JP3162071B2 - サイトカイン阻害剤 - Google Patents
サイトカイン阻害剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、サイトカイン類の生産阻害を必要とするヒ
トを含む哺乳類におけるサイトカイン類を生産を阻害
（特に、インターロイキン−１の生産を阻害および腫瘍
壊死因子の生産を阻害）する方法であって、このような
哺乳類に、有効なサイトカイン生産阻害量の置換アザス
ピランを投与することからなる方法に関する。
トを含む哺乳類におけるサイトカイン類を生産を阻害
（特に、インターロイキン−１の生産を阻害および腫瘍
壊死因子の生産を阻害）する方法であって、このような
哺乳類に、有効なサイトカイン生産阻害量の置換アザス
ピランを投与することからなる方法に関する。
バドガー（Badger）らの米国特許第4,963,557号（199
0年10月16日付で発行）は、式： ［式中、ｎは３〜7;mは１または2;R1およびR2は同一ま
たは相異なり、水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状ア
ルキルから選択される（ただし、R1およびR2に含まれる
炭素原子を合わせた合計数は５〜10である）か；あるい
は、R1およびR2は一緒になって炭素原子数３〜７の環状
アルキル基を形成し;R3およびR4は同一または相異な
り、水素または炭素原子数１〜３の直鎖アルキルから選
択されるか；あるいは、R3およびR4は窒素原子と一緒に
なって原子数５〜８のヘテロ環式基を形成する］で示さ
れる化合物；あるいは、その医薬上許容される塩または
水和物または溶媒和物を開示している。また、バドガー
らは、このような化合物が、ラットでのアジュバント誘
発性関節炎の試験におけるそれらの活性と、サプレッサ
ー細胞アッセイにおけるそれらの活性とに基づいて、サ
プレッサー細胞様活性の誘発によって免疫抑制を誘発す
るのに有用であることを開示している。アジュバント性
関節炎の試験は、プロスタノイド合成の阻害剤である化
合物を検出するのに有用であるが、サイトカイン生産の
阻害剤である化合物、特にインターロイキン−１（IL−
１）および／または腫瘍壊死因子（TNF）の阻害剤であ
る化合物を開示または示唆するには役立たない。サプレ
ッサ細胞アッセイは、免疫抑制化合物を検出するのに有
用であるが、サイトカイン生産の阻害剤である化合物、
特にIL−１および／またはTNF生産の阻害剤である化合
物を開示または示唆するには役立たない。
0年10月16日付で発行）は、式： ［式中、ｎは３〜7;mは１または2;R1およびR2は同一ま
たは相異なり、水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状ア
ルキルから選択される（ただし、R1およびR2に含まれる
炭素原子を合わせた合計数は５〜10である）か；あるい
は、R1およびR2は一緒になって炭素原子数３〜７の環状
アルキル基を形成し;R3およびR4は同一または相異な
り、水素または炭素原子数１〜３の直鎖アルキルから選
択されるか；あるいは、R3およびR4は窒素原子と一緒に
なって原子数５〜８のヘテロ環式基を形成する］で示さ
れる化合物；あるいは、その医薬上許容される塩または
水和物または溶媒和物を開示している。また、バドガー
らは、このような化合物が、ラットでのアジュバント誘
発性関節炎の試験におけるそれらの活性と、サプレッサ
ー細胞アッセイにおけるそれらの活性とに基づいて、サ
プレッサー細胞様活性の誘発によって免疫抑制を誘発す
るのに有用であることを開示している。アジュバント性
関節炎の試験は、プロスタノイド合成の阻害剤である化
合物を検出するのに有用であるが、サイトカイン生産の
阻害剤である化合物、特にインターロイキン−１（IL−
１）および／または腫瘍壊死因子（TNF）の阻害剤であ
る化合物を開示または示唆するには役立たない。サプレ
ッサ細胞アッセイは、免疫抑制化合物を検出するのに有
用であるが、サイトカイン生産の阻害剤である化合物、
特にIL−１および／またはTNF生産の阻害剤である化合
物を開示または示唆するには役立たない。
サイトカイン類は、単球やマクロファージなどの様々
な細胞によって生産される生物学的物質である。サイト
カイン類は、多種多様の細胞および組織に影響を与える
が、多種多様の疾患状態および症状における重要かつ重
大な炎症伝達物質である。これらサイトカイン類の阻害
は、これら疾患状態の多くを調節、低減および緩和する
利点を有する。
な細胞によって生産される生物学的物質である。サイト
カイン類は、多種多様の細胞および組織に影響を与える
が、多種多様の疾患状態および症状における重要かつ重
大な炎症伝達物質である。これらサイトカイン類の阻害
は、これら疾患状態の多くを調節、低減および緩和する
利点を有する。
発明の概要 本発明は、サイトカイン類の生産阻害を必要とするヒ
トを含む哺乳類におけるサイトカイン類の生産を阻害す
る方法であって、このような哺乳類に、有効なサイトカ
イン生産阻害量の式： ［式中、ｎは３〜7; ｍは１または2; R1およびR2は同一または相異なり、水素または直鎖、
分岐鎖もしくは環状アルキルから選択される（ただし、
R1およびR2に含まれる炭素原子を合わせた合計数は５〜
10である）か；あるいは、R1およびR2は一緒になって炭
素原子数３〜７の環状アルキル基を形成し； R3およびR4は同一または相異なり、水素または炭素原
子数１〜３の直鎖アルキルから選択されるか；あるい
は、R3およびR4は窒素原子と一緒になって原子数５〜８
のヘテロ環式基を形成する］で示される化合物；あるい
は、その医薬上許容される塩または水和物または溶媒和
物を投与することからなる方法に関する。
トを含む哺乳類におけるサイトカイン類の生産を阻害す
る方法であって、このような哺乳類に、有効なサイトカ
イン生産阻害量の式： ［式中、ｎは３〜7; ｍは１または2; R1およびR2は同一または相異なり、水素または直鎖、
分岐鎖もしくは環状アルキルから選択される（ただし、
R1およびR2に含まれる炭素原子を合わせた合計数は５〜
10である）か；あるいは、R1およびR2は一緒になって炭
素原子数３〜７の環状アルキル基を形成し； R3およびR4は同一または相異なり、水素または炭素原
子数１〜３の直鎖アルキルから選択されるか；あるい
は、R3およびR4は窒素原子と一緒になって原子数５〜８
のヘテロ環式基を形成する］で示される化合物；あるい
は、その医薬上許容される塩または水和物または溶媒和
物を投与することからなる方法に関する。
