JP2024503045A - リアノジン受容体調節因子の結晶形態およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、リアノジン受容体(RyR)機能障害に関連する疾患および病状、特に心臓および筋骨格障害および疾患を治療するための、化合物4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、これらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用に関する。【選択図】図6
Description
相互参照
[0001]本出願は、2021年1月8日に出願された米国仮出願第63/135,083号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0001]本出願は、2021年1月8日に出願された米国仮出願第63/135,083号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0002]筋小胞体(SR)は、とりわけ、特殊な細胞内カルシウム(Ca2+)貯蔵庫として機能する細胞内の構造体である。リアノジン受容体(RyR)は、SRに存在するチャネルであり、開閉して、細胞のSRから細胞内細胞質へのCa2+の放出を制御する。SRから細胞質へのCa2+の放出は、細胞質Ca2+濃度を増加させる。RyRの開口確率は、あるRyRが任意の所与の瞬間に開口し、よって、SRから細胞質へCa2+を放出することができる可能性を指す。3つのRyRアイソフォームが知られている。RyR1は、哺乳類の骨格筋に発現している優勢なアイソフォームであり、心筋で主に見られ、一方RyR3発現は、骨格筋では低い。
[0003]SRからのCa2+放出は、いくつかのRyR結合タンパク質により調節される。カルスタビン1(FKBP12)およびカルスタビン2(FKBP12.6)は、それぞれRyR1およびRyR2の閉状態を安定化させる。RYR1またはRYR2の変異は、それぞれカルスタビン1またはカルスタビン2の結合の減少、および収縮シグナルに関係しない不適切なチャネル開口により特徴付けられる。このチャネル開口は、RyRチャネルのPKA-リン酸化、酸化、またはニトロシル化などの翻訳後修飾によりさらに悪化する。結果として生じるカルスタビンの解離は、安静時に開口確率の病的な上昇を示す漏出性チャネルをもたらす可能性がある。SRのCa2+漏出は、SRのCa2+含有量の減少をもたらし、放出に利用可能なCa2+が少なくなり、その結果として筋収縮が弱くなる。
[0004]いくつかの実施形態では、本開示は、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させることにより得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物を提供する。
[0005]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療する方法において使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させることにより得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物を提供する。
[0006]いくつかの実施形態では、本開示は、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物を提供する。
[0007]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療する方法において使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させることにより得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物を提供する。
[0008]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、方法を提供する。
[0020]本開示は、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩(化合物I)の多形形態、それを含む医薬組成物、その調製のための方法、ならびに例えば、心臓障害または疾患、筋骨格障害または疾患、がん関連の筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病を含むRyRに関連する病状の治療におけるそれらの使用を提供する。
[0021]有益な特性を有する4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩(化合物I)の多形形態が本明細書に記載される。例えば、化合物I多形体は、密閉したガラス容器中、-18℃、および25℃/60%相対湿度(RH)の保存条件で、少なくとも24ヶ月間安定であり得る。例えば、化合物I多形体は、密閉したガラス容器中、30℃/65%相対湿度(RH)で、少なくとも12ヶ月間安定であり得る。例えば、化合物I多形体は、密閉したガラス容器中、40℃/75%相対湿度(RH)で、少なくとも6ヶ月間安定であり得る。
[0022]本明細書に記載の多形体は、例えば、Rycalを含む。Rycalは、Ca2+チャネル安定化剤として機能する小分子である。多形体は、漏出性リアノジン受容体(RyR)に関連する病状、障害、および疾患を治療するのに有用である。そのような病状の非限定的な例は、心臓の病状、筋骨格病状、がん関連の筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病を含む。
[0023]多形体は、所与の化合物の異なる固体状態相であり、分子の配置および/または立体構造が異なる。多形性は、物質が2つ以上の異なる非晶質形態および結晶形態で存在する能力である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の多形形態は、実質的に無水である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の多形形態は、高湿度条件(75%RH)で少なくとも6ヶ月まで安定であり、周囲条件25℃/60%相対湿度(RH)で少なくとも24ヶ月間安定である。多形形態は、RyR関連病状の治療のための医薬組成物の調製に適する。
[0024]本開示は、式(I)の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩の、形態1および形態2と称される2つの多形形態を提供する。いくつかの実施形態では、多形体は、結晶性である。いくつかの実施形態では、多形体は、無水である。いくつかの実施形態では、多形体は、実質的に無水である。
[0025]式(I)の化合物は、以下の構造またはそのイオン化された形態を有する経験式を有する:
。
[0026]例えば、式(I)の化合物は、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸のイオン化された2つの分子を含む、イオン化された形態であり得る。
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩形態1
[0027]結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態1が本明細書に提供される。結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態1を含む組成物が本明細書にさらに提供される。
[0027]結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態1が本明細書に提供される。結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態1を含む組成物が本明細書にさらに提供される。
[0028]いくつかの実施形態では、結晶形態は、無水でわずかに吸湿性の結晶形態である。結晶形態は、201~203℃(Tonset)の融点を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、201.4℃(Tonset)の融点を有し、202.6℃のTpeak(融解/分解)を有する、無水で非吸湿性の結晶形態である。TGA分析により観察された質量の減少に基づいて、融解は、即座の分解を伴う可能性がある。
[0029]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態のX線回折パターンが、
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、組成物が本明細書に提供される。
開始位置[°2θ] 3.00
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[0030]いくつかの実施形態では、結晶形態のX線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、9.8±0.1、11.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、および22.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される。
[0031]いくつかの実施形態では、結晶形態のX線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、9.8±0.1、11.0±0.1、11.8±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、および22.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される。
[0032]いくつかの実施形態では、結晶形態のX線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、9.8±0.1、11.0±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、22.6±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される。
[0033]いくつかの実施形態では、結晶形態のX線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、実質的に図1に示されるX線回折ピークが観察される。
[0034]いくつかの実施形態では、形態2のX線回折(XRD)パターンは、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、X線回折(XRD)パターンは、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも3つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、X線回折(XRD)パターンは、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも4つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、X線回折(XRD)パターンは、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも5つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、X線回折パターンは、9.8±0.1度2シータ(°θ)におけるピークを含む。
[0035]いくつかの実施形態では、結晶形態は、9.8±0.1、11.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、および22.6±0.1度2シータ(°θ)における回折ピークを含むX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0036]いくつかの実施形態では、結晶形態は、9.8±0.1、11.0±0.1、11.8±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、および22.6±0.1度2シータ(°θ)における回折ピークを含むX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0037]いくつかの実施形態では、結晶形態は、9.8±0.1、11.0±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、22.6±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)における回折ピークを含むX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0038]いくつかの実施形態では、結晶形態は、実質的に図1に示されるX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0039]いくつかの実施形態では、結晶形態は、実質的に表1に示されるX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0040]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物が本明細書に提供される。示差走査熱量測定機器は、例えば、DSC Q1000またはDSC Q2000であり得る。
[0041]いくつかの実施形態では、実質的に図2に示される示差走査熱量測定(DSC)プロファイルにより特徴付けられる、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる。図2に示されるように、結晶形態の例示的な試料は、Tonset:201.4℃、Tpeak:202.6℃(融解/分解)を有する。
[0042]いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析(TGA)プロファイルによりさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の熱重量分析が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化させること、および(b)熱重量分析機器を使用して、温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、実質的に図3に示される熱重量分析プロファイルが得られる、組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、融解分解前の質量の減少は、約1%である。熱重量分析機器は、例えば、TGAQ5000であり得る。
[0043]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図3に示される熱重量分析プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。
[0044]いくつかの実施形態では、結晶形態は、動的蒸気収着(DVS)プロファイルによりさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の動的蒸気収着が、DVS固有機器(DVS intrinsic instrument)を使用して相対湿度の関数として前記結晶形態の質量変動を測定することにより得られ、前記測定することが、(a)前記結晶形態の試料を、6時間の質量変動が1分あたり0.002%未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで90%相対湿度で平衡化させることと、(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることとを含む場合、実質的に図4に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、組成物が本明細書に提供される。
[0045]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図4に示される動的蒸気収着プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。
[0046]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩は、無水である。いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩は、実質的に無水である。
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩形態2
[0047]結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態2が本明細書に提供される。結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態2を含む組成物が本明細書に提供される。
[0047]結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態2が本明細書に提供される。結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態2を含む組成物が本明細書に提供される。
[0048]いくつかの実施形態では、結晶形態は、208~210℃(Tonset)の融点を有する、無水で非吸湿性の結晶形態である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、209.5℃(Tonset)の融点を有し、210.7℃のTpeak(融解/分解)を有する、無水で非吸湿性の結晶形態である。TGA分析により観察された質量の減少に基づいて、融解は、即座の分解を伴う可能性がある。
[0049]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態のX線回折パターン(XRD)が、
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、組成物が本明細書に提供される。
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、組成物が本明細書に提供される。
[0050]いくつかの実施形態では、結晶形態のX線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、7.3±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、22.4±0.1、および24.4±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される。
[0051]いくつかの実施形態では、結晶形態のX線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、7.3±0.1、11.1±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、19.2±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、および24.4±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される。
