KR20230129394A - 리아노딘 수용체를 수반하는 장애를 치료하기 위한 작용제 - Google Patents
리아노딘 수용체를 수반하는 장애를 치료하기 위한 작용제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230129394A KR20230129394A KR1020237020363A KR20237020363A KR20230129394A KR 20230129394 A KR20230129394 A KR 20230129394A KR 1020237020363 A KR1020237020363 A KR 1020237020363A KR 20237020363 A KR20237020363 A KR 20237020363A KR 20230129394 A KR20230129394 A KR 20230129394A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- condition
- compound
- pharmaceutically acceptable
- unsubstituted
- salt
- Prior art date
Links
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 title abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 76
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title description 34
- 102000042094 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 326
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 162
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 126
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 78
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 76
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 28
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 24
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 23
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 22
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000015 catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 11
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 10
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PUUYKRORTDUBLY-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=CC(C(F)(F)F)=C2)=C2SCC1 Chemical compound O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=CC(C(F)(F)F)=C2)=C2SCC1 PUUYKRORTDUBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 7
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011395 RYR1-related myopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011474 congenital myopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- OBMICOOEFLCOKQ-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(I)=CC=C2)=C2SCC1 Chemical group O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(I)=CC=C2)=C2SCC1 OBMICOOEFLCOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims description 3
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 2
- GRYXNPLXWUPOAA-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(Br)=CC=C2)=C2SCC1 Chemical group O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(Br)=CC=C2)=C2SCC1 GRYXNPLXWUPOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQQALBXVNVDGNA-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(Cl)=CC=C2)=C2SCC1 Chemical group O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(Cl)=CC=C2)=C2SCC1 NQQALBXVNVDGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUEQSPCHBWSSSM-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(OC(F)(F)F)=CC=C2)=C2SCC1 Chemical compound O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(OC(F)(F)F)=CC=C2)=C2SCC1 NUEQSPCHBWSSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUDDCBOOTNMFEA-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=C(C(F)=C2)F)=C2SCC1 Chemical group O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=C(C(F)=C2)F)=C2SCC1 GUDDCBOOTNMFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 2
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000038002 heart failure with reduced ejection fraction Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 2
- QKZZUAWTSFDWFN-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(C(F)(F)F)=CC=C2)=C2SCC1 Chemical compound O=C(N1CCNCC1)N1CC(C(C(F)(F)F)=CC=C2)=C2SCC1 QKZZUAWTSFDWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAJSORORGNFJJC-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=C(C(F)(F)F)C=C2)=C2SCC1 Chemical compound O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=C(C(F)(F)F)C=C2)=C2SCC1 WAJSORORGNFJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCWICSWERDCHEZ-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=C(C=C2)OC(F)(F)F)=C2SCC1 Chemical compound O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=C(C=C2)OC(F)(F)F)=C2SCC1 RCWICSWERDCHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKMURVBHTPKMNM-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=CC=C2C(F)(F)F)=C2SCC1 Chemical compound O=C(N1CCNCC1)N1CC(C=CC=C2C(F)(F)F)=C2SCC1 UKMURVBHTPKMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000019027 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Human genes 0.000 abstract description 148
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical class S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 abstract description 2
- -1 piperazin-1-yl(7-(trifluoromethyl)-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]thiazepine-4(5H)-yl) Chemical group 0.000 description 176
- 108010012219 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Proteins 0.000 description 102
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 41
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 41
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 39
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 38
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 22
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 102100027914 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Human genes 0.000 description 17
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 16
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101001060736 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 13
- 101001060732 Rattus norvegicus Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 12
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 12
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 11
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 8
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical group O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 8
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009635 nitrosylation Effects 0.000 description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007657 benzothiazepines Chemical group 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 5
- 201000006793 Walker-Warburg syndrome Diseases 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUBDEKBXSIKCSA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical class C1NCCSC2=CC=CC=C21 SUBDEKBXSIKCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000004913 RYR1 Human genes 0.000 description 4
- 108060007240 RYR1 Proteins 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 108010029517 tacrolimus binding protein 1B Proteins 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 3
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001030705 Homo sapiens Huntingtin Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 102000054185 human HTT Human genes 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000002527 hyperadrenergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 3
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 3
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IKABPVCYHKLDEQ-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-5-one Chemical compound S1CCNC(=O)C=2C1=CC(C(F)(F)F)=CC=2 IKABPVCYHKLDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 2
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCSZJVJXTBMASY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCSC(C=C(C(F)(F)F)C=C1)=C1C(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCSC(C=C(C(F)(F)F)C=C1)=C1C(OC)=O)=O RCSZJVJXTBMASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMAFBBBRMDBHMG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCSC1=C(CO)C(Br)=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCSC1=C(CO)C(Br)=CC=C1)=O SMAFBBBRMDBHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical group CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000594629 Homo sapiens Protein O-linked-mannose beta-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LCQPZUKETVNZBS-UHFFFAOYSA-N O=C(N1CC(C=CC(C(F)(F)F)=C2)=C2SCC1)Cl Chemical compound O=C(N1CC(C=CC(C(F)(F)F)=C2)=C2SCC1)Cl LCQPZUKETVNZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100036226 Protein O-linked-mannose beta-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025535 REM sleep behavior disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004912 RYR2 Human genes 0.000 description 2
- 108060007241 RYR2 Proteins 0.000 description 2
- 230000006295 S-nitrosylation Effects 0.000 description 2
- GUNOYNOXTCXWLZ-UHFFFAOYSA-N S1NC(CCC2=C1C=CC=C2)=O Chemical compound S1NC(CCC2=C1C=CC=C2)=O GUNOYNOXTCXWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 2
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 2
- FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N canthaxanthin Chemical compound CC=1C(=O)CCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)CCC1(C)C FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCBVUHGECYPLFY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F QCBVUHGECYPLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 208000011042 muscle-eye-brain disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-sulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCS GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 2
- 208000034373 type A muscular dystrophy-dystroglycanopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVBXKZSWLSZTRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 TVBXKZSWLSZTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNILWKRAKKEQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1C=O PJNILWKRAKKEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OCIYTBZXTFPSPI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F OCIYTBZXTFPSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical group C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014022 A Kinase Anchor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011122 A Kinase Anchor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100040077 A-kinase anchor protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710109923 A-kinase anchor protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012219 Autonomic Nervous System disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- ZBAWUWCIKAHIRI-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=CC2=C1CNCCS2 Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1CNCCS2 ZBAWUWCIKAHIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- MCFYUUPFKVLCMD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(N1CC(C=C(C(F)(F)F)C=C2)=C2SCC1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(N1CC(C=C(C(F)(F)F)C=C2)=C2SCC1)=O)=O MCFYUUPFKVLCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYSFHFXSXXTBG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(N1CC(C=CC(C(F)(F)F)=C2)=C2SCC1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(N1CC(C=CC(C(F)(F)F)=C2)=C2SCC1)=O)=O QOYSFHFXSXXTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGJZUGLKLTCIG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCSC(C=CC(C(F)(F)F)=C1)=C1C(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCSC(C=CC(C(F)(F)F)=C1)=C1C(OC)=O)=O AGGJZUGLKLTCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHXKNHNUSQSQD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCSC1=C(C=O)C(Br)=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCSC1=C(C=O)C(Br)=CC=C1)=O XJHXKNHNUSQSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000033708 Congenital muscular dystrophy type 1B Diseases 0.000 description 1
- 208000037586 Congenital muscular dystrophy, Ullrich type Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073210 Dystonic tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000007623 Dystroglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010071885 Dystroglycans Proteins 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- XODHIBFQJSQSOD-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CC(SCCNC2)=C2C=C1)(F)F Chemical compound FC(C1=CC(SCCNC2)=C2C=C1)(F)F XODHIBFQJSQSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037149 Facioscapulohumeral dystrophy Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101000683839 Homo sapiens Selenoprotein N Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000037161 Laminin subunit alpha 2-related congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010052014 Liberase Proteins 0.000 description 1
- 201000009342 Limb-girdle muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical group O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008522 N-ethylpiperidines Chemical class 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 102100034437 Neurabin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108091014434 Neurabin-2 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVQCLKCIXNHBLB-UHFFFAOYSA-N O=C1NCCSC2=C1C=C(C(F)(F)F)C=C2 Chemical compound O=C1NCCSC2=C1C=C(C(F)(F)F)C=C2 WVQCLKCIXNHBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101800004021 PP2-A Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N Phoenicoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)CCC2(C)C OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010291 Primary Progressive Nonfluent Aphasia Diseases 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000005569 Protein Phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010059000 Protein Phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000032225 Proximal spinal muscular atrophy type 1 Diseases 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 206010072377 Psychogenic tremor Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 241000405961 Scomberomorus regalis Species 0.000 description 1
- 102100023781 Selenoprotein N Human genes 0.000 description 1
- 208000018642 Semantic dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000002548 Spastic Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219793 Trifolium Species 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 201000006814 Ullrich congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000026481 Werdnig-Hoffmann disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLVCBKWEVXHGE-UHFFFAOYSA-N [CH]1[CH]CC[CH]1 Chemical group [CH]1[CH]CC[CH]1 MNLVCBKWEVXHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHSMLTNVGZQXAF-UHFFFAOYSA-N [Cu].[Na].[K] Chemical compound [Cu].[Na].[K] JHSMLTNVGZQXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005075 adamantyloxy group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)O* 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 229940105969 annatto extract Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ILZWGESBVHGTRX-UHFFFAOYSA-O azanium;iron(2+);iron(3+);hexacyanide Chemical compound [NH4+].[Fe+2].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] ILZWGESBVHGTRX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012754 barrier agent Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001574 benzoxonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940073609 bismuth oxychloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019481 bixa orellana extract Nutrition 0.000 description 1
- LZAXPYOBKSJSEX-UHFFFAOYSA-N blebbistatin Chemical compound C1CC2(O)C(=O)C3=CC(C)=CC=C3N=C2N1C1=CC=CC=C1 LZAXPYOBKSJSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical group NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012682 canthaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001659 canthaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940008033 canthaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940061628 chromium hydroxide green Drugs 0.000 description 1
- 229940035427 chromium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CYYGBBNBGCVXEL-UHFFFAOYSA-N chromium(3+);oxygen(2-);dihydrate Chemical compound O.O.[O-2].[O-2].[O-2].[Cr+3].[Cr+3] CYYGBBNBGCVXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 201000006948 congenital merosin-deficient muscular dystrophy 1A Diseases 0.000 description 1
- 201000006953 congenital muscular dystrophy 1B Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 201000009338 distal myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003005 eta(1)-cyclopentadienyl group Chemical group [H]C1([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000008570 facioscapulohumeral muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 201000010930 hyperostosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010008097 laminin alpha 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013968 mica-based pearlescent pigment Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006946 muscular dystrophy-dystroglycanopathy type B6 Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- QTQYCJKLLCAIKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaniline;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CN(C)C1=CC=CC=C1 QTQYCJKLLCAIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- BWOROQSFKKODDR-UHFFFAOYSA-N oxobismuth;hydrochloride Chemical compound Cl.[Bi]=O BWOROQSFKKODDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000314 poly p-methyl styrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000001282 primary progressive aphasia Diseases 0.000 description 1
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 201000000196 pseudobulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052903 pyrophyllite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 201000006956 rigid spine muscular dystrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 102200116046 rs121918598 Human genes 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013759 synthetic iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- NCIQNWYJLAAFAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbonochloridoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)CC1 NCIQNWYJLAAFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N zuclopenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/36—Seven-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 개시내용은 1,4-벤조티아제핀 유도체, 및 세포에서 칼슘 채널 기능을 조절하는 리아노딘 수용체와 연관된 상태를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
상호 참조
본 출원은 2020년 11월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 63/114,724의 이익을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
근형질 세망 (SR)은 특히 특수한 세포내 칼슘 (Ca2+) 저장소로서 기능하는 세포의 구조이다. 리아노딘 수용체 (RyR)는 SR로부터 세포의 세포내 세포질로의 Ca2+의 방출을 조절하기 위해 개방 및 폐쇄되는 SR 내의 채널이다. SR로부터 세포질 내로의 Ca2+의 방출은 세포질 Ca2+ 농도를 증가시킨다. RyR의 개방 확률은 RyR이 임의의 주어진 순간에 개방되고, 따라서 SR로부터 세포질 내로 Ca2+를 방출할 수 있는 가능성을 지칭한다. 3종의 RyR 이소형이 공지되어 있다. RyR1은 포유동물 골격근에서 발현되는 우세한 이소형이고, RyR2는 심근에서 우세하게 발견되는 반면, RyR3 발현은 골격근에서 낮다.
SR로부터의 Ca2+ 방출은 여러 RyR 결합 단백질에 의해 조정된다. 칼스타빈1 (FKBP12) 및 칼스타빈2 (FKBP12.6)는 각각의 RyR1 및 RyR2의 폐쇄 상태를 안정화시킨다. RYR1 또는 RYR2에서의 돌연변이는 각각 칼스타빈1 또는 칼스타빈2의 결합 감소, 및 수축 신호와 관련되지 않은 부적절한 채널 개방을 특징으로 한다. 이러한 채널 개방은 RyR 채널의 번역후 변형 예컨대 PKA-인산화, 산화 또는 니트로실화에 의해 더 악화된다. 결과적인 칼스타빈의 해리는 휴지 상태 하에 개방 확률의 병리학적 증가를 나타내는 누출성 채널을 초래할 수 있다. SR Ca2+ 누출은 SR Ca2+ 함량의 감소로 이어지고, 방출에 이용가능한 Ca2+가 보다 적어지고, 결과적으로 근육 수축이 보다 약해진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재된다:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R2는 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NR3R4, -C(O)C(O)NR3R4, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
단
(a) (i) R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소이거나; (ii) R1b가 OH 또는 메톡시이거나; 또는 (iii) R2가 -C(O)OtBu 또는 -C(O)OCH2Ph인 화합물은 제외되고;
(b) R1d가 메틸인 경우, R2는 4-메톡시벤질이 아니고;
(c) R1a가 메틸, Cl, CN 또는 F인 경우, 또는 R1b가 Br인 경우, R2는 메틸, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et 또는 -C(=O)Ph가 아니다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제 및 본 개시내용의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 상태, 예를 들어 리아노딘 수용체와 연관된 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
참조로 포함됨
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
도 1. 화합물 2는 헌팅톤병 (HD) 환자로부터의 뇌 마이크로솜 용해물에서 칼스타빈2/RyR2 결합을 개선시킨다.
도 2. Rycal (화합물 2 및 참조 화합물 S107)은 HD 마이크로솜에 대한 칼스타빈2 결합을 농도 의존성 방식으로 증가시킨다. ◆ 화합물 2; ■ S107.
도 3. 화합물 2는 HD 마이크로솜으로부터의 칼슘 누출을 감소시킨다. ◆ HD; ■ 대조군; ▲ HD/화합물 2. 도 3a: 시간 경과에 따른 플루오-4 신호 (초기 신호의 %). 도 3b: Ca2+ 누출 (% 신호의 증가).
도 2. Rycal (화합물 2 및 참조 화합물 S107)은 HD 마이크로솜에 대한 칼스타빈2 결합을 농도 의존성 방식으로 증가시킨다. ◆ 화합물 2; ■ S107.
도 3. 화합물 2는 HD 마이크로솜으로부터의 칼슘 누출을 감소시킨다. ◆ HD; ■ 대조군; ▲ HD/화합물 2. 도 3a: 시간 경과에 따른 플루오-4 신호 (초기 신호의 %). 도 3b: Ca2+ 누출 (% 신호의 증가).
본 개시내용은 1,4-벤조티아제핀 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 Rycal로 지칭되는 리아노딘 수용체 (RyR) 칼슘 채널 안정화제이다. 본 개시내용은 상태, 예를 들어 리아노딘 수용체와 연관된 상태를 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 뇌 침투제이고, 중추 신경계 (CNS)-관련 장애 및 상태의 치료에 적합하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 뇌 침투성이고, 대사적으로 안정하고, 리아노딘 수용체와 연관된 CNS 상태를 치료하는 데 약리학적으로 활성이다.
개시내용의 화합물
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R2는 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NR3R4, -C(O)C(O)NR3R4, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소인 화학식 (I)의 화합물은 제외된다. 일부 실시양태에서, R1b가 OH 또는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물은 제외된다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OtBu 또는 -C(O)OCH2Ph인 화학식 (I)의 화합물은 제외된다. 일부 실시양태에서, R1d가 메틸인 경우에, R2는 4-메톡시벤질이 아니다. 일부 실시양태에서, R1a가 메틸, Cl, CN 또는 F인 경우, 또는 R1b가 Br인 경우, R2는 메틸, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et, 또는 -C(=O)Ph가 아니다.
일부 실시양태에서, R1a는 전자 끄는 기이다. 일부 실시양태에서, R1b는 전자 끄는 기이다. 일부 실시양태에서, R1c는 전자 끄는 기이다. 일부 실시양태에서, R1d는 전자 끄는 기이다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 할로알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개는 트리플루오로메톡시이다.
일부 실시양태에서, R1a는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R1b는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R1c는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R1d는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R1a는 트리플루오로메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1b는 트리플루오로메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1c는 트리플루오로메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1d는 트리플루오로메톡시이다.
일부 실시양태에서, R1a는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1b는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1c는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1d는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1a는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R1b는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R1c는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R1d는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R1a는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1b는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1c는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1d는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1a는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R1b는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R1c는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R1d는 아이오도이다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)NR3R4이고, 화합물은 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, (i) R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소인 화학식 (I')의 화합물은 제외된다. 일부 실시양태에서, R1b가 메톡시인 화학식 (I')의 화합물은 제외된다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 피페라지닐 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 피페라지닐 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R8, 또는 -C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NR3R4, -OR5 또는 -SR7이고, 이들 각각은 비치환 또는 치환되고;
- m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소인 화학식 (II)의 화합물은 제외된다. 일부 실시양태에서, R1b가 메톡시인 화학식 (II)의 화합물은 제외된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, (i) R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소인 화학식 (III)의 화합물은 제외된다. 일부 실시양태에서, R1b가 메톡시인 화학식 (III)의 화합물은 제외된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
- 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시이고;
- n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 클로로이다. 일부 실시양태에서, R1은 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로알킬옥시이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1은 트리플루오로메톡시이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이다.
