UA76707C2 - 3-феніл-3,7-діазабіцикло[3,3,1]нонанові сполуки, спосіб їх одержання та лікувальні засоби, які містять ці сполуки - Google Patents

Abstract

Запропоновано фармакологічно ефективні сполуки загальної формули І , (І) у якій R1 означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкілалкільну групу з 4-7 атомами вуглецю, R2 означає нижчий алкіл, R3 означає нижчий алкіл або R2 і R3 разом утворюють алкіленовий ланцюг з 3-6 атомами вуглецю і R4 означає феніл, монозаміщений в орто- або пара-положенні нітро-, ціаногрупою або нижчим алканоїлом або дизаміщений в орто- і пара-положенні нітрогрупою, їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі та спосіб одержання сполук загальної формули І.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових 3,7,9,9-тетразаміщених 3,7-діазабіцикло|З3,3,ї|нонанових сполук, які у 2 положенні З несуть заміщений феніл, їх солей, а також фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і способу одержання цих сполук.

В ЕР-А 0665014 вже описані З3-бензоїл-3,7-діазабіцикло|3,3,ї|нонанові похідні, які мають антиаритмічні властивості.

Крім того, в ЕР-А 0665228 описані З-фенілсульфоніл-3,7-діазабіцикло|3,3,ї|нонанові похідні, а також 70 лікувальні засоби, які їх містять, що мають антиаритмічні властивості.

В основу даного винаходу була покладена задача з одержання нових діючих речовин, які мають антиаритмічну активність а також мають поліпшений профіль дії. Крім того, задача винаходу полягала в одержанні нових 3,7-діазабіцикло|3,3,1|нонанових сполук, які мають цінні фармакологічні властивості.

При створенні винаходу було встановлено, що нові 3,7,9,9-тетразаміщені 3,7-діазабіцикло|3,3,1|нонанові 12 сполуки, які у положенні З несуть заміщений феніл, мають цінні фармакологічні властивості, внаслідок чого їх можна застосовувати для лікування і/або профілактики порушень серцевого ритму, а також відрізняються антиаритмічним профілем дії, завдяки якому їх можна з успіхом застосовувати для лікування порушень серцевого ритму, насамперед тахікардічних аритмій.

Відповідно до цього у винаході пропонуються нові сполуки загальної формули І ваг Во с

КО К й. () д у якій (Се)

В" означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкілалкільну групу з 4-7 атомами вуглецю, ча

В2 означає (нижч.)алкіл,

ВЗ означає (нижч.)алкіл або

В? і ВЗ разом утворюють алкіленовий ланцюг з 3-6 атомами вуглецю і «

В" означає феніл, монозаміщений в орто- або пара-положенні нітро-, ціаногрупою або (нижч.)алканоїлом або дизаміщений в орто- і пара-положенні нітрогрупою, і їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. в) с Якщо в сполуках формули І ЕК" означає алкільну групу, то вона може мати прямий або розгалужений ланцюг з :з» 1-6, переважно 3-5, найбільш переважно 4 атомами вуглецю. Переважною циклоалкільною групою БК! є циклопропілметил. Найбільш переважними значеннями радикала В є алкільні групи з 3-5 атомами вуглецю.

Якщо замісники В? і ВЗ означають (нижч.)алкіл, то ці алкільні групи можуть мати прямий або розгалужений -І ланцюг з 1-4, переважно 1-3 атомами вуглецю, і переважно означають метил. Якщо В? і КЗ разом означають б» алкіленову групу, то вона може містити 3-6, переважно 4-5 атомів вуглецю. Переважними є сполуки, у яких

К2 | ВЗ разом означають алкіленовий ланцюг з 4-5 атомами вуглецю. ш- Замісник КЕ" представляє собою заміщений феніл, при цьому замісники фенілу знаходяться в орто- або о 20 пара-положенні. Замісник, який представляє собою (нижч.)алканоїл, може містити 2-5, переважно 2-3 атоми ще вуглецю. Переважно КБ" представляє собою феніл, заміщений у пара-положенні ціаногрупою або (нижч.)алканоїлом, найбільш переважно ціаногрупою.

