KR20220009806A - 이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도 - Google Patents

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KR20220009806A
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

본 발명은 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어난 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어나며, 의약품 원료로 사용되기에 적합한 약물동태학적 특성 및 물리화학적 특성을 가진 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.

Description

이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도{Dual inhibitor compounds and medical use thereof}
본 발명은 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어난 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.
알츠하이머성 치매 환자의 뇌 조직에서 PDE5A의 발현이 증가되어 있는 것이 알려지는 등 포스포디에스트라제-5 (Phosphodiesterase 5, PDE-5) 저해제가 알츠하이머병 치료에 사용될 수 있다는 연구들이 보고되고 있다(Ugarte et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2015 41:471-82.). 예를 들어, PDE-5 저해제 중에 타달라필은 알츠하이머 동물 모델에서 기억력 결함을 회복시킨다는 것이 밝혀졌다 (Neuropharmacology 2013, 64, 114-123). PDE5A 억제제가 cGMP의 가수 분해를 억제해서 세포 내의 cGMP의 양이 증가하게 되고, 이를 통해 cGMP/Protein Kinase G (PKG)/cAMP-responsive element-binding protein (CREB) 신호 전달 경로가 활성화되고 그에 따라 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 시냅스 가소성과 뇌 인지 기능의 개선이 나타난다고 알려져 있다(Puzzo et al., J Neurosci. 2009 29:8075-86). 또한, PDE5A 억제제는 알츠하이머성 치매 환자의 뇌 조직에서 뇌혈류 (Cerebral Blood Flow)를 증가시켜서 뇌조직에서 아밀로이드 독성 단백질이 축적되는 것을 감소시키고, 그 결과 인지 기능 개선 효과를 보이는 것으로도 알려져 있다(Pauls et al., J Cereb Blood Flow Metab. 2018 38:189-203).
또한 PDE-5 저해제를 히스톤 디아세틸라제(Histone Deacetylase, HDAC) 저해제와 함께 투여하면 알츠하이머병을 치료할 수 있다는 것이 동물모델에서 증명되었다 (Clin. Epigenet. 2015, 7, 108). Cytoplasmic HDAC isoform 중의 하나인 HDAC6를 위한 선택적인 HDAC6 inhibitor인 Tubastatin A과 ACY-1215는 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 뇌 인지 기능의 개선 효과를 보였다(Zhang et al, J Alzheimers Dis. 2014 41:1193-205). HDAC의 활성을 HDAC inhibitor (Trichostatin A)를 사용해서 억제하면 Histone Acetylation이 증가하면서 해마(Hippocampus) 에서 시냅스의 활성이 증가하고 장기 기억력 (Long-term memory)이 개선되는 현상을 보였다(Levenson et al. J Biol Chem. 2004 279:40545-59).
이러한 연구를 토대로 PDE-5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능을 동시에 가진 물질을 개발하는 시도가 있었다 (Neuropsychopharmacology 2017, 42, 524-539).
그러나, 아직까지 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어나며, 의약품으로 사용하기에 바람직한 약물동력학적 및/또는 물리화학적 특성을 가진 화합물이 필요한 실정이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어난 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어날 뿐만 아니라, 의약품의 유효 성분으로 사용하기에 적합한 약물동력학적 및/또는 물리화학적 특성을 가진 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이며,
R5는 -C1-6알킬-CONHOH, -SO2R6-R7, -NHSO2R7, 또는 -NHCOR7이고,
R6은 NH,
Figure pat00002
, 또는
Figure pat00003
이고,
R7은 -C1-6알킬-CONHOH 또는 -C1-6알켄-CONHOH임.
본 발명의 바람직한 일 태양에서, R1는 에틸, R2는 수소, R3는 프로필, R4는 프로필이다.
본 명세서에서 "C1-6", "C1-C6", 또는 "C1 내지 C6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-6알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 발명의 화합물들, 특히 본 발명에 따른 일부 화합물들의 경우 매우 뛰어난 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능을 가지며, 해당 효소들에 대한 선택성도 높을 뿐만 아니라, 경구흡수율 등의 약물동력학적 특성도 뛰어나다.
