KR101224279B1

KR101224279B1 - 골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR101224279B1
Application number: KR1020127001504A
Authority: KR
Inventors: 제롬 비. 젤디스
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-04-13
Publication date: 2013-01-21
Also published as: CA2504663A1; NZ540382A; AU2003241289C1; EP2210606A2; CN1720045A; MXPA05004778A; US20040087546A1; US7563810B2; ZA200503666B; NZ567594A; CA2504663C; AU2003241289B2; JP2006507325A; KR20050072791A; CN100584331C; EP1567157A1; BR0316082A; AU2003241289A1; EP2210606A3; JP2011079851A

Abstract

본원에는 골수증식 질환을 치료, 예방 및(또는) 관리하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명의 특정 방법은 면역조절 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 단독으로, 또는 제2 활성제 및(또는) 혈액 또는 세포의 이식술과 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정 제2 활성제는 조혈 줄기 세포의 과잉생산을 저해하거나, 또는 골수증식 질환의 하나 이상의 징후를 개선시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트도 개시되어 있다.

Description

골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 {METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISEASES}

1. 발명의 분야

본 발명은 면역조절 화합물을 단독으로 또는 다른 치료법과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 골수증식 질환 및 관련 증후군의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법에 관한 것이다.

2. 발명의 배경

2.1 MPD 의 병리생물학

골수증식 질환 (MPD)은 조혈 줄기 세포의 비정상적인 복제를 특징으로 하는 질병 군을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Current Medical Diagnosis ＆ Treatment, pp. 499 (37^th ed., Tierney et al. ed, Appleton ＆ Lange, 1998] 참조). 줄기 세포가 골수 세포 적혈구, 및 혈소판 세포로 발생하기 때문에, 정성적 및 정량적 변화는 상기 세포주 모두에서 나타날 수 있다 (상기 문헌).

MPD는 우세하게 증식하는 골수 세포 유형을 기준으로 하여 추가로 세분된다. 적혈구 과량은 "진성 적색 적혈구증가증 (PRV)" 또는 "진성 적혈구증가증"으로, 혈소판 과량은 "원발성 (또는 본태성) 고혈소판증 (PT)"으로, 과립백혈구 과량은 "만성 골수성 백혈병 (CML)"으로 분류된다. MPD의 네 번째 하위범주는 골수 섬유증 및 골수외 조혈을 특징으로 하는 "원인불명 골수 화생증 (AMM)"이다 (문헌 [Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (20^th ed., Bennett and Plum ed., W. B. Saunders Company, 1996]). 상기 질환이 하나의 형태에서 또다른 형태로 발전할 수 있고, 하이브리드 질병이 통상적으로 나타나기 때문에 이들 질병들은 함께 분류된다 (Tierney et al, 상기 문헌의 pp. 499.). 모든 골수증식 질병은 자연적인 또는 돌연변이유발 처치의 결과로 인해 급성 백혈병으로 진행될 수 있다 (상기 문헌).

PRV를 앓고 있는 대부분 환자는 증가된 혈액량 및 증가된 혈액 점도와 관련된 증상을 나타낸다 (상기 문헌의 pp. 500). 공통적으로 호소하는 증상으로는 두통, 현기증, 이명, 시력 저하 및 피로가 있다 (상기 문헌). 병례의 75％에서 비장이 손으로 만질 수 있을만큼 확장되지만, 비장비대증은 형상이 나타나는 경우에 거의 항상 발생한다 (상기 문헌). 혈전증은 PRV의 가장 공통적인 합병증이며, 이 질병에서의 이환 및 사망의 주요 요인이다. 혈전증은 증가된 혈액 점도 및 비정상적인 혈소판 기능과 관련된 것으로 보인다 (상기 문헌). PRV를 앓고 있는 환자의 60％는 남성이고, 발병되는 평균 연령은 60세이다. 40세 미만의 성인에서는 거의 발병하지 않는다 (상기 문헌).

혈전증은 또한 PT를 앓고 있는 환자에서의 공통적인 합병증이다 (문헌 [Cecil Textbook of Medicine, pp. 922(20^th ed., Bennett and Plum ed., W. B. Saunders Company, 1996]). 1 ㎕ 당 6 x 10⁵개 이상의 혈소판수가 PT 진단을 위해 설정되어 있다 (문헌 [Tefferi et al., Mayo Clin Proc 69: 651 (1994)]). PT가 보통 증가된 말초 혈액 혈소판수의 일시적인 발견을 통해 진단되는 경우, 대부분 환자에서는 증상이 나타나지 않는다 [Bennett and Plum, 상기 문헌의 pp. 922]. 그러나, 대략 4분의 1 정도가 혈전 또는 출혈 사고를 경험한다 (상기 문헌). PT는 급성 백혈병 또는 AMM으로 거의 변형되지 않고, 대부분의 환자는 정상 예상 수명을 가진다 [상기 문헌의 pp. 923]. 그러나, PT를 앓고 있는 환자의 1/3 이상에서 결국 주요 혈소판출혈 (thrombohemorrhage) 합병증이 발생한다 (상기 문헌).

AMM은 골수의 섬유증, 비장비대증, 및 눈물방울 변형적혈구증가증을 수반하는 백적혈구모세포 말초 혈액 형상에 의해 특성화된다 [Tierney et al, 상기 문헌의 pp. 502]. AMM은 50대의 성인에서 발병하고, 초기에 보통 잠복성이다 (상기 문헌). 질환 진행의 후기에, 골수 기능부전은 골수가 점차적으로 더 섬유성이 되어감에 따라 발생한다 (상기 문헌). 빈혈이 심해진다 (상기 문헌). 비경색증의 통증성 발작이 일어날 수 있다. 중증의 뼈 통증 및 간부전은 또한 AMM의 후기에 발생한다 (상기 문헌). 진단 시점으로부터의 평균 생존기간은 대략 5 년 정도이다 [상기 문헌의 pp. 503].

MPD의 정확한 원인은 분명하지 않다. 최근의 데이타는 일부 증식 인자가 관여한다는 것을 제시하고 있다. 예를 들어, PRV 및 PT 모두에서, 정상 적혈구 기원 세포와는 다르게, 진성 적혈구증가증의 적혈구 기원 세포는 인슐린 유사 증식 인자 I에 과민성이기 때문에 에리트로포이에틴의 부재하에 시험관내에서 증식할 수 있다 (문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 701 (15^th ed., Braunwald et al. ed., McGraw-Hill, 2001)]). AMM에서, 제III형 콜라겐의 과잉생산은 혈소판-유도 증식 인자 또는 형질전환 증식 인자 β(TGF-β)로 인한 것이었다 ([상기 문헌의 pp. 703]; 또한, 문헌 [Martyr, Leuk Lymphoma 6:1 (1991)] 참조).

일부 MPD 형태에서, 특정 염색체 변화가 나타난다. 예를 들어, 랜덤하지 않은 염색체 이상, 예컨대 20q-, 삼염색체성 (trisomy) 8 또는 9번 염색체는 치료되지 않은 PRV 환자에서 낮은 비율로 기록되었고, 20q-, 13q-, 삼염색체성 1q는 AMM 환자에서 공통적이다 (문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 701-3 (15^th ed., Braunwald et al. ed., McGraw-Hill, 2001)]). 필라델피아 염색체는 통상적인 CML을 앓고 있는 환자의 90％ 이상 및 PRV를 앓고 있는 일부 환자의 골수 세포에 존재한다 (예를 들어, 문헌 [Kurzrock et al., N Engl J Med 319:990 (1988)] 참조). 필라델피아 염색체는 9 및 22번 염색체의 긴 팔들 사이에서의 물질의 균형된 전위로부터 발생한다. 염색체 9의 긴 팔의 밴드 q34에서 발생하는 파손은 세포 종양유전자 C-ABL을 브레이크포인트 클러스터 영역 (breakpoint cluster region; bcr)이라는 22번 염색체 상의 위치로 전위시킨다. 이들 2개의 유전자 서열의 병렬 배열은 새로운 하이브리드 유전자 (BCR/ABL)를 생성하며, 이는 분자량이 210,000 kD인 신규 단백질 (P210)을 코딩한다. 티로신 키나아제인 P210 단백질은 CML 세포의 제어되지 않는 증식을 유발하는 데 중요한 역할을 수행할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Daley et al., Science 247:824 (1990)] 참조).

MPD의 발병률은 질환의 형태에 따라 달라진다. PRV는 1년에 1,000,000명 당 5 내지 17명에서 진단된다 (문헌 [Cecil Textbook of Medicine, pp. 920-926 (20^th ed., Bennett and Plum ed., W. B. Saunders Company, 1996]). PT 및 AMM의 실제 발병률은 이들 질병에 대한 역학 연구가 부적절하기 때문에 공지되어 있지 않다 (상기 문헌). 국제적으로, PRV는 보고에 따르면 일본에서 더 낮은데, 즉 1년에 1,000,000명 당 2명이다 (상기 문헌).