Відповідно до винаходу нові сполуки формули І і їх кислотно-адитивні солі одержують відомими методами взаємодією сполук формули ІІ

Ф) іме) 60 б5 в

Мч - В й (1) де

В", 82 і ЕЗ мають вказані вище значення, зі сполуками загальної формули

АХ де ВК" має вказані вище значення, а Х означає галоген, і при необхідності вільні сполуки формули І переводять у їх кислотно-адитивні солі або ж кислотно-адитивні солі переводять у вільні сполуки формули І.

Взаємодію сполук формули ІІ зі сполуками формули І можна здійснювати відомим способом у звичайних умовах, при яких ароматичні галогеніди можна заміщувати аміногрупою. Переважними галогенами в сполуках формули І є хлор або фтор. Взаємодію здійснюють у присутності інертного органічного розчинника при с об температурі від кімнатної до температури кипіння реакційної суміші. Як органічний розчинник можна використовувати, наприклад, прості ефіри, насамперед циклічні ефіри, такі як тетрагідрофуран, нижчі алканоли, і) такі як бутанол, нижчі аліфатичні кетони, такі як ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамід, ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, або суміші вказаних вище розчинників. Реакцію доцільно проводити в лужних умовах, наприклад у присутності принаймні еквівалентної кількості основи. Прикладами придатних для ч- зо цієї мети основ є неорганічні основи, такі як гідроксиди лужних металів, карбонати лужних металів, аміди лужних металів або гідриди лужних металів, або органічні основи, такі як третинні (нижч.)алкіламіни. о

Сполуки формули | можна виділяти з реакційної суміші й очищати відомими методами. Кислотно-адитивні ч- солі можна переводити стандартними методами у вільні основи, а останні при необхідності можна переводити відомими методами у фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. ісе)

Як фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули | можна застосовувати, наприклад, ч- звичайні солі цих сполук з неорганічними кислотами, наприклад з галогеноводневими кислотами, насамперед із соляною кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою, з органічними кислотами, наприклад з нижчими аліфатичними моно-, ди- або трикарбоновими кислотами, такими як малеїнова кислота, фумарова кислота, молочна кислота, винна кислота, оцтова кислота або лимонна кислота, із сульфоновими кислотами, «

Наприклад з (нижч.)алкансульфоновими кислотами, такими як метансульфонова кислота, або з з с бензолсульфоновими кислотами, при необхідності заміщеними в бензольному кільці галогеном або . (нижч.)алкілом, такими як пара-толуолсульфонова кислота. "» У тому випадку, якщо в сполуках формули І замісники К2 і КЗ є різними, то такі сполуки мають хіральний центр і можуть існувати у вигляді двох оптично активних форм або у вигляді рацемату. В обсяг даного винаходу включені як рацемічні суміші, так і оптичні ізомери таких сполук формули І. Оптично активні сполуки можна -І виділяти з рацемічних сумішей відомим способом за допомогою стандартних методів розділення, наприклад за допомогою хроматографії з використанням хіральних розділялючих наповнювачів або за допомогою

Ф фракціонованої кристалізації відповідної солі з використанням оптично активних кислот. Сполуки у вигляді -І чистих енантіомерів можна одержувати також шляхом синтезу з відповідних чистих енантіомерів вихідних сполук формули ЇЇ. о Вихідні сполуки формули І описані в ОЕ-О5 2658558, ЕР-А 0103833 і в ЕР-А 0306871 і/або їх можна "і одержувати звичайним шляхом за описаними у цих документах методами або за методами, аналогічним до описаних в цих документах. Вихідні сполуки формули ПШ є відомими і/або їх можна одержувати відомими методами або методами, аналогічними до відомих.