일부 실시양태에서, n은 1이고, R1은 벤조티아제핀 고리의 위치 6에 존재하고, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
일부 실시양태에서, n은 1이고, R1은 벤조티아제핀 고리의 위치 7에 존재하고, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
일부 실시양태에서, n은 1이고, R1은 벤조티아제핀 고리의 위치 8에 존재하고, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
일부 실시양태에서, n은 1이고, R1은 벤조티아제핀 고리의 위치 9에 존재하고, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
일부 실시양태에서, n은 2이고, R1은 벤조티아제핀 고리의 7 및 8 위치에 존재하고, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (화합물 (1))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 피페라진-1-일(7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일) 메타논 (화합물 (2))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 피페라진-1-일(9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (화합물 (3))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 피페라진-1-일(7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (화합물 (4))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 피페라진-1-일(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (화합물 (5))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (7,8-디플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논 (화합물 (6))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (6-클로로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논 (화합물 (7))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 피페라진-1-일(6-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (화합물 (8))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (6-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논 (화합물 (9))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (6-아이오도-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논 (화합물 (10))인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
본원에 기재된 여러 모이어티는 치환 또는 비치환될 수 있다. 임의적인 치환기의 비제한적 예는 히드록실 기, 술프히드릴 기, 할로겐, 아미노 기, 니트로 기, 니트로소 기, 시아노 기, 아지도 기, 술폭시드 기, 술폰 기, 술폰아미드 기, 카르복실 기, 카르복스알데히드 기, 이민 기, 알킬 기, 할로-알킬 기, 알케닐 기, 할로-알케닐 기, 알키닐 기, 할로-알키닐 기, 알콕시 기, 아릴 기, 아릴옥시 기, 아르알킬 기, 아릴알콕시 기, 헤테로시클릴 기, 아실 기, 아실옥시 기, 카르바메이트 기, 아미드 기, 우레이도 기, 에폭시 기 및 에스테르 기를 포함한다. 임의적인 치환기의 다른 비제한적 예는 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 시아노, 아지도, 옥소, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오, 티오알킬 및 티오아릴을 포함한다.
알킬 기의 비제한적 예는 직쇄형, 분지형 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 알킬 기는, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 기일 수 있다.
직쇄 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다.
분지형 알킬 기는 임의의 수의 알킬 기로 치환된 임의의 직쇄 알킬 기를 포함한다. 분지형 알킬 기의 비제한적 예는 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 치환된 알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 1-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디플루오로에틸 및 3-카르복시프로필을 포함한다.
시클릭 알킬 기의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 기를 포함한다. 시클릭 알킬 기는 또한 융합된-, 가교된- 및 스피로-비사이클 및 고급 융합된-, 가교된- 및 스피로-시스템을 포함한다. 시클릭 알킬 기는 임의의 수의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 알킬 기로 치환될 수 있다. 시클릭 알킬 기의 비제한적 예는 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로프-1-일, 시클로프로프-2-엔-1-일, 시클로부틸, 2,3-디히드록시시클로부트-1-일, 시클로부트-2-엔-1-일, 시클로펜틸, 시클로펜트-2-엔-1-일, 시클로펜타-2,4-디엔-1-일, 시클로헥실, 시클로헥스-2-엔-1-일, 시클로헵틸, 시클로옥타닐, 2,5-디메틸시클로펜트-1-일, 3,5-디클로로시클로헥스-1-일, 4-히드록시시클로헥스-1-일, 3,3,5-트리메틸시클로헥스-1-일, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-인덴-4-일, 데카히드로아줄레닐, 비시클로-[2.1.1]헥사닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비시클로[2.2.2]옥타닐 및 비시클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
알케닐 및 알케닐렌 기의 비제한적 예는 직쇄형, 분지형 및 시클릭 알케닐 기를 포함한다. 알케닐 기의 올레핀 또는 올레핀들은, 예를 들어 E, Z, 시스, 트랜스, 말단 또는 엑소-메틸렌일 수 있다. 알케닐 또는 알케닐렌 기는, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 기일 수 있다. 알케닐 및 알케닐렌 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로프-1-엔-1-일, 이소프로페닐, 부트-1-엔-4-일; 2-클로로에테닐, 4-히드록시부텐-1-일, 7-히드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일 및 7-히드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일을 포함한다.
알키닐 또는 알키닐렌 기의 비제한적 예는 직쇄형, 분지형 및 시클릭 알키닐 기를 포함한다. 알킬리닐 또는 알키닐렌 기의 삼중 결합은 내부 또는 말단일 수 있다. 알키닐 또는 알키닐렌 기는, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 기일 수 있다. 알키닐 또는 알키닐렌 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로프-2-인-1-일, 프로프-1-인-1-일 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일; 5-히드록시-5-메틸헥스-3-인-1-일, 6-히드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일 및 5-히드록시-5-에틸헵트-3-인-1-일을 포함한다.
할로 기는, 예를 들어 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도일 수 있다. 할로알킬 기는 임의의 수의 할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 원자로 치환된 임의의 알킬 기일 수 있다. 할로알케닐 기는 임의의 수의 할로겐 원자로 치환된 임의의 알케닐 기일 수 있다. 할로알키닐 기는 임의의 수의 할로겐 원자로 치환된 임의의 알키닐 기일 수 있다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리아이오도메틸, 디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 브로모메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸 및 아이오도메틸이다.
알콕시 기는, 예를 들어 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기로 치환된 산소 원자일 수 있다. 에테르 또는 에테르 기는 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 이소부톡시를 포함한다. 알콕시 기는, 예를 들어 치환 또는 비치환될 수 있다. 알콕시 기는 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 치환될 수 있다.
할로알콕시 기는 1개 이상의 할로겐 원자, 즉 F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 알콕시 기이다. 할로알콕시 기의 비제한적 예는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시, 트리아이오도메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리클로로에톡시, 트리브로모에톡시, 트리아이오도에톡시, 트리플루오로프로폭시, 트리클로로프로폭시, 트리브로모프로폭시, 트리아이오도프로폭시, 트리플루오로이소프로폭시, 트리클로로이소프로폭시, 트리브로모이소프로폭시, 트리아이오도이소프로폭시, 트리플루오로이소부톡시, 트리클로로이소부톡시, 트리브로모이소부톡시 및 트리아이오도이소부톡시를 포함한다. 할로알콕시 기는, 예를 들어 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다. 예를 들어, 할로알콕시 기의 할로겐 또는 수소 기는 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 대체될 수 있다.
아릴 기는 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭일 수 있다. 아릴 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 아릴 기는 본원에 기재된 임의의 수의 치환기, 예를 들어 히드로카르빌 기, 알킬 기, 알콕시 기 및 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 톨루일, 나프틸, 피롤릴, 피리딜, 이미다졸릴, 티오페닐 및 푸릴을 포함한다. 치환된 아릴 기의 비제한적 예는 3,4-디메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(디플루오로메톡시)-페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-아이오도페닐, 3-아이오도페닐, 4-아이오도페닐, 2-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2,3-디에틸페닐, 2,4-디에틸페닐, 2,5-디에틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 2,3,4-트리에틸페닐, 2,3,5-트리에틸페닐, 2,3,6-트리에틸페닐, 2,4,5-트리에틸페닐, 2,4,6-트리에틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐 및 4-이소프로필페닐을 포함한다.
치환된 아릴 기의 비제한적 예는 2-아미노페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노)페닐, 2-(N-에틸아미노)페닐, 2-(N,N-디에틸아미노)페닐, 3-아미노페닐, 3-(N-메틸아미노)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-(N-에틸아미노)페닐, 3-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-에틸아미노)페닐 및 4-(N,N-디에틸아미노)페닐을 포함한다.
아릴옥시 기는, 예를 들어 임의의 아릴 기로 치환된 산소 원자일 수 있다. 에테르 또는 에테르 기는 아릴옥시 기를 포함한다. 아릴옥시 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴옥시 기는, 예를 들어 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다. 예를 들어, 할로알콕시 기의 할로겐 또는 수소 기는 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 대체될 수 있다.
헤테로사이클은 탄소가 아닌 고리 원자, 예를 들어 N, O, S, P, Si, B, 또는 임의의 다른 헤테로원자를 함유하는 임의의 고리일 수 있다. 헤테로사이클은 임의의 수의 치환기, 예를 들어 알킬 기 및 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로사이클의 비제한적 예는 피페라진, 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 숙신아미드, 말레이미드, 모르폴린, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 테트라히드로푸란, 피란 및 테트라히드로피란을 포함한다.
헤테로사이클 (헤테로시클릴)의 비제한적 예는: 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일 고리를 갖는 헤테로시클릭 단위를 포함하며, 그의 비제한적 예는 디아지리닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 옥사티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 히단토이닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘-2-오닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피닐, 2,3-디히드로-1H-인돌 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 포함하고; 또한 ii) 2개 이상의 고리를 갖고, 그 중 하나는 헤테로시클릭 고리인 헤테로시클릭 단위를 포함하며, 그의 비제한적 예는 헥사히드로-1H-피롤리지닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 데카히드로-1H-시클로옥타[b]피롤릴을 포함한다.
헤테로아릴의 비제한적 예는: i) 단일 고리를 함유하는 헤테로아릴 고리를 포함하며, 그의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리미디닐, 2-페닐피리미디닐, 피리디닐, 3-메틸피리디닐 및 4-디메틸아미노피리디닐을 포함하고; 또한 ii) 2개 이상의 융합된 고리를 함유하고, 그 중 하나는 헤테로아릴 고리인 헤테로아릴 고리를 포함하며, 그의 비제한적 예는 7H-퓨리닐, 9H-퓨리닐, 6-아미노-9H-퓨리닐, 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1-H-인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 8-히드록시-퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
아민은 기 NH2이다. 알킬아민은 1개 이상의 알킬 기에 의해 치환된 아민이다. 아릴아민은 1개 이상의 알킬 기에 의해 치환된 아민이다. 헤테로시클릴아민은 1개 이상의 헤테로시클릭 기에 의해 치환된 아민이다. 헤테로아릴아민은 1개 이상의 헤테로아릴 기에 의해 치환된 아민이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 호변이성질체 형태의 집단으로 존재한다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본원에서 본 개시내용의 일부로서 고려된다.
본원의 임의의 화합물은 정제될 수 있다. 본원의 화합물은 적어도 1% 순도, 적어도 2% 순도, 적어도 3% 순도, 적어도 4% 순도, 적어도 5% 순도, 적어도 6% 순도, 적어도 7% 순도, 적어도 8% 순도, 적어도 9% 순도, 적어도 10% 순도, 적어도 11% 순도, 적어도 12% 순도, 적어도 13% 순도, 적어도 14% 순도, 적어도 15% 순도, 적어도 16% 순도, 적어도 17% 순도, 적어도 18% 순도, 적어도 19% 순도, 적어도 20% 순도, 적어도 21% 순도, 적어도 22% 순도, 적어도 23% 순도, 적어도 24% 순도, 적어도 25% 순도, 적어도 26% 순도, 적어도 27% 순도, 적어도 28% 순도, 적어도 29% 순도, 적어도 30% 순도, 적어도 31% 순도, 적어도 32% 순도, 적어도 33% 순도, 적어도 34% 순도, 적어도 35% 순도, 적어도 36% 순도, 적어도 37% 순도, 적어도 38% 순도, 적어도 39% 순도, 적어도 40% 순도, 적어도 41% 순도, 적어도 42% 순도, 적어도 43% 순도, 적어도 44% 순도, 적어도 45% 순도, 적어도 46% 순도, 적어도 47% 순도, 적어도 48% 순도, 적어도 49% 순도, 적어도 50% 순도, 적어도 51% 순도, 적어도 52% 순도, 적어도 53% 순도, 적어도 54% 순도, 적어도 55% 순도, 적어도 56% 순도, 적어도 57% 순도, 적어도 58% 순도, 적어도 59% 순도, 적어도 60% 순도, 적어도 61% 순도, 적어도 62% 순도, 적어도 63% 순도, 적어도 64% 순도, 적어도 65% 순도, 적어도 66% 순도, 적어도 67% 순도, 적어도 68% 순도, 적어도 69% 순도, 적어도 70% 순도, 적어도 71% 순도, 적어도 72% 순도, 적어도 73% 순도, 적어도 74% 순도, 적어도 75% 순도, 적어도 76% 순도, 적어도 77% 순도, 적어도 78% 순도, 적어도 79% 순도, 적어도 80% 순도, 적어도 81% 순도, 적어도 82% 순도, 적어도 83% 순도, 적어도 84% 순도, 적어도 85% 순도, 적어도 86% 순도, 적어도 87% 순도, 적어도 88% 순도, 적어도 89% 순도, 적어도 90% 순도, 적어도 91% 순도, 적어도 92% 순도, 적어도 93% 순도, 적어도 94% 순도, 적어도 95% 순도, 적어도 96% 순도, 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.1% 순도, 적어도 99.2% 순도, 적어도 99.3% 순도, 적어도 99.4% 순도, 적어도 99.5% 순도, 적어도 99.6% 순도, 적어도 99.7% 순도, 적어도 99.8% 순도, 또는 적어도 99.9% 순도일 수 있다.
제조에 이어서, 본 개시내용의 화합물을 단리 및 정제하여 질량 기준으로 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100%의 양의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 수득할 수 있다.
제약상 허용되는 염
본원의 임의의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 산은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 화합물에 첨가되어 염기-부가 염을 형성하는 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 금속 염이다.
금속 염은 본 개시내용의 화합물에 대한 무기 염기의 첨가로부터 발생할 수 있다. 무기 염기는 염기성 반대이온, 예컨대 예를 들어 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 또는 포스페이트와 쌍을 이룬 금속 양이온으로 이루어진다. 금속은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 또는 주족 금속일 수 있다. 일부 실시양태에서, 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 세륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 칼슘, 스트론튬, 코발트, 티타늄, 알루미늄, 구리, 카드뮴 또는 아연이다.
일부 실시양태에서, 금속 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염, 세륨 염, 마그네슘 염, 망가니즈 염, 철 염, 칼슘 염, 스트론튬 염, 코발트 염, 티타늄 염, 알루미늄 염, 구리 염, 카드뮴 염 또는 아연 염이다.
암모늄 염은 본 개시내용의 화합물에 대한 암모니아 또는 유기 아민의 첨가로부터 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유기 아민은 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민, 피페라진, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 또는 피라진이다.
일부 실시양태에서, 암모늄 염은 트리에틸 아민 염, 트리메틸 아민 염, 디이소프로필 아민 염, 에탄올 아민 염, 디에탄올 아민 염, 트리에탄올 아민 염, 모르폴린 염, N-메틸모르폴린 염, 피페리딘 염, N-메틸피페리딘 염, N-에틸피페리딘 염, 디벤질아민 염, 피페라진 염, 피리딘 염, 피라졸 염, 피리다진 염, 피리미딘 염, 이미다졸 염, 또는 피라진 염이다.
산 부가염은 본 개시내용의 화합물에 대한 산의 부가로부터 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 유기 산이다. 일부 실시양태에서, 산은 무기이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 아질산, 황산, 아황산, 인산, 이소니코틴산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 겐티스산, 글루콘산, 글루쿠론산, 사카르산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 판토텐산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 푸마르산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 옥살산 또는 말레산이다.
일부 실시양태에서, 염은 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 히드로아이오다이드 염, 니트레이트 염, 니트라이트 염, 술페이트 염, 술파이트 염, 포스페이트 염, 이소니코티네이트 염, 락테이트 염, 살리실레이트 염, 타르트레이트 염, 아스코르베이트 염, 겐티세이트 염, 글루코네이트 염, 글루쿠로네이트 염, 사카레이트 염, 포르메이트 염, 벤조에이트 염, 글루타메이트 염, 판토테네이트 염, 아세테이트 염, 프로피오네이트 염, 부티레이트 염, 푸마레이트 염, 숙시네이트 염, 메탄술포네이트 염, 에탄술포네이트 염, 벤젠술포네이트 염, p-톨루엔술포네이트 염, 시트레이트 염, 옥살레이트 염 또는 말레에이트 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 중 1종 이상은 본원에 논의된 유기 및 무기 음이온 및 양이온으로 형성된 염을 포함한, 질소 원자 상에 양성자화된 염의 형태이다. 이러한 산의 비제한적 예는 염산, 플루오린화수소산, 트리플루오로아세트산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 뮤신산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산 및 신남산을 포함한다.
치료 용도
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 리아노딘 수용체 (RyR)와 연관된 상태, 장애 및 질환을 치료할 수 있는 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 RyR 조정제인 화합물, 예를 들어 Rycal 화합물을 제공한다. Rycal 화합물은, 예를 들어 누출성 RyR 서브유닛에 결합하고, 칼스타빈 결합을 복원하고, 채널 누출을 복구할 수 있는 소분자이다. 일부 실시양태에서, Rycal은 누출성 RyR 채널에 결합하고, 칼스타빈 결합을 복원하고, RyR 채널을 차단하지 않으면서 채널 누출을 수리한다. 일부 실시양태에서, Rycal 화합물은 RyR 채널, 예를 들어 RyR1, RyR2 및/또는 RyR3 채널에서 누출을 수리할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 RyR 및 칼스타빈 (예를 들어, RyR1 및 칼스타빈1; RyR2 및 칼스타빈2; 및 RyR3 및 칼스타빈1)의 회합을 증진시키고/거나 그의 해리를 억제한다.
