JP2023549583A - リアノジン受容体関連障害治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、１，４－ベンゾチアゼピン誘導体および細胞内のカルシウムチャネル機能を制御するリアノジン受容体に関連する病状を治療するためのその使用に関する。【選択図】図１

Description

相互参照
[0001]本出願は、２０２０年１１月１７日に出願された米国仮出願第６３／１１４，７２４号の利益を主張し、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

[0002]筋小胞体（ＳＲ）（ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕＰｍ）は、とりわけ、特殊な細胞内カルシウム（Ｃａ^２＋）貯蔵庫として機能する細胞内の構造体である。リアノジン受容体（ＲｙＲ）は、ＳＲに存在するチャネルであり、開閉して、細胞のＳＲから細胞内細胞質へのＣａ^２＋の放出を制御する。ＳＲから細胞質へのＣａ^２＋の放出は、細胞質Ｃａ^２＋濃度を増加させる。ＲｙＲの開口確率は、あるＲｙＲが任意の所与の瞬間に開口し、よって、ＳＲから細胞質へＣａ^２＋を放出することができる可能性を指す。３つのＲｙＲアイソフォームが知られている。ＲｙＲ１は、哺乳類の骨格筋に発現している優勢なアイソフォームであり、ＲｙＲ２は、心筋で主に見られ、一方ＲｙＲ３発現は、骨格筋では低い。

[0003]ＳＲからのＣａ^２＋放出は、いくつかのＲｙＲ結合タンパク質により調節される。カルスタビン１（ＦＫＢＰ１２）およびカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）は、それぞれＲｙＲ１およびＲｙＲ２の閉状態を安定化させる。ＲｙＲ１またはＲｙＲ２の変異は、それぞれカルスタビン１またはカルスタビン２の結合の減少、および収縮シグナルに関係しない不適切なチャネル開口により特徴付けられる。このチャネル開口は、ＲｙＲチャネルのＰＫＡ－リン酸化、酸化、またはニトロシル化などの翻訳後修飾によりさらに悪化する。結果として生じるカルスタビンの解離は、安静時に開口確率の病的な上昇を示す漏出性チャネルをもたらす可能性がある。ＳＲのＣａ^２＋漏出は、ＳＲのＣａ^２＋含有量の減少をもたらし、放出に利用可能なＣａ^２＋が少なくなり、その結果として筋収縮が弱くなる。

[0004]いくつかの実施形態では、式（Ｉ）：

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^２は、それぞれ独立して置換されたまたは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、
（ａ）（ｉ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ^１ｂがＯＨもしくはメトキシである、または（ｉｉｉ）Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈである化合物は除外され、
（ｂ）Ｒ^１ｄがメチルであるとき、Ｒ^２は４－メトキシベンジルではなく、
（ｃ）Ｒ^１ａがメチル、Ｃｌ、ＣＮ、もしくはＦであるとき、またはＲ^１ｂがＢｒであるとき、Ｒ^２はメチル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈではない
ことを条件とする化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に記載される。

[0005]いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤および本開示の化合物を含む単位剤形の医薬組成物が本明細書に記載される。

[0006]いくつかの実施形態では、病状、例えばリアノジン受容体に関連する病状の方法であって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。
参照による組込み
[0007]本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示される場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

[0008]化合物２は、ハンチントン病（ＨＤ）患者の脳ミクロソームライセートにおいて、カルスタビン２／ＲｙＲ２結合を改善する。 [0009]Ｒｙｃａｌ（化合物２および参照化合物Ｓ１０７）は、ＨＤミクロソームへのカルスタビン２結合を濃度依存的に増加させる。◆化合物２；■Ｓ１０７。 [0010]化合物２は、ＨＤミクロソームからのカルシウム漏出を減少させる。◆ＨＤ；■対照；▲ＨＤ／化合物２。図３ａ：経時的なＦｌｕｏ－４シグナル（初期シグナルに対する割合）。図３ｂ：Ｃａ^２＋漏出（シグナルの増加率）。

[0011]本開示は、１，４－ベンゾチアゼピン誘導体、およびその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒｙｃａｌと呼ばれるリアノジン受容体（ＲｙＲ）カルシウムチャネル安定化剤である。本開示は、病状、例えばリアノジン受容体に関連する病状を治療するために、これらの化合物を使用する方法をさらに提供する。

[0012]いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、脳浸透性であり、中枢神経系（ＣＮＳ）関連障害および病状の治療に適する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、脳浸透性であり、代謝的に安定であり、リアノジン受容体に関連するＣＮＳの病状を治療する際に薬理活性がある。
本開示の化合物
[0013]いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^２は、それぞれ独立して置換されたまたは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

[0014]いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である式（Ｉ）の化合物は、除外される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂがＯＨまたはメトキシである式（Ｉ）の化合物は、除外される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈである式（Ｉ）の化合物は、除外される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｄがメチルであるとき、Ｒ^２は４－メトキシベンジルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａがメチル、Ｃｌ、ＣＮ、もしくはＦであるとき、またはＲ^１ｂがＢｒであるとき、Ｒ^２はメチル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈではない。

[0015]いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、電子求引基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、電子求引基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、電子求引基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｄは、電子求引基である。

[0016]いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つは、トリフルオロメトキシである。

[0017]いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｄは、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、トリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、トリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、トリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｄは、トリフルオロメトキシである。

[0018]いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｄは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｄは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｄは、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｄは、ヨードである。

[0019]いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４であり、化合物は、式（Ｉ’）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。

[0020]いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である式（Ｉ’）の化合物は、除外される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂがメトキシである式（Ｉ’）の化合物は、除外される。

[0021]いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、置換された複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換のピペラジニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、置換されたピペラジニル環を形成する。

[0022]いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^９は、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または水素であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、それぞれ非置換のまたは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、または－ＳＲ^７であり、
－ ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

[0023]いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物は、除外される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂがメトキシである式（ＩＩ）の化合物は、除外される。

[0024]いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

[0025]いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、除外される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂがメトキシである式（ＩＩＩ）の化合物は、除外される。

[0026]いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）：

（式中、
－ 各Ｒ^１は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシであり、
－ ｎは、１、２、３、または４である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

[0027]いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロアルキルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、トリフルオロメトキシである。

[0028]いくつかの実施形態では、ｎは、１である。別の実施形態では、ｎは、２である。別の実施形態では、ｎは、３である。別の実施形態では、ｎは、４である。

[0029]いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ベンゾチアゼピン環の６位であり、化合物は、式：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

[0030]いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ベンゾチアゼピン環の７位であり、化合物は、式：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

[0031]いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ベンゾチアゼピン環の８位であり、化合物は、式：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

[0032]いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ベンゾチアゼピン環の９位であり、化合物は、式：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

[0033]いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ベンゾチアゼピン環の７位および８位であり、化合物は、式：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

[0034]いくつかの実施形態では、本開示は、ピペラジン－１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（化合物（１））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0035]いくつかの実施形態では、本開示は、ピペラジン－１－イル（７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（化合物（２））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0036]いくつかの実施形態では、本開示は、ピペラジン－１－イル（９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（化合物（３））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0037]いくつかの実施形態では、本開示は、ピペラジン－１－イル（７－（トリフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（化合物（４））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0038]いくつかの実施形態では、本開示は、ピペラジン－１－イル（６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（化合物（５））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0039]いくつかの実施形態では、本開示は、（７，８－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物（６））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0040]いくつかの実施形態では、本開示は、（６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物（７））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0041]いくつかの実施形態では、本開示は、ピペラジン－１－イル（６－（トリフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（化合物（８））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0042]いくつかの実施形態では、本開示は、（６－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物（９））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0043]いくつかの実施形態では、本開示は、（６－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物（１０））である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

[0044]本明細書に記載のいくつかの部位は、置換または非置換であり得る。任意選択の置換基の非限定的な例は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基を含む。任意選択の置換基の他の非限定的な例は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド、オキソ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、チオアルキル、およびチオアリールを含む。

[0045]アルキル基の非限定的な例は、直鎖、分岐、および環状のアルキル基を含む。アルキル基は、例えば、置換されたまたは非置換のＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０の基であり得る。

[0046]直鎖アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルを含む。

[0047]分岐アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基を含む。分岐アルキル基の非限定的な例は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルを含む。置換アルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１－クロロエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジフルオロエチル、および３－カルボキシプロピルを含む。

[0048]環状アルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基を含む。環状アルキル基は、縮合二環、架橋二環、およびスピロ二環、ならびに高次の縮合系、架橋系、およびスピロ系も含む。環状アルキル基は、任意の数の直鎖、分岐、または環状のアルキル基で置換され得る。環状アルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、２－メチル－シクロプロパ－１－イル、シクロプロパ－２－エン－１－イル、シクロブチル、２，３－ジヒドロキシシクロブタ－１－イル、シクロブタ－２－エン－１－イル、シクロペンチル、シクロペンタ－２－エン－１－イル、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル、シクロヘキシル、シクロヘキサ－２－エン－１－イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、２，５－ジメチルシクロペンタ－１－イル、３，５－ジクロロシクロヘキサ－１－イル、４－ヒドロキシシクロヘキサ－１－イル、３，３，５－トリメチルシクロヘキサ－１－イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－３Ｈ－インデン－４－イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ－［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３－ジメチル［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルを含む。

[0049]アルケニル基およびアルケニレン基の非限定的な例は、直鎖、分岐、および環状のアルケニル基を含む。アルケニル基の１つまたは複数のオレフィンは、例えば、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、末端、またはｅｘｏ－メチレンであり得る。アルケニル基またはアルケニレン基は、例えば、置換されたまたは非置換のＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０の基であり得る。アルケニル基およびアルケニレン基の非限定的な例は、エテニル、プロパ－１－エン－１－イル、イソプロペニル；ブタ－１－エン－４－イル、２－クロロエテニル、４－ヒドロキシブテン－１－イル、７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－４－エン－２－イル、および７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－３，５－ジエン－２－イルを含む。

[0050]アルキニル基またはアルキニレン基の非限定的な例は、直鎖、分岐、および環状のアルキニル基を含む。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）基またはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端であり得る。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）基またはアルキニレン基は、例えば、置換されたまたは非置換のＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０の基であり得る。アルキニル基またはアルキニレン基の非限定的な例は、エチニル、プロパ－２－イン－１－イル、プロパ－１－イン－１－イル、および２－メチル－ヘキサ－４－イン－１－イル；５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－３－イン－１－イル、６－ヒドロキシ－６－メチルヘプタ－３－イン－２－イル、および５－ヒドロキシ－５－エチルヘプタ－３－イン－１－イルを含む。

[0051]ハロ基は、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードであり得る。ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。ハロアルキル基の非限定的な例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチルブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、およびヨードメチルがある。

[0052]アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシを含む。アルコキシ基は、例えば、置換または非置換であり得る。アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールで置換され得る。

[0053]ハロアルコキシ基は、１つまたは複数のハロゲン原子、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩにより置換されたアルコキシ基である。ハロアルコキシ基の非限定的な例は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、トリヨードメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、トリブロモエトキシ、トリヨードエトキシ、トリフルオロプロポキシ、トリクロロプロポキシ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｐｒｏｐｏｘｙ）、トリブロモプロポキシ、トリヨードプロポキシ、トリフルオロイソプロポキシ、トリクロロイソプロポキシ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、トリブロモイソプロポキシ、トリヨードイソプロポキシ、トリフルオロイソブトキシ、トリクロロイソブトキシ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｉｓｏｂｕｔｏｘｙ）、トリブロモイソブトキシ（ｔｒｉｂｒｏｍｏｉｘｏｂｕｔｏｘｙ）、およびトリヨードイソブトキシを含む。ハロアルコキシ基は、例えば、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールで置換され得る。例えば、ハロアルコキシ基のハロゲン基または水素基は、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールにより任意選択で置換され得る。

[0054]アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、本明細書に記載の任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換され得る。アリール基の非限定的な例は、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルを含む。置換アリール基の非限定的な例は、３，４－ジメチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、４－ジエチルアミノフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニル、４－ヨードフェニル、２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－メチルフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３，４－トリフルオロフェニル、２，３，５－トリフルオロフェニル、２，３，６－トリフルオロフェニル、２，４，５－トリフルオロフェニル、２，４，６－トリフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２，３，５－トリクロロフェニル、２，３，６－トリクロロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、３，４，５－トリクロロフェニル、２，４，６－トリクロロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２，３，４－トリメチルフェニル、２，３，５－トリメチルフェニル、２，３，６－トリメチルフェニル、２，４，５－トリメチルフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２，３－ジエチルフェニル、２，４－ジエチルフェニル、２，５－ジエチルフェニル、２，６－ジエチルフェニル、３，４－ジエチルフェニル、２，３，４－トリエチルフェニル、２，３，５－トリエチルフェニル、２，３，６－トリエチルフェニル、２，４，５－トリエチルフェニル、２，４，６－トリエチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、および４－イソプロピルフェニルを含む。

[0055]置換アリール基の非限定的な例は、２－アミノフェニル、２－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、３－アミノフェニル、３－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、４－アミノフェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、および４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニルを含む。

[0056]アリールオキシ基は、例えば、任意のアリール基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アリールオキシ基を含む。アリールオキシ基は、置換または非置換であり得る。アリールオキシ基は、例えば、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールで置換され得る。例えば、ハロアルコキシ基のハロゲン基または水素基は、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールにより任意選択で置換され得る。

[0057]ヘテロサイクルは、炭素ではない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、または他の任意のヘテロ原子を含む任意の環であり得る。ヘテロサイクルは、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。ヘテロサイクルは、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。ヘテロサイクルの非限定的な例は、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、コハク酸アミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランを含む。

[0058]ヘテロサイクル（ヘテロシクリル）の非限定的な例は、以下を含む：１つまたは複数のヘテロ原子を含む単一の環を有する複素環単位であって、その非限定的な例は、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン－２－オニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、および１，２，３，４－テトラヒドロキノリンを含む；およびｉｉ）２つ以上の環を有しそのうちの１つが複素環である複素環単位であって、その非限定的な例は、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｙｌ）、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、およびデカヒドロ－１Ｈ－シクロオクタ［ｂ］ピロリルを含む。

[0059]ヘテロアリールの非限定的な例は、以下を含む：ｉ）単一の環を含むヘテロアリール環であって、その非限定的な例は、１，２，３，４－テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２－フェニルピリミジニル、ピリジニル、３－メチルピリジニル、および４－ジメチルアミノピリジニルを含む；およびｉｉ）２つ以上の縮合環を含みそのうちの１つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環であって、その非限定的な例は、７Ｈ－プリニル、９Ｈ－プリニル、６－アミノ－９Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－Ｈ－インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８－ヒドロキシ－キノリニル、およびイソキノリニルを含む。

[0060]アミンは、ＮＨ_２基である。アルキルアミンは、１つまたは複数のアルキル基により置換されたアミンである。アリールアミンは、１つまたは複数のアルキル基により置換されたアミンである。ヘテロシクリルアミンは、１つまたは複数の複素環基により置換されたアミンである。ヘテロアリールアミンは、１つまたは複数のヘテロアリール基により置換されたアミンである。

[0061]いくつかの実施形態では、化合物は、互変異性型の集団で存在する。そのような互変異性型はすべて、本開示の一部として本明細書で企図される。

[0062]本明細書のいずれの化合物も精製することができる。本明細書の化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。

