BRPI0718546A2 - Formas cristalinas de hemifumarato de alisquireno - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS CRISTALINAS DE HEMIFUMARATO DE ALISQUIRENO".

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a novas formas em cristal (inclu- indo solvato) de hemifumarato de alisquireno e a preparações farmacêuticas compreendendo os mesmos e métodos de sua fabricação, bem como o uso das formas cristais ou preparações no tratamento de várias doenças e dis- túrbios, e modalidades da invenção apresentadas abaixo.

Antecedentes da Invenção

O sistema renina-Angiotensina (RAS) executa um importante papel na regulação da pressão sanguínea (BP) e volume homeostático. A renina é secretada pelo rim em resposta a uma diminuição no volume de circulação e pressão sanguínea, e cliva o Angiotensinogênio de substrato a diminuição no volume de circulação e pressão sanguínea, e cliva o Angio- tensinogênio de substrato para formar a Angiotensina Il de decapeptídeo inativo (Ang I). Ang I é convertida nos pulmões, nos rins e outros órgãos pa- ra formar Angiotensina I de decapeptídeo ativo pela enzima de conversão de Angiotensina (ACE). Ang Il interage com receptores celulares induzindo constrição vascular a indução de catecolaminas a partir da medula adrenal e extremidades do nervo de pré-junção. ela também promove secreção de aldosterona e reabsorção de sódio. Em adição, Ang Il inibe liberação de re- nina, assim provendo um retorno negativo do sistema. Ang Il age em vários níveis (por exemplo, vascular, sistema nervoso simpático, córtex e medula da glândula adrenal) para aumentar a resistência vascular e BP.

O RAS pode ser bloqueado em vários níveis. Bloqueadores de receptor de angiotensina Il atuam no RAS inibindo a interação entre Ang Il e o receptor AT1. Inibidores ACE bloqueiam a conversão de Ang I para Ang Il e potencializam bradicinina. Inibidores de renina bloqueiam o RAS em um ponto anterior na cascata do que inibidores ACE e têm um efeito diferente nos componentes do RAS. após administração de um inibidor de renina, e formação de Ang I e Ang Il é bloqueada, desse modo prevenindo a formação de peptídeos de Angiotensina pela ACE e percursos não-ACE. esses efeitos no RAS proveem a razão farmacológica para o estudo de inibição de renina em hipertensão e doenças cardiovasculares, e alisquireno (SPP100, SPP100A ou SPP100B) que é um inibidor potente e seletivo de reninum hu- mano: SPP100A (sal cloridrato) demonstrou inibição potente in vitro de reni- num humano (IC50 = 0,6 nM).

In vivo, SPP100 administrado oral e intravenosalmente em vá- rios estudos com macacos marmoset com falta de sódio causaram completa inibição de atividade de renina plasmática, reduções sustentadas em pres- são arterial média e aumento significativos nas concentrações plasmáticas de renina total e ativa.

Um estudo de variação de dose desses efeitos de Alisquireno e Iosartan pressão sanguínea ambulatorial monitorando de 4 semanas de du- ração foi conduzido em pacientes com hipertensão de suave a moderada. Diminuições dependentes de dose na pressão sanguínea foram observadas na faixa de dosagem de alisquireno 75 mg a 300 mg.

Um estudo piloto de rótulo aberto foi conduzido comparando os efeitos de alisquireno versus ramipril em segurança, tolerabilidade, BNP (Peptídeo Natriurético do Cérebro) e RAAS (Renin Angiotensina Aldosteron System) hormônios em pacientes com Insuficiência cardíaca NYHA classe Il- 20 IV e LVEF < 35%. nenhum efeito prejudicial em parâmetros hormonais foi notado no grupo. Tendências para reduzir níveis de Angiotensina Il foram observadas nos grupos alisquireno e ramipril. PRA foi inibido no grupo alis- quireno e aumentado no grupo ramipril, mantendo os efeitos diferentes de renina e inibição ACE em PRA.

O alisquireno inibidor de renina (nome INN) é quimicamente

2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4- hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metoxi-propóxi)fenil]-octanamida da fórmula (I)

Este composto e sua fabricação é descrito especificamente na EP 678503 A.

O alisquireno de ingrediente ativo é a base livre que é descrita especificamente na EP 678503 A e tem um grupo básico, o grupo amino na posição 5. Este grupo tem um pKa de 9.79 e e pode assim formar sais com ácido.

EP 678503 A, descreve o sal de cloridrato (exemplo 137) e o sal de hemifumarato (exemplo 83) como sais específicos de alisquireno. Ne- nhuma forma cristalina foi encontrada.

A administração oral de agentes farmacêuticos tais como alis-

quireno como comprimido ou cápsula tem certas vantagens sobre a adminis- tração parenteral tal como i.v. ou i.m. Doenças que requerem tratamento com formulações injetáveis dolorosas são consideradas mais sérias do que condições que podem ser tratadas com formas de dosagem oral. Entretanto, 15 a maior vantagem com formulações orais é sua adequabilidade a auto- administração ao passo que formulações parenterais devem ser administra- das em muitos casos por um médico ou paramédico.

Hemifumarato de alisquireno é difícil para formular. Tipicamen- te, em uma formulação galênica compreendendo hemifumarato de alisquire- no, uma alta quantidade é normalmente necessária da substância do fárma- co (DS) com propriedades que tornam a formulação de comprimidos difícil.

A qualidade da substância do fármaco é muito variável com e- feito sobre o processo de um comprimido, por exemplo, uma distribuição de tamanho de partícula, densidade de volume fluxabilidade, comportamento umectante, técnica de superfície e tendência de aderência. Hemifumarato de alisquireno conhecido de longe é basicamente amorfo. Além do mais, alis- quireno é altamente higroscópico. A combinação desses impedimentos torna o processo de fabricação desse comprimido padrão extremamente difícil.

a baixa cristalinidade, higroscopicidade e estabilidade relativa- 5 mente baixa, em particular na presença de umidade, leva a um processo de fabricação mais complicado em particular quando isolando o produto final. Especificamente, processos tais como filtração e secagem, podem ser muito longos como resultado das propriedades menos desejáveis acima mencio- nadas de hemifumarato de alisquireno. O hemifumarato de alisquireno é 10 também sensível ao processo de granulação.

Portanto, apesar da maior contribuição que alisquireno tem fei- to, as propriedades indesejáveis relacionadas têm sido um impedimento em relação à economia de processo.

Portanto, existe uma necessidade para formas mais estáveis de alisquireno, que são ao mesmo tempo mais fáceis de lidar nos processos de secagem, filtração ou granulação seguindo um estágio final do processo de preparação química e também nas etapas de preparar as formulações far- macêuticas. Muitas tentativas inúteis têm sido feitas para encontrar formas melhoradas através da formulação de sal, as formas idealmente sendo tão cristalinas quanto possível, bem como estáveis física e quimicamente. Descrição Geral e Detalhada da Invenção Foi agora surpreendentemente possível encontrar novas formas em cristal de hemifumarato de alisquireno obteníveis sob condições bastante específicas especificadas abaixo. Essas formas em cristal exibem as propri- edades melhoradas desejadas.

Entre as vantagens desses materiais cristalinos, deve ser men- cionado que esses materiais, devido a sua disponibilidade na forma cristali- na, que permitem produtos de alta pureza, tornam o tratamento do material mais fácil, permitem mais estabilidade do material em volume e assim, por 30 exemplo, de armazenamento mais fácil e mais longo, e o maisram outras vantagens, tais como capacidade de secagem conveniente, melhores carac- terísticas de fluxo, alta pureza em vista da cristalinidade, melhor definição de propriedades e semelhantes.

A presente invenção, portanto, refere-se a novas formas em cristal de hemifumarato de alisquireno, processos para sua fabricação, seu uso no campo farmacêutico e preparações farmacêuticas compreendendo 5 uma ou mais dessas formas cristalinas e/ou hemifumarato de alisquireno em diferentes formas obtidas durante a fabricação das preparações farmacêuti- cas, bem como processos para sua fabricação e quaisquer outras modalida- des relacionadas mencionadas aqui.

Figuras: As figuras (que também são parte da descrição das modalidades específicas da invenção) mostram o seguinte (em parênteses, parâmetros são o mostrados em adição aqueles na tabela antes do Exemplo 1):

Figura 1: Padrão de difração de pó de raio x de Modificação A (Dados de pó de raio x medido com instrumento Scintag com fonte de radia- ção Cu K alfa; Etapa 0,020°, Cnt. tempo 2,400 sec., Faixa 2,00-40,00 (Deg.) Taxa Scan Const. 0,50 Deg/min)

Figura 2: Padrão de difração de pó de raio x de Modificação B (Dados de pó de raio x medido com instrumento Scintag com fonte de radia- ção Cu K alfa; Etapa 0,020 °, Cnt. tempo 2,400 sec., Faixa 2,00-40,00 (Deg.) Taxa Scan Const. 0,50 Deg/min)

Figura 3: Padrão de difração de pó de raio x de hemifumarato de alisquireno amorfo (Dados de pó de raio x medido com instrumento Scin- tag com fonte de radiação Cu K alfa; Etapa 0,020 °, Cnt. tempo 1.200 sec., Faixa 2,00-40,00 (Deg.) Taxa Scan Const. 1.00 Deg/min).

Figura 4: Padrão de difração de pó de raio x de forma de Solva-

to Sa (Dados de pó de raio x medido com instrumento STOE Stadi P Combi com fonte de radiação Cu K alfa; Fenda 4 mm/2 mm entre folha de kapton, Transmissão; Monocromático: Germânio curvado (111), Radiação 1,54060 Cu, Gerador: 50 kV, 30 mA, Detector: Õmega fixo/de movimento/PSD linear; 30 Faixa 1: 2Teta (começo, fim, etapa) = 2,000, 39,980, 0,020; 325,0 s/etapa, Imax = 1884)

Figura 5: Padrão de difração de pó de raio x de forma de Solva- to Sb (Dados de pó de raio x medido com instrumento STOE Stadi P Combi com fonte de radiação Cu K alfa; Fenda 4 mm/2 mm entre folha de kapton, Transmissão; Monocromático: Germânio curvado (111), Radiação 1,54060 Cu, Gerador: 50 kV, 30 mA, Detector: Ômega fixo/de movimento/PSD linear;

5 Faixa 1: 2Teta (começo, fim, etapa) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 ajus- te/etapa, Imax= 1728)

Figura 6: Padrão de difração de pó de raio x de tipo Ill (Forma A equilibrada em dioxano a 25°C) (Dados de pó de raio x medido com instru- mento STOE Stadi P Combi com fonte de radiação Cu K alfa; Fenda 4 mm/2 10 mm entre folha de kapton, Transmissão; Monocromático: Germânio curvado (111), Radiação 1,54060 Cu, Gerador: 50 kV, 30 mA, Detector: Ômega fi- xo/de movimento/PSD linear; Faixa 1: 2Teta (começo, fim, etapa) = 2,000, 39,980, 0,020; 390,00 s/etapa, Imax = 3259; Posição de ao maisra 90,000, 45,000)

Figura 7: Padrão de difração de pó de raio x de tipo IV (amorfo

mantido sob atmosfera de acetonitrila a 25°C) (Dados de pó de raio x medi- dos com instrumento STOE Stadi P Combi com fonte de radiação Cu K alfa; Fenda 4 mm/ coll 2 mm entre folha de acetato ca. 15 mg, Transmissão; Mo- nocromático: Germânio curvado (111), Radiação 1,54060 Cu, Gerador: 50 20 kV, 30 mA, Detector: Ômega fixo/de movimento/PSD linear; Faixa 1: 2Teta (começo, fim, etapa) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 s/etapa, Imax = 808)