RyR과 연관된 상태, 장애 및 질환의 비제한적 예는 RyR을 조정함으로써 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애 및 질환을 포함하고, 예를 들어 심장 장애 또는 질환, 근골격 장애 또는 질환, 암 연관 근육 약화, 악성 고체온 및 당뇨병을 포함한다. 본원의 화합물은 또한 이러한 상태의 발생 가능성을 경감시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태의 치료 또는 발생 가능성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (I'), 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상태를 치료하거나 또는 그의 발생 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 단위 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태를 치료하거나 또는 그의 발생 가능성을 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (I'), 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (I'), 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상태, 장애 또는 질환은 RyR1의 비정상적 기능과 연관된다. 일부 실시양태에서, 상태, 장애 또는 질환은 RyR2의 비정상적 기능과 연관된다. 일부 실시양태에서, 상태, 장애 또는 질환은 RyR3의 비정상적 기능과 연관된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 RyR-결합된 칼스타빈의 양을 조정하는 데 유효한 양의 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (I'), 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 RyR 및 칼스타빈의 결합을 조정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 칼스타빈2의 RyR2에 대한 결합을 복원 또는 증진시키기에 충분한 용량으로 사용된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 칼스타빈2의 RyR2에 대한 결합을 복원 또는 증진시키기에 충분한 용량으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합을 복원 또는 증진시키기에 충분한 용량으로 사용된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합을 복원 또는 증진시키기에 충분한 용량으로 사용된다.
본 개시내용의 방법은 시험관내 시스템 (예를 들어, 배양된 세포 또는 조직) 상에서 또는 생체내에서 (예를 들어, 비-인간 동물 또는 인간에서) 실시될 수 있다.
리아노딘 수용체: 흥분-수축 연관 (ECC, Excitation-contraction coupling) 과정
근형질 세망 (SR)은 특히 특수한 세포내 칼슘 (Ca2+) 저장소로서 기능하는 세포의 구조이다. 리아노딘 수용체 (RyR)는 SR로부터 세포의 세포내 세포질로의 Ca2+의 방출을 조절하기 위해 개방 및 폐쇄되는 SR 내의 채널이다. SR로부터 세포질로의 Ca2+의 방출은 세포질 Ca2+ 농도를 증가시킨다. RyR의 개방 확률은 RyR이 임의의 주어진 순간에 개방되고, 따라서 SR로부터 세포질 내로 Ca2+를 방출할 수 있는 가능성을 지칭한다.
RyR은 가로무늬근에서 흥분-수축 연관 (ECC)을 담당하는 SR 상의 주요 Ca2+ 방출 채널이다. 3종의 공지된 RyR 이소형 (RyR1, RyR2 및 RyR3) 중에서, RyR1은 광범위하게 발현되고, 포유동물 골격근에서 발현되는 우세한 이소형이다. RyR2는 또한 광범위하게 발현되고, 심근에서 발견되는 우세한 형태이다. RyR3 발현은 성인 골격근에서 낮다. RyR 하위유형은 고도의 구조적 및 기능적 상동성을 나타낸다. 하위유형은 단백질, 예컨대 키나제, 포스파타제, 포스포디에스테라제 및 다른 조절 서브유닛과 회합된 Ca2+ 방출 채널을 구성하는 4종의 단량체로 이루어진 큰 근형질 막 복합체를 형성한다.
SR로부터의 Ca2+ 방출은 여러 RyR 결합 단백질에 의해 조정된다. Ca2+ 신호전달의 주요 매개자인 칼모듈린은 RyR 개방 확률에 대해 양성 및 음성 효과 둘 다를 발휘한다. 칼스타빈1 (FKBP12) 및 칼스타빈2 (FKBP12.6)는 각각의 RyR1 및 RyR2의 폐쇄 상태를 안정화시킨다. 칼스타빈1은 골격근 RyR1과 우세하게 회합하는 반면, 심장 근육 RyR2는 칼스타빈2에 대해 가장 높은 친화도를 갖는다.
RYR1 또는 RYR2에서의 돌연변이는 각각 칼스타빈1 및 칼스타빈2의 감소된 결합을 유발할 수 있다. PKA 인산화, 산화 및 니트로실화를 포함한 RyR의 스트레스-유발 번역후 변형은 또한 칼스타빈의 RyR 채널에 대한 결합 감소를 유발할 수 있다. 채널의 유전자 돌연변이 및/또는 스트레스-유발 번역후 변형은 RyR로부터 칼스타빈의 해리를 가져오고, 채널이 누출성 채널이 되도록 할 수 있다. 칼스타빈의 해리는 휴지 상태 하에 개방 확률의 병리학적 증가를 나타내는 누출 채널을 초래할 수 있다. SR Ca2+ 누출은 SR Ca2+ 함량의 감소로 이어지며, 방출에 이용가능한 Ca2+가 보다 적어지고, 결과적으로 근육 수축이 보다 약해진다. 세포내 칼슘 누출은 어느 조직이 관여하는지에 따라 구별되는 병리학적 결과를 갖는다.
리아노딘 수용체 및 중추 신경계의 장애
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 상태 또는 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 상태 또는 질환을 갖는 대상체를 치료하기 위해 투여되며, 여기서 제약 조성물은 상태 또는 질환의 증상 또는 증상들을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, RyR-연관 상태는 리아노딘 수용체 1 (RyR1)과 관련된 중추 신경계 (CNS) 장애 또는 질환이다. 일부 실시양태에서, RyR-연관 상태는 리아노딘 수용체 2 (RyR2)와 관련된 중추 신경계 (CNS) 장애 또는 질환이다. 일부 실시양태에서, RyR-연관 상태는 리아노딘 수용체 3 (RyR3)과 관련된 중추 신경계 (CNS) 장애 또는 질환이다. 일부 실시양태에서, 상태는 말초 중추 신경계 상태, 장애 또는 질환이다. 일부 실시양태에서, 상태는 신경계 상태, 장애 또는 질환이다. 일부 실시양태에서, 상태는 신경변성 질환이다. 일부 실시양태에서, 상태는 인지 기능장애이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 인지 기능을 개선시키는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 인지 기능장애를 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 인지 기능장애의 진행을 늦추는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 인지 기능장애의 발생 가능성을 감소시키는 데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 신경계의 상태, 장애 및 질환의 치료 또는 발생 가능성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써, 신경계의 상태, 장애 및 질환을 치료하거나 또는 그의 발생의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 신경계의 상태, 장애 및 질환을 치료하거나 또는 그의 발생 가능성을 감소시키기 위한, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 신경계의 상태, 장애 및 질환을 치료하거나 또는 그의 발생 가능성을 감소시키는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물에 의해 치료가능하거나 예방가능한 상태, 장애 및 질환은 알츠하이머병, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 헌팅톤병, 신경병증, 발작 장애, 근위축성 측삭 경화증 (ALS, 루게릭병), 척수소뇌성 운동실조 및 파킨슨병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 운동 장애를 치료하는 데 유용하다. 운동 장애의 비제한적 예는 운동실조, 이상긴장증, 무도병, 헌팅톤병, 기능적 운동 장애, 다계통 위축, 파킨슨병, 파킨슨증, 알츠하이머병으로 인한 운동 장애, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 지연성 이상운동증, 투렛 증후군, 진전 및 윌슨병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 운동 장애는 진전이거나 또는 진전을 특징으로 한다. 진전의 비제한적 예는 본태성 진전, 파킨슨증 진전, 이상긴장성 진전, 소뇌 진전, 심인성 진전, 기립성 진전 및 생리학적 진전을 포함한다.
일부 실시양태에서, 운동 장애는 본태성 진전이다. 본태성 진전은 양측 상지에 우세하게 존재하거나, 또는 다른 위치, 예컨대 두부, 경부, 성대 또는 하지에서 덜 통상적으로 존재하는 진전이다. 본태성 진전은 가장 흔한 운동 장애 중 하나이고, 연령에 따라 악화되는 경향이 있다. 특징적으로, 본태성 진전은 안정 시보다는 상지를 사용하기 위한 시도 시에 보다 현저하다. 따라서, 손글씨 또는 그리기 어려움이 종종 나타난다.
신경변성 질환의 다른 예는 파킨슨-유사 질환, 다발성 경화증, 자가면역 장애, 픽병, 미만성 루이 소체 질환, 진행성 핵상 마비 (스틸-리차드슨 증후군), 다계통 변성 (샤이-드래거 증후군), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측삭 경화증, 퇴행성 운동실조, 피질 기저 변성, 괌형 ALS-파킨슨-치매 복합증, 아급성 경화성 범뇌염, 시누클레인병증, 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 변성, 마차도-요셉병/제3형 척수소뇌성 운동실조 및 올리브교소뇌 변성, 질 드 라 투렛병, 연수 및 가성 연수 마비, 척수 및 척수연수 근육 위축 (케네디병), 원발성 측삭 경화증, 가족성 경직성 하반신마비, 베르드니히-호프만병, 쿠겔베르그-벨란더병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 가족성 경직성 하반신마비, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병, 경직성 하반신부전마비, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병을 포함한 프리온 질환, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커병, 쿠루병, 및 치명적 가족성 불면증을 포함한다.
신경변성 질환은 또한 허혈성 및 출혈성 졸중, 척수 손상, 뇌 손상, 정신분열증, 자폐증, 운동실조, 근위축성 측삭 경화증, 루게릭병, 라임병, 수막염, 편두통, 운동 뉴런 질환, 통증, 뇌 손상, 뇌 기능장애, 척수 장애, 말초 신경계 장애, 뇌 신경 장애, 자율 신경계 장애, 수면 장애, 두통, 요통 및 경부통, 신경병증성 통증, 치매, 섬망 및 치매 어지럼증 및 현기증, 혼미 및 혼수, 두부 손상, 졸중, 신경계의 종양, 뇌 또는 척수의 감염, 프리온 질환, 우울증, 및 약물 중독을 포함한다.
치매는 정상 노화로부터 예상될 수 있는 것을 넘어서는 뇌 또는 중추 신경계에서의 손상 또는 질환으로 인한 인지 기능의 저하를 지칭한다. 치매는 전형적으로 인지 기능 예컨대 학습, 기억, 주의력, 언어 기술, 및 문제 해결 기술에 영향을 미친다. 치매의 유형 및 원인은 알츠하이머병, 혈관성 치매 (또한 다발경색 치매로 공지됨), 빈스방거병, 루이 소체 치매 (DLB), 알콜-유발 지속성 치매, 전두측두엽 변성 (FTLD), 픽병, 전두측두엽 치매 (또는 전두측두엽 변이 FTLD), 의미 치매 (또는 측두엽 변이 FTLD), 진행성 비-유창성 실어증, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 AIDS 치매 복합증을 포함한다.
"근위축성 측삭 경화증" 또는 "ALS"는 상부 운동 뉴런 (뇌에서의 운동 뉴런) 및/또는 하부 운동 뉴런 (척수에서의 운동 뉴런)에 영향을 미치고 운동 뉴런 사멸을 유발하는 진행성 신경변성 질환이다. ALS의 비제한적 예는 전형적 ALS (전형적으로 하부 및 상부 운동 뉴런 둘 다에 영향을 미침), 원발성 측삭 경화증 (PLS, 전형적으로 상부 운동 뉴런에만 영향을 미침), 진행성 연수 마비 (PBP 또는 연수 발병, 전형적으로 삼킴, 저작 및 말하기 곤란으로 시작하는 ALS의 버전), 진행성 근육 위축 (PMA, 전형적으로 하부 운동 뉴런에만 영향을 미침), 및 가족성 ALS (ALS의 유전적 버전)를 포함한다.
"다발성 경화증" 또는 "MS"는 신경 세포, 특히 뇌 및 척수의 미엘린 피복을 파괴시키는 진행성 신경변성 질환이다. 다발성 경화증의 비제한적 예는 재발-완화형 (RRMS) (전형적으로 발작 (악화, 재발 또는 급성재발로도 칭함) 후 부분 또는 전체 회복을 특징으로 함), 속발성 진행성 (SPMS) (일반적으로 장애 및 증상의 증가를 동반하는 보다 적은 재발을 특징으로 함), 및 원발성 진행성 (PPMS) (일반적으로 완화 없이 증상 및 장애의 진행을 특징으로 함)을 포함한다.
"알츠하이머병" 또는 "AD"는 치매를 특징으로 하고, 미국 정신의학회 (DSM IV)에 의해 기억 장애를 비롯한 다수의 인지 결핍의 발생으로서 정의되는 진행성 신경변성 질환이다.
파킨슨병은 신경변성 질환이다. 파킨슨병과 연관된 많은 징후 및 증상은 전형적인 파킨슨병에 선행할 수 있고, 일부 경우에는 수년만큼 선행할 수 있다. 질환의 주요 운동 특색의 기저를 이루는 도파민성 흑색질의 관여는 질환이 신경병리학적 수준으로 상당히 진행된 시점에 발생한다. 파킨슨병의 운동 특징은 근육 경직, 진전, 보행 및 자세 이상, 신체 운동의 둔화 (운동완만) 및 극단적인 경우에 신체 운동의 상실 (운동불능)을 특징으로 한다. 원발성 증상은 보통 뇌의 도파민성 뉴런에서 생성되는 도파민의 불충분한 형성 및 작용에 의해 야기되는 기저 신경절에 의한 운동 피질 및 뇌의 다른 영역의 자극 감소의 결과이다. 파킨슨병의 운동 특색은 후각 기능장애, REM 수면 행동 장애 (RBD), 변비, 우울증 및 인지 결핍을 포함한 다수의 비-운동 징후 및 증상을 유발하는 훨씬 더 광범위한 장애의 단지 하나의 구성요소이다. 많은 이들 징후 및 증상은 운동 증상에 수년 내지 수십년 이상 선행할 수 있다.
파킨슨병-유사 질환: 여러 다른 상태는 파킨슨병의 특색을 가지며, 파킨슨병-유사 질환, 속발성 파킨슨증, 파킨슨 증후군 또는 비정형 파킨슨병으로 상호교환가능하게 지칭된다. 이들 신경계 증후군은 진전, 운동감소증, 강직 및 자세 불안정성을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 병인은 일부 독소, 대사 질환 및 비-PD 신경계 상태를 포함한 유사한 증상을 야기할 수 있다. 흔한 원인은 의약, 주로 신경이완제 항정신병제, 특히 페노티아진 (예컨대 페르페나진 및 클로르프로마진), 티오크산텐 (예컨대 플루펜틱솔 및 주클로펜틱솔) 및 부티로페논 (예컨대 할로페리돌 (할돌)), 피페라진 (예컨대 지프라시돈), 및 드물게는 항우울제의 부작용이다. 다른 원인은 올리브교뇌소뇌 변성; 진행성 핵상 마비; 피질기저 변성; 측두전두엽 치매; 항정신병제, 프로클로르페라진 또는 메토클로프로미드에 의한 약물-유발; 일산화탄소 중독; 두부 외상; 및 헌팅톤병 파킨슨증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에 알파-시누클레인병증은 파킨슨병-유사 질환, 속발성 파킨슨증, 파킨슨 증후군 또는 비정형 파킨슨병을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 파킨슨병-유사 질환, 속발성 파킨슨증 및 파킨슨 증후군을 진단하는 데 사용된다.
인지 기능장애
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 인지 기능장애를 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인지 기능장애의 치료 또는 그의 발생 가능성의 감소, 또는 인지 기능의 개선을 필요로 하는 대상체에게 소정량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I-A)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써, 인지 기능장애를 치료하거나 또는 그의 발생 가능성을 감소시키거나, 또는 인지 기능을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인지 기능장애를 치료하거나 또는 그의 발생 가능성을 감소시키거나, 또는 인지 기능을 개선시키기 위한, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I-A)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인지 기능장애를 치료하거나 또는 그의 발생 가능성을 감소시키는 데, 또는 인지 기능을 개선시키는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I-A)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 인지 기능장애는 스트레스-관련 인지 기능장애 또는 연령-관련 인지 기능장애 또는 그의 조합과 연관된다. 일부 실시양태에서, 인지 기능장애는 질환과 연관된다. 인지 기능장애와 관련된 질환의 비제한적 예는 외상후 스트레스 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 범불안 장애, 강박 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 파킨슨병 및 주요 우울증이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 인지 기능, 예를 들어 단기 기억, 장기 기억, 주의력, 학습 및 그의 임의의 조합을 개선시킨다.
리아노딘 수용체 2 및 심장 질환
일부 실시양태에서, RyR-연관 상태는 리아노딘 수용체 2 (RyR2)와 관련된 심장 장애 또는 질환이다. RyR2 채널은 심장 근육에서 ECC에 요구되는 심근세포에서 근형질 세망 (SR)으로부터의 Ca2+의 방출을 조절함으로써 세포내 칼슘 취급에서 주요 역할을 한다. RyR2 채널은 4개의 동일한 RyR2 서브유닛을 포함하는 거대분자 복합체이며, 이들 각각은 1개의 칼스타빈2 (FKBP12.6), 및 다른 상호작용 단백질, 예컨대 포스파타제 및 키나제에 결합한다. 칼스타빈2의 결합은 심장의 휴지기 (확장기) 동안 폐쇄 상태의 채널을 안정화시킴으로써, SR로부터의 확장기 칼슘 누출을 방지하고, RyR2 채널의 군을 기능적으로 연관시켜 흥분-수축 연관 동안 동기 개방을 가능하게 한다.
단백질 키나제 A (PKA)에 의한 RyR2의 인산화는 투쟁-또는-도피(fight-or-flight) 반응의 중요한 부분이다. 인산화는 소정의 촉발자에 대해 방출된 Ca2+의 양을 증대시킴으로써 심장 EC 연관 획득을 증가시킨다. 과정은 근육 수축을 강화하고 운동 능력을 개선한다. 이러한 신호전달 경로는 스트레스에 반응하여 교감 신경계 (SNS)의 활성화가 심장 박출량을 증가시키는 메카니즘을 제공한다. PKA에 의한 RyR2의 인산화는 칼슘-의존성 활성화에 대한 채널의 감수성을 증가시킨다. 감수성 증가는 개방 확률 증가 및 SR로부터 세포내 세포질로의 칼슘 방출 증가를 유도한다.
