程1)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.00(1H、d、J=3.3Hz)、7.99(1H、d、J=2.2Hz)、7.39(1H、dd、J=2.2、8.4Hz)7.25−7.16(1H、m)、7.13(1H、d、J=8.4Hz)、6.37(1H、dd、J=3.3、9.2Hz)、5.05(2H、s)、3.90(3H、s)、3.11(3H、s)。
表題化合物を実施例1の工程2及び6に記載される手順に従って中間体として5−クロロ−2−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸を経由して5−クロロ−2−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(工程2)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.32(1H、d、J=7.3Hz)、8.00(2H、d、J=8.3Hz)、7.71(1H、d、J=2.9Hz)、7.49(1H、d、J=2.0Hz)、7.43(2H、d、J=8.3Hz)、7.31−7.19(2H、m)、7.16(1H、d、J=8.3Hz)、6.48(1H、dd、J=3.3、9.4Hz)、5.43−5.25(1H、m)、4.78(1H、d、J=16.3Hz)、4.67(1H、d、J=16.3Hz)、3.90(3H、s)、3.17(3H、s)、1.57(3H、d、J=7.2Hz)。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[(5−クロロ−2−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程3)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.35(1H、d、J=7.5Hz)、8.06(2H、d、J=8.3Hz)、7.73(1H、d、J=2.9Hz)、7.52(1H、d、J=2.2Hz)、7.47(2H、dd、J=8.3Hz)、7.33−7.21(2H、m)、7.18(1H、d、J=8.3Hz)、6.50(1H、dd、J=3.3、9.4Hz)、5.42−5.32(1H、m)、4.80(1H、d、J=16.0Hz)、4.69(1H、d、J=16.0Hz)、3.19(3H、s)、1.59(3H、d、J=7.2Hz);
MS(ESI)m/z442(M+H)+、440(M−H)-。
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
2,5−ジクロロニコチン酸(30g、0.16mol)のトルエン(100ml)溶液に、エタノール(50ml)及び濃硫酸(1ml)を加えた。反応混合物を130℃で3日間撹拌しながら加熱した。次いで反応混合物を冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物全体を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして濃縮して34g(quant.)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.48(1H、d、J=2.6Hz)、8.15(1H、d、J=2.6Hz)、4.44(2H、dd、J=7.1、14.3Hz)、1.42(3H、t、J=7.1Hz)。
2,5−ジクロロニコチン酸エチル(工程1、10g、0.045mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.2g、4.5mmol)、トリメチルボロキシン(5.65g、0.045mmol)及び炭酸カリウム(18.66g、0.16mmol)の1,4−ジオキサン(10%水含有、100ml)中の混合物を7時間窒素雰囲気下で還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(50/1〜20/1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3.41g(38%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.57(1H、d、J=2.5Hz)、8.17(1H、d、J=2.5Hz)、4.39(2H、dd、J=7.1、14.2Hz)、2.81(3H、s)、1.41(3H、t、J=7.1Hz)。
表題化合物を実施例21の工程3に記載される手順に従って5−クロロ−2−メチルニコチン酸エチル(工程2)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.50(1H、d、J=1.8Hz)、7.74(1H、d、J=1.8Hz)、4.42(2H、dd、J=7.1、14.2Hz)、2.75(3H、s)、1.41(3H、t、J=7.1Hz)。
5−クロロ−2−メチルニコチン酸エチル1−オキシド(工程3、4.1g、19mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、無水トリフルオロメタン酢酸(4ml)を室温で加え、そして反応混合物を3日間撹拌した。反応混合物に2N塩酸溶液(30ml)を撹拌しながら加えた。30分後、混合物全体をジクロロメタンで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(20/1〜4/1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して840mg(20%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.69(1H、d、J=2.3Hz)、8.34(1H、d、J=2.3Hz)、5.06(2H、s)、4.42(2H、dd、J=7.1、14.9Hz)、1.42(3H、t、J=7.1Hz)。
5−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ニコチン酸エチル(工程4、340mg、1.59mmol)、3−フルオロフェノール(325mg、2.90mmol)、及びトリフェニルホスフィン(761mg、2.9mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)中の混合物にジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン(506mg、2.9mmol)中の40%溶液を加え、そして反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、そして混合物全体を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して300mg(56%)の表題化合物を得た:
1H−NMR(CDCl3)δ8.69(1H、d、J=2.3Hz)、8.23(1H、d、J=2.3Hz)、7.27−7.15(1H、m)、6.80−6.63(3H、m)、5.49(2H、s)、4.37(2H、dd、J=7.1、14.2Hz)、1.33(3H、t、J=7.1Hz)。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]ニコチン酸エチル(工程5)から製造した:
MS(ESI)m/z282(M+H)+、280(M−H)-。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]ニコチン酸(工程6)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.62(1H、d、J=2.4Hz)、8.00(1H、d、J=2.4Hz)、7.89(2H、d、J=8.3Hz)、7.34−7.14(4H、m)、6.76−6.65(2H、m)、6.65−6.56(1H、m)、5.34−5.20(1H、m)、5.17(1H、d、J=10.5Hz)、5.12(1H、d、J=10.5Hz)、3.91(3H、s)、1.47(3H、d、J=7.0Hz)。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程7)から製造した:
