JP5668219B2 - 癌治療のための選択的ep4受容体拮抗物質 - Google Patents
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Description
R1は、水素原子、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C1−8アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたC1−8アルコキシ基、C1−8アルキル−S(O)m−基、Q1−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−又はジ−(C1−8アルキル)アミノ基、C1−4アルキル−C(=O)−N(R3)−基、又はC1−4アルキル−S(O)m−N(R3)−基であり、ここで、前記C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、及びC2−8アルキニル基は、場合により、ハロゲン原子、C1−3アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−4アルコキシ−基、C1−4アルキル−S(O)m−基、C3−7シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基、1,2−ジヒドロナフチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Q1−基、Q1−C(=O)−基、Q1−O−基、Q1−S(O)m−基、Q1−C1−4アルキル−O−基、Q1−C1−4アルキル−S(O)m−基、Q1−C1−4アルキル−C(=O)−N(R3)−基、Q1−C1−4アルキル−N(R3)−基、又はC1−4アルキル−C(=O)−N(R3)−基で置換されていることがあり;
Q1は、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子4つ以下を含むことがあり、且つ場合により、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたC1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ基、シアノ基、HO−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1−4アルキルC(=O)−基、HO(O=)C−基、C1−4アルキル−O(O=)C−基、R3N(R4)C(=O)−基、C1−4アルキルスルホニルアミノ基、C3−7シクロアルキル基、R3C(=O)N(R4)−基、又はNH2(HN=)C−基で置換されていることがある5〜12員の単環式又は二環式芳香族環基であり;
Wは、NH基、N−C1−4アルキル基、酸素原子、イオウ原子、N−OR5基、又は共有結合であり;
Zは、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子3つ以下を含むことがある5〜12員の単環式又は二環式芳香族環基であり、ここで、前記5〜12員の単環式又は二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC1−4アルキル基、C1−4アルケニル基、C1−4アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたC1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ基、シアノ基、HO−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1−4アルキルC(=O)−基、R3C(=O)N(R4)−基、HO(O=)C−基、C1−4アルキル−O(O=)C−基、C1−4アルキルスルホニルアミノ基、C3−7シクロアルキル基、NH2(HN=)C−基、Q2−S(O)m−基、Q2−O−基、Q2−N(R3)−基、又はQ2−基で置換されていることがあり;
Lは、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたC1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ基、シアノ基、HO−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1−4アルキルC(=O)−基、HO(O=)C−基、C1−4アルキル−O(O=)C−基、C1−4アルキルスルホニルアミノ基、C3−7シクロアルキル基、R3C(=O)N(R4)−基、NH2(HN=)C−基、R3N(R4)C(=O)−基、R3N(R4)S(O)m−基、Q2−基、Q2−C(=O)−基、Q2−O−基、Q2−C1−4アルキル−O−基であるか、あるいは隣接するL基2つが、場合により一緒になって、環メンバー3又は4つを有し、前記環メンバーの内の炭素原子1つ又は(隣接していない)炭素原子2つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり;
R3及びR4は、水素原子及びC1−4アルキル基から独立して選択され;
R5は、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルキル−(O=)C−基、又はC1−4アルキル−O−(O=)C−基であり;そして
Q2は、5〜12員の単環式もしくは二環式芳香族環基、又は5〜12員の三環式環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子3つ以下を含むことがあり、ここで、前記5〜12員の単環式又は二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC1−4アルキル基、C1−4アルケニル基、C1−4アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたC1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ基、シアノ基、HO−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1−4アルキル−(O=)C−基、R3(R4)C(=O)N−基、HO(O=)C−基、C1−4アルキル−O(O=)C−基、C1−4アルキルスルホニルアミノ基、C3−7シクロアルキル基、C1−4アルキル−C(=O)NH−基、又はNH2(HN=)C−基で置換されていることがあり;
OH、及び/又はCO2Hを含む場合、OH及び−COOHは、それぞれ独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい]、
環Bがアリール基又はヘテロアリール基を表し;
環Cが1,4−フェニレン基を表し;
R1及びR2が水素原子、ハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基又はアミノカルボニル基を独立して表し;
R3及びR4が水素原子、又は1から4個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、又はR3及びR4基が共に結合して2から6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し;
R5が−CO2H、CO2W、
R6が1から6個の炭素原子を有するアルキル基、3から7個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し;
Xがメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し;
前記アリール基が6から10個の炭素原子を有し;
前記へテロアリール基が硫黄原子、酸素原子及び窒素原子からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から10員環芳香族複素環基であり;