심부전 (HF)은 혈청 카테콜아민 수준이 만성적으로 상승된 지속적인 과다아드레날린성 상태를 특징으로 한다. 이러한 만성 과다아드레날린성 상태의 한 결과는 RyR2의 지속적인 PKA 과인산화이며, 각각의 동종사량체 RyR2 채널에서 4개의 Ser2808 중 3-4개가 만성적으로 인산화된다. RyR2의 만성 PKA 과인산화는 RyR2 채널 거대분자 복합체로부터의 채널-안정화 서브유닛 칼스타빈2의 고갈과 연관된다. 칼스타빈2의 고갈은 RyR 복합체로부터 확장기 SR Ca2+ 누출을 초래하고, 손상된 수축성에 기여한다. 내향 탈분극 전류의 활성화로 인해, 이 확장기 SR Ca2+ 누출은 또한 치명적인 심장 부정맥과 연관된다. RyR2가 PKA 인산화 부위가 결여되도록 조작된 마우스 (RyR-S2808A)는 심근경색 (MI) 후 HF 진행으로부터 보호된다. 또한, HF에서의 RyR2의 만성 PKA 과인산화는 RyR2 거대분자 복합체의 재형성과 연관된다. 재형성은 RyR2 복합체로부터 포스파타제 PP1 및 PP2a (Ser2808의 탈인산화 손상) 및 cAMP-특이적 제4형 포스포디에스테라제 (PDE4D3)의 고갈을 포함한다. RyR2 복합체로부터의 PDE4D3의 고갈은 국부 cAMP 수준의 지속적인 상승을 유발한다. 따라서, 확장기 SR Ca2+ 누출은 HF 진행 및 부정맥에 기여한다. RyR 채널의 추가의 번역후 변형 (산화 및 니트로실화)은 추가로 누출을 유도한다.
RyR 누출은 다양한 심장 장애, 상태 및 질환과 연관된다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심근경색 (MI)이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 울혈성 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 만성 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 수축기 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 확장기 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 급성 비대상성 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 감소되거나 보존된 박출 계수를 갖는 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은, 예를 들어 심근경색 또는 심근병증 후 심장 기능의 보존을 위한 급성 심부전이다.
일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심장 허혈/재관류 (I/R) 손상을 포함한다. I/R 손상은 심근경색 (MI)의 치료를 위해 관상동맥 혈관성형술 후에 또는 혈전용해 후에 또는 심장 우회 수술 또는 심장 이식 동안/후에 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 불규칙한 심박동 또는 부정맥을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥 (CPVT)이다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심방성 부정맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심실성 부정맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심방 세동이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심실 세동이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심방성 부정빈맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심실성 부정빈맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심방 빈맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심실성 빈맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 동기능 부전 증후군이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 영아 돌연사 증후군 (SDIS)이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 설명되지 않은 급사 (SUD)이거나 또는 그를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥 (CPVT)이다. CPVT는 가장 치명적인 유전성 부정맥유발 장애 중 하나이다. CPVT는 구조적 심장 질환의 부재 하에 발생하고, 심장 돌연사 (SCD)의 높은 발생률과 연관된 아드레날린 매개 심실 부정맥을 특징으로 한다. 통상적으로 생애 중 10세 이전 또는 20세 이전에 스트레스-유발 실신을 갖는 환자가 존재한다. CPVT는 심근세포의 근형질 세망 (SR)과 연관된 단백질을 코딩하는 2개의 유전자에서의 돌연변이와 연관된다. 가장 빈번하게 관찰된 형태 1s CPVT 제1형이 RyR2에서의 돌연변이로 인한 상염색체 우성 형태이다. 이러한 유형은 세포내 SR 칼슘 방출 채널을 코딩한다. CPVT-연관 RyR2 돌연변이는 채널의 폐쇄 상태를 안정화시키는 칼스타빈2 (FKBP12.6) 서브유닛의 결합 감소로 인해 누출성 RyR2 채널을 발생시킨다. RyR2에서의 R2474S 돌연변이 (CPVT1을 갖는 인간에서 발생함)에 대해 이형접합성인 마우스 (RyR2-R2474S 마우스)는 운동-유발된 심실 부정맥 및 심장 돌연사를 나타낼 수 있다. 칼스타빈2의 돌연변이체 RyR2-R2474S 채널에 대한 결합을 증진시키는 Rycal을 사용한 치료는 채널 누출을 억제하고 심장 부정맥을 예방할 수 있다.
리아노딘 수용체 1 및 근골격 질환
일부 실시양태에서, RyR-연관 상태는 리아노딘 수용체 1 (RyR1)과 관련된 근골격 장애 또는 질환이다. RyR1 거대분자 복합체는 PKA 및 포스포디에스테라제 4D3 (PDE4D3), 단백질 포스파타제 1 (PP1) 및 칼스타빈1을 비롯한 채널 기능을 조절하는 단백질에 대한 스캐폴드를 형성하는 560-kDa RyR1 서브유닛의 사량체로 이루어진다. A-키나제 앵커 단백질 (mAKAP)은 RyR1에 대해 PKA 및 PDE4D3을 표적화하는 반면, 스피노필린은 채널에 대해 PP1을 표적화한다. PKA, PP1 및 PDE4D3의 촉매 및 조절 서브유닛은 Ser2843 (마우스에서 Ser2844)에서 RyR1의 PKA-매개 인산화를 조절한다. Ser2844에서의 RyR1의 PKA-매개 인산화는 세포질 Ca2+에 대한 채널의 감수성을 증가시키고, 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합 친화도를 감소시키고, 채널의 폐쇄 상태를 탈안정화시킨다.
골격근 내의 칼스타빈1 농도는 약 200 nM일 수 있다. RyR1의 PKA 인산화는 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합 친화도를 대략 100-200 nM에서 600 nM 초과로 감소시킬 수 있다. 따라서, 생리학적 조건 하에, Ser2843에서의 RyR1의 PKA 인산화로부터 초래되는 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합 친화도의 감소는 RyR1 복합체 내에 존재하는 칼스타빈1의 양을 실질적으로 감소시키는 데 충분하다. Ser2843에서의 RyR1의 만성 PKA 과인산화는 누출성 채널 (즉, 휴지시 개방되기 쉬운 채널)을 유발하며, 이는 지속성 과아드레날린성 상태 예컨대 심부전을 갖는 개체에서의 것들과 연관된 골격근 기능장애에 기여한다.
또한, 인산화 이외의 번역후 변형, 예컨대 시스테인 잔기 상의 유리 술프히드릴 기의 니트로실화 (S-니트로실화) 및 채널 산화에 의한 RyR1의 조절은 RyR1 채널 활성을 증가시킬 수 있다. RyR1의 S-니트로실화 및 산화는 각각의 RyR1에 대한 칼스타빈1 결합을 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 근골격 장애 또는 질환은 선천성 근병증 또는 선천성 근육 이영양증 (CMD)이다. 선천성 근육 이영양증은 출생시에 존재한다. CMD는 유전자 돌연변이에 기초하여 분류된다: 1) 기저막의 구조 단백질 또는 골격근 섬유의 세포외 매트릭스를 코딩하는 유전자; 2) 추정 또는 입증된 글리코실트랜스퍼라제를 코딩하는 유전자 (이는 다시 기저막의 외막 단백질인 디스트로글리칸의 글리코실화에 영향을 미침); 및 3) 기타. CMD의 비제한적 예는 RYR1-관련 근병증 (RYR1-RM), 라미닌-α2-결핍 CMD (MDC1A), 울리히 CMG (UCMD 1, 2 및 3), 워커-바르부르크 증후군 (WWS), 근육-눈-뇌 질환 (MEB), 푸쿠야마 CMD (FCMD), CMD + 속발성 라미닌 결핍 1 (MDC1B), CMD + 속발성 라미닌 결핍 2 (MDC1C), 정신 지체 및 교조증을 동반한 CMD (MDC1D), 및 근육 이영양증 제1형을 동반한 강직 척추 (RSMD1)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 근골격 질환은 RYR1-관련 선천성 근병증 (RYR1-RM)이다. RYR1-RM은 희귀 신경근육 질환의 군을 포함한다. 이환 개체는 일반적으로 지연된 운동 이정표, 근육 약화, 보행 장애, 및 중증의 경우, 모두 골격근 약화로 인한 것인 척추측만증, 안근마비, 및 호흡 곤란을 나타낸다. 골격근에서 주요 칼슘 (Ca2+) 방출 채널을 코딩하는 RYR1에서의 원인 변이체는 RyR1 채널에 대해 상이한 효과를 발휘한다. 변이체는 일반적으로 근형질 세망 (SR)과 근육 세포 시토졸 사이의 정상 Ca2+ 유동을 파괴하고, 통상적으로 시토졸 내로의 과도한 Ca2+ 누출을 유발한다. 지속적인 Ca2+ 누출은 ECC에 필요한 SR Ca2+를 감소시킨다. 추가로, 만성 SR Ca2+ 누출은 미토콘드리아 칼슘 과부하를 초래하며, 이는 산화적 과부하 및 ATP 생산 감소로 나타나는 미토콘드리아 기능을 손상시킨다. SR Ca2+ 누출은 또한 칼슘-활성화된 프로테아제 칼파인을 활성화시킬 수 있으며, 이는 세포 손상을 유발할 수 있다. 또한, 산화적 스트레스는 채널 산화 및 니트로실화에 의한 RyR1 Ca2+ 누출에 추가로 기여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 근골격 장애 또는 질환은 근육 이영양증이다. 근육 이영양증의 비제한적 예는 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 베커 근육 이영양증 (BMD), 지대 근육 이영양증 (LGMD), 안면견갑상완 이영양증, 근긴장성 근육 이영양증, 선천성 근육 이영양증 (CMD), 원위 근육 이영양증, 에머리-드레이푸스 근육 이영양증 및 안인두 근육 이영양증을 포함한다.
뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)은 주요 치명적 소아기 유전 질환 중 하나이다. DMD와 연관된 디스트로핀에서의 돌연변이는 디스트로핀 단백질의 완전한 상실을 초래함으로써, 근초하 세포골격과 세포외 매트릭스 사이의 연결을 파괴한다. 이러한 연결은 수축 유발 손상에 대해 근육을 보호하고 안정화시키는 데 필수적이다. 디스트로핀에서의 돌연변이로 인한 근초 불안정성은 캐스케이드 효과를 갖는다. 하나의 주요 효과는 Ca2+-의존성 프로테아제 (칼파인)의 활성화로 이어지는 시토졸 Ca2+ 농도 증가이다. 또 다른 효과는 단백질, 지질 및 DNA의 산화/니트로실화를 유발할 수 있는 상승된 iNOS 활성 및 염증이다. DMD 근육 병리상태는 진행성이고, 근초종의 불안정성을 훨씬 초과한다. 따라서, 병리상태는 추가의 손상에 대한 감수성을 증가시키는 근육종의 불안정성과 일치한다. RyR1의 과도한 산화 또는 니트로실화는 칼스타빈1과 RyR1 복합체의 상호작용을 방해하여, RyR1 누출 및 근육 약화를 유발할 수 있다. Rycal을 사용한 치료는 근육 기능의 지수를 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 근골격 장애 또는 질환은 암 악액질, 즉 암 연관 근육 약화이다. 일부 실시양태에서, 암 연관 근육 약화는, 예를 들어 골 전이를 갖는 암으로 인한 암 악액질이다. 근육 약화 및 근육 위축 (악액질)은 암 환자에서 흔한 부신생물성 상태이다. 이들 상태는 유의한 피로를 유발하고, 환자의 삶의 질을 극적으로 감소시킨다. 특정 암, 예를 들어 골 전이를 갖는 전립선암 및 유방암에서, RyR1은 산화되고 누출성이 되도록 유도된다. Rycal 화합물의 투여에 의한 누출의 복구는 근육 기능을 개선시킨다. 본원의 화합물로 치료될 수 있는 악액질과 연관된 암의 비제한적 예는 유방암, 전립선암, 골암, 췌장암, 폐암, 결장암 및 위장암을 포함한다. 이들 상태는 유의한 피로를 유발하고, 환자의 삶의 질을 극적으로 감소시킨다. 본 개시내용은, 예를 들어 RyR1이 누출성이 되도록 유도하는 변형된 상태 (예를 들어, RyR1의 산화된 상태)의 존재에 기초하여 암 환자에서 근육 약화를 치료하고, 예방하고, 그의 발생 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다. Rycal 화합물의 투여에 의한 누출의 발생의 예방 또는 발생 가능성의 감소는 근육 기능을 개선시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 근골격 상태 또는 질환은 근육 질량 및 힘의 연령-관련 손실 (근육감소증)이다. 근육감소증은 장애 및 증가된 사망률에 기여한다. 노령 마우스로부터의 RyR1은 보다 어린 (3-6개월) 성인으로부터의 RyR1과 비교하여 산화되고, 시스테인-니트로실화되고, 칼스타빈1이 고갈될 수 있다. 노령 마우스를 Rycal로 치료하는 것은 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합을 안정화시키고, 세포내 칼슘 누출을 감소시키고, 반응성 산소 종 (ROS)을 감소시키고, 강직성 Ca2+ 방출, 근육-특이적 힘, 및 운동 능력을 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 췌장의 상태, 예를 들어 당뇨병을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 누출성 RyR2를 통한 세포내 칼슘 누출의 발생 가능성을 감소시킴으로써 제II형 당뇨병을 치료하는 데 유용하다. 이러한 누출은 미토콘드리아 칼슘 과부하, 및 ATP 생산 감소를 유발하며, KATP 채널의 활성화를 감소시킨다. 채널의 활성화 감소는 원형질 막의 탈분극을 차단한다. 이러한 차단은 인슐린 분비에 필요한 칼슘의 주요 공급원인 원형질막 전압-게이팅 칼슘 채널의 활성화를 감소시킨다.
제약 조성물
본 개시내용의 화합물은 생체내 투여에 적합한 생물학적-상용성 형태로 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기 위한 제약 조성물로서 또는 그 자체로 투여될 수 있다. 대상체는, 예를 들어 노인, 성인, 청소년, 청소년-전, 소아, 유아, 영아, 신생아 및 비-인간 동물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 환자이다.
본 개시내용의 화합물은 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 상용성인 형태로 인간 대상체에게 투여하기 위한 제약 조성물로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용된다.
투여 경로의 비제한적 예는 경구, 설하, 협측, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 경피(transdermal), 경피(per-cutaneous) 또는 경피부(trans-cutaneous), 비강내, 질내, 직장, 안구 및 호흡 (흡입 투여를 통함)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 CNS 내로 직접, 예를 들어 뇌척수액 (CSF) 내로 직접 화합물의 요추내 주사 또는 뇌실내 주입에 의해, 또는 뇌실내, 척수강내 또는 간질 투여에 의해 투여된다. 투여는 대상체의 근육, 예를 들어, 대상체의 심장 또는 골격근에 대한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체의 심장에 삽입된 카테터를 통한 심근 세포로의 표적화 전달에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다.
고체 경구 투여를 위한 제약 조성물은 정제 또는 당의정, 설하 정제, 위-내성 정제, 사쉐, 젤라틴 캡슐을 포함한 캡슐, 분말 및 과립을 포함한다. 액체 경구, 비강, 협측 또는 안구 투여를 위한 것은 에멀젼, 용액, 현탁액, 점적제, 시럽 및 에어로졸을 포함한다. 화합물은 또한 음용수를 통해 또는 음식물과 함께 현탁액 또는 용액으로서 투여될 수 있다.
제약상 허용되는 부형제 또는 담체의 비제한적 예는 제약 제제를 위한 물질로서 사용되고 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 완충제 (pH 조정제), 착색제, 유화제, 향미-개선제, 겔화제, 활택제, 계면활성제 (습윤제), 보존제, 가용화제, 안정화제, 현탁화제, 감미제, 등장화제, 유화제, 분산제, 팽윤제, 지연제, 윤활제, 흡수제, 가소제 및 점도-증가제 중 임의의 1종 이상으로서 혼입되는 유기 또는 무기 물질을 포함한다.
제약상 허용되는 충전제/희석제의 비제한적 예는 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 전분, 당, 예컨대 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 덱스트린 (예를 들어, 말토덱스트린), 아미노-당, 알긴산, 알긴산나트륨 및 물을 포함한 셀룰로스 유도체를 포함한다.
제약상 허용되는 결합제의 비제한적 예는 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 전분을 포함한다.
제약상 허용되는 붕해제의 비제한적 예는 로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분 및 크로스포비돈을 포함한다.
제약상 허용되는 윤활제의 비제한적 예는 스테아레이트, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산아연, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 수소화 식물성 오일을 포함한다.
제약상 허용되는 활택제의 비제한적 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로스, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석 및 미네랄 오일을 포함한다. 수분 장벽 작용제의 비제한적 예는 스테아르산을 포함한다.
제약상 허용되는 가소제의 비제한적 예는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
제약상 허용되는 계면활성제의 비제한적 예는 소듐 라우릴술페이트 또는 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리에틸렌 글리콜, "폴록사머"로 공지된 폴리옥시에틸렌- 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리글리세린 지방산 에스테르 예컨대 데카글리세릴 모노라우레이트 및 데카글리세릴 모노미리스테이트, 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(Tween)), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 및 경화 피마자 오일 예컨대 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일을 포함한다.
제약상 허용되는 향미제의 비제한적 예는 감미제, 예컨대 수크랄로스 및 합성 향미 오일 및 향미 방향족, 천연 오일, 식물, 잎, 꽃 및 과일로부터의 추출물, 및 그의 조합을 포함한다. 향미제의 비제한적 예는 시나몬 오일, 윈터그린 오일, 페퍼민트 오일, 클로버 오일, 건초 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 페퍼민트, 바닐라, 시트러스 오일 예컨대 레몬 오일, 오렌지 오일, 포도 및 자몽 오일, 및 사과, 복숭아, 배, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플 및 살구를 포함한 과일 에센스를 포함한다.
제약상 허용되는 안료 또는 착색제의 비제한적 예는 알루미나 (건조 수산화알루미늄), 아나토 추출물, 탄산칼슘, 칸타크산틴, 카라멜, β-카로틴, 코치닐 추출물, 카르민, 칼륨 나트륨 구리 클로로필린 (클로로필린-구리 착물), 디히드록시아세톤, 옥시염화비스무트, 합성 산화철, 제2철 암모늄 페로시아나이드, 제2철 페로시아나이드, 수산화크로뮴 그린, 산화크로뮴 그린, 구아닌, 운모-기재 진주광택 안료, 피로필라이트, 운모, 세치제, 활석, 이산화티타늄, 알루미늄 분말, 청동 분말, 구리 분말 및 산화아연을 포함한다.
