CZ296878B6 - 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo s jejich obsahem - Google Patents
3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296878B6 CZ296878B6 CZ20021856A CZ20021856A CZ296878B6 CZ 296878 B6 CZ296878 B6 CZ 296878B6 CZ 20021856 A CZ20021856 A CZ 20021856A CZ 20021856 A CZ20021856 A CZ 20021856A CZ 296878 B6 CZ296878 B6 CZ 296878B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- diazabicyclo
- compounds
- carbon atoms
- nonane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 az 7 atomy uhlíku, R.sup.2.n. znamená alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku a R.sup.3.n. znamená alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo R.sup.2.n. a R.sup.3.n. tvorí spolecne alkylenový retezec se 3 az 6 atomy uhlíku, R.sup.4.n. je fenylový zbytek substituovaný nitro, kyano nebo alkanoylovou skupinou se 2 az 5 atomy uhlíku v ortho- nebo para- poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou v ortho- a para- poloze, ajejich fyziologicky prijatelné adicní soli s kyselinami. Zpusob jejich výroby spocívá v tom, ze sloucenina obecného vzorce II, ve kterém R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. mají specifický význam, reaguje se slouceninami obecného vzorce III, ve kterém R.sup.4.n. má shora uvedený význam a X znamená halogen a poprípade se prevedou volné 3-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny obecného vzorce I na jejich adicní soli s kyselinami nebo adicní soli s kyselinami na volné 3-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny obecného vzorce I.Lécivo s jejich obsahem je vhodné pro lécení a/nebo prevenci poruch srdecního rytmu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 3,7,9,9-tetrasubstituovaných sloučenin 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanů, které nesou v poloze 3 substituovaný fenylový zbytek, a jejich solí, jakož i farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a způsobu výroby těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A 0 665 014 je známa příprava derivátů 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu s antiarytmickými vlastnostmi.
Z EP-A 0 665 228 jsou dále známy deriváty 3-fenylsulfonyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu, jakož i léčivo je obsahující s antiarytmickými vlastnostmi.
Úkolem vynálezuje vyvinout novou účinnou látku proti arytmii se zlepšeným účinným profilem. Dále je úkolem vyvinout nové 3-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové sloučeniny s cennými farmakologickými vlastnostmi.
Nyní bylo nalezeno, že nové 3,7,9,9-tetrasubstituované sloučeniny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanů, nesoucí v poloze 3 substituovaný fenylový zbytek, mají cenné farmakologické vlastnosti k léčení a/nebo prevenci srdečních poruch a vykazují proti arytmii účinný profil, který je obzvláště vhodný k léčení srdečních poruch zvláště tachykardickou arytmii.
Podstata vynálezu
Vynález se týká 3-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanových sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
-1 CZ 296878 B6
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
3 V
R a R tvoří společně alkylenový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 je fenylový zbytek substituovaný nitro, kyano nebo alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku v ortho- nebo para- poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou v ortho- a parapoloze, a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Pokud je ve sloučeninách obecného vzorce 1 R1 alkylová skupina, může být s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem a obsahovat 1 až 6, s výhodou 3 až 5, obzvláště výhodně 4 atomy uhlíku. Cykloalkylalkylová skupina vR1 může znamenat s výhodou cyklopropylmethyl. Jako obzvlášť vhodný zbytek R1 se ukázal alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku.
Pokud představují substituenty R2 a R3 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být tyto alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a mohou obsahovat s výhodou 1 až atomy uhlíku a znamenat obzvláště výhodně methyl. Pokud R2 a R3 společně tvoří alkylenovou skupinu, může tato obsahovat 2 až 5, s výhodou 4 až 5 atomů uhlíku. Jako obzvlášť výhodné sloučeniny se ukázaly takové sloučeniny, ve kterých R2 a R3 společně tvoří alkylenový řetězec se až 5 atomy uhlíku.
Substituent R4 představuje substituovanou fenylovou skupinu, ve které jsou substituenty fenylové skupiny v ortho- nebo para- poloze. Alkanoylový substituent může obsahovat s výhodou 2 až 3 atomy uhlíku. S výhodou představuje R4 fenylovou · skupinu substituovanou v para—poloze kyanoskupinou nebo alkanoylem se 2 až 5 atomy uhlíku, obzvláště kyanodcupinou.