Figura 8: Padrão de difração de pó de raio x de tipo Vl (Forma A mantida sob ALI de etanol (etanol de grau técnico) atmosfera a 25°C (Dados de pó de raio x medidos com instrumento STOE Stadi P Combi com fonte de 25 radiação Cu K alfa; Fenda 4 mm/ coll 2 mm entre folha de acetato ca. 15 mg, Transmissão; Monocromático: Germânio curvado (111), Radiação 1,54060 Cu, Gerador: 50 kV, 30 mA, Detector: Ômega fixo/de movimento/PSD linear; Faixa 1: 2Teta (começo, fim, etapa) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 s/etapa, Imax = 1327)

Figura 9: Padrão de difração de pó de raio x de tipo I (amorfo

mantido sob atmosfera de etilacetato a 25°C) (Dados de pó de raio x medi- dos com instrumento STOE Stadi P Combi com fonte de radiação Cu K alfa; Fenda 4 mm/ coll 2 mm entre folha de acetato ca. 15 mg, Transmissão; Mo- nocromático: Germânio curvado (111), Radiação 1,54060 Cu, Gerador: 50 kV, 30 mA, Detector: Ômega fixo/de movimento/PSD linear; Faixa 1: 2Teta (começo, fim, etapa) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 s/etapa, Imax = 1381)

Figura 10: Padrão de difração de pó de raio x de tipo Il (Forma

A equilibrada em terc-butil metiléter a 25°C) (Dados de pó de raio x medidos com instrumento STOE Stadi P Combi com fonte de radiação Cu K alfa; coll

2 mm fenda, Posição de amostra 10,000, 45,000, Transmissão; Monocromá- tico: Germânio curvado (111), Radiação 1,54060 Cu, Gerador: 50 kV, 30 mA, Detector: Ômega fixo/de movimento/PSD linear; Faixa 1: 2Teta (começo, fim, etapa) = 2,000, 39,980, 0,020; 390,0 s/etapa, Imax = 4043)

Figura 11: Padrão de difração de pó de raio x de tipo V (amorfo mantido sob atmosfera de n-butanol a 25 graus Celsius) (Dados de pó de raio x medidos com instrumento STOE Stadi P Combi com fonte de radiação 15 Cu K alfa; Fenda 4 mm/ coll 2 mm entre folha de acetato ca. 15 mg, Trans- missão; Monocromático: Germânio curvado (111), Radiação 1,54060 Cu, Gerador: 50 kV, 30 mA, Detector: Ômega fixo/de movimento/PSD linear; Faixa 1: 2Teta (começo, fim, etapa) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 s/etapa, Imax = 2433).

Figura 12: Esquema de conversão de cristalino deiferente e a

forma amorfa de hemifumarato de alisquireno (vap = vapor; toluol = tolueno; DMAc = dimetilacetato; TBME = terc-butil metiléter; Hept = heptano).

os termos gerais usados antes e daqui em diante preferivelmen- te têm, dentro desta descrição, os seguintes significados, a menos de que de outra maneira indicado (onde modalidades preferidas podem ser definidas recolocando uma ou mais das expressões gerais ou símbolos com (as) defi- nições mais específicas ou mais preferidas dadas aqui:

Onde a forma plural é usada para compostos, sais, formas em cristal, composições farmacêuticas, doenças e semelhantes, deve pretender significar também um composto único, sal, forma em cristal, composição farmacêutica ou sememlhante.

O termo forma "Forma em cristal" (ou também Modificação ou, onde solventes estão presentes, solvato ou forma de solvato) refere-se a uma forma de hemifumarato de alisquereno (substância de fármaco = DS) que compreende preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, especial- mente 50 % (em peso, respectivamente, e relacionada ao hemifumarato de alisquirenototal presente (= 100 %)) ou mais de uma forma cristalina especí- fica de DS (especialmente ao lado de outras formas e/ou preferivelmente material amorfo). entre as formas cristalinas específicas, Modificação B e em particular Modificação A como descrita abaixo em mais detalhes são especi- almente preferidas. Adicionalmente, esta expressão também refere-se a formas de solvato, especialmente as formas Sa (também chamadas formas E aqui) e Sb bem como Sc (compreendendo isopropanol) e Sd (compreen- dendo etanol), Tipo I (compreendendo acetato de etila), Tipo Il (compreen- dendo terc-butilmetiléter), Tipo Ill (compreendendo dioxano ou tetrahidrofu- rano) (correspondendo ao Tipo D), Tipo IV (compreendendo acetonitrila), Tipo V (compreendendo pentanol, n-butanol, 2-propanol, 1-hexanol ou eta- nol) e Tipo Vl (compreendendo etanol ou metanol), especialmente nas por- centagens dadas acima. Nota-se que, especialmente com relação a Padrões de difração de raio x, tipos I, Il e V são relacionados a Modificação A, tipos NI, IV e Vl para Modificação B.

O termo solvato inclui hidratos; solvatos mencionados especifi- camente são preferidos.

Uma visão geral do relacionamento das formas em cristal prefe- ridas de acordo com a invenção é representada pelo esquema de conversão dado na Figura 12.

Especialmente os materiais de volume usados para fabricação compreendem uma forma em cristal de acordo com a invenção, mas tam- bém preparações farmacêuticas compreendendo a substância de fármaco na forma cristalina, especialmente com as porcentagens de forma cristalina 30 em relação a outras formas (especialmente amorfa) de substância de fárma- co, dadas como preferidas acima e abaixo, são modalidades preferidas da invenção. Durante a fabricação, pelo menos parte da forma cristalina pode ser perdida, especialmente durante granulação umida como descrito abaixo (resultando por exemplo, em uma parte do hemifumarato de alisquireno pre- sente como material amorfo e/ou solvato). Todavia, o tratamento mais fácil, 5 de melhor estabilidade de armazenamento etc. do material de volume provê uma vantagem na fabricação de preparações farmacêuticas e também onde tais perdas de cristalização ocorrem. Portanto, a fabricação de formulações farmacêuticas a partir de tais formas da substância de fármaco é também uma modalidade preferida da invenção.

Onde para as seguintes formas em cristal preferidas de acordo

com a invenção Dados de Raio x são mencionados, elas são preferivelmente obtidas sob as condições descritas nas legendas das figuras corresponden- tes.

A invenção especialmente refere-se a uma forma em cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferivelmente pelo menos 50 %, o mais preferivelmente pelo menos 60 % (em peso, respecti- vamente) (por exemplo, em cada caso até 90 %, mais preferivelmente até 95 %), além principalmente do material amorfo e possivelmente de outra forma cristalina de) uma forma em cristal chamada Modificação A que tem Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 1) dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: 6,0. 7,3, 8,6, 9,2 e 9,9, mais preferivelmente em graus 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2 e 17,9, ainda mais preferivelmente 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2, 17,9, 19,2, 19,7, 20,1; es- pecialmente um diagrama de difração de Raio x coreespondente aquele da- do na Figura 1.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma em cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80 % e o mais preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- palmente do material amorfo e possivelmente outras formas cristalinas de) uma forma em cristal chamada Modificação B que tem o seguinte Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 2) da- 5 da como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, mais preferi- velmente em graus 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 15,6 e 17,4, ainda mais preferivelmente

3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 13,8, 14,5, 15,6, 17,4; especialmente um diagrama de di- fração de Raio x correspondente aquele dado na Figura 2.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma de cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80 % e o mais preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- palmente do material amorfo e possivelmente outras formas cristalinas de) uma forma de solvato de cristal chamada forma de Solvato Sa que tem o se- guinte Padrão de difração de Raio x dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 4,5, 5,9, 7,1, 14,8, 16,8, 18,0, 19,1 e 20,7, mais prefe- rivelmente 4,5, 5,9, 7,1, 8,6, 9,1, 11,0, 11,2, 13,2, 14,2, 14,8, 15,2, 16,0, 16,4, 16,8, 18,0, 19,1, 19,7, 20,7, 21,4, 22,4, 226; especialmente um diagra- ma de difração de Raio x correspondente aquele dado na Figura 4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma em cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo 25 menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80 % e o mais preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- palmente do material amorfo e possivelmente outras formas cristalinas de) uma forma de solvato cristal chamada Forma de Solvato Sb que tem o se- 30 guinte Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 5) dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 6,7, 7,2, 8,0, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3 e 18,3, mais preferivelmente 3.7, 6,1, 6,4, 6,7, 7,2, 8,0, 10,0, 11,1, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3, 18,3, 18,7, 19,5; especialmente um diagrama de difração de Raio x correspondente aquele dado na Figura 5.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma de 5 cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80 % e o mais preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- 10 palmente do material amorfo e possivelmente outras forma cristalinas de) uma forma de solvato de cristal chamada Tipo III, que tem o seguinte Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 6) dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 degrees: Picos (°2Teta): 5,4, 7,4,

8.7, 9,1, 10,3, 15,4, 16,0 e 18,2, mais preferivelmente 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 11,3, 11,7, 12,3, 14,2, 15,1, 15,4, 16,0, 16,6, 17,8, 18,2, 19,4, 19,9, 20,2;

especialmente um diagrama de difração de Raio x correspondente aquele dado na Figura 6.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma de cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo 20 menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80 % e o mais preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- palmente do material amorfo e possivelmente outras formas cristalinas de) 25 uma forma de solvato de cristal chamada Tipo IV que tem o seguinte Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 7) dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 4,5, 5,9, 7,2,

8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 15,0 e 16,0, mais preferivelmente 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2,

10,0, 11,1, 11,6, 15,0, 16,0, 17,4, 17,9, 19,2, 21,7; especialmente um dia- grama de difração de Raio x correspondente aquele dado na Figura 7.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma de cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80% e o mais preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- 5 palmente do material amorfo e possivelmente outras formas cristalinas de) uma forma de solvato de cristal chamada Tipo VI, que tem o seguinte Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 8) dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): Picos (°2Teta): 4,6, 5,9, 7,1, 9,2, 11,2, 14,8, 16,4, 16,9 e 19,2, mais preferivelmen- 10 te 4,6, 5,9, 7,1, 8,4, 9,2, 11,2, 11,6, 12,1, 12,8, 14,8, 16,4, 16,9, 18,5, 19,2,

19,8, 20,8, 21,4, 21,8, 23,3; especialmente um diagrama de difração de Raio x correspondente aquele dado na Figura 8.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma de cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo 15 menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80 % e o mais preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- palmente do material amorfo e possivelmente outras formas cristalinas de) 20 uma forma de solvato de cristal chamada Tipo I que (sob as condições da- das na descrição para Figura 9) tem o seguinte Padrão de difração de Raio x dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 6,5, 8,0,

14,6, 15,5; especialmente um diagrama de difração de Raio x corresponden- te aquele dado na Figura 9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma de

cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80 % e o mais 30 preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- palmente do material amorfo e possivelmente outras formas cristalinas de) ma forma de solvato de cristal chamada Tipo Il que tem o seguinte Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 10) dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 4,4, 6,7, 15,4 e 16,6, mais preferivelmente 4,4, 6,7, 9,4, 11,6, 15,4, 16,6, 19,7; especial- mente um diagrama de difração de Raio x correspondente aquele dado na Figura 10.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma de cristal de hemifumarato de alisquireno com base em (= compreendendo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 20 %, mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 %, muito preferi- 10 velmente pelo menos 50 %, altamente preferível pelo menos 80 % e o mais preferivelmente pelo menos 90 % (em peso, respectivamente), além princi- palmente do material amorfo e possivelmente outras formas cristalinas de) uma forma de solvato de cristal chamada Tipo V que tem o seguinte Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 11) 15 dada como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 3,7, 6,5, 8,0,

14,6, 15,5, 17,2, 18,8 e 20,1, mais preferivelmente 3,7, 6,3, 6,5, 7,2, 8,0, 9,6,

10,1, 12,4, 14,6, 15,1, 15,5, 17,2, 17,7, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 22,1, 23,1; especialmente um diagrama de difração de Raio x correspondente aquele dado na Figura 11.

