JP3195364B2 - Ｎ，ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ〔４．５〕デカン−２−プロパンアミン・ジマレエート - Google Patents
Ｎ，ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ〔４．５〕デカン−２−プロパンアミン・ジマレエートInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、改良された免疫調節剤、N,N−ジメチル−
8,8−ジプロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−
プロパンアミンのジマレエート塩に関する。本化合物
は、以下の構造式（Ｉ）： により表される。
8,8−ジプロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−
プロパンアミンのジマレエート塩に関する。本化合物
は、以下の構造式（Ｉ）： により表される。
本発明に係る化合物は、特に、リウマチ様関節炎の治
療における免疫調節剤として有用である。
療における免疫調節剤として有用である。
本発明の詳細な説明 N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ
〔4.5〕デカン−２−プロパンアミンは、米国特許第4,9
63,557号（この開示の全てを引用によりここに取り込
む。）中、特にリウマチ様関節炎の治療における免疫調
節剤として有用であるものとして、医療として許容され
るその塩、水和物及び溶媒和物と共に、開示され、そし
て請求されている化合物である。米国特許第4,963,557
号中に記載された医薬として許容された塩及びその中で
調節された唯一の塩形態の中で特に好ましいものは、そ
のジヒドロクロリド塩である。N,N−ジメチル−8,8−ジ
プロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−プロパ
ンアミン（以下、化合物Ａ）と化合物Ａのジヒドロクロ
リド塩（N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン・ジヒドロク
ロリド−以下、化合物Ｂ）は、米国特許第4,963,557号
中に記載されたような方法により調製されることができ
る。
〔4.5〕デカン−２−プロパンアミンは、米国特許第4,9
63,557号（この開示の全てを引用によりここに取り込
む。）中、特にリウマチ様関節炎の治療における免疫調
節剤として有用であるものとして、医療として許容され
るその塩、水和物及び溶媒和物と共に、開示され、そし
て請求されている化合物である。米国特許第4,963,557
号中に記載された医薬として許容された塩及びその中で
調節された唯一の塩形態の中で特に好ましいものは、そ
のジヒドロクロリド塩である。N,N−ジメチル−8,8−ジ
プロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−プロパ
ンアミン（以下、化合物Ａ）と化合物Ａのジヒドロクロ
リド塩（N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン・ジヒドロク
ロリド−以下、化合物Ｂ）は、米国特許第4,963,557号
中に記載されたような方法により調製されることができ
る。
今般驚ろくべきことに、化合物Ａのジマレエート塩
（N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ
〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン・ジマレエート−
以下、化合物Ｃ）が、上記ジヒドロクロリドを超える多
くの利点をもつことが発明された。このジマレエート
は、非吸湿性の化合物であり、そして製造前に、特に錠
剤化前に、バルクで保存されるときに、特に安定であ
る。医薬化合物の非吸湿性の性質は、ひじょうに重要で
ある。なぜなら、製造及び分析目的、特に、錠剤化目的
のための、バルク化合物の計量の正確さが、その化合物
の重量が部分的に水和水に帰される場合に、影響を受け
るであろうからである。従って、一定にアッセイするこ
とは、適正な量の活性薬物が提供されることを保証する
ために要求されるであろう。投与量の正確さは、特に決
定的である。なぜなら、化合物Ｃは、少投与量において
有効であるからである。
（N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ
〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン・ジマレエート−
以下、化合物Ｃ）が、上記ジヒドロクロリドを超える多
くの利点をもつことが発明された。このジマレエート
は、非吸湿性の化合物であり、そして製造前に、特に錠
剤化前に、バルクで保存されるときに、特に安定であ
る。医薬化合物の非吸湿性の性質は、ひじょうに重要で
ある。なぜなら、製造及び分析目的、特に、錠剤化目的
のための、バルク化合物の計量の正確さが、その化合物
の重量が部分的に水和水に帰される場合に、影響を受け
るであろうからである。従って、一定にアッセイするこ
とは、適正な量の活性薬物が提供されることを保証する
ために要求されるであろう。投与量の正確さは、特に決
定的である。なぜなら、化合物Ｃは、少投与量において
有効であるからである。
化合物Ｂは、免疫調節剤としてひじょうに有用である
けれども、化合物Ｃは、合成の容易さという追加の利点
を有し、それ自体により正確な製造手順を与え、より大
きな物理的安定性及び薬物含量のアッセイ実施のかなり
の容易性をもたらし、そして投与のための有利な形態で