サイトカイン生産を阻害する化合物の発見は、過剰ま
たは非制御的なサイトカイン生産が関係する疾患の治療
方法を提供する。
たは非制御的なサイトカイン生産が関係する疾患の治療
方法を提供する。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）で示されるすべての化合物や、その医薬上許
容される塩、水和物および溶媒和物の調製は、バドガー
らに対して1990年10月16日付で発行された米国特許第4,
963,557号（その全開示内容は、出典を示すことによっ
て本明細書の一部とする）に開示されている。
容される塩、水和物および溶媒和物の調製は、バドガー
らに対して1990年10月16日付で発行された米国特許第4,
963,557号（その全開示内容は、出典を示すことによっ
て本明細書の一部とする）に開示されている。
本明細書で使用される「サイトカイン」という用語
は、他の細胞の機能に影響を与え、免疫応答または炎症
応答における細胞間の相互作用を媒介する分子である如
何なる分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインに
は、どの細胞がそれらを生産するかにかかわらず、モノ
カイン類およびリンホカイン類が含まれるが、それらに
限定されない。例えば、モノカインは、一般には、マク
ロファージおよび／または単球などの単核細胞によって
生産および分泌されると言われているが、ナチュラルキ
ラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、
脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮ケラチノサイト、およ
びβ−リンパ球などの他の多くの細胞がモノカイン類を
生産する。リンホカイン類は、一般的には、リンパ球細
胞によって生産されると言われている。サイトカイン類
の例には、インターロイキン−１（IL−１）、腫瘍壊死
因子−アルファ（TNFα）および腫瘍壊死因子ベータ（T
NFβ）が含まれるが、これらには限定されない。
は、他の細胞の機能に影響を与え、免疫応答または炎症
応答における細胞間の相互作用を媒介する分子である如
何なる分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインに
は、どの細胞がそれらを生産するかにかかわらず、モノ
カイン類およびリンホカイン類が含まれるが、それらに
限定されない。例えば、モノカインは、一般には、マク
ロファージおよび／または単球などの単核細胞によって
生産および分泌されると言われているが、ナチュラルキ
ラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、
脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮ケラチノサイト、およ
びβ−リンパ球などの他の多くの細胞がモノカイン類を
生産する。リンホカイン類は、一般的には、リンパ球細
胞によって生産されると言われている。サイトカイン類
の例には、インターロイキン−１（IL−１）、腫瘍壊死
因子−アルファ（TNFα）および腫瘍壊死因子ベータ（T
NFβ）が含まれるが、これらには限定されない。
「サイトカイン生産阻害量」という用語は、過剰の非
制御的なサイトカイン生産によって悪化または惹起され
る如何なる疾患状態を予防的または治療的に処置するた
めに与える場合に、サイトカインのインビボ・レベルを
正常または正常以下のレベルに低減する、式（Ｉ）で示
される化合物の有効量を意味する。
制御的なサイトカイン生産によって悪化または惹起され
る如何なる疾患状態を予防的または治療的に処置するた
めに与える場合に、サイトカインのインビボ・レベルを
正常または正常以下のレベルに低減する、式（Ｉ）で示
される化合物の有効量を意味する。
「サイトカイン類の生産を阻害する」という用語は、 ａ）すべての細胞（単球またはマクロファージを含む
が、それらには限定されない）によるサイトカイン類の
インビボ放出を阻害することによって、ヒトを含む哺乳
類における過剰なインビボ・サイトカインレベルを正常
レベルまたは正常レベル以下に低減すること； ｂ）ヒトを含む哺乳類における過剰なインビボ・サイト
カインレベルを、転写または翻訳のレベルで、正常レベ
ルまたは正常レベル以下に下方制御すること；または ｃ）翻訳後の出来事として、サイトカイン類の直接合成
を阻害することによって、下方制御することを意味す
る。
が、それらには限定されない）によるサイトカイン類の
インビボ放出を阻害することによって、ヒトを含む哺乳
類における過剰なインビボ・サイトカインレベルを正常
レベルまたは正常レベル以下に低減すること； ｂ）ヒトを含む哺乳類における過剰なインビボ・サイト
カインレベルを、転写または翻訳のレベルで、正常レベ
ルまたは正常レベル以下に下方制御すること；または ｃ）翻訳後の出来事として、サイトカイン類の直接合成
を阻害することによって、下方制御することを意味す
る。
「IL−１の生産を阻害する」という用語は、 ａ）すべての細胞（単球またはマクロファージを含む
が、それらには限定されない）によるIL−１のインビボ
放出を阻害することによって、ヒトを含む哺乳類におけ
る過剰なインビボ・IL−１レベルの正常レベルまたは正
常レベル以下に低減すること； ｂ）ヒトを含む哺乳類における過剰なインビボ・IL−１
レベルを、転写または翻訳のレベルで、正常レベルまた
は正常レベル以下に下方制御すること；または ｃ）翻訳後の出来事として、IL−１の直接合成を阻害す
ることによって、下方制御することを意味する。
が、それらには限定されない）によるIL−１のインビボ
放出を阻害することによって、ヒトを含む哺乳類におけ
る過剰なインビボ・IL−１レベルの正常レベルまたは正
常レベル以下に低減すること； ｂ）ヒトを含む哺乳類における過剰なインビボ・IL−１
レベルを、転写または翻訳のレベルで、正常レベルまた
は正常レベル以下に下方制御すること；または ｃ）翻訳後の出来事として、IL−１の直接合成を阻害す
ることによって、下方制御することを意味する。
「TNFの生産を阻害する」という用語は、 ａ）すべての細胞（単球またはマクロファージを含む
が、それらには限定されない）によるTNFのインビボ放
出を阻害することによって、ヒトを含む哺乳類における
過剰なインビボ・TNFレベルと正常レベルまたは正常レ
ベル以下に低減すること； ｂ）ヒト含む哺乳類における過剰なインビボ・TNFレベ