"Um Padrão de raio x correspondendo" especialmente refere-se

a um apresentando os mesmos, picos, especialmente um sobre diagrama de raio x idêntico sob condições idênticas como descrito para o exemplo res- pectivo, por exemplo, nas descrições da figura e exemplos.

Para as condições para obter Dados de Raio x (também nas fi- guras), em adição aos dados dados nas figuras ver a "tabela de métodos e condições usados (se não mencionado de outra maneira)" antes do Exemplo 1.

Os instrumentos de medição de padrão de difração de Raio x medem a intensidade de raio x refratado (contagens por segundo, cps) em relação ao ângulo da fonte de raio x. Apenas amostras cristalinas difratam em ângulos definidos por cavidades, assim picos agudos são observados dependendo da natureza da forma em cristal, cada forma dará um padrão de i difração exclusivo. A intensidade dos picos dependem do tamanho de partí- cula e formato, assim esta é uma propriedade da não batelada da forma cris- talina. Os picos de difração (padrão) definem a localização de cada átomo dentro da molécula e definem a simetria de cristal e o grupo de espaço para o dado sistema de cristal.

Deve ser mantido em mente que variações leves em ângulos 2Teta observados ou valores d-espaçamento são esperados com base no refratômetro específico empregado, a análise, e na técnica de preparação de amostra. Mais variação é experada para intesidades de pico relativos.

Identificação da forma exata de cristal de um composto deve

ser primeiramente sobre anglos 2Teta observados sem nenhuma importân- cia atribuída a intensidades de pico relativas.

Uma vez que alguma margem de erro é possível na atribuição de ângulos 2Teta e d-espaçamentos, o método preferido para comparar Pa- 15 drões de difração de pó de raio x a fim de identificar uma forma cristalina particular é sobrepor o Padrão de difração de pó de raio x da forma conheci- da sobre o Padrão de difração de pó de raio x de uma forma conhecida. Quaisquer ângulos 2Teta dados podem preferivelmente diferir dentro de um intervalo de +/- 0,3 °, mais preferivelmente de +/- 0,1 °, a partir de qualquer 20 valor de ângulo 2Teta dado aqui.

Qualquer uma das formas em cristal mencionadas acima e a- baixo é vantajosa, especialmente Modificação Beo mais especialmente Modificação A, ambas com relaçao a qualquer modalidade da invenção, mesmo embora ainda material amorfo possa estar presente dentro delas, 25 assim como elas permitem mais purificação conveniente, por exemplo, filtra- ção mais fácil, melhor separação das combinações resultando da fabricação química da substância de fármaco devido a pelo menos cristalização parcial que resulta em material final mais puro, melhor tratamento do material de volume (por exemplo, melhor deposição do material seco, dosagem mais 30 fácil, mais estabilidade, secagem mais fácil e sememlhantes), são muito pre- feridos. Modificação B é altamente preferida assim como ela pode ser obtida em uma forma altamente pura (com apenas quantidades baixas de material amorfo, por exemplo, 10 % ou menos, mais preferivelmente 5 % ou menos presente, onde a % são em porcentagens em pedo e relacionadas ao 5 alisquireno de hemifumarato total presente na preparação da forma em cris- tal).

Ainda mais preferido é a Modificação A que, embora possa ser menos pura com relação a material amorfo de acompanhamento, não forma pacotes de cristais semelhantes a agulha assim como a Modificação B, de 10 modo que uma possível desvantagem devido a pureza inferior seja mais do que compensada pela presença de cristais de uma formato que seja mais conveniente para finalidades de produção da substância de fármaco cristali- na bem como preparações farmacêuticas compreendendo as mesmas.

As formas em cristal podem, em adição ao Padrão de difração 15 de Raio x, podem ser adicionalmente caracterizadas por uma ou mais das propriedades correspondentes dadas nos exemplo, especialmente suas ma- neiras de fabricar, (processo de cristalização), resulta da Calorimetria de var- redura diferencial, (especialmente faixas de temperatura de fusão e/ou en- talpias de fusão), falta de mudanças do padrão XRPD no armazenamento 20 sob fluxo de nitrogênio, difração de Raio x em várias umidades relativas, mudanças de peso de absorção de vapor dinâmicas, aquecimento de disso- lução, comportamento de equilíbrio em solventes, e/ou outras propriedades mencionadas acima.

Especialmente preferida é uma combinação de uma ou mais 25 dessas propriedades, especialmente o ponto de fusão (por exemplo, SPP100 hemifumarato funde dentro de uma faixa de cerca de 95-104 LC, especialmente 96 a 98°C para Modificação A, from 95 a 105°C, especial- mente 99 a 102°C para Modificação B em uma taxa de aquecimento de 10 K/min, respectivamente) e o Padrão de difração de Raio x. ainda mais prefe- 30 rida é uma combinação do método de fabricação descrito no exemplo e o Padrão de difração de Raio x a partir de comprimidos, mais preferivelmente a partir dos diagramas de raio x descritos nas figuras. < Para ambos solvato de isopropanol Sc e solvato de etanol SD,

cristais únicos são obtidos.

Aqui, também os parâmetros dos cristais mostrados no exemplo 5 caracterizam uma versão preferida adicional desta forma de solvato, Sd- 5 A invenção também refere-se a um processo para a fabricação

de formas de cristais descritas aqui, bem como as formas de cristais obtení- veis (preferivelmente obtidas) por um tal processo.

Modificações AeB podem ser produzidas a partir de soluções de hemifumarato de alisquireno em etanol com acetonitrila como antissol- 10 vente. Um conteúdo mais elevado relativo de acetonitrila em comparação ao conteúdo de etanol é a favor de fornecimento de Modificação A, um conteú- do inferior relativo é a favor de fornecimento de Modificação B. Em adição, a temperatura de cristalização é importante: uma alta temperatura usada du- rante cristalização é a favor de fornecimento de Modificação A.

15 Por exemplo, Modificação A pode ser obtida a partir de uma so-

lução com uma razão em peso (p/p) de acetonitrila: etanol na faixa de 80: 20 a 99:1, mais preferivelmente 85: 15 a 90: 10 (por exemplo, 87: 13), em tem- peraturas apropriadas na faixa de 15 a 40°C, por exemplo, (preferivelmente após adição de cristais de semeadura de Modificação A por exemplo, a 20 37°C) resfriando de 37°C para 17°C e reaquecendo para 37°C e repetindo o resfriamento e o aquecimento, e em seguida resfriando para 22°C; destilan- do o solvente: adicionando acetonitrila, por exemplo, em uma razão de peso de hemifumarato de alisquireno (quantidade usada no início) para acetonitri- la de cerca de 8: 23, mantendo em cerca de resfriando para cerca de 0 a 25 5°C, por exemplo, 3°C, filtração e lavagem (preferivelmente com o Iicor- mãe); seguido por secagem branda.

Mais geralmente, Modificação A pode ser obtida por secagem branda da forma de solvente Sa.

Modificação B pode, por exemplo, ser obtida a partir de uma so- lução com uma razão em peso (p/p) de acetonitrila: etanol na faixa de 80: 20 a 75: 25 ( por exemplo, 80: 20) em temperaturas apropriadas na faixa de 15 a 40°C, por exemplo, resfriando de 37°C para 35°C e (especialmente após uma nebulosidade ocorrer) esfriamento adicional para 20°C, permitindo que o hemifumarato de alisquireno cristalize, filtração e secagem sob vácuo, por exemplo, abaixo de 10 mbar a 40°C.

Mais geralmente, Modificação B pode ser obtida a paritr da for- ma de solvente Sb por secagem, por exemplo, sob as condições descritas.

Modificação B pode também ser obtida por evaporação vagaro- sa de solvente a partir de etilacetato ou isopropanol, por exemplo, dissolven- do hemifumarato de alisquireno no solvente a cerca de 20°C e em seguida vagarosamente evaporando a temperatura ambiente.

A forma de solvente Sa pode, por exemplo, pode ser obtida co-

mo descrito acima para a fabricação de Modificação A, entretanto, omitindo a filtração e a secagem.

A forma de solvente Sb pode, por exemplo, pode ser obtida co- mo descrito acima para Modificação B, entretanto, omitindo a etapa de se- cagem e filtração.

A forma de solvente Sc pode ser obtida a partir de uma solução de isopropanol de hemifumarato de alisquireno por precipitação usando hep- tano como antissolvente.

A forma de solvente Sd· pode ser obtida a partir de uma solução de etanol de hemifumarato de alisquireno por precipitação usando hetano como antissolvente.

A forma de solvente Tipo I pode ser obtida por cristalização a partir de material amorfo mantendo-a sob uma atmosfera de etilacetato e/ou metilacetato.

A forma de solvente Tipo Il pode ser obtida a partir de Modifica-

ção A e/ou de hemifumarato de alisquireno amorfo mantendo-a sob uma at- mosfera de terc-butil metil éter.

A forma de solvente Tipo Ill (correspondente a forma de solven- te SD) pode ser obtida a partir de Modificação A mantendo-a sob uma atmos- fera de dioxano, tetrahidrofurano e/ou acetato de etila.

A forma de solvente Tipo IV pode ser obtida a partir de hemifu- marato de alisquireno amorfo mantendo-a sob uma atmosfera de acetonitrila. A forma de solvente V pode ser obtida a parir de Modificação A mantendo-a sob uma atmosfera de pentanol e/ou a partir de hemifumarato de alisquireno amorfo mantendo-a sob uma atmosfera de n-butanol, 2- propanol, 1-hexanol ou etanol.

5 A forma de solvente Tipo Vl pode ser obtida a partir de Modifi-

cação A mantendo-a sob uma atmosfera de etanol e/ou metanol.

Estas e outras condições para obter as formas em cristal de a- cordo com a invenção podem ser deduzidas a partir dos exemplos bem co- mo a partir da figura 12.

Nenhuma mudança da Modificação A, Modificação B cristalina

e hemifumarato de alisquireno amorfo é observada em ciclohexano ou n- heptano.

Material amorfo pode, por exemplo, ser obtido por secagem por aspersão sob condições costumeiras, por exemplo, a partir de uma solução de etanol, preferivelmente seguida por secagem adicional do material obtido, por exemplo, a 20 mBar e 30°C.