[0063]調製の後で、本開示の化合物を単離および精製して、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の質量による量の化合物またはその塩を含む組成物を得ることができる。
薬学的に許容される塩
[0064]本明細書のいずれの化合物も、薬学的に許容される塩として提供され得る。薬学的に許容される塩は、例えば、酸－付加塩および塩基－付加塩を含む。化合物に添加されて酸－付加塩を形成する酸は、有機酸または無機酸であり得る。化合物に添加されて塩基－付加塩を形成する塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、金属塩である。

[0065]金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物、炭酸、重炭酸、またはリン酸などと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であり得る。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。

[0066]いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。

[0067]アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの添加から生じ得る。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、またはピラジンである。

[0068]いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピリダジン塩、ピリミジン塩、イミダゾール塩、またはピラジン塩である。

[0069]酸付加塩は、本開示の化合物への酸の添加から生じ得る。いくつかの実施形態では、酸は、有機である。いくつかの実施形態では、酸は、無機である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。

[0070]いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。

[0071]いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本開示の化合物は、本明細書で議論される有機および無機のアニオンおよびカチオンで形成された塩を含む、窒素原子上でプロトン化された塩の形態である。そのような酸の非限定的な例は、塩酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、Ｄ－グルタミン酸、Ｄ－ショウノウ酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、およびケイ皮酸を含む。
治療用途
[0072]いくつかの実施形態では、本開示は、リアノジン受容体（ＲｙＲ）に関連する病状、障害、および疾患を治療することができる化合物を提供する。

[0073]いくつかの実施形態では、本開示は、ＲｙＲ調節因子である化合物、例えば、Ｒｙｃａｌ化合物を提供する。Ｒｙｃａｌ化合物は、例えば、漏出性ＲｙＲサブユニットに結合し、カルスタビン結合を回復させ、チャネル漏出を修復することができる小分子である。いくつかの実施形態では、Ｒｙｃａｌは、漏出性ＲｙＲチャネルに結合し、カルスタビン結合を回復させ、ＲｙＲチャネルを遮断することなくチャネル漏出を修復する。いくつかの実施形態では、Ｒｙｃａｌ化合物は、ＲｙＲチャネル、例えば、ＲｙＲ１、ＲｙＲ２、および／またはＲｙＲ３チャネルの漏出を修復することができる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ＲｙＲおよびカルスタビン（例えば、ＲｙＲ１およびカルスタビン１、ＲｙＲ２およびカルスタビン２、ならびにＲｙＲ３およびカルスタビン１）の会合を増強するおよび／または解離を阻害する。

[0074]ＲｙＲに関連する病状、障害、および疾患の非限定的な例は、ＲｙＲを調節することにより治療および／または予防され得る障害および疾患を含み、例えば、心臓障害または疾患、筋骨格障害または疾患、がん関連筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病を含む。本明細書の化合物は、そのような病状の発生の可能性を減らすことも可能である。

[0075]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することにより病状を治療するまたはその発生の可能性を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、単位剤形である。いくつかの実施形態では、単位剤形は、固体剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適した単位剤形である。

[0076]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療するまたはその発生の可能性を低減する方法において使用するための、化合物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

[0077]いくつかの実施形態では、本開示は、医薬の製造において使用するための、化合物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

[0078]いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、ＲｙＲ１の異常な機能に関連する。いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、ＲｙＲ２の異常な機能に関連する。いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、ＲｙＲ３の異常な機能に関連する。

[0079]いくつかの実施形態では、本開示は、対象においてＲｙＲおよびカルスタビンの結合を調節する方法であって、ＲｙＲ－結合カルスタビンの量を調節するのに有効な量の化合物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその塩を対象に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、カルスタビン２のＲｙＲ２への結合を回復させるまたは増強するのに十分な用量で使用される。他の実施形態では、化合物は、カルスタビン２のＲｙＲ２への結合を回復させるまたは増強するのに十分な用量で使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、カルスタビン１のＲｙＲ１への結合を回復させるまたは増強するのに十分な用量で使用される。他の実施形態では、化合物は、カルスタビン１のＲｙＲ１への結合を回復させるまたは増強するのに十分な用量で使用される。

[0080]本開示の方法は、インビトロ系（例えば、培養細胞または組織）またはインビボ（例えば、非ヒト動物またはヒトにおいて）で実施することができる。
リアノジン受容体：興奮収縮連関（ＥＣＣ）過程
[0081]筋小胞体（ＳＲ）は、とりわけ、特殊な細胞内カルシウム（Ｃａ^２＋）貯蔵庫として機能する細胞内の構造体である。リアノジン受容体（ＲｙＲ）は、ＳＲに存在するチャネルであり、開閉して、細胞のＳＲから細胞内細胞質へのＣａ^２＋の放出を制御する。ＳＲから細胞質へのＣａ^２＋の放出は、細胞質Ｃａ^２＋濃度を増加させる。ＲｙＲの開口確率は、あるＲｙＲが任意の所与の瞬間に開口し、よって、ＳＲから細胞質へＣａ^２＋を放出することができる可能性を指す。

[0082]ＲｙＲは、横紋筋における興奮収縮連関（ＥＣＣ）に関与するＳＲ上の主要なＣａ^２＋放出チャネルである。知られている３つのＲｙＲアイソフォーム（ＲｙＲ１、ＲｙＲ２、およびＲｙＲ３）の中で、ＲｙＲ１は広く発現しており、哺乳類の骨格筋に発現している主なアイソフォームである。ＲｙＲ２も広く発現しており、心筋で見られる主な形態である。ＲｙＲ３発現は、成人の骨格筋では低い。ＲｙＲのサブタイプは、高度な構造的および機能的相同性を示す。サブタイプは、キナーゼ、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、および他の制御サブユニットなどのタンパク質に関連するＣａ^２＋放出チャネルを構成する４つのモノマーからなる、大きな筋小胞体膜複合体を形成する。

[0083]ＳＲからのＣａ^２＋放出は、いくつかのＲｙＲ結合タンパク質により調節される。Ｃａ^２＋シグナル伝達の重要なメディエーターであるカルモジュリンは、ＲｙＲ開口確率に正および負の両方の効果を発揮する。カルスタビン１（ＦＫＢＰ１２）およびカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）は、それぞれＲｙＲ１およびＲｙＲ２の閉状態を安定化させる。カルスタビン１は、骨格筋ＲｙＲ１と主に会合し、一方で心筋ＲｙＲ２は、カルスタビン２に対して最も高い親和性を有する。

[0084]ＲｙＲ１またはＲｙＲ２の変異は、それぞれカルスタビン１およびカルスタビン２の結合の減少を引き起こす可能性がある。ＰＫＡリン酸化、酸化、およびニトロシル化を含むＲｙＲのストレス誘導性翻訳後修飾も、カルスタビンのＲｙＲチャネルへの結合の減少を引き起こす可能性がある。チャネルの遺伝子変異および／またはストレス誘導性翻訳後修飾は、ＲｙＲからのカルスタビンの解離を引き起こし、チャネルを漏出性チャネルにする可能性がある。カルスタビンの解離は、安静時に開口確率の病的な上昇を示す漏出性チャネルをもたらす可能性がある。ＳＲのＣａ^２＋漏出は、ＳＲのＣａ^２＋含有量の減少をもたらし、放出に利用可能なＣａ^２＋が少なくなり、その結果として筋収縮が弱くなる。細胞内カルシウム漏出は、どの組織が関与するのかによって、異なる病理学的結果を招く。
リアノジン受容体および中枢神経系の障害
[0085]いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、病状または疾患を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、病状または疾患を有するそれを必要とする対象を治療するために投与され、ここで本明細書の医薬組成物は、病状または疾患の１つまたは複数の症状を軽減する。

[0086]いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連病状は、リアノジン受容体１（ＲｙＲ１）が関与する中枢神経系（ＣＮＳ）障害または疾患である。いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連病状は、リアノジン受容体２（ＲｙＲ２）が関与する中枢神経系（ＣＮＳ）障害または疾患である。いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連病状は、リアノジン受容体３（ＲｙＲ３）が関与する中枢神経系（ＣＮＳ）障害または疾患である。いくつかの実施形態では、病状は、末梢中枢神経系の病状、障害、または疾患である。いくつかの実施形態では、病状は、神経学的病状、障害、または疾患である。いくつかの実施形態では、病状は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、病状は、認知機能障害である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、認知機能を改善するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、認知機能障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、認知機能障害の進行を遅らせるのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、認知機能障害の発生の可能性を低減するのに有用である。

[0087]いくつかの実施形態では、本開示は、ある量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそのような化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することにより神経系の病状、障害、および疾患を治療するまたはその発生の可能性を低減する方法に関する。

[0088]いくつかの実施形態では、本開示は、神経系の病状、障害、および疾患を治療するまたはその発生の可能性を低減するための、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそのような化合物を含む医薬組成物の使用に関する。

[0089]別の実施形態では、本開示は、神経系の病状、障害、および疾患の治療またはその発生の可能性の低減に使用するための、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそのような化合物を含む医薬組成物に関する。

[0090]いくつかの実施形態では、本開示の化合物により治療可能または予防可能な病状、障害、および疾患は、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、ハンチントン病、神経障害、発作性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、脊髄小脳失調症、およびパーキンソン病を含む。

[0091]いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、運動障害を治療するのに有用である。運動障害の非限定的な例は、運動失調、ジストニア、舞踏病、ハンチントン病、機能性運動障害、多系統萎縮症、パーキンソン病、パーキンソニズム、アルツハイマー病による運動障害、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、振戦、およびウィルソン病を含む。

[0092]いくつかの実施形態では、運動障害は、振戦である、またはそれにより特徴付けられる。振戦の非限定的な例は、本態性振戦、パーキンソニズム振戦、ジストニア振戦、小脳性振戦、心因性振戦、起立時振戦、および生理的振戦を含む。

[0093]いくつかの実施形態では、運動障害は、本態性振戦である。本態性振戦は、両側上肢に主に現れる振戦であり、頭部、頸部、声帯、または下肢などの他の部位に現れることはあまりない。本態性振戦は、最も一般的な運動障害の１つであり、加齢とともに悪化する傾向がある。特徴的に、本態性振戦は、安静時よりも上肢を使おうと試みたときに顕著になる。結果として、手書きまたは描画の困難さが目立つことが多い。

[0094]神経変性疾患の他の例は、パーキンソン様疾患、多発性硬化症、自己免疫障害、ピック病、びまん性レヴィ小体病、進行性核上性麻痺（スチール－リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ・ドレーガー症候群）、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症、変性運動失調、皮質基底部変性、グアムのＡＬＳ－パーキンソン－認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、シヌクレイノパチー、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型およびオリーブ橋小脳変性、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット病、球麻痺および仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症および球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウェランダー病、テイ・サックス病（Ｔａｙ－Ｓａｃｈ Ｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病、家族性痙性病、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病、痙性不全対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールー病、および致死性家族性不眠症を含む。

[0095]神経変性疾患は、虚血性脳卒中および出血性卒中、脊髄損傷、脳損傷、統合失調症、自閉症、運動失調、筋萎縮性側索硬化症、ルー・ゲーリック病、ライム病、髄膜炎、片頭痛、運動ニューロン疾患、疼痛、脳傷害、脳機能障害、脊髄障害、末梢神経系障害、脳神経障害、自律神経系障害、睡眠障害、頭痛、腰痛および頸部痛、神経障害性疼痛、認知症、せん妄および認知症めまい（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）および回転性めまい、昏迷および昏睡、頭部損傷、脳卒中、神経系腫瘍、脳または脊髄の感染症、プリオン病、うつ病、ならびに薬物嗜癖も含む。

[0096]認知症は、脳または中枢神経系における傷害または疾患に起因する、通常の加齢から予測され得る程度を超える認知機能の低下を指す。認知症は、通常、学習、記憶、注意、言語能力、問題解決能力などの認知機能に影響を与える。認知症の種類および原因は、アルツハイマー病、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症としても知られる）、ビンスワンガー病、レヴィ小体型認知症（ＤＬＢ）、アルコール性持続性認知症、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ピック病、前頭側頭型認知症（または前頭変異型ＦＴＬＤ）、意味性認知症（または側頭変異型ＦＴＬＤ）、進行性非流暢性失語症、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－ｌａｋｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉ）、およびエイズ認知症複合を含む。

[0097]「筋萎縮性側索硬化症」または「ＡＬＳ」は、上位運動ニューロン（脳の運動ニューロン）および／または下位運動ニューロン（脊髄の運動ニューロン）に影響を与え、運動ニューロン死をもたらす、進行性の神経変性疾患である。ＡＬＳの非限定的な例は、古典的ＡＬＳ（典型的には、下位運動ニューロンおよび上位運動ニューロンの両方に影響を与える）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、典型的には、上位運動ニューロンのみに影響を与える）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは球発症（Ｂｕｌｂａｒ Ｏｎｓｅｔ）、典型的には嚥下、咀嚼、および発話の困難で始まるＡＬＳのバージョン）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ、典型的には、下位運動ニューロンのみに影響を与える）、および家族性ＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝性バージョン）を含む。

[0098]「多発性硬化症」または「ＭＳ」は、神経細胞、特に脳および脊髄の神経細胞を覆うミエリンの破壊をもたらす、進行性の神経変性疾患である。多発性硬化症の非限定的な例は、再発寛解型（ＲＲＭＳ）（典型的には、発作（増悪、再発、または再燃とも呼ばれる）後の部分的または全回復により特徴付けられる）、二次進行型（ＳＰＭＳ）（一般には、再発が少なく、障害および症状が増加することにより特徴付けられる）、および一次進行型（ＰＰＭＳ）（一般には、寛解せずに症状および障害が進行することにより特徴付けられる）を含む。

[0099]「アルツハイマー病」または「ＡＤ」は、認知症により特徴付けられる進行性の神経変性疾患であり、米国精神医学会（ＤＳＭ ＩＶ）により、記憶障害を含む複数の認知障害の発現と定義されている。

[0100]パーキンソン病は、神経変性疾患である。パーキンソン病に関連する徴候および症状の多くは、場合によっては典型的なパーキンソン病に何年も先行することがある。本疾患の主要な運動特徴の基礎となるドーパミン作動性黒質の関与は、本疾患が神経病理学的レベルで十分に進行した時期に起こる。パーキンソン病の運動特徴は、筋硬直、振戦、歩行および姿勢の異常、身体の動きの鈍化（動作緩慢）、および極端な場合は、身体の動きの消失（無動）により特徴付けられる。主な症状は、通常、脳のドーパミン作動性ニューロンで産生されるドーパミンの形成および作用が不十分なために引き起こされる、大脳基底核による運動皮質および脳の他の領域の刺激の減少の結果である。パーキンソン病の運動特徴は、嗅覚機能障害、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）、便秘、うつ病、および認知障害を含む多くの非運動性の徴候および症状を引き起こす、はるかに広範な障害の一要素に過ぎない。これらの徴候および症状の多くは、運動症状に数年～１０年以上先行することがある。