Podle vynálezu se získají nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, ve kterém reagují známým způsobem sloučeniny obecného vzorce II,
R3
R2
ve kterém R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce Πξ
R4-X (ΙΠ), ve kterém R4 má shora uvedený význam a X znamená halogen a popřípadě se převedou volné sloučeniny obecného vzorce I na své adiční soli s kyselinami nebo adiční soli s kyselinami na volné sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se může dít známým způsobem substitucí aromatických halogenidů aminy za obvyklých podmínek. Jako halogen ve sloučeninách obecného vzorce II přichází v úvahu zvláště chlór nebo fluor. Reakce se provádí za reakčních podmínek inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Jako organické rozpouštědlo se hodí například ether, zejména cyklický ether jako tetrahydrofuran, nižší alkanol jako butanol, nižší alifatický keton jako aceton, di
-2CZ 296878 B6 methylsulfoxid, dimethylformamid, aromatické uhlovodíky jako benzen nebo toluen nebo směs shora uvedených rozpouštědel. Vhodným způsobem se provádí reakce za bazických podmínek např. v přítomnosti alespoň ekvivalentního množství báze. Příklady vhodných bází jsou anorganické báze jako hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, amidy alkalických kovů nebo hydridy alkalických kovů nebo organické báze jako terciární nižší alkylaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou izolovat o sobě známým způsobem z reakční směsi a vyčistit se. Adiční soli s kyselinami mohou být převedeny obvyklým způsobem na volné báze a ty mohou být převedeny, je-li to žádoucí, známým způsobem na farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Jako farmakologicky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se hodí např. jejich obvyklé soli s anorganickými kyselinami, např. halogenovodíkovou kyselinou, zejména kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, např. nižšími alifatickými monokarboxylovými, dikarboxylovými nebo trikarboxylovými kyselinami jako je kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina octová nebo kyselina citrónová nebo s kyselinami sulfonovými, například nižšími alkansulfonovými kyselinami jako methansulfonová kyselinanebo popřípadě benzensulfonovými kyselinami substituovanými v benzenovém kruhu halogenem nebo nižší alkylovou skupinou jako je p-toluensulfonová kyselina.
Jestliže jsou ve sloučeninách obecného vzorce I substituenty R2 a R3 různé, obsahují sloučeniny chirální centrum a můžou existovat ve dvou opticky aktivních formách nebo jako racemáty. Vynález zahrnuje nejen racemické směsi, ale také optické izomery těchto sloučenin obecného vzorce I, Opticky aktivní sloučeniny mohou být obdrženy z racemických směsí o sobě známým způsobem pomocí běžných způsobů dělení např. pomocí chromatografie na chirálních dělicích materiálech nebo frakční krystalizaci vhodnou solí s opticky aktivními kyselinami. Enantiomemě čisté sloučeniny mohou být vyrobeny také pomocí syntézy z odpovídajících enantiomemě čistých výchozích sloučenin obecného vzorce II.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé zDE-OS 2658 558, EP-A0 103 833 a EP-A 0 306 871 a/nebo mohou být vyrobeny podle v těchto spisech popsaných způsobů nebo analogicky k způsobům popsaným v těchto spisech o sobě známým způsobem. Výchozí sloučeniny obecného vzorce ΠΙ jsou známé a/nebo mohou být vyrobeny podle o sobě známých způsobů nebo analogických k o sobě známým způsobům.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami mají zvláště příznivý antiarytmický účinek. Vykazují zejména antiarytmické vlastnosti třídy—III, které vedou k prodloužení QT-intervalu v EKG a způsobují prodloužení efektivní doby necitlivosti v srdci. Sloučeniny mají příznivý profil účinku s dobrou snášenlivostí, delším trváním účinku a s tak vysokou selektivitou antiarytmického účinku oproti vlastnostem snižujícím krevní tlak, že se v antiarytmicky účinném dávkovacím rozsahu nevyskytují žádná terapeuticky nežádoucí ovlivňování krevního tlaku. Sloučeniny jsou charakteristické tím, že je antiarytmický účinek za tachykardických podmínek zvláště dobrý. Dále vykazují sloučeniny podle vynálezu vlastnosti, které vedou kzávěru, že jejich antiarytmické vlastnosti jdou ruku v ruce s překvapivě nízkými proarytmogeními průvodními účinky.