Onde o termo "compreendendo" for usado, pretende-se signifi- car que o componente, componentes, ação, ações, característica ou caracte- rísticas mencionadas ou enumeradas desde então podem ser completamen- te preenchidos não apenas sozinhos, mas que também um ou mais outros componentes e/ou características (por exemplo, outros aditivos, outras a- ções) podem estar presentes em adição aqueles especificamente mencio- nados. Isto contrasta com o termo "contendo" ou "consistindo em" que aqui significa que nenhum outro componente ou característica são incluídos exce- to aqueles especificamente mencionados após tal uma expressão e assim denotam uma enumeração/representação completa de características e/ou componentes. Sempre que "compreendendo" for usado, pode (independen- temente de outras ocorrências) ser recolocado pelo termo mais limitado "consistindo em" (no caso de processos ou métodos), por "contendo a etapa de" onde possível e expediente, assim levando a modalidades específicas e preferidas da invenção. O estado amorfo geralmente é um estado sólido disordenado, que pode, por exemplo, aparecer durante a fabricação da substância de fár- maco (etapa de cristalização, secagem, moenda) ou do produto de fármaco (granulação, compressão).

5 "Uma forma obtenível da mesma durante o processo de fabri-

cação de uma preparação farmacêutica correspondente" ("obtenível" sempre que mencionado especialmente significa "obtido") preferivelmente significa que onde, durante o processo de fabricação, a forma em cristal pode ser transformada e/ou (pelo menos parcialmente) removida da forma em cristal orginal (por exemplo, procedimentos de granulação a úmido), outras formas (por exemplo, amorfa e/ou formas de solvato ou semelhantes) podem formar ou podem estar presentes na formulação farmacêutica final em vez de toda ou preferivelmente parte da forma em cristal original. Preferivelmente ambas a forma em cristal (por exemplo, nas percentagens dadas como preferidas acima) e formas obteníveis da mesma (por exemplo, as formas de solvato ou amorfas) estão presentes simultaneamente. Onde uma forma em cristal mencionada com relação a tratamento, preparações ou semelhantes, ela preferivelmente inclui " uma forma em cristal e uma forma obtenível da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente".

As formas de cristais (preferivelmente uma delas, especialmen- te Modificação A) de acordo com a invenção ou, ou preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, pode ser usada 25 por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas, que compreendem ao ingrediente ativo especialmente em uma quantidade terapeuticamente eficaz da substância ativa, opcionalmente junto com um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável inorgâ- nico ou orgânico, sólido ou opcionalmente também líquido, que é adequado 30 para administração enteral, por exemplo, oral, ou parenteral.

A invenção refere-se em particular a uma composição farma- cêutica, especialmente em uma unidade de dosagem sólida, preferivelmente * para administração oral, opcionalmente junto com um veículo farmaceutica- mente aceitável, obtenível a partir do uso de uma forma em cristal de acordo com a invenção como ingrediente ativo.

Preparações farmacêuticas deste tipo podem ser usadas, por exemplo, para a profilaxia e o tratamento de doenças ou condições que po- dem ser tratadas ou moduladas, especialmente inibidas, bloqueando o re- ceptor AT1, por exemplo, uma doença ou condição selecionada a partir do grupo consistindo em

(a) hipertensão, se maligna, essencial, reno-vascular, nefro- patia diabética, miopatia cardíaca diabética, sistólica isolada, ou outro tipo

secundário; insuficiência cardíaca congestiva, falha ou insuficiência renal, especialmente falha renal crônica, restenose após angioplastia transluminal percutânea, e restenose após cirurgia de desvio de artéria coronariana;

(b) aterosclerose, nefropatia, falha renal, por exemplo, falha renal crônica, hipotiroidismo, infarto do miocárdio, especialmente infarto do

miocárdio pós-sobrevivência (Ml), doenças cardíacas coronarianas, por e- xemplo, angina (se instável ou estável), hipertensão em idosos, hipertensão dislipidêmica familiar, aumento de formação de colágeno, fibrose, e remode- Iagem seguinte a hipertensão (efeito antiproliferativo da combinação), todas essas doenças ou condições associadas com ou sem hipertensão;

(c) disfunção endotelial com ou sem hipertensão, ou doença vascular periférica,

(d) hiperlipidemia, hiperpoliproteinemia, aterosclerose e hi- percolesterolemia,

(e) glaucoma,

(f) Diabetes Tipo Il (resistência à insulina)

(g) Síndrome Metabólica (também chamada Sindrome X; presente se pelo menos três dos seguintes critérios forem encontrados: 1) perímetro abdominal em homens > 102 cm/de mulher > 88 cm; 2) HDL-C

(Colesterol de Lípideo de Alta Densidade) de Plasma em jejum < 40 mg/dl Menem homens, < 50 mg/ml em mulheres; 3) triglicerídeos de plasma em jejum >150 mg/dl; 4) pressão sanguínea > 130/85 mm Hg; e 5) regulação de glicose debilitada/resistência à insulina = glicose de plasma em jejum igual ou maior do que 100 mg/dl (ver J. Am. Med. Assoc. 285(3), 2486-97 (1991)),

(h) doenças resultantes de condições mencionadas abaixo (f) e/ou (g), tal como inflamação, alta pressão sanguínea, alto nível de triglicerí-

5 deo, adiposidade visceral, obesidade em geral, estado pró-trombótico (inclu- indo, por exemplo, fibrinólise debilitada e/ou pró-coagulação), baixo nível de HDL-C, alto nível de glicose sanguínea, especialmente intolerância à glicose, neuropatia, retinopatia, nefropatia, distúrbios cardiovasculares e diabetes, e

(i) hipertrofia ventricular esquerda, disfunção cognitiva, por e- xemplo, Alzheimer’s, derrame, dor de cabeça e insuficiência cardíaca crôni- ca.

A presente invenção, portanto, também refere-se ao uso de uma forma em cristal (como tal ou na forma de uma preparação farmacêuti- ca ou, ou preferivelmente e, como uma forma obtenível (especialmente obti- 15 da) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farma- cêutica correspondente de acordo com a invenção) para a profilaxia e/ou tratamento de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas acima, ao uso de uso de uma forma em cristal (como tal ou na forma de uma prepara- ção farmacêutica ou, ou preferivelmente e, como uma forma obtenível (es- 20 pecialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente de acordo com a invenção) na fa- bricação de uma preparação farmacêutica que pode ser (preferivelmente é) usada na profilaxia e/ou tratamento de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas acima, a um método de tratamento de um animal de sangue 25 quente em necessidade de tal tratamento, especialmente um ser humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar uma forma em cristal de acordo com a invenção ou uma preparação farmacêutica com- preendendo uma forma em cristal ou, ou preferivelmente e, uma forma obte- nível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de 30 uma preparação farmacêutica correspondente de acordo com a invenção) em uma quantidade eficaz para a profilaxia e/ou tratamento da doençabem como uma preparação farmacêutica, compreendendo uma forma em cristal * de acordo com a invenção ou uso de uma forma em cristal (ou, ou preferi- velmente e, uma forma obtenível da mesma durante o processo de fabrica- ção de uma preparação farmacêutica correspondente) e pelo menos um ma- terial de veículo farmaceuticamente aceitável.

5 Usos primários são para o tratamento de alta pressão sanguí-

nea e insuficiência cardíaca congestiva, bem como pó-infarto do miocárdio.

A eficiência das formas de cristais de alisquireno de acordo com a invenção pode ser prontamente identificada, por exemplo, pelos sistemas de teste identificados na EP 0 678 503 A1 que, nesta relação, é incorporado 10 para referência aqui. Por exemplo, a determinação in vitro de atividade inibi- tória de renina é possível usando diferentes sistemas de ensaio, por exem- plo, plasma humano, renina humana purificada juntamente com estrato de renina sintético ou natural, respectivamente. Um sistema de teste possível é como a seguir: Um extrato de renina humana proveniente do rim (isolado ou 15 obtido de forma recombinante) (0,5 mGU (= Milli-Goldblatt-Units)/ml) é incu- bado por uma hora a 37°C e pH 7,2 em 1-molar de solução tamponada de ácido 2-N-(tris-hidroximetilmetil)-amino-etanossulfônico aquoso com 23 pg/ml substrato de renina sintético, o decapeptídeo H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-VaI-Tyr-Ser-OH. A quantidade de Angiotensina I 20 formada é determinada por ensaio radioimune. Forma em cristal com alisqui- reno como a atividade do princípio ativo são adicionados cada um em dife- rentes concentrações, a concentração do respectivo composto no qual a formação de Angiotensina Il é diminuída em 50 % é chamado IC50. Estudos pré-clínicos e clínicos confirmam a eficiência in vivo.

A pessoa versada na técnica pertinente é completamente capaz

de selecionar um modelo de teste de animal relevante e padrão para prover as indicações terapêuticas e efeitos benéficos indicados acima e abaixo, e/ou para conduzir as triagens clínicas correspondentes.

As presentes preparações farmacêuticas que, se então deseja- das, podem se afastar de uma forma em cristal de acordo com a invenção e/ou uma forma de hemifumarato de alisquireno obtida durante a fabricação da preparação farmacêutica correspondente a partir de tal um forma em cris- tal, no caso de produtos de combinação, compreendem adicionalmente substâncias ativas farmacologicamente, são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de mistura convencional, granula- ção, revestimento, dissolvição ou processos liofilizantes, e compreendem 5 preferivelmente de cerca de 0,1% a 100%, especialmente de cerca de 1% a cerca de 50%, em caso de Iiofilisados até 100% da substância ativa (aqui hemifumarato de alisquireno) ou, no caso de combinação, substâncias ati- vas.

a invenção similarmente refere-se a composições compreen- 10 dendo uma forma em cristal de acordo com a invenção, preferivelmente he- mifumarato de alisquireno com pelo menos 10 %, mais preferivelmente pelo menos 20 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 30 %, altamente prefe- rível pelo menos 40 % e o mais preferivelmente pelo menos 50 % de propor- ção de uma forma em cristal de acordo com a invenção, especialmente Mo- 15 dificação A e/ou um solvato da mesma (com as porcentagens dadas em por cento em peso, relacionadas a quantidade total de hemifumarato de alisqui- reno presente que é 100 %).

A invenção similarmente refere-se ao uso de uma forma em cristalde acordo com a invenção preferivelmente para a produção de prepa- 20 rações farmacêuticas, especialmente para a profilaxia e também para o tra- tamento de doenças ou condições que podem ser moduladas por inibição de renina. Usos primários são para o tratamento de alta pressão sanguínea, falha renal, disfunção ventricular esquerda e insuficiência cardíaca.

A invenção similarmente refere-se ao uso de uma forma em 25 cristalde acordo com a invenção, e/ou, preferivelmente e, uma forma obtení- vel (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, para a profilaxia e o trata- mento de doenças ou condições que podem ser moduladas por inibição de renina, caracterizada pelo fato de que um paciente, incluindo um paciente 30 humano, necessitando de tal tratamento é administrado com uma quantida- de terapeuticamente eficas de forma em cristal de acordo com a invenção, e/ou, preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, opcionalmente em combinação com pelo menos uma subs- tância ativa adicional para o tratamento de doenças cardiovasculares e con- dições relacionadas e e doenças listadas acima ou abaixo.

A invenção similarmente refere-se a combinações, por exemplo,

combinações farmacêuticas, contendo uma forma de cristal da presente in- venção, e/ou, preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêuti- ca correspondente, em combinaçao com um ou mais ingredientes ativos adi- 10 cionais, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, especialmente para o tratamento de doenças cardiovasculares e condições e doenças rela- cionadas como listadas acima e abaixo. Combinações com outras composi- ções para o tratamento de doenças cardiovasculares e condições e doenças relacionadas como listadas acima e abaixo, ou em cada caso um sal farma- 15 ceuticamente aceitável das mesmas, são da mesma forma objetos da pre- sente invenção.

