SE455373B - Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedel - Google Patents
Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedelInfo
- Publication number
- SE455373B SE455373B SE8400042A SE8400042A SE455373B SE 455373 B SE455373 B SE 455373B SE 8400042 A SE8400042 A SE 8400042A SE 8400042 A SE8400042 A SE 8400042A SE 455373 B SE455373 B SE 455373B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- tetrahydrofuroyl
- compound
- piperazine hydrochloride
- quinazolinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
15 20 30 455 373 En med ovan angivna förening besläktad förening, nämligen hydrokloridsaltet av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4- -(2-tetrahydrofuroyl)piperazin, har också rapporterats vara användbar som anti-hypertensíonsmedel, är mindre toxisk än prazosin-hydroklorid, är lättlöslig i vatten och kan administre- ras såväl parenteralt som oralt. Se den amerikanska patentskrif- ten 4 026 894 (Föreningen benämnes 2[§Ctetrahydro-2-furoyl]- piperazino]-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin däri). Sistnämnda för- ening, vilken i fortsättningen kommer att benämnas föreningen med formel II, representeras av formeln: NH2 cañ 0 - O/L-N Ne . Hcl (II) _ N x / H 0 C: Föreningen med formeln II kan på grund av sin starkt för- bättrade löslighet administreras parenteralt under det att prazosin-hydroklorid endast är tillgänglig i tablettform för oral administration. Sålunda kan prazosin inte användas vid kristillstånd, där det krävs intravenös administration av ett effektivt anti-hypertensionsmedel för att snabbt sänka blod- trycket hos en patient som är utsatt för en hypertensionskris.
Det har nu överraskande befunnits, att dihydratet av för- eningen med formeln II har otaliga fördelar jämfört med den vat- tenfria föreningen. Under det att dihydratet är mindre vatten- lösligt än föreningen med formeln II, är det mycket mera sta- bilt i lösning än föreningen med formeln Il och sålunda avse- värt mycket mera lämpat för parenteral administration. Vidare är den enligt föreliggande uppfinning använda föreningen stabi- lare när den lagras i bulk före tablettering än föreningen med formeln II, vilken är hygroskopisk och sålunda tar upp fukt vid lagring. Den minskade tendensen till hygroskopicitet hos di- hydratet är mycket viktig, eftersom noggrannheten vid utvägning av bulkföreningen för tabletteringsändamàl skulle påverkas om föreningens vikt delvis pâverkas av hydratvatten. Konstant sam- mansättning skulle sålunda erfordras för att man skulle vara säker på att den korrekta mängden aktivt läkemedel tillhanda- hålles. Tabletteringsnoggrannheten är speciellt kritisk efter- som läkemedlet är effektivt i sådana små doser. 10 15 20 25 30 455 573 Även om föreningen med formeln II är mycket användbar som anti-hypertensionsmedel, uppvisar föreningen använd enligt föreliggande uppfinning de ytterligare fördelarna att den är lätt att tillverka, att den är stabil i lösning, att den till- låter mycket noggranna tabletteringsprocedurer och att den är mycket mindre hygroskopisk, vilket resulterar i större fysika- lisk stabilitet och att det är mycket lättare att erhålla öns- kad och konstant halt av läkemedlet.
Föreliggande uppfinning hänför sig sålunda till ett för- bättrat anti-hypertensionsmedel, nämligen hydrokloridsaltet av 1-(4-amino-6,7-dimetoxí-Z-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)- piperazin-dihydrat. Föreningen representeras av formel III: :m2 CH3Ü O ÛJ__N/ \Nê_k Hcranzo (III) CH; N \ 1 0 Uppfinningen avser sålunda användning av nämnda förening III för framställning av ett läkemedel för behandling av hyper- tension, varvid föreningen kan adminístreras antingen oralt eller parenteralt. Den enligt uppfinningen använda föreningen är effektiv i dagliga doser av från 0,01 till 100 mílligram och administreras företrädesvis oralt i uppdelade doser. I fall av hypertensiv kris administreras föreningen den intravenösa vägen.
Generellt gäller att föreningen med formeln III framstäl- les genom uppslamning eller suspension av basen, 1-(4-amíno-6,7- -dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazin, med koncentrerad vattenlösníng av saltsyra i t.ex. "190 proof 3A"- -alkohol ("190 proof alkohol" avser 95% etanol och 5% vatten, medan 3A är en kommersiellt tillgänglig molekylsikt använd för att avlägsna vatten från etanol) uppvärmning av blandningen till ca 35 till 40°C, tillsats av en koncentrerad vattenlösníng av saltsyra till uppslamningen och därefter upphettning av bland- ningen till en temperatur av mellan ca 70 och ca 75°C. Reak- tionsblandningen kan därefter behandlas med kol och kolet av- filtreras, varvid dock gäller att behandlingen med kol icke är absolut nödvändig. Om kol inte användes, filtreras blandningen, varpå filtratet kyles och föreningen avfiltreras och torkas ,. _- M. -------- 10 15 20 25 30 35 455 373 4 in vacuo eller lufttorkas vid en temperatur av ca 60°C.
