KR20030002304A - 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 - Google Patents
3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 Download PDFInfo
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Abstract
하기 일반식 Ⅰ의 약물학적으로 활성인 화합물들 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산부가염들이 기술되어 있다 :
여기에서,
R1은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 4∼7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬기이고,
R2는 저급 알킬기이고,
R3는 저급 알킬기이거나, 또는
R2와 R3는 함께 3∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 사슬을 형성하고,
R4는 오르토 또는 파라 위치에 니트로, 시아노 또는 저급 알카노일로 모노치환된 페닐라디칼, 또는 오르토 또는 파라 위치에 니트로로 이치환된 페닐라디칼이다.
Description
본 발명은 3-위치에 치환된 페닐라디칼을 갖고 있는 신규의 3,7,9,9-사치환된 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의 염들 및 이 화합물들을 포함하는 약제 조성물들과 이 화합물들의 제조방법에 관한 것이다.
항부정맥 특성을 갖는 3-벤조일-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 유도체들은 유럽특허 EP-A 0 665 014호로부터 이미 공지되어 있다.
더구나, 3-페닐설포닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 유도체들과 항부정맥특성을 갖는 이들을 포함하는 약제들은 유럽특허 EP-A O 665 228호에 이미 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 개선된 작용 프로필을 갖는 신규의 항부정맥 활성 물질을 개발하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 유용한 약물학적 특성을 갖는 신규의3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들을 개발하는 것이다.
3-위치에 치환된 페닐기를 갖는 신규의 3,7,9,9-사치환된 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들은 심장부정맥의 치료 및/또는 예방을 위하여 유용한 약물학적 특성을 갖고 있으며, 이들은 심장부정맥의 치료를 위하여, 특히 빈박(頻搏)부정맥의 치료를 위하여 특히 적합한 항부정맥 작용 프로필을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식 Ⅰ의 신규 화합물들 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산부가염들에 관한 것이다.
여기에서,
R1은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 4∼7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬기이고,
R2는 저급 알킬기이고,
R3는 저급 알킬기이거나, 또는
R2와 R3는 함께 3∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 사슬을 형성하고,
R4는 오르토, 또는 파라 위치에 니트로, 시아노 또는 저급 알카노일로 모노치환된 페닐라디칼, 또는 오르토 또는 파라 위치에 니트로로 이치환된 페닐라디칼을 의미한다.
상기 일반식 Ⅰ의 화합물들에서 R1이 알킬기를 나타내는 경우, 이는 곧은 사슬 또는 가지난 사슬일 수 있으며, 1∼6개, 바람직하게는 3∼5개, 특별하게는 4개의 탄소원자들을 포함한다. 시클로알킬알킬기 R1은 시클로프로필메틸기가 바람직할 수 있다. R1기로 3∼5개의 탄소원자를 갖는 알킬기들이 특히 적합하다고 판명되었다.
치환기들 R2와 R3가 저급 알킬기를 나타내는 경우에, 이 알킬기들은 곧은 사슬 또는 가지난 사슬일 수 있으며, 1∼4개, 바람직하게는 1∼3개의 탄소원자를 포함하고, 특별하게는 메틸기를 나타낸다. R2와 R3가 함께 알킬렌기를 형성하는 경우에, 이는 3∼6개, 바람직하게는 4∼5개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 특히, R2와 R3가 모두 4~5개의 탄소원자를 갖고, 알킬렌 사슬을 나타내는 화합물들이 적합하다고 판명되었다.
치환기 R4는 치환된 페닐기를 나타내고, 여기에서 페닐기의 치환기들은 오르토 또는 파라 위치에 배열된다. 저급 알카노일 치환기는 2∼5개, 바람직하게는2∼3개의 탄소원자를 포함할 수 있다. R4는 파라위치에 시아노 또는 저급 알카노일, 특히 시아노가 치환된 페닐기를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 일반식 Ⅰ의 신규 화합물들과 이들의 산부가염들은 공지의 방법으로 일반식 Ⅱ의 화합물들을 일반식 Ⅲ의 화합물들과 반응시켜서 얻어지며,
일반식 Ⅱ에서, R1, R2및 R3는 상기 의미를 가지고,
R4-X Ⅲ
일반식 Ⅲ에서 R4는 상기 의미를 가지며, X는 할로겐이고, 선택적으로 일반식 Ⅰ의 유리 화합물들은 이들의 산부가염들로 전환되거나, 또는 산부가염들은 일반식 Ⅰ의 유리 화합물들로 전환된다.