2.2 MPD 의 치료

PRV에 대한 대안 치료는 정맥절개술이다 (문헌 [Current Medical Diagnosis ＆ Treatinent, pp. 501 (37^th ed., Tierney et al. ed, Appleton ＆ Lange, 1998)]). 혈액의 1 단위 (대략 500 mL)는 적혈구용적율이 45％ 미만이 될 때까지 매주 제거된다 (상기 문헌). 반복되는 정맥절개술이 철 결핍을 발생시키기 때문에 정맥절개술에 대한 요구는 점차 감소되어야 한다 (상기 문헌). 의약적 철 보충을 피하는 것이 중요한데, 이는 정맥절개술 프로그램의 목적을 방해할 수 있기 때문이다 (상기 문헌).

보다 중증의 PRV의 경우에는, 골수억제성 치료법이 이용된다 (상기 문헌). 널리 사용되는 골수저해제 중 하나는 히드록시우레아이다 (상기 문헌). 히드록시우레아는 리보뉴클레오티드 리덕타제를 억제하는 경구 투여용 제제이다 [Bennett and Plum, 상기 문헌의 pp. 924]. 통상적인 투여량은 호중구수를 2000개/㎕ 미만으로 감소시키지 않으며 혈소판이 500,000개/㎕ 미만으로 유지되도록 조정하는 500 내지 1500 mg/일 (경구 투여)이다 [Tierney et al., 상기 문헌의 pp. 501]. 히드록시우레아의 부작용으로는 경미한 위장관 호소증상, 가역성 호중성백혈구감소증 및 점막피부 환부가 있다 [Bennett and Plum, 상기 문헌의 pp. 924]. 부술판은 4 내지 8주 동안 4 내지 6 mg/일의 투여량으로 사용될 수도 있다 [Tierney et al., 상기 문헌의 pp. 501]. 알파 인터페론은 질환을 제어할 수 있는 일부 능력을 가지는 것으로 나타났다. 통상적인 투여량은 매주 3회 피하로 2 내지 5 백만 단위를 투여하는 양이다 (상기 문헌). 아나그렐리드는 또한 혈소판증가증의 치료에서의 용도가 입증되었다 (상기 문헌). 일부 골수저해제, 예컨대 알킬화제 및 방사성인 (³²p)은 급성 백혈병으로의 PRV의 전환 위험을 증가시키는 것으로 나타났다 (상기 문헌). 장기간 골수저해제를 사용하는 것은 연장된 중증의 골수억제증을 유발할 수 있다.

대부분의 공공 기관은 PT의 치료가 혈전증 병력을 갖는 환자 뿐만 아니라 심혈관 위험 인자를 갖는 환자에서 혈소판의 수준을 감소시키는 것을 목적으로 삼아야 한다는 데 동의한다 [Bennett and Plum, 상기 문헌의 pp. 923]. 그러나, 특정 치료는 이점이 없고, 사용가능한 치료제에 대해서는 백혈병유발 가능성에 대한 우려가 있다 (상기 문헌). 치료가 결정되는 경우에는, 초기 약물은 히드록시우레아 또는 아나그렐리드이다 [상기 문헌의 pp. 924]. 아나그렐리드는 거대핵세포 성숙의 억제와 관련될 수 있는 경구 제제이다 (상기 문헌). 출발 투여량은 0.5 mg으로 1일 4회 투여된다 (상기 문헌). 심장 질환을 앓고 있는 고령 환자에서는 비교적 금기시된다 (상기 문헌). 알파 인터페론은 PT의 치료에 사용될 수도 있다 (상기 문헌).

최근, AMM에 대한 특이적 치료는 존재하지 않는다 [Tierney et al., 상기 문헌의 pp.502]. AMM의 관리는 징후에 관한 것이다. 빈혈 환자는 수혈받은 적혈구에 의해 수명을 유지한다 (상기 문헌). 안드로겐, 예컨대 옥시메톨론 (매일 200 mg 경구 투여) 또는 테스토스테론은 사례들의 1/3에서 수혈 요구의 감소를 조력하지만, 여성에게는 잘 허용되지 않는다 (상기 문헌). 재발성 통증성 발작, 중증 저혈소판증, 또는 허용되지 않는 높은 적혈구 수혈 요구를 유발하는 비장 증대의 경우에 비장절제술을 사용할 것이 지적된다 (상기 문헌). 알파 인터페론 (2 내지 5 백만 단위로 매주 3회 피하 투여됨)은 일부 경우에 개선을 유도한다 (상기 문헌).

MPD의 치료에 사용되는 대부분의 치료법이 단지 징후를 목적으로 삼고, 사용되는 대부분의 제제가 중증 골수억제증의 유발 또는 급성 백혈병으로의 질병 전환의 위험과 함께 심각한 부작용이 있기 때문에, 질병의 근원적인 원인을 목적으로 하거나 또는 현 치료의 효과 및 안전성을 개선하는 MPD의 신규 치료법을 찾는 것이 강력하게 요구된다.

2.3 질환 치료에 유용한 탈리도미드 및 다른 화합물

탈리도미드는 상표명 탈로미드 (Thalomid; 등록상표)로 시판되며, 화학명이 α-(N-프탈리미도)글루타리미드 또는 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온인 라세미 화합물이다. 탈리도미드는 원래 아침병 (morning sickness)을 치료하기 위해 1950년대에 개발되었으나, 그의 기형 생성 효과 때문에 사용을 중단하였다. 탈리도미드는 미국에서 나병에서의 결정성 홍반 나종의 피부 징후를 응급 치료하는 용도로 승인되어 있다 (문헌 [Physicians' Desk Reference, 1154-1158 (56^th ed., 2002)]). 탈리도미드를 임산부에게 투여하면 출산 결손이 유발될 수 있기 때문에 탈리도미드의 판매는 엄격하게 통제되었다 (상기 문헌). 보고에 따르면 탈리도미드는 다른 질환, 예컨대 만성 이식편대숙주 질환, 류마티스성 관절염, 유육종, 몇몇 염증성 피부 질환 및 염증성 장 질환의 치료에서 연구되고 있다 (일반적으로, [Koch, H.P., Prog Med. Chem. 22:165-242 (1985)] 참조). 또한, 문헌 [Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159:5157-5161 (1997)]; [Vasiliauskas, E.A., et al., Gastroenterology 117:1278-1287 (1999)]; [Ehrenpreis, E.D., et al., Gastroenterology 117:1271-1277 (1999)]을 참조한다. 또한, 이는 탈리도미드가 관상 및 대뇌 폐색과 관련된 허혈 및 그에 따른 증상을 치료하기 위한 다른 약물과 함께 사용될 수 있음을 나타낸다 (본원에 참고로 포함된 것으로 간주되는 미국 특허 제5,643,915호 참조).

보다 최근에는, 탈리도미드가 다양한 질환 상태, AIDS의 악액질 및 AIDS의 기회 감염에서 면역조절 및 소염 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 탈리도미드의 생리학적 표적을 정의하기 위한 연구에서, 이 약물이 매우 다양한 생물학적 활성 (신경독성, 기형생성, 단핵구/대식세포에 의한 TNF-α 생성 저해, 고농도의 TNF-α와 관련된 염증성 독성 수반, 및 혈관형성 및 혈관신생 억제를 비롯한 그의 진정 효과는 제외함)을 갖는다는 것이 밝혀졌다.

또한, 다양한 피부과 증상, 궤양성 대장염, 크론병 (Crohn's disease), 베체트 증후군 (Bechets's syndrome), 전신 홍반성 루푸스, 아프타성 궤양 및 루푸스에서 유익한 효과가 관찰되었다. 탈리도미드의 생체내 항혈관형성 특성은 보고되어 있다 (문헌 [D'Amato et al., Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085]).

탈리도미드 사용시 치료상 효능이 가장 유의한 치료 중 하나가 암 치료이다. 이 화합물은 다양한 유형의 암, 예컨대 난치성 다발성 골수종, 뇌암, 유방암, 결장암 및 전립선암, 흑색종, 중피종 및 신장 세포 암종의 치료에서 조사되었다 (예를 들어, 문헌 [Singhal, S., et al., New England J. Med. 341(21):1565-1571 (1999)]; 및 [Marx, G. M., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1999)] 참조). 보고에 따르면 탈리도미드는 독소루비신에 의해 유발되는 래트에서의 만성 심근증 심화를 예방하는 데 사용될 수 있다 (문헌 [Costa, P. T., et al., Blood 92 (10:suppl. 1): 235b (1998)]). 특정 암 치료에서의 탈리도미드 사용과 관련된 다른 보고로는 다형 신경교아세포종 치료에 카르보플라틴과 함께 사용한다는 보고가 있다 (문헌 [McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21, 1999)]). 보고에 따르면 탈리도미드와 덱사메타손을 함께 사용하는 것은, 보조 치료로서 인간 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 시프로플록사신 및 비-흡수성 항진균제도 투여받고 있는 다발성 골수종 환자의 치료에 효과적이다 (문헌 [Kropff, M. H., Blood 96 (11 part1): 168a (2000)]). 또한, 문헌 [Munshi, N. et al., Blood 94 (10 part1): 578a (1999)]을 참조한다. 탈리도미드를 포함하는 다른 화학요법 조합 제제는 국제 출원 번호 PCT/US01/15326 (알. 고빈다르잔 (R. Govindarjan) 및 에이. 제이틀란 (A. Zeitlan)) 및 PCT/US01/15327 (제이. 비. 젤디스 (J. B. Zeldis) 등)에 기재되어 있다.