[0101]パーキンソン様疾患：いくつかの他の病状は、パーキンソン病の特徴を有し、互換的にパーキンソン様疾患、続発性パーキンソニズム、パーキンソン症候群、または非定型パーキンソンと呼ばれる。これらの神経学的症候群は、振戦、運動低下、硬直、および姿勢不安定により特徴付けられることがある。いくつかの毒物、代謝性疾患、および非ＰＤ神経学的病状を含むいくつかの病因が、同様の症状を引き起こす可能性がある。一般的な原因は、薬剤、主に神経遮断性抗精神病薬、特にフェノチアジン類（ペルフェナジンおよびクロルプロマジンなど）、チオキサンテン類（フルペンチキソールおよびズクロペンチキソールなど）、およびブチロフェノン類（ハロペリドール（ハルドール）など）、ピペラジン類（ジプラシドンなど）、稀に抗うつ剤の副作用としてのものである。他の原因は、オリーブ橋小脳変性；進行性核上性麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭側頭型認知症（ｔｅｍｐｏｒｏ－ｆｒｏｎｔａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）；抗精神病薬、プロクロルペラジン、またはメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）による薬物誘発；一酸化炭素による中毒；頭部外傷；およびハンチントン病パーキンソニズムを含むが、これらに限定されない。場合によっては、アルファ－シヌクレイノパチーは、パーキンソン様疾患、続発性パーキンソニズム、パーキンソン症候群、または非定型パーキンソンを引き起こすことがある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、パーキンソン様疾患、続発性パーキンソニズム、およびパーキンソン症候群を診断するために使用される。
認知機能障害
[0102]いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、認知機能障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ある量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ～Ａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそのような化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することにより認知機能障害を治療するもしくはその発生の可能性を低減する、または認知機能を改善するための方法に関する。

[0103]いくつかの実施形態では、本開示は、認知機能障害を治療するもしくはその発生の可能性を低減するための、または認知機能を改善するための、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ～Ａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそのような化合物を含む医薬組成物の使用に関する。

[0104]いくつかの実施形態では、本開示は、認知機能障害の治療またはその発生の可能性の低減に使用するための、または認知機能を改善するための、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ～Ａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそのような化合物を含む医薬組成物に関する。

[0105]いくつかの実施形態では、認知機能障害は、ストレスに関連した認知機能障害、もしくは加齢に関連した認知機能障害、またはそれらの組合せに関連する。いくつかの実施形態では、認知機能障害は、疾患に関連する。認知機能障害に関与する疾患の非限定的な例としては、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、全般性不安障害、強迫性障害、統合失調症、双極性障害、パーキンソン病、および大うつ病がある。

[0106]いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、認知機能、例えば、短期記憶、長期記憶、注意、学習、およびそれらの任意の組合せを改善する。
リアノジン受容体２および心疾患
[0107]いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連病状は、リアノジン受容体２（ＲｙＲ２）が関与する心臓障害または疾患である。ＲｙＲ２チャネルは、心筋のＥＣＣに必要とされる心筋細胞の筋小胞体（ＳＲ）からのＣａ^２＋の放出を制御することにより、細胞内カルシウムの取り扱いに大きな役割を果たす。ＲｙＲ２チャネルは、高分子複合体であり、これは、それぞれが１つのカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）に結合する４つの同一のＲｙＲ２サブユニット、ならびにホスファターゼおよびキナーゼなどの他の相互作用タンパク質を含む。カルスタビン２の結合は、心臓の静止期（拡張期）にチャネルを閉状態に安定化させ、それによりＳＲからの拡張期カルシウム漏出を防ぎ、興奮収縮連関時にはＲｙＲ２チャネルの群を機能的に連結し、同調した開口を可能にする。

[0108]タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）によるＲｙＲ２のリン酸化は、闘争・迷走反応の重要な一部分である。リン酸化は、所与のトリガーに対して放出されるＣａ^２＋の量を増大させることにより、心臓のＥＣ連関の増大を増加させる。その過程で筋収縮が強化され、運動能力が向上する。このシグナル伝達経路は、ストレスに反応して交感神経系（ＳＮＳ）が活性化し、心拍出量が増加するメカニズムを提供する。ＰＫＡによるＲｙＲ２のリン酸化は、カルシウム依存的な活性化に対するチャネルの感度を高める。感度が高まると開口確率が上昇し、ＳＲから細胞内細胞質へのカルシウム放出が増加する。

[0109]心不全（ＨＦ）は、血清カテコールアミンレベルが慢性的に上昇する持続的なアドレナリン過剰状態により特徴付けられる。この慢性的なアドレナリン過剰状態の結果の１つは、ホモ４量体ＲｙＲ２チャネルのそれぞれにおいて４つのＳｅｒ２８０８のうち３～４つが慢性的にリン酸化されるような、持続的なＲｙＲ２のＰＫＡ過剰リン酸化である。ＲｙＲ２の慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化は、チャネル安定化サブユニットカルスタビン２のＲｙＲ２チャネル高分子複合体からの枯渇に関連する。カルスタビン２の枯渇は、ＲｙＲ複合体からの拡張期ＳＲ Ｃａ^２＋漏出を引き起こし、収縮力の低下に寄与する。内向き脱分極電流の活性化のために、この拡張期ＳＲ Ｃａ^２＋漏出は、致命的な心不整脈にも関連する。ＰＫＡリン酸化部位を欠損したＲｙＲ２（ＲｙＲ－Ｓ２８０８Ａ）で操作されたマウスは、心筋梗塞（ＭＩ）後のＨＦ進行から保護される。さらに、ＨＦにおけるＲｙＲ２の慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化は、ＲｙＲ２高分子複合体のリモデリングに関連する。リモデリングは、ＲｙＲ２複合体からのホスファターゼＰＰ１およびＰＰ２ａの枯渇（Ｓｅｒ２８０８の脱リン酸化を低下させる）ならびにｃＡＭＰ特異的４型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４Ｄ３）の枯渇を含む。ＲｙＲ２複合体からのＰＤＥ４Ｄ３の枯渇は、局所ｃＡＭＰレベルの持続的な上昇を引き起こす。したがって、拡張期ＳＲ Ｃａ^２＋漏出は、ＨＦ進行および不整脈に寄与する。ＲｙＲチャネルのさらなる翻訳後修飾（酸化およびニトロシル化）は、漏出をさらに促進する。

[0110]ＲｙＲ漏出は、様々な心臓の障害、病状、および疾患に関連する。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心不全である。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心筋梗塞（ＭＩ）である。いくつかの実施形態では、心不全は、うっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、慢性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、収縮期心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、拡張期心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性非代償性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、駆出率が低下したまたは維持された心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性心不全であり、例えば、心筋梗塞または心筋症後の心機能の維持のためのものである。

[0111]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心臓の虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷を含む。Ｉ／Ｒ損傷は、心筋梗塞（ＭＩ）の治療のための冠動脈形成術後もしくは血栓溶解後に、または心臓バイパス手術もしくは心臓移植の間／後に起こる場合がある。

[0112]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、不規則な心拍または不整脈により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＴＶ）である。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房細動である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室細動である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房性頻脈性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室性頻脈性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房頻拍である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室頻拍である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、洞不全症候群である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、乳児突然死症候群（ＳＤＩＳ）である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、原因不明の突然死（ＳＵＤ）である、またはそれにより特徴付けられる。

[0113]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）である。ＣＰＶＴは、最も致死的な遺伝性不整脈原性障害の１つである。ＣＰＶＴは、構造的な心臓疾患がないときに起こり、高い発生率で心突然死（ＳＣＤ）を伴う、アドレナリン作用で仲介された心室性不整脈により特徴付けられる。患者は、通常、人生の１０年目または２０年目に、ストレス誘導性失神を示す。ＣＰＶＴは、心筋細胞の筋小胞体（ＳＲ）に関連するタンパク質をコードする２つの遺伝子の変異に関連する。最も頻繁に観察される形態は、ＲｙＲ２の変異に起因する常染色体優性型である、ＣＰＶＴ１型である。この種類は、細胞内ＳＲカルシウム放出チャネルをコードする。ＣＰＶＴに関連するＲｙＲ２変異は、チャネルの閉状態を安定化させる、カルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）サブユニットの結合の減少のために、漏出性ＲｙＲ２チャネルをもたらす。ＲｙＲ２のＲ２４７４Ｓ変異（ヒトのＣＰＶＴ１で起こる）についてヘテロ接合性のマウス（ＲｙＲ２－Ｒ２４７４Ｓ）は、運動誘導性心室性不整脈および心突然死を示す場合がある。カルスタビン２の変異ＲｙＲ２－Ｒ２４７４Ｓチャネルへの結合を増強するＲｙｃａｌを用いて治療すると、チャネル漏出を阻害し、心不整脈を予防することができる。
リアノジン受容体１および筋骨格疾患
[0114]いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連病状は、リアノジン受容体１（ＲｙＲ１）が関与する筋骨格障害または疾患である。ＲｙＲ１高分子複合体は、ＰＫＡおよびホスホジエステラーゼ４Ｄ３（ＰＤＥ４Ｄ３）、プロテインホスファターゼ１（ＰＰ１）およびカルスタビン１を含むチャネル機能を制御するタンパク質の足場を形成する、５６０ｋＤａのＲｙＲ１サブユニットの４量体からなる。キナーゼアンカータンパク質（ｍＡＫＡＰ）はＰＫＡおよびＰＤＥ４Ｄ３をＲｙＲ１に導き、一方でスピノフィリンは、ＰＰ１をチャネルに導く。ＰＫＡの触媒サブユニットおよび制御サブユニット、ＰＰ１、ならびにＰＤＥ４Ｄ３は、ＰＫＡを介したＲｙＲ１のＳｅｒ２８４３（マウスではＳｅｒ２８４４）でのリン酸化を制御する。ＰＫＡを介したＲｙＲ１のＳｅｒ２８４４でのリン酸化は、細胞質Ｃａ^２＋に対するチャネルの感度を高め、ＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性を低下させ、チャネルの閉状態を不安定化する。

[0115]骨格筋におけるカルスタビン１濃度は、およそ２００ｎＭであり得る。ＲｙＲ１のＰＫＡリン酸化は、ＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性をおよそ１００～２００ｎＭから６００ｎＭ超に低下させることができる。したがって、生理的条件では、ＲｙＲ１のＳｅｒ２８４３でのＰＫＡリン酸化から生じるＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性の低下は、ＲｙＲ１複合体に存在するカルスタビン１の量を大幅に減少させるのに十分である。ＲｙＲ１のＳｅｒ２８４３での慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化）は、漏出性チャネル（すなわち、静止状態で開口する傾向にあるチャネル）をもたらし、これは心不全の個体に見られるような持続的なアドレナリン過剰状態に関連する骨格筋機能障害に寄与する。

[0116]さらに、リン酸化以外の翻訳後修飾、例えば、システイン残基上の遊離スルフヒドリル基のニトロシル化（Ｓ－ニトロシル化）、およびチャネル酸化によるＲｙＲ１の制御は、ＲｙＲ１チャネル活性を高めることができる。ＲｙＲ１のＳ－ニトロシル化および酸化は、それぞれＲｙＲ１へのカルスタビン１結合を減少させることができる。

[0117]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、先天性ミオパチーまたは先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）である。先天性筋ジストロフィーは、出生時に存在する。ＣＭＤは、遺伝子変異に基づいて分類される：１）骨格筋線維の基底膜または細胞外マトリックスの構造タンパク質をコードする遺伝子、２）基底膜の外膜タンパク質であるジストログリカンのグリコシル化に順番に影響を与える推定または実証されたグリコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子、および３）その他である。ＣＭＤの非限定的な例は、ＲＹＲ１関連ミオパチー（ＲＹＲ１－ＲＭ）、ラミニン－α２－欠損ＣＭＤ（ＭＤＣ１Ａ）、ウルリッヒＣＭＧ（ＵＣＭＤ１、２、および３）、ウォーカー・ワールブルグ症候群（ＷＷＳ）、筋・眼・脳病（ＭＥＢ）、福山型ＣＭＤ（ＦＣＭＤ）、ＣＭＤ＋二次的ラミニン欠損１（ＭＤＣ１Ｂ）、ＣＭＤ＋二次的ラミニン欠損２（ＭＤＣ１Ｃ）、精神遅滞および大回脳症を伴うＣＭＤ（ＭＤＣ１Ｄ）、および筋ジストロフィー１型を伴う硬直脊椎（ＲＳＭＤ１）を含む。

[0118]いくつかの実施形態では、筋骨格疾患は、ＲＹＲ１関連先天性ミオパチー（ＲＹＲ１－ＲＭ）である。ＲＹＲ１－ＲＭは、稀な神経筋疾患の一群を含む。罹患した個体は、一般に、運動マイルストーンの遅延、筋力低下、歩行運動の低下、ならびに重症な場合には脊柱側弯症、眼筋麻痺、および呼吸窮迫を示し、これらはすべて骨格筋の衰弱によるものである。骨格筋の主なカルシウム（Ｃａ^２＋）放出チャネルをコードするＲＹＲ１の原因バリアントは、ＲｙＲ１チャネルに異なる効果を及ぼす。バリアントは、一般に、筋小胞体（ＳＲ）および筋細胞細胞質間の正常なＣａ^２＋の流れを妨害し、通常、細胞質への過剰なＣａ^２＋漏出を引き起こす。持続的なＣａ^２＋漏出は、ＥＣＣに必要なＳＲ Ｃａ^２＋を減少させる。さらに、慢性的なＳＲ Ｃａ^２＋漏出は、ミトコンドリアのカルシウム過負荷を引き起こし、これがミトコンドリア機能を低下させ、酸化的過負荷およびＡＴＰ産生の減少として現れる。ＳＲ Ｃａ^２＋漏出は、カルシウム活性化プロテアーゼであるカルパインを活性化することもあり、これが細胞損傷を引き起こす可能性がある。次に、酸化ストレスは、チャネルの酸化およびニトロシル化によりＲｙＲ１のＣａ^２＋漏出にさらに寄与し得る。

[0119]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、筋ジストロフィーである。筋ジストロフィーの非限定的な例は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、顔面肩甲上腕型ジストロフィー、筋緊張型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、遠位型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、および眼咽頭型筋ジストロフィーを含む。

[0120]デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、小児期の致死的な遺伝性疾患の代表的なものの１つである。ＤＭＤに関連するジストロフィンの変異は、ジストロフィンタンパク質の完全な損失をもたらし、それにより筋細胞膜下の細胞骨格と細胞外マトリックスの間の連結が破壊される。この連結は、収縮により誘導される損傷から筋肉を保護し安定化させるために必須である。ジストロフィンの変異による筋細胞膜不安定性は、カスケード効果を有する。主な効果の１つは、細胞質Ｃａ^２＋濃度の上昇であり、これはＣａ^２＋依存性プロテアーゼ（カルパイン）の活性化をもたらす。別の効果は、炎症およびｉＮＯＳ活性の上昇であり、これはタンパク質、脂質、およびＤＮＡの酸化／ニトロシル化を引き起こす可能性がある。ＤＭＤの筋病態は、進行性であり、筋細胞膜の不安定性をはるかに超える。したがって、この病態は、筋細胞膜の不安定性がさらなる損傷に対する感受性を高めていることと一致する。ＲｙＲ１の過剰な酸化またはニトロシル化は、カルスタビン１とＲｙＲ１複合体の相互作用を妨害し、ＲｙＲ１の漏れやすさおよび筋力低下をもたらす。Ｒｙｃａｌを用いた治療は、筋機能の指標を改善する。

[0121]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、がん性悪液質、すなわち、がん関連の筋力低下である。いくつかの実施形態では、がん関連の筋力低下は、例えば、骨転移を有するがんに起因するがん性悪液質である。筋力低下および筋委縮（悪液質）は、がん患者における一般的な腫瘍随伴性の病状である。これらの病状は、著しい疲労を引き起こし、患者の生活の質を劇的に低下させる。特定のがん、例えば、骨転移を伴う前立腺がんおよび乳がんでは、ＲｙＲ１は酸化され、漏出性になるように誘導される。Ｒｙｃａｌ化合物の投与による漏出の修復は、筋機能を改善する。本明細書の化合物を用いて治療され得る悪液質を伴うがんの非限定的な例は、乳がん、前立腺がん、骨がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、および消化管がんを含む。これらの病状は、著しい疲労を引き起こし、患者の生活の質を劇的に低下させる。本開示は、例えば、ＲｙＲ１が漏出性になるように誘導する修飾された（例えば、ＲｙＲ１の酸化状態）存在に基づいて、がん患者における筋力低下を治療する、予防する、およびその発現の可能性を低減するための方法を提供する。Ｒｙｃａｌ化合物の投与による漏出の予防またはその発生の可能性の低減は、筋機能を改善することができる。