A combinação pode ser feita, por exemplo, com as seguintes composições, selecionadas a partir do grupo consistindo em um:

(i) Inibidor de reductase HMG-Co-A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo,

(ii) Inibidor de enzima de conversão de Angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

(iii) bloqueador de canal de cálcio (CCB) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo,

(iv) inibidor de sintase de aldosterona ou um sal farmaceuti-

camente aceitável do mesmo,

(v) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo,

(vi) Inibidor de dual enzima de conversão de Angiotensi- na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) duplo ou um sal farmaceuticamente

aceitável do mesmo,

(vii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (viii) bloqueadores de receptor de angiotensina Il (ARB) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e

(ix) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do

mesmo.

Inibidor de reductase HMG-Co-As (também chamado inibidores de reductase p-hidróxi-p-metilglutaril-coenzima-A) são compreendidos como sendo aqueles agentes ativos qe podem ser usados para baixar os níveis de lipídeo incluindo colesterol no sangue.

A classe de inibidor de reductase HMG-Co-As compreende compostos tendo diferentes características estruturais. Por exemplo, menção pode ser feita aos compostos que são selecionados a partir do grupo consis- tindo em atorvastatin, cerivastatin, compactin, dalvastatin, dihidrocompactin, fluindostatin, fluvastatín, lovastatin, pitavastatin, mevastatin, pravastatin, ri- vastatin, simvastatin, e velostatin, ou, em cada caso, um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos.

Inibidores de reductase HMG-Co-A preferidos são aqueles a- gentes que foram marcados, o mais preferido é fluvastatín e pitavastatin ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

A interrupção da degradação enzimática de Angiotensina I para Angiotensina Il com os chamados inibidores de ACE (também chamados de inibidores de enzima de conversão de Angiotensina) é uma variante bem sucedida para a regulação da pressão sanguínea e assim também torna dis- ponível um método terapêutico para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.

A classe de inibidores ACE compreende compostos tendo dife- rentes características estruturais. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionados a partir do grupo consistindo em alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ra- mipril, spirapril, temocapril, e trandolapril, ou um sal farmaceuticamente acei- tável dos mesmos, respectivamente. Inibidores ACE preferidos são aqueles agentes que foram mar- cados, os mais preferidos são benazepril e enalapril.

A classe de CCBs essencialmente compreende dihidropiridinas (DHPs) e não-DHPs tais como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil.

5 Um CCB útil na combinação é preferivelmente um DHP repre-

sentativo selecionado a partir do grupo consistindo em amlodipina, felodipi- na, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludi- pina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é preferivelmente um não-DHP representativo selecionado a partir do grupo consistindo em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Todos esses CCBs são terapeuticamente usados, por exem- plo, como anti-hipertensivos, antiangina de peito ou fármacos antiarrítmicos. CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamil, ou, por exem- plo, dependendo do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Especialmente preferido como DHP é amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, do mesmo. Um re- presentante especialmente preferido de não-DHPs é verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, do mesmo.

Inibidor de sintase de aldosterona é uma enzima que converte corticosterona para aldosterona hidroxilando cortocosterona para formar 18- OH-corticosterona e 18-OH-corticosterona para aldosterona. A classe de inibidor de sintase de aldosteronas é conhecida para ser aplicada para o tra- 25 tamento de hipertensão e aldosteronismo primário compreende o inibidor de sintase de aldosteronas esteroidal e não esteroidal, o último sendo o mais preferido.

Preferência é dada ao inibidor de sintase de aldosteronas co- mercialmente disponível ou aquele inibidor de sintase de aldosteronas que foram aprovados pelas autoridades de saúde.

A classe de inibidor de sintase de aldosteronas compreende compostos tendo diferentes características estruturais. Por exemplo, menção pode ser feita aos compostos que são selecionados a partir do grupo consis- tindo nos inibidores de aromatase não esteroidais anastrozol, fadrozol (inclu- indo o enaciômero (+) do mesmo), bem como o exemestano de inibidor de aromatase esteroidal, ou, em cada caso onde aplicável, um sal farmaceuti- 5 camente aceitável do mesmo.

O inibidor de sintase de aldosterona mais preferido é o enanci- ômero (+) do cloridrato de fadrozol (Patentes US 4617307 e 4889861).

Um antagonista de aldosterona esteroidal preferido é eplereno- na ou spironolactona.

Um inibidor de enzima de conversão de Angiotensi-

na/endopetidase neutro (ACE/NEP) duplo preferido é, por exemplo, omapa- trilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosen- tan (cf. EP 526708 A), além do mais, tezosentan (cf. WO 96/19459), ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Bloqueadores de receptor de angiotensina Il adequados que podem ser empregados na combinação da presente invenção incluem anta- gonistas de receptor AT1 tendo diferentes características estruturais, preferi- 20 dos são aqueles com as estruturas não peptídicas. Por exemplo, menção pode ser feita aos compostos que são selecionados a partir do grupo consis- tindo em valsartan (EP 443983), Iosartan (EP 253310), candesartan (EP 459136), eprosartan (EP 403159), irbesartan (EP 454511), olmesartan (EP 503785), tasosartan (EP 539086), telmisartan (EP 522314), o composto com 25 a designação E-4177 da fórmula

o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula e o composto com a designação do composto ZD-8731 da fór- mula

ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do

mesmo.

Antagonistas do receptor ATipreferidos são aqueles agentes

que alcançaram o mercado, o mais preferido é valsartan, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida seleciona- do a partir do grupo consistindo em clorotiazida, metilclotiazida, clorotalidon e especialmente hidroclorotiazida.

Preferivelmente, as quantidades terapeuticamente eficazes jun- tas dos agentes ativos de acordo com acombinação da presente invenção podem ser administradas simultânea ou seqüencialmente em qualquer or- dem, separadamente ou em uma combinação fixa.

A estrutura dos agentes ativos identificada por genéricos ou

marcas pode ser tomada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente do mesmo é desse modo incorporado para referência, qualquer versado na técnica é 20 completamente capaz de identificar os agentes ativos e, com base nessas referências, da mesma forma capazes de fabricar e testar as indicações far- macêuticas e propriedades em modelos de teste padrão, ambos in vitro e in vivo.

Os ingredientes ativos correspondentes ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos podem ser usados na forma de um solvato, 5 tal como um hidrato ou incluindo outros solventes, usados para precipitação ou cristalização.

Os compostos a serem combinados podem estar presentes como sais farmaceuticamente aceitáveis. Se esses compostos têm, por e- xemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de 10 ácido. Sais de adição de ácido correspondentes também podem ser forma- dos tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente, os com- postos tendo um grupo ácido (po exemplo COOH) podem também formar sais com bases.

Em uma variação da mesma, a presente invenção da mesma forma refere-se a um produto farmacêutico na forma de um "Kit de partes", por exemplo, no sentido de que os componentes a serem combinados de acordo com a presente invenção podem ser dosados independentemente ou pelo uso de diferentes combinações fixas com quantidades distinguidas dos componentes, isto é, simultaneamente ou em diferentes momentos. As par- tes do kit de partes podem em seguida, por eemplo, serem administradas simultânea ou cronologicamente alternada, que está em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes por qualquer parte do kit de partes. Preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos tal que o efeito sobre a doença ou condição tratada no uso combinado das partes é maior do que efeito que seria obtido pelo uso de apenas qualquer um dos componentes.

A invenção adicionalmente refere-se a uma embalagem comer- cial (produto farmacêutico) compreendendo a combinação de acordo com a presente invenção junto com as instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial.

Dosar as formas de cristais de acordo com a invenção e/ou, preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma < durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica corres- pondente, pode depender de vários fatores, tal como o modo de aplicação, espécie, idade e/ou condição individual. Por exemplo, as doses a serem ad- ministradas a animais de sangue quente, incluindo o homem, de aproxima- 5 damente 75 kg de peso corporal, especialmente as doses eficazes para a inibição de atividade de reinan, por exemplo, em baixar a pressão sanguí- nea, são de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo, de 20 a 600 mg/pessoa/dia, com base na base livre de alisquireno, respectivamente, dividido preferivelmente em 1 a 4 10 doses únicas que podem, por exemplo, serem do mesmo tamanho. Usual- mente, crianças recebem cerca da metada da dose adulta, a dose necessá- ria para cada indivíduo pode ser monitorada, por exemplo, medindo a con- centração do soro do ingrediente ativo, e ajustando para um nível ideal. Do- ses únicas compreendem, por exemplo, 75 mg, 150 mg ou 300 mg por paci- 15 ente adulto com base na base livre de alisquireno.

A presente invenção também refere-se a uma preparação far- macêutica compreendendo uma forma em cristal de acordo com a invenção, e/ou, preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica - 20 correspondente, e um ou mais materiais de veículo farmaceuticamente acei- táveis, especialmente úteis em um processo adequado para fabricação em grande escala de formas de dosagem orais sólidas.

A presente invenção assim especialmente refere-se a uma for- ma de dosagem oral sólida compreendendo uma quantidade terapeutica- 25 mente eficaz de uma forma em cristal de acordo com a invenção, em que o ingrediente ativo (calculado como alisquireno de base livre) está presente em uma quantidade de mais do que 46% em peso com base no peso total da forma de dosagem oral, dependendo ou não de qualquer revestimento ou material de cápsula usado.

30 Se não dependente de qualquer revestimento ou cápsula, o in-

grediente ativo está presente em uma quantidade de mais do que 48% em peso com base no peso total da forma de dosagem oral. Se dependente de qualquer revestimento ou cápsula, o ingrediente ativo está presente em uma quantidade de mais do que 46% em peso com base no peso total da forma de dosagem oral.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o ingredi- ente ativo está presente em uma quantidade que varia de 46 a 60% em peso com base no peso total da forma de dosagem oral.

Em outra modalidade preferida da presente invenção, o agente ativo está presente em uma quantidade de mais do que 46% até 56% em peso com base no peso total da forma de dosagem oral.

Em uma forma de dosagem oral sólida de acordo com a pre-

sente invenção em que o agente ativo consiste inteiramente em uma forma em cristal de acordo com a invenção e/ou, preferivelmente e, uma forma ob- tenível (especialmente obtida) da mesma, durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, ela é preferida se este 15 ingrediente ativo estiver presente em uma quantidade que varia de cerca de 75 mg a cerca de 600 (preferivelmente a cerca de 300) mg da base livre por forma de dosagem unitária.

Em uma modalidade preferida adicional da presente invenção, a dosagem está presente em uma quantidade de cerca de 83, cerca de 166, cerca de 332 ou cerca de 663 mg por forma de dosagem unitária, com base no sal de hemifumarato de alisquireno.

Formas de dosagem orais sólidas preferidas de acordo com a presente invenção proveem a administração do ingrediente ativo em uma forma oral menor do que era possível para uma dada dose unitária do agen- 25 te ativo. Além do mais, as formas de dosagem orais obtidas são estáveis para o processo de produção e durante o armazenamento, por exemplo, por cerca de 2 anos em uma embalagem convencional, por exemplo, embala- gens de blíster de alumínio vedadas.

Os termos "quantidade eficaz" or "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do ingrediente ativo ou agente que suaviza ou diminui o progresso da condição sendo tratada ou que de outra forma cura completa ou parcialmente ou atua de outra maneira de uma maneira que melhora a condição. Uma forma de dosagem oral sólida compreende uma cápsula ou mais preferivelmente um comprimido ou um comprimido revestido por película.