ルを、転写または翻訳のレベルで、正常レベルまたは正
常レベル以下に下方制御すること；または ｃ）翻訳後の出来事として、TNFの直接合成を阻害する
ことによって、下方制御することを意味する。
が、それらには限定されない）によるTNFのインビボ放
出を阻害することによって、ヒトを含む哺乳類における
過剰なインビボ・TNFレベルと正常レベルまたは正常レ
ベル以下に低減すること； ｂ）ヒト含む哺乳類における過剰なインビボ・TNFレベ
ルを、転写または翻訳のレベルで、正常レベルまたは正
常レベル以下に下方制御すること；または ｃ）翻訳後の出来事として、TNFの直接合成を阻害する
ことによって、下方制御することを意味する。
TNF−β（リンホトキシンとしても知られる）は、TNF
−α（カシェクチン（cachectin）としても知られる）
と密接な構造相同性を有し、各々が類似した生物学的応
答を誘発し、同一の細胞レセプターに結合するので、TN
F−αおよびTNF−βは両方とも、本発明の化合物によっ
て阻害され、それゆえ本明細書では、特に断らない限
り、集合的に「TNF」と呼ぶ。
−α（カシェクチン（cachectin）としても知られる）
と密接な構造相同性を有し、各々が類似した生物学的応
答を誘発し、同一の細胞レセプターに結合するので、TN
F−αおよびTNF−βは両方とも、本発明の化合物によっ
て阻害され、それゆえ本明細書では、特に断らない限
り、集合的に「TNF」と呼ぶ。
研究によると、TNFは血清糖タンパクであって、その
活性は高分子量成分に関連することが示されている。マ
ウスやウサギのTNFは、ヒトTNF（その配列は米国特許法
第4,879,226号（1989年11月７日付で発行）に教示され
ている）と同様、単離されている。TNFは、ホルモン前
駆体として合成され、続いて数箇所で切断され、成熟ホ
ルモンとなる。活性なポリペプチド自体は、初期の頃に
抗腫瘍性活性が報告されているので、腫瘍の処置につい
て評価されているが、この投与は多くの重篤な毒性を示
していない。さらに、TNFの過剰生産は内毒素性／敗血
症性ショックの病因に関係している。例えば、カースウ
ェル（Carswell）ら、プロシーディングズ・オブ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユー
・エス・エイ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、72巻、3666
−3670頁（1975年）を参照。内毒素は、グラム陰性菌の
細胞壁のリポ多糖類成分を含み、TNFなどのサイトカイ
ン類および他の生物学的活性分子の合成および分泌を誘
発するマクロファージ活性化物質である。敗血症では、
TNF生産は、低血圧、血管内皮透過性、および臓器障
害、すなわち内毒素性ショックの結果のいくつかをもた
らす。成人呼吸窮迫症候群（ARDS）は、しばしば敗血症
および多発性臓器不全と関連するが、このことはARDSの
病因におけるTNFの役割を示唆している。TNFは、長期の
寄生およびウイルス感染などの慢性分解代謝疾患状態お
よび悪性疾患に見られる体重減少（悪液質）の原因因子
でもある。この体重減少は、回復には不利であって、致
命的な場合さえある。
活性は高分子量成分に関連することが示されている。マ
ウスやウサギのTNFは、ヒトTNF（その配列は米国特許法
第4,879,226号（1989年11月７日付で発行）に教示され
ている）と同様、単離されている。TNFは、ホルモン前
駆体として合成され、続いて数箇所で切断され、成熟ホ
ルモンとなる。活性なポリペプチド自体は、初期の頃に
抗腫瘍性活性が報告されているので、腫瘍の処置につい
て評価されているが、この投与は多くの重篤な毒性を示
していない。さらに、TNFの過剰生産は内毒素性／敗血
症性ショックの病因に関係している。例えば、カースウ
ェル（Carswell）ら、プロシーディングズ・オブ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユー
・エス・エイ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、72巻、3666
−3670頁（1975年）を参照。内毒素は、グラム陰性菌の
細胞壁のリポ多糖類成分を含み、TNFなどのサイトカイ
ン類および他の生物学的活性分子の合成および分泌を誘
発するマクロファージ活性化物質である。敗血症では、
TNF生産は、低血圧、血管内皮透過性、および臓器障
害、すなわち内毒素性ショックの結果のいくつかをもた
らす。成人呼吸窮迫症候群（ARDS）は、しばしば敗血症
および多発性臓器不全と関連するが、このことはARDSの
病因におけるTNFの役割を示唆している。TNFは、長期の
寄生およびウイルス感染などの慢性分解代謝疾患状態お
よび悪性疾患に見られる体重減少（悪液質）の原因因子
でもある。この体重減少は、回復には不利であって、致
命的な場合さえある。
また、TNFは、炎症応答における初期産物としての役
割を果たしているようである。例えば、オールド（Ol
d）、ネイチャー（Nature）、330巻、602−03頁（1987
年）を参照。さらに、サイトカイン類の中でも、TNF生
産はIL−１および他のサイトカイン類の機能に先立ち、
かつ、これら機能を増大させるが、これら分子間の関係
が如何にして炎症関連疾患状態に寄与するかに関する明
白なデータは存在しないようである。TNFは、マクロフ
ァージを活性化させ、インビトロでのそれらの細胞障害
の可能性を増大させる。TNFは、単球に対して走化性で
あることが示されており、このことは、損傷の部位にお
けるTNFの生産が、追加のマクロファージを補充し、す
でに存在するそれらマクロファージを活性化するように
機能し得ることを示唆している。
割を果たしているようである。例えば、オールド（Ol
d）、ネイチャー（Nature）、330巻、602−03頁（1987
年）を参照。さらに、サイトカイン類の中でも、TNF生
産はIL−１および他のサイトカイン類の機能に先立ち、
かつ、これら機能を増大させるが、これら分子間の関係
が如何にして炎症関連疾患状態に寄与するかに関する明
白なデータは存在しないようである。TNFは、マクロフ
ァージを活性化させ、インビトロでのそれらの細胞障害
の可能性を増大させる。TNFは、単球に対して走化性で
あることが示されており、このことは、損傷の部位にお
けるTNFの生産が、追加のマクロファージを補充し、す
でに存在するそれらマクロファージを活性化するように
機能し得ることを示唆している。