[0122]いくつかの実施形態では、筋骨格病状または疾患は、加齢に関連した筋量および筋力の減少（サルコペニア）である。サルコペニアは、身体障害および死亡率の上昇に寄与する。高齢マウスのＲｙＲ１は、若い（３～６ヶ月）成体のＲｙＲ１と比較して、酸化され、システインがニトロシル化され、カルスタビン１が枯渇している場合がある。Ｒｙｃａｌを用いた高齢マウスの治療は、カルスタビン１のＲｙＲ１への結合を安定化させ、細胞内カルシウム漏出を減少させ、活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させ、強縮性Ｃａ^２＋放出、筋肉特異的な力、および運動能力を増強する可能性がある。

[0123]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、膵臓の病状、例えば、糖尿病を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、漏出性ＲｙＲ２を介する細胞内カルシウム漏出の発生の可能性を低減することにより、ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用である。この漏出は、ミトコンドリアのカルシウム過負荷を引き起こし、ＡＴＰ産生を減少させ、これはＫ_ＡＴＰチャネルの活性化を低下させる。チャネルの活性化の低下は、細胞膜の脱分極を阻止する。この阻止は、インスリン分泌に必要とされるカルシウムの主な供給源である細胞膜電位開口型カルシウムチャネルの活性化を低下させる。
医薬組成物
[0124]本開示の化合物は、そのままで、またはインビボでの投与に適した生物学的に適合する形態でヒトもしくは動物対象に投与するための医薬組成物として、投与され得る。対象は、例えば、高齢の成人、成人、青年期、前青年期、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、患者である。

[0125]本開示の化合物は、インビボでの投与に適した生物学的に適合する形態でヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と混合した本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、好ましくは、組成物の他の成分と適合し、その受け手に有害ではないという意味で許容される。

[0126]投与経路の非限定的な例は、経口、舌下、頬側、非経口、（静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ，ｐｅｒ－ ｏｒ ｔｒａｎｓ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、鼻腔内、膣内、直腸、眼、および呼吸（吸入投与による）を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、化合物を脳脊髄液（ＣＳＦ）に直接腰椎内注射もしくは脳室内（ｉｎｔｒｅｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注入することにより、または脳室内、髄腔内、もしくは間質投与することにより、ＣＮＳに直接投与される。投与は、対象の筋肉、例えば、対象の心筋または骨格筋に行うことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、対象の心臓に挿入されたカテーテルを介した心筋細胞への標的化送達により、対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与される。

[0127]固体経口投与のための医薬組成物は、錠剤、糖衣錠、舌下錠、胃耐性錠剤（ｇａｓｔｒｏ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔａｂｌｅｔ）、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤、散剤、および顆粒剤を含む。液体の経口、鼻腔、頬側、または眼投与用のものは、乳剤、溶液、懸濁液、点滴剤、シロップ、およびエアロゾルを含む。化合物は、飲料水を介して、または食物と共に、懸濁液または溶液としても投与され得る。

[0128]薬学的に許容される賦形剤または担体の非限定的な例は、医薬製剤の材料として使用され、充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤（ｐＨ調整剤）、着色剤、乳化剤、風味改善剤、ゲル化剤、流動促進剤、界面活性剤（湿潤剤）、防腐剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、甘味料、等張化剤、乳化剤、分散剤、膨張剤、遅延剤、滑沢剤、吸収剤、可塑剤、および粘度上昇剤のいずれか１つまたは複数として組み込まれる、有機材料または無機材料を含む。

[0129]薬学的に許容される充填剤／希釈剤の非限定的な例は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロースカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースを含むセルロース誘導体、デンプン、糖、例えばマンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、デキストリン（例えば、マルトデキストリン）、アミノ糖、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、および水を含む。

[0130]薬学的に許容される結合剤の非限定的な例は、微結晶セルロース、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプンを含む。

[0131]薬学的に許容される崩壊剤の非限定的な例は、クロスカルメロースナトリウム（ｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、カルボキシメチルスターチナトリウム、およびクロスポピドンを含む。

[0132]薬学的に許容される滑沢剤の非限定的な例は、ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、および水素添加植物油を含む。

[0133]薬学的に許容される流動促進剤の非限定的な例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および鉱油を含む。水分バリア剤の非限定的な例は、ステアリン酸を含む。

[0134]薬学的に許容される可塑剤の非限定的な例は、クエン酸トリエチルを含む。

[0135]薬学的に許容される界面活性剤の非限定的な例は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、「ポロキサマー」として知られるポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、モノラウリン酸デカグリセリルおよびモノミリスチン酸デカグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレートなどのソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノステアレートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの硬化ヒマシ油を含む。

[0136]薬学的に許容される香味剤の非限定的な例は、スクラロースなどの甘味料および合成香味油および香味芳香剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｒｏｍａｔｉｃ）、天然油、植物、葉、花、および果実からの抽出物、ならびにそれらの組合せを含む。香味剤の非限定的な例は、ケイヒ油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、クローバー油、干し草油、アニス油、ユーカリ、ペパーミント、バニラ、レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油などの柑橘類油、ならびにリンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットなどの果実エッセンスを含む。

[0137]薬学的に許容される顔料または着色剤の非限定的な例は、アルミナ（乾燥水酸化アルミニウム）、アナトー抽出物、炭酸カルシウム、カンタキサンチン、カラメル、β－カロテン、コチニール抽出物、カルミン、銅クロロフィリンカリウムナトリウム（クロロフィリン－銅錯体）、ジヒドロキシアセトン、オキシ塩化ビスマス、合成酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、フェロシアン化第二鉄、水酸化クロムグリーン、酸化クロムグリーン、グアニン、雲母系真珠光沢顔料、パイロフィライト、雲母、歯磨剤、タルク、二酸化チタン、アルミニウム粉末、青銅粉末、銅粉末、および酸化亜鉛を含む。

[0138]緩衝剤またはｐＨ調整剤の非限定的な例は、短鎖脂肪酸、クエン酸、酢酸、塩酸、硫酸、およびフマル酸などの酸性緩衝剤、ならびにトリス、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化マグネシウムなどの塩基性緩衝剤を含む。

[0139]張性増加剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の非限定的な例は、イオン性および非イオン性の薬剤、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、およびデキストロースを含む。

[0140]湿潤剤の非限定的な例は、グリセリン、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールを含む。

[0141]防腐剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルアルコール、クロロヘキシジン、およびポリヘキサメチレンビグアニドを含む。

[0142]抗酸化剤の非限定的な例は、ソルビン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、グリシン、α－トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。

[0143]いくつかの実施形態では、固体剤形は、コーティングされる。いくつかの実施形態では、固体剤形は、コア、コアを実質的に取り囲むサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に取り囲むコーティング層を含む。

[0144]いくつかの実施形態では、サブコーティング層は、膨潤性疎水性ポリマー層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの膨潤性ポリマーを含む。

[0145]いくつかの実施形態では、コーティング層は、腸溶性ポリマーを含む。腸溶性ポリマーの非限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ヒプロメロースアセテートスクシネート、ＨＰＭＣ－ＡＳ）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体（例えば、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、メタクリル酸／アクリル酸エステル共重合体、シェラック（アロイリット酸（ａｌｅｕｒｔｉｃ ａｃｉｄ）のエステル）を含む。

[0146]いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、対象による経口摂取のための液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、または懸濁液を製剤化するために使用される。経口溶解製剤に使用される溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）を含み得る。経口溶解製剤に使用される共溶媒の非限定的な例は、スクロース、尿素、クレマフォール、およびリン酸カリウム緩衝液を含み得る。

[0147]非経口注射のための医薬組成物は、水性または非水性であり得る無菌溶液、分散液、懸濁液、乳剤、および注射用溶液または分散液の再構成のための無菌粉末も含み得る。化合物は、対象の血液と等張である無菌水溶液と組み合わされ得る。非経口製剤は、塩化ナトリウムまたはグリシンなどの生理的適合物質を含み、生理的条件に適合する緩衝化ｐＨを有する水中に固体活性成分を溶解させ、水溶液を生成し、それからその溶液を無菌にすることにより調製され得る。製剤は、密封されたアンプルまたはバイアルなどの単位用量または複数用量容器で提供される。製剤は、限定されないが、筋膜上、関節内、頭蓋内、皮内、髄腔内、筋肉内、眼窩内、腹腔内、脊髄内、胸骨内、血管内、静脈内、実質内、皮下、もしくは舌下を含む注射の任意の様式、または対象の心臓へのカテーテルにより送達される。

[0148]直腸内または膣内投与のための医薬組成物は、坐剤である場合があり、経皮（ｐｅｒ－ ｏｒ ｔｒａｎｓ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与のためのものは、散剤、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲル、およびパッチを含む。

[0149]経皮投与の場合、化合物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、またはＮ－メチルピロリドンなどの皮膚浸透促進剤と組み合わされ得る。これらの薬剤は、皮膚の透過性を高め、化合物が皮膚を通って血流へと浸透するのを可能にする。化合物／促進剤組成物は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／酢酸ビニル、またはポリビニルピロリドンなどの高分子物質とさらに組み合わされ、ゲル形態の組成物を提供することができ、これは溶媒に溶解され、所望の粘度まで蒸発され、そして裏当て材に塗布されてパッチを提供する。

[0150]本開示の医薬製剤は、湿式造粒法、乾式造粒法、または直接圧縮法などの方法により調製され得る。

[0151]薬学的に許容される賦形剤は、組成物の約０．１質量％～約９９質量％の質量で医薬組成物に存在することができる。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、製剤の約０．１質量％～約９５質量％、約０．１１質量％～約９０質量％、約０．１質量％～約８５質量％、約０．１質量％～約８０質量％、約０．１質量％～約７５質量％、約０．１質量％～約７０質量％、約０．１質量％～約６５質量％、約０．１質量％～約６０質量％、約０．１質量％～約５５質量％、約０．１質量％～約５０質量％、約０．１質量％～約４５質量％、約０．１１質量％～約４０質量％、約０．１質量％～約３５質量％、約０．１質量％～約３０質量％、約０．１質量％～約２５質量％、約０．１質量％～約２０質量％、約０．１質量％～約１５質量％、約０．１質量％～約１０質量％、約０．１質量％～約５質量％、約０．１質量％～約１質量％の質量で医薬組成物に存在することができる。

[0152]薬学的に許容される賦形剤は、製剤の約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約２質量％、約３質量％、約４質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、約１５質量％、約１６質量％、約１７質量％、約１８質量％、約１９質量％、約２０質量％、約２１質量％、約２２質量％、約２３質量％、約２４質量％、約２５質量％、約２６質量％、約２７質量％、約２８質量％、約２９質量％、約３０質量％、約３１質量％、約３２質量％、約３３質量％、約３４質量％、約３５質量％、約３６質量％、約３７質量％、約３８質量％、約３９質量％、約４０質量％、約４１質量％、約４２質量％、約４３質量％、約４４質量％、約４５質量％、約４６質量％、約４７質量％、約４８質量％、約４９質量％、約５０質量％、約５１質量％、約５２質量％、約５３質量％、約５４質量％、約５５質量％、約５６質量％、約５７質量％、約５８質量％、約５９質量％、約６０質量％、約６１質量％、約６２質量％、約６３質量％、約６４質量％、約６５質量％、約６６質量％、約６７質量％、約６８質量％、約６９質量％、約７０質量％、約７１質量％、約７２質量％、約７３質量％、約７４質量％、約７５質量％、約７６質量％、約７７質量％、約７８質量％、約７９質量％、約８０質量％、約８１質量％、約８２質量％、約８３質量％、約８４質量％、約８５質量％、約８６質量％、約８７質量％、約８８質量％、約８９質量％、約９０質量％、約９１質量％、約９２質量％、約９３質量％、約９４質量％、約９５質量％、約９６質量％、約９７質量％、約９８質量％、約９９質量％、約９９．１質量％、約９９．２質量％、約９９．３質量％、約９９．４質量％、約９９．５質量％、約９９．６質量％、約９９．７質量％、約９９．８質量％、約９９．９質量％で存在することができる。
投与および投与計画
[0153]本開示の方法に従って、これらの化合物のいずれも、対象、特に対象の細胞におけるＲｙＲ－結合カルスタビンのレベルの低下を制限するまたは予防するのに有効な量で対象に投与する（または対象の細胞と接触させる）ことができる。あるいは、本開示の方法は、本明細書に記載のＲｙＲ関連病状を治療するまたは予防するのに有効な量の化合物を投与するステップを含む。

[0154]いくつかの実施形態では、対象におけるＲｙＲ－結合カルスタビンのレベルの低下を制限するもしくは予防する、および／またはＲｙＲに関連する病状を治療するもしくは予防するのに有効な化合物の適切な量は、１日あたり約１～約２，０００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり約１０ｍｇ、１日あたり約２０ｍｇ、１日あたり約３０ｍｇ、１日あたり約４０ｍｇ、１日あたり約５０ｍｇ、１日あたり約６０ｍｇ、１日あたり約７０ｍｇ、１日あたり約８０ｍｇ、１日あたり約９０ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ、１日あたり約１２０ｍｇ、１日あたり約１４０ｍｇ、１日あたり約１６０ｍｇ、１日あたり約１８０ｍｇ、１日あたり約２００ｍｇ、１日あたり約２２０ｍｇ、１日あたり約２４０ｍｇ、１日あたり約２６０ｍｇ、１日あたり約２８０ｍｇ、１日あたり約３００ｍｇ、１日あたり約３２０ｍｇ、１日あたり約３４０ｍｇ、１日あたり約３６０ｍｇ、１日あたり約３８０ｍｇ、１日あたり約４００ｍｇ、１日あたり約４２０ｍｇ、１日あたり約４４０ｍｇ、１日あたり約４６０ｍｇ、１日あたり約４８０ｍｇ、１日あたり約５００ｍｇ、１日あたり約６００ｍｇ、１日あたり約７００ｍｇ、１日あたり約８００ｍｇ、１日あたり約９００ｍｇ、１日あたり約１，０００ｍｇ、１日あたり約１，１００ｍｇ、１日あたり約１，２００ｍｇ、１日あたり約１，３００ｍｇ、１日あたり約１，４００ｍｇ、１日あたり約１，５００ｍｇ、１日あたり約１，６００ｍｇ、１日あたり約１，７００ｍｇ、１日あたり約１，８００ｍｇ、１日あたり約１，９００ｍｇ、または１日あたり約２，０００ｍｇである。

[0155]本明細書に記載の化合物は、組成物中に約１ｍｇ～約２０００ｍｇ；約１ｍｇ～約１０００ｍｇ；約１ｍｇ～約５００ｍｇ；約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で存在することができる。

[0156]本明細書に記載の化合物は、組成物中に約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で存在することができる。

[0157]いくつかの実施形態では、用量は、対象の質量で割った薬物の量、例えば、対象体重１キログラムあたりの薬物ミリグラムを単位として表され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約２ｍｇ／ｋｇ対象体重、約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約２０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約２００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約３００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約３５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約４００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約４５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約５００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約５５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約６００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約６５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約７００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約７５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約８００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約８５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約９００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約９５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１０００ｍｇ／ｋｇ対象体重の量で投与される。