또, 본 발명의 화합물들은 의약품 원료로서의 물리화학적 물성도 매우 좋다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 일부 화합물(예를 들어, R6가 피페라진인 화합물)은 무기산 또는 유기산으로 유도된 염 형태로 사용될 수 있으며, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
비-한정적인, 본 발명에 따른 화합물의 예로는 하기 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-N-하이드록시프로판아마이드,
3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시프로판아마이드,
4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드,
7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드,
(E)-3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시아크릴아마이드,
(E)-3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐) 설포닐)피페라진-4-일)-N-하이드록시아크릴아마이드,
6-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-N-하이드록시헥산아마이드,
7-(N-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설파모일)-N-하이드록시헵탄아마이드, 또는
N1-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-N8-하이드록시옥탄디아마이드.
본 발명에 따른 다양한 화합물들 중에 특히 4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드 (실시예 3) 및 7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드 (실시예 4)가 본 발명의 목적상 바람직하였으며, 특히 7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드 본 발명의 목적상 매우 바람직하였다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 치매, 특히 알츠하이머성 치매를 개선 또는 치료하는데 있어 투여 전과 비교하여 투여 후 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료 또는 개선하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 치매, 특히 알츠하이머성 치매이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다.
즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매, 특히 알츠하이머성 치매의 치료, 개선 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.1 내지 약 2,000 mg/일이고, 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000 mg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다.
치매의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
경피 투여(Transdermal Administration)
본 발명 화합물의 의약 용도가 치매라는 측면에서 경피 투여가 바람직할 수 있다. 경피 투여를 위해 본 발명의 화합물은 패치(patch) 제형으로 투여될 수 있다.
이러한 패치는 백킹층, 약물 매트릭스층, 피부와 접촉하는 자기-점착성 매트릭스층, 및 사용 전에 제거하는 박리층(release liner)을 포함할 수 있다.
약물 매트릭스 층은 약물 및 매트릭스층을 형성하는 아크릴계 점착제를 포함할 수 있으며, 아크릴계 점착제로는 예를 들어, DURO-TAK??의 제품들 (예를 들어, Duro-Tak® 87-235A), EVONIK사의 제품들(예를 들어, PLASTOID?? B) 등이 사용될 수 있다.
상기 자기-점착성 매트릭스층은 점착성 중합체(점착제)로 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제 중 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 자기-점착성 매트릭스층에는, 접촉되어 있는 약물 매트릭스층의 본 발명 화합물 흡수에 도움을 주기 위하여, 적절한 흡수촉진제가 포함될 수 있다.
백킹층은 폐쇄성이며, 즉 말단부이다. 바람직한 구체예에서, 이러한 백킹층은 폴리올레핀, 특히 폴리에틸렌, 또는 폴리에스테르뿐만 아니라 폴리우레탄으로 구성될 수 있다.
보호층은 사용 직전에 제거되는 풀-오프층으로, 예를 들어, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트뿐만 아니라, 이에 상응하는 폴리머에 의해서 표면 코팅된 종이가 사용될 수 있다.
본 발명은 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어난 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어날 뿐만 아니라, 의약품의 유효 성분으로 사용하기에 적합한 약물동력학적 및/또는 물리화학적 특성을 가진 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 치매의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 특징으로 하는 치매의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
다음과 같은 방법을 통해 본 발명에 따른 화합물들을 제조하였다.
Figure pat00004
실시예 1 : 3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)- N -하이드록시프로판아마이드의 제조
Figure pat00005
3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠설포닐 클로라이드 0.20 g (0.46 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 녹이고 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 염산염 0.12 g (0.55 mmol, 1.2 당량)과 트리에틸아민 0.26 ml (1.80 mmol, 4 당량)을 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 물로 세척하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과 후 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 에틸 3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)프로파노에이트 0.19 g (수율 71%)을 얻었다. 질소하에서, 위에서 얻어진 프로파노에이트 화합물 0.15 g (0.25 mmol)에 새롭게 제조한 하이드록실아민 메틸알콜 용액 2.56 ml (0.77 mmol, 3당량)을 넣고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 제거하고 물 5 ml에 녹인 후 1N HCl을 사용하여 pH 6까지 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과, 건조한 후 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 표제 화합물 65 mg (수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.21 (m, 3H), 1.04 (t, 3H), 0.92 (t, 3H) ; MS (ESI+): m/z 574.20 [M+H]+.