완충제 또는 pH 조정제의 비제한적 예는 산성 완충제 예컨대 단쇄 지방산, 시트르산, 아세트산, 염산, 황산 및 푸마르산; 및 염기성 완충제 예컨대 트리스, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화마그네슘을 포함한다.
장성 증진제의 비제한적 예는 이온성 및 비-이온성 작용제, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드, 우레아, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜 및 덱스트로스를 포함한다.
습윤제의 비제한적 예는 글리세린, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다.
보존제의 비제한적 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤족소늄 클로라이드, 티오메르살, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 보레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐 알콜, 클로로헥시딘 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드를 포함한다.
항산화제의 비제한적 예는 소르브산, 아스코르브산, 아스코르베이트, 글리신, α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코팅된다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코어, 코어를 실질적으로 둘러싸는 서브코팅 층, 및 서브코팅 층을 실질적으로 둘러싸는 코팅 층을 함유한다.
일부 실시양태에서, 서브코팅 층은 팽윤성 중합체 예컨대 팽윤성 소수성 중합체 층 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 코팅 층은 장용 중합체를 포함한다. 장용 중합체의 비제한적 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, HPMC-AS), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/메타크릴산 에스테르 공중합체 (예를 들어, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 메타크릴산/아크릴산 에스테르 공중합체, 쉘락 (알레우르산의 에스테르)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리 또는 현탁액을 제제화하는 데 사용된다. 경구 용해성 제제에 사용되는 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 염수, 생리 염수, DMSO, 인산칼륨 완충제, 포스페이트 완충제 염수 (PBS), 인산나트륨 완충제, 4-2-히드록시에틸-1-피페라진에탄술폰산 완충제 (HEPES), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 완충제 (MOPS), 피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산) 완충제 (PIPES) 및 염수 시트르산나트륨 완충제 (SSC)를 포함할 수 있다. 경구 용해성 제제에 사용되는 공-용매의 비제한적 예는 수크로스, 우레아, 크레마포르 및 인산칼륨 완충제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용 제약 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있는 멸균 용액, 분산액, 현탁액, 에멀젼, 및 또한 주사가능한 용액 또는 분산액의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 화합물은 대상체의 혈액과 등장성인 멸균 수용액과 조합될 수 있다. 비경구 제제는 생리학상 상용성인 물질, 예컨대 염화나트륨 또는 글리신을 함유하고 생리학적 조건과 상용성인 완충 pH를 갖는 물 중에 고체 활성 성분을 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 용액을 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 제제는 단위 또는 다중-용량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 또는 바이알로 제공된다. 제제는 근막외, 피막내, 두개내, 피내, 척수강내, 근육내, 안와내, 복강내, 척수내, 흉골내, 혈관내, 정맥내, 실질, 피하, 또는 설하를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 주사 방식에 의해 또는 카테터에 의해 대상체의 심장 내로 전달된다.
직장 또는 질 투여를 위한 제약 조성물은 좌제일 수 있고, 경피 또는 경피부 투여를 위한 것은 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
경피 투여를 위해, 화합물은 피부 침투 증진제, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이소프로판올, 에탄올, 올레산 또는 N-메틸피롤리돈과 조합될 수 있다. 이들 작용제는 피부의 투과성을 증가시키고, 화합물이 피부를 통해 혈류 내로 침투하도록 한다. 화합물/증진제 조성물은 중합체 물질, 예컨대 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸렌/비닐아세테이트 또는 폴리비닐 피롤리돈과 추가로 조합되어 겔 형태의 조성물을 제공할 수 있으며, 이는 용매 중에 용해되고, 목적하는 점도로 증발되고, 이어서 백킹 물질에 적용되어 패치를 제공한다.
본 개시내용의 제약 제제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 압축과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 조성물의 약 0.1 질량% 내지 약 99 질량%로 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 부형제는 제제의 약 0.1 질량% 내지 약 95 질량%, 약 0.11 질량% 내지 약 90 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 85 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 80 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 75 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 70 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 65 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 60 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 55 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 50 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 45 질량%, 약 0.11 질량% 내지 약 40 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 35 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 30 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 25 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 20 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 15 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 10 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 5 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 1 질량%로 제약 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 제제의 약 0.1 질량%, 약 0.2 질량%, 약 0.3 질량%, 약 0.4 질량%, 약 0.5 질량%, 약 0.6 질량%, 약 0.7 질량%, 약 0.8 질량%, 약 0.9 질량%, 약 1 질량%, 약 2 질량%, 약 3 질량%, 약 4 질량%, 약 5 질량%, 약 6 질량%, 약 7 질량%, 약 8 질량%, 약 9 질량%, 약 10 질량%, 약 11 질량%, 약 12 질량%, 약 13 질량%, 약 14 질량%, 약 15 질량%, 약 16 질량%, 약 17 질량%, 약 18 질량%, 약 19 질량%, 약 20 질량%, 약 21 질량%, 약 22 질량%, 약 23 질량%, 약 24 질량%, 약 25 질량%, 약 26 질량%, 약 27 질량%, 약 28 질량%, 약 29 질량%, 약 30 질량%, 약 31 질량%, 약 32 질량%, 약 33 질량%, 약 34 질량%, 약 35 질량%, 약 36 질량%, 약 37 질량%, 약 38 질량%, 약 39 질량%, 약 40 질량%, 약 41 질량%, 약 42 질량%, 약 43 질량%, 약 44 질량%, 약 45 질량%, 약 46 질량%, 약 47 질량%, 약 48 질량%, 약 49 질량%, 약 50 질량%, 약 51 질량%, 약 52 질량%, 약 53 질량%, 약 54 질량%, 약 55 질량%, 약 56 질량%, 약 57 질량%, 약 58 질량%, 약 59 질량%, 약 60 질량%, 약 61 질량%, 약 62 질량%, 약 63 질량%, 약 64 질량%, 약 65 질량%, 약 66 질량%, 약 67 질량%, 약 68 질량%, 약 69 질량%, 약 70 질량%, 약 71 질량%, 약 72 질량%, 약 73 질량%, 약 74 질량%, 약 75 질량%, 약 76 질량%, 약 77 질량%, 약 78 질량%, 약 79 질량%, 약 80 질량%, 약 81 질량%, 약 82 질량%, 약 83 질량%, 약 84 질량%, 약 85 질량%, 약 86 질량%, 약 87 질량%, 약 88 질량%, 약 89 질량%, 약 90 질량%, 약 91 질량%, 약 92 질량%, 약 93 질량%, 약 94 질량%, 약 95 질량%, 약 96 질량%, 약 97 질량%, 약 98 질량%, 약 99 질량%, 약 99.1 질량%, 약 99.2 질량%, 약 99.3 질량%, 약 99.4 질량%, 약 99.5 질량%, 약 99.6 질량%, 약 99.7 질량%, 약 99.8 질량% 또는 약 99.9 질량%로 존재할 수 있다.
투여 및 투여 요법
본 개시내용의 방법에 따라, 임의의 이들 화합물은 대상체에서, 특히 대상체의 세포에서 RyR-결합된 칼스타빈의 수준의 감소를 제한하거나 방지하는 데 효과적인 양으로 대상체에게 투여될 (또는 대상체의 세포와 접촉될) 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 방법은 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 RyR-관련 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 RyR-결합 칼스타빈의 수준의 감소를 제한 또는 예방하고/거나 RyR과 연관된 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 화합물의 적합한 양은 1일에 약 1 내지 약 2,000 mg, 예를 들어 1일에 약 10 mg, 1일에 약 20 mg, 1일에 약 30 mg, 1일에 약 40 mg, 1일에 약 50 mg, 1일에 약 60 mg, 1일에 약 70 mg, 1일에 약 80 mg, 1일에 약 90 mg, 1일에 약 100 mg, 1일에 약 120 mg, 1일에 약 140 mg, 1일에 약 160 mg, 1일에 약 180 mg, 1일에 약 200 mg, 1일에 약 220 mg, 1일에 약 240 mg, 1일에 약 260 mg, 1일에 약 280 mg, 1일에 약 300 mg, 1일에 약 320 mg, 1일에 약 340 mg, 1일에 약 360 mg, 1일에 약 380 mg, 1일에 약 400 mg, 1일에 약 420 mg, 1일에 약 440 mg, 1일에 약 460 mg, 1일에 약 480 mg, 1일에 약 500 mg, 1일에 약 600 mg, 1일에 약 700 mg, 1일에 약 800 mg, 1일에 약 900 mg, 1일에 약 1,000 mg, 1일에 약 1,100 mg, 1일에 약 1,200 mg, 1일에 약 1,300 mg, 1일에 약 1,400 mg, 1일에 약 1,500 mg, 1일에 약 1,600 mg, 1일에 약 1,700 mg, 1일에 약 1,800 mg, 1일에 약 1,900 mg, 또는 1일에 약 2,000 mg 범위에 있다.
본원에 기재된 화합물은 조성물 중에 약 1 mg 내지 약 2000 mg; 약 1 mg 내지 약 1000 mg; 약 1 mg 내지 약 500 mg; 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1000 mg의 범위로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg 또는 약 2000 mg의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 용량은 대상체 체중으로 나눈 약물의 양, 예를 들어 대상체 체중 킬로그램당 약물의 밀리그램으로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 250 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 150 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 250 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 350 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 450 mg/kg, 약 500 mg/kg, 약 550 mg/kg, 약 600 mg/kg, 약 650 mg/kg, 약 700 mg/kg, 약 750 mg/kg, 약 800 mg/kg, 약 850 mg/kg, 약 900 mg/kg, 약 950 mg/kg 또는 약 1,000 mg/kg의 대상체 체중의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 용량은 1일에 대상체의 질량으로 나눈 약물의 양, 예를 들어 1일에 대상체 체중 킬로그램당 약물의 밀리그램 (mg/kg/일/일)으로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2,000 mg/kg/일, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1,000 mg/kg/일, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg/일, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.05 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 1,000 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 10 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 10 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 250 mg/kg/일 내지 약 2000 mg/kg/일, 약 10 mg/kg/일 내지 약 800 mg/kg/일, 약 50 mg/kg/일 내지 약 400 mg/kg/일, 약 100 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일, 또는 약 150 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1일에 대상체 체중의 약 1 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일, 약 10 mg/kg/일, 약 20 mg/kg/일, 약 50 mg/kg/일, 약 100 mg/kg/일, 약 150 mg/kg/일, 약 200 mg/kg/일, 약 250 mg/kg/일, 약 300 mg/kg/일, 약 350 mg/kg/일, 약 400 mg/kg/일, 약 450 mg/kg/일, 약 500 mg/kg/일, 약 550 mg/kg/일, 약 600 mg/kg/일, 약 650 mg/kg/일, 약 700 mg/kg/일, 약 750 mg/kg/일, 약 800 mg/kg/일, 약 850 mg/kg/일, 약 900 mg/kg/일, 약 950 mg/kg/일 또는 약 1,000 mg/kg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 1 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml, 예를 들어 약 50 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml, 약 300 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml, 약 400 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml, 약 500 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 또는 약 250 ng/ml 내지 약 500 ng/ml의 대상체에서의 최대 혈장 농도 (예를 들어, 정상 상태에서)를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
합성 방법
본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일반적 합성 경로)는 반응식 1에 제시된다:
반응식 1
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R2는 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NR3R4, -C(O)C(O)NR3R4, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- X는 이탈기임;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
이탈기 X는, 예를 들어 할로겐, 술포네이트 (OSO2)R' (여기서 R'는 알킬 또는 아릴임), 예를 들어 OMs (메실레이트), OTs (토실레이트), 이미다졸, 페녹시 또는 치환된 페녹시 (예를 들어, 니트로페녹시, C6F5O)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서의 R2는 -NR3R4이고, 화합물은 화학식 (I')의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I')의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일반적 합성 경로는 반응식 2에 제시된다:
반응식 2
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- R3a는 R3 또는 질소 보호기이고;
- R4a는 R4 또는 질소 보호기이고;
- 각각의 R5, R6, 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- X는 반응식 1에 정의된 바와 같은 이탈기임;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
반응식 2의 한 실시양태 (경로 [a])에서, 아민 출발 물질 (A)를 아실화 시약, 예컨대 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 4-니트로페닐클로로포르메이트 등과 반응시켜 아실 중간체 (B)를 수득하고, 이를 임의로 염기의 존재 하에 화학식 HNR3aR4a의 아민과 반응시켜 중간체 (C)를 수득한다. 아민 HNR3R4는 질소 보호기를 임의로 포함한다. 대안적 경로 [b]에서, 아민 출발 물질 (A)를 아실화 아민 X-C(O)-NR3aR4a과 반응시켜 중간체 (C)를 수득한다. 존재하는 경우, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (I')의 화합물을 수득할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서의 R2는 피페라지닐 또는 치환된 피페라지닐이고, 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일반적 합성 경로는 반응식 3에 제시된다:
반응식 3
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R8, 또는 -C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소이고;
-- R9a는 R9 또는 질소 보호기이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NR3R4, -OR5, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 비치환 또는 치환되고;
- m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
- X는 반응식 1에 정의된 바와 같은 이탈기임;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
반응식 3의 일부 실시양태 (경로 [a])에서, 아민 출발 물질 (A)를 아실화 시약 예컨대 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 4-니트로페닐클로로포르메이트 등과 반응시켜 아실 중간체 (B)를 수득하고, 이를 임의로 염기의 존재 하에 피페라진 (R9a = H), 치환된 피페라진 (R9a는 H 이외의 것임) 또는 그의 보호된 유도체 (R9a = PG, 질소 보호기)와 반응시켜 중간체 (C')를 수득한다. 대안적 경로 [b]에서, 아민 출발 물질 (A)를 아실화 피페라진, 또는 치환된 아실화 피페라진, 또는 보호된 아실화 피페라진 유도체와 반응시켜 중간체 (C')를 직접 수득한다. 존재하는 경우, 보호기를 제거하여 화학식 (II)의 화합물을 수득할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III)이고, 합성 경로는 반응식 3a에 기재된다:
반응식 3a:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R9a는 수소 또는 질소 보호기이고;
- X는 반응식 1에 정의된 바와 같은 이탈기임;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
반응식 3a의 일부 실시양태 (경로 [a])에서, 아민 출발 물질 (A)를 아실화 시약, 예컨대 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 4-니트로페닐클로로포르메이트 등과 반응시켜 아실 중간체 (B)를 수득하고, 이를 임의로 염기의 존재 하에 피페라진 (R9a = H) 또는 그의 보호된 유도체 (R9a = PG, 질소 보호기)와 반응시켜 중간체 (C')를 수득한다. 대안적 경로 [b]에서, 아민 출발 물질 (A)를 아실화 피페라진 또는 보호된 아실화 피페라진 유도체와 반응시켜 중간체 (C')를 직접 수득한다. 존재하는 경우, 보호기를 제거하여 화학식 (III)의 화합물을 수득할 수 있다.
아민 출발 물질 (A)의 제조
아민 출발 물질 (A)는 일반적으로 반응식 4 (방법 1), 반응식 5 (방법 2) 또는 반응식 6 (방법 3)에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
방법 1 - 반응식 4
반응식 4에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 상기 정의된 바와 같고, R3'은 알킬 또는 아릴이고, R4'는 H 또는 PG이고, 여기서 PG는 질소 보호기이다. 출발 물질 (D)를 임의로 염기의 존재 하에 고리화시켜 상응하는 벤조티아제파논 (E)를 수득하고, 이를 환원시켜 화합물 (A) 또는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염을 수득한다. 본원에 기재된 임의의 염기는 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 출발 물질 (D) 내의 아민 기는 임의로 보호될 수 있고, 이 경우에 보호기는 고리화 전에 제거된다. 출발 물질 (D)는 유리 아민의 형태 또는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염의 형태일 수 있다.
방법 2 - 반응식 5
반응식 5에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 상기 정의된 바와 같고, X'는 X에 대해 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고, R4'는 H 또는 PG이며, 여기서 PG는 질소 보호기이다. 출발 물질 알콜 (F)를 활성화제와 반응시켜 기 X'를 도입한 후, 임의로 염기의 존재 하에 중간체 (G)를 고리화시켜 화학식 (A)의 상응하는 벤조티아제핀 유도체 또는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염을 수득한다. 본원에 기재된 임의의 염기는 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 출발 물질 (G)의 아민 기는 임의로 보호될 수 있고, 이 경우에 보호기는 고리화 전에 제거된다. 출발 물질 (F) 및/또는 중간체 (G)는 유리 아민의 형태 또는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염의 형태일 수 있다.
방법 3 - 반응식 6
반응식 6에서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 상기 정의된 바와 같고, X 및 X'는 각각 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고, R5'는 H 또는 PG'이며, 여기서 PG'는 황 보호기 (예를 들어, 트리틸)이다. 대안적으로, S-S 이량체 (S-CH2CH2NH2)2가 R5'S-CH2-CH2-NH2 대신에 사용될 수 있다. 출발 물질 (H)를 임의로 보호된 2-아미노에탄티올과 커플링시켜 중간체 (J)를 수득한 다음, 이어서 (임의적으로) 탈보호 및 고리화시켜 화학식 (A)의 상응하는 벤조티아제핀 유도체 또는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염을 수득한다. 중간체 (J)는 유리 아민의 형태 또는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염의 형태일 수 있다.
대안적 합성 실시양태
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일반적 합성 경로 (ROS)는 반응식 7에 제시된다:
반응식 7
여기서
- R1은 할로겐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시이고;
- n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
- R2는 수소 또는 PG이고, 여기서 PG는 질소 보호기이고;
- X는 반응식 1에 정의된 바와 같은 이탈기이다.
