CN116710425A - 用于治疗涉及兰诺定受体的病症的药剂 - Google Patents

Abstract

本公开涉及1,4‑苯并硫氮杂衍生物及其用途，用于治疗与调节细胞中的钙通道功能的兰诺定受体有关的病况。

Description

用于治疗涉及兰诺定受体的病症的药剂

交叉引用

本申请要求于2020年11月17日提交的美国临时申请号63/114,724的权益，该申请通过引用整体并入本文。

背景技术

肌质网(SR)是细胞中的一种结构，其功能之一作为专门的细胞内钙(Ca²⁺)储库。兰诺定受体(RyR)是SR中的通道，其开放和闭合以调节Ca²⁺从SR释放到细胞的胞内细胞质中。从SR释放到细胞质中的Ca²⁺增加细胞质的Ca²⁺浓度。RyR的开放概率是指RyR在任何给定时刻打开的可能性，因此能够将Ca²⁺从SR释放到细胞质中。已知有三种RyR亚型。RyR1是哺乳动物的骨骼肌中表达的主要亚型，RyR2主要存在于心肌中，然而RyR3表达在骨骼肌中的较低。

从SR释放的Ca²⁺是由几种RyR结合蛋白调节的。Calstabin1(FKBP12)和Calstabin2(FKBP12.6)分别稳定RyR1和RyR2的闭合状态。RYR1或RYR2的突变的特征分别是Calstabin1或Calstabin2的结合降低，以及与收缩信号无关的不适当的通道开放。这种通道打开会通过翻译后修饰如RyR通道的PKA磷酸化、氧化或亚硝基化而进一步加剧。所引起的Calstabin解离可以导致通道渗漏，其在静息条件下表现出开放概率的病理性增加。SR Ca²⁺渗漏导致SR Ca²⁺含量降低，可用于释放的Ca²⁺减少，因此肌肉收缩较弱。

发明内容

在一些实施方案中，本文描述了式(I)化合物：

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

前提是

(a)其中(i)R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢；(ii)R^1b是OH或甲氧基；或(iii)R²是-C(O)OtBu或-C(O)OCH₂Ph的化合物被排除；

(b)当R^1d是甲基时，则R²不是4-甲氧基苄基；并且

(c)当R^1a是甲基、Cl、CN或F时，或当R^1b是Br时，则R²不是甲基、-C(═O)H、-C(═O)Me、-C(═O)Et或-C(═O)Ph。

在一些实施方案中，本文描述了单位剂型的药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和本公开的化合物。

在一些实施方案中，本文描述了病况的方法，例如，与兰诺定受体相关的病况，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本公开的化合物。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请明确地和单独地指示为通过引用并入。

附图说明

图1.化合物2改善来自亨廷顿病(HD)患者的脑微粒体裂解物中的Calstabin2/RyR2结合。

图2.Rycal(化合物2和参比化合物S107)以浓度依赖性方式增加Calstabin2与HD微粒体的结合。◆化合物2；■S107。

图3.化合物2减少从HD微粒体的钙渗漏。◆HD；■对照组；▲HD/化合物2。图3a：随时间变化的Fluo-4信号(起始信号的百分比)。图3b：Ca²⁺渗漏(信号增加的百分比)。

具体实施方案

本公开提供了1,4-苯并硫氮杂衍生物及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是兰诺定受体(RyR)钙通道稳定剂，称为Rycal。本公开进一步提供了使用这些化合物治疗病况，例如与兰诺定受体相关的病况的方法。

在一些实施方案中，本公开的化合物是脑渗透的，并适用于治疗与中枢神经系统(CNS)相关的病症和病况。在一些实施方案中，本公开的化合物是脑渗透的、代谢稳定的，并在治疗与兰诺定受体相关的CNS病况方面具有药理学活性。

本公开的化合物

在一些实施方案中，本公开提供了式(I)化合物：

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢的式(I)化合物被排除。在一些实施方案中，其中R^1b是OH或甲氧基的式(I)化合物被排除。在一些实施方案中，其中R²是-C(O)OtBu或-C(O)OCH₂Ph的式(I)化合物被排除。在一些实施方案中，当R^1d是甲基时，则R²不是4-甲氧基苄基。在一些实施方案中，当R^1a是甲基、Cl、CN或F时，或当R^1b是Br时，则R²不是甲基、-C(═O)H、-C(═O)Me、-C(═O)Et或-C(═O)Ph。

在一些实施方案中，R^1a是吸电子基团。在一些实施方案中，R^1b是吸电子基团。在一些实施方案中，R^1c是吸电子基团。在一些实施方案中，R^1d是吸电子基团。

在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤代烷基。在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是三氟甲基。在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是氟。在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是氯。在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是溴。在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是碘。在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤代烷氧基。在一些实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是三氟甲氧基。

在一些实施方案中，R^1a是三氟甲基。在一些实施方案中，R^1b是三氟甲基。在一些实施方案中，R^1c是三氟甲基。在一些实施方案中，R^1d是三氟甲基。在一些实施方案中，R^1a是三氟甲氧基。在一些实施方案中，R^1b是三氟甲氧基。在一些实施方案中，R^1c是三氟甲氧基。在一些实施方案中，R^1d是三氟甲氧基。

在一些实施方案中，R^1a是氟。在一些实施方案中，R^1b是氟。在一些实施方案中，R^1c是氟。在一些实施方案中，R^1d是氟。在一些实施方案中，R^1a是氯。在一些实施方案中，R^1b是氯。在一些实施方案中，R^1c是氯。在一些实施方案中，R^1d是氯。在一些实施方案中，R^1a是溴。在一些实施方案中，R^1b是溴。在一些实施方案中，R^1c是溴。在一些实施方案中，R^1d是溴。在一些实施方案中，R^1a是碘。在一些实施方案中，R^1b是碘。在一些实施方案中，R^1c是碘。在一些实施方案中，R^1d是碘。

在一些实施方案中，R²是-C(O)NR³R⁴，并且该化合物具有式(I’)

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是独立取代或未取代的；并且

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是未取代的或取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，其中(i)R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢的式(I’)化合物被排除。在一些实施方案中，其中R^1b是甲氧基的式(I’)化合物被排除。

在一些实施方案中，R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成未取代的杂环。在一些实施方案中，R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成取代的杂环。在一些实施方案中，R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成未取代的哌嗪基环。在一些实施方案中，R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成取代的哌嗪基环。

在一些实施方案中，本公开提供了式(II)化合物

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R⁹是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的或氢；

-每个R¹⁰是独立地烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-NR³R⁴、-OR⁵或-SR⁷，其各自是未取代的或取代的；并且

-m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢的式(II)化合物被排除。在一些实施方案中，其中R^1b是甲氧基的式(II)化合物被排除。

在一些实施方案中，本公开提供了式(III)化合物

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、

-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，其中(i)R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢的式(III)化合物被排除。在一些实施方案中，其中R^1b是甲氧基的式(III)化合物被排除。

在一些实施方案中，本公开提供了式(IV)化合物：

其中

-每个R¹是独立地卤素、卤代烷基、卤代烷基氧基；并且

-n是1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，R¹是卤素。在一些实施方案中，R¹是氟。在一些实施方案中，R¹是氯。在一些实施方案中，R¹是溴。在一些实施方案中，R¹是碘。在一些实施方案中，R¹是卤代烷基。在一些实施方案中，R¹是卤代甲基。在一些实施方案中，R¹是CF₃。在一些实施方案中，R¹是卤代烷基氧基。在一些实施方案中，R¹是卤代甲氧基。在一些实施方案中，R¹是三氟甲氧基。

在一些实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。在另一个实施方案中，n是3。在另一个实施方案中，n是4。

在一些实施方案中，n是1并且R¹位于苯并硫氮杂环的第6位，并且该化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，n是1并且R¹位于苯并硫氮杂环的第7位，并且该化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，n是1，并且R¹位于苯并硫氮杂环的第8位，并且该化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，n是1，R¹位于苯并硫氮杂环的第9位，并且该化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，n是2，R¹位于苯并硫氮杂环的第7位和第8位，并且该化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(化合物(1))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即哌嗪-1-基(7-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(化合物(2))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即哌嗪-1-基(9-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(化合物(3))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即哌嗪-1-基(7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(化合物(4))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即哌嗪-1-基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(化合物(5))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即(7,8-二氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮(化合物(6))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即(6-氯-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮(化合物(7))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即哌嗪-1-基(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(化合物(8))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即(6-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮(化合物(9))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。/>

在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物，即(6-碘-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮(化合物(10))，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。

本文所描述的若干部分可以是取代的或未取代的。任选取代基的非限制性实例包括羟基基团、巯基基团、卤素、氨基基团、硝基基团、亚硝基基团、氰基基团、叠氮基基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基基团、甲醛基团、亚胺基团、烷基基团、卤代烷基基团、烯基基团、卤代烯基基团、炔基基团、卤代炔基基团、烷氧基基团、芳基基团、芳氧基基团、芳烷基基团、芳基烷氧基基团、杂环基基团、酰基基团、酰基氧基基团、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基团、环氧基团和酯基团。任选取代基的其他非限制性实例包括卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、氰基、叠氮基、氧代、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫基烷基和硫基芳基。

烷基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状的烷基基团。烷基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

直链烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

支链烷基基团包括被任意数量的烷基基团取代的任何直链烷基基团。支链烷基基团的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。取代的烷基基团的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基和3-羧丙基。

环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。环烷基基团还包括稠合、桥接和螺双环以及更高级的稠合、桥接和螺系统。环烷基基团可以被任意数量的直烷基、支链烷基或环烷基取代。环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、2-甲基-环丙-1-基、环丙-2-烯-1-基、环丁基、2,3-二羟基环丁-1-基、环丁-2-烯-1-基、环戊基、环戊-2-烯-1-基、环戊-2,4-二烯-1-基、环己基、环己-2-烯-1-基、环庚基、环辛基、2,5-二甲基环戊-1-基、3,5-二氯环己-1-基、4-羟基环己-1-基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢戊烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。

烯基和亚烯基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状的烯基基团。烯基基团的烯可以是，例如，E、Z、顺式、反式、末端或外-亚甲基。例如，烯基或亚烯基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。烯基和烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯-1-基、异丙烯基、丁-1-烯-4-基；2-氯乙烯基、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基和7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基。

炔基或炔基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状的炔基基团。炔基或炔基基团的三键可以是内部的或末端的。炔基或炔基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。炔基或炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔-1-基、丙-1-炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基；5-羟基-5-甲基己-3-炔-1-基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基和5-羟基-5-乙基庚-3-炔-1-基。

卤素基团可以是，例如，氯、溴、氟或碘。卤代烷基基团可以是被任意数量的卤素原子取代的任何烷基基团，例如，氟、氯、溴和碘原子。卤代烯基基团可以是被任意数量的卤素原子取代的任何烯基基团。卤代炔基基团可以是被任意数量的卤素原子取代的任何炔基基团。卤代烷基基团的非限制性实例是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基溴甲基、氯甲基、氟甲基和碘甲基。

烷氧基基团可以是，例如，被任何烷基、烯基或炔基基团取代的氧原子。醚或醚基团包括烷氧基基团。烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。烷氧基基团可以是，例如，取代的或未取代的。烷氧基基团可以被，例如，氧代、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基取代。

卤代烷氧基基团是被一个或多个卤素原子即F、Cl、Br或I取代的烷氧基基团。卤代烷氧基基团的非限制性实例包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三碘甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基、三溴乙氧基、三碘乙氧基、三氟丙氧基、三氯丙氧基、三溴丙氧基、三碘丙氧基、三氟异丙氧基、三氯异丙氧基、三溴异丙氧基、三碘异丙氧基、三氟异丁氧基、三氯异丁氧基、三溴异丁氧基和三碘异丁氧基。卤代烷氧基基团可以被，例如，氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基取代。例如，卤代烷氧基基团的卤素或氢基基团可以被氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基任选地取代。

芳基基团可以是杂环的或非杂环的。芳基基团可以是单环的或多环的。芳基基团可以被本文所描述的任意数量的取代基取代，例如，烃基基团、烷基基团、烷氧基基团和卤素原子。芳基基团的非限制性实例包括苯基、甲苯酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。取代的芳基基团的非限制性实例包括3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-环丙基苯基、4-二乙氨基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲基苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。

取代的芳基基团的非限制性实例包括2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N,N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N,N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N,N-二甲氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基和4-(N,N-二乙基氨基)苯基。

芳氧基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的氧原子。醚或醚基团包括芳氧基基团。芳氧基基团可以是取代的或未取代的。芳氧基基团可以被例如，氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基取代。例如，卤代烷氧基基团的卤素或氢基基团可以被氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基任选地取代。

杂环可以是含有非碳环原子的任何环，该非碳环原子是例如N、O、S、P、Si、B或任何其他杂原子。杂环可以被任意数量的取代基例如烷基基团和卤素原子取代。杂环可以是芳族(杂芳基)或非芳族的。杂环的非限制性实例包括哌嗪、吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。

杂环(杂环基)的非限制性实例包括：具有含有一个或多个杂原子的单个环的杂环单元，其非限制性实例包括二氮杂环丁烯基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、噁噻唑烷二壬基、噁唑烷二壬基、乙内酰硫脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酰基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢喹啉；以及ii)具有2个或更多环的杂环单元，其中一个环是杂环，杂环的非限制性实例包括六氢-1H-吡咯烷基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。

杂芳基的非限制性实例包括：i)含有单环的杂芳基环，其非限制性实例包括，1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲氨基吡啶基；以及ii)含有2个或更多稠环的杂芳基环，稠环中的一个是杂芳基环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基喹啉基和异喹啉基。

胺是NH₂基团。烷基胺是被一个或多个烷基基团取代的胺。芳胺是被一个或多个烷基基团取代的胺。杂环胺是被一个或多个杂环基团取代的胺。杂芳胺是被一个或多个杂芳基基团取代的胺。