При створенні винаходу несподівано було встановлено, що запропоновані сполуки формули ! та їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі мають особливо ефективну антиаритмічну дію. Такі сполуки о належать до класу ПІІ і мають, зокрема, антиаритмічну активність, викликаючи збільшення ОТ-інтервалів на ЕКГ ко і збільшення ефективного рефрактерного періоду серця. Сполуки мають сприятливий профіль дії і характеризуються хорошою переносністю, тривалою дією і такою високою вибірковістю у відношенні бо антиаритмічної дії в порівнянні із знижуючою кров'яний тиск дією, що використання доз в антиаритмічно ефективному інтервалі не виявляє небажаного з терапевтичної точки зору впливу на кров'яний тиск. Сполуки відрізняються тим, що їх антиаритмічна дія виявляється найбільшою мірою в умовах тахікардії. Крім того, з урахуванням характеристик сполук за винаходом можна зробити висновок про те, що їх антиаритмічна дія супроводжується несподівано дуже малими проаритмогенними побічними діями. 65 Антиаритмічну дію сполук можна оцінювати стандартними фармакологічними методами тестування. Номери прикладів, вказані для конкретних тестованих сполук у методах тестування, відповідають номерам, вказаним у наведених нижче прикладах одержання.

Опис фармакологічних методів дослідження 1. Визначення мінімальної токсичної дози

Самцям мишей вагою 20-25г перорально вводили тестовану сполуку в максимальній дозі ЗО0Омг/кг. Протягом

Згод за тваринами ретельно спостерігали з метою виявлення токсичних симптомів. Крім того, протягом 72год після введення додатково реєстрували всі симптоми і випадки загибелі. Крім цього виявляли і реєстрували супутні симптоми. Якщо тварина гинула або якщо виявляли виражені токсичні симптоми, то наступним мишам тестовані сполуки вводили в постійно знижуваних дозах доти, поки не переставали виявлятися токсичні 7/0 бимМптоМи. У таблиці А наведені прийняті як мінімальна токсична доза найменші дози, які викликали смерть або приводили до появи яскраво виражених токсичних симптомів. 2. Дослідження іп мімо антиаритмічних властивостей сполук в умовах тахікардії на морських свинках, які знаходяться під наркозом

Вплив сполук при їх внутрішньовенному введенні на ефективний рефрактерний період (ЕРП) і кров'яний тиск при підвищеній частоті серцевих скорочень досліджували на морських свинках, які знаходяться під наркозом.

Тваринам в стані повного наркозу через яремну вену в правий шлуночок вводили біполярний подразливий катетер. З його допомогою шляхом електричного подразнення частоту скорочень серцевого м'яза тварин протягом усього досліду підтримували приблизно на рівні 15095 від нормальної частоти скорочень. В іншу яремну вену вводили канюлю для внутрішньовенного введення тестованих сполук. У процесі дослідження за сч допомогою манометра (датчик тиску фірми Зіаїйат) вимірювали систолічний та діастолічний артеріальний тиск. (У (САТ їі ДАТ) у сонній артерії. Тестовані сполуки вводили внутрішньовенно в зростаючих дозах (кумулятивно).

Перед введенням першої дози і кожного разу через 8хв після введення відповідної дози визначали ЕРП із використанням протоколу дикротичного пульсу. За ефективну дозу (ЕРП-ЕД 445) приймали дозу, яка викликала збільшення ЕРП на 11595 відносно вихідного значення. Як ефективні дози для оцінки знижуючої тиск дії - - їй й й приймали дозу, яка викликала зниження САТ на 8595 стосовно його вихідного значення (САТ-ЕД д5), і дозу, що «3 викликала зниження ДАТ на 8595 стосовно його вихідного значення (ДАТ-ЕдДевв).

У наведеній нижче таблиці Б представлені результати, одержані в описаному вище досліді. - (Се) 325 Приклад Мо|Антиаритмічна дія ЕРП-ЕД 145 у мкмолях/кг, В.В. - « а з с ;» " З. Оцінка іп міго впливу сполук на функціональний рефрактерний період з використанням стимульованих електричним струмом сосочкових м'язів із сердець морських свинок

Ефективність сполук у відношенні збільшення рефрактерного періоду можна визначати також шляхом оцінки ш- функціонального рефрактерного періоду (ФРП) у дослідах іп міго з використанням виділеного сосочкового м'яза

Ге» правого шлуночка серця морської свинки.