[0052]いくつかの実施形態では、結晶形態のX線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、7.3±0.1、11.0±0.1、11.1±0.1、11.5±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.2±0.1、20.2±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される。
[0053]いくつかの実施形態では、結晶形態のX線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、実質的に図6に示されるX線回折ピークが観察される。
[0054]いくつかの実施形態では、X線回折(XRD)パターンは、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、X線回折(XRD)パターンは、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも3つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、X線回折(XRD)パターンは、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも4つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、X線回折(XRD)パターンは、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも5つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、X線回折パターンは、7.3±0.1度2シータ(°θ)におけるピークを含む。
[0055]いくつかの実施形態では、結晶形態は、7.3±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、22.4±0.1、および24.4±0.1度2シータ(°θ)における回折ピークを含むX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0056]いくつかの実施形態では、結晶形態は、7.3±0.1、11.1±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、19.2±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、および24.4±0.1度2シータ(°θ)における回折ピークを含むX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0057]いくつかの実施形態では、結晶形態は、7.3±0.1、11.0±0.1、11.1±0.1、11.5±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.2±0.1、20.2±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)における回折ピークを含むX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0058]いくつかの実施形態では、結晶形態は、実質的に図6に示されるX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。形態2は、実質的に表2に示されるX線回折(XRD)パターンにより特徴付けられる。
[0059]いくつかの実施形態では、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させることにより得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物が本明細書に提供される。示差走査熱量測定機器は、例えば、DSC Q1000またはDSC Q2000であり得る。
[0060]いくつかの実施形態では、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図7に示される示差走査熱量測定(DSC)プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約208~210℃(Tonset)の融点によりさらに特徴付けられる。図7に示されるように、結晶形態の例示的な試料は、Tonset:209.5℃、Tpeak:210.7℃(融解/分解)を有する。
[0061]いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析(TGA)プロファイルによりさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の熱重量分析が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化させること、および(b)熱重量分析機器を使用して、温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、実質的に図8に示される熱重量分析プロファイルが得られる、組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、融解分解前の質量の減少は、約<0.1%である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、吸湿性ではない。熱重量分析機器は、例えば、TGAQ5000であり得る。
[0062]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図8に示される熱重量分析プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。
[0063]いくつかの実施形態では、結晶形態は、動的蒸気収着(DVS)プロファイルによりさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の動的蒸気収着プロファイルが、(a)前記結晶形態の試料を、6時間の質量変動が1分あたり0.002%未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで90%相対湿度で平衡化させることと、(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることとにより得られる場合、実質的に図9に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、組成物が本明細書に提供される。
[0064]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図9に示される動的蒸気収着プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。
[0065]いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩は、無水である。いくつかの実施形態では、結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩は、実質的に無水である。
形態1と形態2の比較
[0066]形態1および形態2は、例えば、図11に示されるXRD分析のオーバーレイにより区別され得る。上:形態1。下:形態2。形態1は、少なくとも9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)における固有のピークを含む。形態2は、少なくとも7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および/または28.6±0.1度2シータ(°θ)における固有のピークを含む。
[0066]形態1および形態2は、例えば、図11に示されるXRD分析のオーバーレイにより区別され得る。上:形態1。下:形態2。形態1は、少なくとも9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)における固有のピークを含む。形態2は、少なくとも7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および/または28.6±0.1度2シータ(°θ)における固有のピークを含む。
調製の方法
[0067]本開示は、本明細書に記載の多形体を調製するための方法をさらに処理する。
[0067]本開示は、本明細書に記載の多形体を調製するための方法をさらに処理する。
[0068]いくつかの実施形態では、本開示は、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、a.イソプロパノールの存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、b.a.からの沈殿物を単離するステップと、c.b.からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップとを含み、その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、合成方法を提供する。
[0069]いくつかの実施形態では、本開示は、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、a.イソプロパノールの存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、b.a.からの沈殿物を単離するステップと、c.b.からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップとを含む合成方法を提供する。
[0070]いくつかの実施形態では、本開示は、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、a.ジメチルスルホキシド(DMSO)および水の混合物の存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、b.a.からの沈殿物を単離するステップと、c.b.からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップとを含み、その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、合成方法を提供する。
[0071]いくつかの実施形態では、本開示は、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、a.ジメチルスルホキシド(DMSO)および水の混合物の存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、b.a.からの沈殿物を単離するステップと、c.b.からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップとを含む合成方法を提供する。
[0072]いくつかの実施形態では、方法は、(i)がb.より前に行われるとき、(i)a.で生成された反応混合物を冷却するステップをさらに含む。反応混合物を冷却するステップは、例えば、反応温度を約室温(約25℃)から約15℃未満に、または例えば、約15℃未満もしくは約5℃未満に低下させるステップを含む。
粒径(particle size)
[0073]いくつかの実施形態では、粒子の大きさまたは粒子の集団の平均粒径は、適切な値に下げられ得る。4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態1および形態2は、微粉化または非微粉化形態で提供され得る。製剤は、所望の範囲の粒径または所望の平均粒径などの所望の特性を有するように調製され得る。粒子の集団は、粒子の一部がそれぞれ所与の値よりも短い最長径を有する粒径分布を有することができる。一部は、例えば、90質量%(D90)、50質量%(D50)、または10質量%(D10)であり得る。
[0073]いくつかの実施形態では、粒子の大きさまたは粒子の集団の平均粒径は、適切な値に下げられ得る。4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態1および形態2は、微粉化または非微粉化形態で提供され得る。製剤は、所望の範囲の粒径または所望の平均粒径などの所望の特性を有するように調製され得る。粒子の集団は、粒子の一部がそれぞれ所与の値よりも短い最長径を有する粒径分布を有することができる。一部は、例えば、90質量%(D90)、50質量%(D50)、または10質量%(D10)であり得る。
[0074]例えば、粒径は、粉砕もしくは研磨、または粒径を下げる任意の他の過程により下げられ得る。ピン粉砕などの衝撃粉砕は、他の種類の粉砕と比較して、最終組成物に対してより高いブレンド均一性をもたらす。例えば、液体窒素を使用して粉砕される材料を粉砕中に冷却することで、化合物を望ましくない温度に加熱するのを避ける。この粉砕過程の間のD粒径は、例えば、約100μm以下または約50μm以下に下げられ得る。例えば、粉砕された形態は、約100μm以下、約95μm以下、約90μm以下、約85μm以下、約80μm以下、約75μm以下、約70μm以下、約65μm以下、約60μm以下、約55μm以下、または約50μm以下のD90粒径に下げられ得る。例えば、粉砕された形態は、約50μm~約100μm(すなわち、50μm≦D90≦100μm)、約50μm~約90μm(すなわち、50μm≦D90≦90μm)、約60μm~約90μm(すなわち、60μm≦D90≦90μm)、約70μm~約90μm(すなわち、70μm≦D90≦90μm)、または約80μm~約90μm(すなわち、80μm≦D90≦90μm)のD90粒径に下げられ得る。
[0075]あるいは、粉砕された形態は、約50μm以下、約45μm以下、約40μm以下、約35μm以下、約30μm以下、約25μm以下、約20μm以下、約15μm以下、または約10μm以下のD50粒径に下げられ得る。例えば、粉砕された形態は、約10μm~約50μm(すなわち、10μm≦D50≦50μm)、約10μm~約40μm(すなわち、10μm≦D50≦40μm)、約10μm~約30μm(すなわち、10μm≦D50≦30μm)、および約10μm~約20μm(すなわち、10μm≦D50≦20μm)のD50粒径に下げられ得る。
[0076]いくつかの実施形態では、粒径はさらに下げられ約10μm以下または約1~約10μmの粒径を有する微粉化粒子を得ることができる。そのような微粉化形態は、約10μm以下、約9μm以下、約8μm以下、約7μm以下、約6μm以下、約5μm以下、約4μm以下、約3μm以下、約2μm以下、約1μm、または1μm未満のD90粒径を有することができる。例えば、微粉化形態は、約1μm~約10μm(すなわち、1μm≦D90≦10μm)、約2μm~約9μm(すなわち、2μm≦D50≦9μm)、約5μm~約9μm(すなわち、5μm≦D90≦9μm)、または約1μm~約5μm(すなわち、1μm≦D90≦5μm)のD90粒径に下げられ得る。
[0077]あるいは、微粉化形態は、約5μmまで、約4μmまで、約3μmまで、約2μmまで、約1μm、または1μm未満のD50粒径に下げられ得る。例えば、微粉化形態は、約1μm~約10μm(すなわち、1μm≦D50≦10μm)、約1μm~約5μm(すなわち、1μm≦D50≦5μm)、および約1μm~約3μm(すなわち、1μm≦D50≦3μm)のD50粒径に下げられ得る。
[0078]いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約90質量%が、約20ミクロン以下の直径を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、10ミクロン以下の直径を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約6.9ミクロン~約9.75ミクロンの直径を含む。
[0079]いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約90質量%が、約90ミクロン以下の直径を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約30ミクロン以下の直径を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約10ミクロン~約30ミクロンの直径を含む。
治療用途
[0080]本開示は、例えば、リアノジン受容体(RyR)に関連する病状、障害、および疾患を治療することができる4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶性多形形態、形態1および形態2を提供する。
[0080]本開示は、例えば、リアノジン受容体(RyR)に関連する病状、障害、および疾患を治療することができる4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶性多形形態、形態1および形態2を提供する。
[0081]いくつかの実施形態では、本開示は、RyR調節因子である化合物、例えば、Rycal化合物を提供する。Rycal化合物は、例えば、漏出性RyRサブユニットに結合し、カルスタビン結合を回復させ、チャネル漏出を修復することができる小分子である。いくつかの実施形態では、Rycalは、漏出性RyRチャネルに結合し、カルスタビン結合を回復させ、RyRチャネルを遮断することなくチャネル漏出を修復する。いくつかの実施形態では、Rycal化合物は、RyRチャネル、例えば、RyR1、RyR2、および/またはRyR3チャネルの漏出を修復することができる。いくつかの実施形態では、本開示の結晶形態は、RyRおよびカルスタビン(例えば、RyR1およびカルスタビン1、RyR2およびカルスタビン2、ならびにRyR3およびカルスタビン1)の会合を増強するおよび/または解離を阻害する。
[0082]RyRに関連する病状、障害、および疾患の非限定的な例は、RyRを調節することにより治療および/または予防され得る障害および疾患を含み、例えば、心臓障害または疾患、筋骨格障害または疾患、がん関連の筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病を含む。本明細書の化合物は、そのような病状の発生の可能性を減らすことも可能である。
[0083]本明細書における化合物の投与経路の非限定的な例は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、および点滴を含む)、局所、および直腸内投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、経口投与される。
[0084]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態1を含む組成物、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することにより、病状を治療するまたは予防する方法を提供する。
[0085]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態2を含む組成物、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することにより、病状を治療するまたは予防する方法を提供する。
