JPS6089453A - 抗マラリア剤フエナントレンメタノール化合物の塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は抗マラリア剤フェナントレンメタノール化合物
の塩に関する。

発明の背景 ツェナトレンメタノール化合物のいくつかは、△ ヒトにおいてプラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａ
ｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｕｎ　）のりｏワ
キ２ｇ受性および耐性株の両方に対し抗マラリア剤活性
を示すことが明らかにされている。フエナントレンメ９
／−ル、ハロファントリエンまたｉ；ｔｌ−［１，３−
シクロローロートリフルオロ、メチル−９−フエナント
リル〕−３−ジー（ｎ−ブチル）アミノプロパツール塩
酸塩の抗マラリア剤活性の評価は文献（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　１’ｒｏｐｉｃａｌ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅａｎｄ　Ｈｙｇｉｅｎｅ　、　Ｖｏｌ、　
３１ｆ６１　、Ｐａｇｅ　１０７５〜７９（１９８２）
に記載されている。ハロファントリエンは短い期間にわ
たる最少２回投与でプラスモジウム・ファルシパルムの
複ｉ物耐性へ）　−Ｊ−ム・スミス（Ｖｉｅｔｈｎａｍ
　Ｓｍ１ｔｈ　）株およびカンボジアンーブカ犬ン（Ｃ
ａ＋ｎｂｏｄ　ｉａｎ　Ｂｕｃｂａｎａｎ　）株２よび
プラスモジウム・ビバックス（Ｐ、　ｖｉｖａｘ　）の
チェスソン（Ｃ１１ｅｓｓｏｎ）株に対し有効である。

しかしながら、全身的な生体利用性の問題が残っている
。

ハロファントリエンヲ含め、フェナントレンメタノール
抗マラリア剤化合物のいくつかの生体利用性を向上させ
るための１つの手段として、特定の有機脂肪酸をアジュ
バントとして用いることが、米国特許第４１７８３７６
号に開示されている。

発明の概説 本発明はハロファントリエン（遊離塩基として）および
その類似体を含む一群の抗マラリア剤化合物の塩、さら
に詳しくは、β−グリセロリン酸塩、酒石酸塩およびニ
キナ酸塩を提供Ｔる。これらの塩は、文献に報告された
塩酸塩と比較すると、マラリアを引き起こす寄生虫に対
し著しく増大した活性を示す。また、マラリア患者を治
療する医薬組成物および方法も開示Ｔる。

発明の詳細 な説明の化合物は式： 〔式中、ｌ（□は水素または炭素数１〜６のアル車ル、
Ｒ２は炭素数１〜６のアルキルおよびＸは１−１２０３
ＰＯＣＨ（Ｃｌ４２０Ｈ）　２、ｎ　［１−１０２ＣＣ
Ｕ（０Ｈ）ＣＩ−１（０！（）ＣＯ２）１］（ｎｆ；ｔ
ｌ／２または１）または２１Ｏ２０Ｃ６Ｈ７（Ｃ１）４
を意味する］ で示され、マラリアを引き起こす寄生虫に対し著しく増
大した活性を有する。

本発明の化合物の１つの具体的な甫、は、ｋ□が炭素数
１〜６のアルキル、さらに詳しくはに１およびＲ２が、
共に、ｎ−ブチルである式〔Ｉ〕の化合物である。この
群の化合物の例は１−［１，３−シクロロー６−トリフ
ルオロメチル−９−フエナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブ
チル〕アミノプロパノールーβ−グリセロリン酸塩、１
−（１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９−
フエナントリル］−３−ジ（ｎ−ブチル）アミノプロノ
ｆノール−１／２　酒石酸塩、１−　Ｃ１，３−ジクロ
ロ−６−トリフルオロメチル−９−フエナントリル］−
３−ジ（ｎ−ブチル〕アミノプロパツール酒石酸塩２よ
びｌ　−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル
−９−フエナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル）アミノ
プロパノールニキナ酸塩である。