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.19(1H、d、J=7.7Hz)、8.73(1H、d、J=2.2Hz)、8.10(1H、d、J=2.2Hz)、7.84(2H、d、J=8.3Hz)、7.47(2H、d、J=8.3Hz)、7.25(1H、dd、J=8.1、15.8Hz)、6.83−6.60(3H、m)、5.24(1H、d、J=11.6Hz)、5.18(1H、d、J=11.6Hz)、5.16−5.03(1H、m)、1.41(3H、d、J=7.0Hz);
MS(ESI)m/z429(M+H)+、427(M−H)-。
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
表題化合物を実施例18の工程2に記載される手順に従って3−クロロフロ[3,4−b]ピリジン−5(7H)−オン(実施例18の工程1)及び4−フルオロフェノールから製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.73−8.62(1H、brs)、8.30−8.19(1H、brs)、6.98−6.80(4H、m)、5.47(2H、s)。
表題化合物を実施例1の工程6に記載される手順に従って5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ニコチン酸(工程1)及び4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル塩酸塩(実施例1の工程5)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.62(1H、d、J=2.4Hz)、8.05(1H、d、J=2.4Hz)、7.89(2H、d、J=8.4Hz)、7.34−7.27(3H、m)、7.02−6.91(2H、m)、6.87−6.78(2H、m)、5.34−5.22(1H、m)、5.14(1H、d、J=10.1Hz)、5.10(1H、d、J=10.1Hz)、3.92(3H、s)、1.47(3H、d、J=7.0Hz)。
表題化合物を実施例1の工程7に記載される手順に従って4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(工程2)から製造した:
1H−NMR(CDCl3)δ8.63(1H、d、J=2.4Hz)、8.07(1H、d、J=2.4Hz)、7.97(2H、d、J=8.3Hz)、7.40−7.28(3H、m)、7.03−6.94(2H、m)、6.92−6.83(2H、m)、5.37−5.24(1H、m)、5.17(1H、d、J=10.3Hz)、5.12(1H、d、J=10.3Hz)、1.48(3H、d、J=7.0Hz);
MS(ESI)m/z429(M+H)+、427(M−H)-。
ヒトEP4トランスフェクタントにおけるcAMPアッセイを、上記の方法を使用して実行した。これらの研究の結果を表1にまとめる。
Claims (18)
- 式(I):
Xは−CH−又は窒素原子を表し;
Yは−NR4、酸素原子又は硫黄原子を表し;
R4は水素原子又は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表し;
Zは水素原子又はハロゲン原子を表し;
R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基若しくは3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基;1〜3個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基;1つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基;又は1つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Het1を表し;
Het1は、1〜4個の環窒素ヘテロ原子又は0〜2個の窒素環ヘテロ原子及び1個の酸素環ヘテロ原子又は1個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する4〜7個の環原子を有する複素環式基を表し;
R2及びR3は独立して、水素原子若しくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表すか;又はR2基及びR3基は、3〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を共に形成し;そして
該置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、1〜4個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される]
の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - Xが窒素原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- Xが−CH−を表す、請求項1に記載の化合物。
- YがNR4又は酸素原子を表し;そして
R4が1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表す、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - Yが酸素原子を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Zがハロゲン原子を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基;3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基、1つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基;又は1つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Het1を表し;
Het1は、1〜2個の環窒素ヘテロ原子又は0〜2個の窒素環ヘテロ原子及び1個の酸素環ヘテロ原子又は1個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する5〜6個の環原子を有する複素環式基を表し;
該置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基及び2〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群より選択される、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、4〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表し;
R1の定義において言及される該フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか又は置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
該置換基αは、ハロゲン原子、1〜2個の炭素原子を有するアルキル基及びシアノ基からなる群より選択される、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、フッ素原子、塩素原子及びメチル基より独立して選択される1〜2個の基で場合により置換されるフェニル基を表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR3が独立して、水素原子又は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素原子を表し;そして