[0086]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療するまたは予防する方法において使用するための、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態1、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物を提供する。
[0087]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療するまたは予防する方法において使用するための、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態2、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物を提供する。
[0088]いくつかの実施形態では、本開示は、医薬の製造のための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態1、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物の使用に関する。
[0089]いくつかの実施形態では、本開示は、医薬の製造のための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態2、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物の使用に関する。
[0090]いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、RyR1の異常な機能に関連する。いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、RyR2の異常な機能に関連する。いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、RyR3の異常な機能に関連する。
[0091]いくつかの実施形態では、病状は、心臓障害または疾患である。いくつかの実施形態では、病状は、筋骨格障害または疾患である。いくつかの実施形態では、病状は、がん関連の筋力低下である。いくつかの実施形態では、病状は、悪性高熱症である。いくつかの実施形態では、病状は、糖尿病である。
リアノジン受容体:興奮収縮連関(ECC)過程
[0092]筋小胞体(SR)は、とりわけ、特殊な細胞内カルシウム(Ca2+)貯蔵庫として機能する細胞内の構造体である。リアノジン受容体(RyR)は、SRに存在するチャネルであり、開閉して、細胞のSRから細胞内細胞質へのCa2+の放出を制御する。SRから細胞質へのCa2+の放出は、細胞質Ca2+濃度を増加させる。RyRの開口確率は、あるRyRが任意の所与の瞬間に開口し、よって、SRから細胞質へCa2+を放出することができる可能性を指す。
[0092]筋小胞体(SR)は、とりわけ、特殊な細胞内カルシウム(Ca2+)貯蔵庫として機能する細胞内の構造体である。リアノジン受容体(RyR)は、SRに存在するチャネルであり、開閉して、細胞のSRから細胞内細胞質へのCa2+の放出を制御する。SRから細胞質へのCa2+の放出は、細胞質Ca2+濃度を増加させる。RyRの開口確率は、あるRyRが任意の所与の瞬間に開口し、よって、SRから細胞質へCa2+を放出することができる可能性を指す。
[0093]RyRは、横紋筋における興奮収縮連関(ECC)に関与するSR上の主要なCa2+放出チャネルである。知られている3つのRyRアイソフォーム(RyR1、RyR2、およびRyR3)の中で、RyR1は広く発現しており、哺乳類の骨格筋に発現している主なアイソフォームである一方で、RyR2も広く発現しており、心筋で見られる主な形態である。RyR3発現は、成人の骨格筋では低い。RyRのサブタイプは、高度な構造的および機能的相同性を示す。サブタイプは、キナーゼ、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、および他の制御サブユニットなどのタンパク質と会合するCa2+放出チャネルを構成する4つのモノマーからなる、大きな筋小胞体膜複合体を形成する。
[0094]SRからのCa2+放出は、いくつかのRyR結合タンパク質により調節される。Ca2+シグナル伝達の重要なメディエーターであるカルモジュリンは、RyR開口確率に正および負の両方の効果を発揮する。カルスタビン1(FKBP12)およびカルスタビン2(FKBP12.6)は、それぞれRyR1およびRyR2の閉状態を安定化させる。カルスタビン1は、骨格筋RyR1と主に会合し、一方で心筋RyR2は、カルスタビン2に対して最も高い親和性を有する。
[0095]RYR1またはRYR2の変異は、それぞれカルスタビン1およびカルスタビン2の結合の減少を引き起こす可能性がある。PKAリン酸化、酸化、およびニトロシル化を含むRyRのストレス誘導性翻訳後修飾も、カルスタビンのRyRチャネルへの結合の減少を引き起こす可能性がある。チャネルの遺伝子変異および/またはストレス誘導性翻訳後修飾は、RyRからのカルスタビンの解離を引き起こし、チャネルを漏出性チャネルにする可能性がある。カルスタビンの解離は、安静時に開口確率の病的な上昇を示す漏出性チャネルをもたらす可能性がある。SRのCa2+漏出は、SRのCa2+含有量の減少をもたらし、放出に利用可能なCa2+が少なくなり、その結果として筋収縮が弱くなる。細胞内カルシウム漏出は、どの組織が関与するのかによって、異なる病理学的結果を招く。
リアノジン受容体2および心疾患
[0096]いくつかの実施形態では、RyR関連病状は、リアノジン受容体2(RyR2)が関与する心臓障害または疾患である。RyR2チャネルは、心筋のECCに必要とされる心筋細胞の筋小胞体(SR)からのCa2+の放出を制御することにより、細胞内カルシウムの取り扱いに大きな役割を果たす。RyR2チャネルは、高分子複合体であり、これは、それぞれが1つのカルスタビン2(FKBP12.6)に結合する4つの同一のRyR2サブユニット、ならびにホスファターゼおよびキナーゼなどの他の相互作用タンパク質を含む。カルスタビン2の結合は、心臓の静止期(拡張期)にチャネルを閉状態に安定化させ、それによりSRからの拡張期カルシウム漏出を防ぎ、興奮収縮連関時にはRyR2チャネルの群を機能的に連結し、同調した開口を可能にする。
[0096]いくつかの実施形態では、RyR関連病状は、リアノジン受容体2(RyR2)が関与する心臓障害または疾患である。RyR2チャネルは、心筋のECCに必要とされる心筋細胞の筋小胞体(SR)からのCa2+の放出を制御することにより、細胞内カルシウムの取り扱いに大きな役割を果たす。RyR2チャネルは、高分子複合体であり、これは、それぞれが1つのカルスタビン2(FKBP12.6)に結合する4つの同一のRyR2サブユニット、ならびにホスファターゼおよびキナーゼなどの他の相互作用タンパク質を含む。カルスタビン2の結合は、心臓の静止期(拡張期)にチャネルを閉状態に安定化させ、それによりSRからの拡張期カルシウム漏出を防ぎ、興奮収縮連関時にはRyR2チャネルの群を機能的に連結し、同調した開口を可能にする。
[0097]タンパク質キナーゼA(PKA)によるRyR2のリン酸化は、闘争・迷走反応の重要な一部分である。リン酸化は、所与のトリガーに対して放出されるCa2+の量を増大させることにより、心臓のEC連関の増大を増加させる。その過程で筋収縮が強化され、運動能力が向上する。このシグナル伝達経路は、ストレスに反応して交感神経系(SNS)が活性化し、心拍出量が増加するメカニズムを提供する。PKAによるRyR2のリン酸化は、カルシウム依存的な活性化に対するチャネルの感度を高める。感度が高まると開口確率が上昇し、SRから細胞内細胞質へのカルシウム放出が増加する。
[0098]心不全(HF)は、血清カテコールアミンレベルが慢性的に上昇する持続的なアドレナリン過剰状態により特徴付けられる。この慢性的なアドレナリン過剰状態の結果の1つは、ホモ4量体RyR2チャネルのそれぞれにおいて4つのSer2808のうち3~4つが慢性的にリン酸化されるような、持続的なRyR2のPKA過剰リン酸化である。RyR2の慢性的なPKA過剰リン酸化は、チャネル安定化サブユニットカルスタビン2のRyR2チャネル高分子複合体からの枯渇に関連する。カルスタビン2の枯渇は、RyR複合体からの拡張期SR Ca2+漏出を引き起こし、収縮力の低下に寄与する。内向き脱分極電流の活性化のために、この拡張期SR Ca2+漏出は、致命的な心不整脈にも関連する。実際、PKAリン酸化部位を欠損したRyR2(RyR-S2808A)で操作されたマウスは、心筋梗塞(MI)後のHF進行から保護される。さらに、HFにおけるRyR2の慢性的なPKA過剰リン酸化は、RyR2高分子複合体のリモデリングに関連する。リモデリングは、RyR2複合体からのホスファターゼPP1およびPP2aの枯渇(Ser2808の脱リン酸化を低下させる)ならびにcAMP特異的4型ホスホジエステラーゼ(PDE4D3)の枯渇を含む。RyR2複合体からのPDE4D3の枯渇は、局所cAMPレベルの持続的な上昇を引き起こす。したがって、拡張期SR Ca2+漏出は、HF進行および不整脈に寄与する。RyRチャネルのさらなる翻訳後修飾(酸化およびニトロシル化)は、漏出をさらに促進する。
[0099]RyR漏出は、様々な心臓の障害、病状、および疾患に関連する。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心不全である。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心筋梗塞(MI)である。いくつかの実施形態では、心不全は、うっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、慢性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、収縮期心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、拡張期心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性非代償性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、駆出率が低下したまたは維持された心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性心不全であり、例えば、心筋梗塞または心筋症後の心機能の維持のためのものである。
[0100]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心臓の虚血/再灌流(I/R)損傷を含む。I/R損傷は、心筋梗塞(MI)の治療のための冠動脈形成術後もしくは血栓溶解後に、または心臓バイパス手術もしくは心臓移植の間/後に起こる場合がある。
[0101]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、不規則な心拍または不整脈により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPTV)である。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房細動である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室細動である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房性頻脈性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室性頻脈性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房頻拍である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室頻拍である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、洞不全症候群である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、乳児突然死症候群(SIDS)である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、原因不明の突然死(SUD)である、またはそれにより特徴付けられる。
[0102]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)である。CPVTは、最も致死的な遺伝性不整脈原性障害の1つである。CPVTは、構造的な心臓疾患がないときに起こり、高い発生率で心突然死(SCD)を伴う、アドレナリン作用で仲介された心室性不整脈により特徴付けられる。患者は、通常、人生の10年目または20年目に、ストレス誘導性失神を示す。CPVTは、心筋細胞の筋小胞体(SR)に会合するタンパク質をコードする2つの遺伝子の変異に関連する。最も頻繁に観察される形態は、RyR2の変異に起因する常染色体優性型である、CPVT1型である。この種類は、細胞内SRカルシウム放出チャネルをコードする。CPVTに関連するRyR2変異は、チャネルの閉状態を安定化させる、カルスタビン2(FKBP12.6)サブユニットの結合の減少のために、漏出性RyR2チャネルをもたらす。RyR2のR2474S変異(ヒトのCPVT1で起こる)についてヘテロ接合性のマウス(RyR2-R2474Sマウス)は、運動誘導性心室性不整脈および心突然死を示す場合がある。カルスタビン2の変異RyR2-R2474Sチャネルへの結合を増強するRycalを用いて治療すると、チャネル漏出を阻害し、心不整脈を予防することができる。
リアノジン受容体1および筋骨格疾患
[0103]いくつかの実施形態では、RyR関連病状は、リアノジン受容体1(RyR1)が関与する筋骨格障害または疾患である。RyR1高分子複合体は、PKAおよびホスホジエステラーゼ4D3(PDE4D3)、プロテインホスファターゼ1(PP1)およびカルスタビン1を含むチャネル機能を制御するタンパク質の足場を形成する、560kDaのRyR1サブユニットの4量体からなる。キナーゼアンカータンパク質(mAKAP)はPKAおよびPDE4D3をRyR1に導き、一方でスピノフィリンは、PP1をチャネルに導く。PKAの触媒サブユニットおよび制御サブユニット、PP1、ならびにPDE4D3は、PKAを介したRyR1のSer2843(マウスではSer2844)でのリン酸化を制御する。PKAを介したRyR1のSer2844でのリン酸化は、細胞質Ca2+に対するチャネルの感度を高め、RyR1に対するカルスタビン1の結合親和性を低下させ、チャネルの閉状態を不安定化する。
[0103]いくつかの実施形態では、RyR関連病状は、リアノジン受容体1(RyR1)が関与する筋骨格障害または疾患である。RyR1高分子複合体は、PKAおよびホスホジエステラーゼ4D3(PDE4D3)、プロテインホスファターゼ1(PP1)およびカルスタビン1を含むチャネル機能を制御するタンパク質の足場を形成する、560kDaのRyR1サブユニットの4量体からなる。キナーゼアンカータンパク質(mAKAP)はPKAおよびPDE4D3をRyR1に導き、一方でスピノフィリンは、PP1をチャネルに導く。PKAの触媒サブユニットおよび制御サブユニット、PP1、ならびにPDE4D3は、PKAを介したRyR1のSer2843(マウスではSer2844)でのリン酸化を制御する。PKAを介したRyR1のSer2844でのリン酸化は、細胞質Ca2+に対するチャネルの感度を高め、RyR1に対するカルスタビン1の結合親和性を低下させ、チャネルの閉状態を不安定化する。
[0104]骨格筋におけるカルスタビン1濃度は、およそ200nMであり得る。RyR1のPKAリン酸化は、RyR1に対するカルスタビン1の結合親和性をおよそ100~200nMから600nM超に低下させることができる。したがって、生理的条件では、RyR1のSer2843でのPKAリン酸化から生じるRyR1に対するカルスタビン1の結合親和性の低下は、RyR1複合体に存在するカルスタビン1の量を大幅に減少させるのに十分である。RyR1のSer2843での慢性的なPKA過剰リン酸化)は、漏出性チャネル(すなわち、静止状態で開口する傾向にあるチャネル)をもたらし、これは心不全の個体に見られるような持続的なアドレナリン過剰状態に関連する骨格筋機能障害に寄与する。
[0105]さらに、リン酸化以外の翻訳後修飾、例えば、システイン残基上の遊離スルフヒドリル基のニトロシル化(S-ニトロシル化)、およびチャネル酸化によるRyR1の制御は、RyR1チャネル活性を高めることができる。RyR1のS-ニトロシル化および酸化は、それぞれRyR1へのカルスタビン1結合を減少させることができる。
[0106]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、先天性ミオパチーまたは先天性筋ジストロフィー(CMD)である。先天性筋ジストロフィーは、出生時に存在する。CMDは、遺伝子変異に基づいて分類される:1)骨格筋線維の基底膜または細胞外マトリックスの構造タンパク質をコードする遺伝子、2)基底膜の外膜タンパク質であるジストログリカンのグリコシル化に順番に影響を与える推定または実証されたグリコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子、および3)その他である。CMDの非限定的な例は、RYR1関連ミオパチー(RYR1-RM)、ラミニン-α2-欠損CMD(MDC1A)、ウルリッヒCMG(UCMD1、2、および3)、ウォーカー・ワールブルグ症候群(WWS)、筋・眼・脳病(MEB)、福山型CMD(FCMD)、CMD+二次的ラミニン欠損1(MDC1B)、CMD+二次的ラミニン欠損2(MDC1C)、精神遅滞および大回脳症を伴うCMD(MDC1D)、および筋ジストロフィー1型を伴う硬直脊椎(RSMD1)を含む。
[0107]いくつかの実施形態では、筋骨格疾患は、RYR1関連先天性ミオパチー(RYR1-RM)である。RYR1-RMは、稀な神経筋疾患の一群を含む。罹患した個体は、一般に、運動マイルストーンの遅延、筋力低下、歩行運動の低下、ならびに重症な場合には脊柱側弯症、眼筋麻痺、および呼吸窮迫を示し、これらはすべて骨格筋の衰弱によるものである。骨格筋の主なカルシウム(Ca2+)放出チャネルをコードするRYR1の原因バリアントは、RyR1チャネルに異なる効果を及ぼす。バリアントは、一般に、筋小胞体(SR)および筋細胞細胞質間の正常なCa2+の流れを妨害し、通常、細胞質への過剰なCa2+漏出を引き起こす。持続的なCa2+漏出は、ECCに必要なSR Ca2+を減少させる。さらに、慢性的なSR Ca2+漏出は、ミトコンドリアのカルシウム過負荷を引き起こし、これがミトコンドリア機能を低下させ、酸化的過負荷およびATP産生の減少として現れる。SR Ca2+漏出は、カルシウム活性化プロテアーゼであるカルパインを活性化することもあり、これが細胞損傷を引き起こす可能性がある。次に、酸化ストレスは、チャネルの酸化およびニトロシル化によりRyR1のCa2+漏出にさらに寄与し得る。
[0108]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、筋ジストロフィーである。筋ジストロフィーの非限定的な例は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型筋ジストロフィー(BMD)、肢帯型筋ジストロフィー(LGMD)、顔面肩甲上腕型ジストロフィー、筋緊張型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー(CMD)、遠位型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、および眼咽頭型筋ジストロフィーを含む。