[0158]いくつかの実施形態では、用量は、１日あたりの、対象の質量で割った薬物の量、例えば、１日あたりの、対象体重１キログラムあたりの薬物ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日／日）を単位として表され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日～約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約２５０ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日～約８００ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日～約４００ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日～約３００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１５０ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約２ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約２０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約１００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約１５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約２００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約２５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約３００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約３５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約４００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約４５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約５００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約５５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約６００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約６５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約７００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約７５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約８００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約８５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約９００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約９５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、または約１０００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日で投与される。

[0159]いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、約１ｎｇ／ｍｌ～約５，０００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ～約５，０００ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ～約５，０００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～約５，０００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ～約５，０００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ～約５，０００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ～約５，０００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～約５００ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ～約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ～約５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～約５００ｎｇ／ｍｌ、または約２５０ｎｇ／ｍｌ～約５００ｎｇ／ｍｌの対象における最大血漿中濃度（例えば、定常状態における）を達成するのに十分な量で投与される。

合成の方法
[0160]本開示は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。合成の一般経路）は、スキーム１に記載されている：

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^２は、それぞれ独立して置換されたまたは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｘは、脱離基である）
またはその薬学的に許容される塩。

[0161]脱離基Ｘは、例えば、ハロゲン、Ｒ’がアルキルまたはアリールであるスルホネート（ＯＳＯ_２）Ｒ’、例えば、ＯＭｓ（メシレート）、ＯＴｓ（トシレート）、イミダゾール、フェノキシ、または置換フェノキシ（例えば、ニトロフェノキシ、Ｃ_６Ｆ_５Ｏ）であり得る。

[0162]いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ^２は、－ＮＲ^３Ｒ^４であり、化合物は式（Ｉ’）の化合物である。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）の化合物の調製方法を提供する。合成の一般経路は、スキーム２に記載されている：

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ Ｒ^３ａは、Ｒ^３または窒素保護基であり、
－ Ｒ^４ａは、Ｒ^４または窒素保護基であり、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｘは、スキーム１で定義された脱離基である）
またはその薬学的に許容される塩。

[0163]スキーム２の一実施形態では、（経路［ａ］）、アミン出発物質（Ａ）をホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、４－ニトロフェニルクロロホルメートなどのアシル化試薬と反応させてアシル中間体（Ｂ）を得て、これを式ＨＮＲ^３ａＲ^４ａのアミンと、任意選択で塩基の存在下で反応させて中間体（Ｃ）を得る。アミンＨＮＲ^３Ｒ^４は、任意選択で窒素保護基を含む。代替経路［ｂ］では、アミン出発物質（Ａ）をアシル化アミンＸ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^３ａＲ^４ａと反応させて中間体（Ｃ）を得る。窒素保護基が存在する場合は、除去して式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。

[0164]いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ^２は、ピペラジニルまたは置換ピペラジニルであり、化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を提供する。合成の一般的経路は、スキーム３に記載されている：

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^９は、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または水素であり、
－ Ｒ^９ａは、Ｒ^９または窒素保護基であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、それぞれ非置換のまたは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、または－ＳＲ^７であり、
－ ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
－ Ｘは、スキーム１で定義された脱離基である）
またはその薬学的に許容される塩。

[0165]スキーム３のいくつかの実施形態では（経路［ａ］）、アミン出発物質（Ａ）をホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、４－ニトロフェニルクロロホルメートなどのアシル化試薬と反応させてアシル中間体（Ｂ）を得て、これをピペラジン（Ｒ^９ａ＝Ｈ）、置換ピペラジン（Ｒ^９ａはＨ以外である）、またはその保護誘導体（Ｒ^９ａ＝ＰＧ、窒素保護基）と、任意選択で塩基の存在下で反応させて中間体（Ｃ’）を得る。代替経路［ｂ］では、アミン出発物質（Ａ）をアシル化ピペラジン、または置換アシル化ピペラジン、または保護アシル化ピペラジン誘導体と反応させて中間体（Ｃ’）を直接得る。保護基が存在する場合は、除去して式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。

[0166]いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）であり、合成の経路はスキーム３ａに記載される：

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^９ａは、水素または窒素保護基であり、
－ Ｘは、スキーム１で定義された脱離基である）
またはその薬学的に許容される塩。

[0167]スキーム３ａのいくつかの実施形態では（経路［ａ］）、アミン出発物質（Ａ）をホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、４－ニトロフェニルクロロホルメートなどのアシル化試薬と反応させてアシル中間体（Ｂ）を得て、これをピペラジン（Ｒ^９ａ＝Ｈ）またはその保護誘導体（Ｒ^９ａ＝ＰＧ、窒素保護基）と、任意選択で塩基の存在下で反応させて中間体（Ｃ’）を得る。代替経路［ｂ］では、アミン出発物質（Ａ）をアシル化ピペラジンまたは保護アシル化ピペラジン誘導体と反応させて中間体（Ｃ’）を直接得る。保護基が存在する場合は、除去して式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

アミン出発物質（Ａ）の調製
[0168]アミン出発物質（Ａ）は、一般に、スキーム４（方法１）、スキーム５（方法２）、またはスキーム６（方法３）に描かれるように調製することができる。

[0169]方法１－

[0170]スキーム４では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、上記で定義された通りであり、Ｒ^３’は、アルキルまたはアリールであり、Ｒ^４’は、ＨまたはＰＧであり、ここでＰＧは、窒素保護基である。出発物質（Ｄ）を、任意選択で塩基の存在下で環化し、対応するベンゾチアゼパノン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｅｐａｎｏｎｅ）（Ｅ）を得て、これを還元して化合物（Ａ）またはその塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩を得る。本明細書に記載のいずれの塩基もこの目的のために使用することができる。出発物質（Ｄ）のアミン基は、任意選択で保護することができ、その場合、保護基は環化前に除去される。出発物質（Ｄ）は、遊離アミンの形態または酸付加塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩の形態であり得る。

[0171]方法２－

[0172]スキーム５では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、上記で定義された通りであり、Ｘ’は、Ｘについて上記で定義された脱離基であり、Ｒ^４’は、ＨまたはＰＧであり、ここでＰＧは、窒素保護基である。出発物質アルコール（Ｆ）を活性化剤と反応させて基Ｘ’を導入し、その後中間体（Ｇ）を、任意選択で塩基の存在下で環化し、式（Ａ）の対応するベンゾチアゼピン誘導体またはその塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩を得る。本明細書に記載のいずれの塩基もこの目的のために使用することができる。出発物質（Ｇ）のアミン基は、任意選択で保護することができ、その場合、保護基は環化前に除去される。出発物質（Ｆ）および／または中間体（Ｇ）は、遊離アミンの形態または酸付加塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩の形態であり得る。

[0173]方法３－

[0174]スキーム６では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、上記で定義された通りであり、ＸおよびＸ’は、それぞれ上記で定義された脱離基であり、Ｒ^５’は、ＨまたはＰＧ’であり、ここでＰＧ’は、硫黄保護基（例えば、トリチル）である。あるいは、Ｒ^５’Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ_２の代わりに、Ｓ－Ｓ二量体（Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２）_２を使用することができる。出発物質（Ｈ）を、任意選択で保護された２－アミノエタンチオールと結合させて中間体（Ｊ）を得て、その後（任意選択で）脱保護および環化し、式（Ａ）の対応するベンゾチアゼピン誘導体またはその塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩を得る。中間体（Ｊ）は、遊離アミンの形態または酸付加塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩の形態であり得る。

代替合成の実施形態
[0175]いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法を提供する。合成の一般経路（ＲＯＳ）は、スキーム７に記載されている：

（式中、
－ Ｒ^１は、ハロゲン、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、
－ ｎは、１、２、３、または４であり、
－ Ｒ^２は、ハロゲンまたはＰＧであり、ここでＰＧは、窒素保護基であり、
－ Ｘは、スキーム１で定義された脱離基である）
[0176]スキーム７の一実施形態では、（経路［ａ］）、アミン出発物質（Ａ’）をホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、４－ニトロフェニルクロロホルメートなどのアシル化試薬と反応させてアシル中間体（Ｂ’）を得て、これをピペラジン（Ｒ^２＝Ｈ）またはその保護誘導体（Ｒ^２＝ＰＧ、窒素保護基）と、任意選択で塩基の存在下で反応させて中間体（Ｃ’’）を得る。代替経路［ｂ］では、アミン出発物質（Ａ’）をアシル化ピペラジン誘導体と反応させて中間体（Ｃ’’）を得る。保護基が存在する場合は、その後除去して式（ＩＶ）の化合物を得る。
出発物質（Ａ’）の調製
[0177]アミン出発物質（Ａ’）は、一般に、化合物（Ａ）の調製について上述したように、スキーム８（方法１’）、スキーム９（方法２’）、またはスキーム１０（方法３’）に描かれるように調製することができる。

[0178]方法１’－

[0179]スキーム８では、Ｒ^１およびｎは、上記で定義された通りであり、Ｒ^３’は、アルキルまたはアリールであり、Ｒ^４’は、ＨまたはＰＧであり、ここでＰＧは、窒素保護基である。出発物質（Ｄ’）を、任意選択で塩基の存在下で環化し、対応するベンゾチアゼパノン（Ｅ’）を得て、これを還元して化合物（Ａ’）またはその塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩を得る。本明細書に記載のいずれの塩基もこの目的のために使用することができる。出発物質（Ｄ’）のアミン基は、任意選択で保護することができ、その場合、保護基は環化前に除去される。出発物質（Ｄ’）は、遊離アミンの形態または酸付加塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩の形態であり得る。

[0180]方法２’－

[0181]スキーム９では、Ｒ^１およびｎは、上記で定義された通りであり、Ｘ’は、Ｘについて上記で定義された脱離基であり、Ｒ^４’は、ＨまたはＰＧであり、ここでＰＧは、窒素保護基である。出発物質アルコール（Ｆ’）を活性化剤と反応させて基Ｘ’を導入し、その後中間体（Ｇ’）を、任意選択で塩基の存在下で環化し、式（Ａ’）の対応するベンゾチアゼピン誘導体またはその塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩を得る。本明細書に記載のいずれの塩基もこの目的のために使用することができる。出発物質（Ｇ’）のアミン基は、任意選択で保護することができ、その場合、保護基は環化前に除去される。出発物質（Ｆ’）および／または中間体（Ｇ’）は、遊離アミンの形態または酸付加塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩の形態であり得る。

[0182]方法３’－

[0183]スキーム１０では、Ｒ^１およびｎは、上記で定義された通りであり、ＸおよびＸ’は、それぞれ上記で定義された脱離基であり、Ｒ^５は、ＨまたはＰＧ’であり、ここでＰＧ’は、硫黄保護基（例えば、トリチル）である。あるいは、Ｒ^５’Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ_２の代わりに、Ｓ－Ｓ二量体（Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２）_２を使用することができるであろう。出発物質（Ｈ’）を、任意選択で保護された２－アミノエタンチオールと結合させて中間体（Ｊ’）を得て、その後（任意選択で）脱保護および環化し、式（Ａ’）の対応するベンゾチアゼピン誘導体またはその塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩を得る。中間体（Ｊ’）は、遊離アミンの形態または酸付加塩、例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩の形態であり得る。

[0184]いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、その薬学的に許容される塩、例えば、薬学的に許容される酸との塩に変換することができる。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物の塩は、親分子を適切な酸（例えば、臭化水素酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、Ｄ－グルタミン酸、Ｄ－ショウノウ酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸）と反応させることにより調製することができる。いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、遊離アミン塩基を介して進行せずに、塩として直接単離することも可能である。この結果は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物と酸付加塩を直接形成する酸を用いた保護基の除去により達成され得る。適切な酸の非限定的な例は、上述の通りである。

[0185]本明細書に記載の反応に使用される塩基の性質は、限定的ではない。塩基の非限定的な例は、非環状アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルフェニルアミンＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびトリブチルアミン）、環状アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン）、および芳香族アミン（ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、およびピリジン）を含む第３級アミンなどの有機塩基を含む。

[0186]保護基は、官能基がさもなければ望ましくない方法で反応をする方法ステップの間、官能基をマスクすることができる。保護基は、その後除去されて本来の官能基を露出させる。除去または脱保護は、反応の完了後、または官能基が干渉する反応の後に行われる。

[0187]いくつかの実施形態では、保護されるべき官能基は、アミン基である。適切な保護基は、例えば、式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒの基を含み、ここでＲは、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシ、またはアダマンチルオキシである。窒素保護基の非限定的な例としては、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、またはフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）がある。さらなる窒素保護基は、トリチル、アシル（例えば、トリフルオロアセチル）、アルキルアリール（例えば、ベンジル）、Ｒ’がアルキルまたはアリールであるＯＳＯ_２Ｒ’、例えば、ＯＭｓ（メシレート）、およびＯＴｓ（トシレート））を含む。

[0188]他の適切な保護基は、化学分野の標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９］で議論されており、これは、参照によりその全体が本明細書に完全に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。特に注目するべきは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ」（４９４～６１４頁）と題された章である。

[0189]反応は、溶媒の存在下または非存在下で実施することが可能である。溶媒を使用する場合、その性質は限定的ではなく、例は、エステル（例えば、酢酸エチル）、エーテル（例えば、ＴＨＦ）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびアセトニトリルもしくはトルエンなどの他の溶媒、またはこれらの溶媒と互いとの、もしくは水との混合物などの溶媒を含む。

実施例１
一般的合成方法
[0190]機器
－ ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００
－ ＬＣ／ＭＳ： Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ ７１７Ｐｌｕｓ、Ｐｈｏｔｏ Ｄｉｏｄｅ －Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２９９６、およびＭａｓｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ３１００、またはＳｈｉｍａｄｚｕ ２１０を備えたＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ ６００。

実施例１Ａ．
[0191]置換２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（「アミン」、化合物Ａ）の調製のための一般手順（方法１、スキーム４）。

[0192]有機溶媒中のＢｏｃ保護エステル（Ｄ）（１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡまたはＨＣｌ（過剰）を加えた。溶液を室温で撹拌し、ＴＦＡおよび有機溶媒を除去した。残渣を有機溶媒に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水／酸で洗浄し、沈殿物を回収して乾燥させ、純粋なラクタム（Ｅ）を得た。

[0193]無水有機溶媒中のラクタム（Ｅ）の撹拌溶液に、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ_３：ＴＨＦ）または水素化リチウムアルミニウム（２当量）などの還元剤を０℃で加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌し、その後メタノールでクエンチした。混合物を１時間還流させ、溶媒を蒸発により除去した。残渣をエタノールに懸濁し、濃ＨＣｌで処理し、その後溶媒を除去した。未反応の出発物質を酸性水溶液からの沈殿およびろ過により除去し、その後さらに有機抽出を行うことにより、生成物を単離した。水溶液を塩基性にし、有機抽出により生成物を得た。

実施例１Ｂ．
[0194]置換２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（「アミン」、化合物Ａ）の調製のための一般手順（方法２、スキーム５）
[0195]Ｂｏｃで保護された（Ｆ）の撹拌溶液に、有機溶媒中、塩化チオニルを滴下添加した。反応混合物を０℃で撹拌した後、ＲＴまで温めた。反応をアルコールでクエンチした。溶媒の除去後、所望の粗生成物（Ｇ）を得た。

[0196]有機溶媒中の上記で得られた化合物（Ｇ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡまたはｉ－Ｐｒ_２Ｅｔなどの塩基を加え、反応をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。