Antiarytmické účinky sloučenin se dají dokázat pomocí standardních farmakologických testovacích metod. Uváděná čísla příkladů při testovacích metodách pro jednotlivé testované látky se vždy vztahují na níže uvedené příklady výroby.
-3CZ 296878 B6
Popis farmakologických vyšetřovacích metod.
1. Určení minimální toxické dávky
Myším samcům vážícím od 20 do 25 g byly podávány perorálně maximální dávky od 300 mg/kg testované substance. Zvířata byla pečlivě pozorována 3 hodiny na symptomy toxikace. V období 72 hodin po aplikaci byli registrovány dodatečně všechny symptomy a úmrtí. Průvodní symptomy byly rovněž pozorovány a registrovány. Jestliže byla pozorována úmrtí nebo silné toxické symptomy byly podávány dalším myším stále menší dávky, až se nevyskytovaly žádné toxické symptomy. Nejnižší dávky, která vyvolává úmrtí nebo silné toxické symptomy, je uvedena v následující tabulce A jako minimální toxická dávka.
Tabulka A
| Testovaná substance Číslo příkladu | Minimální toxická dávka mg/kg pro myš p.o. |
| 1 2 | 300 300 |
2. In vivo výzkum antiarytmických vlastností substancí za tachykardiálních podmínek na narkotizovaných morčatech
Účinky substancí na efektivní dobu necitlivosti (dále EDN) a krevní tlak při intravenózníeh aplikacích při zvýšené srdeční činnosti byl zkoumán na narkotizovaných morčatech. Zvířatům byl strkán pod úplnou narkózou bipolámí dráždicí katétr přes krční žílu do pravé srdeční komory. Přes něj byla udržována srdeční frekvence zvířat na cca 150 % jejich normální srdeční frekvence. Druhou krční žílou byla zavedena kanyla k intravenózní aplikaci testovaných substancí. Po dobu vyšetřování se měřil systolický arteriální krevní tlak (SAP) a diastolický arteriální krevní tlak (DAP) v arteria carotis pomocí tlakoměru (tlakový převodník Statham). Testované substance byly aplikovány intravenózně ve vzestupných dávkách (kumulativně). Před aplikací první dávky a vždy 8 minut po každém dávkování byla stanovena EDN pomocí dvojpulzového protokolu. Dávka, při které bylo dosaženo prodloužení EDN na 115 % výchozí hodnoty, byla počítána jako efektivní dávka (tj. EDN -EDi15). Jako efektivní dávka pro účinek snižující krevní tlak byla počítána dávka při které bylo sníženo SAP na 85 % své výchozí hodnoty (SAP-EDgs) a dávka, při které byl snížen DAP na 85 % své výchozí hodnoty (DAP-EDgs).
V následující tabulce B jsou zopakovány obdržené výsledky shora uvedenou popsanou metodou.
Tabulka B
| Číslo příkladu | Antiarytmický účinek EDN-EDn5 v pmol/kg intravenózně | Snížení krevního tlaku’ ED85 v pmol/kg intravenózně DAP SAP |
| 1 2 | 0,4 1 | »10 »10 5 5 |
* Znak » znamená, že při testovaných dávkách nebyla dána najevo žádná tendence k snížení krevního tlaku.
-4CZ 296878 B6
3. In vitro určení účinku substancí na funkční dobu necitlivosti na elektricky stimulovaných papilámích svalech ze srdcí morčat
Účinek substance spočívající v prodloužení doby necitlivosti se dá prokázat také v in vitro testech pomocí určení funkční doby necitlivosti (dále FDN) na izolovaném papilámím svalu pravé srdeční komory morčete.