在一些实施方案中，化合物以互变异构形式群体存在。所有此类互变异构形式在本文中被设想为本公开的一部分。

可以纯化本文中的任何化合物。本文中的化合物可以是至少1％纯度、至少2％纯度、至少3％纯度、至少4％纯度、至少5％纯度、至少6％纯度、至少7％纯度、至少8％纯度、至少9％纯度、至少10％纯度、至少11％纯度、至少12％纯度、至少13％纯度、至少14％纯度、至少15％纯度、至少16％纯度、至少17％纯度、至少18％纯度、至少19％纯度、至少20％纯度、至少21％纯度、至少22％纯度、至少23％纯度、至少24％纯度、至少25％纯度、至少26％纯度、至少27％纯度、至少28％纯度、至少29％纯度、至少30％纯度、至少31％纯度、至少32％纯度、至少33％纯度、至少34％纯度、至少35％纯度、至少36％纯度、至少37％纯度、至少38％纯度、至少39％纯度、至少40％纯度、至少41％纯度、至少42％纯度、至少43％纯度、至少44％纯度、至少45％纯度、至少46％纯度、至少47％纯度、至少48％纯度、至少49％纯度、至少50％纯度、至少51％纯度、至少52％纯度、至少53％纯度、至少54％纯度、至少55％纯度、至少56％纯度、至少57％纯度、至少58％纯度、至少59％纯度、至少60％纯度、至少61％纯度、至少62％纯度、至少63％纯度、至少64％纯度、至少65％纯度、至少66％纯度、至少67％纯度、至少68％纯度、至少69％纯度、至少70％纯度、至少71％纯度、至少72％纯度、至少73％纯度、至少74％纯度、至少75％纯度、至少76％纯度、至少77％纯度、至少78％纯度、至少79％纯度、至少80％纯度、至少81％纯度、至少82％纯度、至少83％纯度、至少84％纯度、至少85％纯度、至少86％纯度、至少87％纯度、至少88％纯度、至少89％纯度、至少90％纯度、至少91％纯度、至少92％纯度、至少93％纯度、至少94％纯度、至少95％纯度、至少96％纯度、至少97％纯度、至少98％纯度、至少99％纯度、至少99.1％纯度、至少99.2％纯度、至少99.3％纯度、至少99.4％纯度、至少99.5％纯度、至少99.6％纯度、至少99.7％纯度、至少99.8％纯度或至少99.9％纯度。

在制备之后，可以分离和纯化本公开的化合物以获得含有以质量计至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％的化合物或其盐的量的组合物。

药学上可接受的盐

本文中的任何化合物都可以作为药学上可接受的盐提供。药学上可接受的盐包括，例如，酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。

金属盐可以产生于向本公开的化合物添加无机碱。无机碱由金属阳离子与碱性反离子，例如，氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根配对组成。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。

在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。

铵盐可以产生于向本公开的化合物添加氨或有机胺。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、咪唑或吡嗪。

在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、三甲基胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、哒嗪盐、嘧啶盐、咪唑盐或吡嗪盐。

酸加成盐可以产生于向本公开的化合物添加酸。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。

在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。

在一些实施方案中，本公开的一个或多个化合物以在氮原子上质子化盐的形式存在，包括与本文讨论的有机和无机阴离子和阳离子形成的盐。此类酸的非限制性实例包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、帕莫酸、粘液酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、唾液酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸和肉桂酸。

治疗用途

在一些实施方案中，本公开提供了能够治疗与兰诺定受体(RyR)相关的病况、病症和疾病的化合物。

在一些实施方案中，本公开提供了作为RyR调节剂的化合物，例如，Rycal化合物。Rycal化合物是小分子，它可以，例如，与渗漏RyR亚基结合、恢复Calstabin结合并修复通道渗漏。在一些实施方案中，Rycal结合到渗漏的RyR通道，恢复Calstabin结合，并在不阻断RyR通道的情况下修复通道渗漏。在一些实施方案中，Rycal化合物能够修复RyR通道中的渗漏，例如，RyR1、RyR2和/或RyR3通道。在一些实施方案中，本公开的组合物增强RyR和Calstabin(例如，RyR1和Calstabin1；RyR2和Calstabin2；以及RyR3和Calstabin1)的缔合并且/或者抑制它们的解离。

与RyR相关的病况、病症和疾病的非限制性实例包括可以通过调节RyR来治疗和/或预防的病症和疾病，并包括，例如，心脏病症或疾病、肌肉骨骼病症或疾病、与癌症相关的肌肉无力、恶性体温过高和糖尿病。本文中的化合物还可以降低发生此类病况的可能性。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗或降低发生病况的可能性的方法，该方法是通过向有需要的对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物，例如，式(I)、式(I’)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物以药物组合物形式施用。在一些实施方案中，化合物是单位剂型。在一些实施方案中，单位剂型是固体剂型。在一些实施方案中，药物组合物是适合口服施用的单位剂型。

在一些实施方案中，本公开提供了化合物，例如，如本文所述的式(I)、式(I’)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗或降低病况发生可能性的方法。

在一些实施方案中，本公开的化合物，例如，如本文所述的式(I)、式(I’)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，用于制造药物。

在一些实施方案中，病况、病症或疾病与RyR1的异常功能相关。在一些实施方案中，病况、病症或疾病与RyR2的异常功能相关。在一些实施方案中，病况、病症或疾病与RyR3的异常功能相关。

在一些实施方案中，本公开提供了一种调节对象中RyR和Calstabin的结合的方法，包括向该对象施用一定量的化合物，例如，如本文所描述的式(I)、式(I’)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其盐，其有效调节RyR结合的Calstabin的量。在一些实施方案中，化合物的使用剂量足以恢复或增强Calstabin2与RyR2的结合。在其他实施方案中，化合物的使用剂量足以恢复或增强Calstabin2与RyR2的结合。在一些实施方案中，化合物的使用剂量足以恢复或增强Calstabin1与RyR1的结合。在其他实施方案中，化合物的使用剂量足以恢复或增强Calstabin1与RyR1的结合。

本公开的方法可以在体外系统(例如，培养的细胞或组织)或体内(例如，在非人类动物或人类中)实践。

兰诺定受体：激发-收缩耦合(ECC)过程

肌质网(SR)是细胞中的一种结构，其功能之一作为专门的细胞内钙(Ca²⁺)储库。兰诺定受体(RyR)是SR中的通道，其开放和闭合以调节Ca²⁺从SR释放到细胞的胞内细胞质中。从SR释放到细胞质中的Ca²⁺增加细胞质的Ca²⁺浓度。RyR的开放概率是指RyR在任何给定时刻打开的可能性，因此能够将Ca²⁺从SR释放到细胞质中。

RyR是SR上的主要Ca²⁺释放通道，负责横纹肌中的激发-收缩耦合(ECC)。在三种已知的RyR亚型(RyR1、RyR2和RyR3)中，RyR1广泛表达，是哺乳动物骨骼肌中表达的主要亚型。RyR2也广泛表达，是心肌中存在的主要亚型。RyR3较低在成人骨骼肌中的表达。RyR亚型表现出高度的结构和功能同源性。该亚型形成由四个单体组成的大肌质膜复合物，四个单体构成与蛋白质相关的Ca²⁺释放通道，如激酶、磷酸酶、磷酸二酯酶和其他调节亚基。

通过几种RyR结合蛋白调节从SR释放的Ca²⁺。钙调蛋白是Ca²⁺信号传导的关键介质，对RyR开放概率施加积极和消极的影响。Calstabin1(FKBP12)和Calstabin2(FKBP12.6)分别稳定RyR1和RyR2的闭合状态。Calstabin1主要与骨骼肌RYR1相关，而心肌RyR2具有对于Calstabin2最高的匹配度。

RYR1或RYR2中的突变可以分别引起Calstabin1和Calstabin2的结合减少。RyR的应激诱发的翻译后修饰(包括PKA磷酸化、氧化和亚硝基化)还可以导致Calstabin与RyR通道的结合减少。通道的基因突变和/或应激诱发的翻译后修饰可以导致Calstabin从RyR解离，并导致该通道成为渗漏通道。Calstabin的解离可以导致通道渗漏，在静息条件下表现出开放概率的病理性增加。SR的Ca²⁺渗漏导致SR的Ca²⁺含量降低，可用于释放的Ca²⁺较少，因此肌肉收缩较弱。细胞内钙渗漏具有明显的病理后果，取决于受累的组织。

兰诺定受体与中枢神经系统病症

在一些实施方案中，将本文所描述的药物组合物施用于有需要的对象。在一些实施方案中，该有需要的对象患有病况或疾病。在一些实施方案中，施用本文所描述的药物组合物以治疗患有病况或疾病的有需要的对象，其中本文中的药物组合物减轻病况或疾病的一个或多个症状。

在一些实施方案中，与RyR相关的病况是涉及兰诺定受体1(RyR1)的中枢神经系统(CNS)病症或疾病。在一些实施方案中，与RyR相关的病况是涉及兰诺定受体2(RyR2)的中枢神经系统(CNS)病症或疾病。在一些实施方案中，与RyR相关的病况是涉及兰诺定受体3(RyR3)的中枢神经系统(CNS)病症或疾病。在一些实施方案中，病况是外围中枢神经系统病况、病症或疾病。在一些实施方案中，病况是神经性病况、病症或疾病。在一些实施方案中，病况是神经退行性疾病。在一些实施方案中，病况是认知功能障碍。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于改善认知功能。在一些实施方案中，所公开的化合物可用于治疗认知功能障碍。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于减缓认知功能障碍的进展。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于降低认知功能障碍发生的可能性。

在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗或降低发生神经系统病况、病症和疾病的可能性的方法，该方法是通过向有需要的对象施用一定量的本文所描述的化合物，例如，式(I)化合物、式(I’)化合物、式(II)化合物，式(III)化合物、式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物。

在一些实施方案中，本公开涉及使用本文的化合物，例如式(I)化合物、式(I’)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物，用于治疗或降低发生神经系统病况、病症和疾病的可能性。

在另一个实施方案中，本公开涉及本文所描述的化合物，例如，式(I)化合物、式(I’)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物，用于治疗或降低发生神经系统病况、病症和疾病的可能性。

在一些实施方案中，通过本公开的化合物可治疗或可预防的病况、病症和疾病包括阿尔茨海默病、创伤后应激障碍(PTSD)、亨廷顿病、神经病变、癫痫发作病症、肌萎缩侧索硬化症(ALS、LouGehrig疾病)、脊髓小脑性共济失调和帕金森病。

在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗运动障碍。运动障碍的非限制性实例包括共济失调、肌张力障碍、舞蹈病、亨廷顿病、功能性运动障碍、多系统萎缩、帕金森病、帕金森症、阿尔茨海默病引起的运动障碍、进行性核上性麻痹、不宁腿综合征、迟发性运动障碍、图雷特综合征、震颤和威尔森氏症。

在一些实施方案中，运动障碍是震颤或特征是震颤。震颤的非限制性实例包括特发性震颤、帕金森症震颤、肌张力障碍性震颤、小脑震颤、心因性震颤、直立性震颤和生理性震颤。

在一些实施方案中，运动障碍是特发性震颤。特发性震颤是主要出现在双侧上肢的震颤，或少见于其他部位，如头部、颈部、声带或下肢。特发性震颤是最常见的运动障碍之一，并随着年龄的增长而恶化。特征性地，特发性震颤在尝试使用上肢时比在休息时更明显。因此，手写或绘画困难通常是明显的。

神经退行性疾病的其他实例包括帕金森样病、多发性硬化症、自身免疫性病症、匹克病、弥漫性路易体病、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson综合征)、多系统变性(Shy-Drager综合征)、运动神经元疾病、肌萎缩侧索硬化症、退行性共济失调、皮质基底变性、关岛ALS-帕金森-痴呆复合体、亚急性硬化性全脑炎、突触核蛋白病、原发性进行性失语症、纹状体变性、马查多-约瑟夫病/脊髓小脑性共济失调3型和橄榄核桥脑小脑变性、吉尔斯德拉图雷特病、延髓和假性延髓麻痹、脊柱和脊髓肌萎缩(肯尼迪病)、原发性侧索硬化症、家族性痉挛性截瘫、韦德尼格-霍夫曼病、库格尔伯格-韦兰德病、泰萨克病、桑德霍夫病、家族性痉挛性疾病、沃尔法特-库格尔伯格-韦兰德病、痉挛性下肢轻瘫、进行性多灶性白质脑病、朊病毒病，包括克雅氏病、格斯特曼-施特劳斯勒-舍因克病、库鲁病和致命的家族性失眠。

神经退行性疾病还包括缺血性和出血性中风、脊髓损伤、脑损伤、精神分裂症、自闭症、共济失调、肌萎缩侧索硬化症、Lou Gehrig疾病、莱姆病、脑膜炎、偏头痛、运动神经元疾病、疼痛、脑损伤、脑功能障碍、脊髓病症病、周围神经系统症病、颅神经症病、自主神经系统症病、睡眠障碍、头痛、下背部和颈部疼痛、神经性疼痛、痴呆、谵妄和痴呆头晕和眩晕、麻木和昏迷、头部受伤、中风、神经系统肿瘤、脑或脊髓感染、朊病毒疾病、抑郁症和药物成瘾。

痴呆是指由于大脑或中枢神经系统中的损伤或疾病而引起超出了正常衰老预期的认知功能的下降。痴呆通常影响认知功能，如学习、记忆、注意力、语言技能和解决问题的能力。痴呆的类型和原因包括阿尔茨海默病、血管性痴呆(也称为多梗死痴呆)、宾斯旺格病、路易体痴呆(DLB)、酒精诱发的持续性痴呆、额颞叶变性(FTLD)、匹克病、额颞叶痴呆(或额叶变型FTLD)、语义痴呆(或颞叶变型FTLD)、进行性非流利性失语症、克雅氏病-拉科布病、亨廷顿病、帕金森氏病和AIDS痴呆复合症。

“肌萎缩侧索硬化症”或“ALS”是一种进行性神经退行性疾病，其影响上运动神经元(大脑中的运动神经元)和/或下运动神经元(脊髓中的运动神经元)并导致运动神经元死亡。ALS的非限制性实例包括经典ALS(通常影响下运动神经元和上运动神经元)、原发性侧索硬化症(PLS，通常仅影响上运动神经元)、进行性延髓麻痹(PBP或延髓发作，ALS的一种形式，通常以吞咽、咀嚼和说话困难开始)、进行性肌肉萎缩(PMA，通常仅影响下运动神经元)和家族性ALS(ALS的遗传版本)。

“多发性硬化症”或“MS”是一种进行性神经退行性疾病，导致覆盖神经细胞(特别是脑和脊髓)的髓磷脂被破坏。多发性硬化的非限制性实例包括复发-缓解(RRMS)(通常以发作后部分或完全恢复(也称为加重、复发或发作)为特征)、继发性进行性(SPMS)(通常以复发较少、残疾和症状增加为特征)和原发性进行性(PPMS)(通常以症状进展和无缓解的残疾为特征)。

“阿尔茨海默病”或“AD”是一种进行性神经退行性疾病，其特征是痴呆，并由美国精神病学协会(在DSM IV中)定义为包括记忆障碍在内的多种认知缺陷的发展。

帕金森病是一种神经退行性疾病。许多与帕金森病相关的体征和症状可以先于典型的帕金森病，在一些情况下早很多年。多巴胺能黑质受累，是该疾病主要运动特征的基础，发生于该疾病在神经病理学水平上进展顺利的时候。帕金森病的运动特征以肌肉僵硬、震颤、步态和姿势异常、身体运动减慢(运动迟缓)为特征以及，在极端情况下，身体运动丧失(运动不能)。主要症状是基底神经节对运动皮层和大脑其他区域的刺激减少的结果，通常是由大脑多巴胺能神经元中产生的多巴胺的形成和作用不足引起的。帕金森病的运动特征只是一种更广泛散布的病症的组成部分，该病症会导致大量的非运动体征和症状，包括嗅觉功能障碍、REM睡眠行为障碍(RBD)、便秘、抑郁和认知缺陷。许多这些体征和症状可能比运动症状早几年到十年或更长时间。