TNFが媒介または悪化に関係する様々な哺乳類の症状
には、リチウム様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節
炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血
症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、
毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、マラリ
ア、肺炎症性疾患、骨吸収性疾患、再灌流障害、移植片
体宿主反応、インフルエンザなどの感染による発熱およ
び筋肉痛、感染や悪性疾患に伴う悪液質、後天性免疫不
全症候群（AIDS）に伴う悪液質、AIDS、ケロイド形成、
瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはパイ
レシス（pyresis）がある。
には、リチウム様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節
炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血
症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、
毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、マラリ
ア、肺炎症性疾患、骨吸収性疾患、再灌流障害、移植片
体宿主反応、インフルエンザなどの感染による発熱およ
び筋肉痛、感染や悪性疾患に伴う悪液質、後天性免疫不
全症候群（AIDS）に伴う悪液質、AIDS、ケロイド形成、
瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはパイ
レシス（pyresis）がある。
ヒト後天性免疫不全症候群（AIDS）は、リンパ球や、
おそらくマクロファージがヒト免疫不全ウイルス（HI
V）に感染することから生じる。少なくとも３つのHIV型
またはHIV株が同定されている。すなわち、HIV−１、HI
V−２およびHIV−３である。HIV感染の結果として、Ｔ
−細胞媒介免疫は損なわれ、感染した固体は重篤な日和
見感染および／または異常な新生物を表す。すでに感染
した固体において疾患がさらに進行することを阻害する
のに有用な薬剤が絶えず必要とされている。TNFは、以
下で述べるように、様々に役割によって、AIDSウイルス
と関係している。
おそらくマクロファージがヒト免疫不全ウイルス（HI
V）に感染することから生じる。少なくとも３つのHIV型
またはHIV株が同定されている。すなわち、HIV−１、HI
V−２およびHIV−３である。HIV感染の結果として、Ｔ
−細胞媒介免疫は損なわれ、感染した固体は重篤な日和
見感染および／または異常な新生物を表す。すでに感染
した固体において疾患がさらに進行することを阻害する
のに有用な薬剤が絶えず必要とされている。TNFは、以
下で述べるように、様々に役割によって、AIDSウイルス
と関係している。
クラウス（Clous）ら、ジャーナル・オブ・イムノロ
ジー（J.Immunol.）、142巻、431頁（1989年）は、活性
化したヒト単球によって分泌されたモノカイン類が、慢
性感染したヒトＴ細胞クローンにおける増大したレベル
のHIV発現を誘発したことを考察している。この過程に
関係するモノカインは、TNFαとして同定された。
ジー（J.Immunol.）、142巻、431頁（1989年）は、活性
化したヒト単球によって分泌されたモノカイン類が、慢
性感染したヒトＴ細胞クローンにおける増大したレベル
のHIV発現を誘発したことを考察している。この過程に
関係するモノカインは、TNFαとして同定された。
ゴウダ（Gowda）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー、142巻、773頁（1989年）は、HIV侵入およびHIV依存
の細胞融合には、Ｔ細胞の活性化が必要であることを考
察している。
ー、142巻、773頁（1989年）は、HIV侵入およびHIV依存
の細胞融合には、Ｔ細胞の活性化が必要であることを考
察している。
ザグリー（Zagury）ら、サイエンス（Science）、231
巻、850頁（1986年）は、HIV遺伝子の発現には、Ｔ細胞
の活性化が必要であることを考察している。
巻、850頁（1986年）は、HIV遺伝子の発現には、Ｔ細胞
の活性化が必要であることを考察している。
ライト（Wright）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー、141巻、99頁（1988年）は、HIV感染した患者由来の
単球が、インビトロで培養することによって多量のTNF
αおよびインターロイキン−１（以下、IL−１という）
を生産したことを考察している。
ー、141巻、99頁（1988年）は、HIV感染した患者由来の
単球が、インビトロで培養することによって多量のTNF
αおよびインターロイキン−１（以下、IL−１という）
を生産したことを考察している。
ビュートラー（Beutler）らネイチャー（ロンドン）3
16巻、552−554頁（1985年）、は、悪液質におけるTNF
αの役割を考察している。
16巻、552−554頁（1985年）、は、悪液質におけるTNF
αの役割を考察している。
チエボウスキー（Chiebowski）ら、ニュートル・キャ
ンサー（Nutr.Cancer）、７巻、85頁（1985年）は、悪
液質および筋肉分解のHIV関連状態を考察している。
ンサー（Nutr.Cancer）、７巻、85頁（1985年）は、悪
液質および筋肉分解のHIV関連状態を考察している。
ラーデビルタ（Lahdevirta）ら、ジ・アメリカン・ジ
ャーナル・オブ・メディスン（The American J.Me
d.）、85巻、289頁（1988年）は、TNFαが悪液質および
筋肉分解のHIV関連状態に関係していることを考察して
いる。
ャーナル・オブ・メディスン（The American J.Me
d.）、85巻、289頁（1988年）は、TNFαが悪液質および
筋肉分解のHIV関連状態に関係していることを考察して
いる。
ライト（Wright）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー、141（１）巻、99−104頁（1988年）は、増大した血