R3がメチル基を表す、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - 4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;及び
4−{(1S)−1−[({2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
より選択される請求項1に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩、及び適切な薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩、及び適切な薬学的に許容しうる担体を含む、哺乳動物被験体におけるプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬組成物。
- 哺乳動物被験体における、プロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための方法であって、該被験体に治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、上記方法。
- 医薬としての、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩の使用。
- 哺乳動物被験体におけるプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩の使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に定義された式(I)の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56808804P | 2004-05-04 | 2004-05-04 | |
US60/568,088 | 2004-05-04 | ||
PCT/IB2005/001134 WO2005105732A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-04-22 | Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007536366A true JP2007536366A (ja) | 2007-12-13 |
JP4054368B2 JP4054368B2 (ja) | 2008-02-27 |
Family
ID=34982397
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007512542A Active JP4054368B2 (ja) | 2004-05-04 | 2005-04-22 | 置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7534914B2 (ja) |
EP (1) | EP1756042B8 (ja) |
JP (1) | JP4054368B2 (ja) |
KR (1) | KR20070006891A (ja) |
CN (1) | CN1950333A (ja) |
AP (1) | AP2006003785A0 (ja) |
AR (1) | AR048642A1 (ja) |
AU (1) | AU2005238291A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0510666A (ja) |
CA (1) | CA2565813C (ja) |
CR (1) | CR8730A (ja) |
DO (1) | DOP2005000071A (ja) |
EA (1) | EA200601847A1 (ja) |
EC (1) | ECSP066968A (ja) |
ES (1) | ES2461265T3 (ja) |
GT (1) | GT200500101A (ja) |
IL (1) | IL178676A0 (ja) |
MA (1) | MA28571B1 (ja) |
MX (1) | MXPA06011555A (ja) |
NL (1) | NL1028947C2 (ja) |
NO (1) | NO20065578L (ja) |
PA (1) | PA8631201A1 (ja) |
PE (1) | PE20060306A1 (ja) |
SV (1) | SV2005002102A (ja) |
TN (1) | TNSN06358A1 (ja) |
TW (1) | TW200536541A (ja) |
UY (1) | UY28877A1 (ja) |
WO (1) | WO2005105732A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200608393B (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009139373A1 (ja) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | アステラス製薬株式会社 | アミド化合物 |
WO2010123049A1 (ja) * | 2009-04-22 | 2010-10-28 | ラクオリア創薬株式会社 | 癌治療のための選択的ep4受容体拮抗物質 |
WO2011102149A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Raqualia Pharma Inc. | Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases |
JP2015522018A (ja) * | 2012-06-29 | 2015-08-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | フェノキシエチルピペリジン化合物 |
JP2016515507A (ja) * | 2013-03-19 | 2016-05-30 | 株式会社AskAt | 軟骨疾患を治療するためのep4受容体拮抗薬の使用 |
US10342785B2 (en) | 2016-11-04 | 2019-07-09 | Askat Inc. | Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2398579T3 (es) * | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
ATE425258T1 (de) * | 2005-12-28 | 2009-03-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-4-(1- aminomethyl)benzoesäuremethylester-sulfat aus racemischem 4-(1- amin0ethyl)benzoesäuremethylester |
DE102005062966A1 (de) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat |
UY30121A1 (es) | 2006-02-03 | 2007-08-31 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
US8969394B2 (en) | 2006-08-11 | 2015-03-03 | Merck Frosst Canada Ltd. | Thiophenecarboxamide derivatives as EP4 receptor ligands |
AU2007331471C1 (en) | 2006-12-15 | 2013-07-25 | Glaxo Group Limited | Benzamide derivatives as EP4 receptor agonists |
JP5408434B2 (ja) * | 2007-07-03 | 2014-02-05 | アステラス製薬株式会社 | アミド化合物 |