帕金森样疾病：若干其他病况具有帕金森病特征，并可互换地称为帕金森样病、继发性帕金森症、帕金森综合征或非典型帕金森病。这些神经系统综合征的特征可以是震颤、运动功能减退、强直和姿势不稳。几种病因可以导致类似的症状，包括一些毒素、代谢性疾病和非帕金森病神经系统疾况。常见的原因是药物的副作用，主要是精神安定药抗精神病药，特别是吩噻嗪类(如奋乃静和氯丙嗪)、噻吨类(如三氟噻吨和珠氯噻醇)和苯丁酮类(如氟哌啶醇(Haldol))、哌嗪类(如齐拉西酮)，以及罕见的抗抑郁药。其他原因包括但不限于橄榄体脑桥小脑变性；进行性核上性麻痹；皮质基底节变性；颞额叶痴呆；由抗精神病药物、丙氯拉嗪或胃复安诱发的药物疾病；一氧化碳中毒；头部创伤；和亨廷顿病帕金森症。在一些情况下，α-突触核蛋白病可导致帕金森样疾病、继发性帕金森症、帕金森综合征或非典型帕金森病。在一些实施方案中，本文描述的方法用于诊断帕金森样疾病、继发性帕金森症和帕金森综合征。

认知功能障碍

在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗认知功能障碍。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗或降低发生认知功能障碍的可能性的方法，或用于改善认知功能的方法，其通过向有需要的对象施用一定量的本文所描述的化合物，例如，式(I)化合物、式(I-A)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物。

在一些实施方案中，本公开涉及使用本文所描述的化合物，例如，式(I)化合物、式(I-A)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物，用于治疗或降低发生认知功能障碍的可能性，或用于改善认知功能。

在一些实施方案中，本公开涉及本文所描述的化合物，例如式(I)化合物、式(I-A)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物，用于治疗或降低发生认知功能障碍的可能性，或用于改善认知功能。

在一些实施方案中，认知功能障碍与压力相关的认知功能障碍或与年龄相关的认知功能障碍或其组合有关。在一些实施方案中，认知功能障碍与疾病有关。与认知功能障碍有关的疾病的非限制性实例是创伤后应激障碍、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、广泛性焦虑障碍、强迫症、精神分裂症、双相情感障碍、帕金森病和重度抑郁症。

在一些实施方案中，本公开的化合物改善认知功能，例如，短期记忆、长期记忆、注意力、学习及其任意组合。

兰诺定受体2与心脏病

在一些实施方案中，与RyR相关的病况是涉及兰诺定受体2(RyR2)的心脏病症或疾病。RyR2通道通过调节心肌ECC所需的心肌细胞的肌质网(SR)中Ca²⁺的释放，在细胞内钙处理中起主要作用。RyR2通道是一种大分子复合物，包括四个相同的RyR2亚基，它们均结合一个Calstabin2(FKBP12.6)和其他相互作用的蛋白质，如磷酸酶和激酶。Calstabin2的结合在心脏的静息期(心脏舒张)将通道稳定在闭合状态，从而防止舒张期钙从SR渗漏，并在功能上耦合RyR2通道组以允许在激发-收缩耦合期间同步打开。

通过蛋白激酶A(PKA)磷酸化RyR2是战或逃反应的重要组成部分。磷酸化通过增加针对给定触发物释放的Ca²⁺量来增加心脏EC耦合增益。该过程增强肌肉收缩并提高运动能力。该信号传导通路提供了一种机制，通过该机制，交感神经系统(SNS)的激活响应压力，导致心输出量增加。PKA对RyR2的磷酸化增加通道对钙依赖性活化的敏感性。灵敏度的增加导致开放概率增加，钙从SR释放到细胞内的细胞质中。

心力衰竭(HF)的特征是持续的肾上腺素能亢进状态，其中血清儿茶酚胺水平慢性升高。这种慢性高肾上腺素能状态的一个结果是RyR2的持续PKA过度磷酸化，使得每个同源四聚体RyR2通道中的四个Ser2808中有3-4个被慢性磷酸化。RyR2的慢性PKA过度磷酸化与RyR2通道大分子复合物中通道稳定化亚基Calstabin2的耗竭有关。Calstabin2的耗竭导致从RyR复合物的舒张期SR Ca²⁺渗漏，并导致收缩力受损。由于向内去极化电流的激活，这种舒张期SR Ca²⁺渗漏也与致命的心律失常有关。用缺乏PKA磷酸化位点的RyR2(RyR-S2808A)工程改造的小鼠在心肌梗死(MI)后免受HF进展的影响。此外，HF中RyR2的慢性PKA过度磷酸化与RyR2大分子复合物的重塑有关。重塑包括磷酸酶PP1和PP2a(损害Ser2808的去磷酸化)和来自RyR2复合物的cAMP特异性4型磷酸二酯酶(PDE4D3)的消耗。RyR2复合物中PDE4D3的耗尽导致局部cAMP水平持续升高。因此，舒张期SR Ca²⁺渗漏会导致HF进展和心律失常。RyR通道的其他翻译后修饰(氧化和亚硝基化)进一步推动了渗漏。

RyR渗漏与多种心脏病症、病况和疾病有关。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是心力衰竭。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是心肌梗死(MI)。在一些实施方案中，心力衰竭是充血性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是慢性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是收缩性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是舒张性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是急性失代偿性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是射血分数降低或保留的心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是急性心力衰竭，例如，保留心肌梗死或心肌病后的心脏功能。

在一些实施方案中，心脏病症或疾病包括心脏缺血/再灌注(I/R)损伤。I/R损伤可以发生在用于治疗心肌梗死(MI)的冠状动脉血管成形术或溶栓后，或发生在心脏搭桥手术或心脏移植期间/之后。

在一些实施方案中，心脏病症或疾病的特征是心律不齐或心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是房性心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是室性心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是心房颤动。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是心室颤动。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是房性快速性心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是室性快速性心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是房性心动过速。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是室性心动过速。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是病态窦房结综合征。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是婴儿猝死综合征(SDIS)。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是不明原因猝死(SUD)。

在一些实施方案中，心脏病症或疾病是儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)。CPVT是最致命的遗传性致心律失常病症之一。CPVT发生在没有结构性心脏病的情况下，其特征是肾上腺素介导的室性心律失常，与心源性猝死(SCD)的高发病率相关。患者通常在生命的前十年或第二个十年中出现应激诱发的晕厥。CPVT与编码与心肌细胞肌质网(SR)相关蛋白质的两个基因的突变有关。最常观察到的形式是1型CPVT1，由于RyR2突变引起的常染色体显性形式。这种类型编码细胞内SR钙释放通道。CPVT相关的RyR2突变导致RyR2通道渗漏，这是由于Calstabin2(FKBP12.6)亚基的结合减少，从而稳定通道的闭合状态。RyR2(RyR2-R2474S小鼠)中R2474S突变杂合子(发生在患有CPVT1的人类中)的小鼠可以表现出运动诱发的室性心律失常和心源性猝死。用增强Calstabin2与突变RyR2-R2474S通道结合的Rycal治疗可以抑制通道渗漏并预防心律失常。

兰诺定受体1与肌肉骨骼疾病

在一些实施方案中，与RyR相关的病况是涉及兰诺定受体1(RyR1)的肌肉骨骼病症或疾病。RyR1大分子复合物由560-kDa RyR1亚基的四聚体组成，该亚基形成调节通道功能的蛋白质(包括PKA和磷酸二酯酶4D3(PDE4D3)、蛋白磷酸酶1(PP1)和Calstabin1)的支架。A-激酶锚定蛋白(mAKAP)将PKA和PDE4D3靶向RyR1，而亲棘蛋白靶向PP1至通道。PKA、PP1和PDE4D3的催化和调节亚基调节PKA介导的RyR1在Ser2843(小鼠中的Ser2844)处的磷酸化。PKA介导的RyR1在Ser2844处的磷酸化增加通道对细胞质Ca²⁺的敏感性，降低Calstabin1对RyR1的结合亲和力，并使通道的闭合状态失稳。

骨骼肌中的Calstabin1浓度可以是约200nM。RyR1的PKA磷酸化可以将Calstabin1与RyR1的结合亲和力从大约100-200nM降低到超过600nM。因此，在生理条件下，由于RyR1在Ser2843处的PKA磷酸化导致的Calstabin1对RyR1的结合亲和力降低足以大幅降低RyR1复合物中存在的Calstabin1的量。RyR1在Ser2843处的慢性PKA过度磷酸化导致通道渗漏(即，在静息时易于打开的通道)，这会导致骨骼肌功能障碍，这与持续的肾上腺素能状态有关，如心力衰竭个体的状态。

而且，通过磷酸化以外的翻译后修饰来调节RyR1，如通过半胱氨酸残基上的游离巯基基团的亚硝基化(S-亚硝基化)，以及通道氧化，可以增加RyR1通道活性。RyR1的S-亚硝基化和氧化均可以降低Calstabin1与RyR1的结合。

在一些实施方案中，肌肉骨骼病症或疾病是先天性肌病或先天性肌营养不良症(CMD)。先天性肌营养不良症在出生时就存在。CMD根据基因突变进行分类：1)编码骨骼肌纤维的基底膜或细胞外基质的结构蛋白的基因；2)编码推定或已证明的糖基转移酶的基因，进而影响肌营养不良蛋白聚糖(基底膜的外膜蛋白)的糖基化；以及3)其他。CMD的非限制性实例包括RYR1相关肌病(RYR1-RM)、层粘连蛋白-α2-缺陷性CMD(MDC1A)、UllrichCMG(UCMD1、2和3)、Walker-Warburg综合征(WWS)、肌肉-眼-脑疾病(MEB)、Fukuyama CMD(FCMD)、CMD加继发性层粘连蛋白缺乏症1(MDC1B)、CMD加继发性层粘连蛋白缺乏症2(MDC1C)、伴智力迟钝和脑回肥厚的CMD(MDC1D)和伴有1型肌肉营养不良症的僵硬脊柱(RSMD1)。

在一些实施方案中，肌肉骨骼疾病是RYR1相关的先天性肌病(RYR1-RM)。RYR1-RM包括一组罕见的神经肌肉疾病。受影响的个体通常表现为运动里程碑延迟、肌无力、行走障碍和严重病例时，由于骨骼肌无力导致的脊柱侧凸、眼肌麻痹和呼吸窘迫。RYR1中的致病变体编码骨骼肌中的主要钙(Ca²⁺)释放通道，对RyR1通道产生不同的影响。变体通常会破坏肌质网(SR)和肌细胞胞质之间的正常Ca²⁺流动，并且通常导致过多的Ca²⁺渗漏到细胞质中。持续的Ca²⁺渗漏会减少ECC所需的SR Ca²⁺。此外，慢性SR Ca²⁺渗漏导致线粒体钙超负荷，从而损害线粒体功能，表现为氧化超负荷和ATP产生降低。SR Ca²⁺渗漏还可以激活钙激活的蛋白酶——需钙蛋白酶，从而可能导致细胞损伤。反过来，氧化应激可以通过通道氧化和亚硝基化进一步导致RyR1 Ca²⁺渗漏。

在一些实施方案中，肌肉骨骼病症或疾病是肌营养不良症。肌营养不良症的非限制性实例包括杜氏肌营养不良症(DMD)、贝克尔肌营养不良症(BMD)、肢带型肌营养不良症(LGMD)、面肩肱营养不良症、强直性肌营养不良症、先天性肌营养不良症(CMD)、远端肌营养不良症、Emery-Dreifuss肌营养不良症和眼咽肌营养不良症。

杜氏肌营养不良症(DMD)是主要致死性儿童遗传病之一。与DMD相关的肌营养不良蛋白突变导致肌营养不良蛋白完全丧失，从而破坏肌下细胞骨架和细胞外基质之间的联系。这种联系对于保护和稳定肌肉免受收缩引起的损伤至关重要。由于肌营养不良蛋白突变引起的肌肉节不稳定性具有级联效应。一个主要作用是增加胞质Ca²⁺浓度，这导致Ca²⁺依赖性蛋白酶(需钙蛋白酶)的活化。另一个影响是炎症和iNOS活性升高，这可以导致蛋白质、脂质和DNA的氧化/亚硝基化。DMD肌肉病理是渐进的，远远超过肌瘤的不稳定性。因此，病理学与肌膜的不稳定性一致，增加了对进一步损伤的易感性。RyR1的过度氧化或亚硝基化可以破坏Calstabin1与RyR1复合物的相互作用，导致RyR1渗漏和肌肉无力。用Rycal治疗改善肌肉功能指数。

在一些实施方案中，肌肉骨骼病症或疾病是癌症恶病质，即，与癌症相关的肌肉无力。在一些实施方案中，与癌症相关的肌肉无力是癌症恶病质，例如，由于具有骨转移的癌症。肌肉无力和肌肉萎缩(恶病质)是癌症患者常见的副肿瘤性疾病。这些病况会导致显著的疲劳，并大大降低患者的生活质量。在特定的癌症中，例如，伴有骨转移的前列腺癌和乳腺癌，RyR1被氧化并诱导成变得渗漏。通过施用Rycal化合物来修复渗漏可以改善肌肉功能。可以用本文中的化合物治疗的与恶病质相关的癌症的非限制性实例包括乳腺癌、前列腺癌、骨癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌和胃肠道癌。这些情况会导致严重的疲劳，并大大降低患者的生活质量。本公开提供了一种用于治疗、预防和降低癌症患者发生肌肉无力的可能性的方法，例如，基于修饰(例如，RyR1的氧化状态)的存在，其状态诱导RyR1变得渗漏。通过施用Rycal化合物来预防或降低发生渗漏的可能性可以改善肌肉功能。

在一些实施方案中，肌肉骨骼病况或疾病是与年龄相关的肌肉质量和力量的丧失(少肌症)。少肌症会导致残疾和死亡率增加。与来自年轻(3-6个月)成年小鼠的RyR1相比，来自老年小鼠的RyR1可以被氧化、半胱氨酸-亚硝基化并耗尽Calstabin1。用Rycal治疗老年小鼠可以稳定Calstabin1与RyR1的结合，减少细胞内钙渗漏，降低活性氧(ROS)，并增强破伤风Ca²⁺的释放，肌肉特异性力量和运动能力。

在一些实施方案中，本公开的组合物可用于治疗胰腺病况，例如糖尿病。在一些实施方案中，本公开的组合物通过降低经由渗漏RyR2发生细胞内钙渗漏的可能性来治疗II型糖尿病。这种渗漏导致线粒体钙过载，并减少ATP的产生，从而降低K_ATP通道的激活。通道激活的降低阻止了质膜的去极化。这种阻断减少了质膜电压门控钙通道的活化，该通道是胰岛素分泌所需的钙的主要来源。