実施例１Ｃ．
[0197]置換２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（「アミン」、化合物Ａ）の調製のための一般手順（方法３、スキーム６）
[0198]ベンジル誘導体（Ｈ）の撹拌溶液に、有機溶媒中、塩基の存在下でトリチル保護シスタミンを加え、反応をＲＴで撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（Ｊ）を得た。

[0199]中間体（Ｊ）を有機溶媒に溶解させ、トリチル基をＴＦＡ／Ｅｔ_３ＳｉＨで除去し、その後溶媒およびＴＦＡを除去した。残渣を、アルコール中のＣｕＩと塩基と混合し、反応混合物を一晩還流させ、ＲＴまで冷却し、その後ろ過により生成物を単離した。

実施例１Ｄ．
[0200]置換２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（アミンＡ）のアミド化のための一般手順（スキーム３、３ａ）

[0201]経路［ａ］：アミン（Ａ）（１ｍｍｏｌ）を有機溶媒に溶解させた。溶液にアシル化試薬（１ｍｍｏｌ）、次いで塩基（２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５～１時間撹拌した。それから、反応を０℃で水溶液中でクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発および任意選択の精製後、中間体を有機溶媒中でＢｏｃ－ピペラジン（２ｍｍｏｌ）および塩基（２．５ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を０℃で０．５～１時間、および室温で一晩撹拌した。混合物を水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液をろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。

[0202]経路［ｂ］：あるいは、アミン（Ａ）を有機溶媒に溶解させ、Ｂｏｃ保護クロロカルボニル－ピペラジンを混合した。溶液を室温で２４時間撹拌し、反応溶液を蒸発乾固させた。Ｂｏｃ保護基をＴＦＡで除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。

実施例２
１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩（化合物１・１ＨＣｌ）の調製
[0203]化合物（１）を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ａ］、および方法１（スキーム４）に従い調製した：

[0204]ｉ）メチル２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート

[0205]無水トルエン（１００ｍｌ）中の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２４．０ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（２０ｍｌ、３２．７ｇ、２７５ｍｍｏｌ、２．４当量）および無水ＤＭＦ（５滴）を加えた。反応混合物を３時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をトルエン（３０ｍｌ）と１回共蒸発させた。それから、残渣を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）に溶解させた。その後この溶液を０℃で無水メタノール（１００ｍｌ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で週末にわたって撹拌した。溶媒の除去後、無色の油粗生成物を得た。粗生成物は、本質的に純粋であった。さらなる精製は試みなかった。

[0206]¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.07 (t,1H), 7.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H) 。

[0207]ｉｉ）メチル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート

[0208]無水ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のメチル２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（Ｂｏｃ－アミノ）エタンチオール（０．８０ｍｌ、８３９．２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１．８６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を脱気し、Ａｒで３回補充し、一晩還流させた。それから、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解させた。有機相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去することにより無色の油を得て、これは高真空で乾燥させた後に白色固体へと変化した。生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。

[0209]¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.05 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.98 (br. S, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (q, 2H, q), 3.15 (t, 2H), 1.44 (s, 9H) 。

[0210]ｉｉｉ）８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－５（２Ｈ）－オン

[0211]ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のメチル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．６０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去することにより油生成物を得て、これは高真空で２時間乾燥させた後に白色固体になった。

[0212]上記の白色固体粗生成物を無水ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（４．３７５Ｍ、１．９３ｍｌ、８．４４ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。溶媒を除去した後、残渣を１Ｍクエン酸／Ｈ_２Ｏで室温で０．５時間処理した。混合物をろ過し、白色固体をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ×３）で洗浄し、高真空で乾燥させた。０．８５ｇの純白の固体生成物を得た。

[0213]¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.82-7.80 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.09 (br. S, 1H), 3.41 (q, 2H, q), 3.22 (t, 2H) 。

[0214]ｉｖ．８－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン

[0215]無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－５（２Ｈ）－オン（１８．６９ｇ、７５．６７ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１５１．３ｍｌ、１５１．３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。それから、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を０℃で混合物にゆっくりと加え、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を除去した後、油残渣をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に懸濁し、濃ＨＣｌ（４０ｍｌ）で処理した。還流で２日後、混合物はまだ濁った溶液であった。それから、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に懸濁し、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）で２４時間、溶液が透明になるまで処理した。溶媒の除去後、残渣をＨ_２Ｏ（２５０ｍｌ）で処理した。濁った混合物をろ過することにより、未反応の出発物質である白色固体を得た。ろ液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ、８０ｍｌ、および１００ｍｌ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去することにより、未反応の出発物質である白色固体化合物を得た（回収した出発物質の合計、５．５０ｇ、２９％）。水相をＮａＯＨ／Ｈ_２ＯでｐＨ＝１４まで処理した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去することにより所望の生成物を無色の油として得た。

[0216]¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.82 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.34-7.31 (m,1H), 4.17 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H) 。

[0217]ｖ．８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボニルクロリド

[0218]ＣＨ_２Ｃｌ_２中のトリホスゲン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の８－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８３ｍｌ、８０８ｍｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。それから、０．５Ｎ ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ溶液（２０ｍｌ）を０℃で加えることにより、反応をクエンチした。ＣＨ_２Ｃｌ_２相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過および溶媒の除去後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボニルクロリドを無色の油として０．３２ｇ得た。

[0219]ｖｉ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート

[0220]ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中のＢｏｃ－ピペラジン（３６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２１ｍｌ、１９９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボニルクロリド（上記ステップからの生成物、０．３２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、および室温で一晩撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）、１Ｍクエン酸／Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ×２）、およびＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液をろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを無色の油として得た。

[0221]¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.79 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) 。

[0222]ｖｉｉ．ピペラジン－１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（１）

[0223]ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（８－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（上記ステップから得た生成物、０．４６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解させ、エーテル（２５ｍｌ×２）で洗浄した。水相をＮａＯＨ／Ｈ_２ＯでｐＨ＝１２まで処理した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去することにより所望の生成物であるピペラジン－１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（１）を白色固体として得た。

[0224]ｖｉｉｉ．ピペラジン－１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（１・ＨＣｌ）

[0225]エーテル（２０ｍｌ）中のピペラジン－１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（１）（０．３６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をエーテルで１回（１ｍｌ）洗浄し、高真空で乾燥させた。所望の生成物であるピペラジン－１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩（１・ＨＣｌ）を黄色固体として得た。

[0226]¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.86 (br. S, 2H), 7.69 (1H, s), 7.57 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.09 (m, 6H) 。

実施例３
ピペラジン－１－イル（７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩（化合物２・ＨＣｌ）の調製
[0227]化合物（２）を、実施例１に記載の一般的合成方法を使用して、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法１（スキーム４）に従い調製した。

ｉ）メチル５－トリフルオロ－２－クロロ安息香酸

[0228]¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): 8.05 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.97 (s, 3H) 。

[0229]ｉｉｉ）メチル２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート

[0230]¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): 8.21 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.45 (s, 9H) 。
ｉｉｉ）７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－５（２Ｈ）－オン

[0231]¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.62 (t, br, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 3.22 (m, 4H) 。

[0232]ｉｖ．７－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンＨＣｌ

[0233]¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9.60 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.12 (m, 2H) 。

[0234]ｖ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
[0235]上記で得られたアミン塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）、および４－クロロカルボニル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタン中で混合した。溶液を室温（ＲＴ）で２４時間撹拌した。反応溶液を蒸発乾固させた。残渣を２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、カラムにロードした。カラムを酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。

[0236]¹HNMR (300 MHz, CDCl3): 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) 。

[0237]ｖｉ．ピペラジン－１－イル（７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）イル）メタノン塩酸塩（２・ＨＣｌ）
[0238]エーテル（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで３時間撹拌した。溶媒および過剰ＨＣｌを除去し、残渣をエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、高真空で乾燥させ、標的生成物を残した。

[0239]¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.20 (br, 2H), 7.55 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.14 (m, 6H) 。

実施例４
化合物３～１０は、アミン（Ａ）を調製するための一般的方法１～３に従い、その後スキーム（３）または（３ａ）の工程に従ってアミド化して調製した。

実施例４Ａ．
[0240]ピペラジン－１－イル（９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩（化合物３・ＨＣｌ）

[0241]化合物３を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法１（スキーム４）の方法に従い調製した。

[0242]¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.20 (br, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.14 (m, 6H) 。

実施例４Ｂ．
[0243]ピペラジン－１－イル（７－（トリフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩（化合物４・ＨＣｌ）

[0244]化合物（４）を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法３（スキーム６）の方法に従い調製した。

[0245]１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５４ｍｍｏｌ）、トリチル保護システアミン（５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１２ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌのアセトニトリル中ＲＴで３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を直接カラムにロードした。カラムをクロロホルム、次いで酢酸エチルで洗浄し、以下の中間体を得た：

[0246]上記の化合物（２１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジクロロメタンおよび６０ｍｌのＴＦＡに溶解させた。溶液にトリエチルシラン（１４ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加えた。溶液をＲＴでさらに２時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを減圧下で除去した。残渣をさらに２時間高真空ポンプにかけた。

[0247]上記の残渣を、１５０ｍｌのイソプロパノール中でＣｕＩ（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を還流下で一晩撹拌した。ＲＴまで冷却した後、３００ｍｌのジクロロメタンを加え、固体をろ過により除去した。クロロホルムおよびメタノールを溶離液として用いたカラムで中間体：

を形成することにより、所望のチアゼピンを得た。

[0248]¹HNMR (300 MHz, CDCl3): 7.65 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.60 (m, br, 2H), 3.05 (m, 2H)。

[0249]アミン中間体を、実施例２に記載のスキーム（３）または（３ａ）、経路［ｂ］の一般的方法を使用して、化合物（４）に変換した。

[0250]¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9.20 (br, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.04 (m, 6H)。

実施例４Ｃ．
[0251]ピペラジン－１－イル（６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩（化合物５・ＨＣｌ）

[0252]化合物（５）を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法２（スキーム５）の方法に従い調製した。

[0253]¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9.18 (br. s, 2H), 7.60 (t, 2H ), 7.35 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.26 (m, 6H), 3.03 (m, 2H)。

実施例４Ｄ．
[0254]（７，８－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩（化合物６・ＨＣｌ）

[0255]化合物（６）を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法３の方法に従い調製した。

[0256]¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9.01 (br. S, 2H), 7.56-7.42 + 7.27-7.19 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 4H), 3.09 (br. S, 4H), 3.01-2.98 (m, 2H)。

実施例４Ｅ．
[0257]（６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩（化合物７・ＨＣｌ）
[0258]化合物（７）を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法２の方法に従い調製した。

[0259]¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9.17 (br, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 4H)。

実施例４Ｆ．
[0260]ピペラジン－１－イル（６－（トリフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩（化合物８・ＨＣｌ）

[0261]化合物（５）を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法３の方法に従い調製した。

[0262]¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.50 (br. s, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.18(m, 2H), 3.05 (m, 4H)。

実施例４Ｇ
[0263]（６－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩（化合物９・ＨＣｌ）

[0264]化合物（９）を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法２の方法に従い調製した。

[0265]（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－２－ホルミルフェニルチオ）エチルカルバメート

[0266]無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、０．９７ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２－（Ｂｏｃ－アミノ）エタンチオール（４．０９ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。それから、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒド（３．９ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒をＲＴで減圧下で除去した後、残渣を氷／水（５０ｍｌ）で処理した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去することにより粗生成物を褐色の油として得た。

[0267]（ｉｉ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）エチルカルバメート

[0268]無水エタノール（１００ｍｌ）中のステップ（ｉ）からの粗混合物の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（７７８ｍｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。それから、さらなるＮａＢＨ_４（２．２ｇ）を加え、反応混合物をＲＴでさらに２時間撹拌した。反応を氷／水（１００ｍｌ）でクエンチした後、溶媒エタノールを除去した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルのカラムにより精製した。所望の生成物［ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）エチルカルバメート］を白色固体として得た。

[0269]¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.49-7.42 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.20 (br. s, 1H,), 5.04 (d, 2H), 3.29 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.57 (t, 1H), 1.41 (s, 9H)。

[0270]（ｉｉｉ）２－（３－ブロモ－２－（クロロメチル）フェニルチオ）エタンアミン塩酸塩

[0271]ＣＨＣｌ_３（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）エチルカルバメート（３．９１ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、塩化チオニル（２．８３ｍｌ、４．６２ｇ、３８．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間、および５０℃で５時間撹拌した。それから、５０ｍｌのＭｅＯＨを０℃で加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒の除去後、所望の粗生成物を得た。

[0272]¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.20 (br. s, 3H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 2H)。

[0273]（ｉｖ）６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン

[0274]ＭｅＣＮ（３００ｍｌ）中の２－（３－ブロモ－２－（クロロメチル）フェニルチオ）エタンアミン塩酸塩（最後のステップ反応から得られた粗生成物、１０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－Ｐｒ_２ＮＥｔ（１０ｍｌ、過剰）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのカラムにより精製した。所望の生成物を白色固体として得た。

[0275]¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.50 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H)。

[0276]上記の生成物を、実施例１および２に記載の一般的方法を使用して、化合物（９）ＨＣｌ塩に変換した。

[0277]¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.91 (br. s, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.07 (m, 4H)。

実施例４Ｈ
[0278]（６－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩（化合物１０・ＨＣｌ）
[0279]化合物（１０）を、スキーム（３）または（３ａ）経路［ｂ］および方法２の方法に従い調製した。

[0280]¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9.17 (br s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.15 (m, 4H)。

実施例５
心筋細胞における非刺激カルシウム放出事象（Ｕｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｅｖｅｎｔ）の阻害
[0281]本開示の化合物を、マウスの心臓から単離された心筋細胞におけるイソプロテレノールにより誘導される非刺激カルシウム放出事象の阻害に対する効果について評価した。
実験プロトコル
[0282]Ｌｉｂｅｒａｓｅ ＴＨ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、＃０５－４０１－１５１００１）を含む灌流溶液を使用して、雌の２８～３２グラムのＣ５７ＢＬ／６マウスから成体心筋細胞を単離する。単離後、４分間隔で、５つのステップでＣａ^２＋を再導入する。それから細胞を、ブレビスタチンおよび様々な濃度（０．０１～１０ｕＭ）での化合物処理を含む心筋細胞培養培地（ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１５７５－０３２）１００μｌ中で、５０００～７０００個の桿状の細胞の密度でプレーティングする（時間ゼロ）。化合物処理の１時間後、細胞をイソプロテレノール（１ｕＭ）で処理する。化合物処理の２時間後、細胞にＣａ^２＋指示薬（Ｆｌｕｏ－４－ＡＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｆ１４２０２）をロードする。化合物処理の３時間後、ＭＥＭを素早く、しかし穏やかに除去し、カスタム設計の電極を使用したフィールド刺激のために細胞を記録溶液（Ｃａ^２＋ ２ｍＭ、イソプロテレノール１ｕＭ）に再懸濁する。細胞を０．５Ｈｚで２０秒間、それから５Ｈｚで５秒間刺激する。
データ分析
[0283]１研究＝３実験。１実験＝マウス１匹。各実験は、３連で３つの対照を有する。
Ａ）Ｃａ^２＋
Ｂ）Ｃａ^２＋＋イソプロテレノール
Ｃ）Ｃａ^２＋＋イソプロテレノール＋対照化合物
[0284]分析の初めのステップは、４つの条件に基づいて応答者の数を決定することである。応答者はその後、５Ｈｚの刺激後の期間に測定される、十分な強度のピークである非刺激カルシウム放出事象の数を決定するために分析される。試験化合物の効果（３連のＣａ^２＋＋イソプロテレノール＋試験化合物）は、対照Ｂ対Ａの阻害率として表される。
結果
[0285]非刺激カルシウム放出事象の阻害を表１にまとめる。すべての化合物は１０μＭで試験した。