Uma forma de dosagem oral sólida de acordo com a invenção compreende materiais de veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, aditivos ou excipientes que são adequados para a preparação da forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção. Auxílo para com- primidos, comumente usados para formulação de comprimidos pode ser u- sado e referência é feita à literatura extensiva sobre o sujeito, ver em particu- lar FiedIer1S "Lexikon der Hilfstoffe" (lexicon of adjuvants), 5th Edition, ECV Aulendorf 2002, que é incorporado aqui para referência. Isto inclui, mas não são limitados a, agentes de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, lubrifi- cantes, agente de deslizamento, agentes estabilizantes, agentes de enchi- mento ou diluentes, tensoativos, formadores de película, amaciantes, pig- mentos e semelhantes.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, um agen- te de enchimento.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, em adi- ção a um agente de enchimento, um desintegrante.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, em adi- ção a um agente de enchimento e um desintegrante, um lubrificante.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, em adi- ção a um agente de enchimento, um desintegrante e um lubrificante, um gli- dante.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, em adi- ção a um agente de enchimento, um desintegrante, um lubrificante e um gli- dante, um aglutinante.

Como agentes de enchimento uma pessoa pode em particular mencionar amidos, por exemplo, amido de batata, amido de trigo, amido de milho, hidroxipropil celulose, hidroxaindail celulose, hidroxipropil metil celulo- 5 se (HPMC) e, preferivelmente, celulose microcristalina, por exemplo, produ- tos disponíveis sob as marcas registradas AVICEL, FILTRAK, HEWETEN ou PHARMACEL.

Como aglutinantes para granulação úmida, uma pessoa pode em particular mencionar polivinilpirrolidonas (PVP), por exemplo, PVP K 30, HPMC, por exemplo, graus de viscosidade 3 ou 6 cps, e polaindaileno glicóis (PEG), por exemplo, PEG 4000. um aglutinante mais preferido é PVP K 30.

Como desintegrantes uma pessoa pode em particular mencio- nar cálcio de carboximetilcelulose (CMC-Ca), sódio de carboximetilcelulose (CMC-Na), PVP reticulado (por exemplo, CROSPOVIDONE, POLYPLAS- 15 DONE ou KOLLIDON XL), ácido algínico, alginato de sódio e goma guar, o mais preferivelmente PVP reticulado (CROSPOVIDONE), CMC reticulado (Ac-Di-Sol), carboximetil amido Na (PIRIMOJEL e EXPLOTAB). Um desinte- grante mais preferido é CROSPOVIDONE.

Como glidantes uma pessoa pode mencionar em particular col- 20 Ioidal silica, such as colloidal Silicon dioxide, por exemplo, AEROSIL, mag- nesium (Mg) trisilicate, powdered celulose, starch, tale and tribasic calcium phosphate or combinations of these with agentes de enchimento or agluti- nantes, por exemplo, silicified microcrystalline celulose (PROSOLV). A muito preferred glidante is colloidal Silicon dioxide (por exemplo, AEROSIL 200).

Como agentes de enchimento ou diluentes uma pessoa pode

mencionar açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, em particular, tendo uma densidade de cerca de 0,45g/cm3, por exemplo, AVICEL, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco, um agente de enchimento mais preferido é celulo- se microcristalina.

Como lubrificantes uma pessoa pode mencionar em particular estearato de Mg, alumínio (Al) ou estearato de Ca, PEG 4000 a 8000 e talco, óleo de rícino hidrogenado, ácido esteárico e sais dos mesmos, gliceróis és- teres, estearilfumarato de Na, óleo de semente de algodão hidrogenado e outros. Um lubrificante mais preferido é estearato de Mg.

Aditivos a serem usados como materiais de revestimento de pe- 5 lícula compreendem polímeros tais como HPMC, PEG, PVP, copolímero de acetato de polivinilpirrolidona-vinila (PVP-VA), álcool polivinílico (PVA), e açúcar como formadores de película. Um material de revestimento mais pre- ferido é HPMC, especialmente HPMC 3 cps (quantidade preferida 5-6 mg/cm2), e misturas dos mesmos com aditivos adicionais, por exemplo, a- 10 queles disponíveis sob a marca registrada OPADRY. Aditivos adicionais compreendem pigmentos, corante, laquês, o mais preferido TiO2 e óxidos de ferro, agentes antiespessantes como talco e amaciantes como PEG 3350, 4000, 6000, 8000 ou outros. Os aditivos mais preferidos são talco e PEG 4000.

A presente invenção da mesma forma refere-se a uma forma de

dosagem oral sólida compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma em cristal de acordo com a invenção e/ou, preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, como um 20 ingrediente ativo, e um agente de enchimento como um aditivo (material de veículo farmaceuticamente aceitável). Aditivos adicionais incluem, mas não são limitados a, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, glidantes, agen- tes estabilizantes, diluentes, tensoativos, formadores de película, pigmentos, amaciantes e agentes antiespessantes e semelhantes. As quantidades do 25 ingrediente ativo e aditivos adicionais são preferivelmente aquelas como de- finidas acima.

A presente invenção da mesma forma refere-se a uma forma de dosagem oral sólida compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma em cristal de acordo com a invenção, e/ou, preferivelmente e, 30 uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, como um ingrediente ativo, e um agente de enchimento e um desintegrante como adi- tivos. Aditivos adicionais incluem, mas não é limitado a, aglutinantes, lubrifi- cantes, glidantes, agentes estabilizantes, diluentes, tensoativos, formadores de película, pigmentos, amaciantes e agentes antiespessantes e semelhan- tes. As quantidades do ingrediente ativo e aditivos adicionais são preferivel- mente aquelas como definidas neste documento acima.

A presente invenção da mesma forma refere-se a uma forma de dosagem oral sólida compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma em cristalde acordo com a invenção, e/ou, preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo 10 de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, como um ingrediente ativo, e um agente de enchimento, um desintegrante e um lubrifi- cante como aditivos. Aditivos adicionais incluem, mas não são limitados a, aglutinantes, glidantes, agentes estabilizantes, diluentes, tensoativos, forma- dores de película, pigmentos, amaciantes e agentes antiespessantes e se- 15 melhantes. As quantidades do ingrediente ativo e aditivos adicionais são pre- ferivelmente aquelas como definidas neste documento acima.

A presente invenção da mesma forma refere-se a uma forma de dosagem oral sólida compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma em cristal de acordo com a invenção, e/ou, preferivelmente e, 20 uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, como um ingrediente ativo, e um agente de enchimento, um desintegrante, um lubrifi- cante e um glidante como aditivos. Aditivos adicionais incluem, mas não são limitados a, aglutinantes, agentes estabilizantes, diluentes, tensoativos, for- 25 madores de película, pigmentos, amaciantes e agentes antiespessantes e semelhantes. As quantidades do ingrediente ativo e aditivos adicionais são preferivelmente aquelas como definidas neste documento acima.

A presente invenção da mesma forma refere-se a uma forma de dosagem oral sólida compreendendo uma forma em cristal de acordo com a invenção, e/ou, preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obti- da) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farma- cêutica correspondente, como um ingrediente ativo, e um agente de enchi- mento, um desintegrante, um lubrificante, um glidante e um aglutinante como aditivos. Aditivos adicionais incluem, mas não são limitado a, agentes estabi- lizantes, diluentes, tensoativos, formadores de película, pigmentos, amacian- tes e agentes antiespessantes e semelhantes. As quantidades do ingredien- 5 te ativo e aditivos adicionais são preferivelmente aquelas como definidas neste documento acima.

Um ou mais desses aditivos podem ser selecionados ou usados por uma pessoa versada na técnica tendo relação às propriedades deseja- das particulares da forma de dosagem oral sólida por experimento de rotina e sem qualquer sobrecarga indevida.

A quantidade de cada tipo de aditivo empregada, por exemplo, glidante, aglutinante, desintegante, agente de enchimento ou diluente e lubri- ficante ou revestimento de película pode variar dentro de faixas convencio- nais na técnica. Assim, por exemplo, a quantidade de lubrificante pode variar 15 dentro de a faixa de 0,2 a 5% em peso, em particular, para Estearato de Mg de 0,5 a 2,0% em peso, por exemplo, a partir de 0,8 a 1,5% em peso; a quantidade de aglutinante pode variar dentro de uma faixa de 0 a cerca de 20% em peso, por exemplo, de 3 a 4% em peso; a quantidade de desinte- grante pode variar dentro de uma faixa de 0 a cerca de 20% em peso, por 20 exemplo, de 13,5 a 16% em peso; a quantidade de agente de enchimento ou diluente pode variar dentro de uma faixa de 0 a cerca de 80% em peso, por exemplo, de 20 a 32% em peso; ao passo que a quantidade de glidante po- de variar dentro de uma faixa de 0 a cerca de 5% em peso, por exemplo, de

0,4 a 0,6% em peso; e a quantidade de revestimento de película pode variar dentro de um faixa de 0 a 20 mg/cm2, por exemplo, 4 a 7 mg/cm2.

É uma característica das formas de dosagem orais sólidas pre- feridas que elas contenham apenas uma quantidade relativamente pequena de aditivos dado a alto conteúdo do agente ativo. Isto permite a produção de formas de dosagem unitárias fisicamente pequenas. A quantidade total de 30 aditivos em uma dada dosagem unitária não revestida pode ser de cerca de 60% ou menos em peso com base no peso total da forma de dosagem oral sólida, mais particularmente cerca de 54% ou menos. Preferivelmente, o conteúdo do aditivo está na faixa de cerca de 35 a 55% em peso, mais parti- cularmente, o conteúdo de aditivo varia de cerca de 50 a cerca de 52% em peso.

Uma quantidade preferida de um agente de enchimento, espe- cialmente de celulose microcristalina, varia de cerca de 20 a 32% em peso por forma de dosagem unitária.

Uma quantidade preferida de um aglutinante, especialmente de PVP K 30, varia de cerca de 3 a 4% em peso por forma de dosagem unitária.

Uma quantidade preferida de um desintegrante, especialmente de CROSPOVIDONA, varia de cerca de 13,5 a 15% em peso por forma de dosagem unitária.

Uma quantidade preferida de um glidante, especialmente de di- óxido de silicone coloidal, varia de cerca de 0,4 a 0,6% em peso por forma de dosagem unitária.

Uma quantidade preferida de um lubrificante, especialmente de

Estearato de Mg, varia de cerca de 0,8 a 1,5% em peso por forma de dosa- gem unitária.

Uma quantidade preferida de um revestimento de película, es- pecialmente de HPMC 3 cps, varia de cerca de 4 a 7 mg/cm2 per forma de dosagem unitária.

Quantidades preferidas de alisquireno e aditivos são adicional- mente mostradas nos exemplos ilustrativos.

As quantidades absolutas de cada aditivo e as quantidades re- lativas a outros aditivos são similarmente dependentes das propriedades 25 desejadas da forma de dosagem oral sólida e podem também serem esco- lhidas por um versado na técnica pelo experimento de rotina sem sobrecarga indevida. Por exemplo, a forma de dosagem oral sólida pode ser escolhida para exibir liberação acelerada e/ou retardada do agente ativo com ou sem controle quantitativo da liberação do agente ativo.