[0109]デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、小児期の致死的な遺伝性疾患の代表的なものの1つである。DMDに関連するジストロフィンの変異は、ジストロフィンタンパク質の完全な損失をもたらし、それにより筋細胞膜下の細胞骨格と細胞外マトリックスの間の連結が破壊される。この連結は、収縮により誘導される損傷から筋肉を保護し安定化させるために必須である。ジストロフィンの変異による筋細胞膜不安定性は、カスケード効果を有する。主な効果の1つは、細胞質Ca2+濃度の上昇であり、これはCa2+依存性プロテアーゼ(カルパイン)の活性化をもたらす。別の効果は、炎症およびiNOS活性の上昇であり、これはタンパク質、脂質、およびDNAの酸化/ニトロシル化を引き起こす可能性がある。DMDの筋病態は、進行性であり、筋細胞膜の不安定性をはるかに超える。したがって、この病態は、筋細胞膜の不安定性がさらなる損傷に対する感受性を高めていることと一致する。RyR1の過剰な酸化またはニトロシル化は、カルスタビン1とRyR1複合体の相互作用を妨害し、RyR1の漏れやすさおよび筋力低下をもたらす。Rycalを用いた治療は、筋機能の指標を改善する。
[0110]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、がん性悪液質、すなわち、がん関連の筋力低下である。いくつかの実施形態では、がん関連の筋力低下は、例えば、骨転移を有するがんに起因するがん性悪液質である。筋力低下および筋委縮(悪液質)は、がん患者における一般的な腫瘍随伴性の病状である。これらの病状は、著しい疲労を引き起こし、患者の生活の質を劇的に低下させる。特定のがん、例えば、骨転移を伴う前立腺がんおよび乳がんでは、RyR1は酸化され、漏出性になるように誘導される。Rycal化合物の投与による漏出の修復は、筋機能を改善する。本明細書の化合物を用いて治療され得る悪液質を伴うがんの非限定的な例は、乳がん、前立腺がん、骨がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、および消化管がんを含む。これらの病状は、著しい疲労を引き起こし、患者の生活の質を劇的に低下させる。本開示は、例えば、RyR1が漏出性になるように誘導する修飾された(例えば、RyR1の酸化状態)存在に基づいて、がん患者における筋力低下を治療する、予防する、およびその発現の可能性を低減するための方法を提供する。Rycal化合物の投与による漏出の予防は、筋機能を改善することができる。
[0111]いくつかの実施形態では、筋骨格病状または疾患は、加齢に関連した筋量および筋力の減少(サルコペニア)である。サルコペニアは、身体障害および死亡率の上昇に寄与する。高齢マウスのRyR1は、若い(3~6ヶ月)成体のRyR1と比較して、酸化され、システインがニトロシル化され、カルスタビン1が枯渇している場合がある。Rycalを用いた高齢マウスの治療は、カルスタビン1のRyR1への結合を安定化させ、細胞内カルシウム漏出を減少させ、活性酸素種(ROS)を減少させ、強縮性Ca2+放出、筋肉特異的な力、および運動能力を増強する可能性がある。
[0112]いくつかの実施形態では、本開示の結晶性多形体は、漏出性RyR2を介する細胞内カルシウム漏出の発生の可能性を低減することにより、II型糖尿病を治療するのに有用である。この漏出は、ミトコンドリアのカルシウム過負荷を引き起こし、ATP産生を減少させ、これはKATPチャネルの活性化を低下させる。チャネルの活性化の低下は、細胞膜の脱分極を阻止する。この阻止は、インスリン分泌に必要とされるカルシウムの主な供給源である細胞膜電位開口型カルシウムチャネルの活性化を低下させる。
医薬組成物
[0113]本開示の多形体は、そのままで、またはインビボでの投与に適した生物学的に適合する形態でヒトもしくは動物対象に投与するための医薬組成物として、投与され得る。対象は、例えば、高齢の成人、成人、青年期、前青年期、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、患者である。
[0113]本開示の多形体は、そのままで、またはインビボでの投与に適した生物学的に適合する形態でヒトもしくは動物対象に投与するための医薬組成物として、投与され得る。対象は、例えば、高齢の成人、成人、青年期、前青年期、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、患者である。
[0114]いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および/または担体と混合した、単位投薬量の結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩形態1を含む医薬組成物形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および/または担体と混合した、単位剤形の結晶性4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩形態2を含む医薬組成物を提供する。
[0115]投与経路の非限定的な例は、経口、舌下、頬側、非経口(静脈内、筋肉内、または皮下)、経皮(transdermal,per- or trans-cutaneous)、鼻腔内、膣内、直腸、眼、および呼吸(吸入投与による)を含む。投与は、対象の筋肉、例えば、対象の心筋または骨格筋に行うことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、対象の心臓に挿入されたカテーテルを介した心筋細胞への標的化送達を手段として、対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与される。
[0116]固体経口投与のための医薬組成物は、錠剤または糖衣錠、舌下錠、胃耐性錠剤(gastro-resistant tablet)、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤、散剤、および顆粒剤を含む。液体の経口、鼻腔、頬側、または眼投与用のものは、乳剤、溶液、懸濁液、点滴剤、シロップ、およびエアロゾルを含む。化合物は、飲料水を介して、または食物と共に、懸濁液または溶液としても投与され得る。
[0117]薬学的に許容される賦形剤または担体の非限定的な例は、医薬製剤の材料として使用され、充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、界面活性剤(湿潤剤)、緩衝剤(pH調整剤)、懸濁化剤、着色剤、乳化剤、風味改善剤、ゲル化剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、甘味料、等張化剤、分散剤、膨張剤、遅延剤、吸収剤、および/または粘度上昇剤のいずれか1つまたは複数として組み込まれる、有機材料または無機材料を含む。
[0118]薬学的に許容される充填剤/希釈剤の非限定的な例は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロースカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースを含むセルロース誘導体、デンプン、糖、例えばマンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、デキストリン(例えば、マルトデキストリン)、およびアミノ糖を含む。
[0119]薬学的に許容される結合剤の非限定的な例は、微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプンを含む。
[0120]薬学的に許容される崩壊剤の非限定的な例は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、およびクロスポビドンを含む。
[0121]薬学的に許容される滑沢剤の非限定的な例は、ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、および水素添加植物油を含む。
[0122]薬学的に許容される流動促進剤の非限定的な例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および鉱油を含む。
[0123]水分バリア剤の非限定的な例は、ステアリン酸を含む。
[0124]薬学的に許容される可塑剤の非限定的な例は、クエン酸トリエチルを含む。
[0125]薬学的に許容される界面活性剤の非限定的な例は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリエチレングリコール、「ポロキサマー」として知られるポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、モノラウリン酸デカグリセリルおよびモノミリスチン酸デカグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレートなどのソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween)などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノステアレートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの硬化ヒマシ油を含む。
[0126]薬学的に許容される香味剤の非限定的な例は、スクラロースなどの甘味料および合成香味油および香味芳香剤(flavoring aromatic)、天然油、植物、葉、花、および果実からの抽出物、ならびにそれらの組合せを含む。香味剤の非限定的な例は、ケイヒ油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、クローバー油、干し草油、アニス油、ユーカリ、ペパーミント、バニラ、レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油などの柑橘類油、ならびにリンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットなどの果実エッセンスを含む。
[0127]薬学的に許容される顔料または着色剤の非限定的な例は、アルミナ(乾燥水酸化アルミニウム)、アナトー抽出物、炭酸カルシウム、カンタキサンチン、カラメル、β-カロテン、コチニール抽出物、カルミン、銅クロロフィリンカリウムナトリウム(クロロフィリン-銅錯体)、ジヒドロキシアセトン、オキシ塩化ビスマス、合成酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、フェロシアン化第二鉄、水酸化クロムグリーン、酸化クロムグリーン、グアニン、雲母系真珠光沢顔料、パイロフィライト、雲母、歯磨剤、タルク、二酸化チタン、アルミニウム粉末、青銅粉末、銅粉末、および酸化亜鉛を含む。
[0128]緩衝剤またはpH調整剤の非限定的な例は、短鎖脂肪酸、クエン酸、酢酸、塩酸、硫酸、およびフマル酸などの酸性緩衝剤、ならびにトリス、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化マグネシウムなどの塩基性緩衝剤を含む。
[0129]張性増加剤(tonicity enhancing agent)の非限定的な例は、イオン性および非イオン性の薬剤、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、およびデキストロースを含む。
[0130]湿潤剤の非限定的な例は、グリセリン、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールを含む。
[0131]防腐剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルアルコール、クロロヘキシジン、およびポリヘキサメチレンビグアニドを含む。
[0132]抗酸化剤の非限定的な例は、ソルビン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、グリシン、α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、およびブチルヒドロキシトルエン(BHT)を含む。
[0133]いくつかの実施形態では、固体剤形は、コーティングされる。いくつかの実施形態では、固体剤形は、コア、コアを実質的に取り囲むサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に取り囲むコーティング層を含む。
[0134]いくつかの実施形態では、サブコーティング層は、膨潤性疎水性ポリマー層(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などの膨潤性ポリマーを含む。
[0135]いくつかの実施形態では、コーティング層は、腸溶性ポリマーを含む。腸溶性ポリマーの非限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ヒプロメロースアセテートスクシネート、HPMC-AS)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸/メタクリル酸エステル共重合体(例えば、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)、メタクリル酸/アクリル酸エステル共重合体、シェラック(アロイリット酸(aleurtic acid)のエステル)を含む。
[0136]いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、対象による経口摂取のための液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、または懸濁液を製剤化するために使用される。経口溶解製剤に使用される溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、DMSO、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水(PBS)、リン酸ナトリウム緩衝液、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液(HEPES)、3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸緩衝液(MOPS)、ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液(PIPES)、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液(SSC)を含み得る。経口溶解製剤に使用される共溶媒の非限定的な例は、スクロース、尿素、クレマフォール、およびリン酸カリウム緩衝液を含み得る。
[0137]非経口注射のための医薬組成物は、水性または非水性であり得る無菌溶液、分散液、懸濁液、乳剤、および注射用溶液または分散液の再構成のための無菌粉末も含み得る。多形体は、対象の血液と等張である無菌水溶液と組み合わされ得る。製剤は、密封されたアンプルまたはバイアルなどの単位用量または複数用量容器で提供される。製剤は、限定されないが、筋膜上、関節内、頭蓋内、皮内、髄腔内、筋肉内、眼窩内、腹腔内、脊髄内、胸骨内、血管内、静脈内、実質内、皮下、もしくは舌下を含む注射の任意の様式により、または対象の心臓へのカテーテルを手段として送達される。
[0138]直腸内または膣内投与のための医薬組成物は、坐剤である場合があり、経皮(per- or trans-cutaneous)投与のためのものは、散剤、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲル、およびパッチを含む。
[0139]経皮投与の場合、化合物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、またはN-メチルピロリドンなどの皮膚浸透促進剤と組み合わされ得る。これらの薬剤は、皮膚の透過性を高め、化合物が皮膚を通って血流へと浸透するのを可能にする。化合物/促進剤組成物は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン/酢酸ビニル、またはポリビニルピロリドンなどの高分子物質とさらに組み合わされ、ゲル形態の組成物を提供することができ、これは溶媒に溶解され、所望の粘度まで蒸発され、そして裏当て材に塗布されてパッチを提供する。
[0140]薬学的に許容される賦形剤は、組成物の約0.1質量%~約99質量%の質量で医薬組成物に存在することができる。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、製剤の約0.1質量%~約95質量%、約0.11質量%~約90質量%、約0.1質量%~約85質量%、約0.1質量%~約80質量%、約0.1質量%~約75質量%、約0.1質量%~約70質量%、約0.1質量%~約65質量%、約0.1質量%~約60質量%、約0.1質量%~約55質量%、約0.1質量%~約50質量%、約0.1質量%~約45質量%、約0.11質量%~約40質量%、約0.1質量%~約35質量%、約0.1質量%~約30質量%、約0.1質量%~約25質量%、約0.1質量%~約20質量%、約0.1質量%~約15質量%、約0.1質量%~約10質量%、約0.1質量%~約5質量%、約0.1質量%~約1質量%の質量で医薬組成物に存在することができる。
[0141]薬学的に許容される賦形剤は、製剤の約0.1質量%、0.2質量%、0.3質量%、0.4質量%、0.5質量%、0.6質量%、0.7質量%、0.8質量%、0.9質量%、1質量%、約2質量%、約3質量%、約4質量%、約5質量%、約6質量%、約質量7%、約8質量%、約9質量%、約10質量%、約11質量%、約12質量%、約13質量%、約14質量%、約15質量%、約16質量%、約17質量%、約18質量%、約19質量%、約20質量%、約21質量%、約22質量%、約23質量%、約24質量%、約25質量%、約26質量%、約27質量%、約28質量%、約29質量%、約30質量%、約31質量%、約32質量%、約33質量%、約34質量%、約35質量%、約36質量%、約37質量%、約38質量%、約39質量%、約40質量%、約41質量%、約42質量%、約43質量%、約44質量%、約45質量%、約46質量%、約47質量%、約48質量%、約49質量%、約50質量%、約51質量%、約52質量%、約53質量%、約54質量%、約55質量%、約56質量%、約57質量%、約58質量%、約59質量%、約60質量%、約61質量%、約62質量%、約63質量%、約64質量%、約65質量%、約66質量%、約67質量%、約68質量%、約69質量%、約70質量%、約71質量%、約72質量%、約73質量%、約74質量%、約75質量%、約76質量%、約77質量%、約78質量%、約79質量%、約80質量%、約81質量%、約82質量%、約83質量%、約84質量%、約85質量%、約86質量%、約87質量%、約88質量%、約89質量%、約90質量%、約91質量%、約92質量%、約93質量%、約94質量%、約95質量%、約96質量%、約97質量%、約98質量%、約99質量%、約99.1質量%、約99.2質量%、約99.3質量%、約99.4質量%、約99.5質量%、約99.6質量%、約99.7質量%、約99.8質量%、または約99.9質量%で存在することができる。