Ranou do vazu zabitým morčatům bylo rychle vybráno srdce a papilámí svaly pravé srdeční komory byly připevněny v lázních pro orgány, kterými proudil temperovaný okysličený výživný roztok. Svalové preparáty byly elektricky drážděny s frekvencí 3 Hz. Testované substance byly přidány do lázní s orgány ve vzestupných koncentracích (kumulativně). Vždy za 20 minut po přidání testované substance byl pomocí dvojpulzového protokolu stanoven funkční dobu necitlivosti. Z naměřených hodnot byla vždy stanovena křivka závislosti kumulativní koncentrace a účinnosti. Z ní byla vypočítána jak koncentrace při které bylo dosaženo prodloužení FDN o 12 milisekund, tak efektivní koncentrace (FDN-EC+i2ms)·
V následující tabulce C jsou uvedeny výsledky získané shora popsaným způsobem.
Tabulka C
| Číslo příkladu | Antiarytmický účinek FRČ- EC+i2ms v pmol/l |
| 1 | 0.6 |
| 2 i | 0,7 n a |
| Λ 4 | v,0 0,8 |
4. In vitro určení potencionální proarytmogenity substancí na izolovaných promývaných králičích srdcích
Rozsah potencionální proarytmogenity třídy III antiarytmicky účinných substancí může být posouzen na základě měření elektrofyziologických parametrů jako „nestálost“ a „triangulace“ (viz níže) na jednofázovém akčním potenciálu odvozeném na izolovaně promývaných králičích srdcích. Následně uvedený farmakologický test byl prováděn analogicky k způsobu popsanému v zásadě L. M. Hondeghemem a kol. v publikaci Circulation 103 (2001) 2004—2013 (následně citované jen jako „Hondeghem a kol.“), ve spojení s publikací L. M. Hondeghem, Joumal of Cardiovascular Electrophysiology 5(8) (1994) 711-721 (následně citované jen jako „Hondeghem“).
Ranou do vazu zabitým králíkům byla rychle vyjmuta srdce a ihned promývána v Lagendorffově uspořádání za konstantního,tlaku 80 cm H2O (7845 JPa) temperovaným okysličeným výživným roztokem. S pomocí dvou stimulujících elektrod, které byly uspořádány v oblasti pravého a levého HIS-svazku, mohlo být srdce stimulováno s rozdílnými stimulačními protokoly (srovnej s „Hondeghem a kol.“). Dvě další elektrody (odváděči elektroda endokardiální v oblasti septa levé srdeční komory a referenční elektroda epikardiální na levé srdeční komoře) sloužily k odvádění jednofázového akčního potenciálu.
Na základě doby jednofázového akčního potenciálu při rozdílné repolarizaci (DAP10-90; jako „DAP10“ je označována doba akčního potenciálu až k nástupu 10 % repolarizace) byly odvozeny následující parametry jako indikátory pro proarytmogenitu:
-5CZ 296878 B6 (1) Nestabilita: Jako nestabilita je označována změna DAP60 od srdečního stahu k srdečnímu stahu. Za kontrolovaných podmínek činí tato hodnota průměrně asi 7 milisekund (ms). Vyšší odchylky od této průměrné hodnoty k delší době trvání (> 7 ms) ukazují na zvětšenou vstupní pravděpodobnost proarytmií způsobených testovanými substancemi.
(2) Triangulace: Jako triangulace je označován repolarizační čas v ms od DAP30 k DAP90. Za kontrolovaných podmínek leží tato hodnota běžně asi okolo 90 ms. Repolarizační čas prodloužený vlivem testované látky významně nad tuto kontrolovanou hodnotu ukazuje na zpomalený repolarizační proces, což může zase vést ke zvýšení četnosti výskytu následných polarizací (tj. proarytmií).
V následující tabulce D jsou zopakovány dosažené výsledky shora uvedenými způsoby vždy na třech srdcích (n = 3).