У морських свинок, умертвлених ударом по потилиці, швидко видаляли серце і сосочковий м'яз правого ш- шлуночка поміщали в спеціальну ванну для органа, через яку при постійній температурі пропускали насичений о 20 киснем живильний розчин. Виділений м'яз подразнювали за допомогою електричного струму з частотою З Гц. У ванну для органа додавали в зростаючих концентраціях (кумулятивно) тестовані сполуки. Через 20хв після "М кожного додавання тестованої сполуки оцінювали функціональний рефрактерний період відповідно до протоколу вимірювання дикротичного пульсу.

На основі виміряних значень будували графік залежності реакції від кумулятивної концентрації. На основі 29 Цієї залежності розраховували концентрацію, при якій відбувалося збільшення ФРП на 12 мілісекунд (мо), і її

ГФ) приймали за ефективну концентрацію (ФРП-ЕК, 12мс). юю У наведеній нижче таблиці В представлені результати, одержані в описаному вище досліді. 5 вв вв я ов б5 4. Оцінка потенційної проаритмогенної дії сполук у дослідах іп міо з використанням виділеного серця кроликів, яке піддається перфузії

Потенційну проаритмогенну дію сполук, які мають антиаритмічну активність, що належать до класу І, можна оцінити на основі вимірювань таких електрофізіологічних параметрів, як "нестабільність" і "тріангуляція" (див. нижче), при впливі однофазного біоелектричного потенціалу з використанням виділеного серця кроликів, яке піддається перфузії. Розглянуте нижче фармакологічне дослідження проводили за методом, описаним в

ІНопаедпет І.М. і ін., Сігсшіакоп, 103, 2004-2013 (2001) (далі Нопдедпет і ін), а також у Нопаедпет /.М.,

Уошигпаї ої Сагаіомазсціаг ЕІесігорпузіоіоду 5(8), 711-721 (1994) (далі Нопаедпет)).

У кроликів відразу після умертвіння ударом по потилиці видаляли серце, яке відразу ж поміщали в пристрій 7/0 Лангендорффа при постійному тиску (80см НьО), де його при постійній температурі піддавали перфузії живильним розчином, насиченим киснем. За допомогою двох стимулюючих електродів, які вводили відповідно в ділянку правої та лівої ніжки пучка Гіса, можна стимулювати серце відповідно до різних протоколів стимуляції (порівн. Нопаеднет і ін.). Два інших електроди (відвідний електрод, який вводили ендокардіально в ділянку перегородки лівого шлуночка серця, і опорний електрод, який вводили епікардіально в лівий шлуночок серця) 7/5 Використовували для вимірювання однофазного біоелектричного потенціалу.

На основі тривалості однофазного біоелектричного потенціалу при різних реполяризаціях (АРО10-90; "АРО10" означає тривалість біоелектричного потенціалу до виникнення 1095-ної реполяризації) визначали наступні параметри, які служать як ознаки проаритмогенності: (1) Нестабільність: Під нестабільністю розуміють зміну АРбО між двома послідовними скороченнями серця. У

Контрольних дослідах це значення складає в середньому приблизно 7 мілісекунд (мс). Підвищені відхилення від цього середнього значення вбік більш тривалих періодів часу (»7мс) свідчать про більш високу імовірність виникнення проаритмії, яка викликається досліджуваними сполуками. (2) Тріангуляція: Під тріангуляцією розуміють час реполяризації (у мс) від АРОЗО до АРОЗО. У контрольних дослідах це значення звичайно складає приблизно 9УОмс. Істотне збільшення в порівнянні з номінальним сч об Значенням часу реполяризації, що відбувається в результаті впливу тестованої сполуки, свідчить про о уповільнений процес реполяризації що у свою чергу може приводити до підвищеної швидкості наступної поляризації (проаритмії).