药物组合物

本公开的化合物可以以适合体内施用的生物相容形式单独或作为药物组合物施用于人或动物对象。例如，该对象可以是老年人、成人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿、婴儿、新生儿和非人类动物。在一些实施方案中，该对象是患者。

将本公开的化合物配制为药物组合物，用于以适合体内施用的生物相容形式施用于人类对象。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文所公开的化合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体的混合物。药学上可接受的载体优选在与组合物的其他成分相容并且对受体无害的意义上是可接受的。

施用途径的非限制性实例包括口服、舌下、颊、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、透皮、经皮、鼻内、阴道内、直肠、眼部和呼吸(经由吸入施用)。在一些实施方案中，化合物直接施用于CNS中，例如通过直接腰椎内注射或脑室内输注化合物到脑脊液(CSF)，或通过脑室内、鞘内或间质施用。施用可以是对象的肌肉，例如对象的心脏或骨骼肌。在一些实施方案中，经由插入对象心脏的导管将化合物通过靶向递送至心肌细胞而施用于对象。在一些实施方案中，化合物是口服施用的。

用于固体口服施用的药物组合物包括片剂或糖衣丸、舌下含片、胃抗性片剂、小袋、胶囊(包括明胶胶囊)、散剂和颗粒剂。用于液体口服、鼻腔、口腔或眼部施用的药物包括乳剂、溶液、混悬液、滴剂、糖浆剂和气雾剂。这些化合物还可以经由饮用水或与食物一起以悬浮液或溶液的形式施用。

药学上可接受的赋形剂或载体的非限制性实例包括有机或无机材料，其用作药物制剂的材料并且作为以下形式中的任一种或多种掺入：填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂(pH调节剂)、着色剂、乳化剂、风味改善剂、凝胶剂、助流剂、表面活性剂(润湿剂)、防腐剂、增溶剂、稳定剂、混悬剂、甜味剂、张力剂、乳化剂、分散剂、膨胀剂、阻燃剂、润滑剂、吸收剂、增塑剂和增粘剂。

药学上可接受的填充剂/稀释剂的非限制性实例包括纤维素衍生物，包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、糖如甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、糊精(例如，麦芽糖糊精)、氨基糖、海藻酸、海藻酸钠和水。

药学上可接受的粘合剂的非限制性实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素和淀粉。

药学上可接受的崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交聚维酮。

药学上可接受的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸酯如硬脂酸镁或硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、滑石粉、山嵛酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和氢化植物油。

药学上可接受的助流剂的非限制性实例包括胶体二氧化硅、滑石粉、磷酸三钙、硅酸钙、纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉、硬脂酸镁、滑石和矿物油。水分阻隔剂的非限制性实例包括硬脂酸。

药学上可接受的增塑剂的非限制性实例包括柠檬酸三乙酯。

药学上可接受的表面活性剂的非限制性实例包括十二烷基硫酸钠或聚山梨醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇、称为“泊洛沙姆”的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚甘油脂肪酸酯如单月桂酸十甘油酯和单肉豆蔻酸十甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温)、聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯如聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚如聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯蓖麻油和硬化蓖麻油如聚氧乙烯硬化蓖麻油。

药学上可接受的调味剂的非限制性实例包括甜味剂如三氯蔗糖和合成风味油以及调味芳香剂、天然油、植物、叶子、花和水果的提取物，以及它们的组合。调味剂的非限制性实例包括肉桂油、冬青油、薄荷油、三叶草油、干草油、茴香油、桉树、薄荷、香草、柑橘油如柠檬油、橙油、葡萄和葡萄柚油，以及水果香精，包括苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝和杏。

药学上可接受的颜料或着色剂的非限制性实例包括氧化铝(干燥的氢氧化铝)、胭脂树橙提取物、碳酸钙、角黄素、焦糖、β-胡萝卜素、胭脂虫提取物、胭脂红、叶绿素铜钾钠(叶绿素-铜络合物)、二羟基丙酮、氯氧铋、合成氧化铁、亚铁氰化铁铵、亚铁氰化铁、氢氧化铬绿、氧化铬绿、鸟嘌呤、云母基珠光颜料、叶蜡石、云母、洁牙剂、滑石粉、二氧化钛、铝粉、青铜粉、铜粉和氧化锌。

缓冲或pH调节剂的非限制性实例包括酸性缓冲剂，如短链脂肪酸、柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸和富马酸；以及碱性缓冲剂，如tris、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化镁。

张力增强剂的非限制性实例包括离子和非离子剂，如碱金属或碱土金属卤化物、尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇和右旋糖。

润湿剂的非限制性实例包括甘油、鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯。

防腐剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苯并氯铵、硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯醇、氯己定和聚六亚甲基双胍。

抗氧化剂的非限制性实例包括山梨酸、抗坏血酸、抗坏血酸酯、甘氨酸、α-生育酚、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。

在一些实施方案中，固体剂型是包覆的。在一些实施方案中，固体剂型含有核心、基本上围绕核心的子涂层和基本上围绕子涂层的涂层。

在一些实施方案中，子涂层包括可膨胀聚合物，如可膨胀疏水性聚合物层(例如，羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC))。

在一些实施方案中，涂层包括肠溶聚合物。肠溶聚合物的非限制性实例包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素，HPMC-AS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物(例如，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸酯)、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、虫胶(芦荟酸酯))。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体或赋形剂用于配制液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂或混悬剂，供对象口服摄入。用于口服可溶性制剂的溶剂的非限制性实例可以包括水、乙醇、异丙醇、盐水、DMSO、磷酸钾缓冲液、磷酸盐缓冲液(PBS)、磷酸钠缓冲液、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙烷磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉基)丙磺酸缓冲液(MOPS)、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)和盐水柠檬酸钠缓冲液(SSC)。口服可溶性制剂中使用的助溶剂的非限制性实例可以包括蔗糖、尿素、cremaphor和磷酸钾缓冲液。

用于肠胃外注射的药物组合物可以包括无菌溶液，其可以是水性或非水性的、分散液、悬浮液、乳液，以及用于可注射溶液或分散液的重构的无菌粉末。该化合物可以与对象的血液等渗的无菌水溶液结合。肠胃外制剂可以通过将固体活性成分溶解于含有生理相容物质(如氯化钠或甘氨酸)的水中并具有与生理条件相容的缓冲pH值来制备，以产生水溶液，然后使溶液无菌。该制剂以单位剂量或多剂量容器形式呈现，如密封的安瓿或小瓶。该制剂通过任何注射方式递送，包括但不限于表筋膜、囊内、颅内、皮内、鞘内、肌肉内、眶内、腹膜内、脊髓内、胸骨内、血管内、静脉内、实质、皮下或舌下或通过导管进入对象的心脏。

用于直肠或阴道施用的药物组合物可以是栓剂，并且用于经皮施用的那些包括粉末、气雾剂、乳膏、软膏、凝胶和贴剂。

对于经皮施用，化合物可与皮肤渗透促进剂结合，如丙二醇、聚乙二醇、异丙醇、乙醇、油酸或N-甲基吡咯烷酮。这些药剂增加了皮肤的渗透性，并允许化合物穿透皮肤并进入血液。化合物/增强剂组合物可以进一步与聚合物物质，如乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯乙酸酯或聚乙烯吡咯烷酮结合，以提供凝胶形式的组合物，其溶解于溶剂中，蒸发至所需的粘度，然后应用到背衬材料上以提供贴剂。

本公开的药物制剂可以通过如湿法制粒、干法制粒或直接压缩的方法制备。

药学上可接受的赋形剂可以以药物组合物质量的约0.1％和约99％之间的质量存在于组合物中。例如，药学上可接受的赋形剂可以以制剂质量的约0.1％和约95％之间、约0.11％和约90％之间、约0.1％和约85％之间、约0.1％和约80％之间、约0.1％和约75％之间、约0.1％和约70％之间、约0.1％和约65％之间、约0.1％和约60％之间、约0.1％和约55％之间、约0.1％和约50％之间、约0.1％和约45％之间、约0.11％和约40％之间、约0.1％和约35％之间、约0.1％和约30％之间、约0.1％和约25％之间、约0.1％和约20％之间、约0.1％和约15％之间、约0.1％和约10％之间、约0.1％和约5％之间、约0.1％和约1％之间的质量存在于药物组合物中。

药学上可接受的赋形剂可以以制剂质量的约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％或约99.9％存在。

给药和给药方案

根据本公开的方法，可以将这些化合物中的任何一种以一定量施用于对象(或与该对象的细胞接触)，该量有效限制或防止该对象中RyR结合的Calstabin水平的减少，特别是在该对象的细胞中。或者，本公开的方法包括施用有效治疗或预防本文所描述的RyR相关病况的量的化合物。

在一些实施方案中，有效限制或防止对象中RyR结合的Calstabin的水平的减少和/或有效治疗或预防与RyR相关的病况的化合物的适当量的范围是约1至约2000mg/天，例如约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约140mg/天、约160mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约220mg/天、约240mg/天、约260mg/天、约280mg/天、约300mg/天、约320mg/天、约340mg/天、约360mg/天、约380mg/天、约400mg/天、约420mg/天、约440mg/天、约460mg/天、约480mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1100mg/天、约1200mg/天、约1300mg/天、约1400mg/天、约1500mg/天、约1600mg/天、约1700mg/天、约1800mg/天、约1900mg/天或约2000mg/天。

本文所描述的化合物可以以从约1mg至约2000mg；从约1mg至约1000mg；从约1mg至约500mg；从约5mg至约1000mg、从约5mg至约500mg、从约5mg至约100mg、从约10mg至约50mg、从约50mg至约250mg、从约100mg至约200mg、从约1mg至约50mg、从约50mg至约100mg、从约100mg至约150mg、从约150mg至约200mg、从约200mg至约250mg、从约250mg至约300mg、从约300mg至约350mg、从约350mg至约400mg、从约400mg至约450mg、从约450mg至约500mg、从约500mg至约550mg、从约550mg至约600mg、从约600mg至约650mg、从约650mg至约700mg、从约700mg至约750mg、从约750mg至约800mg、从约800mg至约850mg、从约850mg至约900mg、从约900mg至约950mg或从约950mg至约1000mg的范围内存在于组合物中。

本文所描述的化合物可以以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg的量存在于组合物中。

在一些实施方案中，剂量可以用药物的量除以对象的质量来表示，例如，每千克对象体重的药物毫克数。在一些实施方案中，化合物的施用量范围是从约0.01mg/kg至约2000mg/kg、约0.01mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg、约0.01mg/kg至约0.5mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg、约1mg/kg至约1000mg/kg、约1mg/kg至约500mg/kg、约1mg/kg至约250mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约250mg/kg至约2000mg/kg、约10mg/kg至约800mg/kg、约50mg/kg至约400mg/kg、约100mg/kg至约300mg/kg或约150mg/kg至约200mg/kg。在一些实施方案中，化合物以约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约50mg/kg、约100mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg、约550mg/kg、约600mg/kg、约650mg/kg、约700mg/kg、约750mg/kg、约800mg/kg、约850mg/kg、约900mg/kg、约950mg/kg或约1000mg/kg的量施用。

在一些实施方案中，剂量可以用每天药物的量除以对象的质量来表示，例如，每天每千克对象体重的药物毫克数(mg/kg/天/天)。在一些实施方案中，化合物的施用量范围是从约0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.01mg/kg至约5mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约0.05mg/kg/天、约1mg/kg/天至约1000mg/kg/天、约1mg/kg/天至约500mg/kg/天、约1mg/kg/天至约250mg/kg/天、约1mg/kg/天至约100mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约10mg/kg/天至约50mg/kg/天、约10mg/kg/天至约20mg/kg/天、约250mg/kg/天至约2000mg/kg/天、约10mg/kg/天至约800mg/kg/天、约50mg/kg/天至约400mg/kg/天、约100mg/kg/天至约300mg/kg/天或约150mg/kg/天至约200mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物以每天对象体重的约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约20mg/kg/天、约50mg/kg/天、约100mg/kg/天、约150mg/kg/天、约200mg/kg/天、约250mg/kg/天、约300mg/kg/天、约350mg/kg/天、约400mg/kg/天、约450mg/kg/天、约500mg/kg/天、约550mg/kg/天、约600mg/kg/天、约650mg/kg/天、约700mg/kg/天、约750mg/kg/天、约800mg/kg/天、约850mg/kg/天、约900mg/kg/天、约950mg/kg/天或约1000mg/kg/天的量施用。

在一些实施方案中，本公开的化合物以足以达到对象的最大血浆浓度(例如，稳态)的量来施用，该浓度是约1ng/ml至约5000ng/ml，例如约50ng/ml至约5000ng/ml、约100ng/ml至约5000ng/ml、约200ng/ml至约5000ng/ml、约300ng/ml至约5000ng/ml、约400ng/ml至约5000ng/ml、约500ng/ml至约5000ng/ml、约50ng/ml至约500ng/ml、约100ng/ml至约500ng/ml、约150ng/ml至约500ng/ml、约200ng/ml至约500ng/ml或约250ng/ml至约500ng/ml。

合成方法

本公开提供了制备本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在一些实施方案中，本公开提供了制备式(I)化合物的方法。合成的一般路线在方案1中列出：

方案1

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；并且

-X是离去基团，

或其药学上可接受的盐。

离去基团X可以是，例如，卤素、磺酸酯(OSO₂)R’，其中R’是烷基或芳基，例如，OM(甲磺酸酯)、OT(甲苯磺酸酯)、咪唑、苯氧基或取代的苯氧基(例如，硝基苯氧基、C₆F₅O)。

在一些实施方案中，式(I)中的R²是-NR³R⁴，并且化合物具有式(I’)。在一些实施方案中，本公开提供了制备式(I’)化合物的方法。合成的一般路线在方案2中列出：

方案2

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-R^3a是R³或氮保护基团；

-R^4a是R⁴或氮保护基团；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；并且

-X是如方案1所定义的离去基团，

或其药学上可接受的盐。

在方案2(路径[a])的一个实施方案中，胺起始材料(A)与酰化试剂如光气、三光气、羰基二咪唑、亚硫酰氯、4-硝基苯基氯甲酸酯等反应，以生成酰基中间体(B)，该中间体与式HNR^3aR^4a的胺任选地在碱的存在下反应以生成中间体(C)。胺HNR³R⁴任选地包括氮保护基团。在替代路径[b]中，胺起始材料(A)与酰化胺X-C(O)-NR^3aR^4a反应，以生成中间体(C)。氮保护基团，如果存在，可以被去除以生成式(I’)化合物。

在一些实施方案中，式(I)中的R²是哌嗪基或取代的哌嗪基，并且化合物具有式(II)。在一些实施方案中，本公开提供了式(II)化合物的制备方法。合成的一般路线在方案3中列出：

方案3

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R⁹是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢；