일반식 Ⅱ의 화합물들과 일반식 Ⅲ의 화합물들과의 반응은 아민에 의한 방향족 할로겐화물의 치환반응을 위한 통상적인 조건하에서, 공지된 방법으로 일어날 수 있다. 특히, 일반식 Ⅱ의 화합물에서 할로겐으로서 염소나 불소가 고려된다.실온과 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도인 반응조건하에서, 불활성인 유기용매내에서 반응이 수행된다. 적당한 유기용매들은, 예를 들면, 에테르, 특히 테트라히드로퓨란과 같은 시클릭에테르, 부탄올과 같은 저급 알칸올, 아세톤과 같은 저급 지방족 케톤, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소들 또는 상기 용매들의 혼합물들이다. 편의상, 염기 조건하에서 예를 들면, 최소한의 염기 당량하에서 반응이 수행된다. 적당한 염기들의 예는 알칼리금속 수산화물들 또는 알칼리금속 탄산염들, 알칼리금속 아미드류 또는 알칼리금속 수소화물과 같은 무기염기들 또는 3차 저급 알킬아민과 같은 유기염기들이다.
일반식 Ⅰ의 화합물들은 공지된 방법으로 반응 혼합물로부터 분리되어, 정제될 수 있다. 산부가염들은 종래의 방법으로 유리 염기들로 전환될 수 있고, 원한다면 이들은 공지된 방법으로 약물학적으로 허용가능한 산부가염들로 전환될 수 있다.
일반식Ⅰ 화합물들의 약물학적으로 허용가능한 산부가염들로는, 예를 들면, 히드로할릭산 특히, 염산, 황산 또는 인산들과 같은 무기산들 또는, 예를 들면, 말레산, 푸마르산, 락산, 타르타르산, 아세트산 또는 시트르산과 같은 저급 지방족 모노-, 디- 또는 트리 카르복실산들과 같은 유기산들, 또는 설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산과 같은 저급 알칸설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산과 같이 벤젠고리에 할로겐 또는 저급알킬기로 선택적으로 치환된 벤젠설폰산의 통상적인 염들이 적합하다.
만일 일반식 Ⅰ의 화합물에서 치환기 R2와 R3가 상이하면, 화합물은 카이랄중심을 포함하며, 두개의 광학적으로 활성적인 형태(forms) 또는 라세미체로 존재할 수 있다. 본 발명은 일반식 Ⅰ의 화합물들의 라세미 혼합물들과 광학 이성질체들 모두를 포함한다. 광학적으로 활성인 화합물들은 그 자체로 통상적인 분리방법, 예를 들면 카이랄 분리물질상에서의 크로마토그래피 또는 광학적으로 활성인 산을 사용한 적당한 염들의 분별결정에 의한 공지된 방법으로, 라세미 혼합물들로부터 얻을 수 있다. 거울상 이성질적으로 순수한 화합물들은 또한, 일반식 Ⅱ의 상응하는 거울상 이성질적으로 순수한 출발 화합물들로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다.
일반식 Ⅱ의 출발 화합물들은 독일특허 DE-OS 2658 558호, 유럽특허 EP-A 0 103 833호와 유럽특허 EP-A 0 306 871호에 공지되어 있고, 또한 이 명세서에 기술된 방법에 의해서, 또는 이 명세서들에 기술된 방법들과 유사하게 공지된 방법에 따라 그 자체로 제조될 수 있다. 일반식 Ⅲ의 출발 화합물들은 공지 및/또는 공지방법을 사용하거나 또는 공지방법과 유사하게 제조될 수 있다.