탈리도미드보다 치료 안전성 및 효능이 우수한 화합물을 제공하기 위한 노력으로, 연구자들은 탈리도미드의 몇몇 유도체를 비롯한 다수의 다른 화합물을 조사하기 시작하였다 (예를 들어, 문헌 [Marriott, J.B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001)]; [G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240 (1996)]; 및 [G.W. Muller, et al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674 (1998)] 참조). 이러한 화합물의 예로는 지. 더블유. 뮬러 (G. W. Muller) 등의 미국 특허 제6,281,230호 및 제6,316,471호에 기재된, 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈리미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

LPS 자극된 PBMC에 의한 TNF-α 생성을 효과적으로 억제하는 능력을 기준으로 선별된 화합물 군을 조사하였다 (문헌 [L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)]). IMiDs^TM 또는 면역조절 약물로 언급되는 상기 화합물은 TNF-α를 억제하는 효능 뿐만 아니라 LPS 유도된 단핵구 IL1β 및 IL12 생성을 현저하게 억제하는 효능을 나타낸다. LPS 유도된 IL6은 또한 부분적이기는 하지만 IMiDs (상표명)에 의해 억제된다. 이러한 화합물은 LPS 유도된 IL10의 자극제 효능이 있어 IL10 수준을 200 내지 300％ 증가시킨다 (상기 문헌).

다수의 상기 화합물이 치료제로서의 가능성을 나타냈지만, 이들의 작용 메카니즘 및 효과는 여전히 조사되고 있다. 또한, MPD 및 그의 관련 질병을 치료하기 위한 치료제가 요구되고 있다.

3. 발명의 요약

본 발명은 골수증식 질환 ("MPD")의 치료 및 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD의 치료 및 예방 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 MPD의 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD의 관리 (예를 들어, 완화 시간 연장) 방법을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 1종 이상의 면역조절 화합물을, MPD의 치료, 예방 또는 관리에 현재 이용되고 있는 통상적인 치료법, 예컨대 히드록시우레아, 아나그렐리드, 인터페론, 키나아제 억제제, 암 화학요법, 줄기 세포 이식술 및 다른 이식술 등과 함께 사용하는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 MPD 치료법과 관련된 부작용의 감소 또는 예방이 필요한 환자에게 MPD 치료법과 관련된 부작용을 감소시키기에 충분한 양의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD 치료법과 관련된 부작용을 감소시키거나 예방하는 방법을 포함한다. 이 실시양태는 본 발명의 면역조절 화합물을 사용하여 MPD 치료법의 이용과 관련된 부작용을 방지하거나 치료하는 것을 포함한다. 이 실시양태는 환자의 MPD 치료법에 대한 내성 증가도 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 MPD 치료의 치료 효능 증가가 필요한 환자에게 MPD 치료의 치료 효능을 증가시키기에 충분한 양의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD 치료의 치료 효능을 증가시키는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는, MPD의 치료, 예방 및(또는) 관리에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트를 포함한다.

4. 발명의 상세한 설명

본 발명의 제1 실시양태는 MPD의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 이 실시양태는 특정 유형의 MPD, 예컨대 진성 적색 적혈구증가증 (PRV), 원발성 고혈소판증 (PT) 및 원인불명 골수 화생증 (AMM) 등의 치료, 예방 또는 관리를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "골수증식 질환" 또는 "MPD"는 하기 증상 중 하나 이상을 특징으로 하는 조혈 줄기 세포 질병을 의미한다: 1종 이상의 혈액 형성 요소를 과잉생산하는 다효능성 조혈 기원 세포의 복제성 증식 (예를 들어, 적혈구 세포수 상승, 백혈구 세포수 상승 및(또는) 혈소판수 상승), 필라델피아 염색체 또는 bcr-abl 유전자의 존재, 말초 혈액 도말 표본에서의 눈물방울 변형적혈구증가증, 백적혈구모세포 혈액 형상, 비정상적인 거대 혈소판, 세망 또는 콜라겐 섬유증이 있는 과다세포 골수, 전골수세포 및 아세포의 비율이 낮은 현저하게 좌측으로 이동된 골수 배열, 비장비대증, 혈전증, 급성 백혈병으로의 진행 위험 또는 형태가 손상된 세포 골수. 용어 "골수증식 질환" 또는 "MPD"는 달리 언급되지 않는 한, 진성 적색 적혈구증가증 (PRV), 원발성 고혈소판증 (PT) 및 원인불명 골수 화생증 (AMM)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "골수증식 질환" 또는 "MPD"는 백혈병은 제외시킨다. 특정 유형의 MPD는 PRV, PT 및 AMM이다.

본 발명의 또다른 실시양태는 MPD 관리가 필요한 환자에게 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD 관리 방법을 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

또한, 본 발명은 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 MPD의 치료, 예방 및(또는) 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는, MPD의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다.

제2 활성제의 예로는 사이토킨, 코르티코스테로이드, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 혈소판 억제제, 올-트랜스 (all-trans) 레티노산, 키나아제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 백신, 항암제, 항진균제, 소염제, 면역저해제 또는 골수저해제, 및 통상적인 MPD 치료제가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 특정 면역조절 화합물은 MPD의 치료 또는 관리에서 통상적인 다른 치료법과 함께 상호보완적으로 또는 상승적인 방식으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 또한, 본 발명의 특정 면역조절 화합물이 MPD의 치료 또는 관리에서 통상적인 다른 치료법과 상이한 메카니즘에 의해 작용한다고 여겨진다. 또한, 본 발명의 특정 면역조절 화합물은 통상적인 골수증식 질환 치료법 뿐만 아니라 탈리도미드를 사용하는 치료법에 불응성인 환자에게 투여하는 경우에 효과적이다. 본원에 사용된 용어 "불응성"은 MPD 치료에 대한 환자의 반응이 임상 표준을 만족시키지 못하는 것, 예컨대 개선된 증상 또는 실험적 발견이 전혀 또는 거의 없는 것을 의미한다.

또한, 특정 치료법이 일부 면역조절 화합물과 관련된 특정 부작용을 감소시키거나 제거함으로써 보다 많은 양의 면역조절 화합물을 환자에게 투여하도록 할 수 있고(있거나) 환자 순응도를 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 또한, 일부 면역조절 화합물이 다른 MPD 치료법과 관련된 특정 부작용을 감소시키거나 제거함으로써 보다 많은 양의 상기 치료제를 환자에게 투여하도록 할 수 있고(있거나) 환자 순응도를 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다.

본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물; 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물 및(또는) 사용 지침서를 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명은 단일 단위 투여 형태를 포함하는 키트를 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 MPD를 치료하는데 사용되는 활성제의 투여와 관련된 부작용의 회복, 감소 또는 제거가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD를 앓고 있는 환자에서 MPD를 치료하는데 사용되는 활성제의 투여와 관련된 부작용을 회복, 감소 또는 제거하는 방법을 포함한다. 활성제의 예로는 본원에 기재된 제2 활성제 (섹션 4.2. 참조)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

MPD에 사용되는 활성제와 관련된 부작용의 예로는 급성 백혈병으로의 전환; 중증 골수억제증; 위장관 독성 (예를 들어, 초기 및 후기-발생 설사 및 고창이 있으나 이에 제한되지 않음); 위장관 출혈; 구역증; 구토증; 식욕부진; 백혈구감소증; 빈혈; 호중성백혈구감소증; 무력증; 복부 경련; 열병; 통증; 체중 손실; 탈수증; 탈모증; 호흡곤란; 불면증; 현기증, 점막염, 구강건조증, 점막피부 환부 및 신장 기능상실이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

MPD의 특정 단계에서 백혈병 변형이 심화되기 때문에, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수 이식술이 필요할 수 있다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, MPD를 앓고 있는 환자에서 면역조절 화합물과 줄기 세포 이식술을 병용하는 것은 독특하고 예상치 못한 상승효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 특히, 본 발명의 특정 면역조절 화합물은 이식술 치료법과 동시에 투여되는 경우에 추가 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 면역조절 활성을 나타내는 것으로 여겨진다. 본 발명의 면역조절 화합물은 이식술의 침해 절차와 관련된 합병증 및 이식편대숙주질환 (GVHD) 관련 위험을 감소시키는 이식술 치료법과 함께 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을, 이식술 치료법 이전에, 도중에 또는 이후에 투여하는 것을 포함하는, MPD의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물; 제2 활성 성분; 및(또는) 이식술 치료법용 혈액 또는 세포를 포함하는, 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트를 포함한다. 예를 들어, 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물, 이식술용 줄기 세포 및 면역저해제, 및 항생제 또는 다른 약물을 함유할 수 있다.