清TNFと、患者由来の末梢血液単球における高レベルの
自発的TNF生産とによって、TNFがAIDS悪液質において果
たしうる役割を示唆している。
ー、141（１）巻、99−104頁（1988年）は、増大した血
清TNFと、患者由来の末梢血液単球における高レベルの
自発的TNF生産とによって、TNFがAIDS悪液質において果
たしうる役割を示唆している。
フォークス（Folks）ら、プロシーディングズ・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン
・ユー・エス・エイ、86巻、2365−2368頁（1989年）
は、TNFが、TNFによって誘発され得る、Ｔ細胞およびマ
クロファージ系における潜伏HIVのウイルス複製の刺激
に関係していることを示唆している。
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン
・ユー・エス・エイ、86巻、2365−2368頁（1989年）
は、TNFが、TNFによって誘発され得る、Ｔ細胞およびマ
クロファージ系における潜伏HIVのウイルス複製の刺激
に関係していることを示唆している。
オズボーン（Osborn）ら、プロシーディングズ・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン
・ユー・エス・エイ、86巻、2336−2340頁（1989年）
は、TNFのウイルス誘発活性の分子機構が、ウイルス制
御遺伝子配列（LTR）に結合することによってHIV複製を
促進する、細胞の細胞質に見い出される遺伝子制御タン
パク（NF−kB）を活性化するTNFの能力に起因すること
を示唆している。
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン
・ユー・エス・エイ、86巻、2336−2340頁（1989年）
は、TNFのウイルス誘発活性の分子機構が、ウイルス制
御遺伝子配列（LTR）に結合することによってHIV複製を
促進する、細胞の細胞質に見い出される遺伝子制御タン
パク（NF−kB）を活性化するTNFの能力に起因すること
を示唆している。
エール大学の欧州特許出願公開第0,230,574 A2（1987
年８月６日付で公開）は、LAV/HTLV IIIウイルスに感染
した患者を処置するための医薬組成物を製造する方法を
請求している。ここで、このような組成物は、リンホト
キシン、腫瘍壊死因子、ロイコレグリンおよびナチュラ
ルキラー細胞障害因子などの、単核細胞由来の細胞障害
因子の生産および／または活性を阻害する化合物を含有
する。
年８月６日付で公開）は、LAV/HTLV IIIウイルスに感染
した患者を処置するための医薬組成物を製造する方法を
請求している。ここで、このような組成物は、リンホト
キシン、腫瘍壊死因子、ロイコレグリンおよびナチュラ
ルキラー細胞障害因子などの、単核細胞由来の細胞障害
因子の生産および／または活性を阻害する化合物を含有
する。
前記文献から、TNFの生産を阻害する化合物は、後天
性免疫不全症候群（AIDS）の処置および／またはAIDS関
連症候群の処置に治療効果を有すると結論される。
性免疫不全症候群（AIDS）の処置および／またはAIDS関
連症候群の処置に治療効果を有すると結論される。
インターロイキン（IL−１）は、免疫制御や、炎症な
どの他の生理学的症状において重要であると考えられる
様々な生物学的活性を媒介することが示されている［例
えば、ディナレッロ（Dinarello）ら、レビューズ・オ
ブ・インフェクシャス・ディシーズ（Rev.Infect Disea
se）、６巻、51頁（1984年）を参照］。IL−１について
公知の無数の生物学的活性には、Ｔヘルパー細胞の活性
化、発熱の誘発、プロスタグランジンやコラゲナーゼ生
産の刺激、好中球の走化性、急性期タンパクの誘発およ
び血漿鉄レベルの抑制が含まれる、特に、単球および／
またはマクロファージによる過剰または非制御的なIL−
１生産が疾患を悪化および／または惹起させるのに関係
しているいくつかの疾患状態が存在する。これらには、
リウマチ様関節炎［例えば、フォンタナ（Fontana）
ら、アースライティス・リューマトイド（Arthritis Rh
eum.）、22巻、49−53頁（1982年）を参照］；骨関節炎
［例えば、ウッド（Wood）ら、アースライティス・リュ
ーマトイド、26巻、975頁（1983年）を参照］；毒性シ
ョック症候群［例えば、イケジマ（Ikejima）およびデ
ィナレッロ、ジャーナル・オブ・ロイコサイト・バイオ
ロジー（J.Leukocyte Biology）、37巻、714頁（1985
年）を参照］；内毒素によって誘発される炎症反応など
の他の急性または慢性の炎症疾患状態［例えば、ハビヒ
ト（Habicht）およびベック（Beck）、ジャーナル・オ
ブ・ロイコサイト・バイオロジー、37巻、709頁（1985
年）を参照］；および結核症などの他の慢性炎症疾患
［例えば、チェスキュー（Chesque）ら、ジャーナル・
オブ・ロイコサイト・バイオロジー、37巻、690頁（198
5年）を参照］が含まれる。ベンジャミン（Benjamin）
ら、「アニュアル・リポーツ・イン・メディシナル・ケ
ミストリー（Annual Reports in Medicinal Chemistr
y）、20巻」、18章、173−183頁（1985年）、アカデミ
ック・プレス・インク（Academic Press,Inc.）は、過
剰のIL−１生産、乾癬性関節炎、ライター症候群、リュ
ーマチ様関節炎、骨関節炎、通風、外傷性関節炎、風疹
性関節炎、および急性滑膜炎に関係していることを開示
している。
どの他の生理学的症状において重要であると考えられる
様々な生物学的活性を媒介することが示されている［例
えば、ディナレッロ（Dinarello）ら、レビューズ・オ
ブ・インフェクシャス・ディシーズ（Rev.Infect Disea
se）、６巻、51頁（1984年）を参照］。IL−１について
公知の無数の生物学的活性には、Ｔヘルパー細胞の活性
化、発熱の誘発、プロスタグランジンやコラゲナーゼ生
産の刺激、好中球の走化性、急性期タンパクの誘発およ
び血漿鉄レベルの抑制が含まれる、特に、単球および／
またはマクロファージによる過剰または非制御的なIL−
１生産が疾患を悪化および／または惹起させるのに関係
しているいくつかの疾患状態が存在する。これらには、
リウマチ様関節炎［例えば、フォンタナ（Fontana）
ら、アースライティス・リューマトイド（Arthritis Rh