実施例６
生物学的利用能、薬物動態、および脳曝露
[0286]本開示の化合物は、経口生物学的利用能、薬物動態、および脳曝露について評価された。
方法
[0287]分析機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ３１００質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓ Ｈ ＵＰＬＣ。

[0288]１）．化合物の経口生物学的利用能および血漿中薬物動態の初期非最終評価（ｉｎｉｔｉａｌ ｎｏｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）。

[0289]Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに経口経管栄養を介して投与し（２０ｍｇ／ｋｇ）、血液試料を３０分、１時間、４時間、および１２時間に採取し、血漿中濃度をＵＰＬＣ／ＭＳにより決定した。１２時間曝露量（ＡＵＣ１２、表２）を、観察された濃度の台形積分により決定した。

[0290]

２）．脳曝露の評価。

[0291]経口投与後４時間（最初の実験のＴｍａｘに相当する）の脳内および血漿中濃度をＵＰＬＣ／ＭＳにより決定し、対応する脳対血漿比の値を算出した。結果を表３に報告する。

[0292]

[0293]３）．静脈内（ＩＶ）投与による化合物２薬物動態の評価
[0294]経口ＰＫデータを補完し、絶対的な経口生物学的利用能を決定するために、ＩＶ投与を使用してさらなるＰＫパラメーターを得た。尾静脈注射により化合物を投与し、血液試料を３０分、１時間、４時間、および１２時間に得た。血漿中の薬物濃度をＵＰＬＣ／ＭＳにより決定した。

[0295]濃度結果は、ノンコンパートメント分布（ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）および単指数的濃度減衰（ｍｏｎｏ－ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｄｅｃａｙ）に基づくＰＫパラメーター（すなわち、Ｃ０、Ｔ１／２、Ｖｄ、ＡＵＣｉｎｆ）を推定するために使用された。このようにして得られた半減期の値は、ＰＯ投与の場合のＡＵＣｉｎｆを推定するためにも使用された。

[0296]脳対血漿比を含む、ＩＶおよびｐｏ投与後のＰＫ結果の包括的な概要を、表４に示す。

[0297]

４．血漿および脳曝露
[0298]１週間の投与後に測定した朝および夕方の血漿および組織（脳）曝露レベルを、表５に報告する。１週間の投与後の曝露結果は、化合物２が脳曝露を有することを確認した。血漿および組織曝露レベルは、夕方よりも朝の方が高かった。

[0299]

実施例７
カルスタビン２のＰＫＡ－リン酸化ＲｙＲ２への結合
[0300]カルスタビン２のＰＫＡ－リン酸化ＲｙＲ２への結合を行った。心臓筋小胞体（ＣＳＲ）をＰＫＡ－リン酸化し、カルスタビン２と室温で３０分間インキュベートした。反応物を遠心分離により回転させ、得られたペレットを洗浄し、上清を捨てた。タンパク質をＳＤＳ／ＰＡＧＥを使用して分離した。カルスタビン２結合を抗カルスタビン２（一次抗体）および適切な二次抗体を用いて検出した。

[0301]本開示の化合物は、１００ｎｍの濃度で、解離を防止／カルスタビン２のＰＫＡ－リン酸化ＲｙＲ２への再結合を促進した。

実施例８
カルスタビン１のＰＫＡ－リン酸化ＲｙＲ１への結合
[0302]実施例１と同様の方法で、カルスタビン１のＰＫＡ－リン酸化ＲｙＲ１への結合を行った。

[0303]本開示の化合物は、１００ｎｍの濃度で、解離を防止／カルスタビン１のＰＫＡ－リン酸化ＲｙＲ１への再結合を促進した。

実施例９
ヒトハンチントン病（ＨＤ）皮質ミクロソームにおけるカルスタビン２のＲｙＲ２への結合
[0304]脳ミクロソームをヒトの海馬から調製し、皮質試料をＨＤ患者から採取した。対照試料は、神経病理学的診断が陰性であった患者からのものであった。

[0305]ＲｙＲ２は、改変ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ７．２ ０．９％のＮａＣｌ、５．０ｍＭ ＮａＦ、１．０ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、１％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００、およびプロテアーゼ阻害剤）０．５ｍｌ中でＲｙＲ２特異的抗体（２μｇ）を用いて皮質ライセート（＋／－様々な濃度の化合物２）から免疫沈降し、４℃で一晩放置した。免疫複合体をプロテインＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅビーズと４℃で１時間インキュベートし、ビーズをＲＩＰＡ緩衝液で３回洗浄した。免疫沈降物をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（ＲｙＲ２の場合は６％のゲル、カルスタビン２の場合は１５％のゲル）で分離し、ニトロセルロース膜上に２００ｍＡで２時間転写した。ＲｙＲおよびカルスタビンに対する抗体を使用して免疫ブロットを現像した。実験は、ステージ４ＨＤの６４歳女性（３６個のＣＡＧリピート）からの皮質ライセートを使用して行った。図１に見られるように、化合物２は、ヒトＨＤ皮質ミクロソームにおけるＲｙＲ２へのカルスタビン再結合（チャネル漏出を修復する）を改善する）。

実施例１０
化合物２は、ヒトハンチントン病（ＨＤ）皮質ミクロソームにおけるＲｙＲ２に対するカルスタビン２を増加させる－用量曲線
[0306]化合物２または参照Ｒｙｃａｌ Ｓ１０７（０～１０，０００ｎＭを、ヒトＨＤ皮質ミクロソーム１５０μｇを含む二連の反応に添加した。結合反応を、１０ｎＭ ^３５Ｓ標識カルスタビン２の添加により開始させる。試料をＲＴで１時間インキュベートする。氷冷結合緩衝液の添加により反応を停止し、その後０．０１５％のＰＥで予め平衡化したＧＦ／Ｂ Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通してろ過した。フィルターを洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＭＯＰＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７．４）５ｍｌで３回洗浄し、乾燥させ、数えた。非特異的な結合を、１０μＭラパマイシンを使用して決定した。図２に見られるように、化合物２およびＳ１０７は、ＨＤミクロソームへのカルスタビン２結合を増加させ、それぞれＥＣ５０＝１００＋／－４．８および１５５＋／－６．２ｎＭであった。実験は、ステージ４ＨＤの６４歳女性（３６個のＣＡＧリピート）およびステージ４ＨＤの６３歳男性（４２個のＣＡＧリピート）の２名の患者からの皮質ミクロソームを使用して行った。

[0307]Ｓ１０７の構造を以下に示す。

実施例１１
化合物２は、ヒトＨＤ皮質ミクロソームにおけるＲｙＲを介したカルシウム漏出を修復する。

[0308]ヒト皮質ミクロソーム（５μｇ／ｍｌ）を、７ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１２０ｍＭ Ｋ－グルコネート、５ｍＭ Ｋ－ホスフェート、８ｍＭ Ｋ－ホスホクレアチン（Ｋ－ｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ）、１μＭ ＥＧＴＡ、および３μＭ Ｆｌｕｏ－４と混合した２μＭ ＣａＣｌ_２を含む２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．２）に希釈し、９６ウェルプレートの複数のウェルに加えた。ミクロソームのカルシウム（Ｃａ^２＋）ローディングを、１ｍＭ ＡＴＰを加えることにより開始した。Ｃａ^２＋取込み後、３μＭタプシガルギンを加えた。（Ａ）－タプシガルギン（３μＭ）の添加により誘導されたヒト皮質ミクロソームからのＣａ^２＋漏出の代表的なトレース。（Ｂ）－Ｃａ^２＋漏出を、タプシガルギンの添加後のシグナルの増加率として算出した。データ（平均値±ＳＥＭ）解析をスチューデントｔ検定により行った（各群、ｎ＝２）＊＊Ｐ＜０．０１。実験は、ステージ４ＨＤの５８歳女性（５０個のＣＡＧリピート）およびステージ４ＨＤの５８歳男性（５１個のＣＡＧリピート）の２名の患者からの皮質ミクロソームを使用して行った。図３に見られるように、化合物２は、ＨＤミクロソームからのカルシウム漏出を減少させた。
実施形態
[0309]実施形態１．式（Ｉ）：

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^２は、それぞれ独立して置換されたまたは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、
（ａ）（ｉ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ^１ｂがＯＨもしくはメトキシである、または（ｉｉｉ）Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈである化合物は除外され、
（ｂ）Ｒ^１ｄがメチルであるとき、Ｒ^２は４－メトキシベンジルではなく、
（ｃ）Ｒ^１ａがメチル、Ｃｌ、ＣＮ、もしくはＦであるとき、またはＲ^１ｂがＢｒであるとき、Ｒ^２はメチル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈではない
ことを条件とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。

[0310]実施形態２．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ハロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。

[0311]実施形態３．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、トリフルオロメチルである、実施形態１に記載の化合物。

[0312]実施形態４．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ハロゲンである、実施形態１に記載の化合物。

[0313]実施形態５．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、フルオロである、実施形態１に記載の化合物。

[0314]実施形態６．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、クロロである、実施形態１に記載の化合物。

[0315]実施形態７．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ブロモである、実施形態１に記載の化合物。

[0316]実施形態８．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ヨードである、実施形態１に記載の化合物。

[0317]実施形態９．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ハロアルコキシである、実施形態１に記載の化合物。

[0318]実施形態１０．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、トリフルオロメトキシである、実施形態１に記載の化合物。

[0319]実施形態１１．Ｒ^１ａが、トリフルオロメチルである、実施形態１に記載の化合物。

[0320]実施形態１２．Ｒ^１ｂが、トリフルオロメチルである、実施形態１に記載の化合物。

[0321]実施形態１３．Ｒ^１ｃが、トリフルオロメチルである、実施形態１に記載の化合物。

[0322]実施形態１４．Ｒ^１ｄが、トリフルオロメチルである、実施形態１に記載の化合物。

[0323]実施形態１５．Ｒ^１ａが、トリフルオロメトキシである、実施形態１に記載の化合物。

[0324]実施形態１６．Ｒ^１ｂが、トリフルオロメトキシである、実施形態１に記載の化合物。

[0325]実施形態１７．Ｒ^１ｃが、トリフルオロメトキシである、実施形態１に記載の化合物。

[0326]実施形態１８．Ｒ^１ｄが、トリフルオロメトキシである、実施形態１に記載の化合物。

[0327]実施形態１９．Ｒ^２が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４である、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物。

[0328]実施形態２０．Ｒ^３およびＲ^４が、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換または置換された複素環を形成する、実施形態１９に記載の化合物。

[0329]実施形態２１．Ｒ^３およびＲ^４が、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換または置換されたピペラジニル環を形成する、実施形態１９または２０に記載の化合物。

[0330]実施形態２２．式ＩＩ

（式中、
－ Ｒ^９は、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または水素であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、それぞれ非置換のまたは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、または－ＳＲ^７であり、
－ ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である）の化合物である、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

[0331]実施形態２３．式ＩＩＩ

の化合物である、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

[0332]実施形態２４．（６－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。

[0333]実施形態２５．ピペラジン－１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。

[0334]実施形態２６．ピペラジン－１－イル（６－（トリフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。

[0335]実施形態２７．（７，８－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。

[0336]実施形態２８．薬学的に許容される塩が、酸付加塩である、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の化合物。

[0337]実施形態２９．薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の化合物。

[0338]実施形態３０．実施形態１から２９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を単位剤形で含む医薬組成物。

[0339]実施形態３１．病状を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）：

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^２は、それぞれ独立して置換されたまたは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、
（ａ）（ｉ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ^１ｂがＯＨもしくはメトキシである、または（ｉｉｉ）Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈである化合物は除外され、
（ｂ）Ｒ^１ｄがメチルであるとき、Ｒ^２は４－メトキシベンジルではなく、
（ｃ）Ｒ^１ａがメチル、Ｃｌ、ＣＮ、もしくはＦであるとき、またはＲ^１ｂがＢｒであるとき、Ｒ^２はメチル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈではない
ことを条件とする化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。

[0340]実施形態３２．病状が、中枢神経系の病状である、実施形態３１に記載の方法。

[0341]実施形態３３．病状が、本態性振戦である、実施形態３１または３２に記載の方法。

[0342]実施形態３４．病状が、発作である、実施形態３１または３２に記載の方法。

[0343]実施形態３５．病状が、神経障害である、実施形態３１または３２に記載の方法。

[0344]実施形態３６．病状が、心的外傷後ストレス障害である、実施形態３１または３２に記載の方法。

[0345]実施形態３７．病状が、神経変性疾患である、実施形態３１または３２に記載の方法。

[0346]実施形態３８．病状が、アルツハイマー病である、実施形態３１、３２、または３７のいずれか１つに記載の方法。

[0347]実施形態３９．病状が、ハンチントン病である、実施形態３１、３２、または３７のいずれか１つに記載の方法。

[0348]実施形態４０．病状が、筋萎縮性側索硬化症である、実施形態３１、３２、または３７のいずれか１つに記載の方法。

[0349]実施形態４１．病状が、脊髄小脳失調症である、実施形態３１、３２、または３７のいずれか１つに記載の方法。

[0350]実施形態４２．病状が、パーキンソン病である、実施形態３１、３２、または３７のいずれか１つに記載の方法。

[0351]実施形態４３．病状が、認知機能障害である、実施形態３１に記載の方法。

[0352]実施形態４４．病状が、ストレスに関連したものである、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0353]実施形態４５．病状が、加齢に関連したものである、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0354]実施形態４６．病状が、記憶喪失である、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0355]実施形態４７．病状が、神経変性疾患に関連する、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0356]実施形態４８．病状が、心的外傷後ストレス障害に関連する、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0357]実施形態４９．病状が、注意欠陥多動性障害に関連する、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0358]実施形態５０．病状が、全般性不安障害に関連する、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0359]実施形態５１．病状が、強迫性障害に関連する、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0360]実施形態５２．病状が、統合失調症に関連する、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0361]実施形態５３．病状が、双極性障害に関連する、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0362]実施形態５４．病状が、大うつ病に関連する、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0363]実施形態５５．病状が、心臓の病状である、実施形態３１または４３に記載の方法。

[0364]実施形態５６．病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、実施形態３１または５５に記載の方法。

[0365]実施形態５７．病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、実施形態３１、５５、または５６のいずれか１つに記載の方法。

[0366]実施形態５８．病状が、心不全である、実施形態３１または５５に記載の方法。

[0367]実施形態５９．病状が、うっ血性心不全である、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0368]実施形態６０．病状が、慢性心不全である、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0369]実施形態６１．病状が、駆出率が低下した心不全である、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0370]実施形態６２．病状が、駆出率が維持された心不全である、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0371]実施形態６３．対象が、植込み型除細動器を有する心不全患者であり、ここで、植込み型除細動器は患者に植え込まれている、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0372]実施形態６４．病状が、急性心不全である、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0373]実施形態６５．対象が、心筋梗塞後の心機能の維持を必要とする心不全患者である、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0374]実施形態６６．病状が、心筋梗塞である、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0375]実施形態６７．病状が、心臓の虚血／再灌流損傷を含む、実施形態３１、５５、または５８のいずれか１つに記載の方法。

[0376]実施形態６８．病状が、筋骨格病状である、実施形態３１に記載の方法。

[0377]実施形態６９．病状が、先天性ミオパチーである、実施形態３１または６８に記載の方法。

[0378]実施形態７０．病状が、ＲＹＲ１関連ミオパチーである、実施形態３１、６８、または６９のいずれか１つに記載の方法。

[0379]実施形態７１．病状が、筋ジストロフィーである、実施形態３１または６８から７０のいずれか１つに記載の方法。

[0380]実施形態７２．病状が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、実施形態３１または６８から７１のいずれか１つに記載の方法。