4.1 면역조절 화합물

본 발명에 사용되는 화합물은 라세미체이거나, 입체이성질체적으로 풍부하거나 입체이성질체적으로 순수한 면역조절 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물을 포함한다. 본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 분자량이 약 1000 g/mol 미만인 유기 소분자이며, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고당 또는 다른 거대분자는 아니다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고, 실질적으로 그 화합물의 다른 입체이성질체가 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 반대 에난티오머가 실질적으로 없을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 통상적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은, 약 80 중량％ 초과의 그 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량％ 미만의 다른 입체이성질체를 포함하고, 보다 바람직하게는 약 90 중량％ 초과의 한 입체이성질체 및 약 10 중량％ 미만의 다른 입체이성질체를 포함하고, 보다 더 바람직하게는 약 95 중량％ 초과의 한 입체이성질체 및 약 5 중량％ 미만의 다른 입체이성질체를 포함하며, 가장 바람직하게는 약 97 중량％ 초과의 한 입체이성질체 및 약 3 중량％ 미만의 다른 입체이성질체를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 화합물의 한 입체이성질체를 약 60 중량％ 초과, 바람직하게는 약 70 중량％ 초과, 보다 바람직하게는 약 80 중량％ 초과로 포함하는 조성물을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "에난티오머적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 이와 마찬가지로, 용어 "에난티오머적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "면역조절 화합물" 또는 "IMiDs (상표명)" (셀젠 코포레이션)은 TNF-α, LPS 유도된 단핵구 IL1β 및 IL12를 현저하게 억제하고 IL6 생성을 부분적으로 억제하는 유기 소분자를 포함한다. 본 발명의 특정 면역조절 화합물은 하기 논의한다.

TNF-α는 급성 염증 동안 대식세포 및 단핵구에 의해 생성되는 염증성 사이토킨이다. TNF-α는 세포 내에서 신호를 내는 다양한 범위의 사건들을 담당한다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 특정 면역조절 화합물에 의해 발휘되는 생물학적 효과는 TNF-α 합성의 감소이다. 특정 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 증가시킬 수 있다.

이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명에 사용되는 면역조절 화합물은 T 세포의 효능있는 보조-자극제일 수도 있고, 투여량 의존 방식으로 세포 증식을 극적으로 증가시킬 수 있다. 본 발명의 면역조절 화합물은 또한 CD4+T 세포 아집단보다 CD8+T 세포 아집단에 더 강력한 보조-자극 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 면역조절 화합물은 바람직하게는 소염 특성을 갖고, 효율적으로 T 세포를 보조-자극한다.

본 발명의 면역조절 화합물의 구체적인 예로는 미국 특허 제5,929,117호에 개시된 것과 같은 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체; 미국 특허 제5,874,448호에 기재된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린; 미국 특허 제5,798,368호에 기재된 사치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국 특허 제5,635,517호에 개시된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 (예를 들어, 탈리도미드의 4-메틸 유도체 및 EM-12); 미국 특허 제5,698,579호 및 제5,877,200호에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드류; 다마토 (D'Amato)의 미국 특허 제5,593,990호, 제5,629,327호 및 제6,071,948호에 기재된 것과 같은 탈리도미드의 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체를 포함하는 탈리도미드의 유사체 및 유도체; 미국 특허 제6,281,230호 및 제6,316,471호에 기재된 것과 같은 아미노탈리도미드 및 아미노탈리도미드의 유사체, 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 2001년 10월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제09/972,487호, 2001년 12월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제10/032,286호 및 국제 출원 제PCT/US01/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호)에 기술된 것과 같은 이소인돌-이미드 화합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 원에 명시된 각 특허는 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 것으로 간주한다. 본 발명의 면역조절 화합물은 탈리도미드를 포함하지 않는다.

다른 특정 면역조절 화합물은 미국 특허 제5,635,517호 (본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 기재된 바와 같이 벤조 고리에서 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지 하나는 C=O 또는 CH₂이며, R²는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.

특정 면역조절 화합물은

1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린;

1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린;

1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린;

1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린;

1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린; 및

1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린

을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 다른 특정 면역조절 화합물은 미국 특허 제6,281,230호; 제6,316,471호; 제6,335,349호; 및 제6,476,052호, 및 국제 특허 출원 제PCT/US97/13375호 (국제 공개 제WO 98/03502호) (각각 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 기술된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌류에 속한다. 상기 화합물 군의 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:

상기 식에서, R¹은 수소 또는 메틸이다. 별도의 실시양태에서, 본 발명은 이들 화합물의 에난티오머적으로 순수한 형태 (예를 들어, 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 에난티오머)의 사용을 포함한다.

또다른 특정 면역조절 화합물은 미국 특허 출원 제10/032,286호 및 제09/972,487호, 및 국제 출원 제PCT/US01/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호) (각각 참고문헌으로 본원에 포함되는 것으로 간주함)에 개시된 이소인돌-이미드 군에 속한다. 대표적 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 에난티오머, 부분입체이성질체, 라세미체, 및 입체이성질체의 혼합물이다:

<화학식 II>

상기 식에서,

X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지 하나는 CH₂ 또는 C=O이고;

R¹은 H, (C₁-C₈)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, C(O)R³, C(S)R³, C(O)OR⁴, (C₁-C₈)알킬-N(R⁶)₂, (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, C(O)NHR³, C(S)NHR³, C(O)NR³R^3', C(S)NR³R^3' 또는 (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵이고;

R²는 H, F, 벤질, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐 또는 (C₂-C₈)알키닐이고;

R³ 및 R^3'는 독립적으로 (C₁-C₈)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, (C₀-C₈)알킬-N(R⁶)₂, (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵ 또는 C(O)OR⁵이고;

R⁴는 (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, (C₁-C₄)알킬-OR⁵, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, 또는 (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴이고;

R⁵는 (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C₂-C₅)헤테로아릴이고;

R⁶은 각 경우에 독립적으로 H, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₂-C₅)헤테로아릴 또는 (C₀-C₈)알킬-C(O)O-R⁵이거나, 또는 R⁶기들은 연결되어 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고;

n은 0 또는 1이며;

*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.

화학식 II의 특정 화합물에서, n이 0이면 R¹은 (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, C(O)R³, C(O)OR⁴, (C₁-C₈)알킬-N(R⁶)₂, (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, C(S)NHR³ 또는 (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵이고;

R²는 H 또는 (C₁-C₈)알킬이며;

R³은 (C₁-C₈)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, (C₅-C₈)알킬-N(R⁶)₂; (C₀-C₈)알킬-NH-C(O)O-R⁵; (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵ 또는 C(O)OR⁵이고; 나머지 가변기들은 동일하게 정의된다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R²는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R¹은 (C₁-C₈)알킬 또는 벤질이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R¹은 H, (C₁-C₈)알킬, 벤질, CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₃, 또는

이다.

화학식 II의 화합물의 또다른 실시양태에서, R¹은

또는

이고,

상기 식에서, Q는 O 또는 S이며, 각 경우의 R⁷은 독립적으로 H, (C₁-C₈)알킬, 벤질, CH₂OCH₃ 또는 CH₂CH₂OCH₃이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R¹은 C(O)R³이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R³는 (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, (C₁-C₈)알킬, 아릴 또는 (C₀-C₄)알킬-OR⁵이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R¹은 C(O)OR⁴이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C₁-C₄)알킬, 아릴, 또는 벤질로 치환될 수 있다.

또다른 본 발명의 특정 면역조절 화합물은, 미국 특허 출원 제09/781,179호, 국제 공개 번호 제WO 98/54170호, 및 미국 특허 제6,395,754호 (각각 본원에 참고문헌으로 포함되는 것으로 간주함)에 개시된 이소인돌-이미드 군에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 에난티오머, 부분입체이성질체, 라세미체, 및 입체이성질체의 혼합물이다:

<화학식 III>

상기 식에서,

X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지 하나는 CH₂ 또는 C=O이고;

R은 H 또는 CH₂OCOR'이고;

(i) R¹, R², R³ 또는 R⁴는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시 또는 (ii) R¹, R², R³ 또는 R⁴ 중 하나는 니트로 또는 -NHR⁵이고, R¹, R², R³ 또는 R⁴ 중 나머지 하나는 수소이며;

R⁵는 수소, 또는 탄소수 1 내지 8개의 알킬이고,

R⁶은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이며;

R'는 R⁷-CHR¹⁰-N(R⁸R⁹)이고;

R⁷은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(C_nH_2n)-이며, 여기서 n이 0 내지 4의 값을 가지고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂[X]X₁CH₂CH₂- ([X]X₁은 -O-, -S-, 또는 -NH-임)이고;

R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이며;

*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.

가장 바람직한 본 발명의 면역조절 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다. 이들 화합물은 표준 합성 방법을 통해 얻을 수 있다 (본원에 참고문헌으로 포함되는 것으로 간주된 미국 특허 제5,635,517호를 참조). 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (악티미드 (ACTIMID) (상표명))은 하기 화학 구조를 가진다:

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드 (REVIMID)(상표명))은 하기 화학 구조를 가진다:

본 발명의 화합물은 상업적으로 구입하거나, 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성되거나, 공지된 분할제 또는 키랄 컬럼 뿐 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 이용하여 분리될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 용어가 가리키는 화합물의 비독성 산 및 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 비독성 산 부가 염으로는 당업계에서 공지된 유기 및 무기 산 또는 염기 (예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르빈산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함)으로부터 유도된 것을 포함한다.