У наведеній нижче таблиці Г представлені результати, одержані в описаних вище дослідах з використанням кожного разу трьох сердець (п-3). М зо о щ 1 мм 17вови 0 1волеле | Фо , , , , , , м. 5. Блокувальна дія у відношенні швидко, відповідно поступово сповільнюваного односпрямованого потоку калію ("гаріа", відповідно "віом/ деіауей гесійег роїазвішт сигепі"; "ІК", відповідно "іКв")

Дія сполук, які мають антиаритмічну активністю, що належать до так званого класу Ії (відповідно до класифікації Вогана-Вільямса), заснована на блокаді різних потоків калію з клітини, що беруть участь у « дю реполяризації серцевого біоелектричного потенціалу. Подібний процес приводить до збільшення рефрактерного з періоду серця, завдяки чому можна зменшувати порушення серцевого ритму. При цьому ризик виникнення с проаритмогенної реакції внаслідок застосування сполук, що мають антиаритмічну активність, які належать до так :з» званого класу І, залежить від того, який з потоків калію, відповідно яка з комбінацій потоків калію блокується. З літератури відомо, що вибіркова блокада іКг може супроводжуватися високим ризиком виникнення проаритмії, тоді як одночасна блокада іКг і іКв супроводжується істотно меншим ризиком виникнення проаритмії. - 15 Величину їКз можна окремо оцінювати в такий спосіб. У собак, що знаходяться під наркозом, негайно видаляють серце і через артеріальну судину піддають перфузії ділянку м'язової тканини лівого шлуночка за (о) допомогою розчину, що містить колагеназу. Повністю зруйновану тканину подрібнюють і окремі клітини - серцевого м'яза піддають електрофізіологічному дослідженню за допомогою петч-кламп-методу для цілих клітин (порівн. Натії! О.Р. і ін., Ряйдеге Агспіме 391(2), 85-100 (1981)), при цьому для вибіркової оцінки блокувальної (ав) 50 дії на іКв вхідний потік кальцію блокують шляхом додавання 1мкМ нізолдипіну (вибірковий блокатор вхідного -ч потоку калію), для оцінки блокувальної дії на Кг додають 2мкМ Е-4031 (вибірковий блокатор іКг), а швидкий вхідний потік натрію та короткочасний вихідний потік калію блокують за допомогою фіксованого потенціалу -4О0Мв. Після цього за амплітудою струму відразу визначають величину іКзв відповідно до 5-секундного протоколу вимірювання пульсу при зміні фіксованого потенціалу від -4А-ОМв до максимального ступеня деполяризації, що 59 складає 4-50Мв.

ГФ) Величину іКг (НЕКС) можна окремо вимірювати в такий спосіб. Для вимірювання іКг використовують лінію 7 клітин (клітини нирки ембріона людини, НЕК293; наприклад, взяті з Американської колекції типових культур (АТСС), МОСТІ -1573), стабільно трансфектовану геном іКг (НЕКС) |Іпорівн. 7йои 7. і ін., Віорпузіса! доигпаї во 7А4(1), 230-241 (1998)). Оскільки у використовуваних клітинах відсутні інші потоки іонів, які створюють перешкоди для вимірювань, можна не застосовувати добавки для блокади відповідних каналів. Величину іКг за амплітудою струму при фіксованому потенціалі -АОМв визначають згідно із 500-мілісекундним протоколом вимірювань відразу після зміни фіксованого потенціалу від -75Мв до максимальної величини ступеня деполяризації, що складає -10Мв.

На основі оцінки ступеня інгібування відповідного потоку залежно від різних концентрацій сполуки 65 визначають ту концентрацію сполуки, що приводить до блокади потоку на 50905 від його максимальної величини

(ІСьо, 90). У наведеній нижче таблиці Д представлені результати, одержані в описаному вище досліді. ;

Ще в одному досліді іп мімо, які проводили на кішках, що знаходяться під наркозом, сполука з прикладу 4 70 після її перорального і внутрішньовенного введення викликала залежне від дози виражене і тривале підвищення порогу виникнення миготливої аритмії, яка у передсерді виявлялася в більшому ступені, ніж у шлуночку серця.