놀랍게도 본 발명에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물들과 이들의 약물학적으로 허용가능한 산부가염들이 특히 유리한 항부정맥 효과를 갖고 있다는 것이 현재 발견되었다. 특히, 이들은 ECG에서 QT 간격을 연장시키고, 심장에서 효과적 불응기(effective refractory period)의 연장을 초래하는 Ⅲ등급 항부정맥 특성을 나타낸다. 이 화합물들은 양호한 적합성, 장시간 지속되는 작용, 혈압에 관한 항부정맥으로서의 효과적인 투여량 범위내에서 치료학적으로 바람직하지 않은 효과가 일어나지 않는 저혈압 특성에 대하여 항부정맥 작용의 높은 선택성이 있는 유리한작용 프로필을 갖고 있다. 이 화합물들은 항부정맥 작용이, 빈박 상태하에서 특히 높게 나타난다는 것으로 구별된다. 더 나아가서, 본 발명에 따른 화합물들은 이들의 항부정맥 특성들이 놀랍게도 대수롭지 않은 전부정맥야기성(proarrhythmogenic) 부작용을 동반한다고 결론내려질 수 있는 특성들을 갖고 있다.
본 발명에 따른 화합물들의 항부정맥 작용은 표준 약물학적 테스트 방법으로 증명될 수 있다. 별개의 테스트 물질들에 대한 테스트 방법들에서 주어진 실시예 번호들은 각각 하기 제조예들과 관련되어 있다.
약물학적 조사방법의 설명
1. 최소 독성 투여량의 결정
체중이 20∼25g인 숫컷 마우스들에게 테스트 물질을 최대 투여량인 300mg/kg을 경구투여한다. 3시간 동안 독성 증상에 대하여 주의깊게 동물들을 관찰한다. 부가적으로, 투여후 72시간 동안에 걸쳐 모든 증상들과 죽음을 기록한다. 수반되는 증상들을 마찬가지로 관찰하고 기록한다. 만약 죽음 또는 심한 독성 증상들이 관찰되면, 독성 증상들이 더이상 발생하지 않을때까지, 더 많은 마우스들에게 점차 투여량을 더 적게 투여한다. 죽음이나 심한 독성 증상들을 일으키는 가장 적은 투여량은 하기 표 1에서 최소 독성 투여량으로 표시된다.
| 테스트 물질실시예 No. | 마우스들의 경구투여시의최소 독성 투여량mg/kg |
| 12 | 300300 |
2. 마취시킨 기니아픽의 빈박 상태하에서 테스트 물질들의 항부정맥 특성들에 관한 생체내 조사
마취시킨 기니아픽을 대상으로, 정맥내 투여시에 심박동수의 증가와 함께 효과적 불응기(=E.R.P ; effective refractory period) 및 혈압에 대한 테스트 물질들의 효과를 조사하였다. 쌍극 자극 카테테르를 완전 마취하에서 경정맥을 통해 동물들의 우심실에 밀어넣었다. 전체 조사시간 동안, 전기적 자극에 의하여 이 카테테르를 통해 동물들의 심박동수를 이들의 정상적인 심박동수의 약 150%로 유지시켰다. 테스트 물질의 정맥내 투여를 위한 카뉼레를 다른 경정맥 내에 삽입했다. 조사하는 동안, 수축동맥 혈압과 확장동맥 혈압(=SAP 및 DAP)을 혈압계(Statham pressure transducer)로 경동맥내에서 측정했다. 테스트 물질을 투여량을 증가시키면서(누적적으로) 정맥내로 투여했다.
첫번째 투여량의 투여 전과 각 투여량의 투여후 각각 8분 후에, 이중 맥박 프로토콜에 의하여 효과적 불응기(ERP)가 결정되었다. 효과적 불응기(ERP)의 값이 출발값보다 115% 증가된 때의 투여량이 효과적인 투여량(=ERP-ED115)으로 간주되었다. 저혈압 효과를 위한 효과적인 투여량은, SAP가 출발값의 85%까지 감소된 투여량(=SAP-ED85), 그리고 DAP가 출발값의 85%까지 감소된 투여량(=DAP-ED85)으로 간주되었다.
상기 기술된 방법을 사용하여 얻어진 결과들을 하기 표 2에 나타낸다.
| 실시예 No. | 항부정맥 작용ERP-ED115μmol/kg 정맥내 투여 | 혈관운동억제*ED85μmol/kg 정맥내 투여DAP SAP |
| 12 | 0.41 | >>10 >>105 5 |
*>>은 테스트된 투여량으로 혈관운동억제의 경향이 전혀 관찰되지 않았음을 나타낸다.
