JP2003528918A - シクロオキシゲナーゼ−２活性の阻害 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ−２活性の阻害

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JP2003528918A JP2001572106A JP2001572106A JP2003528918A JP 2003528918 A JP2003528918 A JP 2003528918A JP 2001572106 A JP2001572106 A JP 2001572106A JP 2001572106 A JP2001572106 A JP 2001572106A JP 2003528918 A JP2003528918 A JP 2003528918A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、酵素シクロオキシゲナーゼ−２（またはＣＯＸ−２）の活性の新規な阻害方法を提供するものである。ＣＯＸ−２の阻害剤は、有用な抗炎症、鎮痛及び抗脈管形成剤であることが知られている。本件の化合物は、複素環式置換４−アミノグルタルイミドである。プロスタグランジン合成を阻害するための化合物の使用方法が請求される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、シクロオキシゲナーゼ−２活性の阻害という名称の２０００年３月３
１日付で提出された米国仮出願第６０／１９３，９８１号の利益を主張するもの
であり、これは参考により本願に取り入れられる。
【０００２】 発明の分野 本発明は、酵素シクロオキシゲナーゼ−２(cyclooxygenase-2)の活性を阻害す
る方法に関するものである。
【０００３】 発明の背景 血管の内皮細胞の増殖、移動及び浸潤に関連する脈管形成の成分は、一部がポ
リペプチド成長因子によって調節されることが見い出された。適当な成長因子を
含む培地に曝された内皮細胞はあるまたはすべての脈管形成反応を誘発するよう
に誘導されうる。インビトロの内皮の成長促進活性を有するポリペプチドとして
は、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板
由来内皮細胞成長因子、顆粒球コロニー刺激因子、インターロイキン−８、肝細
胞成長因子、プロリフェリン(proliferin)、血管内皮成長因子ならびに胎盤成長
因子などが挙げられる。Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1
763。
【０００４】 阻害の影響は、脈管形成の内因性の刺激剤及び阻害剤間に天然に存在するバラ
ンスにおいて優位を占めるものである。Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345
-355。創傷治癒、器官の再生、胚の発育、及び女性生殖プロセス等の、血管新生
が正常な生理学的な条件下で起こるような場合では、脈管形成は、厳しく調節さ
れ、空間的に及び時間的に限界が定められている。充実性腫瘍成長に特徴的なも
の等の病的な脈管形成の条件下では、これらの調節制御はなされない。
【０００５】 体のすべての様々な細胞型が良性または悪性の腫瘍細胞中に形質転換されうる
。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、次に、結腸直腸、胸部、前立腺、膀胱、
膵臓さらに卵巣である。癌の他の頻繁な型としては、白血病、脳癌(brain cance
r)を含む、中枢神経系癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、ならびに
頭及び頚部の癌が挙げられる。
【０００６】 調節されない脈管形成は、充実性腫瘍の成長及び転移等の多くの腫瘍性及び非
腫瘍性疾患の進行を持続する。例えば、Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-6
34; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et a
l., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Canc
er Research, eds. Klein and Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175
-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; Folkman et al., 1983, Sc
ience 221:719-725; 及び Folkman and Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447
を参照。
【０００７】 詳細な説明 プロスタグランジン生合成における速度を制限する酵素である、シクロオキシ
ゲナーゼ−２は、腫瘍関連マクロファージで発現する。プロスタグランジン類、
注目に値するＰＧＥ2は、炎症反応及び脈管形成の重要なメディエイターである
ため、これらの生合成の阻害はこれらの効果を抑制するのに使用できる。テスト
化合物によるシクロオキシゲナーゼ−２タンパク質の阻害は、タンパク質の誘導
が予めリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導された細胞で簡便に観察できる。したが
って、ＬＰＳはシクロオキシゲナーゼ−２の転写を促進し、ゆえにこの効果はシ
クロオキシゲナーゼ−２の阻害を評価するための簡便なモデルとして使用できる
ことは知られている。
【０００８】 ここでは、シクロオキシゲナーゼ−２の活性が特定のアミド及びイミドによっ
て阻害でき、また、この効果はプロスタグランジンの生合成の抑制を引き起こす
ことを発見した。さらに、この効果は、とりわけ、抗炎症反応、抗脈管形成、及
び抗腫瘍効果を生じる。
【０００９】 本発明において使用できるアミドまたはイミドとしては、米国特許第２，８３
０，９９１号、第５，３８５，９０１号、第５，６３５，５１７号、第５，７９
８，３６８号、及び第５，８７４，４４８号に、ＰＣＴ ＷＯ９８／５４１７０
号に、ならびに１９９９年３月１６日付で提出された米国特許出願第０９／２７
０，４１１号に記載されるものすべてが挙げられ、それぞれの開示は参考により
本明細書中に取り入れられる。
【００１０】 特に、アミド及びイミドとしては、下記式：
【００１１】
【化３】
【００１２】 ただし、Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル、モルホルリノメチル(morpholinomethyl)、フェニル、ま
たはベンジルであり、および Ｒ’は、下記式：
【００１３】
【化４】
【００１４】 である、 を有する化合物が挙げられる。
【００１５】 一実験においては、ＲＡＷ ２６４．７細胞のマクロファージにおける、シク
ロオキシゲナーゼ−２、さらにはＰＧＥ2の生合成のＬＰＳが介する誘導は、５
０μＭという少量の３−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジンによって遮
断された。しかしながら、ＬＰＳによって促進されたシクロオキシゲナーゼ−２
の転写はそれ自体アミドまたはイミドによって引き起こされないと考えられる。
すなわち、該アミドまたはイミドは、ＬＰＳによるシクロオキシゲナーゼ−２を
誘導する効果がない。これに対して、該アミドまたはイミドは、シクロオキシゲ