본래 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 그러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가 염, 즉 제약상 허용되는 양이온을 함유하는 염 (예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염이 있으나, 이들로 한정되지는 않음)을 형성하는 것이다. 적절한 유기 염기로는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신, 및 프로카인이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관 내 또는 생체 내) 하에서 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO₂, -ONO, 또는 -ON0₂ 잔기를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체가 있다. 전구약물은 통상적으로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)], 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않으나 상기 화합물에 흡수, 효과의 지속, 또는 효과의 개시와 같은 유익한 생체 내 특성을 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체 내에서는 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 각각의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 많은 중점을 둔다는 것을 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예컨대 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않은 경우에는, 구조의 일부분 또는 구조는 그 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.

4.2 제2 활성 성분

1종 이상의 제2 활성 성분을 본 발명의 면역억제 화합물과 함께 사용할 수 있다. 바람직하게는, 제2 활성 성분 또는 제제는 조혈 줄기 세포의 과잉생산을 저해하거나, 하나 이상의 MPD의 징후를 개선시킬 수 있다.

제2 활성제로는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자), 거대분자, 합성 약물, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 항체 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 하나 이상의 MPD의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는데 유용한 것으로 공지되어 있거나, 사용되어 왔거나, 현재 사용되고 있는 임의의 제제를 본 발명의 면역억제 화합물과 함께 사용할 수 있다. 특정 제제로는 항암제 (예를 들어, 항대사제, 항생제, 알킬화제, 미세관 억제제, 스테로이드 호르몬, DNA-복구 효소 억제제, 키나아제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 면역조절제, 항체, 백신 및 아데노신 데아미나제 억제제), 올-트랜스 레티노산 (예를 들어, 삼산화비소), 혈소판 억제제 (예를 들어, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 아나그렐리드), 항응고제 (예를 들어, 에녹사프린, 헤파린, 와파린), 혈전용해제 (예를 들어, 알테플라제 (tPA), 아니스트레플라제, 스트렙토키나아제, 유로키나아제), 항섬유증제 (예를 들어, 페니실라민, 수라민, 클로키신), 출혈을 치료하는데 사용되는 제제 (예를 들어, 아미노카프로산, 프로타민 술페이트, 비타민 K) 및 빈혈을 치료하는데 사용되는 제제 (예를 들어, 비타민 K, 엽산)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명은 또한 자연, 천연 및 재조합 단백질을 포함한다. 본 발명은 추가로 생체내에서 그들이 기재로 하는 단백질의 약리학적 활성 중 적어도 일부를 나타내는 천연 단백질의 돌연변이 및 유도체 (예를 들어, 개질된 형태)를 포함한다. 돌연변이의 예로는 단백질의 천연 형태에서 상응하는 잔기와 상이한 1종 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 용어 "돌연변이"는 보통 단백질의 천연 형태에 존재하는 탄수화물 잔기가 없는 단백질을 포함한다 (예를 들어, 글리코실화되지 않은 형태). 유도체의 예로는 PEG화된 유도체 및 융합 단백질, 예컨대 IgG1 또는 IgG3을 단백질 또는 해당 단백질의 활성 부분에 융합시킴으로써 형성된 단백질이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Penichet, M. L. and Morrison, S. L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)]을 참조한다.

본 발명은 추가로 면역 세포의 사용 또는 혈액 및 골수 줄기 세포의 이식술을 포함한다. 예를 들어, CML 환자는 백혈병 세포의 증식을 저해하는 공여자 백혈구를 주입하여 치료할 수 있다 (문헌 [Slavin et al., Transfus Apheresis Sci 27 (2): 159-66 (2002)] 참조).

본 발명의 방법, 투여 처방, 칵테일, 제약 조성물 및 투여 형태 및 키트를 비롯한 다양한 실시양태에 사용될 수 있는 항암 약물의 예로는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 본 발명의 아미노글루테탄 면역조절 화합물; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브 (COX-2 억제제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 다카르바진; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 본 발명의 로글레탄 면역조절 화합물; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈레우로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 다른 항암 약물로는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽 형태형성 (anti-dorsalizing morphogenetic) 단백질-1; 항안드로겐, 전립샘 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아팝토시스 유전자 조절제; 아팝토시스 조정제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 카르틸리지 유도된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로레린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔,9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 도라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 본 발명의 면역조절 화합물 아조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린형 증식 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀,4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용균성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테레린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 (mismatched) 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 증식 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모막 생식샘자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 저해제 1-기재 치료법; 무스타드 항암제; 미카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 질산 산화물 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O⁶-벤질구아닌; 오블리메르센; 옥트레오티드; 옥키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 구강 시토킨 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파나시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기재 면역 조절제; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 데메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 본 발명의 로글레탄 면역조절 화합물; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분할 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상샘 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로리드; 톱센틴; 토레미펜; 토티포텐트 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유도 증식 억제 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터계, 적혈구 유전자 치료법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 항암 약물로는 MPD 환자에서 치료 이점을 갖는 것으로 나타난 약물, 예컨대, 인터페론-α, 히드록시우레아, 부술판, 아나그렐리드, 다우노루비신, 신크리스틴, 코르티코스테로이드 호르몬 (예를 들어, 프레드니손, 베클로메타손, 코르티손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론), 키나아제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 백신 및 안티센스 뉴클레오티드가 있다.

키나아제 억제제의 예로는 화합물 ST1571, 이마티니브 메실레이트 (문헌 [Kantarjian et al., Clin Cancer Res. 8(7): 2167-76 (2002)] 참조), 및 미국 특허 6,245,759호, 6,399,633호, 6,383,790호, 6,335,156호, 6,271,242호, 6,242,196호, 6,218,410호, 6,218,372호, 6,057,300호, 6,034,053호, 5,985,877호, 5,958,769호, 5,925,376호, 5,922,844호, 5,911,995호, 5,872,223호, 5,863,904호, 5,840,745호, 5,728,868호, 5,648,239호, 5,587,459 (상기 문헌 모두는 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)호에 개시된 화합물이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 키나아제 억제제로는 BCR/ABL 키나아제 또는 MPD 병태생리에 관계된 그 밖의 키나아제를 직접적으로 표적화하는 키나아제 억제제, 예컨대, ST1571 및 이마티닙 메실레이트가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

토포이소머라제 억제제의 예로는 캄프토테신; 이리노테칸; SN-38; 토포테칸; 9-아미노캄프토테신; GG-211 (GI 147211); DX-8951f; IST-622; 루비테칸; 피라졸로아크리딘; XR-5000; 사인토핀; UCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN-1518B; KT6006; KT6528; ED-110; NB-506; ED-110; NB-506; 및 레벡카마이신; 불가레인; DNA 부홈 결합제, 예컨대 획스트 (Hoechst) 염료 33342 및 획스트 염료 33258; 니티딘; 파가로닌; 에피베르베린; 코랄린; 베타-라파촌; BC-4-1; 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 및 전구약물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Rothenberg, M. L., Annals of Oncology 8:837-855(1997)]; 및 [Moreau, P., et al., J. Med. Chem. 41:1631-1640(1998)]을 참조한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 캄프토테신 유도체의 예로는, 예를 들어 미국 특허 6,043,367호; 6,040,313호; 5,932,588호; 5,916,896호; 5,889,017호; 5,801,167호; 5,674,874호; 5,658,920호; 5,646,159호; 5,633,260호; 5,604,233호; 5,597,829호; 5,552,154호; 5,541,327호; 5,525,731호; 5,468,754호; 5,447,936호; 5,446,047호; 5,401,747호; 5,391,745호; 5,364,858호; 5,340,817호; 5,244,903호; 5,227,380호; 5,225,404호; 5,180,722호; 5,122,606호; 5,122,526호; 5,106,742호; 5,061,800호; 5,053,512호; 5,049,668호; 5,004,758호; 4,981,968호; 4,943,579호; 4,939,255호; 4,894,456호; 및 4,604,463호 (상기 문헌 모두는 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 개시된 것이 있다. 바람직한 토포이소머라제 억제제로는 DX-8951f, 이리노테칸, SN-38 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 및 전구약물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