Assim, onde a liberação acelerada for desejada um desinte-

grante tal como PVP reticulado, por exemplo, aqueles produtos disponíveis sob as marcas registradas POLYPLASDONE XL ou KOLLIDON CL, em par- ticular, tendo um peso molecular em excesso de 1.000.000, mais particular- mente, tendo uma distribuição de tamanho de partícula de menos do que 400 mícrons ou, preferivelmente, menos do que 74 mícrons, ou compreen- dendo aditivos reativos (misturas efervescentes) que causam rápida desin- tegração do comprimido na presença de água, por exemplo, os chamados comprimidos efervescentes que contêm um ácido em forma sólida, tipica- mente ácido cítrico, que age em água em uma base contendo dióxido de carbono quimicamente combinado, por exemplo, hidrogenocarbonato de só- dio ou carbonato de sódio, e libera dióxido de carbono.

Ao passo que se liberação retardada for desejada uma pessoa pode empregar tecnologia de revestimento para multiparticulados (por e- xemplo, péletes, minicomprimidos), sistemas de matriz de cera, comprimidos de matriz de polímero ou revestimentos de polímero ou outras tecnologias convencionais na técnica.

O controle quantitativo da liberação do agente ativo pode ser alcançado por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Tais formas de dosagem são conhecidas como sistemas osmóticos orais (por exemplo, OROS), comprimidos revestidos, comprimidos de matriz, comprimidos reves- tidos por prensa, comprimidos de multicamadas e semelhantes.

Em uma forma de dosagem oral sólida em que o agente ativo consiste em uma forma em cristal de acordo com a invenção, e/ou, preferi- velmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) da mesma durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica correspondente, ou uma combinação de alisquireno com outros ingredientes farmacêuticos ativos, aditivos preferidos são celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, PVP reticulado, PVP, PEG, CMC-Na ou CMC-Ca, Estearato de Mg, Esteara- to de Ca ou Estearato de Al, sílica coloidal anidra, talco, dióxido de titânio e pigmentos de óxido de ferro. As quantidades de aditivo empregadas irão de- pender de quanto do agente ativo deve ser usado. O estearato, por exemplo, Estearato de Mg é preferivelmente é preferivelmente empregado em quanti- dades de 0,8 a 1,5% em peso. Ao passo que a sílica é preferivelmente em- pregada em uma quantidade de 0,4 a 0,6% em peso. A quantidade de alisquireno na forma do hemifumarato do mesmo dentro do peso total da forma não-revestida de dosagem unitária varia, preferivelmente, de cerca de 83 a cerca de 663 mg, o mais preferivel- mente, a quantidade de hemifumarato de alisquireno é de cerca de 83, cerca de 166 ou cerca de 332 mg por forma de dosagem unitária.

A quantidade de aglutinante dentro do peso total da forma não revestida de dosagem unitária é preferivelmente de 2 a 5%, o mais preferi- velmente de 3 a 4% em peso por forma de dosagem unitária.

A quantidade de the desintegrante dentro do peso total da for- ma de dosagem unitária não revestida é preferivelmente de 0 a 20%, o mais preferivelmente de 13,5 a 16% em peso por forma de dosagem unitária.

A quantidade de glidante dentro do peso total da forma de do- sagem unitária não revestida é preferivelmente de 0 a 5%, o mais preferi- velmente de 0,4 a 0,6% em peso por forma de dosagem unitária.

A quantidade do lubrificante dentro do peso total da forma de

dosagem unitária não revestida é preferivelmente de 0,2 a 5%, o mais prefe- rivelmente de 0,8 a 1,5% para estearato de Mg em peso por forma de dosa- gem unitária.

Uma quantidade preferida de um revestimento de película, es- pecialmente de HPMC 3 cps, é de cerca de 4 a cerca de 7 mg/cm2 por forma de dosagem unitária.

A razão em peso de alisquireno para o aglutinante preferivel- mente varia de cerca de 8:1 a cerca de 25:1, mais preferivelmente de cerca de 11:1 a cerca de 15:1. O mais preferivelmente, a razão em peso é de cer- ca de 12,5:1.

A razão em peso de alisquireno para o desintegrante preferi- velmente varia de cerca de 2:1 a cerca de 4:1, mais preferivelmente de cerca de 2,5:1 a cerca de 3,7:1. O mais preferivelmente, a razão em peso é de cerca de 3,1:1.

A razão em peso de alisquireno para o glidante preferivelmente

varia de cerca de 75:1 a cerca de 125:1, mais preferivelmente de cerca de 80:1 a cerca de 90:1. O mais preferivelmente, a razão em peso é de cerca de 83.3:1.

A razão em peso de alisquireno para o lubrificante preferivel- mente varia de cerca de 25:1 a cerca de 63:1, mais preferivelmente de cerca de 30:1 a cerca de 50:1. O mais preferivelmente, a razão em peso é de cer- 5 ca de 30:1.

As formas de dosagem orais sólidas de acordo com a presente invenção podem também estar na forma de comprimidos revestidos por pelí- cula ou drágeas em cada caso a forma de dosagem oral sólida é provida com um revestimento tipicamente um polímero como HPMC, PVP ou seme- 10 lhante, açúcar, goma laca ou outro revestimento por película inteiramente convencional na técnica. Atenção é dada aos vários métodos conhecidos de revestimento empregados na técnica, por exemplo, revestimento por spray em um leito fluidizado, por exemplo, por métodos conhecidos usando equi- pamento disponível de Aeromatic, Glatt, Wurster ou Hüttlin, em um revesti- 15 dor perfurado, por exemplo, por métodos conhecidos usando o equipamento de Accela Cota, Glatt, Driam ou outros, ou outros métodos convencionais na técnica. Os aditivos comumente usados na confecção podem ser emprega- dos em tais métodos.

Uma modalidade adicional da presente invenção é um processo 20 para a fabricação de uma preparação farmacêutica (especialmente em uma forma de dosagem oral sólida) de acordo com a presente invenção, em que uma forma em cristal de acordo com a invenção (especialmente com base em Modificação A) é misturada com um ou mais materiais de veículo farma- ceuticamente aceitável. Os métodos podem compreender qualquer um dos 25 métodos de fabricação conhecidos na técnica para preparações farmacêuti- cas, por exemplo, incluindo granulação úmida, trituração, eferonização de secagem por sray ou cristalização, revestimento ou outras etapas.

Granulação úmida de formas de cristais de acordo com a in- venção com excipientes usando água e/ou uma solução de aglutinante a- quosa pode levar à mudança no polimorfismo da substância de fármaco que muda, por exemplo, parcialmente para o estado amorfo (indicado por "e/ou, preferivelmente e, uma forma obtenível (especialmente obtida) das mesmas durante o processo de fabricação de uma preparação farmacêutica corres- pondente"), e pode causar uma estabilidade química inferior do produto de fármaco (DP). Todavia, também nesses casos o uso de uma forma em cris- tal de acordo com a invenção como material de partida para a fabricação da 5 formulação farmacêutica correspondente é útil, assim como inter alia, o ma- terial de partida em seguida tem mais pureza devido à cristalização, pode ser armazenado mais tempo, pode ser seco melhor, pode ser filtrado melhor após precipitação, tem uma morfologia melhor para dosagem e manipula- ção, e assim por diante.

De qualquer forma, granulação úmida de uma forma em cristal

de acordo com a invenção usando uma mistura de solventes orgânicos ou solução de aglutinante orgânico tem-se encontrado como sendo uma forma muito vantajosa de fabricar formas de dosagem orais sólidas de hemifuma- rato de alisquireno adequadas, especialmente comprimidos, mostrando por 15 exemplo, as seguintes vantagens:

dosagem unitária pode facilmente ser alcançada;

A formulação de comprimidos com dureza suficiente, resistência à fragilidade, tempo de desintegração, taxa de dissolução etc. é possível.

20

A granulação úmida reduz o volume de massa de um hemifu- marato de alisquireno durante granulação;

A influência de mudar uma qualidade de substância de fármaco é minimizada;

Uma carga de fármaco acima de 46% em peso por forma de

30

25 tema (granular) e parcialmente na fase externa, que é o caso na invenção descrita. Celulose microcristalina (agente de enchimento) e CROSPOVIDO- NE (desintegrante) estão parcialmente na fase interna e parcialmente na outra fase externa, PVP K 30 (aglutinante) é apenas parte da fase interna, 5 sendo o aglutinante durante granulação, ao passo que dióxido de silicone coloidal (glidante) e estearato de Mg (lubrificante) são apenas parte da fase externa.

Os excipientes de fase interna, por exemplo, agente de enchi- mento, aglutinante e desintegrante, e a substância de fármaco são mistura- 10 dos e granulados com uma solução etanólica do aglutinante e etanol adicio- nal. O granulado é seco e peneirado. A fase externa contendo, por exemplo, desintegrante, agente de enchimento, glidante e lubrificante, é peneirada com o granulado seco e misturada. A mistura é comprimida em comprimi- dos. Os núcleos podem opcionalmente ser revestidos com um revestimento 15 de película.

A fase de granulado é definida como a fase interna, os excipien- tes adicionados ao granulado são definidos como a fase externa da mistura de comprimido.

A invenção da mesma forma refere-se a um processo para a preparação de formas de dosagem orais sólidas como descrito neste docu- mento acima. Tais formas de dosagem orais sólidas podem ser produzidas por trabalho de componentes como definido neste documento acima nas quantidades apropriadas, para formar formas de dosagem unitárias.

Consequentemente, a presente invenção provê um processo para a fabricação de uma forma de dosagem oral sólida da presente inven- ção compreendendo:

1) misturar uma forma em cristal de acordo com a invenção e aditivos e granulação aos componentes com o líquido de granulação;

2) secar um granulado resultante;

3) misturar o granulado seco com outros excipientes de fase ex-

terna;

4) comprimir uma mistura resultante para formar uma dosagem oral sólida como um comprimido de núcleo; e

5) opcionalmente revestir um comprimido de núcleo resultante para dar um comprimido revestido por película.

Preferivelmente, os aditivos na etapa (1) são selecionados a 5 partir de um agente de enchimento, um desintegrante e um aglutinante; e os excipientes de fase externa na etapa (3) são selecionados a partir de um agente de enchimento, um desintegrante, um lubrificante e um glidante.

O líquido de granulação pode ser etanol, uma mistura de etanol e água, uma mistura de etanol, água e isopropanol, ou uma solução de PVP 10 nas misturas mencionadas antes. Uma mistura preferida de etanol e água varia de cerca de 50/50 a cerca de 99/1 (% p/p), o mais preferivelmente cer- ca de 94/6 (% p/p). Uma mistura preferida de etanol, água e isopropanol va- ria de cerca de 45/45/5 a cerca de 98/1/1 (% p/p/p), o mais preferivelmente de cerca de 88,5/5,5/6,0 a cerca de 91,5/4,5/4,0 (% p/p/p). Uma concentra- 15 ção preferida de PVP nas misturas nomeadas acima varia de cerca de 5 a cerca de 30% em peso, preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 25%, mais preferivelmente de cerca de 16 a cerca de 22%.

Atnação é dada aos vários métodos conhecidos de granulação, secagem e mistura empregados na técnica, por exemplo, granulação por 20 spray em um leito fluidizado, granulação úmida em um misturador de alto cisalhamento, granulação de fusão, secagem em um secador de leito fluidi- zado, mistura em queda livre ou misturador de queda, compreesão em com- primidos em um único perfuradoe ou prensa de comprimido giratória.

A fabricação do granulado pode ser realizada em equipamento padrão adequado para processos de granulação orgânicos. A fabricação da mistura final e a compressão de comprimidos podem também ser realizadas em equipamento padrão.