本発明の化合物の第２の群は、ｋ工が水素で、Ｒ２がｎ
−ブチルの式ＣＩ）の化合物である。この群の化合物の
例は１−　［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチ
ル−９−フエナントリル］−３−ｎ−ｊチルアミノプロ
パノ−ルーβ−グリセロリン酸塩、１−　［１，３−ジ
クロロ−６−トリフルオロメチル−９−フエナントリル
］−３−ｎ−ブチルアミノプロパノ−ルー１／２　酒石
酸塩、１−　Ｃ１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメ
チル−９−フエナントリル３−３−ｎ−ブチルアミツブ
ロバノール酒石酸塩ぢよび１−　［１，３−ジクロロ−
６−トリフルオロメチル−９−フエナントリル］−３−
ｎ−プチルアミノプロパノールニキナ酸塩である。

本発明の化合物は、β−グリセロリン酸、酒石酸または
キナ！１２（１，３，４’、５−テトラヒドロキシシク
ロヘキサンカルボン酸）’Ｅ一式：（７ 〔式中、Ｒ１［よびＲ２は前記と同じ〕で示される化合
物と、不活性溶媒中で反応させて都合よく製造される。

この反応に用いられるβ−グリセロリン酸の潰は式［■
）の化合物１モル当り、０．７５〜１．２５モルとする
ことができるが、両反応体当モル量づつが好ましい。ｎ
が１７２の式ＣＩ］の酒石酸塩を製造するには、用いる
酒石酸の量は式〔１■〕の化合物１モル当り、０．２５
〜０．５５モルとすることができるが、０．５０モルの
酒石酸が好ましい。同様に、ｎが１の式［Ｉ］の酒石酸
塩を製造するには、用いる酒石酸の量は式〔■〕の化合
物１モル当り０．７５〜１．２５モルとすることができ
るが、両反応体当モル量つつが好ましい。前記反応に用
いられるキナ酸の量は式〔■〕の化合物１モル当り、１
．５０〜２．５０モルとすることができるが、２．０モ
ルが好ましい。

式［Ｕ］の化合物を適当量の酸反応体（５０％水溶液）
と混合し、不活性溶媒を加えて室温〜ｌｏ。

°Ｃの範゛囲から選ばれる温度で該反応体の溶液を調製
する。反応溶液を沖過し、沖液を減圧下で１００′Ｃま
で加熱して溶媒を除去する。溶媒を除去すると、式［１
１の各化合物が析出し、これを集め、乾燥する。式［Ｉ
）のニキナ酸塩は、部分的に水に可溶性であって、約２
０％Ｗ／Ｗまで溶解する。

この方法に用いられる不活性溶媒の例は、メタノール、
エタノールおよびインプロパツール等のようなアルコー
ルおよびジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトア
ミドのようなアミドである。

式〔■〕の塩基は、置換フェナントレン−９−カルボン
酸を遊耐塩基形の所望の化合物に変換させるための方法
が詳細に開示されている文献（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　
１５１Ｎ０．７　＋ｐａｇｅｓ　７７１〜５（１９７２
））に記載された一般的な方法に従い製造される。

本発明の化合物の抗マラリア剤活性はスイス・マウス（
５ｗ１ｓｓ　ｍ１ｃｅ　）におけるプラスモジウム・ベ
ルゲイ（Ｉ″、ｂｅｒｇｈｅりに対する標準的薬理ｉｎ
　ｖｉｖｏ　テスト法により示される。

後記の化合物の抗マラリア剤活性をつぎの方法を用いて
テストした。１週間前にプラスモジウム・ベルゲイヲ感
染させたドナー・マウスの１：４００希釈血液０．５　
ｒｕｅ中に１０６寄生虫細胞を含有させ、腹腔内注射に
よりテスト動物に感染させた。感染３日後、４匹（２匹
の雄と２匹の雌）つつ３群のマウスに、１．４および１
６　ｎｌｆ／　／　ｋｇ　７日の用量レベルのテスト化
合物を４日間続けて投与した。同様に、４匹（２匹の雄
と２匹の雌）つつ３群のマウスの陽性対照に、３，１２
ｇよび４８メチルセルロース（２ｏｙ＋Ｊ）中に各化合
物を懸濁させ、経１］挿管法で行なった。４匹（２匹の
雄と２匹の１ｌｌｉ）のマウスの陰性対照群は未処理の
まま保持した。以下に示す化合物につき、このテスト方
法により、（ａｌ生存日数２よび、処理生存マウスにつ
いては２８日目の、未処理対照マウスについては３日目
の寄生虫感染赤血球のパーセントを測定し、また、（ｂ
ｌＥＤ５ｏ（処理４日目に寄生虫血症を５０％減少させ
る有効用量〉をめた。結果を第１表および第２表に示す
。

化合物Ａ１１−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロ
メチル−９−フエナントリル］−３−ジ（ｎ−ブチル）
アミノプロパノ−ルーβ−グリセロリン酸塩 化合物Ｂ：１−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロ
メチル−９−フエナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル）
アミノプロパツール１７２　酒石酸塩化合物（１：１−
（１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９−フ
エナントリルー３−ジ（ｎ−ブチル）アミノプロパツー
ル酒石酸塩化合物Ｄ　：　１−　（１，３−ジクロロ−
６−トリフルオロメチル−９−フエナントリルー３−シ
（ｎ−ブチル）アミノプロパノールニキナ酸塩第２表 化合物Ａ、ＢｇよひＣはマウスにおけるプラスモジウム
・ベルゲイ・マラリア処理の生存日数および寄生虫減少
率に基きハロファントリエン塩酸塩と比較すると、重点
基準で少なくとも１２倍有効である。

化り物りはマウスのプラスモジウム・ベルゲイ・マラリ
ア処理において、効果の基準として４日目における寄生
虫駆除赤血球のＥＤ５ｏ４算値を用いてハロファントリ
エン塩酸塩と比較すると、重量基準で少なくとも６倍有
効である［”Ａｎｎａｌｓｏｆ　’ｌ’ｒｏｐｉｃａｌ
　Ｍｅｄｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｐａｒａｓｉｃｏｌｏｇｙ
　。

７３、ＰＰ、５０５〜５２５　、（１９７９）参照〕。

抗マラリア剤活性を有する式ＣＩ３の化合物を含有する
本発明の医薬組成物は許容される方法に従い、該化合物
を非毒性医薬担体と処方することにより通常の投与単位
形に製造される。該活性成分の非出性はけ、動物または
ヒトにおいて所望の化学療法活性を生じさせるのに十分
な、かつ、許容できない刀性のない鼠から選ばれる。該
組成物は投与中位当り、約１２５〜約１ｏ　ｏ　ｏ　ｍ
ｙから選ばれる有効、かつ、非毒性造の該活性成分を含
有するが、この量は所望の具体的な生物活性、該化合物
の活性および患者の状態に依存する。

広範な、種々の投与形を採用することかできる。

すなわち、経口投与用の固体担体を用いる場合、該組成
物は、錠剤、ハードゼラチンカプセル入り散剤またはペ
レット、坐剤、トローチまたはロゼノジの形とすること
ができる。固体担体の附は広範に変化させることができ
るが、好ましくは、約１２５〜約５００７ｖである。液
体担体を用いる場合、該組成物はシロップ、エマルジョ
ン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注
射液あるいは水性または非水性懸濁液の形にできる。

医薬組成物は、所望の漫終製品に適した成分の混合、顆
粒化、要すれば打錠、あるいは、種々の混合および溶ｊ
鉾を包含する通常の製剤化技術に従って製造される。

抗マラリア剤活性を治療的に、または予防的に生じさせ
る方法は、かかる活性が必要な患者に、式〔Ｉ〕の化合
物を、通常、医薬担体と共に、前記したような非毒性の
、かつ、活性を生じさせるに十分な量で投与することか
らなる。投与経路は、例えは、経口的または弁径１コ的
いずれでもよく、身体の内部において治療または予防す
べき作用部位に該活性化合物を効果的に運搬できるいず
れの経路であってもよい。宵利には、１回の経口投与ま
たは等用量を、例えば、１日当り、１〜３回のように１
日複数回投与する。１０当りの投与量は約１２５〜約１
００（１／から選択される。

つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ ｉ−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９
−フエナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル）アミノプロ
パノ−ルーβ−グリセロリン酸塩（化合物Ａ）の製造 β−グリ七ロリン酸４．８ｇの５０％水溶液に、１−　
［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９−フ
エナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル）アミノプロパツ
ール１４．０ｇを室温にて攪拌しながら加える。該混合
物にエタノール５００　：＊ｌを加え、得られた混合物
を約１００°Ｃに加熱して溶液を にする。ついて、溶液裡過し、エタノールを真空△ 下で、所望の生成物が白色結晶物質として析出するまで
除去する。該結晶を集め、乾燥して所望の生成物を得る
。融点６０〜６５℃。

元素分析値 ８１匣値（％）；Ｃ，５１，７８；　１１．５．８０ｉ
　Ｎ、２．０８Ｃ＃、１０．５６ 実測値（％）：　Ｃ，５１，８３ｉ　Ｈ，５，６５，Ｎ
、２．１０Ｃｅ、１０．２０ 実施例２ １−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９
−フエナントリル］−３−ジ（ｎ−ブチル）アミノプロ
パツール１／２酒石酸塩（化合物Ｂ）の製造 酒石酸１．３５ｇの５０％水溶液に、１−　［１，３−
ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９−フエナントリ
ル］−３−ジ（ｎ−ブチル）アミノプロパツール９．Ｏ
ｇを室温で、攪拌しながら加える。

該混合物にエタノール５００１ｎｔを加え、得られた混
合物を約１００°Ｃに加熱して溶液にする。ついで、溶
液を一過し、エタノールを真空下で、所望の生成物が白
色結晶物質として析出するまで除去する。該結晶を集め
、乾燥して所望の生成物を得る。融点１５８°Ｃ８ 元素分析値、 計算値（％）　：　Ｃ、５８，４３ｉ　Ｈ、５，７７、
へ、２．４３ｃｅ、１２．３４；　Ｆ、９．９１ 実測値（％）’Ｃ，５８，５１ｉ　Ｈ＋５．４０；Ｎ、
２．３１ＣＬ１１．９９ｉ　Ｆ、９．７０ 実施例３ １−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９
−フエナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル）アミノプロ
パツール酒石酸塩（化合物Ｃ）の製造 実施例２の一般的方法に従い、酒石酸２．７ｇお、［Ｊ
：１−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−
９−フエナントリル］−３−ジ（ｎ−ブ＋ル）アミンプ
ロパツール９．０ｇを用いて白色結晶物質の所望の生成
物を得る。融点７５〜８０°Ｃ０元素分、近値、 削算１直　（％）’Ｃ，５５，３８；Ｈ，５，５３；Ｎ
、２．１５Ｃｅ、１０゜９１　Ｆ、８．７７ 実測値（％）：Ｃ，５４，９２ｉ　１−１．５．５０Ｂ
　Ｎ、２．００ＣＬ１１．３０ｉＦ、８．９５ 実施例４ １−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９
−フェナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル〕アミノプロ
パノールニキナ酸塩（化合物Ｄ）の製法。

キナ酸４．６２９の５ｏｆ−水溶液に、１−　［１，３
−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−９−フエナント
リル〕−３−ジ（ｎ−ブチル）アミノプロパツール６ｇ
を室温で、攪拌しながら加える。該混合物にエタノール
５００　ｍｌを加え、得られた混合物を約１００”Ｃ：
に加熱して溶液にする。ついで、溶液を濾過し、エタノ
ールおよび水を真空下で除去して蒸発乾固させる。所望
の生成物が白色結晶物質として固化する。該生成物は２
０％Ｗ／Ｗまで水に可溶性である。融点約９０”Ｇ；０
元素分析値、 計算値（％）：Ｃ，５４，２９↓　Ｉ−１、６，３２；
　へ、　１−５８（Ｊ、８．０３；　Ｆ、６．４４ 実測値（％）：Ｃ，５４，３２，Ｈ，６，２４，Ｎ、１
．６６ＣＬ７．９５；　Ｆ、６．４９ 実施例５ 本発明の医薬組成物の具体例として、化合物Δ、１３、
ＣまたはＤのような活性成分１部を０．２％水性メチル
セルロース２０部に溶解し、これをマラリアの治療が必
要な患者に１回４ｔＩＩｌ／ｋｇの用量で経口投与する
。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・ニーポレイ
ション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、ｌζ□は水素または炭素数１〜６のアルキル、
   Ｒ２は炭素数１〜６のアルキルおよびＸは１１２０３１
   ）ＯＣｌｌ（Ｃ１１２０１１）２、ｎ　［ｌ−１０２Ｃ
   Ｃ１１（０１１）Ｃ１１（０１１）ＣＯ２１１］（ｎは
   １／２　または１）まタハ２Ｈ０２ｃ０６Ｈ７（ｏｌｌ
   ）４を意味する〕 で示される化合物。 斂 （２１Ｒ□が炭へ１〜６のアルキルである前記第（１）
   項の化合物。 ＋３１Ｒ１およびに２が、共に、ｎ−ブチルである前記
   第＋２１項の化合物。 （４１１−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチ
   ル−９−フエナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル）アミ
   ノプロパノ−ルーβ−グリセロリン酸塩である前記第（
   ３）項の化合物。 ［５１１−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチ
   ル−９−フエナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル）アミ
   ノプロパツール１／２酒石酸塩である前記第（３）項の
   化合物。 ［６１１−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチ
   ル−９−フエナントリル〕−３−ジ（ｎ−ブチル〕アミ
   ノプロパツール酒石酸塩である前記第（３）項の化合物
   。 ［７１１−［１，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチ
   ル−９−フエナントリル〕−３−ジ＜ｎ−ブチル〕アミ
   ノプロパノールニキナ酸塩である前記（３）項の化合物
   。 （８）ｋ工が水素である前記第（１）項の化合物。 （９）非毒性、かつ、有効量の、式： しｅ 〔式中、Ｒ工は水素または炭素数１〜６のアルキル　Ｒ
   ２は炭素数１〜６のアルキルおよびＸはｌ−１２０３Ｐ
   ＯＣ■１（Ｃ１１２０１−１）２、ｎ　［１−１０２Ｃ
   Ｃ１１（０１１）Ｃ１１（Ｏ１’１）ＣＯ２１１）（ｎ
   は１／２または１）または２ｌ−１０２ＣＣ６Ｉ−１７
   （０Ｉ（）　４を意味する〕 で示される化合物および医薬上許容される担体からなる
   ことを特徴とするマラリア治療用医薬組成物。 （１０）β−グリセロリン酸、酒石酸またはキナ酸を式
   ： 〔式中、ｋよおよびＲ２は後記と同じ〕で示される化合
   物と、不活性溶媒中で反応させることを特徴とする式： 〔式中、ｋ□は水素または炭素数１〜６のアルキル、ｋ
   ２は炭素数１〜６のアルキルおよびＸはＨ２Ｏ５ＰＯ１
   （ＣＨ２０Ｈ）２、ｎ　〔１７１０２ＣＣＨ（０Ｈ）（
   Ｊ（（Ｏｆ］）艶２Ｈ〕（ｎは１／２　または１）また
   は２Ｆ１０２０Ｃ６Ｈ７（ＯＩ−■）４を意味する〕 で示される化合物の製法。