파르네실 트랜스퍼라제 억제제의 예로는 R115777, BMS-214662 (재고를 위하여, 문헌 [Caponigro, Anticancer Drugs 13(8):891-897 (2002)] 참조) 및 예를 들어, 미국 특허 6,458,935호, 6,451,812호, 6,440,974호, 6,436,960호, 6,432,959호, 6,420,387호, 6,414,145호, 6,410,541호, 6,410,539호, 6,403,581호, 6,399,615호, 6,387,905호, 6,372,747호, 6,369,034호, 6,362,188호, 6,342,765호, 6,342,487호, 6,300,501호, 6,268,363호, 6,265,422호, 6,248,756호, 6,239,140호, 6,232,338호, 6,228,865호, 6,228,856호, 6,225,322호, 6,218,406호, 6,211,193호, 6,187,786호, 6,169,096호, 6,159,984호, 6,143,766호, 6,133,303호, 6,127,366호, 6,124,465호, 6,124,295호, 6,103,723호, 6,093,737호, 6,090,948호, 6,080,870호, 6,077,853호, 6,071,935호, 6,066,738호, 6,063,930호, 6,054,466호, 6,051,582호, 6,051,574호, 6,040,305호 (상기 문헌 모두는 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 개시된 것이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제2 활성제는 MPD의 유전자 치료법에 사용되는 제제이다. 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 종양유전자의 코딩 명령을 차단하여 세포를 악성 세포로 형질전환시키는 상응하는 종양단백질의 형성을 지시할 수 없게 한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예로는 미국 특허 6,277,832호, 5,998,596호, 5,885,834호, 5,734,033호 및 5,618,709호 (상기 문헌 모두는 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 개시된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 제2 활성제는 단백질, 그의 융합 단백질 또는 단백질을 분비하는 백신이며, 상기 단백질은 IL-2, IL-10, IL-12, IL18, G-CSF, GM-CSF, EPO 또는 약리학상 활성인 이들의 돌연변이체 또는 유도체이다. 당업자에게 명백한 일부 상황하에서는, G-CSF, GM-CSF 및 EPO가 바람직하지 않다. 예를 들어, G-CSF, GM-CSF 및 EPO는 줄기 세포 이식술을 사용하지 않는 방법에는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 단백질은 항체, 또는 MPD 환자에서 과잉생산된 특정 세포를 표적화하여 사멸시키는 화학 독소 또는 방사성 동위원소와 결합된 항체이다. 이러한 항체로는 리툭시맵 (리툭산 (Rituxan (등록상표))), 칼리케아마이신 (밀로타르그 (Mylotarg (등록상표))), 이브리투모맵 티우세탄 (제발린 (Zevalin (등록상표))) 및 토시투모맵 (벡사르 (Bexxar (등록상표)))가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 MPD 환자에서 항원-특이적 항-악성 세포 면역 반응을 유도할 수 있는 백신이다. 이러한 백신의 비제한적 예로는 미국 특허 6,432,925호 (상기 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 개시된 것이 있다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 제2 활성제는 MPD 환자에서 다중약물 내성을 역전시킬 수 있는 제제이다. MPD 환자에서 과잉생산된 세포는 화학요법의 효과가 손상되는 것을 방지할 수 있게 하는 메카니즘을 갖는다. 신규한 제제는 백혈병 치료에 사용되는 중요한 화학요법 약물에 대한 내성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 제제의 비제한적 예로는 미국 특허 6,225,325호에 개시된 것이 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명과 함께 사용할 수 있는 다른 제제로는 미국 특허 6,096,300호, 6,420,391호, 6,326,205호, 5,866,332호, 6,458,349호, 6,420,378호, 6,399,664호, 6,395,771호, 6,346,246호, 6,333,309호, 6,331,642호, 6,329,497호, 6,326,378호, 6,313,129호, 6,306,393호, 6,303,646호, 6,265,427호, 6,262,053호, 6,258,779호, 6,251,882호, 6,231,893호, 6,225,323호, 6,221,873호, 6,218,412호, 6,204,364호, 6,187,287호, 6,183,988호, 6,183,744호, 6,172,112호, 6,156,733호, 6,143,738호, 6,127,406호, 6,121,320호, 6,107,520호, 6,107,457호, 6,075,015호 및 6,063,814호 (상기 문헌 모두는 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 개시된 것이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

4.3 치료 및 관리 방법

본 발명의 방법은 다양한 유형의 MPD를 예방, 치료 및(또는) 관리하는 방법을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료" 및 "예방"은 MPD와 관련된 하나 이상의 증상 또는 검사실 결과의 중증도 또는 강도를 억제 또는 감소시키는 것을 포함한다. MPD와 관련된 징후로는 두통, 현기증, 이명, 시력 저하, 피로, 도한 (盜汗), 미열, 전신성 소양증, 코피, 시력 저하, 비장비대증, 복부 포만감, 혈전증, 출혈 증가, 빈혈, 비경색증, 중증 뼈 통증, 간에서의 조혈, 복수, 식도정맥류, 간부전, 호흡 곤란 및 지속발기증이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. MPD와 관련된 검사실 결과로는 혈액의 하나 이상의 유형성분의 과잉생산으로 인한 다능성 조혈 기원 세포의 클론 증식 (예를 들어, 적혈구수 증가, 백혈구수 증가 및(또는) 혈소판수 증가), 필라델피아 염색체 또는 bcr-abl 유전자의 존재, 말초 혈액 도말에서의 눈물방울 변형적혈구증가증, 백적혈구모세포 혈액상, 거대 비정상 혈소판, 망상 또는 콜라겐 섬유증을 가진 과세포 골수, 및 낮은 분율의 전골수구 및 모세포를 가진 현저하게 왼쪽으로 이동된 골수류가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료"는 MPD의 증상이 개시된 후에 조성물을 투여하는 것을 의미하는 한편, 용어 "예방"은 증상의 개시 전에, 특히 MPD에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는다면, 본원에 사용된 용어 "관리"는 MPD에 걸렸던 환자에서 MPD의 재발을 예방하고, MPD에 걸렸던 환자를 완화된 상태로 유지시키는 시간을 연장시키고(거나) MPD에 걸릴 위험이 있는 환자에서 MPD의 발병을 예방하는 것을 포함한다.

본 발명은 원발성 및 속발성 MPD에 걸린 환자를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 또한, MPD에 대한 치료를 이전에 받았던 환자 뿐만 아니라, MPD에 대한 치료를 이전에 받지 않았던 환자를 치료하는 방법을 포함한다. MPD에 걸린 환자는 불균일한 임상 증상 및 다양한 임상 결과를 나타내기 때문에, 그의 예후에 따른 환자의 질병 단계 결정, 및 중증도 및 단계에 따른 접근 치료법이 필요할 수 있다는 것은 명백하다. 실제로, 진성 적색 적혈구증가증 (PRV), 원발성 고혈소판증 (PT) 및 원인불명 골수 화생증 (AMM)을 비롯한 (그러나, 이에 한정되지는 않음) 하나 이상의 유형의 MPD를 겪고 있는 환자를 위한 다양한 단계의 치료에 본 발명의 방법 및 조성물을 사용할 수 있다.

본 발명에 포함되는 방법은 본 발명의 면역억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을, MPD를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 환자 집단에는 노인, 즉, 60세 이상 뿐만 아니라, 35세 초과의 환자가 포함된다. MPD 또는 백혈병의 가족력을 갖고 있는 환자 또한 예방 요법에 바람직한 후보자이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 면역조절 화합물은 약 0.10 내지 약 150 mg/일의 1일 투여량으로 경구 경로에 의해 단일 또는 분할 투여된다. 특정 실시양태에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (악티미드 (상표명))은 매일 약 0.1 내지 약 5 mg 또는 약 0.1 내지 약 1 mg의 양으로 투여되거나, 또는 별법으로 격일 약 1 내지 약 10 mg 또는 약 5 mg의 양으로 투여된다.

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드 (상표명))은 매일 약 2.5 내지 약 25 mg 또는 약 5 내지 약 10 mg의 양으로 투여되거나, 또는 별법으로 격일 약 5 내지 약 50 mg 또는 약 10 내지 약 20 mg의 양으로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 화합물에 대한 다른 투여 처방은 당업자에게 명백할 것이며, 이는 당업계에 공지된 다른 투여 계획, 예컨대 1주 동안 본 발명의 화합물로 매일 치료한 후에 다음 1주 동안은 휴지기를 갖는 투여 계획 등을 포함할 수 있다.

4.3.1 치료법과 제2 활성제의 조합

본 발명의 특정 방법은 1) 본 발명의 면역억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 2) 제2 활성제 또는 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 면역억제 화합물의 예는 본원에 개시되어 있으며 (예를 들어, 섹션 4.1 참조), 제2 활성제의 예 또한 본원에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.2 참조).

특정 실시양태에서, 1종 이상의 면역억제 화합물을 골수증식 질환의 치료, 관리 또는 예방을 위해 사용되는 하나 이상의 치료법과 함께 투여한다. 비제한적인 예로는 항암 칵테일 요법, 예컨대 시타라빈 및 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 또는 이다루비신)을 포함하는 요법 등과 함께 본 발명의 면역억제 화합물을 사용하는 것이다.

면역억제 화합물 및 제2 활성제를 환자에게 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정 활성제에 대해 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 그 자체에 따라 (예를 들어, 혈류로 진입하기 전에 분해되지 않으면서 경구 투여될 수 있는지 여부), 그리고 치료될 질환에 따라 달라질 것이다. 면역억제 화합물에 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성제 또는 성분에 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56^th ed., 2002)]을 참조한다.

한 실시양태에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 정맥내 또는 피하 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 제제, 치료 또는 관리될 MPD의 유형, MPD의 중증도 및 단계, 및 본 발명의 면역억제 화합물의 양 및 환자에게 동시에 투여되고 있는 임의 선택적인 추가 활성제에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 인터페론-α, 히드록시우레아, 아나그렐리드, 삼산화비소, ST1571, 이마티니브 메실레이트, DX-8951f, R115777, 빈크리스틴, 다우노루비신, 프레드니손 또는 이들의 조합물이다. 인터페론-α는 2 내지 5 백만 유닛의 양으로 매주 3회 피하 투여된다. 히드록시우레아는 호중구수를 2000개/㎕로 감소시키지 않으면서 혈소판을 500,000개/㎕ 미만으로 유지하도록 조정된 약 500 내지 약 1500 mg/일의 양으로 경구 투여된다.