環Cの定義で言及される前記1,4−フェニレン基が未置換であるか、又は置換基βからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
R6及びαの定義において言及される前記アリール基及び前記へテロアリール基が未置換であるか又は置換基βからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
Wが薬学的に許容できるエステルプロドラッグ基である]、
Yは−NR4、酸素原子又は硫黄原子を表し;
R4は水素原子又は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表し;
Zは水素原子又はハロゲン原子を表し;
R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくは3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基;1〜3個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基;1つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基;又は1つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Het1を表し;
Het1は、1〜4個の環窒素ヘテロ原子又は0〜2個の窒素環ヘテロ原子及び1個の酸素環ヘテロ原子又は1個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する4〜7個の環原子を有する複素環式基を表し;
そして該置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、1〜4個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択され;
OHを含む場合、薬学的に許容されるエステルであってもよいし、CO2Hも独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい]、
Yは、NR4、酸素原子又はイオウ原子を表し、
R4は、水素原子又は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Zは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
R1は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、2〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、複素環基及びヘテロアリール基から独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい1〜6個の炭素原子を有するアルキル基;1〜3個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよい3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基;又は複素環基を表し、
前記ヘテロアリール基は、1〜4個の環窒素ヘテロ原子又は0〜2個の窒素環ヘテロ原子及び1個の酸素もしくは1個のイオウ環ヘテロ原子を有する4〜7員芳香族環系であり、
前記複素環基は、1〜4個の環窒素ヘテロ原子又は0〜2個の窒素環ヘテロ原子及び1個の酸素もしくは1個のイオウ環ヘテロ原子を有する4〜7員飽和環系であり、
R1の定義において言及される前記フェニル基、フェノキシ基及び前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも1個の置換基によって置換されており、
OHを含む場合、該OHは薬学的に許容されるエステルであってもよいし、CO2Hを含む場合、該COOHも独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい]。
3-[2-(4-{2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
1-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)プロパン-2-イル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
3-[2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
1-{2-[4-(5-アセチル-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
3-{2-[4-(2-エチル-5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
3-{2-[4-(6-クロロ-5-シアノ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
2-(4-{2-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
2-(4-{2-ターシャリ-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
2-(4-{2-アミノ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
3-{2-[4-(6-クロロ-2-エチル-5-メタンスルホニル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
2-[4-(5-カルバモイル-6-クロロ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
1-(2-{4-[2-エチル-5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
1-(2-{4-[2-エチル-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
1-(2-{4-[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
N-[1-(6-クロロ-1-{4-[2-({[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバモイル}アミノ)エチル]フェニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)エチル]アセトアミド;
6-クロロ-2-エチル-1-(4-{2-[メチル({[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバモイル})アミノ]エチル}フェニル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-カルボキシアミド;
2-{4-[6-クロロ-2-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
3-(2-{5-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]ピリジン-2-イル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(2-クロロベンゼン)スルホニル]カルバメート;又は
3-(2-{4-[5,7-ジメチル-2-(メチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]フェニル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1({[5クロロ-2-(3-シアノフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-メチルフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[(5-クロロ-2-フェノキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;又は