Tabulka D
| Číslo příkladu | Koncentrace | Nestálost [ms] | Triangulace [ms] |
| 4 | 0,3 μΜ 1 μΜ | 6/3/3 6/25/7 | 48/64/62 52/79/79 |
5. Blokovací účinek na rychlý popřípadě pomalý zpožděně usměrňující proud draslíku („rapid popřípadě slow delayed rectifíer potassium current“; „iKr“ popřípadě „íKs“)
Princip účinku antiarytmicky účinných substancí takzvané třídy III (podle Vaughan-Williams) spočívá na jejich blokádě rozdílných celulámích draslíkových vyhodnocovacích proudů účastnících se na repolarizaci kardiálních akčních potenciálů. To vede k prodloužení kardiální doby necitlivosti, čímž může být zabráněno poruchám srdečního rytmu. Přitom závisí proarytmogení riziko antiarytmických substancí třídy III na tom, který draslíkový proud popřípadě která kombinace draslíkových proudů se blokuje. Z literatury je známo, že selektivní iKr-blokáda může skrývat vysoké proarytmogení riziko, zatímco současné blokádě iKr a íKs se připisuje jasně snížené proarytmogení riziko.
Hodnota IKs může být selektivně měřena pomocí následujícího uvedeného způsobu: narkotizovaným psům se vybere rychle srdce a svalový odřezek z levé srdeční komory se promývá roztokem obsahujícím kolagenázu přes arteriální cévu. Dobře disociovaná tkáň se rozmělní a jednotlivé buňky srdečního svalu se zkoumají elektrofyziologicky způsobem „Ganzzell Patch-clamp“ (viz O. P. Hamill a kol., Pflůgers Archive 391 (2) (1981) 85-100): k selektivnímu vyšetření blokačního účinku na íKs se blokuje draslíkový proud dovnitř pomocí přídavku 1 μΜ Nisoldipinu (selektivní blokátor draslíkového proudu dovnitř), iKr se blokuje pomocí přídavku od 2 μΜ E-4031 (selektivní iKr blokátor) a rychlý proud sodíku dovnitř, jakož i přechodový proud draslíku ven se blokuje pomocí zádržného potenciálu -40 mV. Iks se potom zjišťuje na základě proudové amplitudy ihned po 5-sekundovém tepovém protokolu zádržného potenciálu -40mV na maximální depolarizaci +50 mV.
Hodnota iKr (HERG) může být selektivně měřena pomocí následně uvedeného způsobu: k měření iKr se užívá buněčná řada (Lidské embryonální ledvinové buňky, HEK293; viz. např. Američan Tissue Culture Collection (ATCC) č.: CRL-1573), která je transfigurována stabilně genem pro iKr (HERG) (srovnej Z. Zhou a kol., Biophysical Joumal 74(1) (1998) 230 - 241). Protože užité buňky nemají žádné další proudy iontů rušící měření, může být upuštěno od přidávání substancí blokujících kanál. Hodnota iKr se zjišťuje na základě proudové amplitudy při konstantním potenciálu -40 mV ihned po 500-milisekundovém tepovém zápisu od -75 mV konstantního potenciálu na maximální depolarizaci +10 mV.
-6CZ 296878 B6
Z inhibice odpovídajícího proudu při rozdílných koncentracích substance byla zjištěna ta koncentrace substance, při které je blokováno 50 % maximálního proudu (IC50 %). V následující tabulce E jsou uvedeny výsledky dosažené výše uvedenými způsoby.
Tabulka E
| V- - · . ’ -------------= -. Číslo příkladu | IC50 % - iKs | IC50 % - iKr |
| 3 | 0,7 μΜ | 0,09 μΜ |
| 4 | 0,7 μΜ | 0,02 μΜ |
V dalším in vivo testu na narkotizovaných kočkách ukazovala sloučenina z příkladu 4 po podání perorálně a intravenózně vždy na dávce závislé zřejmé a dlouhotrvající zvýšení prahu nepravidelného tepu, který byl na síni výrazněji zřetelný, než na komoře srdce. Takové atrioselektivní zvýšení prahu nepravidelného tepuje důkazem, že testovaná sloučenina vykazuje příznivý účinný profil se sníženým proarytmogením účinkem.
Shora uvedené výsledky testů ukazují, že sloučeniny vzorce I mají antiarytmické účinky a efektivní doba necitlivosti srdečního svalu evidentně prodlužují a že efektivní účinek co do snížení tlaku u substancí se vyskytuje nejdříve při dávkách, které jsou značně vyšší než dávky efektivní pro prodloužení doby necitlivosti. Shora uvedené výsledky testů ukazují také souvislost mezi překvapivě malým sklonem vynalezených substancí podle vynálezu k rozvoji proarytmogeních průvodních účinků a jejich specifickým profilem ovlivnění rozdílných ven směřujících proudů draslíku v srdečních buňkách větších savců a lidí, kupříkladu k ovlivnění iKr a iKs.