3. 기니아픽 심장으로부터 전기적으로 자극된 유두 근육상에서 기능적 불응기에 대한 테스트 물질들의 작용에 관한 시험관 내의 결정.
불응기를 연장시키는 물질들의 작용은 기니아픽의 우심실의 분리된 유두 근육상에서 기능적 불응기(=FRD)의 결정에 의하여 시험관내 테스트로 증명될 수 있다.
목의 뒷부분에 일격을 가하여 희생시킨 기니아픽으로부터 심장을 신속하게 제거하여, 우심실의 유두 근육을 온도가 조절되고, 산소로 처리된 배양 용액이 흐르는 기관 바스(organ baths) 내에 고정시켰다. 근육 준비물을 3Hz의 주파수로 전기자극을 하였다. 농도를 (누적적으로) 증가시키면서 테스트 물질을 기관 바스에 첨가하였다. 각각의 경우에 있어서, 테스트 물질을 첨가한 후 20분에, 기능적 불응기가 이중 맥박 프로토콜에 의해 결정되었다. 각각의 경우에, 누적된 농도/작용 곡선은 측정값으로부터 도시되었다. 이로부터, 12밀리초의 FRP(기능적 불응기)의 연장이 이루어지는 농도가 효과적인 농도(=ERP-EC+12ms)로서 계산되었다.
상기 기술된 방법을 사용하여 얻어진 결과들을 하기 표 3에 나타낸다.
| 실시예 No. | 항부정맥 작용FRP-EC+12msμmol/l |
| 1234 | 0.60.70.60.8 |
4. 분리되고, 관류된 토끼 심장에서의 테스트 물질들의 잠재적인 전부정맥야기성에 대한 시험관 내의 결정
Ⅲ등급의 항부정맥 물질들의 잠재적인 전부정맥야기성(proarryhthmogenity)의 정도는, 분리되고 관류된 토끼 심장들로부터 유래된, 단상 작용 포텐셜(monophasic action potential)에서의 "불안정성(instability)"과 "삼각측량(triangulation)"(하기 참조)과 같은 전기생리학적 매개변수들의 측정값을 사용하여 평가될 수 있다. 하기에 나타나 있는 약물학적 테스트는 L.M.Hondeghem, Journal of Cardiovascular Electrophysiology5(8)(1994) 711-721(이하, "Hondeghem"이라 언급됨)과 함께 L.M.Homdeghem 등의 "Circulation103(2001) 2004-2013(이하, "Hondeghem 등"이라 언급됨)에 기본적으로 설명된 방법과 유사하게 실행되었다.
목의 뒷부분에 일격을 가하여 희생시킨 토끼들로부터 심장들을 신속하게 제거하여, 온도가 조절되고, 산소로 처리된 배양 용액을 이용하여, 일정한 압력하(80cm H2O)의 랑겐도르프(Langendorff) 장치내에서 즉시 관류시켰다. 히스근색(bundle of His)의 좌우 하퇴(crus) 부위내에 각각 배열된 두개의 자극용 전극을 사용하는, 상이한 자극 프로토콜에 따라 심장을 자극했다(참조. "Hondeghem 등"). 또 두개의 전극들(하나는 좌심실의 격막 부위내에서 심내막으로의 방전전극이고,다른 하나는 좌심실상에서 심외막으로의 기준전극)은 단상 작용 포텐셜을 방전시키는 역할을 했다.
상이한 재분극 레벨((repolarisation levels)(APD10-90 ; "APD10"은 재분극의 10% 발생시까지의 작용 포텐셜 기간을 지칭함)을 갖는 단상 작용 포텐셜 기간을 사용하므로써, 다음의 매개변수들이 전부정맥야기성의 지표로서 얻어졌다.
(1) 불안정성 ; 심박에서 심박까지의 APD60의 변화는 "불안정성"을 나타낸다. 조절 상태하에서 이 값은 평균 약 7밀리세컨드(=ms)이다. 이 평균값으로부터 더 긴 지속기간(>7ms)에 이르는 더 큰 편차는 조사된 테스트 물질들에 의해 야기되는 전부정맥야기성의 발생가능성이 증가했음을 나타낸다.