반응식 7의 한 실시양태 (경로 [a])에서, 아민 출발 물질 (A')을 아실화 시약 예컨대 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 4-니트로페닐클로로포르메이트 등과 반응시켜 아실 중간체 (B')를 수득하고, 이를 임의로 염기의 존재 하에 피페라진 (R2 = H) 또는 그의 보호된 유도체 (R2 = PG, 질소 보호기)와 반응시켜 중간체 (C")를 수득한다. 대안적 경로 [b]에서, 아민 출발 물질 (A')을 아실화 피페라진 유도체와 반응시켜 중간체 (C")를 수득한다. 이어서, 존재하는 경우에 보호기를 제거하여 화학식 (IV)의 화합물을 수득한다.
출발 물질 (A')의 제조
아민 출발 물질 (A')은 일반적으로 화합물 (A)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이, 반응식 8, (방법 1'), 반응식 9 (방법 2') 또는 반응식 10 (방법 3')에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
방법 1'- 반응식 8
반응식 8에서, R1 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R3'는 알킬 또는 아릴이고, R4'는 H 또는 PG이며, 여기서 PG는 질소 보호기이다. 출발 물질 (D')을 임의로 염기의 존재 하에 고리화시켜 상응하는 벤조티아제파논 (E')을 수득하고, 이를 환원시켜 화합물 (A') 또는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염을 수득한다. 본원에 기재된 임의의 염기는 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 출발 물질 (D') 내의 아민 기는 임의로 보호될 수 있고, 이 경우에 보호기는 고리화 전에 제거된다. 출발 물질 (D')은 유리 아민의 형태 또는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염의 형태일 수 있다.
방법 2'- 반응식 9
반응식 9에서, R1 및 n은 상기 정의된 바와 같고, X'는 X에 대해 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고, R4'는 H 또는 PG이며, 여기서 PG는 질소 보호기이다. 출발 물질 알콜 (F')을 활성화제와 반응시켜 기 X'를 도입한 다음, 이어서 임의로 염기의 존재 하에 중간체 (G')를 고리화시켜 화학식 (A')의 상응하는 벤조티아제핀 유도체 또는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염을 수득한다. 본원에 기재된 임의의 염기는 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 출발 물질 (G') 내의 아민 기는 임의로 보호될 수 있고, 이 경우에 보호기는 고리화 전에 제거된다. 출발 물질 (F') 및/또는 중간체 (G')는 유리 아민의 형태 또는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염의 형태일 수 있다.
방법 3' - 반응식 10
반응식 10에서, R1 및 n은 상기 정의된 바와 같고, X 및 X'는 각각 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고, R5는 H 또는 PG'이며, 여기서 PG'는 황 보호기 (예를 들어, 트리틸)이다. 대안적으로, S-S 이량체 (S-CH2CH2NH2)2가 R5'S-CH2-CH2-NH2 대신에 사용될 수 있다. 출발 물질 (H')을 임의로 보호된 2-아미노에탄티올과 커플링시켜 중간체 (J')를 수득한 다음, 이어서 (임의적으로) 탈보호 및 고리화시켜 화학식 (A')의 상응하는 벤조티아제핀 유도체 또는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염을 수득한다. 중간체 (J')는 유리 아민의 형태 또는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I") (II), (III), 또는 (IV)의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 제약상 허용되는 산과의 염으로 전환시킬 수 있다. 화학식 (I), (I') (II), (III), 또는 (IV)의 화합물의 염은 모 분자를 적합한 산 (예를 들어, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 트리플루오로아세트산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 뮤신산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산 또는 신남산)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염은 염산 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 또한 유리 아민 염기를 통해 진행되지 않으면서 염으로서 직접 단리될 수 있다. 이러한 결과는, 예를 들어 화학식 (I), (I') (II), (III), 또는 (IV)의 화합물과 산 부가염을 직접 형성하는 산으로 보호기를 제거함으로써 달성될 수 있다. 적합한 산의 비제한적 예는 상기 기재된 바와 같다.
본원에 기재된 반응에 사용되는 염기의 성질은 제한적이지 않다. 염기의 비제한적 예는 유기 염기 예컨대 3급 아민, 예컨대 비-시클릭 아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸페닐아민 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 및 트리부틸아민), 시클릭 아민 (예를 들어, N-메틸모르폴린) 및 방향족 아민 (디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 및 피리딘)을 포함한다.
보호기는 관능기가 바람직하지 않은 방식으로 달리 반응하는 공정 단계 동안 관능기를 차폐할 수 있다. 이어서, 보호기를 제거하여 원래의 관능기를 노출시킨다. 제거 또는 탈보호는 관능기가 방해하는 반응 또는 반응들의 완료 후에 일어난다.
일부 실시양태에서, 보호될 관능기는 아민 기이다. 적합한 보호기는, 예를 들어 화학식 -C(=O)-R의 기를 포함하며; 여기서 R은 (C1-C4) 알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시이다. 질소 보호기의 비제한적 예는 t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐 또는 플루오레닐메톡시카르보닐 (FMOC)이다. 추가의 질소 보호기는 트리틸, 아실 (예를 들어, 트리플루오로아세틸), 알킬아릴 (예를 들어, 벤질), OSO2R' (여기서, R'는 알킬 또는 아릴임), 예를 들어 OMs (메실레이트), 및 OTs (토실레이트))를 포함한다.
다른 적합한 보호기는 화학 분야의 표준 교과서, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G.M. Wuts [John Wiley & Sons, New York, 1999]]에 논의되어 있으며, 이는 본원에 완전히 제시된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 표제 "Protection for the Amino Group"의 챕터 (494-614 페이지)가 특히 주목된다.
반응을 용매의 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다. 용매의 성질은, 사용되는 경우에, 제한되지 않으며, 예는 용매, 예컨대 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트), 에테르 (예를 들어, THF), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름), 디메틸포름아미드 (DMF), 및 다른 용매 예컨대 아세토니트릴 또는 톨루엔, 또는 이들 용매의 서로와의 또는 물과의 혼합물을 포함한다.
실시예
실시예 1: 일반적 합성 방법
기기:
NMR: 브루커 아반스 III 400 또는 배리안 머큐리 300
- LC/MS: 오토샘플러 717플러스, 포토 다이오드 -어레이 검출기 2996, 및 질량 검출기 3100, 또는 시마즈 210이 장착된 워터스 델타 600
Ex.1A. 치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 ("아민", 화합물 A)의 제조에 대한 일반적 절차 (방법 1, 반응식 4).
유기 용매 중 Boc-보호된 에스테르 (D) (100 mmol)의 교반 용액에 TFA 또는 HCl (과량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하고, TFA 및 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 유기 용매 중에 용해시키고, 소듐 메톡시드 (200 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물/산으로 세척하고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 순수한 락탐 (E)을 수득하였다.
무수 유기 용매 중 락탐 (E)의 교반 용액에 0℃에서 환원제 예컨대 보란 테트라히드로푸란 (BH3: THF) 또는 수소화알루미늄리튬 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 밤새 교반한 다음, 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에탄올 중에 현탁시키고, 진한 HCl로 처리한 다음, 용매를 제거하였다. 생성물을 산성 수용액으로부터의 침전 및 여과에 의해 미반응 출발 물질을 제거한 다음, 이어서 추가의 유기 추출에 의해 단리하였다. 수용액을 염기성으로 만들고, 생성물을 유기 추출에 의해 수득하였다.
Ex. 1B. 치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 ("아민", 화합물 A)의 제조에 대한 일반적 절차 (방법 2, 반응식 5)
Boc-보호된 (F)의 교반 용액에 유기 용매 중 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물을 알콜로 켄칭하였다. 용매를 제거한 후, 목적 조 생성물 (G)를 수득하였다.
유기 용매 중 상기 수득된 화합물 (G)의 교반 용액에 염기, 예컨대 DIEA 또는 i-Pr2Et를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Ex. 1C. 치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 ("아민", 화합물 A)의 제조에 대한 일반적 절차 (방법 3, 반응식 6)
벤질 유도체 (H)의 교반 용액에 유기 용매 중 염기의 존재 하에 트리틸 보호된 시스타민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (J)를 수득하였다.
중간체 (J)를 유기 용매 중에 용해시키고, 트리틸 기를 TFA/Et3SiH로 제거한 다음, 용매 및 TFA를 제거하였다. 잔류물을 알콜 중 염기와 함께 CuI와 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 생성물을 여과에 의해 단리하였다.
Ex. 1D. 치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 (아민 A)의 아미드화에 대한 일반적 절차 (반응식 3, 3a)
경로 [a]: 아민 (A) (1 mmol)를 유기 용매 중에 용해시켰다. 용액에 아실화 시약 (1mmol)에 이어서 염기 (2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5-1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 수용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 임의로 정제하고, 중간체를 유기 용매 중에서 Boc-피페라진 (2 mmol) 및 염기 (2.5 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5-1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
경로 [b]: 대안적으로, 아민 (A)를 유기 용매 중에 용해시키고, Boc-보호된 클로로카르보닐-피페라진을 혼합하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 반응 용액을 증발 건조시켰다. Boc 보호기를 TFA로 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 2: 피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 1·HCl)의 제조
화합물 (1)을 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [a], 및 방법 1 (반응식 4)에 따라 제조하였다:
i) 메틸 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
무수 톨루엔 (100 ml) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (24.0 g, 115.3 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (20 ml, 32.7 g, 275 mmol, 2.4 당량) 및 무수 DMF (5 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 톨루엔 (30 ml)과 1회 공증발시켰다. 이어서, 잔류물을 무수 CH2Cl2 (100 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 0℃에서 교반하면서 무수 메탄올 (100 ml)에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용매를 제거한 후, 무색 오일 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 본질적으로 순수하였다. 추가 정제는 시도하지 않았다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.07 (t,1H), 7.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H).
ii) 메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
무수 MeCN (10 ml) 중 메틸 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.00 g, 4.50 mmol)의 교반 용액에 2-(Boc-아미노)에탄티올 (0.80 ml, 839.2 mg, 4.73 mmol, 1.05 당량) 및 K2CO3 (1.86 g, 13.47 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, Ar로 3회 재충전하고, 밤새 환류하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 ml) 및 H2O (100 ml) 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (100 ml)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 무색 오일을 수득하였으며, 이는 고진공 하에 건조시킨 후 백색 고체로 변화하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.05 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.98 (br. S, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (q, 2H, q), 3.15 (t, 2H), 1.44 (s, 9H).
iii) 8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온
CH2Cl2 (5 ml) 중 메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.60 g, 4.22 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 오일 생성물을 수득하였으며, 이를 고진공 하에 2시간 동안 건조시킨 후 백색 고체가 되었다.
상기 백색 고체 조 생성물을 무수 MeOH (20 ml) 중에 용해시키고, MeOH 중 NaOMe의 용액 (4.375 M, 1.93 ml, 8.44 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1 M 시트르산/H2O로 실온에서 0.5시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 H2O (10 ml x 3)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 0.85 g의 순수한 백색 고체 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.82-7.80 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.09 (br. S, 1H), 3.41 (q, 2H, q), 3.22 (t, 2H).
iv. 8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀
0℃에서 무수 THF (200 ml) 중 8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온 (18.69 g, 75.67 mmol)의 교반 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 용액 (THF 중 1M, 151.3 ml, 151.3 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, MeOH (100 ml)를 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 오일 잔류물을 MeOH (200 ml) 중에 현탁시키고, 진한 HCl (40 ml)로 처리하였다. 환류에서 2일 후, 혼합물은 여전히 탁한 용액이었다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOH (150 ml) 중에 현탁시키고, 용액이 투명해질 때까지 진한 HCl (30 ml)로 24시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 H2O (250 ml)로 처리하였다. 탁한 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였으며, 이는 미반응 출발 물질이었다. 여과물을 EtOAc (50ml, 80 ml 및 100 ml)로 세척하였다. 합한 EtOAc 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 백색 고체 화합물을 수득하였으며, 이는 미반응 출발 물질이었다 (회수된 총 출발 물질, 5.50 g, 29%). 수성 상을 NaOH/H2O로 pH=14까지 처리하였다. 생성물을 CH2Cl2 (100 ml x 3)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.82 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.34-7.31 (m,1H), 4.17 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H).
v. 8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드
0℃에서 CH2Cl2 중 트리포스겐 (300 mg, 1.01 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 (5 ml) 중 8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 (300 mg, 1.29 mmol) 및 피리딘 (0.83 ml, 808 mg, 101.1 mmol)의 용액을 10분 내에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 0.5 N HCl/H2O 용액 (20 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. CH2Cl2 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드를 무색 오일, 0.32 g으로서 수득하였다.
vi. tert-부틸 4-(8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
0℃에서 CH2Cl2 (10 ml) 중 Boc-피페라진 (360 mg, 1.93 mmol) 및 피리딘 (0.21 ml, 199 mg, 2.49 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 (10 ml) 중 8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드 (상기 단계로부터의 생성물, 0.32 g, 1.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 (50 ml)로 희석한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3/H2O (20 ml), 1 M 시트르산/H2O (20 ml x 2), 및 H2O (20 ml)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 tert-부틸 4-(8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.79 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
vii.피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (1)
CH2Cl2 (5 ml) 중 tert-부틸 4-(8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (상기 단계로부터 수득된 생성물, 0.46 g, 1.03 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 H2O (50 ml) 중에 용해시키고, 에테르 (25 ml x 2)로 세척하였다. 수성 상을 NaOH/H2O로 pH=12까지 처리하였다. 생성물을 CH2Cl2 (30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물인 피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (1)을 백색 고체로서 수득하였다.
viii.피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (1.HCl)
에테르 (20 ml) 중 피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로 벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 (1) (0.36 g, 1.04 mmol)의 교반 용액에 1 M HCl/에테르 용액 (2 ml, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르로 1회 (1 ml) 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 목적 생성물 피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 히드로클로라이드 (1.HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.86 (br. S, 2H), 7.69 (1H, s), 7.57 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.09 (m, 6H).
실시예 3: 피페라진-1-일(7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일) 메타논 히드로클로라이드 (화합물 2·HCl)의 제조
화합물 (2)를 실시예 1에 기재된 일반적 합성 방법론을 사용하여 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b] 및 방법 1 (반응식 4)에 따라 제조하였다.
i) 메틸 5-트리플루오로-2-클로로 벤조산
1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.05 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.97 (s, 3H).
iii) 메틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.21 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.45 (s, 9H).
iii) 7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.62 (t, br, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 3.22 (m, 4H).
iv.7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 HCl
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.12 (m, 2H).
v. tert-부틸 4-(7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
상기 수득된 아민 히드로클로라이드 (1.1 mmol), DIEA (0.7 ml, 3.7 mmol) 및 4-클로로카르보닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.2 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중에서 혼합하였다. 용액을 실온 (RT)에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 2 ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하였다.
1HNMR (300 MHz, CDCl3): 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
vi. 피페라진-1-일(7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)일)메타논 히드로클로라이드 (2.HCl)
에테르 (3 ml) 중 tert-부틸 4-(7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4] 티아제핀-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.47 g, 1.05 mmol)의 교반 용액에 4 M HCl/디옥산 용액 (5 ml, 20 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 HCl을 제거하고, 잔류물을 에테르 (10 ml)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 남겼다.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.20 (br, 2H), 7.55 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.14 (m, 6H).
실시예 4: 화합물 3-10을 아민 (A)를 제조하기 위한 일반적 방법 1-3에 따라, 이어서 반응식 (3) 또는 (3a)의 과정에 따른 아미드화에 의해 제조하였다.
Ex. 4A. 피페라진-1-일(9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 3·HCl)
화합물 3을 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b]의 방법 및 방법 1 (반응식 4)에 따라 제조하였다.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.20 (br, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.14 (m, 6H).
Ex. 4B. 피페라진-1-일(7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 4·HCl)
화합물 (4)를 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b]의 방법 및 방법 3 (반응식 6)에 따라 제조하였다.
1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (54 mmol), 트리틸 보호된 시스테아민 (54 mmol) 및 DIEA (112 mmol)를 200 ml 아세토니트릴 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼을 클로로포름에 이어서 에틸 아세테이트로 세척하여 하기 중간체를 수득하였다:
상기 화합물 (21 g, 36.7 mmol)을 20 ml 디클로로메탄 및 60 ml TFA 중에 용해시켰다. 용액에 트리에틸실란 (14 ml, 88 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고진공 펌프에 추가로 2시간 동안 두었다.
상기 잔류물을 150 ml 이소-프로판올 중 CuI (700 mg, 3.7 mmol) 및 탄산칼륨 (20 g, 145 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 300 ml 디클로로메탄을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 목적하는 티아제핀을 용리액으로서 클로로포름 및 메탄올을 사용하여 칼럼에 의해 수득하여 중간체를 형성하였다:
1HNMR (300 MHz, CDCl3): 7.65 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.60 (m, br, 2H), 3.05 (m, 2H).
아민 중간체를 실시예 2에 기재된 바와 같은 반응식 3 또는 (3a), 경로 [b]의 일반적 방법을 사용하여 화합물 (4)로 전환시켰다.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.20 (br, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.04 (m, 6H).
Ex. 4C. 피페라진-1-일(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 5·HCl)
화합물 (5)를 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b]의 방법 및 방법 2 (반응식 5)에 따라 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.18 (br. s, 2H), 7.60 (t, 2H ), 7.35 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.26 (m, 6H), 3.03 (m, 2H).
Ex. 4D. (7,8-디플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 6·HCl)
화합물 (6)을 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b]의 방법 및 방법 3에 따라 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.01 (br. S, 2H), 7.56-7.42 + 7.27-7.19 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 4H), 3.09 (br. S, 4H), 3.01-2.98 (m, 2H).
Ex. 4E. (6-클로로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 7·HCl)
화합물 (7)을 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b]의 방법 및 방법 2에 따라 제조하였다.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.17 (br, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 4H).
Ex. 4F. 피페라진-1-일(6-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 8·HCl)
화합물 (5)를 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b]의 방법 및 방법 3에 따라 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.50 (br. s, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.18(m, 2H), 3.05 (m, 4H).
Ex. 4G. (6-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 9·HCl)
화합물 (9)를 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b]의 방법 및 방법 2에 따라 제조하였다.