Na základě jejich shora uvedených popsaných profilů účinku se hodí substance k potlačování tachykardiálních poruch srdečního rytmu a mohou najít využití k prevenci a léčení poruch srdečního rytmu u větších savců a lidí. Obzvláště jsou substance vhodné ktomu, aby zabraňovaly výskytu tachyarytmií, tj. arytmií, které jsou spojeny se vzrůstem srdeční frekvence.
Dávky k užívání mohou být individuálně různé a přirozeně obměňovány podle druhu léčeného stavu, používané substance a formy aplikace. Všeobecně se však hodí pro aplikace větším savcům, zvláště lidem, lékové formy s obsahem účinné látky od 0,5 do 100, zvláště 1 až 25 mg v jednotlivé dávce.
Jako léčivo mohou být obsaženy sloučeniny vzorce I s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami v galenických přípravcích jako jsou např. tabletky, kapsle, čípky nebo roztoky. Tyto galenické přípravky mohou být vyrobeny o sobě známými způsoby za použití obvyklého pevného nebo kapalného nosiče jako je např. mléčný cukr, škrob nebo mastek nebo tekutý parafin a/nebo za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek, popřípadě tabletových rozprašovacích prostředků, roztoků nebo konzervačních prostředků.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit, avšak neomezit jeho rozsah žádným způsobem.
Příklad 1
7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 Jnonan
K roztoku 4,2 g 2,4-dinitrofluorbenzenu ve 40 ml acetonu bylo nakapáno za míchání 4,7 g roztoku 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu v 10 ml acetonu. Reakční směs byla míchána dále při teplotě místnosti a nechala se stát přes noc. Potom byl odtažen aceton a zbytek byl smíchán s vodným roztokem kyseliny citrónové a tato směs byla
-7 CZ 296878 B6 extrahována dvakrát s ethylesterem kyseliny octové. K dalšímu zpracování byl vodný zbytek alkalizován zředěným hydroxidem sodným. Tato směs byla znovu dvakrát extrahována ethylesterem kyseliny octové. Sjednocené organické fáze byly sušeny a sráženy sulfátem hořečnatým.
Zbytek byl vykrystalizován z etherohexanové směsi. Bylo získáno 5,5 g 7-(n-butyl)-3-(2,4-di5 nitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu s teplotou tání 119 °C.
0,61 g sloučeniny uvedené v úvodu příkladu se rozpustilo v 10 ml izopropanolu při zahřívání v olejové lázni. K roztoku se přidalo 0,7 ml 3,8 N izopropanolového roztoku chlorovodíkové kyseliny. Potom se reakční směs nechala zchladit a vytvořené krystaly byly odfiltrovány. Získalo 10 se 0,5 g hydrochloridu sloučeniny uvedené v úvodu příkladu s teplotou tání od 136 do 138 °C.
Podle způsobu uvedeného v předcházejícím příkladě, nebo způsobů k němu analogických mohou být vyrobeny také sloučeniny obecného vzorce I uvedené vnásledující tabulce F.