eum.）、22巻、49−53頁（1982年）を参照］；骨関節炎
［例えば、ウッド（Wood）ら、アースライティス・リュ
ーマトイド、26巻、975頁（1983年）を参照］；毒性シ
ョック症候群［例えば、イケジマ（Ikejima）およびデ
ィナレッロ、ジャーナル・オブ・ロイコサイト・バイオ
ロジー（J.Leukocyte Biology）、37巻、714頁（1985
年）を参照］；内毒素によって誘発される炎症反応など
の他の急性または慢性の炎症疾患状態［例えば、ハビヒ
ト（Habicht）およびベック（Beck）、ジャーナル・オ
ブ・ロイコサイト・バイオロジー、37巻、709頁（1985
年）を参照］；および結核症などの他の慢性炎症疾患
［例えば、チェスキュー（Chesque）ら、ジャーナル・
オブ・ロイコサイト・バイオロジー、37巻、690頁（198
5年）を参照］が含まれる。ベンジャミン（Benjamin）
ら、「アニュアル・リポーツ・イン・メディシナル・ケ
ミストリー（Annual Reports in Medicinal Chemistr
y）、20巻」、18章、173−183頁（1985年）、アカデミ
ック・プレス・インク（Academic Press,Inc.）は、過
剰のIL−１生産、乾癬性関節炎、ライター症候群、リュ
ーマチ様関節炎、骨関節炎、通風、外傷性関節炎、風疹
性関節炎、および急性滑膜炎に関係していることを開示
している。
ディナレッロ、ジャーナル・オブ・クリニカル・イム
ノロジー（J.Clinical Immunology）、５巻、（５）、2
87−297頁（1985年）は、IL−１に帰属されている生物
学的活性について論評を行っており、このような活性を
表Ａに要約する。
ノロジー（J.Clinical Immunology）、５巻、（５）、2
87−297頁（1985年）は、IL−１に帰属されている生物
学的活性について論評を行っており、このような活性を
表Ａに要約する。
表Ａ IL−１に帰属される生物学的活性 発熱（ウサギ、マウスおよびラットにおける） 低鉄血症 低亜鉛血症 高銅血症 増大した 血液好中球 肝臓の急性期タンパク 骨吸収；骨粗鬆症およびパジェット病を含む 軟骨損傷 筋肉のタンパク分解 徐波睡眠 内皮の凝血物質前駆体 軟骨細胞プロテアーゼ 滑膜コラゲナーゼ 内皮への好中球付着 好中球の脱顆粒 好中球スーパーオキシド インターフェロン生産 以下のものの急増 線維芽細胞 神経膠細胞 糸球間質細胞 滑膜線維芽細胞 EBV Ｂ細胞系 以下のものの走化性 単球 好中球 リンパ球 以下のものにおけるPGE2の刺激 視床下部 皮質 骨格筋 皮膚の線維芽細胞 軟骨細胞 マクロファージ／単球 内皮（PGI2） 減少した 肝臓のアルブミン合成 食欲 オピオイドの脳結合 以下のものの増大 Ｔ細胞応答 Ｂ細胞応答 NK活性 IL−２生産 リンホカイン生産 IL−１生産を阻害する化合物の発見は、過剰または非
制御的なIL−１生産が関係している疾患の治療法を提供
する。
制御的なIL−１生産が関係している疾患の治療法を提供
する。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容され
る塩または水和物または溶媒和物が、サイトカイン生産
の阻害を必要とするヒトを含む哺乳類におけるサイトカ
イン生産を阻害するのに有用であることが発見された。
る塩または水和物または溶媒和物が、サイトカイン生産
の阻害を必要とするヒトを含む哺乳類におけるサイトカ
イン生産を阻害するのに有用であることが発見された。
有効なサイトカイン生産阻害量の式（Ｉ）で示される
化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物ま
たは溶媒和物は、過剰または非制御的なサイトカイン生
産によって悪化または惹起される、ヒトを含む哺乳類に
おける如何なる疾患状態を予防的または治療的に処置す
るのに有用である。好ましくは、阻害される前記サイト
カイン類は、IL−１およびTNFである。好ましくは、前
記疾患状態は、増大した骨吸収、内毒素性ショック、後
天性免疫不全症候群（AIDS）に伴う悪液質、AIDSまたは
マラリアから選択される。特に好ましいのは、骨粗鬆症
およびパジェット病を含む、増大した骨吸収の疾患状態
である。
化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物ま
たは溶媒和物は、過剰または非制御的なサイトカイン生
産によって悪化または惹起される、ヒトを含む哺乳類に
おける如何なる疾患状態を予防的または治療的に処置す
るのに有用である。好ましくは、阻害される前記サイト
カイン類は、IL−１およびTNFである。好ましくは、前
記疾患状態は、増大した骨吸収、内毒素性ショック、後
天性免疫不全症候群（AIDS）に伴う悪液質、AIDSまたは
マラリアから選択される。特に好ましいのは、骨粗鬆症
およびパジェット病を含む、増大した骨吸収の疾患状態
である。
本発明は、サイトカイン類の生産阻害を必要とするヒ
トを含む哺乳類におけるサイトカイン類の生産を阻害
（特に、IL−１およびTNFの生産を阻害）する方法であ
って、有効なサイトカイン生産阻害量の式（Ｉ）で示さ
れる化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和
物または溶媒和物を投与することからなる方法に関す
る。式（Ｉ）で示される化合物あるいはその医薬上許容
される塩または水和物または溶媒和物は、バドガー（Ba
dger）ら、米国特許第4,963,557号（1990年10月16日付
で発行）に記載されているような公知の手法に従って、
式（Ｉ）で示される化合物あるいはその医薬上許容され
る塩または水和物または溶媒和物を従来の医薬上許容さ
れる担体または希釈剤と組み合わせることによって調製
された従来の投与形態で、ヒトを含むこのような哺乳類
に投与することができる。
トを含む哺乳類におけるサイトカイン類の生産を阻害
（特に、IL−１およびTNFの生産を阻害）する方法であ
って、有効なサイトカイン生産阻害量の式（Ｉ）で示さ
れる化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和
物または溶媒和物を投与することからなる方法に関す
る。式（Ｉ）で示される化合物あるいはその医薬上許容
される塩または水和物または溶媒和物は、バドガー（Ba
dger）ら、米国特許第4,963,557号（1990年10月16日付
で発行）に記載されているような公知の手法に従って、