ある。
けれども、化合物Ｃは、合成の容易さという追加の利点
を有し、それ自体により正確な製造手順を与え、より大
きな物理的安定性及び薬物含量のアッセイ実施のかなり
の容易性をもたらし、そして投与のための有利な形態で
ある。
本発明に係る化合物、化合物Ｃは、特に、リウマチ様
関節炎の治療における免疫調節剤として有用である。化
合物Ｃ（活性成分）は、公知技術、例えば、米国特許第
4,963,557号中に記載されたものに従って、化合物Ｃ
と、慣用の医薬として許容される担体又は希釈剤とを併
合することにより調製される慣用の剤形で投与されるこ
とができる。投与経路は、経口、非経口又は表在局所的
であることができる。本明細書中で使用されるとき用語
非経口は、静脈内、筋中、皮下、鼻孔内、直腸内、膣内
又は腹膜内投与を含む。非経口投与の皮下及び筋中形態
が、一般に好ましい。日用経口投薬法は、好ましくは、
約0.01〜約10mg/kg全体重、最も好ましくは、約0.1mg/k
g〜約1mg/kgであろう。好ましくは、各経口投薬単位
は、約0.1mg〜約100mgの量の活性成分を含むであろう。
日用非経口投薬法は、好ましくは、約0.01〜約10mg/kg
全体重、最も好ましくは、約0.1〜約1mg/kgであろう。
好ましくは、各非経口投薬単位は、約0.1mg〜約100mgの
量の活性成分を含むであろう。日用表在局所投薬法は、
好ましくは、約1mg〜約100mg/投与部位であろう。上記
の投与量は、遊離の塩基として表したN,N−ジメチル−
8,8−ジプロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−
プロパンアミンの好ましい量に関する。当業者は、化合
物Ｃの個々の投与量の最適量及び間隔が、処置される症
状の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、そして
処置される特定の患者により決定されるであろうという
こと、そしてこのような最適値が慣用技術により決定さ
れることができるということを、認めるであろう。当業
者は、処置の最適コース、すなわち、所定数の日にわた
る１日当りに与えられる化合物Ｃの投薬数が、処置決定
テストの慣用のコースを使用して当業者により確認され
ることができることをも、認識するであろう。
関節炎の治療における免疫調節剤として有用である。化
合物Ｃ（活性成分）は、公知技術、例えば、米国特許第
4,963,557号中に記載されたものに従って、化合物Ｃ
と、慣用の医薬として許容される担体又は希釈剤とを併
合することにより調製される慣用の剤形で投与されるこ
とができる。投与経路は、経口、非経口又は表在局所的
であることができる。本明細書中で使用されるとき用語
非経口は、静脈内、筋中、皮下、鼻孔内、直腸内、膣内
又は腹膜内投与を含む。非経口投与の皮下及び筋中形態
が、一般に好ましい。日用経口投薬法は、好ましくは、
約0.01〜約10mg/kg全体重、最も好ましくは、約0.1mg/k
g〜約1mg/kgであろう。好ましくは、各経口投薬単位
は、約0.1mg〜約100mgの量の活性成分を含むであろう。
日用非経口投薬法は、好ましくは、約0.01〜約10mg/kg
全体重、最も好ましくは、約0.1〜約1mg/kgであろう。
好ましくは、各非経口投薬単位は、約0.1mg〜約100mgの
量の活性成分を含むであろう。日用表在局所投薬法は、
好ましくは、約1mg〜約100mg/投与部位であろう。上記
の投与量は、遊離の塩基として表したN,N−ジメチル−
8,8−ジプロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−
プロパンアミンの好ましい量に関する。当業者は、化合
物Ｃの個々の投与量の最適量及び間隔が、処置される症
状の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、そして
処置される特定の患者により決定されるであろうという
こと、そしてこのような最適値が慣用技術により決定さ
れることができるということを、認めるであろう。当業
者は、処置の最適コース、すなわち、所定数の日にわた
る１日当りに与えられる化合物Ｃの投薬数が、処置決定
テストの慣用のコースを使用して当業者により確認され
ることができることをも、認識するであろう。
一般に、本発明に係る化合物は、その塩基、N,N−ジ
メチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカ
ン−２−プロパンアミンを、適切な有機溶媒、例えば、
脱酸素した酢酸エチル中に溶解し、その後、２当量以上
のマレイン酸を添加することにより調製される。本願発
明に係る化合物は、濾過され、そして昇温下真空中で乾
燥され又は風乾される。
メチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカ
ン−２−プロパンアミンを、適切な有機溶媒、例えば、
脱酸素した酢酸エチル中に溶解し、その後、２当量以上
のマレイン酸を添加することにより調製される。本願発
明に係る化合物は、濾過され、そして昇温下真空中で乾
燥され又は風乾される。
マレイン酸、99％は、Aldrich Chemical Company,Mil
waukee,Wisconsinから購入される。
waukee,Wisconsinから購入される。
以下の実施例は、本発明をさらに説明する。これらの
実施例は、以上に定義した、そして以下に請求する本発
明の範囲を限定することを意図しない。
実施例は、以上に定義した、そして以下に請求する本発
明の範囲を限定することを意図しない。
実施例１ N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ〔4.