ナーゼ−２のメッセンジャーＲＮＡの分解を促進する。その結果、いずれの理論
に限定されるものではないが、該アミドまたはイミドの阻害効果はある転写後機
構によってシクロオキシゲナーゼ−２の活性に作用すると考えられる。
【００１６】 アルキルということばは、１〜６個の炭素原子を含む１価の飽和の分岐鎖のま
たは直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペン
チル、ヘキシル、及びイソヘキシルが挙げられる。
【００１７】 アルケニルは、２〜６個の炭素原子及びオレフィン性二重結合を含む１価の分
岐鎖のまたは直鎖の炭化水素鎖を意味する。具体的なアルケニル基としては、ビ
ニル、アリル、ブト−２−エニル(but-2-enyl)、ブト−３−エニル(but-3-enyl)
などが挙げられる。
【００１８】 代表的な物質としては、３−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジン(3-p
hthalimido-2,6-dioxopiperidine)、１−アリル−３−フタルイミド−２，６−
ジオキソピペリジン(1-allyl-3-phthalimido-2,6-dioxopiperidine)、１−エチ
ル−３−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジン(1-ethyl-3-phthalimido-2
,6-dioxopiperidine)、１−フェニル−３−フタルイミド−２，６−ジオキソピ
ペリジン(l-phenyl-3-phthal-imido-2,6-dioxopiperidine)、１−ベンジル−３
−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジン(1-benzyl-3-phthalimido-2,6-di
oxopiperidine)、３−スクシミド−２，６−ジオキソピペリジン(3-succimido-2
, 6-dioxopiperidine)、及び１−アリル−３−スクシミド−２，６−ジオキソピ
ペリジン(1-allyl-3-succimido-2,6-dioxopiperidine)が挙げられる。好ましい
化合物は、３−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジンであり、これはまた
サリドマイドとして知られている。
【００１９】 本発明で使用されるアミドまたはイミドは、知られており、例えば、上記相互
参照される特許及び出願で記載されるような、公知の技術によって調製できる。
【００２０】 アミドまたはイミドは、好ましくは、経口で投与される。経口投与形態として
は、１単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプ
セル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical
form)がある。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む混合液を、筋肉内、鞘内、静脈内
及び動脈内の投与経路などの腸管外投与用に配合してもよい。直腸内投与は、カ
カオバター等の公知の担体から配合された坐剤を使用することによって行なうこ
とができる。
【００２１】 ゆえに、薬剤組成物は、該アミドまたはイミドを少なくとも一の製薬上許容で
きる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む。このような組成物を調製す
るにあたっては、サリドマイドを、一般的に、賦形剤と混合する若しくは賦形剤
で希釈するまたはカプセル若しくはサシェ(sachet)の形態を有しうるこのような
担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分
のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または
液状材料であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシ
ル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、
滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビ
トール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性
セルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリドン、セルロース、水
、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステ
アリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキ
シ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐
剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００２２】 該アミドまたはイミド組成物は、好ましくは剤形(unit dosage form)、即ち、
ユニタリー投与(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるい
はそれぞれのユニットが適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携し
て所望の治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト被検
者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与されるユニタリ
ー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。組成物は、当該分野にお
いて既知の方法を用いることによって患者への投与後に活性成分が即座に、一様
にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００２３】 該アミドまたはイミドは、キラルの中心を有していてもよく、このような場合
には光学異性体として存在してもよい。キラル的に純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−
異性体双方、さらにはこれらの異性体の混合物（以下に限定されないが、ラセミ
混合物など）は、本発明の概念に含まれる。混合物は、そのまま使用されてもよ
くまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により
機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形
態(chiral form)で調製してもまたは化学的に分離してもよい。
【００２４】 使用される投与量は、彼または彼女の体重、状態の重篤度、及び臨床的なプロ
フィールを考慮して患者に注意深く滴定されなければならない。具体的には、投
与される量は、少なくとも０．０１μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも約０．１
μｇ／ｍＬの血中レベルを生じるのに十分である量であろう。ゆえに、平均的な
ヒト（体重７０ｋｇ）での全血液容積は約５リットルであるので、有効な投与量
は最小約０．５ｍｇを提供すべきであるが約５００ｍｇ程度であってもよい。移