(2) 삼각측량 ; APD30에서 ADP90까지의 ms단위의 재분극 시간은 "삼각측량"을 나타낸다. 조절 상태하에서, 이 값은 일반적으로 약 90ms이다. 테스트 물질의 영향하에서 상기 조절값을 상당히 넘어서 연장되는 재분극 시간은, 더 느린 재분극 공정을 나타내는데, 이는 다음 분극속도를 차례로 증가시킬 것이다.
각각의 경우에 있어서, 3개의 심장(m=3)에 관하여 상기 기술된 방법으로 얻어진 결과들을 하기 표 4에 나타낸다.
| 실시예 No. | 농도 | 불안정성[ms] | 삼각측량[ms] |
| 4 | 0.3μM1μM | 6/3/36/25/27 | 48/64/6252/79/79 |
5. 신속하게 또는 서행으로 지연된 칼륨 전류 정류기에서의 블로킹 작용(각각 "iKr" 또는 "iKs")
(Vaughan-Williams에 따른) Ⅲ등급 항부정맥 물질로 분류되는 물질들의 작용 원리는 심장 작용 포텐셜의 재분극에 참여하는 다양한 셀 방식의 외부 칼륨 전류에 대한 이들의 블로킹에 기초하고 있다. 이러한 블로킹이 심장 불응기를 연장시키고, 이로 인해 심장 부정맥이 예방될 수 있다. 이 경우에 있어서, Ⅲ등급의 항부정맥 물질의 전부정맥야기성 위험은 어떤 칼륨 전류가 블로킹되는지, 또는 어떤 조합의 칼륨 전류가 블로킹되는가에 따라서 달라진다. 선택적 iKr-블로킹은 높은 전부정맥야기성의 위험을 유지할 수 있는 반면에, iKr과 iKs의 동시 블로킹은 전부정맥야기성의 위험이 명백히 감소된 것에 기인한다는 것이 문헌으로부터 공지되어 있다.
iKs는 하기에 설명된 방법에 따라서 선택적으로 측정될 수 있다 : 마취시킨 개로부터 심장을 신속히 제거하고, 좌심실로부터의 근육 절편을 동맥 혈관을 통해 콜라겐 분해효소를 포함하는 용액으로 관류시킨다. 잘-분리된 조직을 분쇄하고, 구별된 심장 근육세포들을 "whole-cell patch-clamp"방법(O. P. Hamill 등, Pflugers Archive391(2) (1981) 85-100 참고)을 사용하여 전기 생리학적으로 조사한다 : iKs에 관한 블로킹작용의 선택적 조사를 위하여, 내부의 칼슘 전류는 1μM의 니솔디핀(=내부 칼슘 전류의 선택적 블로커)의 첨가에 의해, iKr은 2μM E-4031(=선택적 iKr 블로커)의 첨가에 의해, 그리고 신속한 내부 나트륨 전류와 일시적인 외부 칼륨 전류는 -40mV의 보유전위에 의해서 블로킹한다. 그 후에 iKs는 최대 +50mV의 탈분극에서 보유전위 -40mV의 5초 맥박 프로토콜 후에 즉시 전류 진폭을 사용하여 결정된다.
iKr(HERG)은 하기 설명된 방법에 따라서 선택적으로 측정될 수 있다 : iKr을 측정하기 위하여, 세포주(인간 태아 신장 세포들, HEK293 ; 예컨대 American Tissue Culture Collection(=ATCC) No. 참조 : CRL-1573)가 사용되고, 이는 iKr(HERG)의 유전자로 안정하게 감염된다(참조. Z. Zhou 등, Biophysical Journal74(1) (1998) 230-241). 사용된 세포들은 측정을 방해하는 다른 이온 전류를 갖지 않기 때문에, 채널-블로킹 물질(channel-blocking substance)의 상응하는 첨가가 없어도 가능하다. iKr은 최대 +10mV의 탈분극에서 보유전위 -75mV의 500ms 맥박 프로토콜 후에 즉시 보유전위 -40mV에서 전류 진폭을 사용하여 결정된다.