GB0721611D0 (en) * | 2007-11-02 | 2007-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
KR20100107500A (ko) * | 2008-06-23 | 2010-10-05 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (s) 또는 (r)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법 |
WO2010087425A1 (ja) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | 国立大学法人京都大学 | 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法 |
ES2610185T3 (es) | 2010-09-21 | 2017-04-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composición farmacéutica |
US8828987B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-09-09 | Rottapharm Biotech S.R.L. | Pyridine amide derivatives as EP4 receptor antagonists |
US9181279B2 (en) | 2011-07-04 | 2015-11-10 | Rottapharm Biotech S.R.L. | Cyclic amine derivatives as EP4 receptor antagonists |
WO2013032975A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Ticona Llc | Thermotropic liquid crystalline polymer with improved low shear viscosity |
WO2013032971A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Ticona Llc | Melt-extruded substrate for use in thermoformed articles |
US8906258B2 (en) | 2011-08-29 | 2014-12-09 | Ticona Llc | Heat-resistant liquid crystalline polymer composition having a low melting temperature |
JP2014525500A (ja) | 2011-08-29 | 2014-09-29 | ティコナ・エルエルシー | 低溶融粘度液晶ポリマーの溶融重合 |
JP2014529627A (ja) | 2011-08-29 | 2014-11-13 | ティコナ・エルエルシー | 芳香族アミド化合物 |
WO2013032967A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Ticona Llc | Cast molded parts formed form a liquid crystalline polymer |
US9051514B2 (en) | 2011-08-29 | 2015-06-09 | Ticona Llc | High flow liquid crystalline polymer composition |
WO2013032974A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Ticona Llc | Solid-state polymerization of a liquid crystalline polymer |
KR20140059825A (ko) | 2011-08-29 | 2014-05-16 | 티코나 엘엘씨 | 고유동성 액정 중합체 조성물 |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
WO2014130275A2 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Ticona Llc | High performance polymer composition with improved flow properties |
US10391086B2 (en) | 2013-03-19 | 2019-08-27 | Askat Inc. | Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease |
CN105473133A (zh) | 2013-04-30 | 2016-04-06 | 欧缇托匹克公司 | 干粉制剂及使用方法 |
TWI636046B (zh) | 2013-05-17 | 2018-09-21 | 美國禮來大藥廠 | 苯氧基乙基二氫-1h-異喹啉化合物 |
JP6625050B2 (ja) | 2013-06-07 | 2019-12-25 | ティコナ・エルエルシー | 高強度サーモトロピック液晶ポリマー |
PL3009426T3 (pl) | 2013-06-12 | 2018-09-28 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodna 4-alkinyloimidazolu i lek zawierający tę pochodną jako składnik aktywny |
RS56615B1 (sr) * | 2013-12-17 | 2018-02-28 | Lilly Co Eli | Derivati fenoksietil cikličnih amina i njihova aktivnost kao modulatora ep4 receptora |
CR20180323A (es) | 2015-11-20 | 2018-08-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2 |
EP3625228B1 (en) | 2017-05-18 | 2021-07-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators |
HUE056406T2 (hu) | 2017-05-18 | 2022-02-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | N-szubsztituált indol származékok |
WO2018210992A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
ES2929309T3 (es) | 2017-05-18 | 2022-11-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2 |
HRP20211533T1 (hr) | 2017-05-18 | 2022-01-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivati fenila kao modulatori receptora pge2 |
SK592017A3 (sk) * | 2017-07-04 | 2019-01-08 | Saneca Pharmaceuticals A. S. | Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín |
US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
KR20230040375A (ko) | 2017-09-22 | 2023-03-22 | 오티토픽 인코퍼레이티드 | 스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물 |