式（Ｉ）で示される化合物あるいはその医薬上許容され
る塩または水和物または溶媒和物を従来の医薬上許容さ
れる担体または希釈剤と組み合わせることによって調製
された従来の投与形態で、ヒトを含むこのような哺乳類
に投与することができる。
医薬上許容される担体または希釈剤の形態および性質
が、それと組み合わせるべき活性成分の量、投与経路お
よび他の公知の可変要素に依存することは当業者に認識
されている。式（Ｉ）で示される化合物あるいはその医
薬上許容される塩または水和物または溶媒和物は、サイ
トカイン生産の阻害を必要とするヒトを含む哺乳類に、
このような過剰サイトカイン生産を正常レベルに下方制
御する程度まで阻害するのに充分な量で投与される。投
与の経路は、経口的、非経口的または局所的でよい。本
明細書で使用される非経口的という用語には、静脈内、
筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与
が含まれる。皮下および筋肉内による非経口投与が、一
般的には好ましい。経口投与１日量は、好ましくは、全
体重１キログラムあたり約0.1〜約1000mgである。非経
口１日投与量は、好ましくは、全体重１キログラム（k
g）あたり約0.1〜約800mg、最も好ましくは、約１〜約1
00mg/kgである。局所的投与１日量は、好ましくは、投
与の部位あたり約1mg〜約100mgである。式（Ｉ）で示さ
れる化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和
物または溶媒和物の各々の投薬の至適量および間隔は、
処置される症状の性質および程度、投与の形態、経路お
よび部位、ならびに処置される特定の患者によって決定
されることや、このような至適条件が従来の手法によっ
て決定できることは、当業者に理解されている。また、
処置の至適過程、すなわち所定の日数にわたって１日あ
たりに与えられる式（Ｉ）で示される化合物あるいはそ
の医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物の投
与量の数値を、当業者が従来手順の処置決定試験を用い
て確定できることも当業者に認められている。
が、それと組み合わせるべき活性成分の量、投与経路お
よび他の公知の可変要素に依存することは当業者に認識
されている。式（Ｉ）で示される化合物あるいはその医
薬上許容される塩または水和物または溶媒和物は、サイ
トカイン生産の阻害を必要とするヒトを含む哺乳類に、
このような過剰サイトカイン生産を正常レベルに下方制
御する程度まで阻害するのに充分な量で投与される。投
与の経路は、経口的、非経口的または局所的でよい。本
明細書で使用される非経口的という用語には、静脈内、
筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与
が含まれる。皮下および筋肉内による非経口投与が、一
般的には好ましい。経口投与１日量は、好ましくは、全
体重１キログラムあたり約0.1〜約1000mgである。非経
口１日投与量は、好ましくは、全体重１キログラム（k
g）あたり約0.1〜約800mg、最も好ましくは、約１〜約1
00mg/kgである。局所的投与１日量は、好ましくは、投
与の部位あたり約1mg〜約100mgである。式（Ｉ）で示さ
れる化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和
物または溶媒和物の各々の投薬の至適量および間隔は、
処置される症状の性質および程度、投与の形態、経路お
よび部位、ならびに処置される特定の患者によって決定
されることや、このような至適条件が従来の手法によっ
て決定できることは、当業者に理解されている。また、
処置の至適過程、すなわち所定の日数にわたって１日あ
たりに与えられる式（Ｉ）で示される化合物あるいはそ
の医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物の投
与量の数値を、当業者が従来手順の処置決定試験を用い
て確定できることも当業者に認められている。
さらに苦心することなく、当業者は、前記の記述を用
いて、本発明を最大限まで利用することができると考え
られる。
いて、本発明を最大限まで利用することができると考え
られる。
本明細書で使用される「化合物１」という用語は、N,
N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ［4,
5］デカン−２−プロパンアミンである式（Ｉ）［式
中、R1およびR2はプロピル、R3およびR4はメチル、ｍは
１およびｎは３］の化合物を意味する。
N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ［4,
5］デカン−２−プロパンアミンである式（Ｉ）［式
中、R1およびR2はプロピル、R3およびR4はメチル、ｍは
１およびｎは３］の化合物を意味する。
インビボにおけるサイトカイン活性の測定 TNFのレベルは、ウィンストン（Winston）ら、カレン
ト・プロトコルズ・イン・モレキュラー・バイオロジー
（Current Protocols in Molecular Biology）、11.2.1
頁、アウスベル（Ausubel）ら編、（1987年）ジョン・
ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、
ニューヨーク、USAに記載されている基本的なサンドイ
ッチELISA法の変法を用いて測定した。ELISAは、ハムス
ターのモノクローナル抗マウスTNF（ジェンザイム（Gen
zyme）、ボストン、MA、USA）を捕獲抗体として用い、
ウサギのポリクローナル抗ネズミTNF（ジェンザイム、
ボストン、MA、USA）を検出抗体として用いた。マウス
試料におけるTNFレベルは、組み換えネズミTNF（ジェン
ザイム、ボストン、MA、USA）を用いて作成した標準曲
線から計算した。ELISAによって決定されたTNFレベル
を、ルフ（Ruff）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー、125巻、1671−1677頁（1980年）のL929バイオアッ
セイによって検出されたレベルと関係付けたところ、バ
イオアッセイにおける１活性単位は、ELISAにおける70
ピコグラム（pg）のTNFに相当する。ELISAはTNFのレベ
ルを25pg/mlまで検出した。
ト・プロトコルズ・イン・モレキュラー・バイオロジー