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロ-4-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-フルオロピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;又は
4-{(1S)-1-({5-クロロ-2-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル}安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-メチルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[({5-クロロ-2-[2-(2-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)メチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2-フェノキシエトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-((1S)-1-{[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;又は
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
又はこれらの薬学的に許容される塩である。
3-[2-(4-{2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
3-[2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
1-{2-[4-(5-アセチル-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
3-{2-[4-(2-エチル-5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
3-{2-[4-(6-クロロ-5-シアノ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
2-(4-{2-tert-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
2-[4-(5-カルバモイル-6-クロロ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
1-(2-{4-[2-エチル-5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
1-(2-{4-[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
2-{4-[6-クロロ-2-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート;
3-(2-{5-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]ピリジン-2-イル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(2-クロロベンゼン)スルホニル]カルバメート;又は
3-(2-{4-[5,7-ジメチル-2-(メチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]フェニル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1({[5-クロロ-2-(3-シアノフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;又は
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-フルオロピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;又は
4-{(1S)-1-({5-クロロ-2-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル}安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;又は
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸;
又はこれらの薬学的に許容される塩である。
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合はそのエステル、例えば、−COOHの水素の(C1〜C8)アルキルによる置換、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合はそのエーテル、例えば、−OHの水素の(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによる置換、及び
(iii)本発明の化合物が一級又は二級アミノ官能基(−NH2又はNHR(RはHではない))を含む場合はそのアミド、例えば、−NH2又はNHRの一方又は両方の水素の(C1〜C10)アルカノイルによる置換を含むものである。
当業者は、本発明を記載した本明細書及び添付の請求の範囲中に使用される用語を十分に理解できると思われるが、以下の用語は、以下に説明するような意味をもつ。
(1)脂肪族アルカノイル基、例えば:ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロリル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、3−メチルノナノイル基、8−メチルノナノイル基、3−エチルオクタノイル基、3,7−ジメチルオクタノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、1−メチルペンタデカノイル基、14−メチルペンタデカノイル基、13,13−ジメチルテトラデカノイル基、ヘプタデカノイル基、15−メチルヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、1−メチルヘプタデカノイル基、ノナデカノイル基、イコサノイル基及びヘニコサノイル基のようなアルカノイル基;クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、及びトリフルオロアセチル基のようなハロゲン化アルキルカルボニル基;メトキシアセチル基のようなアルコキシアルカノイル基;並びにアクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロリル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基及び(E)−2−メチル−2−ブテノイル基のような不飽和アルカノイル基;
;並びに4−フェニルベンゾイル基のようなアリール化アリールカルボニル基;
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、1つ以上の第二の活性薬剤と組み合わせて、及び/又は放射線療法もしくは外科手術と組み合わせて、本発明の化合物を投与することを含む。患者に対する本発明の化合物及び第二の活性薬剤の投与は、同じか、又は異なる投与経路によって同時に、又は連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか)及び治療される疾患に依存する。第二の活性薬剤のための投与の推奨される経路は、当業者に公知である。例えば、医師用卓上参考書(Physician's DESK Reference)を参照されたい。