하이드록실 아민 메틸알콜 용액의 제조 : 질소하에서 하이드록실아민 염산염 1 g (14.3 mmol)을 메틸알콜 20 ml에 녹인 용액을 제조하였다. 수산화칼륨 1.6 g (28.7 mmol)을 메틸알콜 20 ml에 녹인 용액도 제조하였다. 2가지 용액을 각각 0℃로 냉각한 뒤 0℃에서 교반 중인 하이드록실아민 염산염 용액에 수산화칼륨 용액을 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후 생성된 염화칼륨을 충분히 침전시키고, 위에 맑은 반응액을 하이드록사마이드 합성반응에 사용하였다.
실시예 2 : 3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시프로판아마이드의 제조
Figure pat00006
상기 실시예 1에서 사용한 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 염산염 대신 에틸 3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 이염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 55 mg (수율 37%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.04 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 0.98-0.90 (m, 6H) ; MS (ESI+): m/z 574.80 [M+H]+.
실시예 3 : 4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드의 제조
Figure pat00007
상기 실시예 1에서 사용한 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 염산염 대신 에틸 4-(피페라진-1-일)부타노에이트 이염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 57 mg (수율 39%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.23 (m, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 4H), 1.36 (t, 3H), 0.98-0.90 (m, 6H) ; MS (ESI+): m/z 589.14 [M+H]+.
실시예 4 : 7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드의 제조
Figure pat00008
상기 실시예 1에서 사용한 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 염산염 대신 에틸 7-(피페라진-1-일)헵타노에이트 이염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 52 mg (수율 36%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 5H), 1.17 (m, 4H), 0.98-0.90 (m, 6H) ; MS (ESI+): m/z 631.22 [M+H]+.
다음과 같은 방법을 통해 PDE5 억제능을 평가하였다.
PDE5A1 Assay Kit로는 BPS Bioscience#60351을 이용하였다.
시험 샘플들을 DMSO를 이용하여 200 μM Stock을 만들었다. PDE5A1 assay buffer를 이용해 3 μM로 희석한 뒤 각 sample에 맞는 농도 범위를 설정하여 PDE5 Assay buffer를 이용하여 희석하였다. 20 μM FAM-Cyclic-3',5'-GMP substrate stock solution을 PDE Assay Buffer로 10배 희석하여 200 nM solution을 만들었다. PDE5A1 (0.36 mg/ml)을 PDE Assay Buffer를 이용하여 10 pg/μl (100 pg/reaction)으로 희석하였다.
하기 표 1의 Mixture를 실온에서 60분간 incubation시켰다. 그 후 50 μl의 cGMP binding Agent 용액을 넣어준 뒤 실온에서 20분간 Incubation하였다. Microplate reader 기기를 이용하여 Excitation/Emission =485/528에서 Fluorescene Polarization (mP)을 측정하였다.
Blank Substrate
Control		 Positive
Control		 Test
Compound
FAM-Cyclic-3',5'-GMP (200 nM) 12.5 μl 12.5 μl 12.5 μl
PDE assay buffer 22.5 μl 10 μl
Test Compound 2.5 μl
Inhibitor Buffer (no inhibitor) 2.5 μl 2.5 μl 2.5 μl
PDE5A1 (10 pg/μl) 10 μl 10 μl
Total 25 μl 25 μl 25 μl 25 μl
다음과 같은 방법을 통해 HDAC6 억제능을 평가하였다.
Fluorogenic HDAC6 Assay Kit로는 BPS Bioscience#50076를 이용하였다.