Tabulka F
| číslo příkladu | R* | R2 | RJ | R4 | Sůl | Teplota tání°C |
| 2 | n-C4II9- | ch3- | ch3- | 4- NO2-phen | B | 116-118 |
| 3 | n-C4H9- | -(ch2)4- | 4-CH3-CO-phcn | 1 HTa | 111 | |
| 4 | n-C4H9- | -(CH2)4- | 4- CN-phen | 1 HTa | 115 | |
| 5 | 11-C4II9- | n-C3H7- | ch3. | 4- CN-phen | 1 HTa | am |
| 6 | n-ČéHjj- | CII3- | ch3- | 4- CN-phen | 1 HTa | am |
| 7 | Cyp-CII2- | -(CII2)4- | 4- CN-phen | B | 101-103 | |
| 8 | 1-C4H9- | -(CH2)5- | 4- CN-phen | 11IC1 | 138-142 | |
| 9 | CII3- | -(CH2)5- | 4- CN-phen | 1 HC1 | 270 |
Cyp = cyklopropyl, n = normál, i = izo, HTa = Hydrogenvínan, HC1 = Hydrochlorid, B - báze, am = amorfní
Příklad I
Tabletky obsahuj ící 7-(n-butyl)-3-(4-kyanofenyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ] 25 nonan-hydrogenvínan
Výroba tabletek s následujícím složením jedné tabletky:
7-(n-butyl)-3-(4-kyanofenyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo [3.3.1 Jnonan-hydrogen30 vínan . _20 mg kukuřičný škrob60 mg m léčný cukr 135 mg želatina (jako 10% roztok)6 mg
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10% želatinovým roztokem. Pasta byla rozdrobena a vznikající granulát byl dán na vhodný plech a sušen při 45 °C. Vysušený granulát byl veden přes mlýn a smíchán v mixeru s dalšími následujícími pomocnými látkami:
Mastek 5 mg stearát hořečnatý 5 mg
-8CZ 296878 B6 kukuřičný škrob mg a pak slisován do tabletek po 240 mg.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboR2 a R3 tvoří společně alkylenový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku,R4 je fenylový zbytek substituovaný nitro, kyano nebo alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku vortho- nebo para- poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou vortho- a parapoloze, a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 2. 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená fenylový zbytek substituovaný kyano nebo alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku v para-poloze.
- 3. 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové sloučeniny podle nároků 1 až 2 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku a R2 a R3 spolu tvoří alkylenový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku.
- 4. 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanová sloučenina podle nároku 1, kterou je 7-(nbutyl)-3-(4—kyanofenyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3.3.1 jnonan.-9CZ 296878 B6
- 5. 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanová sloučenina podle nároku 1, kterou je 7-(nbutyl)-3-(4-acetylfenyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3.3.1 jnonan.
- 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství 3fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové sloučeniny podle nároku 1 a farmakologicky pomocné a/nebo nosné látky.
- 7. Použití 3-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanových sloučenin podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení a/nebo prevenci poruch srdečního rytmu.
- 8. Způsob výroby 3-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanových sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami podle nároku 1, vyznačující se t í m, že sloučenina obecného vzorce II ve kterém K!, K2 a K3 mají v nároku 1 uvedený význam, reaguje se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ,R4-X (ΠΙ), ve kterém R4 má v nároku 1 uvedený význam a X znamená halogen a popřípadě se převedou volné 3-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové sloučeniny obecného vzorce I na jejich adiční soli s kyselinami nebo adiční soli s kyselinami na volné 3-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové sloučeniny obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131217A DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021856A3 CZ20021856A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ296878B6 true CZ296878B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=7689787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021856A CZ296878B6 (cs) | 2001-06-28 | 2002-05-29 | 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo s jejich obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602880B2 (cs) |
| EP (1) | EP1270576B1 (cs) |
| JP (1) | JP4223237B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030002304A (cs) |
| CN (1) | CN1303082C (cs) |
| AR (1) | AR033772A1 (cs) |
| AT (1) | ATE276254T1 (cs) |
| AU (1) | AU781333B2 (cs) |
| BR (1) | BR0202419A (cs) |
| CA (1) | CA2391915C (cs) |
| CZ (1) | CZ296878B6 (cs) |
| DE (2) | DE10131217A1 (cs) |
| DK (1) | DK1270576T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3235A1 (cs) |
| ES (1) | ES2229020T3 (cs) |
| HK (1) | HK1051860A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202057A3 (cs) |
| IL (1) | IL150431A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006225A (cs) |
| NO (1) | NO20023112L (cs) |
| NZ (1) | NZ519811A (cs) |
| PL (1) | PL207995B1 (cs) |
| PT (1) | PT1270576E (cs) |
| RU (1) | RU2299210C2 (cs) |
| SI (1) | SI1270576T1 (cs) |
| SK (1) | SK5862002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200402391T4 (cs) |
| TW (1) | TWI256393B (cs) |