Таке вибіркове у відношенні передсердя підвищення порогу виникнення миготливої аритмії є свідченням того, що тестована сполука має сприятливий профіль дії і її застосування пов'язане з малим ризиком виникнення проаритмогенності. 75 Наведені вище результати досліджень свідчать про те, що сполуки формули | мають антиаритмічну дію і викликають виражене збільшення ефективного рефрактерного періоду серцевого м'яза, при цьому ефективна знижуюча кров'яний тиск дія сполук починає виявлятися лише при використанні доз, що істотно перевищують дози, ефективні для збільшення рефрактерного періоду. Наведені вище результати досліджень свідчать також про те, що існує взаємозв'язок між несподівано низькою здатністю сполук за винаходом викликати 20 проаритмогенні побічні дії і їх специфічним профілем активності у відношенні різних потоків калію, що виходять із клітин серця великих ссавців і людей, наприклад у відношенні іКг і ікзв.

Запропоновані у винаході сполуки завдяки описаному вище профілю їх дії можна застосовувати для зменшення пов'язаних з тахікардією порушень серцевого ритму, а також для профілактики та лікування порушень серцевого ритму у великих ссавців і людей. Переважно такі сполуки слід застосовувати для сч ре запобігання виникнення тахіаритмій, тобто аритмій, які супроводжуються збільшенням частоти скорочень серця.

Застосовувані дози можуть бути різними в кожному окремому випадку і можуть, як очевидно, змінюватися (о) залежно від типу стану, який підлягає лікуванню, від використовуваної сполуки та від шляху введення. У цілому для введення великим ссавцям, насамперед людям, можна використовувати лікарські форми, що містять від 0,5 до 100, переважно від 1 до 25мг діючої речовини з розрахунку на однократне введення. їм 30 На основі сполук формули І! у сполученні зі звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами можна одержувати лікувальні засоби у вигляді галенових форм, наприклад таблетки, капсули, супозиторії або розчини. (2

Такі галенові композиції можна готувати відомими методами з застосуванням звичайних твердих або рідких їм носіїв, таких, наприклад, як лактоза, крохмаль або тальк або рідкі парафіни (вазеліни), і/або з застосуванням звичайних фармацевтичних допоміжних речовин, наприклад розпушувачів для таблеток, речовин, які (Се) 35 поліпшують розчинність, або консервантів. М

Нижче винахід проілюстрований на прикладах, які не обмежують його обсяг.

Приклад 1 7-(я-бутил)-3-(2,4-динітрофеніл)-9,9-диметил-3,7-діазабіцикло|3,3,нонан

До розчину 4,2г 2,4-динітрофторбензолу в 40мл ацетону по краплях при перемішуванні додавали розчин 4,7г « 20 7-(н-бутил)-9,9-диметил-3,7-діазабіциклоЇЗ3,3,ї|нонану в їОмл ацетону. Реакційну суміш продовжували -о перемішувати при кімнатній температурі і давали вистоятися протягом ночі. Потім видаляли ацетон, залишок с розбавляли водним розчином лимонної кислоти й одержану суміш двічі екстрагували етиловим ефіром оцтової :з» кислоти. Для подальшої переробки водний залишок підлуговували за допомогою розведеного розчину їдкого натрію. Одержану суміш ще раз двічі екстрагували етиловим ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази 45 бушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок перекристалізовували із суміші простий ефір/гексан. У -1 результаті одержали 5,5Бго0007-(н-бутил)-3-(2,4-динітрофеніл)-9,9-диметил-3,7-діазабіцикло|З,3,Інонану /- з температурою плавлення 11996.

Ме, 0,61г вказаної в заголовку сполуки розчиняли в 1Омл ізопропанолу при нагріванні в масляній бані. До -1 розчину додавали 0,7мл З,8н. розчину соляної кислоти в ізопропанолі. Потім реакційній суміші давали охолонути 20 й відфільтровували утворені кристали. Таким шляхом одержали 0,5г гідрохлориду вказаної в заголовку сполуки з о температурою плавлення 136-13890.

І За допомогою описаного вище методу або за допомогою аналогічного йому методу можна одержувати сполуки формули І, представлені нижче в таблиці Е. 55 о ож 00000010 абсо 00пя00000 жов яоюеня000пя000005 жвавою 00бя0000 ясеня 1 вену 00100сн00010бву0000 зон 000па0к 1 иснко 0 лонаю 00000001 яокаен0010ек000оов 81010100 яохаені 000 0звлюю 9 сНна- -(СНо)в- А-СМ-феніл 1неї 270 б5

Примітки: цип означає циклопропіл, н означає нормальний, і означає ізо, ГТа означає гідротартрат, НС означає гідрохлорид, осн. означає основа, ам. означає аморфний.