-R^9a是R⁹或者氮保护基团；

-每个R¹⁰独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-NR³R⁴、-OR⁵或-SR⁷，其各自是未取代的或取代的；

-m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；并且

-X是如方案1所定义的离去基团，

或其药学上可接受的盐。

在方案3(路径[a])的一些实施方案中，胺起始材料(A)与酰化试剂如光气、三光气、羰基二咪唑、亚硫酰氯、4-硝基苯基氯甲酸酯等反应，以生成酰基中间体(B)，该中间体与哌嗪(R^9a＝H)、取代的哌嗪(R^9a不是H)或其受保护的衍生物(R^9a＝PG，氮保护基团)任选地在碱的存在下反应以生成中间体(C’)。在替代路径[b]中，胺起始材料(A)与酰化哌嗪或取代酰化哌嗪或受保护的酰化哌嗪衍生物反应，直接生成中间体(C’)。保护基团，如果存在，可以被去除以生成式(II)化合物。

在一些实施方案中，化合物具有式(III)，并且合成路线如方案3a所描述：

方案3a：

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R^9a是氢或者氮保护基团；并且

-X是如方案1所定义的离去基团，

或其药学上可接受的盐。

在方案3a(路径[a])的一些实施方案中，胺起始材料(A)与酰化试剂如光气、三光气、羰基二咪唑、亚硫酰氯、4-硝基苯基氯甲酸酯等等反应，以生成酰基中间体(B)，该中间体任选地在碱的存在下与哌嗪(R^9a＝H)或其受保护的衍生物(R^9a＝PG，氮保护基团)反应，生成中间体(C’)。在替代路径[b]中，胺起始材料(A)与酰化哌嗪或受保护的酰化哌嗪衍生物反应，以直接生成中间体(C’)。保护基团，如果存在，可以被去除以生成式(III)化合物。

胺起始材料(A)的制备

一般可以按照方案4(方法1)、方案5(方法2)或方案6(方法3)所述制备胺起始材料(A)：

方法1–方案4

在方案4中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d如上所定义，R³’是烷基或芳基、并且R⁴’是H或PG，其中PG是氮保护基团。起始材料(D)任选在碱的存在下环化，以生成相应的苯并硫氮杂酮(E)，将其还原以生成化合物(A)或其盐，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。本文所描述的任何碱都可以用于此目的。可以任选地保护起始材料(D)中的胺基团，在这种情况下在环化前去除保护基团。起始材料(D)可以是游离胺的形式或酸加成盐的形式，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。

方法2–方案5

在方案5中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d如上所定义，X’是如上对X所定义的离去基团，并且R⁴’是H或PG，其中PG是氮保护基团。起始材料醇(F)与活化剂反应以引入X’基团，随后是中间体(G)任选在碱的存在下环化，以生成相应的式(A)的苯并硫氮杂衍生物或其盐，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。本文所描述的任何碱都可以用于此目的。可以任选地保护起始材料(G)中的胺基团，在这种情况下在环化前去除保护基团。起始材料(F)和/或中间体(G)可以是游离胺的形式或酸加成盐的形式，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。

方法3–方案6

在方案6中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d如上所定义，X和X’均是如上所定义的离去基团，并且R⁵’是H或PG’，其中PG’是硫保护基团(例如，三苯甲基)。或者，S-S二聚体(S-CH₂CH₂NH₂)₂可以用于替代R⁵’S-CH₂-CH₂-NH₂。起始材料(H)与任选保护的2-氨基硫醇偶联以生成中间体(J)，随后(任选)脱保护和环化以生成相应的式(A)的苯并硫氮杂衍生物或其盐，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。中间体(J)可以是游离胺的形式或酸加成盐的形式，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。

替代的合成实施方案

在一些实施方案中，本公开提供了式(IV)化合物的制备方法。合成(ROS)的一般路线在方案7中列出：

方案7

其中

-R¹是卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；

-n是1、2、3或4；

-R²是氢或PG，其中PG是氮保护基团；并且

-X是如方案1所定义的离去基团。

在方案7(路径[a])的一个实施方案中，胺起始材料(A’)与酰化试剂如光气、三光气、羰基二咪唑、亚硫酰氯、4-硝基苯基氯甲酸酯等等反应，以生成酰基中间体(B’)，该中间体与哌嗪(R²＝H)或其受保护的衍生物(R²＝PG，氮保护基团)任选地在碱的存在下反应以生成中间体(C”)。在替代路径[b]中，胺起始材料(A’)与酰化哌嗪衍生物反应以生成中间体(C”)。保护基团，如果存在，可以随后被去除以生成式(IV)化合物。

起始材料(A’)的制备

一般可以按照如上所定义的方案8(方法1’)、方案9(方法2’)或方案10(方法3’)来制备胺起始材料(A’)，如上文针对制备化合物(A)所描述。

方法1’-方案8

在方案8中，R¹和n如上所定义，R³’是烷基或芳基，并且R⁴’是H或PG，其中PG是氮保护基团。起始材料(D’)在碱的存在下任选地环化，以生成相应的苯并硫氮杂酮(E’)，将其还原以生成化合物(A’)或其盐，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。本文所描述的任何碱都可以用于此目的。可以任选地保护起始材料(D’)中的胺基团，在这种情况下在环化前去除保护基团。起始材料(D’)可以是游离胺的形式或酸加成盐的形式，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。

方法2’-方案9

在方案9中，R¹和n如上所定义，X’是如上对X所定义的离去基团，并且R⁴’是H或PG，其中PG是氮保护基团。起始材料醇(F’)与活化剂反应以引入X’基团，随后是中间体(G’)在碱的存在下任选地环化，以生成相应式(A’)的苯并硫氮杂衍生物或其盐，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。本文所描述的任何碱都可以用于此目的。可以任选地保护起始材料(G’)中的胺基团，在这种情况下在环化前去除保护基团。起始材料(F’)和/或中间体(G’)可以是游离胺的形式或酸加成盐的形式，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。

方法3’–方案10

在方案10中，R¹和n如上所定义，X和X’均是如上所定义的离去基团，并且R⁵是H或PG’，其中PG’是硫保护基团(例如，三苯甲基)。或者，S-S二聚体(S-CH₂CH₂NH₂)₂可以用于替代R^5’S-CH₂-CH₂-NH₂。起始材料(H’)与任选保护的2-氨基硫醇偶联以生成中间体(J’)，随后(任选)脱保护和环化以生成相应的式(A’)的苯并硫氮杂衍生物或其盐，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。中间体(J’)可以是游离胺的形式或酸加成盐的形式，例如，盐酸盐或氢溴酸盐。

在一些实施方案中，式(I)、(I”)(II)、(III)或(IV)化合物可以转化为其药学上可接受的盐，例如，与药学上可接受的酸的盐。式(I)、(I’)(II)、(III)或(IV)化合物的盐可以通过使母体分子与合适的酸(例如，氢溴酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、延胡索酸、棕榈酸、胆酸、帕莫酸、粘液酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨环酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸或肉桂酸)反应来制备。在一些实施方案中，盐是盐酸盐。在一些实施方案中，化合物还可以作为盐直接分离，无需通过游离胺碱。这个结果是可以实现的，例如，通过用酸去除保护基团，酸直接与式(I)、(I’)(II)、(III)或(IV)的化合物形成酸加成盐。合适的酸的非限制性实例如上所描述。

本文所描述的反应中使用的碱的性质不受限制。碱的非限制性实例包括有机碱如叔胺，包括无环胺(例如，三甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)和三丁胺)、环胺(例如，N-甲基吗啉)和芳香胺(二甲基苯胺、二甲氨基吡啶和吡啶)。

保护基团可以在过程步骤期间中掩蔽官能度，否则该官能度会以不希望的方式反应。然后去除保护基团以暴露原始官能度。去除或脱保护发生在官能度会干扰的一个或多个反应完成后。

在一些实施方案中，要保护的官能团是胺基团。合适的保护基团包括，例如，式-C(＝O)-R基团；其中R是(C₁-C₄)烷氧基、烯丙氧基、苄氧基、取代的苄氧基、芴基甲氧基或金刚烷基氧基。氮保护基团的非限制性实例是叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基、取代的苄氧羰基或芴基甲氧基羰基(FMOC)。其他的氮保护基团包括三苯甲基、酰基(例如，三氟乙酰基)、烷基芳基(例如，苄基)、OSO₂R’，其中R’是烷基或芳基，例如，OM(甲磺酸酯)和OT(甲苯磺酸酯)。

其他合适的保护基团在化学领域的标准教科书中讨论，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis by[John Wiley&Sons,NewYork,1999]，其通过引用全文并入本文，如同在此完全阐述一样。特别注意题为“Protection for the Amino Group”的章节(494-614页)。

反应可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。在使用时，溶剂的性质不是限制性的，其实例包括溶剂如酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，THF)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷或氯仿)、二甲基甲酰胺(DMF)和其他溶剂如乙腈或甲苯，或这些溶剂彼此或与水的混合物。

实施例

实施例1：一般合成方法

仪器：

-NMR：Bruker AVANCE III 400或Varian Mercury 300

-LC/MS：Waters Delta 600，配备自动进样器717Plus、光电二极管-阵列检测器2996和质量检测器3100或Shimadzu 210

实施例.1A.用于制备取代的2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂(“胺”，化合物A)的一般程序(方法1，方案4)。

向BOC保护的酯(D)在有机溶剂中的搅拌溶液(100mmol)加入TFA或HCl(过量)。在室温下搅拌溶液并且去除TFA和有机溶剂。将残余物溶解于有机溶剂中并且加入甲醇钠(200mmol)。在RT下将反应混合物搅拌过夜，随后在减压下除去溶剂。用水/酸洗涤残余物，并且收集沉淀物并干燥，得到纯内酰胺(E)。

在0℃下，向内酰胺(E)在无水有机溶剂中的搅拌溶液中加入还原剂如硼烷四氢呋喃(BH₃:THF)或锂铝氢化物(2当量)。将反应混合物加热至回流，搅拌过夜，然后用甲醇淬灭。将混合物回流1h，并通过蒸发除去溶剂。将残留物悬浮于乙醇中，并用浓HCl处理，随后去除溶剂。通过从酸性水溶液中沉淀和过滤而去除未反应的起始材料，随后进行额外的有机萃取来分离产物。将水溶液制成碱性的，并通过有机萃取得产物。

实施例.1B.制备取代的2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂(“胺”，化合物A)的一般步骤(方法2，方案5)

向Boc保护的(F)在有机溶剂中的搅拌溶液滴加亚硫酰氯。在0℃下将反应混合物搅拌，然后升温至RT。反应用醇淬灭。除去溶剂后，得到所需的粗产物(G)。

向上述获得的化合物(G)在有机溶剂中的搅拌溶液加入碱，如DIEA或i-Pr₂Et，并在RT下搅拌反应过夜。去除溶剂后，通过硅胶柱色谱纯化残余物，以生成呈白色固体的产物。

实施例.1C.制备取代的2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂(“胺”，化合物A)的一般程序(方法3，方案6)

在碱的存在下，向苄基衍生物(H)在有机溶剂中的搅拌溶液加入三苯甲基保护的胱胺，并在RT下搅拌反应。去除溶剂，并且残余物通过硅胶柱色谱纯化，以生成中间体(J)。

将中间体(J)溶解于有机溶剂中，并用TFA/Et₃SiH去除三苯甲基，随后除去溶剂和TFA。将残余物与CuI与碱在醇中混合，将反应混合物回流过夜，冷却至RT，随后通过过滤分离产物。

实施例.1D.取代的2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂(胺A)酰胺化的一般程序(方案3，3a)

路径[a]：将胺(A)(1mmol)溶解于有机溶剂中。向溶液中加入酰化试剂(1mmol)，随后加入碱(2mmol)。在室温下将混合物搅拌0.5-1h。然后，在0℃下的水溶液中淬灭反应。将有机相分离并用无水硫酸钠干燥。在溶剂蒸发和任选纯化后，中间体与Boc-哌嗪(2mmol)和碱(2.5mmol)在有机溶剂中反应。在0℃下将反应混合物搅拌0.5-1h，并在室温下搅拌过夜。将混合物用水溶液洗涤，并在用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩溶液。残余物通过硅胶柱色谱纯化。

路径[b]：或者，将胺(A)溶解于有机溶剂中，并将Boc保护的氯羰基-哌嗪混合。在室温下将溶液搅拌24小时，并将反应溶液蒸发至干燥。用TFA去除Boc保护基团。残余物通过硅胶柱色谱纯化。

实施例2：哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮盐酸盐(化合物1·HCl)的制备

按照方案(3)或(3a)路径[a]和方法1(方案4)制备化合物(1)：

i)2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(24.0g，115.3mmol)在无水甲苯(100ml)中的搅拌溶液加入亚硫酰氯(20ml，32.7g，275mmol，2.4当量)和无水DMF(5滴)。将反应混合物回流3h。在减压下去除溶剂之后，将残留物与甲苯(30ml)共同蒸发一次。然后，将残留物溶解于无水CH₂Cl₂(100ml)中。然后在0℃下将该溶液在搅拌下缓慢加入至无水甲醇(100ml)中。在室温下将所得混合物搅拌一个周末。除去溶剂后，得到无色油状粗产物。粗产品基本上是纯净的。没有尝试进一步的纯化。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):8.07(t,1H),7.45(m,2H),3.97(s,3H)。

ii)2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，4.50mmol)在无水MeCN(10ml)中的搅拌溶液加入2-(Boc-氨基)乙硫醇(0.80ml，839.2mg，4.73mmol，1.05当量)和K₂CO₃(1.86g，13.47mmol，3当量)。将混合物脱气并重新填充Ar 3次并回流过夜。然后，在减压下去除溶剂。将残余物溶解于CH₂Cl₂(100ml)和H₂O(100ml)。分离有机相。用CH₂Cl₂(100ml)萃取水相。将合并的CH₂Cl₂相用无水硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂得到无色油，其在高真空干燥后变为白色固体。产物用于下一步，无需进一步纯化。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):8.05(d,1H),7.61(s,1H),7.42(d,1H),4.98(br.S,1H),3.95(s,3H),3.46(q,2H,q),3.15(t,2H),1.44(s,9H)。

iii)8-(三氟甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-5(2H)-酮

向2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.60g，4.22mmol)在CH₂Cl₂(5ml)中的搅拌溶液加入三氟乙酸(5ml)。在室温下将混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂得到油状产物，其在高真空干燥2h后变成白色固体。