CN114075140A (zh) * | 2020-08-18 | 2022-02-22 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 作为ep4受体拮抗剂的吡唑酰胺衍生物及其在癌症和炎症中的用途 |
JPWO2022102731A1 (ja) | 2020-11-13 | 2022-05-19 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19648793A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Basf Ag | Neue Benzamide und deren Anwendung |
TW523506B (en) * | 1996-12-18 | 2003-03-11 | Ono Pharmaceutical Co | Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients |
AU738037B2 (en) | 1997-04-04 | 2001-09-06 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide derivatives |
US6211197B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Merck Frosst Canada & Co. | Prostaglandin receptor ligands |
AU5723500A (en) | 1999-05-24 | 2000-12-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
US6924391B2 (en) * | 2000-05-11 | 2005-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-amino,-thio,-oxo substituted ketones as phospholipase inhibitors |
ES2239203T3 (es) | 2001-01-31 | 2005-09-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4. |
CA2457468A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient |
JPWO2003030937A1 (ja) | 2001-10-05 | 2005-01-20 | 小野薬品工業株式会社 | ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストからなるストレス疾患の治療剤 |
-
2005
- 2005-04-22 JP JP2007512542A patent/JP4054368B2/ja active Active
- 2005-04-22 MX MXPA06011555A patent/MXPA06011555A/es active IP Right Grant
- 2005-04-22 AP AP2006003785A patent/AP2006003785A0/xx unknown
- 2005-04-22 ES ES05733780.0T patent/ES2461265T3/es active Active
- 2005-04-22 EA EA200601847A patent/EA200601847A1/ru unknown
- 2005-04-22 KR KR1020067023128A patent/KR20070006891A/ko active IP Right Grant
- 2005-04-22 EP EP05733780.0A patent/EP1756042B8/en active Active
- 2005-04-22 WO PCT/IB2005/001134 patent/WO2005105732A1/en active Application Filing
- 2005-04-22 CN CNA2005800141028A patent/CN1950333A/zh active Pending
- 2005-04-22 CA CA2565813A patent/CA2565813C/en active Active
- 2005-04-22 BR BRPI0510666-4A patent/BRPI0510666A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-04-22 AU AU2005238291A patent/AU2005238291A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-27 PA PA20058631201A patent/PA8631201A1/es unknown
- 2005-04-29 US US11/118,497 patent/US7534914B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-29 DO DO2005000071A patent/DOP2005000071A/es unknown
- 2005-04-29 UY UY28877A patent/UY28877A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-02 AR ARP050101745A patent/AR048642A1/es unknown
- 2005-05-03 NL NL1028947A patent/NL1028947C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2005-05-03 GT GT200500101A patent/GT200500101A/es unknown
- 2005-05-03 PE PE2005000493A patent/PE20060306A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-03 TW TW094114245A patent/TW200536541A/zh unknown
- 2005-05-04 SV SV2005002102A patent/SV2005002102A/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-06 ZA ZA200608393A patent/ZA200608393B/en unknown
- 2006-10-17 IL IL178676A patent/IL178676A0/en unknown
- 2006-11-01 EC EC2006006968A patent/ECSP066968A/es unknown
- 2006-11-03 CR CR8730A patent/CR8730A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-03 MA MA29436A patent/MA28571B1/fr unknown
- 2006-11-03 TN TNP2006000358A patent/TNSN06358A1/fr unknown
- 2006-12-04 NO NO20065578A patent/NO20065578L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-10 US US12/368,778 patent/US8084476B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5375824B2 (ja) * | 2008-05-14 | 2013-12-25 | アステラス製薬株式会社 | アミド化合物 |
KR101612971B1 (ko) | 2008-05-14 | 2016-04-15 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 아미드 화합물 |