(i) tert-부틸 2-(3-브로모-2-포르밀페닐티오)에틸카르바메이트
0℃에서 무수 THF (10 ml) 중 NaH (오일 중 60%, 0.97 g, 24.14 mmol)의 교반 현탁액에 THF (10 ml) 중 2-(Boc-아미노)에탄티올 (4.09 g, 23.06 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 ml) 중 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 (3.9 g, 19.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 실온에서 제거한 후, 잔류물을 얼음/물 (50 ml)로 처리하였다. 생성물을 CH2Cl2 (200 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
(ii) tert-부틸 2-(3-브로모-2-(히드록시메틸)페닐티오)에틸카르바메이트
무수 에탄올 (100 ml) 중 단계 (i)로부터의 조 혼합물의 교반 용액에 NaBH4 (778 mg, 20.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH4 (2.2 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음/물 (100 ml)로 켄칭한 후, 용매 에탄올을 제거하였다. 생성물을 CH2Cl2 (200 ml x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼에 의해 정제하였다. 목적 생성물 [tert-부틸 2-(3-브로모-2-(히드록시메틸)페닐티오)에틸카르바메이트]를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.49-7.42 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.20 (br. s, 1H,), 5.04 (d, 2H), 3.29 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.57 (t, 1H), 1.41 (s, 9H).
(iii) 2-(3-브로모-2-(클로로메틸)페닐티오)에탄아민 히드로클로라이드
0℃에서 CHCl3 (30 ml) 중 tert-부틸 2-(3-브로모-2-(히드록시메틸)페닐티오)에틸카르바메이트 (3.91 g, 10.79 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (2.83 ml, 4.62 g, 38.84 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 ml MeOH를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 목적 조 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.20 (br. s, 3H), 7.61 내지 7.55 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
(iv) 6-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀
MeCN (300 ml) 중 2-(3-브로모-2-(클로로메틸)페닐티오)에탄아민 히드로클로라이드 (최종 단계 반응으로부터 수득한 조 생성물, 10.79 mmol)의 교반 용액에 i-Pr2NEt (10 ml, 과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.50 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H).
상기 생성물을 실시예 1 및 2에 기재된 일반적 방법을 사용하여 화합물 (9) HCl 염으로 전환시켰다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.91 (br. s, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.07 (m, 4H).
Ex. 4H. (6-아이오도-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 10·HCl)
화합물 (10)을 반응식 (3) 또는 (3a) 경로 [b]의 방법 및 방법 2에 따라 제조하였다.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.17 (br s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.15 (m, 4H).
실시예 5: 심근세포에서의 비자극 칼슘 방출 사건의 억제.
본 개시내용의 화합물을 마우스 심장으로부터 단리한 심근세포에서 비자극 칼슘 방출 사건의 이소프로테레놀-유도된 억제에 대한 효과에 대해 평가하였다.
실험 프로토콜
리버라제 TH (시그마 알드리치(Sigma Aldrich), # 05-401-151001)를 함유하는 관류 용액을 사용하여 암컷, 28-32 그램 C57BL/6 마우스로부터 성체 심근세포를 단리한다. 단리 후, Ca2+를 4분 간격으로 5 단계로 재도입한다. 이어서, 블레비스타틴 및 다양한 농도 (0.01 내지 10 uM)의 화합물 처리를 함유하는 100 μl의 심근세포 배양 배지 (MEM, 인비트로젠(Invitrogen), # 11575-032) 중에 5000-7000개 간상 세포의 밀도로 세포를 플레이팅한다 (타임 세로(Time Cero)). 화합물 처리 1시간 후, 세포를 이소프로테레놀 (1 uM)로 처리한다. 화합물 처리 2시간 후, 세포에 Ca2+ 지시제 (플루오-4-AM, 인비트로젠 #F14202)를 로딩한다. 화합물 처리 3시간 후, MEM을 신속하지만 온화하게 제거하고, 세포를 맞춤-설계된 전극을 사용한 필드 자극에 대해 기록 용액 (Ca2+ 2 mM, 이소프로테레놀 1 uM) 중에 재현탁시킨다. 세포를 0.5 Hz에서 20초 동안, 이어서 5 Hz에서 5초 동안 자극한다.
데이터 분석:
1회 연구 = 3회 실험. 1회 실험 = 1마리의 마우스. 각각의 실험은 3개의 대조군을 삼중으로 갖는다:
A) Ca2+
B) Ca2+ + 이소프로테레놀
C) Ca2+ + 이소프로테레놀 + 대조군 화합물.
분석의 제1 단계는 4가지 조건에 기초하여 반응자의 수를 결정하는 것이다. 이어서, 반응자를 분석하여, 5Hz 자극 기간 후에 측정된 충분한 강도의 피크인 비자극 칼슘 방출 사건의 수를 결정한다. 시험 화합물 (Ca2+ + 이소프로테레놀 + 시험 화합물, 삼중으로)의 효과를 대조군 B vs A의 퍼센트 억제로서 표현한다.
결과:
비자극 칼슘 방출 사건의 억제는 표 1에 요약된다. 모든 화합물을 10 μM에서 시험하였다.
실시예 6: 생체이용률, 약동학 및 뇌 노출
본 개시내용의 화합물을 경구 생체이용률, 약동학 및 뇌 노출에 대해 평가하였다.
방법
분석 기기: 워터스 SQ3100 질량 검출기가 장착된 워터스 액퀴티 클래스 H UPLC.
1). 혈장에서의 화합물 경구 생체이용률 및 약동학의 초기 비-최종 평가.
스프라그-돌리 래트에게 경구 위관영양 (20 mg/kg)을 통해 투여하고; 혈액 샘플을 30분, 1시간, 4시간 및 12시간에 채취하고, 혈장 농도를 UPLC/MS를 통해 결정하였다. 12-시간 노출 (AUC12, 표 2)을 관찰된 농도의 사다리꼴 적분을 통해 결정하였다.
표 2: 화합물 2의 경구 투여 후 래트 혈장 노출 파라미터. 농도 결과는 각각 UPLC/MS를 통해 이중으로 분석된 3개의 상이한 샘플의 평균이다.
2). 뇌 노출의 평가.
경구 투여 4시간 후의 뇌 및 혈장 농도 (제1 실험에서 Tmax에 상응함)를 UPLC/MS를 통해 결정하고, 상응하는 뇌-대-혈장 비 값을 계산하였다. 결과는 표 3에 보고된다.
표 3. 화합물 2 경구 투여 4시간 후의 혈장 및 뇌 노출 수준 (최종 샘플링). 농도 결과는 각각 UPLC/MS를 통해 이중으로 분석된 3개의 상이한 샘플의 평균이다.
3). 정맥내 (IV) 투여에 의한 화합물 2 약동학의 평가
IV 투여를 사용하여 추가의 PK 파라미터를 수득하여 경구 PK 데이터를 보완하고 절대 경구 생체이용률을 결정하였다. 화합물을 꼬리 정맥 주사를 통해 투여하고, 혈액 샘플을 30분, 1시간, 4시간 및 12시간에 수득하였다. 혈장 중 약물 농도를 UPLC/MS를 통해 결정하였다.
농도 결과를 사용하여 비구획 분포 및 단일-지수 농도 붕괴에 기초하여 PK 파라미터 (즉, C0, T1/2, Vd, AUCinf)를 추정하였다. 이와 같이 수득된 반감기 값을 또한 사용하여 PO 투여에 대한 AUCinf를 추정하였다.
뇌-대-혈장 비를 포함한, IV 및 po 투여 후의 PK 결과의 포괄적 요약이 표 4에 제시된다.
표 4: 화합물 2의 래트 약동학 파라미터. 농도 결과는 각각 UPLC/MS를 통해 이중으로 분석된 3개의 상이한 샘플의 평균이다.
4. 혈장 및 뇌 노출
1주 투여 후에 측정된 아침 및 저녁 혈장 및 조직 (뇌) 노출 수준이 표 5에 보고된다. 1주 투여 후의 노출 결과는 화합물 2가 뇌 노출을 갖는다는 것을 확인하였다. 혈장 및 조직 노출 수준은 저녁에서보다 아침에 더 높았다.
표 5: 각각 2가지 상이한 용량: 음용수 중 5 및 20 mg/kg/일의 화합물 2의 1-주 투여 후의 아침 및 저녁 래트 혈장 및 뇌 노출. 농도 결과 (μg/mL(mg) 및 μM 둘 다로 표현됨)는 각각 UPLC/MS를 통해 이중으로 분석된 3개의 상이한 샘플의 평균 ± 표준 편차이다.
실시예 7: 칼스타빈2의 PKA-인산화 RyR2에 대한 결합
칼스타빈2의 PKA-인산화 RyR2에 대한 결합을 수행하였다. 심장 근형질 세망 (CSR)을 PKA-인산화시키고, 칼스타빈 2와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 원심분리에 의해 회전시키고, 생성된 펠릿을 세척하고, 상청액을 폐기하였다. 단백질을 SDS/PAGE를 사용하여 분리하였다. 칼스타빈2 결합을 항-칼스타빈2 (1차 항체) 및 적절한 2차 항체로 검출하였다.
본 개시내용의 화합물은 100 nm의 농도에서 해리를 방지하고, 칼스타빈2의 PKA-인산화 RyR2에 대한 재결합을 증진시켰다.
실시예 8: 칼스타빈1의 PKA-인산화 RyR1에 대한 결합
칼스타빈1의 PKA-인산화 RyR1에 대한 결합을 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하였다.
본 개시내용의 화합물은 100 nm의 농도에서 해리를 방지하고, 칼스타빈1의 PKA-인산화 RyR1에 대한 재결합을 증진시켰다.
실시예 9: 인간 헌팅톤병 (HD) 피질 마이크로솜에서의 칼스타빈2의 RyR2에 대한 결합
HD 환자로부터 채취한 인간 해마 및 피질 샘플로부터 뇌 마이크로솜을 제조하였다. 대조군 샘플은 신경병리학적 진단에서 음성인 환자로부터의 것이었다.
RyR2를 0.5ml의 변형된 RIPA 완충제 (50mM 트리스-HCl pH 7.2 0.9%NaCl, 5.0mM NaF, 1.0mM Na3VO4, 1%트리톤- X100, 및 프로테아제 억제제) 중 RyR2 특이적 항체 (2 μg)를 사용하여 피질 용해물 (+/- 다양한 농도의 화합물 2)로부터 면역침전시키고, 4℃에서 밤새 두었다. 면역 복합체를 단백질 A 세파로스 비드와 함께 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 비드를 RIPA 완충제로 3회 세척하였다. 면역침전물을 SDS-PAGE 겔 (RyR2의 경우 6% 겔, 칼스타빈2의 경우 15% 겔) 상에서 분리하고, 200mA에서 2시간 동안 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. RyR 및 칼스타빈에 대한 항체를 사용하여 이뮤노블롯을 전개하였다. 4기 HD를 갖는 64세 여성 (36개 CAG 반복)으로부터의 피질 용해물을 사용하여 실험을 수행하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 2는 인간 HD 피질 마이크로솜에서 RyR2에 대한 칼스타빈 재결합을 개선시킨다 (채널 누출을 수리한다).
실시예 10: 화합물 2는 인간 헌팅톤병 (HD) 피질 마이크로솜에서 RyR2에 대한 칼스타빈2 결합을 증가시킨다 - 용량 곡선
화합물 2 또는 참조물 Rycal S107 (0 - 10,000 nM)을 150 μg의 인간 HD 피질 마이크로솜을 함유하는 이중 반응물에 첨가하였다. 10 nM 35S-표지된 칼스타빈2를 첨가하여 결합 반응을 개시하였다. 샘플을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 빙냉 결합 완충제를 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 0.015% PE로 사전-평형화시킨 GF/B 와트만 필터를 통해 여과하였다. 필터를 5 ml의 세척 완충제 (10 mM MOPS, 200 mM NaCl, pH 7.4)로 3회 세척하고, 건조시키고, 계수하였다. 비특이적 결합을 10 μM 라파마이신을 사용하여 결정하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 화합물 2 및 S107은 HD 마이크로솜에 대한 칼스타빈2 결합을 각각 EC50 = 100 +/- 4.8 및 155 +/- 6.2 nM으로 증가시켰다. 2명의 환자; 4기 HD를 갖는 64세 여성 (36개 CAG 반복) 및 4기 HD를 갖는 63세 남성 (42개 CAG 반복)으로부터의 피질 마이크로솜을 사용하여 실험을 수행하였다.
S107의 구조는 하기에 나타낸다.
실시예 11: 화합물 2는 인간 HD 피질 마이크로솜에서 RyR 매개 칼슘 누출을 수리한다
인간 피질 마이크로솜 (5 μg/ml)을 3 μM 플루오-4와 혼합된 7mM NaCl, 1.5mM MgCl2, 120mM K-글루코네이트, 5mM K-포스페이트, 8mM K-포스포크레아틴, 1 μM EGTA 및 2 μM CaCl2를 함유하는 20mM HEPES 완충제 (pH 7.2) 내로 희석하고, 96-웰 플레이트의 다중 웰에 첨가하였다. 마이크로솜의 칼슘 (Ca2+) 로딩을 1mM ATP를 첨가함으로써 개시하였다. Ca2+ 흡수 후, 3 μM 탑시가르긴을 첨가하였다. (A) - 탑시가르긴 (3 μM)의 첨가에 의해 유도된 인간 피질 마이크로솜으로부터의 Ca2+ 누출의 대표적인 트레이스. (B) - Ca2+ 누출을 탑시가르긴의 첨가 후 신호의 퍼센트 증가로서 계산하였다. 데이터 (평균 ±SEM) 분석을 스튜던트 t-검정 (각각의 군에 대해 n = 2)에 의해 수행하였다 ** P < 0.01. 2명의 환자로부터의 피질 마이크로솜; 4기 HD를 갖는 58세 여성 (50개 CAG 반복) 및 4기 HD를 갖는 58세 남성 (51개 CAG 반복)을 사용하여 실험을 수행하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 화합물 2는 HD 마이크로솜으로부터의 칼슘 누출을 감소시킨다.
실시양태
실시양태 1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R2는 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NR3R4, -C(O)C(O)NR3R4, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
단
(a) (i) R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소이거나; (ii) R1b가 OH 또는 메톡시이거나; 또는 (iii) R2가 -C(O)OtBu 또는 -C(O)OCH2Ph인 화합물은 제외되고;
(b) R1d가 메틸인 경우, R2는 4-메톡시벤질이 아니고;
(c) R1a가 메틸, Cl, CN 또는 F인 경우, 또는 R1b가 Br인 경우, R2는 메틸, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et 또는 -C(=O)Ph가 아니다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 할로알킬인 화합물.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 트리플루오로메틸인 화합물.
실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 할로겐인 화합물.
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 플루오로인 화합물.
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 클로로인 화합물.
실시양태 7. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 브로모인 화합물.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 아이오도인 화합물.
실시양태 9. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 할로알콕시인 화합물.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 트리플루오로메톡시인 화합물.
실시양태 11. 실시양태 1에 있어서, R1a가 트리플루오로메틸인 화합물.
실시양태 12. 실시양태 1에 있어서, R1b가 트리플루오로메틸인 화합물.
실시양태 13. 실시양태 1에 있어서, R1c가 트리플루오로메틸인 화합물.
실시양태 14. 실시양태 1에 있어서, R1d가 트리플루오로메틸인 화합물.
실시양태 15. 실시양태 1에 있어서, R1a가 트리플루오로메톡시인 화합물.
실시양태 16. 실시양태 1에 있어서, R1b가 트리플루오로메톡시인 화합물.
실시양태 17. 실시양태 1에 있어서, R1c가 트리플루오로메톡시인 화합물.
실시양태 18. 실시양태 1에 있어서, R1d가 트리플루오로메톡시인 화합물.
실시양태 19. 실시양태 1-18 중 어느 하나에 있어서, R2가 -C(O)NR3R4인 화합물.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, R3 및 R4가, R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
실시양태 21. 실시양태 19 또는 20에 있어서, R3 및 R4가, R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 치환된 피페라지닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
실시양태 22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서
- R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R8, 또는 -C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NR3R4, -OR5 또는 -SR7이고, 이들 각각은 비치환 또는 치환되고;
- m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
실시양태 23. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (III)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 24. (6-아이오도-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 25. 피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논 인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 26. 피페라진-1-일(6-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 27. (7,8-디플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 28. 실시양태 1-27 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 염이 산 부가염인 화합물.
실시양태 29. 실시양태 1-28 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드 염인 화합물.
실시양태 30. 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물.
실시양태 31. 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법.
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R2는 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NR3R4, -C(O)C(O)NR3R4, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
단
(a) (i) R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소이거나; (ii) R1b가 OH 또는 메톡시이거나; 또는 (iii) R2가 -C(O)OtBu 또는 -C(O)OCH2Ph인 화합물은 제외되고;
(b) R1d가 메틸인 경우, R2는 4-메톡시벤질이 아니고;
(c) R1a가 메틸, Cl, CN 또는 F인 경우, 또는 R1b가 Br인 경우, R2는 메틸, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et 또는 -C(=O)Ph가 아니다.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 상태가 중추 신경계 상태인 방법.
실시양태 33. 실시양태 31 또는 32에 있어서, 상태가 본태성 진전인 방법.
실시양태 34. 실시양태 31 또는 32에 있어서, 상태가 발작인 방법.
실시양태 35. 실시양태 31 또는 32에 있어서, 상태가 신경병증인 방법.
실시양태 36. 실시양태 31 또는 32에 있어서, 상태가 외상후 스트레스 장애인 방법.
실시양태 37. 실시양태 31 또는 32에 있어서, 상태가 신경변성 질환인 방법.
실시양태 38. 실시양태 31, 32 또는 37 중 어느 하나에 있어서, 상태가 알츠하이머병인 방법.
실시양태 39. 실시양태 31, 32 또는 37 중 어느 하나에 있어서, 상태가 헌팅톤병인 방법.