将上述白色固体粗产物溶解于无水MeOH(20ml)并在室温下用NaOMe的MeOH溶液(4.375M，1.93ml，8.44mmol)处理过夜。去除溶剂后，在室温下将残余物用1M柠檬酸/H₂O处理0.5h。过滤混合物，并用H₂O(10ml x 3)洗涤白色固体并在高真空下干燥。得到0.85g纯白色固体产物。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):7.82-7.80(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.09(br.S,1H),3.41(q,2H,q),3.22(t,2H)。

iv.8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂

在0℃下，向8-(三氟甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-5(2H)-酮(18.69g，75.67mmol)在无水THF(200ml)中的搅拌溶液滴加硼烷四氢呋喃络合溶液(1M，在THF中，151.3ml，151.3mmol，2当量)。将反应混合物加热至回流过夜。然后，在0℃下将MeOH(100ml)缓慢加入混合物中，并将混合物加热至回流1h。去除溶剂后，将油状残余物悬浮于MeOH(200ml)并用浓HCl(40ml)处理。回流2天后，混合物仍是浑浊溶液。然后，在减压下去除溶剂。将残余物悬浮于EtOH(150ml)中并用浓HCl(30ml)处理24h直到溶液澄清。除去溶剂后，将残余物用H₂O(250ml)处理。过滤浑浊的混合物得到白色固体，其是未反应的起始材料。将滤液用EtOAc(50ml，80ml和100ml)洗涤。将合并的EtOAc相用无水硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂得到白色固体化合物，其是未反应的起始材料(总回收起始材料，5.50g，29％)。水相用NaOH/H₂O处理至pH＝14。将产物用CH₂Cl₂(100ml x 3)萃取。将合并的CH₂Cl₂相用无水硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂得到所需的无色油状产物。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):7.82(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.34-7.31(m,1H),4.17(s,2H),3.42-3.38(m,2H),2.81-2.78(m,2H)。

v.8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-碳酰氯

/>

在0℃下，向三光气(300mg，1.01mmol)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液在10min内缓慢加入8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂(300mg，1.29mmol)和吡啶(0.83ml，808mg，101.1mmol)在CH₂Cl₂(5ml)中的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌30min。然后，在0℃下通过加入0.5N的HCl/H₂O溶液(20ml)淬灭反应。将CH₂Cl₂相分离并用无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱纯化。得到无色油状产物8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂/>-4(5H)-碳酰氯，0.32g。

vi.4-(8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，向Boc-哌嗪(360mg，1.93mmol)和吡啶(0.21ml，199mg，2.49mmol)在CH₂Cl₂(10ml)中的搅拌溶液中加入8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-碳酰氯(上述步骤的产物，0.32g，1.08mmol)在CH₂Cl₂(10ml)中的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌0.5h并在室温下过夜。用CH₂Cl₂(50ml)稀释后，用饱和NaHCO₃/H₂O(20ml)、1M柠檬酸/H₂O(20ml x 2)和H₂O(20ml)洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩溶液。残余物通过硅胶柱色谱纯化。得到无色油状产物4-(8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂/>-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):7.79(s,1H),7.50-7.40(m,2H),4.97(s,2H),3.99(m,2H),3.42(m,4H),3.18(m,4H),2.95(m,2H),1.46(s,9H)。

vii.哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(1)

向4-(8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(上述步骤得到的产物，0.46g，1.03mmol)在CH₂Cl₂(5ml)中的搅拌溶液加入三氟乙酸(5ml)。在室温下将混合物搅拌5h。在减压下去除溶剂后，将残余物溶解于H₂O(50ml)并用乙醚(25ml x 2)洗涤。水相用NaOH/H₂O处理至pH＝12。将产物用CH₂Cl₂(30ml x 3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂得到所需产物，哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂/>-4(5H)-基)甲酮(1)，呈白色固体。

viii.哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(1·HCl)/>

向哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮(1)(0.36g，1.04mmol)在乙醚(20ml)中的搅拌溶液加入1M HCl/乙醚溶液(2ml，2mmol)。在室温下将混合物搅拌0.5h。去除溶剂。将残余物用乙醚(1ml)洗涤一次并在高真空下干燥。得到所需产物哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂/>-4(5H)-基)甲酮盐酸盐(1·HCl)，呈黄色固体。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):8.86(br.S,2H),7.69(1H,s),7.57(s,2H),4.56(s,2H),3.71(m,2H),3.24(m,4H),3.09(m,6H)。

实施例3：哌嗪-1-基(7-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮盐酸盐(化合物2·HCl)的制备

使用如实施例1所描述的一般合成方法，按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法1(方案4)制备化合物(2)。

i)5-三氟-2-氯苯甲酸甲酯

/>

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):8.05(d,1H),7.63(dd,1H),7.56(d,1H),3.97(s,3H)。

iii)2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

HNMR(300MHz,CDCl₃):8.21(d,1H),7.63(d,1H),7.56(d,1H),4.98(br s,1H),3.97(s,3H),3.44(q,2H),3.10(t,2H),1.45(s,9H)。

iii)7-(三氟甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-5(2H)-酮

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):8.62(t,br,1H),7.70-7.60(m,3H),3.22(m,4H)。

iv.7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂HCl

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):9.60(br s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,1H),7.70(d,1H),4.50(s,2H),3.50(m,2H),3.12(m,2H)。

v.4-(7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将上述得到的胺盐酸盐(1.1mmol)、DIEA(0.7ml，3.7mmol)和4-氯甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.2mmol)混合于5ml的二氯甲烷中。在室温(RT)下搅拌溶液24h。将反应溶液蒸发至干燥。将残余物溶解于2ml的二氯甲烷并装载到柱上。用乙酸乙酯/己烷洗涤柱。

¹HNMR(300MHz,CDCl3):7.59(m,2H),7.41(d,1H),4.54(s,2H),3.77(m,2H),3.42(m,4H),3.13(m,4H),2.95(m,2H),1.44(s,9H)。

vi.哌嗪-1-基(7-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)基)甲酮盐酸盐(2·HCl)

向4-(7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.47g，1.05mmol)在乙醚(3ml)中的搅拌溶液加入4M HCl/二噁烷溶液(5ml，20mmol)。在RT下将溶液搅拌3h。去除溶剂和过量HCl，并用乙醚(10ml)洗涤残余物并在高真空下干燥，留下目标产物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6):9.20(br,2H),7.55(m,3H),4.55(s,2H),3.69(m,2H),3.24(m,4H),3.14(m,6H)。

实施例4：按照用于制备胺(A)的一般方法1-3制备化合物3-10，随后按照方案(3)或(3a)的方法酰胺化。

实施例.4A.哌嗪-1-基(9-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮盐酸盐(化合物3·HCl)

按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法1(方案4)的方法制备化合物3。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6):9.20(br,2H),7.67(m,2H),7.46(t,1H),4.58(s,2H),3.69(m,2H),3.24(m,4H),3.14(m,6H)。

实施例.4B.哌嗪-1-基(7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮盐酸盐(化合物4·HCl)

按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法3(方案6)的方法制备化合物(4)。

在RT下，将1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(54mmol)、三苯甲基保护的半胱胺(54mmol)和DIEA(112mmol)在200ml的乙腈中搅拌3小时。去除溶剂并将残余物直接装载到柱上。先用氯仿、随后用乙酸乙酯洗涤柱，以生成以下中间体：

将上述化合物(21g，36.7mmol)溶解于20ml二氯甲烷和60ml TFA。历经30min向溶液中缓慢加入三乙基硅烷(14ml，88mmol)。在RT下将溶液搅拌另外2小时。在减压下去除溶剂和TFA。将残余物放在高真空泵上另外2小时。

将上述残余物与CuI(700mg，3.7mmol)和碳酸钾(20g，145mmol)在150ml异丙醇中混合。将混合物在回流下搅拌过夜。冷却至RT后，加入300ml二氯甲烷并通过过滤去除固体。以氯仿和甲醇为洗脱液，通过色谱柱得到所需的硫氮杂，以形成中间体：

¹HNMR(300MHz,CDCl3):7.65(d,1H),7.24-7.14(m,2H),4.23(s,2H),3.60(m,br,2H),3.05(m,2H)。

使用如实施例2所描述的方案(3)或(3a)路径[b]的方法将胺中间体转化为化合物(4)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):9.20(br,2H),7.53(d,1H),7.38(d,1H),7.20(dd,1H),4.49(s,2H),3.69(m,2H),3.24(m,4H),3.04(m,6H)。

实施例.4C.哌嗪-1-基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮盐酸盐(化合物5·HCl)

按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法2(方案5)的方法制备化合物(5)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):9.18(br.s,2H),7.60(t,2H),7.35(t,1H),4.72(s,2H),3.62(m,2H),3.26(m,6H),3.03(m,2H)。

实施例.4D.(7,8-二氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(化合物6·HCl)

按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法3的方法制备化合物(6)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):9.01(br.S,2H),7.56-7.42+7.27-7.19(m,2H),4.45(s,2H),3.70-3.66(m,2H),3.26-3.23(m,4H),3.09(br.S,4H),3.01-2.98(m,2H)。

实施例.4E.(6-氯-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(化合物7·HCl)

按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法2的方法制备化合物(7)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):9.17(br,2H),7.32(m,2H),7.10(t,1H),4.69(s,2H),3.64(m,2H),3.28(m,4H),3.17(m,2H),3.04(m,4H)。

实施例.4F.哌嗪-1-基(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮盐酸盐(化合物8·HCl)

按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法3的方法制备化合物(5)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):8.50(br.s,2H),7.38(m,1H),7.25(m,2H),4.62(s,2H),3.68(m,2H),3.26(m,4H),3.18(m,2H),3.05(m,4H)。

实施例.4G.(6-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(化合物9·HCl)

按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法2的方法制备化合物(9)。

(i)2-(3-溴-2-甲酰基苯硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向NaH(60％，在油中，0.97g，24.14mmol)在无水THF(10ml)中的搅拌悬浮液滴加2-(Boc-氨基)乙硫醇(4.09g，23.06mmol)在THF(10ml)中的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌3h。然后，加入2-溴-6-氟苯甲醛(3.9g，19.21mmol)在THF(10ml)中的溶液。在RT下将所得混合物搅拌过夜。在RT下在减压下去除溶剂后，将残余物用冰/水(50ml)处理。将产物用CH₂Cl₂(200ml x 3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂得到棕色油状粗产物。

(ii)2-(3-溴-2-(羟甲基)苯基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯

向步骤(i)的粗混合物在无水乙醇(100ml)中的搅拌溶液加入NaBH₄(778mg，20.57mmol)。在RT下反应混合物搅拌1h。然后，加入额外的NaBH₄(2.2g)并在RT下将反应混合物搅拌另外2h。用冰/水(100ml)淬灭反应后，将溶剂乙醇去除。将产物用CH₂Cl₂(200ml x4)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂后，残余物通过硅胶色谱柱纯化。得到所需产物[2-(3-溴-2-(羟甲基)苯基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯]，呈白色固体。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):7.49-7.42(m,2H),7.12(t,1H),5.20(br.s,1H,),5.04(d,2H),3.29(q,2H),3.06(t,2H),2.57(t,1H),1.41(s,9H)。

(iii)2-(3-溴-2-(氯甲基)苯基硫基)乙胺盐酸盐

在0℃下，向2-(3-溴-2-(羟甲基)苯基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.91g，10.79mmol)在CHCl₃(30ml)中的搅拌溶液滴加亚硫酰氯(2.83ml，4.62g，38.84mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1h并在50℃下搅拌5h。然后，在0℃下加入50ml MeOH并在RT下将混合物搅拌1h。除去溶剂后，得到所需粗产物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):8.20(br.s,3H),7.61to 7.55(m,2H),7.31(m,1H),4.97(s,2H),3.30(m,2H),2.95(m,2H)。

(iv)6-溴-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂

向2-(3-溴-2-(氯甲基)苯基硫基)乙胺盐酸盐(从上一步骤得到的粗产物，10.79mmol)在MeCN(300ml)中的搅拌溶液加入i-Pr₂NEt(10ml，过量)。在RT下将反应混合物搅拌过夜。去除溶剂后，残余物通过硅胶色谱柱纯化。得到所需产物，呈白色固体。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):7.50(dd,1H),7.46(dd,1H),6.96(t,1H),4.43(s,2H),3.38-3.34(m,2H),2.85-2.81(m,2H)。

使用如实施例1和2所描述的一般方法将上述产物转化为化合物(9)HCl盐。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):8.91(br.s,2H),7.49(dd,1H),7.33(dd,1H),7.06(t,1H),4.70(s,2H),3.65-3.61(m,2H),3.27-3.25(m,4H),3.21-3.17(m,2H),3.07(m,4H)。

实施例.4H.(6-碘-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(化合物10·HCl)

按照方案(3)或(3a)路径[b]和方法2的方法制备化合物(10)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):9.17(br s,2H),7.53(d,1H),7.33(d,1H),6.87(t,1H),4.64(s,2H),3.61(m,2H),3.28(m,4H),3.17(m,2H),3.15(m,4H)。

实施例5：抑制心肌细胞中未刺激的钙释放事件。

针对对从小鼠心脏分离的心肌细胞中的未刺激钙释放事件的异丙肾上腺素诱发的抑制的影响，评估了本公开的化合物。

实验方案

使用含有Libase TH(Sigma Aldrich，#05-401-151001)的灌注溶液，从雌性、28-32克C57BL/6小鼠中分离成年心肌细胞。分离后，以4分钟的间隔分5步重新引入Ca²⁺。然后将细胞以5000-7000个杆细胞的密度铺板(Time Cero)在100μl含有Blebbistatin和各种浓度(0.01-10uM)化合物处理的心肌细胞培养基(MEM，Invitrogen，#11575-032)中。化合物处理1小时后，用异丙肾上腺素(1uM)处理细胞。化合物处理2小时后，细胞装载Ca²⁺指示剂(Fluo-4-AM，Invitrogen#F14202)。化合物处理3小时后，快速但温和地取出MEM，并将细胞重新悬浮于记录溶液(Ca²⁺2mM，异丙肾上腺素1uM)中，以便使用定制设计的电极进行场刺激。以0.5Hz刺激细胞20秒，然后在5Hz下刺激5秒。

数据分析：

一项研究＝3个实验。一个实验＝1只小鼠。每个实验具有3个对照，一式三份：

A)Ca²⁺

B)Ca²⁺+异丙肾上腺素

C)Ca²⁺+异丙肾上腺素+对照化合物。

分析的第一步骤是根据四种情况测定响应者的数量。然后分析响应者以测定未刺激的钙释放事件的数量，这些事件是在5Hz刺激后时期中测量的足够强度的峰。试验化合物(Ca²⁺+异丙肾上腺素+试验化合物，一式三份)的作用表示为对照组B相对于A的抑制百分比。

结果：

表1总结了对未刺激的钙释放事件的抑制作用。所有化合物在10μM下测试。

化合物编号	在10μM下的抑制百分比
		1	95-96
2	86-94
		3	85
4	142
		5	92
6	71
		7	89
8	80
		9	89
10	74