[0142]本開示の方法に従って、これらの化合物のいずれも、対象、特に対象の細胞におけるRyR-結合カルスタビンのレベルの低下を制限するまたは予防するのに有効な量で対象に投与する(または対象の細胞と接触させる)ことができる。あるいは、本開示の方法は、本明細書に記載のRyR関連病状を治療するまたは予防するのに有効な量の化合物を投与するステップを含む。
[0143]いくつかの実施形態では、対象におけるRyR-結合カルスタビンのレベルの低下を制限するもしくは予防する、および/またはRyRに関連する病状を治療するもしくは予防するのに有効な化合物の適切な量は、1日あたり約100~約500mgの範囲、例えば、1日あたり約100mg、1日あたり約120mg、1日あたり約140mg、1日あたり約160mg、1日あたり約180mg、1日あたり約200mg、1日あたり約220mg、1日あたり約240mg、1日あたり約260mg、1日あたり約280mg、1日あたり約300mg、1日あたり約320mg、1日あたり約340mg、1日あたり約360mg、1日あたり約380mg、1日あたり約400mg、1日あたり約420mg、1日あたり約440mg、1日あたり約460mg、1日あたり約480mg、または1日あたり約500mgである。
[0144]本明細書に記載の化合物は、組成物中に約1mg~約2000mg;約1mg~約1000mg;約1mg~約500mg;約5mg~約1000mg、約5mg~約500mg、約5mg~約100mg、約10mg~約50mg、約50mg~約250mg、約100mg~約200mg、約1mg~約50mg、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約300mg~約350mg、約350mg~約400mg、約400mg~約450mg、約450mg~約500mg、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600mg~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、または約950mg~約1000mgの範囲で存在することができる。
[0145]本明細書に記載の化合物は、組成物中に約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgの量で存在することができる。
[0146]いくつかの実施形態では、用量は、対象の質量で割った薬物の量、例えば、対象体重1キログラムあたりの薬物ミリグラムを単位として表され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約5mg/kg~約50mg/kg、約250mg/kg~約2000mg/kg、約10mg/kg~約800mg/kg、約50mg/kg~約400mg/kg、約100mg/kg~約300mg/kg、または約150mg/kg~約200mg/kgの範囲の量で投与される。
[0147]いくつかの実施形態では、治療有効用量は、1日あたり約100mg~約200mgである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、1日あたり200mgである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、1日あたり120mgである。
実施例1
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸の調製
[0148]4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸を、以下に記載するように調製した。
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸の調製
[0148]4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸を、以下に記載するように調製した。
[0149]段階1:7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]チアゼピン(「アミン」)
2-(4-メトキシフェニルチオ)エタンアミン(1)
[0150]4-メトキシチオフェノール(50g、0.357mol)、2-クロロエチルアミン一塩酸塩(39.8g、0.343mol.)、K2CO3(78.8g、0.57mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(32mL、0.178mol)を、テトラヒドロフラン(THF)中で混合した。混合物を減圧下で5分間脱気し、アルゴン下で一晩還流させながら加熱した。溶媒を除去し、水をフラスコに加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、ジクロロメタンを除去し、濃HClを加え、次いで水を加えた。溶液を1:1酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンで抽出した。水層を2M NaOHでpH10に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、標的化合物を得た。
[0150]4-メトキシチオフェノール(50g、0.357mol)、2-クロロエチルアミン一塩酸塩(39.8g、0.343mol.)、K2CO3(78.8g、0.57mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(32mL、0.178mol)を、テトラヒドロフラン(THF)中で混合した。混合物を減圧下で5分間脱気し、アルゴン下で一晩還流させながら加熱した。溶媒を除去し、水をフラスコに加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、ジクロロメタンを除去し、濃HClを加え、次いで水を加えた。溶液を1:1酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンで抽出した。水層を2M NaOHでpH10に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、標的化合物を得た。
ベンジル2-(4-メトキシフェニルチオ)エチルカルバメート(2)
[0151]化合物1(8.0g、43.7mmol)、重炭酸ナトリウム(12.1g、144mmol)、水、およびジクロロメタンを含むフラスコにクロロギ酸ベンジル(8.2g、48.1mmol、ジクロロメタン100mLに希釈)を0℃で滴下添加した。添加後、混合物をr.t.で5時間撹拌した。有機層を回収し、水溶液をジクロロメタン100mLで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた固体をTHF/ヘキサン(1:10)でトリチュレートした。固体を回収し、乾燥させて標的生成物を残した。
[0151]化合物1(8.0g、43.7mmol)、重炭酸ナトリウム(12.1g、144mmol)、水、およびジクロロメタンを含むフラスコにクロロギ酸ベンジル(8.2g、48.1mmol、ジクロロメタン100mLに希釈)を0℃で滴下添加した。添加後、混合物をr.t.で5時間撹拌した。有機層を回収し、水溶液をジクロロメタン100mLで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた固体をTHF/ヘキサン(1:10)でトリチュレートした。固体を回収し、乾燥させて標的生成物を残した。
ベンジル7-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]チアゼピン-4(5H)-カルボキシレート(3)
[0152]トルエン中の化合物2(7.3g、23mmol)、パラホルムアルデヒド(6.9g 0.23mol)、およびp-トルエンスルホン酸(1.45g、7.6mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。r.t.まで冷却した後、固体をろ別した。溶液を飽和炭酸ナトリウムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を除去した後、標的生成物を液体として得た。
[0152]トルエン中の化合物2(7.3g、23mmol)、パラホルムアルデヒド(6.9g 0.23mol)、およびp-トルエンスルホン酸(1.45g、7.6mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。r.t.まで冷却した後、固体をろ別した。溶液を飽和炭酸ナトリウムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を除去した後、標的生成物を液体として得た。
7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]チアゼピン臭化水素酸塩(アミン)
[0153]化合物3(10g、30mmol)を濃HCl、水、およびジオキサンと混合した。混合物を100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒およびHClのほとんどを減圧下で除去した。水を溶液に加え、固体をろ別した。水溶液をEtOAc/ヘキサン(1:1)で抽出し、NaOH 15gを加えることにより塩基性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し液体を得て、室温(r.t.)で静置後に固体化し、標的化合物を得た。
[0153]化合物3(10g、30mmol)を濃HCl、水、およびジオキサンと混合した。混合物を100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒およびHClのほとんどを減圧下で除去した。水を溶液に加え、固体をろ別した。水溶液をEtOAc/ヘキサン(1:1)で抽出し、NaOH 15gを加えることにより塩基性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し液体を得て、室温(r.t.)で静置後に固体化し、標的化合物を得た。
[0154]ステージ2:-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸
[0155]スキーム2では、Lは、脱離基であり、これは例として、ハロゲンまたはスルホネート(R’がアルキルまたはアリールであるOSO2R’、例えば、OMs(メシレート)またはOTs(トシレート))である。アミン(4)(1mmol)をジクロロメタンに溶解させた。溶液にアルキル化試薬(5)(1mmol)、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を直接シリカゲルカラムにロードし、ヘキサン/EtOAc (2:1、v/v)で溶出して所望の生成物を得た。
実施例2
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩-形態1の調製
[0156]実施例1と同様にして4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸を調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム3に描かれるように、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸をイソプロパノールの存在下でフマル酸で塩化した。冷却した後、得られた生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄して表題生成物を得た。
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩-形態1の調製
[0156]実施例1と同様にして4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸を調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム3に描かれるように、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸をイソプロパノールの存在下でフマル酸で塩化した。冷却した後、得られた生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄して表題生成物を得た。
[0157]形態1は、任意選択で表3に記載の粒径分布に研磨することができる。
実施例3
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩-形態2の調製
[0158]実施例1と同様にして4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸を調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム4に描かれるように、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸をジメチルスルホキシドおよび水の混合物の存在下でフマル酸で塩化した。冷却した後、得られた生成物をろ過し、水およびアセトンで洗浄して所望の生成物を得た。
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩-形態2の調製
[0158]実施例1と同様にして4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸を調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム4に描かれるように、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸をジメチルスルホキシドおよび水の混合物の存在下でフマル酸で塩化した。冷却した後、得られた生成物をろ過し、水およびアセトンで洗浄して所望の生成物を得た。
[0159]形態2は、任意選択で表4に記載の粒径分布に研磨することができる。
実施例4
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩形態1および形態2の安定性
[0160]図5に示されるように、形態1は、24ヶ月後も安定であった。上のパネルは、開始時の多形体を示し、下の3つのパネルは、24ヶ月後の多形体を示す。図5パネルA:初期対照;図5パネルB:25℃/60%相対湿度(RH)の安定性チャンバー内で開放瓶中2年間保存した試料;図5パネルC:40℃/75%RHの安定性チャンバー内で密閉瓶中2年間保存した試料;図5パネルD:40℃/75%RHの安定性チャンバー内で開放瓶中2年間保存した試料;
[0161]図10に示されるように、形態2は、24ヶ月後も安定であった。上のパネルは、開始時の多形体を示し、下のパネルは、3、6、12、および24ヶ月後の多形体を示す。
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩形態1および形態2の安定性
[0160]図5に示されるように、形態1は、24ヶ月後も安定であった。上のパネルは、開始時の多形体を示し、下の3つのパネルは、24ヶ月後の多形体を示す。図5パネルA:初期対照;図5パネルB:25℃/60%相対湿度(RH)の安定性チャンバー内で開放瓶中2年間保存した試料;図5パネルC:40℃/75%RHの安定性チャンバー内で密閉瓶中2年間保存した試料;図5パネルD:40℃/75%RHの安定性チャンバー内で開放瓶中2年間保存した試料;
[0161]図10に示されるように、形態2は、24ヶ月後も安定であった。上のパネルは、開始時の多形体を示し、下のパネルは、3、6、12、および24ヶ月後の多形体を示す。
[0162]形態1および形態2をアセトニトリル/水、アセトン/水、およびメタノール/水混合物中の様々な溶媒中で混合することにより、競合的スラリー実験を15℃(表5)または40℃(表6)で行った。メタノール/水混合物中では、形態1および形態2のスラリーは、形態2およびメタノール溶媒和物(形態3)の混合物が観察されたメタノール/水(20/80 v/v)を除き、15℃または40℃での試験した溶媒混合比のすべてでメタノール溶媒和物へと変換した。アセトニトリル/水混合物中では、形態1および形態2のスラリーは、15℃(表5)または40℃(表6)での試験した溶媒混合比のすべてでアセトニトリル溶媒和物(形態4)へと変換した。アセトン/水混合物中では、形態1および形態2のスラリーは、すべての試験条件で形態2へと変換した。この結果から、水、アセトン、または水/アセトン混合物は、結晶形態2をもたらした。
[0163]これらの実験では、形態2は、形態1よりも安定であった。DSC分析は、形態2の方が形態1よりも融点が高く、融解のエンタルピーが大きいことを示し(図2および図7を比較)、形態2が形態1よりも安定であるという結論を支持している。しかし、形態1は、形態2への変換を全く検出することなく少なくとも24ヶ月保存することができる(図5)。
実施例5
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩形態2の安定性
[0164]4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩形態2の安定性を様々な条件下で24ヶ月まで評価した。結果を表7~10に示す。
4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩形態2の安定性
[0164]4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩形態2の安定性を様々な条件下で24ヶ月まで評価した。結果を表7~10に示す。
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
実施例6
方法
[0169]XRD:測定条件は、表11に記載される。
方法
[0169]XRD:測定条件は、表11に記載される。
[0170]ピークサーチ
ピークサーチは、Highscore Plus v4.6で行った。
以下のパラメーターを自動ピークサーチに適用した:
- 最小有意度=「1」
- 最小先端幅(tip width)=「0.01」
- 最大先端幅=「1」
- ピークベース幅=「2」
- 方法=「平滑化ピークの頂上」
[0171]デフォルトのプロファイルフィッティングを行った後、検出されなかったピークを手動で追加した。その後、デフォルトのプロファイルフィッティングを再び行った。
ピークサーチは、Highscore Plus v4.6で行った。
以下のパラメーターを自動ピークサーチに適用した:
- 最小有意度=「1」
- 最小先端幅(tip width)=「0.01」
- 最大先端幅=「1」
- ピークベース幅=「2」
- 方法=「平滑化ピークの頂上」
[0171]デフォルトのプロファイルフィッティングを行った後、検出されなかったピークを手動で追加した。その後、デフォルトのプロファイルフィッティングを再び行った。
校正
[0172]XRD機器の校正および性能確認は、年に1回、反射モードでの完全な性能確認および透過モードでの直線性チェックで行った。
[0172]XRD機器の校正および性能確認は、年に1回、反射モードでの完全な性能確認および透過モードでの直線性チェックで行った。
反射モードでの性能確認
[0173]直線性:Panalytical 640ケイ素錠剤参照試料を用いて以下の角度で行った:28.441°、47.300°、56.119°、69.126°、76.372°、88.025°、94.946°、106.701°、および114.083°2シータ。直線性係数は、0.03°2シータ以下であった。