（Current Protocols in Molecular Biology）、11.2.1
頁、アウスベル（Ausubel）ら編、（1987年）ジョン・
ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、
ニューヨーク、USAに記載されている基本的なサンドイ
ッチELISA法の変法を用いて測定した。ELISAは、ハムス
ターのモノクローナル抗マウスTNF（ジェンザイム（Gen
zyme）、ボストン、MA、USA）を捕獲抗体として用い、
ウサギのポリクローナル抗ネズミTNF（ジェンザイム、
ボストン、MA、USA）を検出抗体として用いた。マウス
試料におけるTNFレベルは、組み換えネズミTNF（ジェン
ザイム、ボストン、MA、USA）を用いて作成した標準曲
線から計算した。ELISAによって決定されたTNFレベル
を、ルフ（Ruff）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー、125巻、1671−1677頁（1980年）のL929バイオアッ
セイによって検出されたレベルと関係付けたところ、バ
イオアッセイにおける１活性単位は、ELISAにおける70
ピコグラム（pg）のTNFに相当する。ELISAはTNFのレベ
ルを25pg/mlまで検出した。
化合物１で処置したアジュバント性関節炎ラット由来
の、リポ多糖類で刺激したマクロファージは、処置して
いない対照より50％少ないTNFを生産する。
の、リポ多糖類で刺激したマクロファージは、処置して
いない対照より50％少ないTNFを生産する。
IL−１のレベルは、サイモン、ピー・エル（Simon.P.
L.）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ
（J.Immunol.Methods）、84巻、85−94頁、1985年に記
載の方法を用いて測定した。この方法は、２〜５×10-7
MのカルシウムイムノファーA23187の存在下におけるEL
−４ネズミｔ細胞リンパ腫細胞系からのインターロイキ
ン−２の生産に基づいている。
L.）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ
（J.Immunol.Methods）、84巻、85−94頁、1985年に記
載の方法を用いて測定した。この方法は、２〜５×10-7
MのカルシウムイムノファーA23187の存在下におけるEL
−４ネズミｔ細胞リンパ腫細胞系からのインターロイキ
ン−２の生産に基づいている。
化合物１は、前記アッセイにおいて、IL−１のレベル
が約75％減少するという正のインビボ応答を示した。
が約75％減少するという正のインビボ応答を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 209/54 Ｃ０７Ｄ 209/54 (72)発明者 ハイ，ワンダ・バーナデット アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ウェイン、ボブ・ホワイト・テラス545 番 (56)参考文献 特開 平２−247165（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−500290（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−502542（ＪＰ，Ａ) 米国特許3106552（ＵＳ，Ａ) 国際公開89／11540（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／92（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/403 C07D 209/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】ヒトを含む哺乳類におけるインターロイキ
ン−１および／または腫瘍壊死因子の生産を阻害し、骨
吸収性疾患、内毒素誘発性ショック、マラリア、後天性
免疫不全症候群に伴う悪液質もしくは後天性免疫不全症
候群を治療するのに使用する医薬組成物であって、式
（Ｉ）： ［式中、 ｎは３〜7; ｍは１または2; R1およびR2は同一または相異なり、水素または直鎖、分
岐鎖もしくは環状アルキルから選択される（ただし、R1
およびR2に含まれる炭素原子を合わせた合計数は５〜10
である）か；あるいは、R1およびR2は一緒になって炭素
原子数３〜７の環状アルキル基を形成し； R3およびR4は同一または相異なり、水素または炭素原子
数１〜３の直鎖アルキルから選択されるか；あるいは、
R3およびR4は窒素原子と一緒になって原子数５〜８のヘ
テロ環式基を形成する］で示される化合物；および医薬
上許容される担体からなる組成物。 - 【請求項２】前記化合物がN,N−ジメチル−8,8−ジプロ
ピル−２−アザスピロ［4,5］デカン−２−プロパンア
ミン二塩酸塩である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】前記化合物が経口的に投与される請求項２
記載の組成物。 - 【請求項４】１日につき約１〜約2000mgの化合物が投与
される請求項４記載の組成物。 - 【請求項５】前記化合物が非経口的に投与される請求項
２記載の組成物。 - 【請求項６】１日につき約0.1〜約1000mgの化合物が投
与される請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】前記化合物が吸入によって投与される請求
項２記載の組成物。 - 【請求項８】１日につき約10〜約100mgの化合物が投与
される請求項７記載の組成物。 - 【請求項９】前記化合物が局所的に投与される請求項２
記載の組成物。 - 【請求項１０】１日につき約1.5mg/体積1kg〜約500mg/
体重1kgが投与される請求項９記載の組成物。 - 【請求項１１】前記化合物がN,N−ジメチル−8,8−ジプ
ロピル−２−アザスピロ［4,5］デカン−２−プロパン
アミン；あるいは、その医薬上許容される塩または水和
物または溶媒和物である請求項１記載の組成物。 - 【請求項１２】骨吸収性疾患が骨粗鬆症である請求項２
記載の組成物。 - 【請求項１３】骨吸収性疾患がパジェット病である請求
項２記載の組成物。 - 【請求項１４】所望の治療効果がプロスタグランジン生
産の阻害である請求項２記載の組成物。
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