실시양태 40. 실시양태 31, 32 또는 37 중 어느 하나에 있어서, 상태가 근위축성 측삭 경화증인 방법.
실시양태 41. 실시양태 31, 32 또는 37 중 어느 하나에 있어서, 상태가 척수소뇌성 운동실조인 방법.
실시양태 42. 실시양태 31, 32 또는 37 중 어느 하나에 있어서, 상태가 파킨슨병인 방법.
실시양태 43. 실시양태 31에 있어서, 상태가 인지 기능장애인 방법.
실시양태 44. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 스트레스-관련된 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 연령-관련된 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 기억 상실인 방법.
실시양태 47. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 신경변성 질환과 연관된 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 외상후 스트레스 장애와 연관된 것인 방법.
실시양태 49. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 주의력 결핍 과잉행동 장애와 연관된 것인 방법.
실시양태 50. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 범불안 장애와 연관된 것인 방법.
실시양태 51. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 강박 장애와 연관된 것인 방법.
실시양태 52. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 정신분열증과 연관된 것인 방법.
실시양태 53. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 양극성 장애와 연관된 것인 방법.
실시양태 54. 실시양태 31 또는 43에 있어서, 상태가 주요 우울증과 연관된 것인 방법.
실시양태 55. 실시양태 31에 있어서, 상태가 심장 상태인 방법.
실시양태 56. 실시양태 31 또는 55에 있어서, 상태가 불규칙적인 심박동을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 57. 실시양태 31, 55 또는 56 중 어느 하나에 있어서, 상태가 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥인 방법.
실시양태 58. 실시양태 31 또는 55에 있어서, 상태가 심부전인 방법.
실시양태 59. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상태가 울혈성 심부전인 방법.
실시양태 60. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상태가 만성 심부전인 방법.
실시양태 61. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상태가 감소된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
실시양태 62. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상태가 보존된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
실시양태 63. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 이식형 심장율동전환기-제세동기를 갖는 심부전 환자이고, 여기서 이식형 심장율동전환기-제세동기가 환자에게 이식되는 것인 방법.
실시양태 64. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상태가 급성 심부전인 방법.
실시양태 65. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 심근경색 후 심장 기능의 보존을 필요로 하는 심부전 환자인 방법.
실시양태 66. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상태가 심근경색인 방법.
실시양태 67. 실시양태 31, 55 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상태가 심장 허혈/재관류 손상을 포함하는 것인 방법.
실시양태 68. 실시양태 31에 있어서, 상태가 근골격 상태인 방법.
실시양태 69. 실시양태 31 또는 68에 있어서, 상태가 선천성 근병증인 방법.
실시양태 70. 실시양태 31, 68 및 69 중 어느 하나에 있어서, 상태가 RYR1-관련 근병증인 방법.
실시양태 71. 실시양태 31 또는 68-70 중 어느 하나에 있어서, 상태가 근육 이영양증인 방법.
실시양태 72. 실시양태 31 또는 68-71 중 어느 하나에 있어서, 상태가 뒤시엔느 근육 이영양증인 방법.
실시양태 73. 실시양태 31 또는 68에 있어서, 상태가 근육감소증인 방법.
실시양태 74. 실시양태 31 또는 68에 있어서, 상태가 암 연관 근육 약화인 방법.
실시양태 75. 실시양태 31, 68 또는 74에 있어서, 상태가 암 악액질인 방법.
실시양태 76. 실시양태 75에 있어서, 상태가 골 전이를 갖는 암으로 인한 암 악액질인 방법.
실시양태 77. 실시양태 31에 있어서, 상태가 당뇨병인 방법.
실시양태 78. 실시양태 31에 있어서, 상태가 악성 고체온인 방법.
실시양태 79. 실시양태 31-78 중 어느 하나에 있어서, 투여가 경구인 방법.
추가의 실시양태
실시양태 1A. 화학식 (IV)의 구조에 의해 나타내어지는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염:
여기서
R1은 할로겐, 할로알킬 및 할로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 2A. 실시양태 1A에 있어서, 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 염 형태의 화합물.
실시양태 3A. 실시양태 1A 또는 2A에 있어서, 염이 산 부가염인 화합물.
실시양태 4A. 실시양태 1A-3A 중 어느 하나에 있어서, 염이 히드로클로라이드 염인 화합물.
실시양태 5A. 실시양태 1A-4A 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1가 할로알킬인 화합물.
실시양태 6A. 실시양태 1A-5A 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물.
실시양태 7A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 8A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 9A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 10A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 11A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 12A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 13A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 14A. 실시양태 1A에 있어서, 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 15A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 16A. 실시양태 1A에 있어서, 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시양태 17A. 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
실시양태 18A. 신경계의 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 인지 기능장애의 치료 또는 예방, 또는 인지 기능의 개선을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1A 내지 16A 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 실시양태 17A에 따른 제약 조성물을 투여하여 이러한 치료를 실시하는 단계를 포함하는, 신경계의 상태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, 또는 인지 기능장애를 치료 또는 예방하거나, 또는 인지 기능을 개선시키는 방법.
실시양태 19A. 실시양태 18A에 있어서, 상태, 질환 또는 장애가 리아노딘 수용체 제1형, 리아노딘 수용체 제2형, 리아노딘 수용체 제3형, 또는 그의 조합의 비정상적 기능과 연관된 것인 방법.
실시양태 20A. 실시양태 18A 또는 19A에 있어서, 상태, 질환 또는 장애가 중추 신경계 (CNS) 또는 말초 신경계 상태, 질환 또는 장애인 방법.
실시양태 21A. 실시양태 18A-20A 중 어느 하나에 있어서, 상태, 질환 또는 장애가 알츠하이머병 (AD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 헌팅톤병 (HD), 신경병증, 발작, 근위축성 측삭 경화증 (ALS, 루게릭병), 척수소뇌성 운동실조 (SCA), 및 파킨슨병 (PD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 22A. 실시양태 18A에 있어서, 인지 기능장애가 스트레스-관련 또는 연령-관련이거나, 또는 개선될 인지 기능이 단기 기억, 장기 기억, 주의력 또는 학습이거나, 또는 인지 기능장애가 알츠하이머병 (AD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD), 범불안 장애 (GAD), 강박 장애 (OCD), 파킨슨병 (PD), 정신분열증, 양극성 장애 및 주요 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 것인 방법.
실시양태 23A. 실시양태 18A-22A 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 칼스타빈2의 RyR2에 대한 결합을 복원 또는 증진시키기에 충분한 용량으로 사용되는 것인 방법.
실시양태 24A. 실시양태 18A-22A 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합을 복원 또는 증진시키기에 충분한 용량으로 사용되는 것인 방법.
실시양태 25A. 실시양태 18A-24A 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 RyR 채널을 통한 Ca2+ 누출을 감소시키기에 충분한 용량으로 사용되는 것인 방법.
실시양태 26A. 실시양태 1A 내지 17A 중 어느 한 실시양태에 있어서, 신경계의 상태, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 또는 인지 기능장애를 치료 또는 예방하기 위한, 또는 인지 기능을 개선시키기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
실시양태 27A. 실시양태 26A에 있어서, 상태, 장애 또는 질환이 중추 신경계 (CNS) 또는 말초 신경계 상태, 장애 또는 질환인 화합물.
실시양태 28A. 실시양태 1A 내지 16A 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서:
(a) 화학식 (A')의 화합물을
아실화제와 반응시켜 화학식 (B')의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 R1 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 이탈기임;
(b) 화합물 (B')을 임의로 보호된 피페라진과 반응시켜 화학식 (C")의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 R2는 H 또는 질소 보호기임;
(c) 임의로, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 29A. 실시양태 1A 내지 16A 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서:
(a) 화학식 A'의 화합물을
하기 화학식의 아실화 피페라진 유도체와 반응시켜
화학식 (C")의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 R2는 H 또는 질소 보호기임;
(b) 임의로, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 30A. 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법으로서:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐임;
(a) 화학식 A의 화합물을
아실화제와 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 X는 이탈기임;
(b) 화합물 (B)를 화학식 NHR3aR4a의 아민과 반응시켜 화학식 (C)의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 R3a는 R3 또는 질소 보호기이고; R4a는 R4 또는 질소 보호기임;
(c) 임의로, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (I')의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 31A. 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법으로서:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐임;
(a) 화학식 A의 화합물을
하기 화학식의 화합물과 반응시켜
화학식 (C)의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 X는 이탈기이고, R3a는 R3 또는 질소 보호기이고, R4a는 R4 또는 질소 보호기임;
및
(b) 임의로, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (I')의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 32A. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법으로서:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R8, 또는 -C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NR3R4, -OR5 또는 -SR7이고, 이들 각각은 비치환 또는 치환되고;
- m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임;
(a) 화학식 A의 화합물을
아실화제와 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 X는 이탈기임;
(b) 화합물 (B)를 하기 화학식의 아민과 반응시켜
화학식 (C')의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 R9a는 R9 또는 질소 이탈기임;
및
(c) 임의로, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 33A. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법으로서:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R8, 또는 -C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NR3R4, -OR5 또는 -SR7이고, 이들 각각은 비치환 또는 치환되고;
- m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임;
(a) 화학식 A의 화합물을
하기 화학식의 화합물과 반응시켜
화학식 (C')의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 X는 이탈기이고, R9a는 R9 또는 질소 이탈기임:
및
(b) 임의로, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 34A. 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법으로서:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐임;
(a) 화학식 A의 화합물을
하기 화학식의 화합물과 반응시켜
화학식 (C')의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 X는 이탈기이고, R9a는 수소 또는 질소 보호기임;
및
(b) R9a가 질소 보호기인 경우에, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 35A. 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법으로서:
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐임;
(a) 화학식 A의 화합물을
아실화제와 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 X는 이탈기임;
(b) 화합물 (B)를 하기 화학식의 임의로 보호된 피페라진과 반응시켜
화학식 (C')의 화합물을 생성하는 단계:
여기서 X는 이탈기이고, R9a는 수소 또는 질소 보호기임;
및
(c) R9a가 질소 보호기인 경우에, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법.
Claims (85)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R2는 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NR3R4, -C(O)C(O)NR3R4, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
단
(a) (i) R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소이거나; (ii) R1b가 OH 또는 메톡시이거나; 또는 (iii) R2가 -C(O)OtBu 또는 -C(O)OCH2Ph인 화합물은 제외되고;
(b) R1d가 메틸인 경우, R2는 4-메톡시벤질이 아니고;
(c) R1a가 메틸, Cl, CN 또는 F인 경우, 또는 R1b가 Br인 경우, R2는 메틸, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et 또는 -C(=O)Ph가 아니다. - 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 할로알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 트리플루오로메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 할로겐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 클로로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 브로모인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 아이오도인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 할로알콕시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 중 적어도 1개가 트리플루오로메톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a가 트리플루오로메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1b가 트리플루오로메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1c가 트리플루오로메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1d가 트리플루오로메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1a가 트리플루오로메톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1b가 트리플루오로메톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1c가 트리플루오로메톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1d가 트리플루오로메톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 -C(O)NR3R4인 화합물.
- 제19항에 있어서, R3 및 R4가, R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제19항에 있어서, R3 및 R4가, R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 치환된 피페라지닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
- R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R8, 또는 -C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NR3R4, -OR5 또는 -SR7이고, 이들 각각은 비치환 또는 치환되고;
- m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. - 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- (6-아이오도-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 피페라진-1-일(8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 피페라진-1-일(6-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- (7,8-디플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 피페라진-1-일(7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 피페라진-1-일(9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 피페라진-1-일(7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 피페라진-1-일(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- (6-클로로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- (6-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 산 부가염인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드 염인 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물.
- 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법.
여기서
- 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CN, -NO2, -N3, -NR3R4, -OR5, -SO3H, -SO2R6, -OSO2R6, -S(O)R6, 또는 -SR7이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
- R2는 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NR3R4, -C(O)C(O)NR3R4, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)C(O)OR8이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
- 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
- 각각의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 수소 또는 할로겐이고;
단
(a) (i) R1a, R1b, R1c, 및 R1d가 각각 수소이거나; (ii) R1b가 OH 또는 메톡시이거나; 또는 (iii) R2가 -C(O)OtBu 또는 -C(O)OCH2Ph인 화합물은 제외되고;
(b) R1d가 메틸인 경우, R2는 4-메톡시벤질이 아니고;
(c) R1a가 메틸, Cl, CN 또는 F인 경우, 또는 R1b가 Br인 경우, R2는 메틸, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et 또는 -C(=O)Ph가 아니다. - 제37항에 있어서, 상태가 중추 신경계 상태인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 본태성 진전인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 발작인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 신경병증인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 외상후 스트레스 장애인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 신경변성 질환인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 알츠하이머병인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 헌팅톤병인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 근위축성 측삭 경화증인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 척수소뇌성 운동실조인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 파킨슨병인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 인지 기능장애인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 스트레스-관련된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 연령-관련된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 기억 상실인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 신경변성 질환과 연관된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 외상후 스트레스 장애와 연관된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 주의력 결핍 과잉행동 장애와 연관된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 범불안 장애와 연관된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 강박 장애와 연관된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 정신분열증과 연관된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 양극성 장애와 연관된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 주요 우울증과 연관된 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 심장 상태인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 불규칙한 심박동을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 심부전인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 울혈성 심부전인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 만성 심부전인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 감소된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 보존된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
- 제37항에 있어서, 대상체가 이식형 심장율동전환기-제세동기를 갖는 심부전 환자이고, 여기서 이식형 심장율동전환기-제세동기는 환자에게 이식되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 급성 심부전인 방법.
- 제37항에 있어서, 대상체가 심근경색 후 심장 기능의 보존을 필요로 하는 심부전 환자인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 심근경색인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 심장 허혈/재관류 손상을 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 근골격 상태인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 선천성 근병증인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 RYR1-관련 근병증인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 근육 이영양증인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 뒤시엔느 근육 이영양증인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 근육감소증인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 암 연관 근육 약화인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 암 악액질인 방법.
- 제81항에 있어서, 상태가 골 전이를 갖는 암으로 인한 암 악액질인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 당뇨병인 방법.
- 제37항에 있어서, 상태가 악성 고체온인 방법.
- 제37항에 있어서, 투여가 경구인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063114724P | 2020-11-17 | 2020-11-17 | |
| US63/114,724 | 2020-11-17 | ||
| PCT/US2021/059572 WO2022108945A1 (en) | 2020-11-17 | 2021-11-16 | Agents for treating disorders involving ryanodine receptors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230129394A true KR20230129394A (ko) | 2023-09-08 |
Family
ID=81709646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237020363A KR20230129394A (ko) | 2020-11-17 | 2021-11-16 | 리아노딘 수용체를 수반하는 장애를 치료하기 위한 작용제 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230399324A1 (ko) |
| EP (1) | EP4247778A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023549583A (ko) |
| KR (1) | KR20230129394A (ko) |
| CN (1) | CN116710425A (ko) |
| AU (1) | AU2021381942A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023009303A2 (ko) |
| CA (1) | CA3177397A1 (ko) |
| IL (1) | IL302866A (ko) |
| WO (1) | WO2022108945A1 (ko) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT71819A (en) * | 1992-11-09 | 1996-02-28 | Boots Co Plc | 1,4-benzothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
2021
- 2021-11-16 JP JP2023553166A patent/JP2023549583A/ja active Pending
- 2021-11-16 BR BR112023009303A patent/BR112023009303A2/pt unknown
- 2021-11-16 WO PCT/US2021/059572 patent/WO2022108945A1/en active Application Filing
- 2021-11-16 KR KR1020237020363A patent/KR20230129394A/ko unknown
- 2021-11-16 CN CN202180090834.4A patent/CN116710425A/zh active Pending
- 2021-11-16 CA CA3177397A patent/CA3177397A1/en active Pending
- 2021-11-16 AU AU2021381942A patent/AU2021381942A1/en active Pending
- 2021-11-16 IL IL302866A patent/IL302866A/en unknown
- 2021-11-16 EP EP21895463.4A patent/EP4247778A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-28 US US18/140,969 patent/US20230399324A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4247778A1 (en) | 2023-09-27 |
| IL302866A (en) | 2023-07-01 |
| JP2023549583A (ja) | 2023-11-27 |
| CN116710425A (zh) | 2023-09-05 |
| AU2021381942A1 (en) | 2023-06-29 |
| BR112023009303A2 (pt) | 2024-02-06 |
| WO2022108945A1 (en) | 2022-05-27 |
| AU2021381942A9 (en) | 2024-10-03 |
| US20230399324A1 (en) | 2023-12-14 |
| CA3177397A1 (en) | 2022-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11649233B2 (en) | Halo-allylamine SSAO/VAP-1 inhibitor and use thereof | |
| US20200087248A1 (en) | Fluoroallylamine Derivative And Use Thereof | |
| US11352344B2 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 | |
| US11414406B2 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 | |
| US11197864B2 (en) | Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
| EP3697781B1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| US20140018326A1 (en) | Sulfonamides as hib protease inhibitors | |
| WO2018118791A2 (en) | Novel quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use | |
| US20220347175A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
| US20240199623A1 (en) | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AS CFTR MODULATORS | |
| US20220112218A1 (en) | Methods and materials for increasing transcription factor eb polypeptide levels | |
| EP1497292B1 (en) | Azaindolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents | |
| KR20230129394A (ko) | 리아노딘 수용체를 수반하는 장애를 치료하기 위한 작용제 | |
| US20230026696A1 (en) | Trpv4 receptor ligands | |
| EP3768682B1 (en) | 2-({2h,3h-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-7-yl}sulfanyl)acetamide derivatives as bcr-abl kinase inhibitors for the treatment of cancer | |
| US20230002383A1 (en) | Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use | |
| US10654802B2 (en) | Indoline derivatives and method for using and producing the same | |
| CN113015736B (zh) | 用于诱导软骨发生以治疗关节损害的6-羟基-8-氧杂三环[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲酰胺衍生物 | |
| US20230027362A1 (en) | Isoquinolinone derivatives, method for preparing the same, and pharmaceutical composition for preventing or treating poly(adp-ribose) polymerase-1-related diseases, comprising the same as active ingredient |