Приклад

Таблетки, які містять гідротартрат 7-(н-бутил)-3-(4-ціанофеніл)-9,9-тетраметилен-3,7-діазабіцикло|3,3,1|нонану

Виготовляють таблетки такого складу (дані вказані з розрахунку на одну таблетку): 70 гідротартрат 7-(н-бутил)-3-(4-ціанофеніл)-9,9-тетраметилен-3,7-діазабіцикло|3,3,ї|нонану 20мг кукурудзяний крохмаль бомг лактоза 135мМг желатин (у вигляді 1095-ного розчину) бмг

Діючу речовину, кукурудзяний крохмаль і лактозу згущують за допомогою 1095-ного розчину желатину.

Одержану пасту подрібнюють, одержані гранули поміщають на відповідний піддон і сушать при 459С. Висушені гранули пропускають через подрібнювач і змішують у міксері з такими допоміжними речовинами: тальк Бмг, стеарат магнію Бмг, кукурудзяний крохмаль Умг. і після цього пресують таблетки масою 24Омг. с

Claims (8)

Формула винаходу ге)

1. Сполуки загальної формули І (0 Кк з 2 ві о у (Се) і -

- . и? -І НН (о) М -і 1 («в) В що у якій В! означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкілалкільну Ф) групу з 4-7 атомами вуглецю, ко В2 означає нижчий алкіл, ВЗ означає нижчий алкіл або бо В2 ї ЕЗ разом утворюють алкіленовий ланцюг з 3-6 атомами вуглецю і В? означає феніл, монозаміщений в орто- або параположенні нітро-, ціаногрупою або нижчим алканоїлом або дизаміщений в орто- і пара-положенні нітрогрупою, і їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі.

2. Сполуки за п. 1, де Б? означає феніл, монозаміщений у пара-положенні ціаногрупою або нижчим алканоїлом. б5 й й й й

3. Сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, де В! означає алкільну групу з 3-5 атомами вуглецю, а Б? і ВЗ разом означають алкіленовий ланцюг з 3-6 атомами вуглецю.

4. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(н-бутил)-3-(4-ціанофеніл)-9,9-тетраметилен-3,7-діазабіцикло|3,3,нонан.

5. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(н-бутил)-3-(4-ацетилфеніл)-9,9-тетраметилен-3,7-діазабіцикло|3,3,нонан.

6. Лікувальний засіб, який відрізняється тим, що він містить фармакологічно ефективну кількість сполуки за п. 1 та фармацевтичні допоміжні речовини і/або носії.

7. Застосування сполук за п. 1 для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування і/або 7/0 профілактики порушень серцевого ритму.

8. Спосіб одержання сполук загальної формули З й ;() с щі 6) ча М о р -а т В! де о і - у якій « В" означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкілалкільну групу з 4-7 атомами вуглецю, - с В? означає нижчий алкіл, "» ВЗ означає нижчий алкіл або " В? і ВЗ разом утворюють алкіленовий ланцюг з 3-6 атомами вуглецю і 15 В? означає феніл, монозаміщений в орто- або параположенні нітро-, ціаногрупою або нижчим алканоїлом або - дизаміщений в орто- і пара-положенні нітрогрупою, і їх фізіологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, який відрізняється тим, що сполуки загальної формули ЇЇ (о) -І («в) що іме) 60 б5

; да А - 1 р М сч щі А 6) ча Зо о ча де В", Ві ВЗ мають вказані вище значення, піддають взаємодії зі сполуками загальної формули ПІ с 7-Х, (І) Зо де В" має вказані вище значення, а Х означає галоген, і при необхідності вільні сполуки формули | ї- переводять у їх кислотно-адитивні солі або кислотно-адитивні солі переводять у вільні сполуки формули І. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. З с . и? -І (о) -І Ге Шо що іме) 60 б5