[0381]実施形態７３．病状が、サルコペニアである、実施形態３１または６８に記載の方法。

[0382]実施形態７４．病状が、がん関連の筋力低下である、実施形態３１または６８に記載の方法。

[0383]実施形態７５．病状が、がん性悪液質である、実施形態３１、６８、または７４のいずれか１つに記載の方法。

[0384]実施形態７６．病状が、骨転移を有するがんに起因するがん性悪液質である、実施形態７５に記載の方法。

[0385]実施形態７７．病状が、糖尿病である、実施形態３１に記載の方法。

[0386]実施形態７８．病状が、悪性高熱症である、実施形態３１に記載の方法。

[0387]実施形態７９．投与するステップが、経口である、実施形態３１から７８のいずれか１つに記載の方法。
追加実施形態
[0388]実施形態１Ａ．式（ＩＶ）：

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルキルオキシからなる群から選択され、
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される）の構造により表される化合物、
およびその薬学的に許容される塩。

[0389]実施形態２Ａ．薬学的に許容される酸または塩基との塩の形態である、実施形態１Ａに記載の化合物。

[0390]実施形態３Ａ．塩が、酸付加塩である、実施形態１Ａまたは２Ａに記載の化合物。

[0391]実施形態４Ａ．塩が、塩酸塩である、実施形態１Ａから３Ａのいずれか１つに記載の化合物。

[0392]実施形態５Ａ．Ｒ^１が、ハロアルキルである、実施形態１Ａから４Ａのいずれか１つに記載の化合物。

[0393]実施形態６Ａ．ｎが、１である、実施形態１Ａから５Ａのいずれか１つに記載の化合物。

[0394]実施形態７Ａ．式（Ｉ）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0395]実施形態８Ａ．式（２）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0396]実施形態９Ａ．式（３）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0397]実施形態１０Ａ．式（４）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0398]実施形態１１Ａ．式（５）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0399]実施形態１２Ａ．式（６）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0400]実施形態１３Ａ．式（７）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0401]実施形態１４Ａ．式（８）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0402]実施形態１５Ａ．式（９）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0403]実施形態１６Ａ．式（１０）の化合物である、実施形態１Ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩

。

[0404]実施形態１７Ａ．実施形態１Ａから１６Ａのいずれか１つに記載の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。

[0405]実施形態１８Ａ．神経系の病状、疾患、もしくは障害を治療するもしくは予防する、または認知機能障害を治療するもしくは予防するための、または認知機能を改善するための方法であって、そのような治療を実現するために、治療有効量の実施形態１Ａから１６Ａのいずれかに記載の化合物、または実施形態１７Ａに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。

[0406]実施形態１９Ａ．病状、疾患、または障害が、リアノジン受容体１型、リアノジン受容体２型、リアノジン受容体３型、またはそれらの組合せの異常な機能に関連する、実施形態１８Ａに記載の方法。

[0407]実施形態２０Ａ．病状、疾患、または障害が、中枢神経系（ＣＮＳ）または末梢神経系の病状、疾患、または障害である、実施形態１８Ａまたは１９Ａに記載の方法。

[0408]実施形態２１Ａ．病状、疾患、または障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、神経障害、発作、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、およびパーキンソン病（ＰＤ）からなる群から選択される、実施形態１８Ａから２０Ａのいずれか１つに記載の方法。

[0409]実施形態２２Ａ．認知機能障害が、ストレスに関連したものもしくは加齢に関連したものである、または改善されるべき認知機能が、短期記憶、長期記憶、注意、もしくは学習である、または認知機能障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、統合失調症、双極性障害、および大うつ病からなる群から選択される疾患もしくは障害に関連する、実施形態１８Ａに記載の方法。

[0410]実施形態２３Ａ．化合物が、カルスタビン２のＲｙＲ２への結合を回復させるまたは増強するのに十分な用量で使用される、実施形態１８Ａから２２Ａのいずれか１つに記載の方法。

[0411]実施形態２４Ａ．化合物が、カルスタビン１のＲｙＲ１への結合を回復させるまたは増強するのに十分な用量で使用される、実施形態１８Ａから２２Ａのいずれか１つに記載の方法。

[0412]実施形態２５Ａ．化合物が、ＲｙＲチャネルを介したＣａ^２＋漏出を減少させるのに十分な用量で使用される、実施形態１８Ａから２４Ａのいずれか１つに記載の方法。

[0413]実施形態２６Ａ．神経系の病状、障害、もしくは疾患の治療もしくは予防に使用するための、または認知機能障害を治療するもしくは予防するための、または認知機能を改善するための、実施形態１Ａから１６Ａのいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１７Ａに記載の医薬組成物。

[0414]実施形態２７Ａ．病状、障害、または疾患が、中枢神経系（ＣＮＳ）または末梢神経系の病状、障害、または疾患である、実施形態２６Ａに記載の化合物。

[0415]実施形態２８Ａ．請求項１Ａから１６Ａのいずれかに記載の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ａ’

の化合物をアシル化剤と反応させて式（Ｂ’）：

（式中、Ｒ^１およびｎは、請求項１で定義された通りであり、Ｘは、脱離基である）の化合物を生成するステップ、
（ｂ）化合物（Ｂ’）を、任意選択で保護されたピペラジンと反応させて式（Ｃ’’）

（式中、Ｒ^２は、Ｈまたは窒素保護基である）の化合物を生成するステップ、および
（ｃ）任意選択で、窒素保護基を除去して式（ＩＶ）の化合物を生成するステップ
を含む調製方法。

[0416]実施形態２９Ａ．請求項１Ａから１６Ａのいずれかに記載の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ａ’

の化合物を式

のアシル化ピペラジン誘導体と反応させて、式（Ｃ’’）

（式中、Ｒ^２は、Ｈまたは窒素保護基である）の化合物を生成するステップ、および
（ｂ）任意選択で、窒素保護基を除去して式（ＩＶ）の化合物を生成するステップ
を含む調製方法。

[0417]実施形態３０Ａ．式（Ｉ’）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式Ａ

の化合物をアシル化剤と反応させて式（Ｂ）：

（式中、Ｘは、脱離基である）の化合物を生成するステップ、
（ｂ）化合物（Ｂ）を式ＮＨＲ^３ａＲ^４ａのアミンと反応させて式（Ｃ）：

（式中、Ｒ^３ａは、Ｒ^３または窒素保護基であり、Ｒ^４ａは、Ｒ^４または窒素保護基である）の化合物を生成するステップ、および
（ｃ）任意選択で、窒素保護基を除去して式（Ｉ’）の化合物を生成するステップ
を含む調製方法。

[0418]実施形態３１Ａ．式（Ｉ’）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式Ａ

の化合物を式

（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ^３ａは、Ｒ^３または窒素保護基であり、Ｒ^４ａは、Ｒ^４または窒素保護基である）の化合物と反応させて式（Ｃ）：

の化合物を生成するステップ、および
（ｂ）任意選択で、窒素保護基を除去して式（Ｉ’）の化合物を生成するステップ
を含む調製方法。

[0419]実施形態３２Ａ．式（ＩＩ）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^９は、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または水素であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、それぞれ非置換のまたは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、または－ＳＲ^７であり、
－ ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式Ａ

の化合物をアシル化剤と反応させて式（Ｂ）：

（式中、Ｘは、脱離基である）の化合物を生成するステップ、
（ｂ）化合物（Ｂ）を式

（式中、Ｒ^９ａは、Ｒ^９または窒素脱離基である）のアミンと反応させて式（Ｃ’）：

の化合物を生成するステップ、および
（ｃ）任意選択で、窒素保護基を除去して式（ＩＩ）の化合物を生成するステップ
を含む調製方法。

[0420]実施形態３３Ａ．式（ＩＩ）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^９は、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または水素であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、それぞれ非置換のまたは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、または－ＳＲ^７であり、
－ ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式Ａ

の化合物を式

（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ^９ａは、Ｒ^９または窒素脱離基である）の化合物と反応させて式（Ｃ’）：

の化合物を生成するステップ、および
（ｂ）任意選択で、窒素保護基を除去して式（ＩＩ）の化合物を生成するステップ
を含む調製方法。

[0421]実施形態３４Ａ．式（ＩＩＩ）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式Ａ

の化合物を式

（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ^９ａは、水素または窒素保護基である）の化合物と反応させて式（Ｃ’）；

の化合物を生成するステップ、および
（ｂ）Ｒ^９ａが窒素保護基であるとき、窒素保護基を除去して式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップ
を含む調製方法。

[0422]実施形態３５Ａ．式（ＩＩＩ）

（式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
－ 各Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式Ａ

の化合物をアシル化剤と反応させて式（Ｂ）：

（式中、Ｘは、脱離基である）の化合物を生成するステップ、
（ｂ）化合物（Ｂ）を式

（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ^９ａは、水素または窒素保護基である）の任意選択で保護されたピペラジンと反応させて式（Ｃ’）；

の化合物を生成するステップ、および
（ｃ）Ｒ^９ａが窒素保護基であるとき、窒素保護基を除去して式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップ
を含む調製方法。

Claims (79)

1. 式（Ｉ）：
   （式中、
   － 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
   － Ｒ^２は、それぞれ独立して置換されたまたは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり、
   － 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
   － 各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
   またはその薬学的に許容される塩であって、
   ただし、
   （ａ）（ｉ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ^１ｂがＯＨもしくはメトキシである、または（ｉｉｉ）Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈである化合物は除外され、
   （ｂ）Ｒ^１ｄがメチルであるとき、Ｒ^２は４－メトキシベンジルではなく、
   （ｃ）Ｒ^１ａがメチル、Ｃｌ、ＣＮ、もしくはＦであるとき、またはＲ^１ｂがＢｒであるとき、Ｒ^２はメチル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈではない
   ことを条件とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、フルオロである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、クロロである、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ブロモである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ヨードである、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄのうちの少なくとも１つが、トリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^１ａが、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^１ｂが、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^１ｃが、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^１ｄが、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^１ａが、トリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ^１ｂが、トリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^１ｃが、トリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ^１ｄが、トリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^２が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４である、請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ^３およびＲ^４が、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換または置換された複素環を形成する、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ^３およびＲ^４が、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換または置換されたピペラジニル環を形成する、請求項１９に記載の化合物。
22. 式ＩＩ
    （式中、
    － Ｒ^９は、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または水素であり、
    － 各Ｒ^１０は、独立して、それぞれ非置換のまたは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、または－ＳＲ^７であり、
    － ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
23. 式ＩＩＩ
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
24. （６－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
25. ピペラジン－１－イル（８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
26. ピペラジン－１－イル（６－（トリフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
27. （７，８－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
28. 薬学的に許容される塩が、酸付加塩である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
29. 薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
30. 請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を単位剤形で含む医薬組成物。
31. 病状を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）：
    （式中、
    － 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＲ^５、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＯＳＯ_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、もしくは－ＳＲ^７、または水素もしくはハロゲンであり、
    － Ｒ^２は、それぞれ独立して置換されたまたは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり、
    － 各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、もしくは水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３およびＲ^４は、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子と共に、非置換もしくは置換された複素環もしくは芳香族複素環を形成し、
    － 各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、それぞれ独立して置換されたもしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または水素もしくはハロゲンである）の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩であって、
    ただし、
    （ａ）（ｉ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄがそれぞれ水素である、（ｉｉ） Ｒ^１ｂがＯＨもしくはメトキシである、または（ｉｉｉ）Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈである化合物は除外され、
    （ｂ）Ｒ^１ｄがメチルであるとき、Ｒ^２は４－メトキシベンジルではなく、
    （ｃ）Ｒ^１ａがメチル、Ｃｌ、ＣＮ、もしくはＦであるとき、またはＲ^１ｂがＢｒであるとき、Ｒ^２はメチル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈではない
    ことを条件とする化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
32. 病状が、中枢神経系の病状である、請求項３１に記載の方法。
33. 病状が、本態性振戦である、請求項３１に記載の方法。
34. 病状が、発作である、請求項３１に記載の方法。
35. 病状が、神経障害である、請求項３１に記載の方法。
36. 病状が、心的外傷後ストレス障害である、請求項３１に記載の方法。
37. 病状が、神経変性疾患である、請求項３１に記載の方法。
38. 病状が、アルツハイマー病である、請求項３１に記載の方法。
39. 病状が、ハンチントン病である、請求項３１に記載の方法。
40. 病状が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項３１に記載の方法。
41. 病状が、脊髄小脳失調症である、請求項３１に記載の方法。
42. 病状が、パーキンソン病である、請求項３１に記載の方法。
43. 病状が、認知機能障害である、請求項３１に記載の方法。
44. 病状が、ストレスに関連したものである、請求項３１に記載の方法。
45. 病状が、加齢に関連したものである、請求項３１に記載の方法。
46. 病状が、記憶喪失である、請求項３１に記載の方法。
47. 病状が、神経変性疾患に関連する、請求項３１に記載の方法。
48. 病状が、心的外傷後ストレス障害に関連する、請求項３１に記載の方法。
49. 病状が、注意欠陥多動性障害に関連する、請求項３１に記載の方法。
50. 病状が、全般性不安障害に関連する、請求項３１に記載の方法。
51. 病状が、強迫性障害に関連する、請求項３１に記載の方法。
52. 病状が、統合失調症に関連する、請求項３１に記載の方法。
53. 病状が、双極性障害に関連する、請求項３１に記載の方法。
54. 病状が、大うつ病に関連する、請求項３１に記載の方法。
55. 病状が、心臓の病状である、請求項３１に記載の方法。
56. 病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、請求項３１に記載の方法。
57. 病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、請求項３１に記載の方法。
58. 病状が、心不全である、請求項３１に記載の方法。
59. 病状が、うっ血性心不全である、請求項３１に記載の方法。
60. 病状が、慢性心不全である、請求項３１に記載の方法。
61. 病状が、駆出率が低下した心不全である、請求項３１に記載の方法。
62. 病状が、駆出率が維持された心不全である、請求項３１に記載の方法。
63. 対象が、植込み型除細動器を有する心不全患者であり、ここで、植込み型除細動器は患者に植え込まれている、請求項３１に記載の方法。
64. 病状が、急性心不全である、請求項３１に記載の方法。
65. 対象が、心筋梗塞後の心機能の維持を必要とする心不全患者である、請求項３１に記載の方法。
66. 病状が、心筋梗塞である、請求項３１に記載の方法。
67. 病状が、心臓の虚血／再灌流損傷を含む、請求項３１に記載の方法。
68. 病状が、筋骨格病状である、請求項３１に記載の方法。
69. 病状が、先天性ミオパチーである、請求項３１に記載の方法。
70. 病状が、ＲＹＲ１関連ミオパチーである、請求項３１に記載の方法。
71. 病状が、筋ジストロフィーである、請求項３１に記載の方法。
72. 病状が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項３１に記載の方法。
73. 病状が、サルコペニアである、請求項３１に記載の方法。
74. 病状が、がん関連の筋力低下である、請求項３１に記載の方法。
75. 病状が、がん性悪液質である、請求項３１に記載の方法。
76. 病状が、骨転移を有するがんに起因するがん性悪液質である、請求項７５に記載の方法。
77. 病状が、糖尿病である、請求項３１に記載の方法。
78. 病状が、悪性高熱症である、請求項３１に記載の方法。
79. 投与するステップが、経口である、請求項３１に記載の方法。