최대전류의 50%에서 블로킹되는 물질의 농도(IC 50%)는 각각 다른 물질 농도에서 상응하는 전류의 억제로부터 결정된다. 상기 기술된 방법으로 얻어진 결과들을 하기 표 5에 다시 나타낸다 :
| 실시예 No. | IC 50% - iKs | IC 50% - iKr |
| 34 | 0.7μM0.7μM | 0.09μM0.02μM |
마취시킨 고양이들에 관한 생체내 테스트에서, 각각의 경우 경구투여와 정맥내 투여 후에 실시예 4의 화합물은 섬유성 연축 한계치에서의 투여량-의존성, 투명성, 장기-지속성의 증가가 나타났다. 이는 심실상에서보다 심방상에서 좀 더 현저히 나타난다. 섬유성 연축 한계치에서의 이러한 심방 선택성의 증가는 테스트한 화합물이 전부정맥야기성의 위험이 감소된 유리한 작용 프로필을 가지고 있음을 나타낸다.
상기 테스트 결과들은 일반식 Ⅰ의 화합물들이 항부정맥 효과를 지니고 있고, 심장 근육의 효과적 불응기를 분명히 연장시키며, 그리고 상기 물질들의 효과적 저혈압 작용은 불응기를 연장하는데 효과적인 투여량보다 상당히 높은 투여량에서만 일어난다는 것을 나타낸다. 상기 테스트 결과들은 또한 전부정맥야기성의 부작용을 발현하는데 있어서 본 발명에 따른 물질들의 상당히 낮은 경향성과, 큰 포유류와 인간들의 심장 세포들에서의 상이한 외부로의 칼륨 전류들의 영향, 예를 들면 iKr과 iKs의 영향에 관한 특정 프로필 사이의 관계를 나타낸다.
상기 기술된 이들의 작용 프로필 때문에, 이 물질들은 빈박 심장 부정맥증의 억제를 위하여 적합하고, 큰 포유류와 인간에서 심장 부정맥증의 예방과 치료를 위하여 사용될 수 있다. 특히, 이 물질들은 급속부정맥증, 예를 들면 심박동수가 2배로 증가하는 부정맥증의 발생을 방지하는데 적합하다.
사용될 투여량은 개인마다 달라질 수 있으며, 치료할 상태의 타입과 사용된 물질과 투여 형태에 따라서 자연히 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 활성 물질의 함량을 1회 투여량당 0.5∼100mg, 특히 1∼250mg 갖는 의약 형태가, 큰 포유류, 특히 인간에 대한 투여에 적합하다.
치료제로서, 일반식 Ⅰ의 화합물들은 예컨대, 정제, 캡슐, 좌약 또는 용액과 같은 약제로서 통상적인 약제 보조제와 함께 포함될 수 있다. 이들 생약제제들은 예컨대, 락토오스, 녹말 또는 활석 또는 액체 파라핀과 같은 종래의 고체 또는 액체 부형제들 및/또는 정제 붕괴제, 용해제 또는 방부제와 같은 종래의 약제 보조 물질을 사용하여 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 좀 더 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
:
7-(n-부틸)-3-(2,4-디니트로페닐)-9,9-디메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
아세톤 10ml중의 7-(n-부틸)-9,9-디메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 4.7g의 용액을 아세톤 40ml중의 2,4-디니트로플루오로벤젠 4.2g의 용액에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하여, 밤새 방치하였다. 그 후에 아세톤을 회수하여, 수용성 시트르산 용액을 잔사에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출했다. 실험을 더 진행시키기 위해, 수용성 잔사를 묽은 수산화나트륨 용액으로 염기화시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 다시 2회 추출했다. 화합된 유기상들을 황산 마그네슘으로 건조하여 감량시켰다.
잔사를 에테르/헥산으로 재결정시켰다. 녹는점이 119℃인 7-(n-부틸)-3-(2,4-디니트로페닐)-9,9-디메틸-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난 5.5g을 얻었다.
표제 화합물 0.61g을 오일 바스에서 가열하면서 이소프로판올 10ml에 용해시켰다. 3.8N의 이소프로판올성 염산 용액 0.7ml를 이 용액에 첨가했다. 그 후 반응 혼합물을 냉각하여, 결과로서 얻어진 결정들을 여과했다. 녹는점이 136~138℃인 표제 화합물의 염산염 0.5g을 얻었다.