K19-Wnt1/C2mEマウス(Gastroenterology Volume 131, Pages 1086-1095, 2006)の胃では、Wntシグナル亢進とCOX-2/PGE2経路誘導の相互作用により腫瘍が発生する。一方、ヒト胃癌では30〜50%でWnt亢進が認められ、70%以上でCOX-2誘導が報告されている。したがって、K19-Wnt1/C2mEマウスは、ヒト胃癌の発生を分子機序から外挿したモデルと位置づけられている(Nature Review Cancer, Volume 7, Pages 645-658, 2007)。
なお、図2に示すグラフにおいて、縦軸は腫瘍の相対体積(relative tumor volume)である。また、「EP inhibitor」が化合物A投与群である。
46−68週齢の胃癌自然発症モデルマウス(K19-Wnt1/C2mEマウス)6匹を用いて実験を行った。化合物Bを3 mg/kg(n=2)、30 mg/kg(n=2)及びベヒクルコントロール(vehicle control)(n=2)で1日1回、5週間連続経口投与した。腫瘍サイズの測定は、実施例1と同様に行った。X線CT撮影により、ベヒクルコントロールの2匹では腫瘍サイズが経時的に増加した事を確認した。一方、化合物B投与群では用量依存的な腫瘍サイズの減少が認められ、3 mg/kg投与においても効果的な減少が観察された(図3)。図3においては、投与前(0週(0W))の各マウスの平均腫瘍面積を100として、治療後の面積を相対的数値に換算して経時的に示した。図3中、実線に四角、及び実線に菱型は、コントロールのモデルマウスである。破線に三角、及び破線にバツ(×)はそれぞれ、化合物Bを3mg/kg投与したモデルマウスである。実線に*、及び実線に丸(●)は、それぞれ、化合物Bを30mg/kg投与したモデルマウスである。ベヒクル群での腫瘍サイズが増大したのに対して化合物B投与群ではいずれの用量においても顕著な腫瘍サイズの減少を認めた。また、病理解剖時の腫瘍病変は、ベヒクルコントロールに比較しても、薬物投与群で顕著な縮小を認めた。つまり、ベヒクル群の腫瘍組織と比較して、化合物B投与群の腫瘍サイズは顕著に縮小したことを確認した。
化合物Bの代わりに化合物Cを用いたこと以外は、実施例2と同様にして実験を行なった。その結果、化合物Cも、化合物Bと同様の効果を示し、ベヒクル群の腫瘍組織と比較して、化合物C投与群の腫瘍サイズは顕著に縮小したことを確認した。
ヒト前立腺癌細胞異種移植モデル動物(ヒト前立腺癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物)に対して化合物A、Bあるいは化合物Cを用いて治療を行い腫瘍サイズの変化を確認する。この実験系において、前記と同様化合物A、B及びCを用いた動物において腫瘍の縮小が見られる。
ヒト乳癌細胞異種移植モデル動物(ヒト乳癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物)に対して化合物A、Bあるいは化合物Cを用いて治療を行い腫瘍サイズの変化を確認する。この実験系において、前記と同様化合物A、B及びCを用いた動物において腫瘍の縮小が見られる。
CD2F1マウスにマウス大腸癌由来細胞株colon26を皮下移植した(Int. J. Cancer. Volume 121, Pages 878-883, 2007に記載の方法で、このモデルは、大腸癌の発生と増殖を外挿したモデルと考えられる)。平均腫瘍重量が100 mgに到達した時点でベヒクル (n=10)、化合物B 30mg/kg 1日1回 (n=10)、または化合物C 200mg/kg 1日2回 (n=10)をそれぞれ20日間投与した。腫瘍重量は腫瘍の短径と長径を測定し長径x(短径)2x0.5で計算した。図4は、各群の腫瘍サイズの経時的な変化を示したものである。図4中、実線に四角(■)、実線に三角(▲)、および実線に丸(●)はそれぞれベヒクル投与群(コントロール)、化合物B投与群、および化合物C投与群である。化合物投与群ではいずれの化合物においてもベヒクル群と比較して顕著な腫瘍の縮小が見られた。
ヒト大腸癌細胞異種移植モデル動物(ヒト大腸癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物)を用いた実験系において、前記と同様化合物A、B及びCを用いた動物において腫瘍の縮小が見られる。
C57BL/6マウスにマウス肺癌由来細胞株LL/2を皮下移植した(Cancer Research. Volume 58, Pages 2583-2587, 1998に記載の方法で、このモデルは、肺癌の発生と増殖を外挿したモデルと考えられる)。平均腫瘍重量が100 mgに到達した時点でベヒクル (n=10)、化合物B 0.3mg/kg 1日1回 (n=10)、または 化合物C10mg/kg 1日2回 (n=10)をそれぞれ25日間投与した。腫瘍重量は腫瘍の短径と長径を測定し長径x(短径)2x0.5で計算した。図5は、各群の腫瘍サイズの経時的な変化を示したものである。図5中、実線に四角(■)、実線に三角(▲)、および実線に丸(●)はそれぞれベヒクル投与群(コントロール)、化合物B投与群、および化合物C投与群である。化合物投与群ではいずれの化合物においてもベヒクル群と比較して顕著な腫瘍の縮小が見られた。
ヒト肺癌細胞異種移植モデル動物(ヒト肺癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物)を用いた実験系において、前記と同様化合物A、B及びCを用いた動物において腫瘍の縮小が見られる。
したがって、本発明の化合物を、ヒトの上記癌細胞異種移植モデル動物(ヒトの上記癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物)に投与・治療を行い、腫瘍サイズの変化を確認することで本発明の癌の治療効果が確認できる。
Claims (9)
- ヒト又は動物のPGE2が関与する癌における、癌組織の縮小用医薬品の製造のための
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
3-[2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素;
又はその薬学的に許容される塩の使用。 - PGE2が関与する癌が、消化器癌、前立腺癌、肺癌、及び乳癌からなる群より少なくとも1つ選択される癌である、請求項1に記載の使用。
- 1種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせて用いることを特徴とする、請求項1又は請求項2に記載の使用。
- 第二の活性薬剤が、ステロイド性又は非ステロイド性の抗アンドロゲン剤又は抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤のいずれかである、請求項3に記載の使用。
- PGE2が関与する癌の治療において、癌組織の縮小のために用いることを特徴とする、請求項1に記載した化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- PGE2が関与する癌が、消化器癌、前立腺癌、肺癌、及び乳癌からなる群より少なくとも1つ選択される癌である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載した化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、PGE2が関与する癌の治療において、癌組織の縮小のために使用されるキット。
- 請求項1に記載した化合物又はその薬学的に許容される塩と、1種類以上の第二の活性薬剤と容器を含む請求項7に記載したキット。
- 請求項1に記載した化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに当該医薬組成物に関する記載物であって、PGE2が関与する癌の治療において、癌組織を縮小するために使用され得る又は使用されるべき旨が記された記載物を含む製品。
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