[0173]直線性:Panalytical 640ケイ素錠剤参照試料を用いて以下の角度で行った:28.441°、47.300°、56.119°、69.126°、76.372°、88.025°、94.946°、106.701°、および114.083°2シータ。直線性係数は、0.03°2シータ以下であった。
[0174]定量分析:NIST焼結アルミナディスクを用いて以下の角度で行った(waserformed):25.6°、35.1°、43.4°、52.5°、57.5°、76.9°、および77.2°、89.0°、および101.1°2シータ。各回折ピークの相対強度は、NISTにより与えられた理論値と比較して14%以下であった。
[0175]分解能:NIST焼結アルミナディスクを用いて以下の角度で行った:57.5°2シータ。結果は、0.09°2シータ以下であった。
[0176]透過モードでの直線性チェック:NISTケイ素粉末参照を用いて以下の角度で行った:28.441°、47.300°、56.119°、69.126°、および76.372°2シータ。直線性係数は、0.03°2シータ以下であった。
熱分析-示差走査熱量測定
[0177]融点は、示差走査熱量測定(DSC)により測定した。DSCは、(a)4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料を20℃で平衡化させること、および(b)DSC Q1000またはDSC Q2000示差走査熱量測定機器を使用して、温度を10℃/分で250℃に上昇させることにより行った。
[0177]融点は、示差走査熱量測定(DSC)により測定した。DSCは、(a)4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料を20℃で平衡化させること、および(b)DSC Q1000またはDSC Q2000示差走査熱量測定機器を使用して、温度を10℃/分で250℃に上昇させることにより行った。
熱分析-熱重量分析
[0178]熱重量分析(TGA)を行った。4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料10~20mgを、窒素パージしたアルミパンに入れた。試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化した。試料を窒素パージ下、約10℃/分の走査速度で250℃に加熱した。TGA Q5000熱重量分析機器を使用した。
[0178]熱重量分析(TGA)を行った。4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料10~20mgを、窒素パージしたアルミパンに入れた。試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化した。試料を窒素パージ下、約10℃/分の走査速度で250℃に加熱した。TGA Q5000熱重量分析機器を使用した。
熱分析-動的蒸気収着
[0179]DVS固有機器を使用して相対湿度の関数として4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の質量変動を測定することにより、動的蒸気収着(DVS)分析を行った。4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料5mg~10mgを、湿度制御下、25℃のDVS固有機器の試料パンに入れた。相対湿度の関数として質量変動を記録した。
[0179]DVS固有機器を使用して相対湿度の関数として4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の質量変動を測定することにより、動的蒸気収着(DVS)分析を行った。4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸、ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料5mg~10mgを、湿度制御下、25℃のDVS固有機器の試料パンに入れた。相対湿度の関数として質量変動を記録した。
[0180]DVSの測定は、(a)結晶形態の試料を、6時間の質量変動が1分あたり0.002%未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで90%相対湿度で平衡化させることと、(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることとを含む。
参照による組込み
[0181]本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示される場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
[0181]本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示される場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
実施形態
[0182]実施形態1.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。
[0182]実施形態1.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。
[0183]実施形態2.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態が、実質的に図2に示される示差走査熱量測定プロファイルにより特徴付けられる、実施形態1に記載の組成物。
[0184]実施形態3.結晶形態のX線回折パターンが、
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、実施形態1または2に記載の組成物。
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、実施形態1または2に記載の組成物。
[0185]実施形態4.9.8±0.1、11.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、および22.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、実施形態3に記載の組成物。
[0186]実施形態5.9.8±0.1、11.0±0.1、11.8±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、および22.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、実施形態3または4に記載の組成物。
[0187]実施形態6.9.8±0.1、11.0±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、22.6±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、実施形態3~5のいずれか1つに記載の組成物。
[0188]実施形態7.実質的に図1に示されるX線回折ピークが観察される、実施形態3~6のいずれか1つに記載の組成物。
[0189]実施形態8.結晶形態の熱重量分析が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化させること、および
(b)熱重量分析機器を使用して、温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、実質的に図3に示される熱重量分析プロファイルが得られる、実施形態1~7のいずれか1つに記載の組成物。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化させること、および
(b)熱重量分析機器を使用して、温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、実質的に図3に示される熱重量分析プロファイルが得られる、実施形態1~7のいずれか1つに記載の組成物。
[0190]実施形態9.結晶形態の動的蒸気収着プロファイルが、
(a)前記結晶形態の試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間得られるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、
(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、
(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間得られるまで90%相対湿度で平衡化させることと、
(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、
(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、
(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることと
により得られる場合、実質的に図4に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、実施形態1~8のいずれか1つに記載の組成物。
(a)前記結晶形態の試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間得られるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、
(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、
(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間得られるまで90%相対湿度で平衡化させることと、
(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、
(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、
(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることと
により得られる場合、実質的に図4に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、実施形態1~8のいずれか1つに記載の組成物。
[0191]実施形態10.結晶形態が、実質的に無水である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の組成物。
[0192]実施形態11.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約90質量%が、約20ミクロン以下の直径を含む、実施形態1~10のいずれか1つに記載の組成物。
[0193]実施形態12.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、10ミクロン以下の直径を含む、実施形態1~10のいずれか1つに記載の組成物。
[0194]実施形態13.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約6.9ミクロン~約9.75ミクロンの直径を含む、実施形態1~10のいずれか1つに記載の組成物。
[0195]実施形態14.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、組成物。
[0196]実施形態15.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる、組成物。
[0197]実施形態16.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
a.イソプロパノールの存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含み、
その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、合成方法。
a.イソプロパノールの存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含み、
その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、合成方法。
[0198]実施形態17.(i)a.で生成された反応混合物を冷却するステップであって、b.より前に行われるステップをさらに含む、実施形態16に記載の方法。
[0199]実施形態18.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む粒子の粒径を測定するステップをさらに含む、実施形態16または17に記載の方法。
[0200]実施形態19.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む粒子の粒径を下げるステップをさらに含む、実施形態16~18のいずれか1つに記載の方法。
[0201]実施形態20.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約90質量%が、約20ミクロン以下の直径を含む、実施形態19に記載の方法。
[0202]実施形態21.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約10ミクロン以下の直径を含む、実施形態19に記載の方法。
[0203]実施形態22.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約6.9ミクロン~約9.75ミクロンの直径を含む、実施形態19に記載の方法。
[0204]実施形態23.201~203℃(Tonset)の融点を有する4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
a.イソプロパノールの存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含む合成方法。
a.イソプロパノールの存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含む合成方法。
[0205]実施形態24.単位剤形の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。
[0206]実施形態25.単位剤形が、固体剤形である、実施形態24に記載の医薬組成物。
[0207]実施形態26.単位剤形が、錠剤である、実施形態24または25に記載の医薬組成物。
[0208]実施形態27.単位剤形が、胃耐性錠剤である、実施形態26に記載の医薬組成物。
[0209]実施形態28.単位剤形が、経口投与に適している、実施形態24~27のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[0210]実施形態29.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸の質量に基づいて、結晶形態約20mg~約200mgを含む、実施形態24~28のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[0211]実施形態30.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸の質量に基づいて、結晶形態約20mgを含む、実施形態29に記載の医薬組成物。
[0212]実施形態31.結晶形態約23.5mg~約235mgを含む、実施形態24~28のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[0213]実施形態32結晶形態約23.5mgを含む、実施形態31に記載の医薬組成物。
[0214]実施形態33.単位剤形の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
[0215]実施形態34.病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、方法。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、方法。
[0216]実施形態35.病状が、心臓の病状である、実施形態34に記載の方法。
[0217]実施形態36.心臓の病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、実施形態35に記載の方法。
[0218]実施形態37.心臓の病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、実施形態35に記載の方法。
[0219]実施形態38.心臓の病状が、心不全である、実施形態35に記載の方法。
[0220]実施形態39.心不全が、うっ血性心不全である、実施形態38に記載の方法。
[0221]実施形態40.心不全が、慢性心不全である、実施形態38に記載の方法。
[0222]実施形態41.心不全が、駆出率が低下した心不全である、実施形態38に記載の方法。
[0223]実施形態42.心不全が、駆出率が維持された心不全である、実施形態38に記載の方法。
[0224]実施形態43.対象が、植込み型除細動器を有する心不全患者である、実施形態38に記載の方法。
[0225]実施形態44.心不全が、急性心不全である、実施形態38に記載の方法。
[0226]実施形態45.対象が、心筋梗塞後の心機能の維持を必要とする心不全患者である、実施形態38に記載の方法。
[0227]実施形態46.心臓の病状が、心筋梗塞である、実施形態35に記載の方法。
[0228]実施形態47.心臓の病状が、心臓の虚血/再灌流損傷を含む、実施形態35に記載の方法。
[0229]実施形態48.病状が、筋骨格病状である、実施形態34に記載の方法。
[0230]実施形態49.筋骨格病状が、先天性ミオパチーである、実施形態48に記載の方法。
[0231]実施形態50.先天性ミオパチーが、RYR1関連ミオパチーである、実施形態49に記載の方法。
[0232]実施形態51.筋骨格病状が、筋ジストロフィーである、実施形態48に記載の方法。
[0233]実施形態52.筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、実施形態51に記載の方法。
[0234]実施形態53.筋骨格病状が、サルコペニアである、実施形態48に記載の方法。
[0235]実施形態54.病状が、がん関連の筋力低下である、実施形態34に記載の方法。
[0236]実施形態55.がん関連の筋力低下が、がん性悪液質である、実施形態54に記載の方法。
[0237]実施形態56.がん性悪液質が、骨転移を有するがんに起因する、実施形態55に記載の方法。
[0238]実施形態57.病状が、糖尿病である、実施形態34に記載の方法。
[0239]実施形態58.病状が、悪性高熱症である、実施形態34に記載の方法。
[0240]実施形態59.治療有効量が、1日あたり約100mg~約200mgである、実施形態34~58のいずれか1つに記載の方法。
[0241]実施形態60.治療有効量が、1日あたり約120mgである、実施形態34~58のいずれか1つに記載の方法。
[0242]実施形態61.治療有効量が、1日あたり約200mgである、実施形態34~58のいずれか1つに記載の方法。
[0243]実施形態62.病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態が、201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、方法。