Basen kan framställas såsom beskrivs i den amerikanska patentskriften 4 026 894. Alternativt kan basen framställas genom omsättning av 2-klor-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och N-(Z-tetrahydrofuroyl)piperazin i närvaro av ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom metyl-Cellosolve® (etylenglykolmonometyl- eter) och trietylamin. Reaktionsblandningen upphettas till en temperatur av mellan ca 115 och ca 120°C under från 7 till 12 timmar och kyles därefter till rumstemperatur. Etern avlägsnas, företrädesvis genom vakuumdestillation, och återstoden upptas i vatten, surgöres till ett pH av mellan ca 2,5 och ca 3,0 och blandas under en period av minst 50 minuter. Reaktions- blandningen filtreras därefter, och filtratets pH-värde regle- ras till från ca 8,3 till 8,5, företrädesvis med t.ex. 28-procentigt ammoniakvatten. Den med bas behandlade lösningen uppvärmes till en temperatur av ca 60 till 70°C under ca 1 timme och kyles därefter samt hålles vid en temperatur av från ca 15 till ca 20°C i minst 12 timmar. Den bildade kri- stallina produkten filtreras, tvättas med kallt vatten och torkas till bildning av dai önskade basen.
Metyl-Cellosolve saluförs av Carbide and Carbon Chemicals Co., 30 E 42nd Street, New York, New York.
Följande exempel illustrerar uppfinningen ytterligare.
Exempel 1 Framställning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4- -(2-tetrahydrofuroyl)piperazin 60 gram (0,25 M) Z-klor-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och 56,8 gram (0,308 M) N-(Z-tetrahydrofuroyl)piperazin sattes till en omrörd lösning av 500 gram metyl-Cellosolve® (etylen- glykolmonometyleter) och 37,9 gram trietylamin. Reaktionsbland- ningen upphettades till och hölls vid en temperatur av mellan 115 och 120°C i 8 timmar och tilläts därefter svalna till rums- temperatur över natten. Metyl-Cel1osolve®-etern avlägsnades genom vakuumdestíllation, varpå återstoden upptogs i 1920 ml vid 45°C filtrerat vatten, och lösningens temperatur inställdes på nytt på 4s°c. koncentrerad saltsyra och lösningen blandades i 1 timme. Lös- ningen filtrerades därefter och pH-värdet justerades till 8,3 med filtrerat ammoniakvatten (28%). Efter uppvärmning i pH-värdet justerades därefter till 2,5 med 10 15 20 Z5 30 35 455 573 s 1 timme vid 65°C kyldes lösningen till 15°C och hölls vid en temperatur av mellan 15 och ZOOC i 16 timmar. Den bildade kristallina produkten filtrerades, tvättades med kallt vatten (15°C) och torkades in vacuo vid 65°C till bildning av 84 gram vattenfri bas.
Exempel 2 Framställning av 1-(4-amino-6,7-dímetoxi-2-kinazolinyl)-4- -(2-tetrahydrofuroyl)piperazínhydroklorid-dihydrat Hydrokloridsaltet av dihydratet av föreningen från Exempel 1 framställdes genom uppslamning av 10 gram av den på ovan beskrivet sätt framställda 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2- -kínazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinen i 150 ml "190 proof 3A"-alkohol (se tidigare definition), uppvärmning av uppslamningen till ca 35°C, tillsats av 2,5 ml koncentrerad (vattenbaserad) saltsyra och upphettning av blandningen till ca 70°C. Reaktionsblandningen behandlades med kol, varpå kolet avfiltrerades och filtratet kyldes över natten i en frysbox.
Produkten avfiltrerades därefter och torkades vid 60°C till bildning av 10 gram av den önskade produkten.