먼저 Trichostatin A 및 시험 화합물을 이용하여 200 μM Stock을 만든 뒤 HDAC assay buffer를 이용해 10배 희석한 뒤 각 sample에 맞는 농도 범위를 설정하여 HDAC Assay buffer로 희석하였다. Fluorogenic HDAC substrate 3 (5 mM)를 HDAC assay buffer를 이용해 25배 희석하였다. HDAC6 human recombinant enzyme 를 7 ng/μl가 되도록 HDAC assay buffer로 희석하였다.
하기 표 2의 Mixture를 37 ℃에서 30분간 incubation하였다. 50 μl의 HDAC Developer 용액을 넣어준 뒤 실온에서 15분간 Incubation하였다. Microplate reader기를 이용하여 Excitation/Emission =380/460에서 형광(RF U)을 측정하였다.
Blank Positive
Control		 Test
Compound		 Inhibitor
Control
HDAC substrate (200 μM) 5 μl 5 μl 5 μl 5 μl
BSA (1 mg/ml) 5 μl 5 μl 5 μl 5 μl
HDAC assay buffer 35 μl 30 μl 30 μl 30 μl
Diluted Trichostatin A (20 μM) 5 μl
Test Compound 5 μl
Inhibitor Buffer (no inhibitor) 5 μl 5 μl
Diluted HDAC6 (7 ng/μl) 5 μl 5 μl 5 μl
Total 50 μl 50 μl 50 μl 50 μl
화합물들의 평가 결과를 하기 표 3에 종합하여 나타내었다.
Sample PDE5A1 (IC50) (nM) HDAC6 (IC50) (nM)
Example 1 4.03 117.91
Example 2 3.03 ***
Example 3 0.35 104.58
Example 4 0.43 64.71
***로 표시한 Example 2의 경우 1 μM에서 HDAC6 활성도가 40.5%를 나타냄에 따라 IC50 값으로 기재하지 않았으며, 이는 다른 화합물들 대비 효능이 상대적으로 떨어지는 것을 의미한다.
본 발명의 Example 3 및 4 화합물들의 경우 강력한 PDE5 억제제로 알려진 실데나필(IC50 = 6.4 nM) 보다 뛰어난 PDE5A1 억제 능력을 나타내었으며, 본 발명 Example 4 화합물의 경우 선택적으로 HDAC6 활성을 억제하는 물질로 알려진 N-Hydroxy-3-(2-methyl-4-oxo-3-phenethyl-3,4-dihydro-quinazolin-7-yl)-acrylamide (IC50 = 29 nM)와 유사한 정도의 HDAC6 억제 능력을 나타내었다.
이러한 결과들로부터 본 발명 화합물들은 뛰어난 PDE5/HDAC6 이중 억제제(dual inhibitor)로 작용할 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이며,
    R5는 -C1-6알킬-CONHOH, -SO2R6-R7, -NHSO2R7, 또는 -NHCOR7이고,
    R6은 NH,
    Figure pat00010
    , 또는
    Figure pat00011
    이고,
    R7은 -C1-6알킬-CONHOH 또는 -C1-6알켄-CONHOH임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1는 에틸, R2는 수소, R3는 프로필, R4는 프로필이고,
    R5는 -C1-6알킬-CONHOH, -SO2R6-R7, -NHSO2R7, 또는 -NHCOR7이고,
    R6은 NH,
    Figure pat00012
    , 또는
    Figure pat00013
    이고,
    R7은 -C1-6알킬-CONHOH 또는 -C1-6알켄-CONHOH인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-N-하이드록시프로판아마이드,
    3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시프로판아마이드,
    4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드,
    7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    (E)-3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시아크릴아마이드,
    (E)-3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-4-일)-N-하이드록시아크릴아마이드,
    6-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-N-하이드록시헥산아마이드,
    7-(N-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설파모일)-N-하이드록시헵탄아마이드, 또는
    N1-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-N8-하이드록시옥탄디아마이드인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드 또는 7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머성 치매인 약학 조성물.
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