5〕デカン−２−プロパンアミン・ジマレエートの調製 N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ
〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン、408gの上記無色
油を、窒素正圧下、そして空気駆動撹拌機を備えた12L
の３首ガラス容器内に入れ、そして脱気酢酸エチル（6.
9L）中に溶解する。マレイン酸（281.9g）を、上記の激
しく撹拌された溶液に添加する。このスラリーを、３時
間周囲温度において撹拌し、次に白色固体を濾別する。
この白色固体を、酢酸エチル（500ml）で洗浄し、そし
て高真空下で120時間乾燥させて、表題の化合物（650
g）を得る。この材料を、18R篩をもつコーン・ミル（Qe
adro）を通して粉砕して、表題の化合物（600g）を得
る。
5〕デカン−２−プロパンアミン・ジマレエートの調製 N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ
〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン、408gの上記無色
油を、窒素正圧下、そして空気駆動撹拌機を備えた12L
の３首ガラス容器内に入れ、そして脱気酢酸エチル（6.
9L）中に溶解する。マレイン酸（281.9g）を、上記の激
しく撹拌された溶液に添加する。このスラリーを、３時
間周囲温度において撹拌し、次に白色固体を濾別する。
この白色固体を、酢酸エチル（500ml）で洗浄し、そし
て高真空下で120時間乾燥させて、表題の化合物（650
g）を得る。この材料を、18R篩をもつコーン・ミル（Qe
adro）を通して粉砕して、表題の化合物（600g）を得
る。
化合物Ｃの物理特性を、以下に示す標準的な方法によ
り測定する。
り測定する。
実施例２ 吸湿性 化合物Ｃの水分吸収速度を、添付のソフトウェアー・
マニュアルを使用してIntegrated Microbalance Syste
m,MODEL MB 300G（VTI Corporation,Hialeah,Florida）
内でテストする。この化合物を、以下の表１中に示すパ
ラメーター下で分析する。
マニュアルを使用してIntegrated Microbalance Syste
m,MODEL MB 300G（VTI Corporation,Hialeah,Florida）
内でテストする。この化合物を、以下の表１中に示すパ
ラメーター下で分析する。
本発明は、その範囲内に、医薬として許容される希釈
担体と共に、活性成分として化合物Ｃを含む医薬組成物
を含む。本発明に係る化合物は、経口又は非経口投与経
路により投与されることができ、そしてカプセル、錠
剤、ピル、粉末及び粒状物を含む各投与経路にとって適
切な剤形で配合されることができる。このような固体剤
形においては、上記活性化合物は、少なくとも１の不活
性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプ
ンと混合される。この経口剤形は、慣行として、不活性
希釈剤以外の添加物、例えば、潤滑剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、滑沢剤、例えば、コロイド状２酸
化珪素、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒディゾキシ・ト
ルエン（butylated hydizoxy toluene）を含むこともで
きる。カプセル、錠剤及びピルの場合においては、この
剤形は、緩衝化剤をも含むことができる。持続放出のた
めの錠剤及びピルも、調製されことができ、腸溶コーテ
ィングをもって調製されることもできる。
担体と共に、活性成分として化合物Ｃを含む医薬組成物
を含む。本発明に係る化合物は、経口又は非経口投与経
路により投与されることができ、そしてカプセル、錠
剤、ピル、粉末及び粒状物を含む各投与経路にとって適
切な剤形で配合されることができる。このような固体剤
形においては、上記活性化合物は、少なくとも１の不活
性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプ
ンと混合される。この経口剤形は、慣行として、不活性
希釈剤以外の添加物、例えば、潤滑剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、滑沢剤、例えば、コロイド状２酸
化珪素、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒディゾキシ・ト
ルエン（butylated hydizoxy toluene）を含むこともで
きる。カプセル、錠剤及びピルの場合においては、この
剤形は、緩衝化剤をも含むことができる。持続放出のた
めの錠剤及びピルも、調製されことができ、腸溶コーテ
ィングをもって調製されることもできる。
非経口投与のための本発明に係る調製物は、無菌水性
溶液を含む。但し、エマルジョンの非水性懸濁液を使用
することもできる。このような剤形は、アジュバント、
例えば、保存量、水和剤、浸透圧調整剤、緩衝化剤、乳
化剤及び分散剤を含むこともできる。それらは、例え
ば、バクテリア保持フィルターを通しての濾過により、
上記組成物中に滅菌剤を取り込むことにより、上記組成
物を放射線照射することにより、又は上記組成物を加熱
することにより、滅菌されることができる。
溶液を含む。但し、エマルジョンの非水性懸濁液を使用
することもできる。このような剤形は、アジュバント、
例えば、保存量、水和剤、浸透圧調整剤、緩衝化剤、乳
化剤及び分散剤を含むこともできる。それらは、例え
ば、バクテリア保持フィルターを通しての濾過により、
上記組成物中に滅菌剤を取り込むことにより、上記組成
物を放射線照射することにより、又は上記組成物を加熱
することにより、滅菌されることができる。
以下の実施例は、本発明の一の特徴である医薬組成物
をさらに説明する。
をさらに説明する。
実施例３ 錠剤組成物 ラクトース、微晶性セルロース、ナトリウム・ソディ
ウム・ブリコレート、ステアリン酸マグネシウム及び化
合物Ｃを、以下の表２中に示す比率でブレンドする。
ウム・ブリコレート、ステアリン酸マグネシウム及び化
合物Ｃを、以下の表２中に示す比率でブレンドする。
次いで、このブレンドを錠剤に圧縮する。
実施例４ 注射非経口製剤 化合物Ｃを投与するための注射形態を、1.0mlの通常
生理食塩中、5.0mgのN,N−ジメチル−8,8−ジプロピル
−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン
・ジマレエートを撹拌することにより製造する。
生理食塩中、5.0mgのN,N−ジメチル−8,8−ジプロピル
−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン
・ジマレエートを撹拌することにより製造する。
本発明の好ましい態様を以上説明したが、本発明が、
本明細書中に開示された説明だけに限定されず、そして
以下の請求の範囲内にある修飾の全てに対する権利が保
存されると理解されるべきである。
本明細書中に開示された説明だけに限定されず、そして
以下の請求の範囲内にある修飾の全てに対する権利が保
存されると理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グラディ，キャロリン ダブリュ. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19107，フィラデルフィア，ウォルナッ ト ストリート 1000，アパートメント 1502−Ａ (56)参考文献 特表 平３−500290（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】化合物N,N−ジメチル−8,8−ジプロピル−
２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−プロパンアミン・
ジマレエート。 - 【請求項２】免疫調節有効量のN,N−ジメチル−8,8−ジ
プロピル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−２−プロパ
ンアミン・ジマレエート並びに医薬として許容される担
体及び／又は希釈剤を含む、免疫調節を誘導するための
医薬組成物。 - 【請求項３】免疫調節有効量のN,N−ジメチル−8,8−ジ
プロピル−２−アザスロ〔4.5〕デカン−２−プロパン
アミン・ジマレエート並びに医薬として許容される担体
及び／又は希釈剤を含む、リウマチ様関節炎の治療のた
めの医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US113895P | 1995-07-13 | 1995-07-13 | |
| US1599696P | 1996-04-23 | 1996-04-23 | |
| US60/015,996 | 1996-04-23 | ||
| US60/001,138 | 1996-04-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11509205A JPH11509205A (ja) | 1999-08-17 |
| JP3195364B2 true JP3195364B2 (ja) | 2001-08-06 |
Family
ID=26668616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50599697A Expired - Fee Related JP3195364B2 (ja) | 1995-07-13 | 1996-07-12 | Ｎ，ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ〔４．５〕デカン−２−プロパンアミン・ジマレエート |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5939450A (ja) |
| EP (1) | EP0837678A1 (ja) |
| JP (1) | JP3195364B2 (ja) |
| AU (1) | AU6637096A (ja) |
| WO (1) | WO1997002820A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US20070015780A1 (en) * | 2003-03-10 | 2007-01-18 | Picker Donald H | Method of treating cancer with azaspirane compositions |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE648317A (ja) * | 1963-05-27 | |||
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| ZA921120B (en) * | 1991-02-19 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Cytokine inhibitors |
| US5482959A (en) * | 1992-01-28 | 1996-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Method for delaying aids in an HIV infected individual by administration of substituted azaspirane compounds |
| GB9308780D0 (en) * | 1993-04-28 | 1993-06-09 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| US5708019A (en) * | 1993-04-28 | 1998-01-13 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of treating hyperlipidemia using azaspirane derivatives |
| US5786376A (en) * | 1994-07-23 | 1998-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of treating opportunistic infections with azaspiranes |
| BR9601909A (pt) * | 1995-07-13 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Corp | N,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro(4,5)decano-2-propan amina dimaleato |
-
1996
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