Inom uppfinningens ram ligger framställning av farma- ceutiska kompositioner vilka som aktiv beståndsdel innefattar föreningen med formeln III tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett farmaceutiskt acceptabelt utspäd- ningsmedel. Föreningen kan administreras med hjälp av oral eller parenteral administration och kan beredas i doserings- former som är lämpliga för varje administrationsväg inklude- rande kapslar, tabletter, piller, pulver och granuler. Vid sådana fasta doseringsformer blandas den aktiva föreningen med minst ett inert utspädningsmedel, såsom sukros, laktos eller stärkelse. De orala doseringsformerna kan även innefatta, vilket är det normala, ytterligare substanser utöver inerta utspädningsmedel, t.ex. smörjmedel, såsom magnesiumstearat. I fallet kapslar, tabletter och piller kan doseríngsformerna även innehålla buffertmedel. Tabletter och piller kan dessutom framställas för fördröjd frigöring eller också kan de fram- ställas med enterobeläggningar.
Preparat för parenteral administration innefattar sterila vattenlösningar, även om icke-vattenbaserade suspensíoner eller emulsioner kan användas. Sådana doseringsformer kan även inne-
Claims (2)
1. -(4-amino-6,7-dimetoxi-
2. -kinazolinyl)- -4-(2~tetrahydrofuroyl)piperazinhydro- kloríd-dihydrat 5,0 Stärkelse 35,0 Kolloidal kiseldioxid 9,5 Magnesiumstearat 0,5 Exemgel 4 Sterila 10 ml ampuller framställes innehållande 5 mg per ml av 1-(4-amino-6,7~dímetoxi-Z-kinazolinyl)-4-(2-tetra- hydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat, 0,1% natriumbisul- fat, 0,7% natríumkloríd och 0,S% klorbutanol som konserve- ringsmedel. PATENTKRAV Användning av 1-(4-amino-6,7-dímetoxí-2-kinazolinyl)- -4-(2-tetrahydrofuroylJpiperazinhydroklorid-dihydrat för fram- ställning av ett läkemedel för behandling av hypertension.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82167577A | 1977-08-04 | 1977-08-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8400042L SE8400042L (sv) | 1984-01-04 |
| SE8400042D0 SE8400042D0 (sv) | 1984-01-04 |
| SE455373B true SE455373B (sv) | 1988-07-11 |
Family
ID=25234014
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7808316A SE437157B (sv) | 1977-08-04 | 1978-08-01 | 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat och farmaceutisk komposition |
| SE8400042A SE455373B (sv) | 1977-08-04 | 1984-01-04 | Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedel |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7808316A SE437157B (sv) | 1977-08-04 | 1978-08-01 | 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat och farmaceutisk komposition |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63211229A (sv) |
| MX (1) | MX5483E (sv) |
| PH (1) | PH15619A (sv) |
| SE (2) | SE437157B (sv) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092315A (en) * | 1976-03-01 | 1978-05-30 | Pfizer Inc. | Novel crystalline forms of prazosin hydrochloride |
-
1978
- 1978-07-03 MX MX787204U patent/MX5483E/es unknown
- 1978-07-24 PH PH21415A patent/PH15619A/en unknown
- 1978-08-01 SE SE7808316A patent/SE437157B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-04 SE SE8400042A patent/SE455373B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-28 JP JP62330314A patent/JPS63211229A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8400042L (sv) | 1984-01-04 |
| JPS63211229A (ja) | 1988-09-02 |
| SE7808316L (sv) | 1979-02-05 |
| JPH0259127B2 (sv) | 1990-12-11 |
| MX5483E (es) | 1983-08-23 |
| SE437157B (sv) | 1985-02-11 |
| PH15619A (en) | 1983-02-28 |
| SE8400042D0 (sv) | 1984-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4251532A (en) | 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate | |
| US4161595A (en) | Levulinic acid salt | |
| AU602899B2 (en) | Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis | |
| EA014101B1 (ru) | Антагонист cd80 | |
| AU723267B2 (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| SE455373B (sv) | Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedel | |
| AU767334B2 (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| US5952365A (en) | 2- 2-(Dimethylamino)ethyl!-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane dimaleate | |
| US7674792B2 (en) | 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| JP3949750B2 (ja) | Ｎ，ｎ−ジエチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−プロパンアミン・二マレイン酸塩 | |
| JPS63150224A (ja) | 脳機能改善薬 | |
| AU2015290400A1 (en) | Novel salt of tenofovir disoproxil | |
| CA2257931C (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| US3821380A (en) | 2-alkylthio-4,6-diamino-5-pyrimidinesulfonamides as anti-hypertensives | |
| CA3107017A1 (en) | Crystalline forms of tenofovir alafenamide | |
| JP2621382B2 (ja) | 尿酸排泄剤 | |
| JP3178726B2 (ja) | 抗菌剤組成物 | |
| JPS6089453A (ja) | 抗マラリア剤フエナントレンメタノール化合物の塩 | |
| JPH0692304B2 (ja) | 向知性薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8400042-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8400042-1 Format of ref document f/p: F |