WO2009139373A1 (ja) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | アステラス製薬株式会社 | アミド化合物 |
CN102026961B (zh) * | 2008-05-14 | 2014-04-09 | 安斯泰来制药株式会社 | 酰胺化合物 |
RU2479576C9 (ru) * | 2008-05-14 | 2014-03-10 | Астеллас Фарма Инк. | Амидное соединение |
US8598355B2 (en) | 2008-05-14 | 2013-12-03 | Astellas Pharma Inc. | Amide compound |
JP5668219B2 (ja) * | 2009-04-22 | 2015-02-12 | ラクオリア創薬株式会社 | 癌治療のための選択的ep4受容体拮抗物質 |
US9688674B2 (en) | 2009-04-22 | 2017-06-27 | Askat Inc. | Selective EP4 receptor antagonistic substance for treatment of cancer |
US11840530B2 (en) | 2009-04-22 | 2023-12-12 | Askat Inc. | Selective EP4 receptor antagonistic substance for treatment of cancer |
US8921391B2 (en) | 2009-04-22 | 2014-12-30 | Raqualia Pharma Inc. | Selective EP4 receptor antagonistic substance for treatment of cancer |
US10947235B2 (en) | 2009-04-22 | 2021-03-16 | Askat Inc. | Selective EP4 receptor antagonistic substance for treatment of cancer |
US10611761B2 (en) | 2009-04-22 | 2020-04-07 | Askat Inc. | Selective EP4 receptor antagonistic substance for treatment of cancer |
WO2010123049A1 (ja) * | 2009-04-22 | 2010-10-28 | ラクオリア創薬株式会社 | 癌治療のための選択的ep4受容体拮抗物質 |
CN107693518A (zh) * | 2010-02-22 | 2018-02-16 | 株式会社AskAt | Ep‑4受体拮抗剂在治疗il‑23介导疾病中的用途 |
US9457084B2 (en) | 2010-02-22 | 2016-10-04 | Raqualia Pharma Inc. | Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of IL-23 mediated diseases |
JP2013520397A (ja) * | 2010-02-22 | 2013-06-06 | ラクオリア創薬株式会社 | Il−23媒介疾患を治療するためのep4受容体拮抗薬の使用 |
WO2011102149A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Raqualia Pharma Inc. | Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases |
CN102770159A (zh) * | 2010-02-22 | 2012-11-07 | 拉夸里亚创药株式会社 | Ep-4受体拮抗剂在治疗il-23介导疾病中的用途 |
JP2015522018A (ja) * | 2012-06-29 | 2015-08-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | フェノキシエチルピペリジン化合物 |
JP2016515507A (ja) * | 2013-03-19 | 2016-05-30 | 株式会社AskAt | 軟骨疾患を治療するためのep4受容体拮抗薬の使用 |
US10342785B2 (en) | 2016-11-04 | 2019-07-09 | Askat Inc. | Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer |
US10583129B2 (en) | 2016-11-04 | 2020-03-10 | Askat Inc. | Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4054368B2 (ja) | 置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物 | |
JP4054369B2 (ja) | オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物 | |
KR100747401B1 (ko) | 프로스타글란딘 e2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물 | |
JP2007530653A (ja) | ORL1−受容体拮抗薬としてのαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパン酸化合物 | |
US20040204409A1 (en) | Bicyclic compounds as NR2B receptor antagonists | |
WO2006016218A1 (en) | Aryl or heteroaryl carbonyl derivatives derivatives useful as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists | |
JP2008543827A (ja) | ORL1受容体拮抗薬としてのα−(アリール−またはヘテロアリール−メチル)−βピペリジノプロパンアミド化合物 | |
JP2007508288A (ja) | 縮合ラクタム化合物 | |
JP2008543826A (ja) | ORL1−受容体アンタゴニストとしてのα−(アリール−またはヘテロアリール−メチル)−β−ピペリジノプロパン酸化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070919 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070921 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20070921 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071018 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071112 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20070828 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071207 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111214 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111214 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131214 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |