RU2299210C2 - 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения - Google Patents
3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2299210C2 RU2299210C2 RU2002117066/04A RU2002117066A RU2299210C2 RU 2299210 C2 RU2299210 C2 RU 2299210C2 RU 2002117066/04 A RU2002117066/04 A RU 2002117066/04A RU 2002117066 A RU2002117066 A RU 2002117066A RU 2299210 C2 RU2299210 C2 RU 2299210C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- carbon atoms
- group
- formula
- ortho
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановым соединениям формулы I:
в которой R1 означает C1-С6алкил: С4-С7циклоалкил; R2 означает (низш.)алкил; R3 означает (низш.)алкил или R2 и R3 вместе образуют С3-С6-алкиленовую цепь; R4 означает фенил, монозамещенный в орто- или пара-положении нитро-, цианогруппой или (низш.)алканоилом или дизамещенный в орто- и пара-положении нитрогруппой, и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Соединения I обладают антиаритмической активностью, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики нарушений сердечного ритма. Описан способ получения соединения I. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым 3,7,9,9-тетразамещенным 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановым соединениям, которые в положении 3 несут замещенный фенил, их солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способу получения этих соединений.
В ЕР-А 0665014 уже описаны 3-бензоил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые производные, обладающие антиаритмическими свойствами.
Кроме того, в ЕР-А 0665228 описаны 3-фенилсульфонил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые производные, а также содержащие их лекарственные средства, обладающие антиаритмическими свойствами.
В основу настоящего изобретения была положена задача по получению новых действующих веществ, которые обладают антиаритмической активностью, а также обладают улучшенным профилем действия. Кроме того, задача изобретения состояла в получении новых 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановых соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.
При создании изобретения было установлено, что новые 3,7,9,9-тетразамещенные 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, которые в положении 3 несут замещенный фенил, обладают ценными фармакологическими свойствами, вследствие чего их можно применять для лечения и/или профилактики нарушений сердечного ритма, а также отличаются антиаритмическим профилем действия, благодаря которому их можно с успехом применять для лечения нарушений сердечного ритма, прежде всего тахикардических аритмий.
В соответствии с этим в изобретении предлагаются новые соединения общей формулы I
в которой
R1 обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода или циклоалкилалкильную группу с 4-7 атомами углерода,
R2 обозначает (низш.)алкил,
R3 обозначает (низш.)алкил или
R2 и R3 вместе образуют алкиленовую цепь с 3-6 атомами углерода и
R4 обозначает фенил, монозамещенный в орто- или пара-положении нитро-, цианогруппой или (низш.)алканоилом или дизамещенный в орто- и пара-положении нитрогруппой,
и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Если в соединениях формулы I R1 обозначает алкильную группу, то она может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-6, предпочтительно 3-5, наиболее предпочтительно 4 атомами углерода. Предпочтительной циклоалкильной группой R1 является циклопропилметил. Наиболее предпочтительными значениями радикала R1 являются алкильные группы с 3-5 атомами углерода.
Если заместители R2 и R3 обозначают (низш.)алкил, то эти алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь с 1-4, предпочтительно 1-3 атомами углерода, и предпочтительно обозначают метил. Если R2 и R3 вместе обозначают алкиленовую группу, то она может содержать 3-6, предпочтительно 4-5 атомов углерода. Предпочтительными являются соединения, в которых R2 и R3 вместе обозначают алкиленовую цепь с 4-5 атомами углерода.
Заместитель R представляет собой замещенный фенил, при этом заместители фенила находятся в орто- или пара-положении. Заместитель, представляющий собой (низш.)алканоил, может содержать 2-5, предпочтительно 2-3 атома углерода. Предпочтительно R4 представляет собой фенил, замещенный в пара-положении цианогруппой или (низш.)алканоилом, наиболее предпочтительно цианогруппой.
Согласно изобретению новые соединения формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли получают известными методами взаимодействием соединений формулы II
где R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения,
с соединениями общей формулы III
где R4 имеет указанные выше значения, а Х обозначает галоген, и при необходимости свободные соединения формулы I переводят в их кислотно-аддитивные соли или же кислотно-аддитивные соли переводят в свободные соединения формулы I.
Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III можно осуществлять известным образом в обычных условиях, при которых ароматические галогениды можно замещать аминогруппой. Предпочтительными галогенами в соединениях формулы II являются хлор или фтор. Взаимодействие осуществляют в присутствии инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. В качестве органического растворителя можно использовать, например, простые эфиры, прежде всего циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, низшие алканолы, такие как бутанол, низшие алифатические кетоны, такие как ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид, ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, или смеси указанных выше растворителей. Реакцию целесообразно проводить в щелочных условиях, например в присутствии по меньшей мере эквивалентного количества основания. Примерами пригодных для этой цели оснований являются неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, амиды щелочных металлов или гидриды щелочных металлов, или органические основания, такие как третичные (низш.)алкиламины.
Соединения формулы I можно выделять из реакционной смеси и очищать известными методами. Кислотно-аддитивные соли можно переводить стандартными методами в свободные основания, а последние при необходимости можно переводить известными методами в фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
В качестве фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений формулы I можно применять, например, обычные соли этих соединений с неорганическими кислотами, например с галогеноводородными кислотами, прежде всего с соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, с органическими кислотами, например с низшими алифатическими моно-, ди- или трикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, уксусная кислота или лимонная кислота, с сульфоновыми кислотами, например с (низш.)алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, или с бензолсульфоновыми кислотами, при необходимости замещенными в бензольном кольце галогеном или (низш.)алкилом, такими как пара-толуолсульфоновая кислота.
В том случае, если в соединениях формулы I заместители R2 и R3 являются различными, то такие соединения имеют хиральный центр и могут существовать в виде двух оптически активных форм или в виде рацемата. В объем настоящего изобретения включены как рацемические смеси, так и оптические изомеры таких соединений формулы I. Оптически активные соединения можно выделять из рацемических смесей известным образом с помощью стандартных методов разделения, например с помощью хроматографии с использованием хиральных разделяющих наполнителей или с помощью фракционированной кристаллизации соответствующей соли с использованием оптически активных кислот. Соединения в виде чистых энантиомеров можно получать также путем синтеза из соответствующих чистых энантиомеров исходных соединений формулы II.
Исходные соединения формулы II описаны в DE-OS 2658558, ЕР-А 0103833 и в ЕР-А 0306871 и/или их можно получать обычным путем по описанным в этих документах методам либо по методам, аналогичным описанным в этих документах. Исходные соединения формулы III являются известными, и/или их можно получать известными методами или методами, аналогичными известным.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что предлагаемые соединения формулы 1 и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают особо эффективным антиаритмическим действием. Такие соединения относятся к классу III и обладают, в частности, антиаритмической активностью, вызывая увеличение QT-интервалов на ЭКГ и увеличение эффективного рефракторного периода сердца. Соединения обладают благоприятным профилем действия и характеризуются хорошей переносимостью, продолжительным действием и столь высокой избирательностью в отношении антиаритмического действия по сравнению с понижающим кровяное давление действием, что использование доз в антиаритмически эффективном интервале не оказывает нежелательного с терапевтической точки зрения влияния на кровяное давление. Соединения отличаются тем, что их антиаритмическое действие проявляется в наибольшей степени в условиях тахикардии. Кроме того, с учетом характеристик соединений по изобретению можно сделать вывод о том, что их антиаритмическое действие сопровождается неожиданно очень малыми проаритмогенными побочными действиями.
Антиаритмическое действие соединений можно оценивать стандартными фармакологическими методами тестирования. Номера примеров, указанные для конкретных тестируемых соединений в методах тестирования, соответствуют номерам, указанным в приведенных ниже примерах получения.
Описание фармакологических методов исследования
1. Определение минимальной токсической дозы
Самцам мышей весом 20-25 г перорально вводили тестируемое соединение в максимальной дозе 300 мг/кг. В течение 3 ч за животными тщательно наблюдали с целью выявления токсических симптомов. Кроме того, в течение 72 ч после введения дополнительно регистрировали все симптомы и случаи гибели. Помимо этого выявляли и регистрировали сопутствующие симптомы. Если животное погибало или если выявляли выраженные токсические симптомы, то следующим мышам тестируемые соединения вводили в постоянно снижающихся дозах до тех пор, пока не переставали проявляться токсические симптомы. В таблице А приведены принятые в качестве минимальной токсической дозы наименьшие дозы, которые вызывали смерть или приводили к появлению ярко выраженных токсических симптомов.
| Таблица А | |
| Тестируемое соединение из примера № | Минимальная токсическая доза мг/кг веса тела мыши при пероральном введении |
| 1 | 300 |
| 2 | 300 |
2. Исследование in vivo антиаритмических свойств соединений в условиях тахикардии на находящихся под наркозом морских свинках
Влияние соединений при их внутривенном введении на эффективный рефракторный период (ЭРП) и кровяное давление при повышенной частоте сердечных сокращений исследовали на находящихся под наркозом морских свинках. Животным в состоянии полного наркоза через яремную вену в правый желудочек вводили биполярный раздражающий катетер. С его помощью путем электрического раздражения частоту сокращений сердечной мышцы животных в течение всего опыта поддерживали приблизительно на уровне 150% от нормальной частоты сокращений. В другую яремную вену вводили канюлю для внутривенного введения тестируемых соединений. В процессе исследования с помощью манометра (датчик давления фирмы Statham) измеряли систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) в сонной артерии. Тестируемые соединения вводили внутривенно в возрастающих дозах (кумулятивно). Перед введением первой дозы и каждый раз через 8 мин после введения соответствующей дозы определяли ЭРП с использованием протокола дикротического пульса. За эффективную дозу (ЭРП-ЭД115) принимали дозу, которая вызывала увеличение ЭРП на 115% по отношению к исходному значению. В качестве эффективных доз для оценки понижающего давление действия принимали дозу, которая вызывала понижение САД на 85% по отношению к его исходному значению (САД-ЭД85)" и дозу, которая вызывала понижение ДАД на 85% по отношению к его исходному значению (ДАД-ЭД85).
В приведенной ниже таблице Б представлены результаты, полученные в описанном выше опыте.
| Таблица Б | |||
| Пример № | Антиаритмическое действие ЭРП-ЭД115 в мкмолях/кг, в.в. |
Понижение кровяного давления* ЭД85 в мкмолях/кг, в.в. | |
| ДАД | САД | ||
| 1 | 0,4 | ≫10 | ≫10 |
| 2 | 1 | 5 | 5 |
| *Примечание: "≫" означает, что для исследованных доз не было обнаружено никакой тенденции к понижению кровяного давления. |
|||
3. Оценка in vitro влияния соединений на функциональный рефракторный период с использованием стимулируемых электрическим током сосочковых мышц из сердец морских свинок
Эффективность соединений в отношении увеличения рефракторного периода можно определять также путем оценки функционального рефракторного периода (ФРП) в опытах in vitro с использованием выделенной сосочковой мышцы правого желудочка сердца морской свинки.
У морских свинок, умерщвленных ударом по затылку, быстро удаляли сердце и сосочковую мышцу правого желудочка помещали в специальную ванну для органа, через которую при постоянной температуре пропускали насыщенный кислородом питательный раствор. Выделенную мышцу раздражали с помощью электрического тока с частотой 3 Гц. В ванну для органа добавляли в возрастающих концентрациях (кумулятивно) тестируемые соединения. Через 20 мин после каждого добавления тестируемого соединения оценивали функциональный рефракторный период согласно протоколу измерения дикротического пульса.
На основе измеренных значений строили график зависимости реакции от кумулятивной концентрации. На основе этой зависимости рассчитывали концентрацию, при которой происходило увеличение ФРП на 12 миллисекунд (мс), и ее принимали за эффективную концентрацию (ФРП-ЭК+12 мс).
В приведенной ниже таблице В представлены результаты, полученные в описанном выше опыте.
| Таблица В | |
| Пример № | Антиаритмическое действие ФРП-ЭК+12мс в мкмолях/л |
| 1 | 0,6 |
| 2 | 0,7 |
| 3 | 0,6 |
| 4 | 0,8 |
4. Оценка потенциального проаритмогенного действия соединений в опытах in vitro с использованием выделенного сердца кроликов, подвергаемого перфузии
Потенциальное проаритмогенное действие обладающих антиаритмической активностью соединений, относящихся к классу III, можно оценить на основе измерений таких электрофизиологических параметров, как "нестабильность" и "триангуляция" (см. ниже), при воздействии однофазного биоэлектрического потенциала с использованием выделенного сердца кроликов, подвергаемого перфузии. Рассмотренное ниже фармакологическое исследование проводили по методу, описанному у Hondeghem L.M. и др.. Circulation, 103, 2004-2013 (2001) (далее Hondeghem и др.), а также у Hondeghem L.M., Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5(8), 711-721 (1994) (далее Hondeghem).
У кроликов сразу после умерщвления ударом по затылку удаляли сердце, которое сразу же помещали в устройство Лангендорффа при постоянном давлении (80 см Н2О), где его при постоянной температуре подвергали перфузии питательным раствором, насыщенным кислородом. С помощью двух стимулирующих электродов, которые вводили соответственно в область правой и левой ножки пучка Гиса, можно стимулировать сердце согласно различным протоколам стимуляции (ср. Hondeghem и др.). Два других электрода (отводной электрод, который вводили эндокардиально в область перегородки левого желудочка сердца, и опорный электрод, который вводили эпикардиально в левый желудочек сердца) использовали для измерения однофазного биоэлектрического потенциала.
На основе продолжительности однофазного биоэлектрического потенциала при различных реполяризациях (APD 10-90; "APD10" обозначает продолжительность биоэлектрического потенциала до возникновения 10%-ной реполяризации) определяли следующие параметры, служащие в качестве признаков проаритмогенности:
(1) Нестабильность: Под нестабильностью понимают изменение APD60 между двумя последовательными сокращениями сердца. В контрольных опытах это значение составляет в среднем приблизительно 7 миллисекунд (мс). Повышенные отклонения от этого среднего значения в сторону более продолжительных периодов времени (>7 мс) свидетельствуют о более высокой вероятности возникновения проаритмии, вызываемой исследуемыми соединениями.
(2) Триангуляция: Под триангуляцией понимают время реполяризации (в мс) от APD30 до APD90. В контрольных опытах это значение обычно составляет приблизительно 90 мс. Существенное увеличение по сравнению с номинальным значением времени реполяризации, происходящее в результате воздействия тестируемого соединения, свидетельствует о замедленном процессе реполяризации, что в свою очередь может приводить к повышенной скорости последующей поляризации (проаритмии).
В приведенной ниже таблице Г представлены результаты, полученные в описанных выше опытах с использованием каждый раз трех сердец (n=3).
| Таблица Г | |||
| Пример № | Концентрация | Нестабильность (мс) | Триангуляция (мс) |
| 4 | 0,3 мкМ | 6/3/3 | 48/64/62 |
| 1 мкМ | 6/25/7 | 52/79/79 | |
5. Блокирующее действие в отношении быстро, соответственно постепенно замедляемого однонаправленного потока калия ("rapid", соответственно "slow delayed rectifier potassium current": "iKr", соответственно "iKs")
Действие обладающих антиаритмической активностью соединений, относящихся к так называемому классу III (согласно классификации Вогана-Вильямса), основано на блокаде различных потоков калия из клетки, участвующих в реполяризации сердечного биоэлектрического потенциала. Подобный процесс приводит к увеличению рефракторного периода сердца, благодаря чему можно уменьшать нарушения сердечного ритма. При этом риск возникновения проаритмогенной реакции вследствие применения обладающих антиаритмической активностью соединений, относящихся к так называемому классу III, зависит от того, какой из потоков калия, соответственно какая из комбинаций потоков калия блокируется. Из литературы известно, что избирательная блокада iKr может сопровождаться высоким риском возникновения проаритмии, тогда как одновременная блокада iKr и iKs сопровождается существенно меньшим риском возникновения проаритмии.
Величину iKs можно отдельно оценивать следующим образом. У находящихся под наркозом собак немедленно удаляют сердце и через артериальный сосуд подвергают перфузии участок мышечной ткани левого желудочка с помощью раствора, содержащего коллагеназу. Полностью разрушенную ткань измельчают и отдельные клетки сердечной мышцы подвергают электрофизиологическому исследованию с помощью пэтч-кламп-метода для целых клеток (ср. Hamill О.Р. и др., Pflügers Archive 391(2), 85-100 (1981)), при этом для избирательной оценки блокирующего действия на iKs входящий поток кальция блокируют путем добавления 1мкМ низолдипина (избирательный блокатор входящего потока калия), для оценки блокирующего действия на iKr добавляют 2 мкМ Е-4031 (избирательный блокатор iKr), a быстрый входящий поток натрия и кратковременный выходящий поток калия блокируют с помощью фиксированного потенциала -40 мВ. После этого по амплитуде тока сразу определяют величину iKs согласно 5-секундному протоколу измерения пульса при изменении фиксированного потенциала от -40 мВ до максимальной степени деполяризации, составляющей +50 мВ.
Величину iKr (HERG) можно отдельно измерять следующим образом. Для измерения iKr используют линию клеток (клетки почки эмбриона человека, НЕК293; например, взятые из Американской коллекции типовых культур (АТСС), №CRL-1573), стабильно трансфектированную геном iKr (HERG) (ср. Zhou Z. и др., Biophysical Journal 74(1), 230-241 (1998)). Поскольку в используемых клетках отсутствуют другие потоки ионов, создающие помехи для измерений, можно не применять добавки для блокады соответствующих каналов. Величину iKr по амплитуде тока при фиксированном потенциале -40 мВ определяют согласно 500-миллисекундному протоколу измерения сразу после изменения фиксированного потенциала от -75 мВ до максимальной величины степени деполяризации, составляющей +10 мВ.
На основе оценки степени ингибирования соответствующего потока в зависимости от различных концентраций соединения определяют ту концентрацию соединения, которая приводит к блокаде потока на 50% от его максимальной величины (IC50, %). В приведенной ниже таблице Д представлены результаты, полученные в описанном выше опыте.
| Таблица Д | ||
| Пример № | IC50, % - iKs | IC50, % - iKr |
| 3 | 0,7 мкМ | 0,09 мкМ |
| 4 | 0,7 мкМ | 0,02 мкМ |
Еще в одном опыте in vivo, который проводили на находящихся под наркозом кошках, соединение из примера 4 после его перорального и внутривенного введения вызывало зависящее от дозы выраженное и длительное повышение порога возникновения мерцательной аритмии, которое в предсердии проявлялось в большей степени, чем в желудочке сердца. Такое избирательное в отношении предсердия повышение порога возникновения мерцательной аритмии является свидетельством того, что тестируемое соединение обладает благоприятным профилем действия и его применение сопряжено с малым риском возникновения проаритмогенности.
Приведенные выше результаты исследований свидетельствуют о том, что соединения формулы I обладают антиаритмическим действием и вызывают выраженное увеличение эффективного рефракторного периода сердечной мышцы, при этом эффективное понижающее кровяное давление действие соединений начинает проявляться лишь при использовании доз, которые существенно превышают дозы, эффективные для увеличения рефракторного периода. Приведенные выше результаты исследований свидетельствуют также о том, что существует взаимосвязь между неожиданно низкой способностью соединений по изобретению вызывать проаритмогенные побочные действия и их специфическим профилем активности в отношении различных потоков калия, выходящих из клеток сердца крупных млекопитающих и людей, например в отношении iKr и iKs.
Предлагаемые в изобретении соединения благодаря описанному выше профилю их действия можно применять для уменьшения связанных с тахикардией нарушений сердечного ритма, а также для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма у крупных млекопитающих и людей. Предпочтительно такие соединения следует применять для предупреждения возникновения тахиаритмий, т.е. аритмий, сопровождающихся увеличением частоты сокращений сердца.
Применяемые дозы могут быть различными в каждом отдельном случае и могут, как очевидно, варьироваться в зависимости от типа состояния, подлежащего лечению, от используемого соединения и от пути введения. В целом для введения крупным млекопитающим, прежде всего людям, можно использовать лекарственные формы, содержащие от 0,5 до 100, предпочтительно от 1 до 25 мг действующего вещества из расчета на однократное введение.
На основе соединений формулы I в сочетании с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами можно получать лекарственные средства в виде галеновых форм, например таблетки, капсулы, суппозитории или растворы. Такие галеновые композиции можно приготавливать известными методами с применением обычных твердых или жидких носителей, таких, например, как лактоза, крахмал или тальк либо жидкие парафины (вазелины), и/или с применением обычных фармацевтических вспомогательных веществ, например разрыхлителей для таблеток, веществ, улучшающих растворимость, или консервантов.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Пример 1
7-(н-бутил)-3-(2,4-динитрофенил)-9,9-диметил-3,7-диазабицикло[3,3,1] нонан
К раствору 4,2 г 2,4-динитрофторбензола в 40 мл ацетона по каплям при перемешивании добавляли раствор 4,7 г 7-(н-бутил)-9,9-диметил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана в 10 мл ацетона. Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре и давали выстояться в течение ночи. Затем удаляли ацетон, остаток разбавляли водным раствором лимонной кислоты и полученную смесь дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Для дальнейшей переработки водный остаток подщелачивали с помощью разбавленного раствора едкого натра. Полученную смесь еще раз дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси простой эфир/гексан. В результате получили 5,5 г 7-(н-бутил)-3-(2,4-динитрофенил)-9,9-диметил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана с температурой плавления 119°С.
0,61 г указанного в заголовке соединения растворяли в 10 мл изопропанола при нагревании в масляной бане. К раствору добавляли 0,7 мл 3,8 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Затем реакционной смеси давали остыть и отфильтровывали образовавшиеся кристаллы. Таким путем получили 0,5 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения с температурой плавления 136-138°С.
С помощью описанного выше метода или с помощью аналогичного ему метода можно получать соединения формулы I, представленные ниже в таблице Е.
| Таблица Е | ||||||
| Пример № | R1 | R2 | R3 | R4 | Соль | tпл, °С |
| 2 | н-С4Н9- | СН3- | CH3- | 4-NO2-фенил | осн. | 116-118 |
| 3 | н-С4Н9- | -(СН2)4- | 4-СН3-СО-фенил | 1 ГТа | 111 | |
| 4 | н-С4Н9- | -(СН2)4- | 4-CN-фенил | 1 ГТа | 115 | |
| 5 | н-С4Н9- | н-С3Н7- | СН3- | 4-CN-фенил | 1 ГТа | ам. |
| 6 | н-С6Н13- | СН3- | СН3- | 4-CN-фенил | 1 ГТа | ам. |
| 7 | цип-СН2- | -(СН2)4- | 4-CN-фенил | осн. | 101-103 | |
| 8 | и-С4Н9- | -(СН2)5- | 4-CN-фенил | 1 HCl | 138-142 | |
| 9 | СН3- | -(СН2)5- | 4-CN-фенил | 1 HCl | 270 | |
Примечения: цип обозначает циклопропил, н обозначает нормальный, и обозначает изо, ГТа обозначает гидротартрат, HCl обозначает гидрохлорид, осн. обозначает основание, ам. обозначает аморфный.
Пример I
Таблетки, содержащие гидротартрат 7-(н-бутил)-3-(4-цианофенил)-9.9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана
Изготавливают таблетки следующего состава (данные указаны из расчета на одну таблетку):
| гидротартрат 7-(н-бутил)-3-(4-цианофенил)-9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана | 20 мг |
| кукурузный крахмал | 60 мг |
| лактоза | 135 мг |
| желатин (в виде 10%-ного раствора) | 6 мг |
Действующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу сгущают с помощью 10%-ного раствора желатина. Полученную пасту измельчают, полученные гранулы помещают на соответствующий поддон и сушат при 45°С. Высушенные гранулы пропускают через измельчитель и смешивают в миксере со следующими вспомогательными веществами:
| тальк | 5 мг |
| стеарат магния | 5 мг |
| кукурузный крахмал | 9 мг |
и после этого прессуют таблетки массой 240 мг.
Claims (8)
1. Соединения общей формулы I
в которой R1 обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода или циклоалкилалкильную группу с 4-7 атомами углерода;
R2 обозначает (низш.)алкил;
R3 обозначает (низш.)алкил; или
R2 и R3 вместе образуют алкиленовую цепь с 3-6 атомами углерода и
R4 обозначает фенил, монозамещенный в орто- или пара-положении нитро-, цианогруппой или (низш.)алканоилом или дизамещенный в орто- и пара-положении нитрогруппой;
и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединения по п.1, где R4 обозначает фенил, монозамещенный в пара-положении цианогруппой или (низш.)алканоилом.
3. Соединения по любому из предыдущих пунктов, где R1 обозначает алкильную группу с 3-5 атомами углерода, а R2 и R3 вместе обозначают алкиленовую цепь с 3-6 атомами углерода.
4. Соединение по п.1, представляющее собой 7-(н-бутил)-3-(4-цианофенил)-9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонан.
5. Соединение по п.1, представляющее собой 7-(н-бутил)-3-(4-ацетилфенил)-9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонан.
6. Лекарственное средство, обладающее антиаритмической активностью и предназначенное для лечения и/или профилактики нарушений сердечного ритма отличающееся тем, что оно содержит фармакологически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители.
7. Соединения формулы I по п.1, обладающие антиаритмической активностью для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики нарушений сердечного ритма.
8. Способ получения соединений общей формулы I
в которой R1 обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода или циклоалкилалкильную группу с 4-7 атомами углерода;
R2 обозначает (низш.)алкил;
R3 обозначает (низш.)алкил; или
R2 и R3 вместе образуют алкиленовую цепь с 3-6 атомами углерода; и
R4 обозначает фенил, монозамещенный в орто- или пара-положении нитро-, цианогруппой или (низш.)алканоилом или дизамещенный в орто- и пара-положении нитрогруппой; и
их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы II
где R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III
где R4 имеет указанные выше значения, а Х обозначает галоген, и при необходимости свободные соединения формулы I переводят в их кислотно-аддитивные соли либо кислотно-аддитивные соли переводят в свободные соединения формулы I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131217A DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE10131217.2 | 2001-06-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002117066A RU2002117066A (ru) | 2004-02-20 |
| RU2299210C2 true RU2299210C2 (ru) | 2007-05-20 |
Family
ID=7689787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002117066/04A RU2299210C2 (ru) | 2001-06-28 | 2002-06-27 | 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602880B2 (ru) |
| EP (1) | EP1270576B1 (ru) |
| JP (1) | JP4223237B2 (ru) |
| KR (1) | KR20030002304A (ru) |
| CN (1) | CN1303082C (ru) |
| AR (1) | AR033772A1 (ru) |
| AT (1) | ATE276254T1 (ru) |
| AU (1) | AU781333B2 (ru) |
| BR (1) | BR0202419A (ru) |
| CA (1) | CA2391915C (ru) |
| CZ (1) | CZ296878B6 (ru) |
| DE (2) | DE10131217A1 (ru) |
| DK (1) | DK1270576T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3235A1 (ru) |
| ES (1) | ES2229020T3 (ru) |
| HK (1) | HK1051860A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0202057A3 (ru) |
| IL (1) | IL150431A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02006225A (ru) |
| NO (1) | NO20023112L (ru) |
| NZ (1) | NZ519811A (ru) |
| PL (1) | PL207995B1 (ru) |
| PT (1) | PT1270576E (ru) |
| RU (1) | RU2299210C2 (ru) |
| SI (1) | SI1270576T1 (ru) |
| SK (1) | SK5862002A3 (ru) |
| TR (1) | TR200402391T4 (ru) |
| TW (1) | TWI256393B (ru) |
| UA (1) | UA76707C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200204063B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| JP4948392B2 (ja) * | 2004-03-29 | 2012-06-06 | レ ラボラトア セルビエ | 固形薬学的組成物を調製するためのプロセス |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| CN102875550B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-06 | 常州合全药业有限公司 | 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658558A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| US4742217A (en) * | 1986-06-02 | 1988-05-03 | Honeywell Inc. | Projection alignment and focusing aid |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE4402931A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2001
- 2001-06-28 DE DE10131217A patent/DE10131217A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-26 SK SK586-2002A patent/SK5862002A3/sk unknown
- 2002-05-08 TW TW091109628A patent/TWI256393B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 ZA ZA200204063A patent/ZA200204063B/xx unknown
- 2002-05-27 AR ARP020101975A patent/AR033772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-27 KR KR1020020029155A patent/KR20030002304A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 CZ CZ20021856A patent/CZ296878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 MX MXPA02006225A patent/MXPA02006225A/es active IP Right Grant
- 2002-06-22 DE DE50200996T patent/DE50200996D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 AT AT02013861T patent/ATE276254T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-22 PT PT02013861T patent/PT1270576E/pt unknown
- 2002-06-22 SI SI200230027T patent/SI1270576T1/xx unknown
- 2002-06-22 TR TR2004/02391T patent/TR200402391T4/xx unknown
- 2002-06-22 ES ES02013861T patent/ES2229020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 DK DK02013861T patent/DK1270576T3/da active
- 2002-06-22 EP EP02013861A patent/EP1270576B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-24 HU HU0202057A patent/HUP0202057A3/hu unknown
- 2002-06-25 JP JP2002185044A patent/JP4223237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 UA UA2002065292A patent/UA76707C2/ru unknown
- 2002-06-26 DZ DZ020152A patent/DZ3235A1/fr active
- 2002-06-26 NZ NZ519811A patent/NZ519811A/en unknown
- 2002-06-26 IL IL15043102A patent/IL150431A0/xx unknown
- 2002-06-26 AU AU50644/02A patent/AU781333B2/en not_active Ceased
- 2002-06-26 BR BR0202419-5A patent/BR0202419A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 PL PL354774A patent/PL207995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 RU RU2002117066/04A patent/RU2299210C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 CN CNB021249636A patent/CN1303082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 US US10/183,038 patent/US6602880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 NO NO20023112A patent/NO20023112L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 CA CA2391915A patent/CA2391915C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104135A patent/HK1051860A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0920438B1 (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives | |
| US5212176A (en) | R(+)-terazosin | |
| JPS63119464A (ja) | 新規置換ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法、およびその誘導体からなる薬剤、その製造方法 | |
| RU2299210C2 (ru) | 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| US10420772B2 (en) | Animal and human anti-trypanosomonal and anti-leishmania agents | |
| ZA200506328B (en) | 2-(butyl-1sylfonylamino)-N-Ä1(R)-6methoxy-pyridin-3-yl)-propylÜ-benzamid, the use thereof in the form of drug an pharmaceutical preperations containing said compound | |
| NO179515B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-dihydroisokinolinderivater | |
| JP2012532855A (ja) | 医薬として使用するための組合せ製剤 | |
| EP0968715B1 (en) | Loratadine for use as an antiarrhymthmic | |
| DE19705133A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| US20080081926A1 (en) | Sulfonylaminobenzoic acid and salt | |
| JP2007505036A (ja) | フェニルカルボキサミドとβ−アドレナリン性受容体遮断剤の組み合わせおよびそれらの心房性不整脈の処置のための使用 | |
| JPH01143855A (ja) | 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途 | |
| US4618711A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| JPS6089453A (ja) | 抗マラリア剤フエナントレンメタノール化合物の塩 | |
| JPH07188139A (ja) | アミド化合物 | |
| EP0004300A1 (en) | 1-((1-Methylethyl)amino)-3-((4-alkylthio)-1-naphthalenyl))oxy-2-propanol, and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP0133578A2 (de) | 3-Aryl-3-pyrrolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel für die Bekämpfung von Herz- und Gefässkrankheiten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120628 |