实施例6：生物利用度、药代动力学和脑暴露

评估了本公开的化合物的口服生物利用度、药代动力学和脑暴露。

方法

分析仪器：Waters Acquity Class H UPLC，配备Waters SQ3100质量检测器。

1).化合物口服生物利用度和血浆药代动力学的起始非终点评估。

Sprague-Dawley大鼠经由口服灌胃给药(20mg/kg)；在30min、1h、4h和12h抽取血液样品，并经由UPLC/MS测定血浆浓度。12小时暴露量(AUC12，表2)经由观察到的浓度的梯形积分来测定。

表2：口服施用化合物2后的大鼠血浆暴露参数。浓度结果是3个不同样品的平均值，每个样品一式两份经由UPLC/MS分析。

2).评估脑暴露。

经由UPLC/MS测定口服施用后4h(对应于第一次实验中的Tmax)的脑和血浆浓度，并计算相应的脑-血浆比值。结果在表3中报告。

表3：口服施用化合物2后4h的血浆和脑暴露水平(末端采样)。浓度结果是3个不同样品的平均值，每个样品一式两份经由UPLC/MS分析。

3).通过静脉内(IV)给药评估化合物2的药代动力学

使用IV给药得到其他的PK参数，以补充口服PK数据并测定绝对口服生物利用度。经由尾静脉注射施用化合物，并在30min、1h、4h和12h得到血液样品。血浆中的药物浓度经由UPLC/MS测定。

浓度结果用于基于非区室分布和单指数浓度衰减评估PK参数(即C0，T1/2，Vd，AUCinf)。因此获得的半衰期值也用于评估PO给药的AUCinf。

IV和po给药后的PK结果的综合总结，包括脑-血浆比，列于表4中。

表4：化合物2的大鼠药代动力学参数。浓度结果是3个不同样品的平均值，每个样品一式两份经由UPLC/MS分析。

4.血浆和脑暴露

在给药一周后测量早晨和晚上的血浆和组织(脑)暴露水平，报告在表5中。给药一周后的暴露结果证实化合物2具有脑暴露。早晨的血浆和组织暴露水平高于晚上。

表5：施用化合物2 1周后大鼠在早晨和晚上的血浆和脑暴露，均以两种不同的剂量：在饮用水中5和20mg/kg/天。浓度结果(均表示为μg/mL(mg)和μM)是3个不同样品的平均值±标准偏差，每个样品一式两份经由UPLC/MS分析。

实施例7：Calstabin2与PKA磷酸化RyR2的结合

进行Calstabin2与PKA磷酸化RyR2的结合。将心肌肌质网(CSR)PKA磷酸化并在室温下与Calstabin 2温育30min。通过离心机旋转反应，洗涤所得沉淀，弃去上清液。使用SDS/PAGE分离蛋白质。检测Calstabin2与抗Calstabin2(一抗)和合适的二抗的结合。

本公开的化合物在100nm的浓度下阻止了Calstabin2与PKA磷酸化RyR2的解离/增强的再结合。

实施例8：Calstabin1与PKA磷酸化RyR1的结合

Calstabin1与PKA磷酸化的RyR1的结合以与实施例1相似的方式进行。

本公开的化合物在100nm的浓度下阻止了Calstabin1与PKA磷酸化RyR1的解离/增强的再结合。

实施例9：Calstabin2与人亨廷顿病(HD)皮层微粒体中RyR2的结合

脑微粒体是从取自HD患者的人海马体和皮层样品中制备的。对照样品来自神经病理学诊断阴性的患者。

采用RyR2特异性抗体(2μg)将RyR2从皮层裂解物(+/-各种浓度的化合物2)免疫沉淀在0.5ml修饰的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.2 0.9％ NaCl、5.0mM NaF、1.0mMNa₃VO₄、1％ Triton-X100和蛋白酶抑制剂)中，并在4℃下放置过夜。4℃下将免疫复合物与蛋白A琼脂糖珠温育1h，并用RIPA缓冲液洗涤珠3次。在SDS-PAGE凝胶(6％凝胶用于RyR2，15％凝胶用于calstabin2)上分离免疫沉淀，并在200mA下转移到硝酸纤维素膜上2h。免疫印迹是使用针对RyR和Calstabin的抗体开发的。该实验使用来自患有HD4期的64岁女性(36个CAG重复)的皮层裂解物进行。如图1所示，化合物2改善了人HD皮层微粒体中Calstabin与RyR2的再结合(修复通道渗漏)。

实施例10：化合物2在人亨廷顿病(HD)皮层微粒体中增加Calstabin2至RyR2——剂量曲线

将化合物2或参比Rycal S107(0–10000nM)加入含有150μg人HD皮层微粒体的重复反应中。通过添加10nM ³⁵S-标记的Calstabin2引发结合反应。在RT下将样品温育1h。通过添加冰冷的结合缓冲液停止反应，然后通过用0.015％ PE预平衡的GF/B Whatman过滤器过滤。用5ml洗涤缓冲液(10mM MOPS，200mM NaCl，pH 7.4)洗涤过滤器3次，干燥并计数。使用10μM雷帕霉素测定非特异性结合。如图2所示，化合物2和S107增加了Calstabin2与HD微粒体的结合，EC50分别为100+/-4.8和155+/-6.2nM。实验使用来自2名患者的皮层微粒体进行；患有HD4期的64岁女性(36个CAG重复)和患有HD4期的63岁男性(42个CAG重复)。

S107的结构如下所示：

实施例11：化合物2修复人HD皮层微粒体中的RyR介导的钙渗漏

将人皮层微粒体(5μg/ml)稀释到混合有3μM Fluo-4的含有7mM NaCl、1.5mMMgCl₂、120mM K-葡萄糖酸、5mM K-磷酸盐、8mM K-磷酸肌酸、1μM EGTA和2μM CaCl₂的20mMHEPES缓冲液(pH 7.2)中，并加入到96孔板的多个孔中。微粒体的钙(Ca²⁺)装载通过添加1mMATP引发。Ca²⁺摄取后，加入3μM毒胡萝卜素。

(A)-通过添加毒胡萝卜素(3μM)诱发的人皮层微粒体中Ca²⁺渗漏的代表性痕迹。(B)-Ca²⁺渗漏计算为加入毒胡萝卜素后信号增加的百分比。数据(平均±SEM)分析通过学生t检验(每组n＝2)**P<0.01进行。该实验使用来自2名患者的皮层微粒体进行；患有HD4期的58岁女性(50个CAG重复)和患有HD4期的58岁男性(51个CAG重复)。如图3所示，化合物2减少来自HD微粒体的钙渗漏。

实施方案

实施方案1.式(I)化合物：

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

前提是

(a)其中(i)R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢；(ii)R^1b是OH或甲氧基；或(iii)R²是-C(O)OtBu或-C(O)OCH₂Ph的化合物被排除；

(b)当R^1d是甲基时，则R²不是4-甲氧基苄基；并且

(c)当R^1a是甲基、Cl、CN或F时，或当R^1b是Br时，则R²不是甲基、-C(═O)H、-C(═O)Me、-C(═O)Et或-C(═O)Ph。

实施方案2.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤代烷基。

实施方案3.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是三氟甲基。

实施方案4.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤素。

实施方案5.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是氟。

实施方案6.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是氯。

实施方案7.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是溴。

实施方案8.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是碘。

实施方案9.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤代烷氧基。

实施方案10.根据实施方案1的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是三氟甲氧基。

实施方案11.根据实施方案1的化合物，其中R^1a是三氟甲基。

实施方案12.根据实施方案1的化合物，其中R^1b是三氟甲基。

实施方案13.根据实施方案1的化合物，其中R^1c是三氟甲基。

实施方案14.根据实施方案1的化合物，其中R^1d是三氟甲基。

实施方案15.根据实施方案1的化合物，其中R^1a是三氟甲氧基。

实施方案16.根据实施方案1的化合物，其中R^1b是三氟甲氧基。

实施方案17.根据实施方案1的化合物，其中R^1c是三氟甲氧基。

实施方案18.根据实施方案1的化合物，其中R^1d是三氟甲氧基。

实施方案19.根据实施方案1-18中任一项的化合物，其中R²是-C(O)NR³R⁴。

实施方案20.根据实施方案19的化合物，其中R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成未取代的或取代的杂环。

实施方案21.根据实施方案19或20的化合物，其中R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成未取代的或取代的哌嗪基环。

实施方案22.根据实施方案1-21中任一项的化合物，其中化合物具有式II

其中

-R⁹是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、

-C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢；

-每个R¹⁰独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-NR³R⁴、-OR⁵或-SR⁷，其各自是未取代的或取代的；并且

-m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

或其药学上可接受的盐。

实施方案23.根据实施方案1-22中任一项的化合物，其中化合物具有式III

或其药学上可接受的盐。

实施方案24.一种化合物，即(6-碘-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

实施方案25.一种化合物，即哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

实施方案26.一种化合物，即哌嗪-1-基(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

实施方案27.一种化合物，即(7,8-二氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

实施方案28.根据实施方案1-27中任一项的化合物，其中药学上可接受的盐是酸加成盐。

实施方案29.根据实施方案1-28中任一项的化合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。

实施方案30.一种药物组合物，包含单位剂型的实施方案1-29中任一种化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

实施方案31.一种治疗病况的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物：

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、

-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

前提是

(a)其中(i)R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢；(ii)R^1b是OH或甲氧基；或(iii)R²是-C(O)OtBu或-C(O)OCH₂Ph的化合物被排除；

(b)当R^1d是甲基时，则R²不是4-甲氧基苄基；并且

(c)当R^1a是甲基、Cl、CN或F时，或当R^1b是Br时，则R²不是甲基、-C(═O)H、-C(═O)Me、-C(═O)Et或-C(═O)Ph。

实施方案32.根据实施方案31的方法，其中病况是中枢神经系统病况。

实施方案33.根据实施方案31或32的方法，其中病况是特发性震颤。

实施方案34.根据实施方案31或32的方法，其中病况是癫痫发作。

实施方案35.根据实施方案31或32的方法，其中病况是神经病变。

实施方案36.根据实施方案31或32的方法，其中病况是创伤后应激障碍。

实施方案37.根据实施方案31或32的方法，其中病况是神经退行性疾病。

实施方案38.根据实施方案31、32或37中任一项的方法，其中病况是阿尔茨海默病。

实施方案39.根据实施方案31、32或37中任一项的方法，其中病况是亨廷顿病。

实施方案40.根据实施方案31、32或37中任一项的方法，其中病况是肌萎缩侧索硬化症。

实施方案41.根据实施方案31、32或37中任一项的方法，其中病况是脊髓小脑性共济失调。

实施方案42.根据实施方案31、32或37中任一项的方法，其中病况是帕金森病。

实施方案43.根据实施方案31的方法，其中病况是认知功能障碍。

实施方案44.根据实施方案31或43的方法，其中病况是压力相关的。

实施方案45.根据实施方案31或43的方法，其中病况是年龄相关的。

实施方案46.根据实施方案31或43的方法，其中病况是记忆力减退。

实施方案47.根据实施方案31或43的方法，其中病况与神经退行性疾病有关。

实施方案48.根据实施方案31或43的方法，其中病况与创伤后应激障碍有关。

实施方案49.根据实施方案31或43的方法，其中病况与注意力缺陷多动障碍有关。

实施方案50.根据实施方案31或43的方法，其中病况与广泛性焦虑障碍有关。

实施方案51.根据实施方案31或43的方法，其中病况与强迫症有关。

实施方案52.根据实施方案31或43的方法，其中病况与精神分裂症有关。

实施方案53.根据实施方案31或43的方法，其中病况与双相情感障碍有关。

实施方案54.根据实施方案31或43的方法，其中病况与重度抑郁症有关。

实施方案55.根据实施方案31的方法，其中病况是心脏病况。

实施方案56.根据实施方案31或55的方法，其中病况的特征是心律不齐。

实施方案57.根据实施方案31、55或56中任一项的方法，其中病况是儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速。

实施方案58.根据实施方案31或55的方法，其中病况是心力衰竭。

实施方案59.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中病况是充血性心力衰竭。

实施方案60.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中病况是慢性心力衰竭。

实施方案61.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中病况是射血分数降低的心力衰竭。

实施方案62.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中病况是射血分数保留的心力衰竭。

实施方案63.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中对象是具有植入式心律转复除颤器的心力衰竭患者，其中植入式心律转复除颤器被植入患者体内。

实施方案64.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中病况是急性心力衰竭。

实施方案65.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中对象是心肌梗死后需要保留心脏功能的心力衰竭患者。

实施方案66.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中病况是心肌梗死。

实施方案67.根据实施方案31、55或58中任一项的方法，其中病况包括心肌缺血/再灌注损伤。

实施方案68.根据实施方案31的方法，其中病况是肌肉骨骼病况。

实施方案69.根据实施方案31或68的方法，其中病况是先天性肌病。

实施方案70.根据实施方案31、68或69中任一项的方法，其中病况是RYR1相关肌病。

实施方案71.根据实施方案31或68-70中任一项的方法，其中病况是肌肉营养不良症。

实施方案72.根据实施方案31或68-71中任一项的方法，其中病况是杜氏肌营养不良症。

实施方案73.根据实施方案31或68的方法，其中病况是少肌症。

实施方案74.根据实施方案31或68的方法，其中病况是癌症相关的肌肉无力。

实施方案75.根据实施方案31、68或74中任一项的方法，其中病况是癌症恶病质。

实施方案76.根据实施方案75的方法，其中病况是由具有骨转移的癌症引起的癌症恶病质。

实施方案77.根据实施方案31的方法，其中病况是糖尿病。

实施方案78.根据实施方案31的方法，其中病况是恶性体温过高。

实施方案79.根据实施方案31-78中任一项的方法，其中施用是口服的。

其他实施方案

实施方案1A.由式(IV)的结构表示的化合物：

其中

R¹选自卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；

n选自1、2、3和4；

以及其药学上可接受的盐。

实施方案2A.根据实施方案1A的化合物，其呈药学上可接受的酸或碱的盐的形式。

实施方案3A.根据实施方案1A或2A的化合物，其中盐是酸加成盐。

实施方案4A.根据实施方案1A-3A中任一项的化合物，其中盐是盐酸盐。

实施方案5A.根据实施方案1A-4A中任一项的化合物，其中R¹是卤代烷基。

实施方案6A.根据实施方案1A-5A中任一项的化合物，其中n是1。

实施方案7A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(1)或其药学上可接受的盐

实施方案8A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(2)或其药学上可接受的盐

实施方案9A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(3)或其药学上可接受的盐

实施方案10A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(4)或其药学上可接受的盐

实施方案11A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(5)或其药学上可接受的盐

实施方案12A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(6)或其药学上可接受的盐

实施方案13A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(7)或其药学上可接受的盐

实施方案14A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(8)或其药学上可接受的盐

实施方案15A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(9)或其药学上可接受的盐

实施方案16A.根据实施方案1A的化合物，其中化合物具有式(10)或其药学上可接受的盐

实施方案17A.一种药物组合物，包含根据前述实施方案中任一项的化合物，与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合。