| UA (1) | UA76707C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204063B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| HUE031058T2 (en) * | 2004-03-29 | 2017-06-28 | Servier Lab | A method of producing a solid pharmaceutical composition |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| CN102875550B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-06 | 常州合全药业有限公司 | 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4550112A (en) * | 1982-09-18 | 1985-10-29 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 3,7-Diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds and their use in treating heart disease |
| EP0306871A2 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-15 | Kali-Chemie Pharma GmbH | 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658558A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4742217A (en) * | 1986-06-02 | 1988-05-03 | Honeywell Inc. | Projection alignment and focusing aid |
| DE4402931A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2001
- 2001-06-28 DE DE10131217A patent/DE10131217A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-26 SK SK586-2002A patent/SK5862002A3/sk unknown
- 2002-05-08 TW TW091109628A patent/TWI256393B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 ZA ZA200204063A patent/ZA200204063B/xx unknown
- 2002-05-27 KR KR1020020029155A patent/KR20030002304A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-27 AR ARP020101975A patent/AR033772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 CZ CZ20021856A patent/CZ296878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 MX MXPA02006225A patent/MXPA02006225A/es active IP Right Grant
- 2002-06-22 AT AT02013861T patent/ATE276254T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-22 DE DE50200996T patent/DE50200996D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 PT PT02013861T patent/PT1270576E/pt unknown
- 2002-06-22 ES ES02013861T patent/ES2229020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 EP EP02013861A patent/EP1270576B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 DK DK02013861T patent/DK1270576T3/da active
- 2002-06-22 TR TR2004/02391T patent/TR200402391T4/xx unknown
- 2002-06-22 SI SI200230027T patent/SI1270576T1/xx unknown
- 2002-06-24 HU HU0202057A patent/HUP0202057A3/hu unknown
- 2002-06-25 JP JP2002185044A patent/JP4223237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 IL IL15043102A patent/IL150431A0/xx unknown
- 2002-06-26 BR BR0202419-5A patent/BR0202419A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 NZ NZ519811A patent/NZ519811A/en unknown
- 2002-06-26 DZ DZ020152A patent/DZ3235A1/fr active
- 2002-06-26 UA UA2002065292A patent/UA76707C2/uk unknown
- 2002-06-26 AU AU50644/02A patent/AU781333B2/en not_active Ceased
- 2002-06-27 PL PL354774A patent/PL207995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 CA CA2391915A patent/CA2391915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 NO NO20023112A patent/NO20023112L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 CN CNB021249636A patent/CN1303082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 US US10/183,038 patent/US6602880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 RU RU2002117066/04A patent/RU2299210C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104135A patent/HK1051860A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4550112A (en) * | 1982-09-18 | 1985-10-29 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 3,7-Diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds and their use in treating heart disease |
| EP0306871A2 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-15 | Kali-Chemie Pharma GmbH | 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68920998T2 (de) | 1H/3H-[4-(N,N-CYCLOALKYL UND/ODER VERZWEIGTES ALKYLCARBOXAMIDO)-BENZYL]IMDAZO[4,5-c]PYRIDINE ALS PAF-ANTAGONISTEN. | |
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| CZ20011807A3 (cs) | Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití | |
| CS214699B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| DE60006936T2 (de) | Substituierte 4-amino-2-aryltetrahydrochinazoline, deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| EP1973887B1 (en) | Aza heterocyclics for the treatment of malaria or aids | |
| CZ296878B6 (cs) | 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo s jejich obsahem | |
| JPH01268634A (ja) | 心臓不整脈治療用医薬の製造でのキノリジンとキノリジノン誘導体の用途 | |
| SK61793A3 (en) | New 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and new pharmaceutical use of carbocyclically and heterocyclically annulated dihydropyridines | |
| US5532251A (en) | Method of treating cardiac arrhythmia with 3-benzoyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| BG100218A (bg) | Енантиомери на 4-(5-флуоро-2,3-дихидро-1н-инден-2-ил)- 1н-имидазол | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| RU2122546C1 (ru) | N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения | |
| JPH09504787A (ja) | 抗不整脈活性を有する複素環カルボキサミド誘導体 | |
| DE4223164A1 (de) | 9-carbamoyl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
| JPH07188139A (ja) | アミド化合物 | |
| IE903209A1 (en) | Tricyclic quinolizine amides | |
| WO1995003291A1 (en) | Novel substituted 1-propene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070529 |