4.3.2 이식술 치료법과 함께 사용

또다른 실시양태에서, 본 발명은 이식술 치료법과 병용하여 본 발명의 면역억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 본원에서 논의된 바와 같이, MPD의 치료는 질환의 단계 및 메카니즘을 기초로 한다. MPD의 특정 단계에서 불가피하게 백혈병 변성이 일어날 경우, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수의 이식술이 필요할 수 있다. 본 발명의 면역억제 화합물과 이식술 치료법의 조합 사용은 독특하며 예상치못한 상승작용을 제공한다. 특히, 본 발명의 면역억제 화합물은 MPD에 걸린 환자에서 이식술 치료법과 병용되는 경우, 상가적인 또는 상승작용적 효과를 제공할 수 있는 면역조절 활성을 나타낸다. 본 발명의 면역억제 화합물은 이식술의 침습적 시술과 관련된 합병증 및 관련된 이식편대숙주질환 (GVHD)의 위험을 감소시킨 이식술 치료법과 함께 작용할 수 있다. 본 발명은 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수의 이식 전, 이식 동안 또는 이식 후에 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 면역억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MPD의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기 적합한 줄기 세포의 예는 2002년 4월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 60/372,348호 (상기 문헌의 전문은 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 개시되어 있다.

4.3.3 주기 치료법

특정 실시양태에서, 본 발명의 예방 또는 치료제를 환자에게 주기적으로 투여한다. 주기 치료법은 소정의 시간 동안 활성제를 투여한 후, 소정의 시간 동안 휴지하고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료법은 하나 이상의 치료법에 대한 내성의 발달을 감소시키고, 치료법 중 하나의 부작용을 방지하거나 감소시킬 수 있고(거나) 치료의 효능을 개선시킨다.

따라서, 본 발명의 한 특정 실시양태에서는, 본 발명의 면역억제 화합물을 4 내지 6주의 주기로 단일 또는 분할 투여로 매일 투여하고 약 1 내지 2주의 휴지기를 갖는다. 본 발명은 또한 투여 주기의 빈도, 횟수 및 기간을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 특정 실시양태는 본 발명의 면역억제 화합물을 단독으로 투여할 때의 통상적인 주기보다 더 많은 주기 동안 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 면역억제 화합물을 다수의 횟수의 주기 동안 투여하면 통상적으로 제2 활성 성분 또한 투여되지 않은 환자에서 투여 제한 독성을 야기시킬 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 면역억제 화합물을 3 또는 4주 동안 약 0.1 내지 약 150 mg/일의 투여량으로 매일 연속적으로 투여한 후, 1 또는 2주 동안 중단한다. 악티미드 (상표명)는 0.1 내지 5 mg/일의 초기 투여량에서 출발하여, 치료 효과가 유지되는 동안 1 내지 10 mg/일에서 최대 50 mg/일까지 (매주) 투여량을 점차 증가시키면서 매일 연속적으로 투여하는 것이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 레비미드 (상표명)는 약 5, 10 또는 25 mg/일, 바람직하게는 약 10 mg/일의 양으로 3 내지 4주 동안 투여한 후에 1 또는 2주의 휴지기를 갖는 4 또는 6주 주기로 투여된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 면역억제 화합물을 30 내지 60분 동안 투여한 후, 제2 활성 성분을 투여하는 방식으로 본 발명의 면역억제 화합물 및 제2 활성 성분을 4 내지 6주의 주기 동안 경구 투여한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 면역억제 화합물 및 제2 활성 성분의 조합물은 매 주기마다 약 90분에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 1 주기는 레비미드 (상표명) 약 10 내지 25 mg/일 및 제2 활성 성분 약 50 내지 200 mg/m²/일을 3 내지 4주 동안 투여하는 것과, 이어서 1 또는 2주의 휴지기를 갖는 것으로 포함한다. 다른 특정 실시양태에서, 1 주기는 악티미드 (상표명) 약 5 내지 10 mg/일 및 제2 활성 성분 약 50 내지 200 mg/m²/일을 3 내지 4주 동안 투여하는 것과, 이어서 1 또는 2주의 휴지기를 갖는 것으로 포함한다. 통상적으로, 조합 치료제를 환자에게 투여하는 동안 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24 주기, 보다 통상적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 보다 더 통상적으로는 약 4 내지 약 8 주기일 것이다.

4.4 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태

제약 조성물은 개별 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수도 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 개시된 활성 성분 (예를 들어, 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성제)를 포함한다. 임의의 추가 활성 성분의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들어 섹션 5.2 참조).

본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질내, 구강 또는 직장), 또는 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 경피(transdermal or transcutaneous) 투여하기에 적합하다. 투여 형태의 예로는 정제; 캐플렛; 캡슐 (예를 들어, 연질 탄성 젤라틴 캡슐); 카세제; 트로키; 로젠지; 분산제; 좌약; 분제; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액상 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼), 용액제 및 엘릭서제를 비롯하여 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고형물(예를 들어, 결정질 또는 무정형 고형물)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 통상적으로 그 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태에 포함된 1종 이상의 활성 성분의 양은 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태에 포함된 양보다 많을 수 있다. 이와 마찬가지로, 비경구 투여 형태에 포함된 1종 이상의 활성 성분의 양은 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태에 포함된 양보다 적을 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태들이 서로 달라질 수 있는 상기 방식 및 다른 방식은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)] 참조).

통상적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 적합한 부형제의 예가 본원에 제공되어 있으나, 이들로 한정되지는 아니다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태에 도입되기 적합한지 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식 등을 비롯하여 당업계에 공지된 다양한 요인들에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에 부적합한 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 중의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출되었을 때 가속화될 수 있다. 특히 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분이 상기와 같이 가속 분해되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 락토스, 다른 단당류 또는 이당류를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "락토스-무함유 (lactose-free)"는 락토스가 존재하더라도 그의 양이 활성제의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분하거나, 또는 락토스가 전혀 존재하지 않는 것을 의미한다.

본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 미국 약전 (USP) 25-NF20 (2002)에 나열되어 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전재 및 윤활제를 제약상 상용성이며 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미정질 셀룰로스, 전호화(pre-gelatinized) 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

또한, 본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5％)을 첨가하는 방법이 보관 수명 또는 제제의 시간에 따른 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 보관을 흉내내는 방법으로서 제약 분야에 널리 받아들여지고 있다(예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stablility: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조). 요컨대, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 통상적으로 제조, 취급, 포장, 보관, 선적 및 제형의 사용 과정 동안 수분 및(또는) 습도가 생성되기 때문에, 물이 제제에 끼치는 영향은 매우 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및(또는) 보관 과정 동안 수분 및(또는) 습도와 실질적으로 접촉될 것이 예상되는 경우, 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 형태인 것이 바람직하다.

무수 제약 조성물은 그 무수 성질이 유지되도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 방식으로 키트에 포함될 수 있도록 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 알려진 물질들을 이용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 완전히 밀폐되는 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

또한, 본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에 "안정화제"로 언급된 상기 화합물로는 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

부형제의 양 및 유형처럼, 투여 형태에 포함된 활성 성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여되는 경로 등과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 통상적인 투여 형태는 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.10 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 통상적인 투여 형태는 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (악티미드 (상표명))을 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드 (상표명))을 약 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 통상적인 투여 형태는 제2 활성 성분을 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성 성분의 특정 투여량은 사용되는 특정 제제, 치료 또는 관리될 MPD의 유형, 면역조절 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가 활성제의 양에 따라 달라질 것이다.

4.4.1 경구 투여 형태

경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹는 정제), 캐플렛, 캡슐 및 액제 (예를 들어, 향미 시럽) 등과 같은 개별 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 투여 형태는 미리결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다(일반적으로, 문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)] 참조).

본 발명의 통상적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1종 이상의 부형제와의 잘 혼합된 혼합물로 활성 성분을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하기 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용 액상 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기 적합한 부형제로는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 고형 경구 투여 형태 (예를 들어, 분제, 정제, 캡슐 및 캐플렛)에 사용하기 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

정제 및 캡슐은, 용이하게 투여되기 때문에, 고형 부형제가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 바람직한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분과 액상 담체, 미분된 고형 담체 또는 둘 모두를 균일하게 잘 혼합한 후에, 필요하다면 원하는 외양으로 제품을 형상화하여 제조된다.

예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유유동 형태로 활성 성분을 (임의로는 부형제와 혼합하여) 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전재, 붕해제 및 윤활제가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트류, 분말화된 트래거캔스, 구아 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208, 2906, 2910번), 미정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

미정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105로서 시판되는 제품 (FMC사, 아메리칸 비스코스 디비전, 아비셀 세일즈, 마커스 훅 (FMC Corporation, American Viscose Division, AVICEL Sales, Marcus Hook; 미국 펜실베니아주 소재)으로부터 입수가능함) 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 한 특정 결합제는 아비셀 RC-581로 시판되는, 미정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103(상표명) 및 스타치 (Starch) 1500 LM을 포함한다.