实施方案18A.一种治疗或预防神经系统的病况、疾病或病症，或用于治疗或预防认知功能障碍，或用于改善认知功能的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的根据实施方案1A至16A中的任一项的化合物或根据实施方案17A的药物组合物的步骤，以实现此类治疗。

实施方案19A.根据实施方案18A的方法，其中病况、疾病或病症与1型兰诺定受体、2型兰诺定受体、3型兰诺定受体或其组合的功能异常相关。

实施方案20A.根据实施方案18A或19A的方法，其中病况、疾病或病症是中枢神经系统(CNS)或周围神经系统的病况、疾病或病症。

实施方案21A.根据实施方案18A-20A中任一项的方法，其中病况、疾病或病症选自阿尔茨海默病(AD)、创伤后应激障碍(PTSD)、亨廷顿病(HD)、神经病变、癫痫发作、肌萎缩侧索硬化症(ALS、Lou Gehrig疾病)、脊髓小脑性共济失调(SCA)和帕金森病(PD)。

实施方案22A.根据实施方案18A的方法，其中认知功能障碍是与压力相关的或年龄相关的，或者其中待改善的认知功能是短期记忆、长期记忆、注意力或学习，或者其中认知功能障碍与选自阿尔茨海默病(AD)、创伤后应激障碍(PTSD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、广泛性焦虑障碍(GAD)、强迫症(OCD)、帕金森病(PD)、精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症的疾病或病症有关。

实施方案23A.根据实施方案18A-22A中任一项的方法，其中化合物的使用剂量足以恢复或增强Calstabin2与RyR2的结合。

实施方案24A.根据实施方案18A-22A中任一项的方法，其中化合物的使用剂量足以恢复或增强Calstabin1与RyR1的结合。

实施方案25A.根据实施方案18A-24A中任一项的方法，其中化合物的使用剂量足以减少通过RyR通道的Ca²⁺渗漏。

实施方案26A.根据实施方案1A至16A中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据实施方案17A的药物组合物，用于治疗或预防神经系统的病况、病症或疾病，或用于治疗或预防认知功能障碍，或用于改善认知功能。

实施方案27A.根据实施方案26A的化合物，其中病况、病症或疾病是中枢神经系统(CNS)或周围神经系统的病况、病症或疾病。

实施方案28A.一种用于制备根据权利要求1A至16A中任一项的化合物的方法，包括以下步骤

(a)使式A’化合物：

与酰化剂反应以生成式(B’)化合物：

其中R¹和n如权利要求1所定义并且X是离去基团；

(b)使化合物(B’)与任选保护的哌嗪反应以生成式(C”)化合物

其中R²是H或者氮保护基团；以及

(c)任选地，去除氮保护基团以生成式(IV)化合物。

实施方案29A.一种用于制备根据权利要求1A至16A中任一项的化合物的方法，包括以下步骤

(a)使式A’化合物

与下式的酰化哌嗪衍生物的反应

以生成式(C”)化合物

其中R²是H或者氮保护基团；以及

(b)任选地，去除氮保护基团以生成式(IV)化合物。

实施方案30A.一种用于制备式(I’)化合物的方法

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，

其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

该方法包括以下步骤：

(a)使式A化合物

与酰化剂反应以生成式(B)化合物：

其中X是离去基团；

(b)使化合物(B)与式NHR^3aR^4a的胺反应以生成式(C)化合物：

其中R^3a是R³或者氮保护基团；并且R^4a是R⁴或者氮保护基团；以及

(c)任选地，去除氮保护基团以生成式(I’)化合物。

实施方案31A.一种用于制备式(I’)化合物的方法

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、

-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、

炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，

其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

该方法包括以下步骤：

(a)使式A化合物

与下式化合物反应

其中X是离去基团，R^3a是R³或氮保护基团，并且R^4a是R⁴或者氮保护基团；以生成式(C)化合物：

以及

(b)任选地，去除氮保护基团以生成式(I’)化合物。

实施方案32A.一种用于制备式(II)化合物的方法

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R⁹是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢；

-每个R¹⁰独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-NR³R⁴、-OR⁵或-SR⁷，其各自是未取代的或取代的；并且

-m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

或其药学上可接受的盐；

包括步骤

(a)使式A化合物

与酰化剂反应以生成式(B)化合物：

其中X是离去基团；

(b)使化合物(B)与下式的胺反应

其中R^9a是R⁹或氮离去基团，以生成式(C’)化合物：

(c)任选地，去除氮保护基团以生成式(II)化合物。实施方案33A.一种用于制备式(II)化合物的方法

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R⁹是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢；

-每个R¹⁰独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-NR³R⁴、-OR⁵或-SR⁷，其各自是未取代的或取代的；并且

-m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

或其药学上可接受的盐；

包括步骤

(a)使式A化合物

与下式化合物反应

其中X是离去基团并R^9a是R⁹或氮离去基团，以生成式(C’)化合物：

以及

(b)任选地，去除氮保护基团以生成式(II)化合物。

实施方案34A.一种用于制备式(III)化合物的方法

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、

-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

包括步骤

(a)使式A化合物

与下式化合物反应

其中X是离去基团，并且R^9a是氢或者氮保护基团；以生成式(C’)

化合物；

以及

(b)当R^9a是氮保护基团时，去除氮保护基团以生成式(III)化合物。

实施方案35A.一种用于制备式(III)化合物的方法

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；

-每个R⁵、R⁶和R⁷独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

包括步骤

(a)使式A化合物

与酰化剂反应以生成式(B)化合物：

其中X是离去基团；以及

(b)使化合物(B)与下式的任选保护的哌嗪反应

其中X是离去基团，并且R^9a是氢或氮保护基团，以生成式(C’)化

合物；

以及

(c)当R^9a是氮保护基团时，去除氮保护基团以生成式(III)化合物。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.式(I)化合物:

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、

-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、

苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、

-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

前提是

(a)其中(i)每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d是氢；(ii)R^1b是OH或甲氧基；或(iii)R²是-C(O)OtBu或-C(O)OCH₂Ph的化合物被排除；

(b)当R^1d是甲基时，则R²不是4-甲氧基苄基；并且

(c)当R^1a是甲基、Cl、CN或F时，或当R^1b是Br时，

则R²不是甲基、-C(═O)H、-C(═O)Me、-C(═O)Et或-C(═O)Ph。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤代烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是三氟甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤素。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是氟。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是氯。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是溴。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是碘。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤代烷氧基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是三氟甲氧基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a是三氟甲基。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1b是三氟甲基。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1c是三氟甲基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1d是三氟甲基。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a是三氟甲氧基。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1b是三氟甲氧基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1c是三氟甲氧基。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1d是三氟甲氧基。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中R²是-C(O)NR³R⁴。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成未取代的或取代的杂环。

21.根据权利要求19所述的化合物，其中R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成未取代的或取代的哌嗪基环。

22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II

其中

-R⁹是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、

-C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢；

-每个R¹⁰独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-NR³R⁴、-OR⁵或-SR⁷，其各自是未取代的或取代的；并且

-m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III

或其药学上可接受的盐。

24.一种化合物，即(6-碘-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

25.一种化合物，即哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

26.一种化合物，即哌嗪-1-基(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

27.一种化合物，即(7,8-二氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

28.一种化合物，即哌嗪-1-基(7-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

29.一种化合物，即哌嗪-1-基(9-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

30.一种化合物，即哌嗪-1-基(7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

31.一种化合物，即哌嗪-1-基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

32.一种化合物，即(6-氯-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

33.一种化合物，即(6-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是酸加成盐。

35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐。

36.一种药物组合物，包含单位剂型的权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

37.一种治疗病况的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物：

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、

-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、

苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、

-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

前提是

(a)其中(i)每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d是氢；(ii)R^1b是OH或甲氧基；或(iii)R²是-C(O)OtBu或-C(O)OCH₂Ph的化合物被排除；

(b)当R^1d是甲基时，则R²不是4-甲氧基苄基；并且

(c)当R^1a是甲基、Cl、CN或F时，或当R^1b是Br时，

则R²不是甲基、-C(═O)H、-C(═O)Me、-C(═O)Et或-C(═O)Ph。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是中枢神经系统病况。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是特发性震颤。

40.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是癫痫发作。

41.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是神经病变。

42.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是创伤后应激障碍。

43.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是神经退行性疾病。

44.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是阿尔茨海默病。

45.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是亨廷顿病。

46.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是肌萎缩侧索硬化症。

47.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是脊髓小脑性共济失调。

48.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是帕金森病。

49.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是认知功能障碍。

50.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是压力相关的。

51.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是年龄相关的。

52.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是记忆力减退。

53.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况与神经退行性疾病有关。

54.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况与创伤后应激障碍有关。

55.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况与注意力缺陷多动障碍有关。

56.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况与广泛性焦虑障碍有关。

57.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况与强迫症有关。

58.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况与精神分裂症有关。

59.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况与双相情感障碍有关。

60.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况与重度抑郁症有关。

61.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是心脏病况。

62.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况的特征是心律不齐。

63.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速。

64.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是心力衰竭。

65.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是充血性心力衰竭。

66.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是慢性心力衰竭。

67.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是射血分数降低的心力衰竭。

68.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是射血分数保留的心力衰竭。

69.根据权利要求37所述的方法，其中所述对象是具有植入式心律转复除颤器的心力衰竭患者，其中所述植入式心律转复除颤器被植入所述患者体内。

70.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是急性心力衰竭。

71.根据权利要求37所述的方法，其中所述对象是心肌梗死后需要保留心脏功能的心力衰竭患者。

72.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是心肌梗死。

73.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况包括心肌缺血/再灌注损伤。

74.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是肌肉骨骼病况。

75.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是先天性肌病。

76.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是RYR1相关肌病。

77.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是肌肉营养不良症。

78.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是杜氏肌营养不良症。

79.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是少肌症。

80.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是癌症相关的肌肉无力。

81.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是癌症恶病质。

82.根据权利要求81所述的方法，其中所述病况是由具有骨转移的癌症引起的癌症恶病质。

83.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是糖尿病。

84.根据权利要求37所述的方法，其中所述病况是恶性体温过高。

85.根据权利要求37所述的方法，其中所述施用是口服的。

Claims (79)

1.式(I)化合物：

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、-NO₂、

-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，

其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、

-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

前提是

(a)其中(i)R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢；(ii)R^1b是OH或甲氧基；或(iii)R²是-C(O)OtBu或-C(O)OCH₂Ph的化合物被排除；

(b)当R^1d是甲基时，则R²不是4-甲氧基苄基；并且

(c)当R^1a是甲基、Cl、CN或F时，或当R^1b是Br时，则R²不是甲基、-C(═O)H、-C(═O)Me、-C(═O)Et或-C(═O)Ph。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤代烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是三氟甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤素。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是氟。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是氯。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是溴。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是碘。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是卤代烷氧基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是三氟甲氧基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a是三氟甲基。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1b是三氟甲基。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1c是三氟甲基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1d是三氟甲基。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1a是三氟甲氧基。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1b是三氟甲氧基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1c是三氟甲氧基。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中R^1d是三氟甲氧基。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中R²是-C(O)NR³R⁴。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成未取代的或取代的杂环。

21.根据权利要求19所述的化合物，其中R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成未取代的或取代的哌嗪基环。

22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II

其中

-R⁹是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、

-C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢；

-每个R¹⁰独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂环基、杂芳基、-NR³R⁴、-OR⁵或-SR⁷，其各自是未取代的或取代的；并且

-m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III

或其药学上可接受的盐。

24.一种化合物，即(6-碘-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

25.一种化合物，即哌嗪-1-基(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

26.一种化合物，即哌嗪-1-基(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

27.一种化合物，即(7,8-二氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮，或其药学上可接受的盐。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是酸加成盐。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐。

30.一种药物组合物，包含单位剂型的权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

31.一种治疗病况的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物：

其中

-每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-CN、

-NO₂、-N₃、-NR³R⁴、-OR⁵、-SO₃H、-SO₂R⁶、-OSO₂R⁶、-S(O)R⁶或-SR⁷，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

-R²是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、

苄基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR³R⁴、-C(O)C(O)NR³R⁴、-C(O)R⁸、

-C(O)OR⁸或-C(O)C(O)OR⁸，其各自独立地是取代的或未取代的；

-每个R³和R⁴独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；或R³和R⁴与R³和R⁴连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环，其是未取代的或取代的；并且

-每个R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地是烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是取代的或未取代的，或氢或卤素；

或其药学上可接受的盐；

前提是

(a)其中(i)R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自是氢；(ii)R^1b是OH或甲氧基；或(iii)R²是-C(O)OtBu或-C(O)OCH₂Ph的化合物被排除；

(b)当R^1d是甲基时，则R²不是4-甲氧基苄基；并且

(c)当R^1a是甲基、Cl、CN或F时，或当R^1b是Br时，则R²不是甲基、-C(═O)H、-C(═O)Me、-C(═O)Et或-C(═O)Ph。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是中枢神经系统病况。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是特发性震颤。

34.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是癫痫发作。

35.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是神经病变。

36.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是创伤后应激障碍。

37.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是神经退行性疾病。

38.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是阿尔茨海默病。

39.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是亨廷顿病。

40.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是肌萎缩侧索硬化症。

41.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是脊髓小脑性共济失调。

42.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是帕金森病。

43.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是认知功能障碍。

44.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是压力相关的。

45.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是年龄相关的。

46.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是记忆力减退。

47.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况与神经退行性疾病有关。

48.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况与创伤后应激障碍有关。

49.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况与注意力缺陷多动障碍有关。

50.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况与广泛性焦虑障碍有关。

51.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况与强迫症有关。

52.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况与精神分裂症有关。

53.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况与双相情感障碍有关。

54.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况与重度抑郁症有关。

55.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是心脏病况。

56.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况的特征是心律不齐。

57.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速。

58.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是心力衰竭。

59.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是充血性心力衰竭。

60.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是慢性心力衰竭。

61.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是射血分数降低的心力衰竭。

62.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是射血分数保留的心力衰竭。

63.根据权利要求31所述的方法，其中所述对象是具有植入式心律转复除颤器的心力衰竭患者，其中所述植入式心律转复除颤器被植入所述患者体内。

64.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是急性心力衰竭。

65.根据权利要求31所述的方法，其中所述对象是心肌梗死后需要保留心脏功能的心力衰竭患者。

66.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是心肌梗死。

67.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况包括心肌缺血/再灌注损伤。

68.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是肌肉骨骼病况。

69.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是先天性肌病。

70.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是RYR1相关肌病。

71.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是肌肉营养不良症。

72.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是杜氏肌营养不良症。

73.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是少肌症。

74.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是癌症相关的肌肉无力。

75.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是癌症恶病质。

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述病况是由具有骨转移的癌症引起的癌症恶病质。

77.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是糖尿病。

78.根据权利要求31所述的方法，其中所述病况是恶性体温过高。

79.根据权利要求31所述的方法，其中所述施用是口服的。