[0244]実施形態63.病状を治療する方法において使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。
[0245]実施形態64.病状を治療する方法において使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、組成物。
[0246]実施形態65.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。
[0247]実施形態66.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態が、実質的に図7に示される示差走査熱量測定プロファイルにより特徴付けられる、実施形態65に記載の組成物。
[0248]実施形態67.結晶形態のX線回折パターンが、
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、実施形態65または66に記載の組成物。
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、実施形態65または66に記載の組成物。
[0249]実施形態68.7.3±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、22.4±0.1、および24.4±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、実施形態67に記載の組成物。
[0250]実施形態69.7.3±0.1、11.1±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、19.2±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、および24.4±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、実施形態67または68に記載の組成物。
[0251]実施形態70.7.3±0.1、11.0±0.1、11.1±0.1、11.5±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.2±0.1、20.2±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、実施形態67~69のいずれか1つに記載の組成物。
[0252]実施形態71.実質的に図6に示されるX線回折ピークが観察される、実施形態67~70のいずれか1つに記載の組成物。
[0253]実施形態72.結晶形態の熱重量分析が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化させること、および
(b)熱重量分析機器を使用して、温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、実質的に図8に示される熱重量分析プロファイルが得られる、実施形態65~71のいずれか1つに記載の組成物。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化させること、および
(b)熱重量分析機器を使用して、温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、実質的に図8に示される熱重量分析プロファイルが得られる、実施形態65~71のいずれか1つに記載の組成物。
[0254]実施形態73.結晶形態の動的蒸気収着プロファイルが、
(a)前記結晶形態の試料を、6時間の質量変動が1分あたり0.002%未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、
(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、
(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで90%相対湿度で平衡化させることと、
(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、
(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、
(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることと
により得られる場合、実質的に図9に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、実施形態65~72のいずれか1つに記載の組成物。
(a)前記結晶形態の試料を、6時間の質量変動が1分あたり0.002%未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、
(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、
(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで90%相対湿度で平衡化させることと、
(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、
(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、
(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることと
により得られる場合、実質的に図9に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、実施形態65~72のいずれか1つに記載の組成物。
[0255]実施形態74.結晶形態が、実質的に無水である、実施形態65~73のいずれか1つに記載の組成物。
[0256]実施形態75.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約90質量%が、約90ミクロン以下の直径を含む、実施形態65~74のいずれか1つに記載の組成物。
[0257]実施形態76.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、30ミクロン以下の直径を含む、実施形態65~74のいずれか1つに記載の組成物。
[0258]実施形態77.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約10ミクロン~約30ミクロンの直径を含む、実施形態65~74のいずれか1つに記載の組成物。
[0259]実施形態78.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、組成物。
[0260]実施形態79.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる、組成物。
[0261]実施形態80.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
a.ジメチルスルホキシド(DMSO)および水の混合物の存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含み、
その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、合成方法。
a.ジメチルスルホキシド(DMSO)および水の混合物の存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含み、
その結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、合成方法。
[0262]実施形態81.(i)a.で生成された反応混合物を冷却するステップであって、b.より前に行われるステップをさらに含む、実施形態80に記載の方法。
[0263]実施形態82.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む粒子の粒径を測定するステップをさらに含む、実施形態80または81に記載の方法。
[0264]実施形態83.4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の粒径を下げるステップをさらに含む、実施形態80~82のいずれか1つに記載の方法。
[0265]実施形態84.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約90質量%が、約90ミクロン以下の直径を含む、実施形態83に記載の方法。
[0266]実施形態85.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約30ミクロン以下の直径を含む、実施形態83に記載の方法。
[0267]実施形態86.結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約50質量%が、約10ミクロン~約30ミクロンの直径を含む、実施形態83に記載の方法。
[0268]実施形態87.208~210℃(Tonset)の融点を有する4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
a.ジメチルスルホキシド(DMSO)および水の混合物の存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含む合成方法。
a.ジメチルスルホキシド(DMSO)および水の混合物の存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含む合成方法。
[0269]実施形態88.単位剤形の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。
[0270]実施形態89.単位剤形が、固体剤形である、実施形態88に記載の医薬組成物。
[0271]実施形態90.単位剤形が、錠剤である、実施形態88または89に記載の医薬組成物。
[0272]実施形態91.単位剤形が、胃耐性錠剤である、実施形態90に記載の医薬組成物。
[0273]実施形態92.単位剤形が、経口投与に適している、実施形態88~91のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[0274]実施形態93.結晶形態約20mg~約200mgを含む、実施形態88~92のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[0275]実施形態94.結晶形態約20mgを含む、実施形態93に記載の医薬組成物。
[0276]実施形態95.結晶約23.5mg~約235mgを含む、実施形態88~92のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[0277]実施形態96.結晶形態約23.5mgを含む、実施形態95に記載の医薬組成物。
[0278]実施形態97.単位剤形の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
[0279]実施形態98.病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。
[0280]実施形態99.病状が、心臓の病状である、実施形態98に記載の方法。
[0281]実施形態100.心臓の病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、実施形態99に記載の方法。
[0282]実施形態101.心臓の病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、実施形態99に記載の方法。
[0283]実施形態102.心臓の病状が、心不全である、実施形態99に記載の方法。
[0284]実施形態103.心不全が、うっ血性心不全である、実施形態102に記載の方法。
[0285]実施形態104.心不全が、慢性心不全である、実施形態102に記載の方法。
[0286]実施形態105.心不全が、駆出率が低下した心不全である、実施形態102に記載の方法。
[0287]実施形態106.心不全が、駆出率が維持された心不全である、実施形態102に記載の方法。
[0288]実施形態107.対象が、植込み型除細動器を有する心不全患者である、実施形態102に記載の方法。
[0289]実施形態108.心不全が、急性心不全である、実施形態102に記載の方法。
[0290]実施形態109.対象が、心筋梗塞後の心機能の維持を必要とする心不全患者である、実施形態102に記載の方法。
[0291]実施形態110.心臓の病状が、心筋梗塞である、実施形態99に記載の方法。
[0292]実施形態111.心臓の病状が、心臓の虚血/再灌流損傷を含む、実施形態99に記載の方法。
[0293]実施形態112.病状が、筋骨格病状である、実施形態98に記載の方法。
[0294]実施形態113.筋骨格病状が、先天性ミオパチーである、実施形態112に記載の方法。
[0295]実施形態114.先天性ミオパチーが、RYR1関連ミオパチーである、実施形態113に記載の方法。
[0296]実施形態115.筋骨格病状が、筋ジストロフィーである、実施形態112に記載の方法。
[0297]実施形態116.筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、実施形態115に記載の方法。
[0298]実施形態117.筋骨格病状が、サルコペニアである、実施形態112に記載の方法。
[0299]実施形態118.病状が、がん関連の筋力低下である、実施形態98に記載の方法。
[0300]実施形態119.がん関連の筋力低下が、がん性悪液質である、実施形態118に記載の方法。
[0301]実施形態120.がん性悪液質が、骨転移を有するがんに起因する、実施形態119に記載の方法。
[0302]実施形態121.病状が、糖尿病である、実施形態98に記載の方法。
[0303]実施形態122.病状が、悪性高熱症である、実施形態98に記載の方法。
[0304]実施形態123.治療有効量が、1日あたり約100mg~約200mgである、実施形態98~122のいずれか1つに記載の方法。
[0305]実施形態124.治療有効量が、1日あたり約120mgである、実施形態98~122のいずれか1つに記載の方法。
[0306]実施形態125.治療有効量が、1日あたり約200mgである、実施形態98~122のいずれか1つに記載の方法。
[0307]実施形態126.病状を治療する方法であって、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、方法。
[0308]実施形態127.病状の治療に使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。
[0309]実施形態128.病状を治療する方法において使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、組成物。
[0310]実施形態129.胃耐性錠剤を含む医薬組成物であって、その胃耐性錠剤が、活性成分として4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される担体を含み、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。
[0311]実施形態130.RYR1関連ミオパチーを治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、胃耐性錠剤を含み、その胃耐性錠剤が、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。
[0312]実施形態131.治療有効量が、1日あたり約100mg~約200mgである、実施形態130に記載の方法。
[0313]実施形態132.治療有効量が、1日あたり約120mgである、実施形態130または131に記載の方法。
[0314]実施形態133.治療有効量が、1日あたり約200mgである、実施形態130または131に記載の方法。
[0315]実施形態134.カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍を治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、その胃耐性錠剤が、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。
[0316]実施形態135.治療有効量が、1日あたり約100mg~約200mgである、実施形態134に記載の方法。
[0317]実施形態136.治療有効量が、1日あたり約120mgである、実施形態134または135に記載の方法。
[0318]実施形態137.治療有効量が、1日あたり約200mgである、実施形態134または135に記載の方法。
[0319]実施形態138.胃耐性錠剤を含む医薬組成物であって、その胃耐性錠剤が、活性成分として治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[0320]実施形態139.RYR1関連ミオパチーを治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、その胃耐性錠剤が、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、方法。
[0321]実施形態140.カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍を治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、その胃耐性錠剤が、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、方法。
Claims (92)
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。 - 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態が、実質的に図7に示される示差走査熱量測定プロファイルにより特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 結晶形態のX線回折パターンが、
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、請求項1に記載の組成物。 - 7.3±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、22.4±0.1、および24.4±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、請求項3に記載の組成物。
- 7.3±0.1、11.1±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、19.2±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、および24.4±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、請求項3に記載の組成物。