植片対宿主疾患やＨＩＶ感染における場合のように、腸が炎症を起こしている場
合には、より高い投与量が必要であるかもしれない。また、患者によっては誘発
ニューロパシー(induced neuropathy)にかかりやすく、より低い投与量が必要で
あるかもしれないことも知られている。臨床実験から、５０ｍｇを一週間に３回
という低い投与量から一日当たり数グラムという高い投与量までが示唆されるか
もしれないが、注意されるように、投与量に関する実際の決定は主治医によって
なされなければららない。
【００２５】 下記実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発
明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義
されると考えるべきである。
【００２６】 実施例１ 各々５０ｍｇの３−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジン(3-phthalimi
do-2,6-dioxopiperidine)を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００２７】
【表１】
【００２８】 これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩２５に押し通す(force)。
次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデ
ンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸
濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。
得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒
する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に押し通し
、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００２９】 実施例２ 各々１００ｍｇの１−アリル−３−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジ
ン(1-allyl-3-phthalimido-2,6-dioxopiperidine)を含む錠剤は以下のようにし
て調製できる：
【００３０】
【表２】
【００３１】 すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に押し通す(force)。次に
、活性イミド成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分
を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００
ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水
を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメ
ッシュ幅の篩に押し通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を
形成する。
【００３２】 実施例３ 各々１０ｍｇの３−スクシミド−２，６−ジオキソピペリジン(3-succimido-2
, 6-dioxopiperidine)を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００３３】
【表３】
【００３４】 これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に押し通す。次に、３−ス
クシミド−２，６−ジオキソピペリジン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌ
の水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの
煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を
加えて、全体を混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍ
メッシュ幅の篩に押し通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断
ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００３５】 実施例４ 各々５０ｍｇの３−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジンを含むゼラチ
ン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製でき
る：
【００３６】
【表４】
【００３７】 ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩０．９ｍｍメッシュ幅の
篩に通して３−フタルイミド−２，６−ジオキソピペリジン中に篩入れ、全体を
再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメ
ッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸
長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill c
apsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００３８】 実施例５ ０．２％注射または輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【００３９】
【表５】
【００４０】 活性イミド成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。
緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage
unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬ毎の分量をガラス製アン
プル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC11 DD03 DD07 EE01 4C086 AA02 BC21 GA07 MA01 MA04 ZA36 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 ただし、Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原
    子を有するアルケニル、モルホルリノメチル、フェニル、またはベンジルであり
    、および Ｒ’は、下記式： 【化２】 である、 のアミドまたはイミドを有効量哺乳動物に投与することを有する、プロスタグラ
    ンジン生合成を抑制するための哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ−２の活
    性の阻害方法。
  2. 【請求項２】 該アミドまたはイミドは、サリドマイドである、請求項１に
    記載の方法。
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