본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 충전재의 예로는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 제약 조성물에 포함되는 결합제 또는 충전재는 통상적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물에 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 양의 붕해제를 함유하는 정제는 보관 중 붕해될 수 있지만, 너무 적은 양을 함유하는 것은 원하는 조건하에서 또는 원하는 속도로 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키는, 너무 많은 양도 적은 양도 아닌 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 형성하는 데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자라면 이를 용이하게 결정할 수 있다. 통상적인 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천(agar-agar), 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 전호화 전분, 다른 전분류, 점토, 다른 알긴류, 다른 셀룰로스류, 고무류 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜류, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 기름 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 추가의 윤활제로는 예를 들어 실로이드 실리카겔 (에어로질 200 (AEROSIL 200) (더블유. 아르. 그레이스사 (W.R. Grace Co.; 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재) 제품)), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (데구사사 (Degussa Co.; 미국 텍사스주 플라노 소재)에서 시판됨), CAB-O-SIL (캐보트사 (Cabot Co.; 미국 매사추세츠주 보스턴 소재)에서 시판되는 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 혼합물이 있다. 사용되는 경우, 윤활제는 통상적으로 그것이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.

본 발명의 바람직한 고형 경구 투여 형태는 면역조절 화합물, 무수 락토스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.

4.4.2 지연-방출 투여 형태

본 발명의 활성 성분은 제어 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그의 예로는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호 및 제5,733,566호 (이들은 각각 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 기술된 것들이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 상기 투여 형태들은 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소 구체, 또는 이들의 조합을 이용하여 1종 이상의 활성 성분의 방출을 지연시키거나 제어함으로써 비율이 달라지는 원하는 방출 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯한, 당업자에게 공지된 적합한 제어-방출 제제는 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플렛 등과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.

모든 제어-방출 의약품은 그들의 제어되지 않은 대응물에 의해 달성되는 것보다 향상된 약물 치료를 제공하는 공통의 목적을 가지고 있다. 이상적으로는, 의약 치료에 최적으로 고안된 제어-방출 제제의 사용은 최단 시간에 증상을 치료 또는 조절하는 데 사용되는 약물의 최소량에 의해 특성화된다. 제어-방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자의 순응도 증가를 포함한다. 또한, 제어-방출 제제는 작용의 개시 시간, 또는 약물의 혈중 농도와 같은 다른 특성에 영향을 주기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.

대부분의 제어-방출 제제는 원하는 치료 효과를 즉시 나타내는 약물 (활성 성분)의 양이 초기에 방출되고, 나머지 양의 약물은 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과가 연장된 기간에 걸쳐서 유지되도록 점차적으로 그리고 지속적으로 방출되는 형태로 고안된다. 이러한 수준의 약물을 체내에서 일정하게 유지하기 위하여, 약물은 체내로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물 등을 비롯하여 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.

4.4.3 비경구 투여 형태

비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여 등을 비롯한 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 통상적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적 방어를 무력화시키기 때문에, 비경구 투여 형태는 환자에 투여하기 전에 멸균되거나 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있는 무수 형태 제품, 주사용 현탁액, 및 에멀젼이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 그의 예로는 주사용 물 (USP), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액 등과 같은 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등과 같은 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등과 같은 비수성 비히클이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 본 발명의 면역조절 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다(예를 들어, 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주되는 미국 특허 제5,134,127호 참조).

4.4.4 국소 및 점막 투여 형태

본 발명의 국소 및 점막 투여 형태로는 스프레이, 에어로졸, 용액제, 에멀젼, 현탁액, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980＆1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)] 참조). 구강 공동 내의 점막 조직 처리에 적합한 투여 형태는 구강세척액 또는 경구 겔로 제제화될 수 있다.

본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들어, 담체 또는 희석제) 및 다른 물질은 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려하면, 통상적인 부형제로는 무독성 및 제약상 허용되는 용액제, 에멀젼 또는 겔을 형성하는, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 보습제 또는 습윤제도 바람직하다면 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수도 있다. 이러한 추가 성분들의 예는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980＆1990)] 참조).

제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조정하여 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시킬 수도 있다. 이와 마찬가지로, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조정하여 전달을 개선시킬 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 전달이 개선되도록 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시킬 수도 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달증진제 또는 침투증진제로 사용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.

4.4.5 키트

통상적으로, 본 발명의 활성 성분은 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의사에 의해 사용되는 경우 환자에게 적절한 양의 활성 성분을 간단하게 투여할 수 있는 키트를 포함한다.

본 발명의 통상적인 키트는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 포접화합물의 투여 형태를 포함한다. 또한, 본 발명에 포함되는 키트는 인터페론-α, 히드록시우레아, 아나그렐리드, 부술판, 삼산화비소, ST1571, 이마티니브 메실레이트, DX-8951f, R115777, 빈크리스틴, 다우노루비신, 프레드니손, 또는 약리학상 활성인 그의 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합물 등과 같은 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 추가 활성 성분의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들어 섹션 4.2 참조).

또한, 본 발명의 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 드립백(drip bag), 패치 및 흡입기가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

또한, 본 발명의 키트는 1종 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클 뿐만 아니라 이식용 세포 또는 혈액을 포함할 수 있다. 예를 들면, 어떤 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고형으로 제공된 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예로는 주사용 물 (USP), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액 등과 같은 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등과 같은 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등과 같은 비수성 비히클이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

5. 실시예

하기의 연구는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.

5.1 약리학 및 독성학 연구

일련의 비-임상 약리학 및 독성학 연구는 인간 대상체에서 본 발명의 면역조절 화합물의 임상 평가를 입증하기 위해 수행하였다. 이들 연구는 달리 언급되지 않는 한 연구 고안에 대해 국제적으로 공인된 지침 및 양호한 검사실 실무 (Good Laboratory Practice; GLP)의 요구에 따라 수행하였다.

탈리도미드와의 활성 비교를 비롯한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 시험관내 연구로 특성화하였다. 연구는 각종 사이토킨의 생성에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 탈리도미드의 효과를 조사하였다. 모든 연구에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 효능은 탈리도미드보다 50배 이상 높았다. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 안전 약리학 연구를 개에서 수행하고, ECG 파라미터에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 효과를 영장류에서 3가지 반복-투여 독성 연구의 부분으로서 추가로 조사하였다. 이러한 연구의 결과를 하기에 기재하였다.

5.2 사이토킨 생성의 조절

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 의한 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 이후의 TNF-α 생성 억제를 시험관내에서 조사하였다 (문헌 [Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999]). PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 이후의 TNF-α 생성 억제에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 IC₅₀은 각각 약 100 nM (25.9 ng/mL) 및 약 480 nM (103.6 ng/mL)이었다. 이와는 반대로, PBMC에 의한 LPS-자극 이후의 TNF-α 생성 억제에 대한 탈리도미드의 IC₅₀은 약 194 μM (50.2 ㎍/mL)이었다.

5.3 독성 연구

심혈관 및 호흡 기능에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 효과는 마취된 개에서 조사하였다. 2군의 비글 (Beagle) 개 (2/성별/군)를 사용하였다. 1군에는 3가지 투여량의 비히클만 투여하고, 다른 군에는 3가지 상승적 투여량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (2, 10 및 20 mg/kg/일)를 투여하였다. 모든 경우에, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 비히클의 투여를 30 분 이상 떨어진 간격으로 경정맥을 통해 주입함으로써 연속적으로 수행하였다.

상기 연구에서 사망한 동물은 없었다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 의해 유도되는 심혈관 및 호흡 변화는 비히클 대조군에 비해 모든 투여량에서 최소였다. 비히클과 처리군 사이의 유일한 통계학적으로 유의한 차이점은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 저투여량 투여 후 동맥 혈압이 약간 증가했다는 것이었다 (94 mmHg에서 101 mmHg로 증가). 이러한 효과는 대략 15 분 동안 지속되었고, 보다 높은 투여량에서는 나타나지 않았다. 대퇴 혈류의 편차, 호흡 파라미터 및 Qtc 간격은 대조군과 처리군 모두에서 공통적이었으며, 처리와 관련되어 있다고 여겨지지 않았다.

본원에 인용된 모든 특허는 그 전문이 참고로 포함된 것으로 간주한다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태는 단지 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것이다. 본 발명의 전체 범위는 첨부되는 청구의 범위를 참조함으로써 더 잘 이해된다.

Claims

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 5 내지 25 mg/일의 양으로 포함하는, 환자에서 골수양화생 골수섬유증 (MMM)의 치료를 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 유리 염기인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 제약상 허용되는 입체이성질체인 제약 조성물.
제4항에 있어서, 상기 화합물이 (R) 에난티오머인 제약 조성물.
제4항에 있어서, 상기 화합물이 (S) 에난티오머인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 골수 섬유증을 갖는 환자인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 골수양화생 골수섬유증이 원발성인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 골수양화생 골수섬유증이 속발성인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 환자에서의 탯줄 (umbilical cord) 혈액, 태반 (placental) 혈액, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수 이식술의 시행 이전, 시행 동안 또는 시행 이후에 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여용으로 사용되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 캡슐 형태인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 주기적 투여용으로 사용되는 제약 조성물.
제14항에 있어서, 1 주기가 1주 또는 2주의 휴지기와 함께 4주 내지 6주를 포함하는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 통상적인 골수증식 질환 치료에 불응성인 환자인 제약 조성물.
제12항에 있어서, 상기 캡슐이 2.5, 5, 10, 15 또는 25 mg 캡슐인 제약 조성물.
제17항에 있어서, 10 mg 캡슐을 매일 투여하는 것인 제약 조성물.