- 7.3±0.1、11.0±0.1、11.1±0.1、11.5±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.2±0.1、20.2±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、請求項3に記載の組成物。
- 実質的に図6に示されるX線回折ピークが観察される、請求項3に記載の組成物。
- 結晶形態の熱重量分析が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化させること、および
(b)熱重量分析機器を使用して、温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、実質的に図8に示される熱重量分析プロファイルが得られる、請求項1に記載の組成物。 - 結晶形態の動的蒸気収着プロファイルが、
(a)前記結晶形態の試料を、6時間の質量変動が1分あたり0.002%未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、
(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、
(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで90%相対湿度で平衡化させることと、
(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、
(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、
(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることと
により得られる場合、実質的に図9に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、請求項1に記載の組成物。 - 結晶形態が、実質的に無水である、請求項1に記載の組成物。
- 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約90質量%が、約90ミクロン以下の直径を含む、請求項1に記載の組成物。
- 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約50質量%が、30ミクロン以下の直径を含む、請求項1に記載の組成物。
- 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約50質量%が、約10ミクロン~約30ミクロンの直径を含む、請求項1に記載の組成物。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、組成物。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態が、7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1、および28.6±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる、組成物。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
a.ジメチルスルホキシド(DMSO)および水の混合物の存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含み、
結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、合成方法。 - 単位剤形の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。 - 単位剤形が、固体剤形である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 単位剤形が、錠剤である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 単位剤形が、胃耐性錠剤である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 単位剤形が、経口投与に適している、請求項17に記載の医薬組成物。
- 結晶形態約20mg~約200mgを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 結晶形態約20mgを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 結晶形態約23.5mg~約235mgを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 結晶形態約23.5mgを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 単位剤形の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、組成物が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。 - 病状が、心臓の病状である、請求項27に記載の方法。
- 心臓の病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、請求項28に記載の方法。
- 心臓の病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、請求項28に記載の方法。
- 心臓の病状が、心不全である、請求項28に記載の方法。
- 病状が、筋骨格病状である、請求項27に記載の方法。
- 筋骨格病状が、先天性ミオパチーである、請求項32に記載の方法。
- 先天性ミオパチーが、RYR1関連ミオパチーである、請求項33に記載の方法。
- 筋骨格病状が、筋ジストロフィーである、請求項32に記載の方法。
- 筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項35に記載の方法。
- 筋骨格病状が、サルコペニアである、請求項32に記載の方法。
- 治療有効量が、1日あたり約100mg~約200mgである、請求項27に記載の方法。
- 治療有効量が、1日あたり約120mgである、請求項27に記載の方法。
- 治療有効量が、1日あたり約200mgである、請求項27に記載の方法。
- 病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、組成物が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、方法。
- 病状の治療に使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。 - 病状を治療する方法において使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、組成物。
- 胃耐性錠剤を含む医薬組成物であって、胃耐性錠剤が、活性成分として4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される担体を含み、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。 - カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍を治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、胃耐性錠剤が、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。 - RYR1関連ミオパチーを治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、胃耐性錠剤が、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で20℃で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、208~210℃(Tonset)の融点が得られる、方法。 - 胃耐性錠剤を含む医薬組成物であって、胃耐性錠剤が、活性成分として治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍を治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、胃耐性錠剤が、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、方法。
- RYR1関連ミオパチーを治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、胃耐性錠剤が、治療有効量の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、結晶形態が、208~210℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、方法。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。 - 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態が、実質的に図2に示される示差走査熱量測定プロファイルにより特徴付けられる、請求項50に記載の組成物。
- 結晶形態のX線回折パターンが、
開始位置[°2θ] 3.00
終了位置[°2θ] 54.99
ステップサイズ[°2θ] 0.018
走査ステップ時間[s] 34.92
測定温度[℃] 25.00
K-アルファ1[Å] 1.54
K-アルファ2[Å] 1.54
K-ベータ[Å] 1.39
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークが観察される、請求項50に記載の組成物。 - 9.8±0.1、11.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、および22.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、請求項52に記載の組成物。
- 9.8±0.1、11.0±0.1、11.8±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、および22.6±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、請求項52に記載の組成物。
- 9.8±0.1、11.0±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、22.6±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)におけるX線回折ピークが観察される、請求項52に記載の組成物。
- 実質的に図1に示されるX線回折ピークが観察される、請求項52に記載の組成物。
- 結晶形態の熱重量分析が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で25℃で平衡化させること、および
(b)熱重量分析機器を使用して、温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、実質的に図3に示される熱重量分析プロファイルが得られる、請求項50に記載の組成物。 - 結晶形態の動的蒸気収着プロファイルが、
(a)前記結晶形態の試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間得られるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で25℃および50%相対湿度で平衡化させることと、
(b)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で50%から90%まで上昇させることと、
(c)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間得られるまで90%相対湿度で平衡化させることと、
(d)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で90%から0%まで減少させることと、
(e)試料を、1分あたり0.002%未満の質量変動が6時間観察されるまで0%相対湿度で平衡化させることと、
(f)相対湿度を、1時間あたり10%の割合で0%から50%まで上昇させることと
により得られる場合、実質的に図4に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、請求項50に記載の組成物。 - 結晶形態が、実質的に無水である、請求項50に記載の組成物。
- 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約90質量%が、約20ミクロン以下の直径を含む、請求項50に記載の組成物。
- 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約50質量%が、10ミクロン以下の直径を含む、請求項50に記載の組成物。
- 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約50質量%が、約6.9ミクロン~約9.75ミクロンの直径を含む、請求項50に記載の組成物。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態が、201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、組成物。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態が、9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1、および27.2±0.1度2シータ(°θ)から選択される少なくとも2つのX線回折ピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる、組成物。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
a.イソプロパノールの存在下、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
b.a.からの沈殿物を単離するステップと、
c.b.からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、
d.c.からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、粒子が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含み、
結晶形態の融点が、(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および(b)DSC Q1000またはQ2000示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させることにより得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、合成方法。 - 単位剤形の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分の走査速度で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、医薬組成物。 - 単位剤形が、固体剤形である、請求項66に記載の医薬組成物。
- 単位剤形が、錠剤である、請求項66に記載の医薬組成物。
- 単位剤形が、胃耐性錠剤である、請求項66に記載の医薬組成物。
- 単位剤形が、経口投与に適している、請求項66に記載の医薬組成物。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸の質量に基づいて、結晶形態約20mg~約200mgを含む、請求項66に記載の医薬組成物。
- 4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸の質量に基づいて、結晶形態約20mgを含む、請求項66に記載の医薬組成物。
- 結晶形態約23.5mg~約235mgを含む、請求項66に記載の医薬組成物。
- 結晶形態約23.5mgを含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- 単位剤形の4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、組成物が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、方法。 - 病状が、心臓の病状である、請求項76に記載の方法。
- 心臓の病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、請求項77に記載の方法。
- 心臓の病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、請求項77に記載の方法。
- 心臓の病状が、心不全である、請求項77に記載の方法。
- 病状が、筋骨格病状である、請求項76に記載の方法。
- 筋骨格病状が、先天性ミオパチーである、請求項81に記載の方法。
- 先天性ミオパチーが、RYR1関連ミオパチーである、請求項82に記載の方法。
- 筋骨格病状が、筋ジストロフィーである、請求項81に記載の方法。
- 筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項84に記載の方法。
- 筋骨格病状が、サルコペニアである、請求項81に記載の方法。
- 治療有効量が、1日あたり約100mg~約200mgである、請求項76に記載の方法。
- 治療有効量が、1日あたり約120mgである、請求項76に記載の方法。
- 治療有効量が、1日あたり約200mgである、請求項76に記載の方法。
- 病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、組成物が、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、結晶形態が、201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、方法。
- 病状を治療する方法において使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態の融点が、
(a)前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約20℃の温度で平衡化させること、および
(b)示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約10℃/分で250℃に上昇させること
により得られる場合、201~203℃(Tonset)の融点が得られる、組成物。 - 病状を治療する方法において使用するための、4-[(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)イル)メチル]安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、結晶形態が、201~203℃(Tonset)の融点により特徴付けられる、組成物。
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