하기 표 6에 나타난 일반식 Ⅰ의 화합물들은 또한 상기한 실시예에 기술된 방법들과 이에 유사한 방법들에 따라서 제조될 수 있다.
Cyp = 시클로프로필, n = 노말, i = 이소, HTa = 하이드로젠 타르트레이트,
HCl = 염화수소, B = 염기, am = 무정형
실시예 Ⅰ:
7-(n-부틸)-3-(4-시아노페닐)-9,9-테트라메틸렌-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 하이드로젠 타르트레이트를 포함하는 정제들
정제들은 정제당 다음의 조성에 따라서 제조되었다 :
7-(n-부틸)-3-(2,4-시아노페닐)-9,9-디메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 하이드로젠 타르트레이트 20mg
옥수수 전분 60mg
락토오스 135mg
젤라틴(10% 용액으로) 6mg
활성물질과 옥수수 전분 및 락토오스는 10% 농도의 젤라틴 용액을 사용하여 농축시켰다.
페이스트를 분쇄하고, 결과로서 얻어진 그래뉼을 적당한 트레이에 옮겨서, 45℃에서 건조시켰다. 건조된 그래뉼을 분쇄기를 통과시켜, 다음의 보조제들과 함께 혼합기내에서 혼합시켰다 :
활석 5mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
옥수수 전분 9mg
그 후에 압축시켜서 240mg의 정제를 만들었다.
본 발명에 따른 화합물들은 심장부정맥의 치료 및/또는 예방을 위하여 유용한 약물학적 특성을 갖고 있으며, 이들은 심장부정맥의 치료를 위하여, 특히 빈박(頻搏)부정맥의 치료를 위하여 특히 적합한 항부정맥 작용 프로필을 나타낸다.
Claims (8)
- 하기 일반식 Ⅰ의 화합물들 및 이들의 약물학적으로 허용가능한 산부가염들:여기에서,R1은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 4∼7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬기이고,R2는 저급 알킬기이고,R3는 저급 알킬기이거나, 또는R2와 R3는 함께 3∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 사슬을 형성하고,R4는 오르토 또는 파라 위치에 니트로, 시아노 또는 저급 알카노일로 모노치환된 페닐라디칼, 또는 오르토 또는 파라 위치에 니트로로 이치환된 페닐라디칼이다.
- 제 1항에 있어서, R4는 파라 위치에 시아노 또는 저급 알카노일로 모노치환된 페닐라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1은 3∼5개의 탄소원자를 갖는 알킬기이고, R2와 R3는 함께 3∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 사슬을 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 7-(n-부틸)-3-(4-시아노페닐)-9,9-테트라메틸렌-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 7-(n-부틸)-3-(4-아세틸페닐)-9,9-테트라메틸렌-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 약제학적 보조제 및/또는 담체와 제 1항에 따른 화합물들의 약물학적인 활성량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1항에 따른 화합물을 사용하여 심장 부정맥의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 제제를 제조하는 것을 특징으로 하는 약제 제조방법.
- 하기 일반식 Ⅱ의 화합물들을 하기 일반식 Ⅲ의 화합물들과 반응시켜 하기 일반식 Ⅰ의 화합물들을 얻고, 선택적으로 일반식 Ⅰ의 유리 화합물들을 이들의 산부가염들로 전환시키거나 또는 산부가염들을 일반식 Ⅰ의 유리 화합물들로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 Ⅰ의 화합물들 및 이들의 약물학적으로 허용가능한 산부가염들의 제조방법 :여기에서,R1은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 4∼7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬기이고,R2는 저급 알킬기이고,R3는 저급 알킬기이거나, 또는R2와 R3는 함께 3∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 사슬을 형성하고,R4는 오르토, 또는 파라 위치에 니트로, 시아노 또는 저급 알카노일로 모노치환된 페닐라디칼, 또는 오르토 또는 파라 위치에 니트로로 이치환된 페닐라디칼이고,여기에서, R1, R2및 R3는 상기 의미를 가지고,R4-X Ⅲ여기에서, R4는 상기 의미를 가지며, X는 할로겐이다.
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