Por exemplo, a etapa (1) podeser realizada por granulador de alto cisalhamento, por exemplo, Collette Gral; a etapa (2) pode ser conduzi- da em um secador de leito fluido; a etapa (3) pode ser realizada por um mis- turador de queda livre (por exemplo, misturador de recipiente, misturador de queda); e a etapa (4) pode ser realizada usando um método de compressão seco, por exemplo, uma prensa de comprimido giratória. Como descrito acima, os comprimidos de núcleo podem em se- guida serem opcionalmente revestidos por película.

Devido a alta higroscopicidade é sensibilidade à água de for- mas de cristais da invenção com relação a mudanças no polimorfismo, o uso de água tem preferivelmente de ser evitado a fim de prevenir a substância de fármaco de mudanças no polimorfismo pelas razões declaradas acima (estado amorfo, estabilidade química inferior). Uma solução para o problema é aplicar um processo de revestimento de película orgânico.

Foi descoberto que um processo de revestimento de película aquoso usando uma composição de revestimento de película padrão pode ser aplicado a comprimidos de núcleo de alisquireno sem mudanças adicio- nais no polimorfismo.

O revestimento de filme preferivelmente consiste em HPMC como o polímero, pigmentos de óxido de ferro, dióxido de titânio como agen- te de coloração, PEG como amaciante e talo como agente antiumectante. O uso de agentes de coloração ou corante pode servir pa ra melhorar a apa- rência, bem como para identificar as composições. Outros corante adequa- dos para uso tipicamente incluem carotinóides, clorofila e laquês.

As condições de revestimento de película têm que assegurar que os núcleos dos comprimidos não tomaram quantidades consideráveis de umidade e que a substância de fármaco dentro dos comprimidos não entram em contato próximo com de gotas de água. Isto é alcançado pelos estabele- cimentos de parâmetros de processo que reduzem uma quantidade de umi- dade que adquiriu o núcleo do comprimido.

As formas de dosagem orais sólidas da presente invenção são úteis para baixar a pressão sanguínea, sistólica ou diastólica, ou ambas, e/ou em adicção ao tratamento de qualquer um ou mais de outras doenças ou condições mencionadas aqui.

A presente invenção da mesma forma refere-se a um método de tratar hipertensão (se maligna, essencial, renovascular, diabática, sistóli- ca isolada, ou outro tipo secundário), e/ou qualquer um ou mais de outras doenças ou condições mencionadas aqui.

No presente pedido os termos "composição (farmacêutica)" e "formulação (farmacêutica)" têm o mesmo significado.

A invenção refere-se especialmente às modalidades dadas nas reivindicações, especialmente nas reivindicações dependentes. As reivindi- cações são, portanto, incorporadas aqui para referência.

A invenção em particular refere-se às formas de cristais e for- mulações farmacêuticas dadas nos exemplos, especialmente para Modifica- ção A e formulações farmacêuticas compreendendo a mesma como dado nos exemplos.

A invenção é ilustrada em particular pelos exemplos e também refere-se a novas formas de cristais nomeadas nos exemplos e a seu uso e a métodos para a preparação das mesmas.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção sem Ii- mitar a invenção de qualquer forma. "SPP 100" é alisquireno, o hemifumara- te do mesmo é também ocasionalmente referido como substância de fárma- co (DS). Etanol ALI é etanol de grau técnico.

DSC = Calorimetria de varredura diferencial TG = TGA = Termogravimetria (Análise)

XRPD = Difração de Pós de Raio x

Tabela 1: Tabela de métodos e condições usados (se não men-

cionados de outra maneira)

Métdo TG Instrumento TGA851e MettIerToIedo STAR System Fluxo de nitrogênio 50 ml/min Método DSC Instrumento Perkin Elmer, Pyris Fluxo de nitrogênio 20ml/min Método XRPD Instrumento X1 ou XDS2000; Scintag INC Irradiação CuK _ (45 kV, 40 mA) Lâminas de divergência 3 mm e 2 mm Lâminas de medição 0,3 mm e 0,2 mm Chopper 0,02 grau Modo de varredura Reflexão Tipo de varredura Varredura contínua Taxa de varredura 0,5 /min (valor 2Teta) Faixa de varredura 2o - 40° (valor 2Teta) Instrumento Sistema de Difração de Pó STOE Irradiação CuKn (50 kV, 30 mA) Detector Linear PSD Modo de varredura Transmissão Tipo de varredura Varredura de etapa Faixa de varredura 2o - 40° (valor 2Teta) Método IR Instrumento FT-IR Bruker IFS-55 Detector TGS Modo Transmissão Faixa de Varredura 4000 cm'1 - 400 crrT1 Técnica Nujol entre duas placas de KBr e disco KBr RAMAN Instrumento Bruker IFS-100S Microcalorimetria Instrumento Monitor de atividade térmica, Termométricas, Járvãlla, Sweden Mieroseopia Instrumento Jeol JSM 6300 Exemplo 1: Modificação de Cristal A (também chamada Forma

A}

40g de base SPP100 são dissolvidos em 51 g de etanol ALI. Uma solução de ácido fumárico em etanol ALI (2g/46g) a 35°C, é gotejada à 5 temperatura ambiente à base em 20 min. A solução é aquecida e uma parte do etanol é diluída até a razão SPP/EtOH 1/0,9 ser alcançada. Em seguida, 30 g de acetonitrila são adicionados a 50°C com 1,7 g de etanol para ajustar a razão EtOH/CH3CN a 40/60. 98g adicionais de acetonitrila são adicionados a T>37°C para alcançar a razão CH3CN/EtOH 87/13. A solução é semeada 10 a 37°C com 0,5 ml de SPP100 Modificação A em suspensão (obtida, por exemplo, a partir de experimentos de equilíbrio como no exemplo 10 f) (iv)) e é resfriada para 37°C a 17°C em 200 min. A suspensão é agitada por 20 min e em seguida aquecida de 17°C a 37°C em 40 min. e agitada por 10 min. A suspensão é resfriada de 37°C para 17°C por 200 min., agitada por 20 min e aquecida de 17 para 37°C em 40min. Após 10 minutos sob agitação a sus- pensão é resfriada para 22°C em 200 min e agitada por 20 min. A suspen- são é destilada e 115 g de CH3CN são adicionados a 20°C. A suspensão é resfriada a 3°C em 180 min e filtrada, O sólido é lavado com uma porção do 5 licor mãe para obter Modificação A de Cristal de hemifumarato de alisquire- no.

Caracterização:

A forma é um produto seco de forma Sa solvatada obtida em misturas de acetonitrila/etanol (exemplo 2).

a) Estudos de calorimetria de varredura diferencial (DSC):

Influência de taxa de aquecimento

Tabela 2:

Modificação A Instrumento: Mettler Toledo DSC822e (Nr.

17-1), Taxa de aquecimento: 10 K/min

Fusão (0C) Entalpia (J/g) Valor médio: X =6 96,6 29 De acordo com a taxa de aquecimento aplicada, a presença de

um evento térmico adicional ode ser observada a cerca de 60°C correspon- dente à transição vítrea. A presença de parte amorfa na Modificação A é também observada por Difração de pó de raio x (XRPD) (calculada para ser de aproximadamente 50%).

b) Difração de pó de raio x (XRPD)

Uma batelada de Modificação A mostra um Padrão de raio x com os seguinte picos (sob as condições dadas na descrição para Figura 1): Picos (°2Teta): 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2 e 17,9, por exemplo, em mais detalhes 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2, 17,9, 19,2, 19,7, 20,1. Por 25 exemplo, uma batelada mostra o padrão de difração de Raio x dado na Figu- ra 1.

c) Estudo de difração de pó de raio x de Modificação A em vá-

rias umidades relativas (RH)

O objetivo é avaliar a influência da condição de armazenamento na forma cristalina de hemifumarato SPP100. Para esta finalidade, dois di- fenrentes experimentos foram ralizados. O primeiro consiste em submeter Hemifumarato SPP100 Modificação A para um fluxo de nitrogênio e registrar várias vezes o padrão XRPD correspondente. Durante o segundo experi- 5 mento a influência de umidade relativa na Modificação A cristalina é deter- minada por medição XRPD. Os resultados correspondentes foram resumi- dos nas seguintes tabelas.

(i) Tabela 3 Armazenamento sob fluxo de nitrogênio

Tempo 0,00 2,25 4,53 7,80 13,10 14,75 (hora) XRPD ModA Mod A Mod A Mod A Mod A Mod A Mudança nenhuma nenhuma nenhuma nenhuma nenhuma nenhuma Comentário: Nenhuma mudança na modificação é observada

durante armazenamento sob fluxo de nitrogênio. (ii) Tabela 4: Influência de umidade relativa Modificação A

Tempo (h) 0 2,55 5,01 7,4 9,8 24,23 26,86 32,51 47,6 143,9 RH (%) 0% 10% 25% 35% 45% 45% 60% 70% 70% 70% XRPD Mod A Mod A Mod A Mod A Mod A Mod A Mod Mod A Mod A Mod A A Comentário: Nenhuma variação significante e observada. Exemplo 2: Solvato Sa (também chamado de Forma em cristal

mi

A forma solvatada de Modificação A antes da secagem é obtida como no Exemplo 1 mas a suspensão (CH3CN/EtOH 87/13 p/p) não é filtra- da.

Difração de pó de raio x (XRPD)

Uma batelada de Solvato Sa mostra um Padrão de difração de Raio x com os seguintes picos (sob as condições dadas na descrição para Figura 4): Picos (°2Teta): 4,5, 5,9, 7,1, 14,8, 16,8, 18,0, 19,1 e 20,7, por e- xemplo, em mais detalhes 4,5, 5,9, 7,1, 8,6, 9,1, 11,0, 11,2, 13,2, 14,2, 14,8,

15,2, 16,0, 16,4, 16,8, 18,0, 19,1, 19,7, 20,7, 21,4, 22,4, 226, por exemplo, uma batelada mostra o XRPD dado na Figura 4.

Exemplo 3: Modificação B de crital (também chamada forma B)

Esta forma em cristal é obtida a partir de 150g de Hemifumarato 15 SPP100 dissolvidos em 281 g de Etanol ALI a 55°C. A esta solução, 1125g de CH3CN são gotejados, e a solução é deixada a 30 minutos a 37°C. A so- lução é resfriada a 35°C, após 1 hora, a solução se torna levemente turva. A solução (razão CH3CN/etanol = 80/20 p/p) é resfriada para 20°C em 200 min, e a suspensão é deixada à temperatura ambiente. Após cristalização da 20 substância, a suspensão é filtrada e o sólido seco por 2 dias sob 10 mbar a 40°C, e Modificação B de cristal de hemifumarato de alisquireno é obtida.

Caracterização:

A Modificação B de forma é um produto seco de forma Sb sol- vatada obtida em misturas de acetonitrila/etanol (Exemplo 2).

a) Estudos DSC:

Tabela 5: Modificação B Instrumento: Mettler Toledo DSC822e (Nr. 17-1), taxa de aquecimento: 10K/min

Fusão (0C) Entalpia (J/g) valor médio: I X = 6 100,7 56 Experimentos DSC experimentos não mostram a presença de

parte amorfa na Modificação B. b) Difração de pó de raio x (XRPD)

Uma batelada de Modificação B mostra um Padrão de difração de Raio x com os seguintes picos (sob as condições dadas na descrição pa- ra Figura 2): Picos (°2Teta): 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 15,6 e 17,4, por exemplo, em mais detalhes 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 13,8, 14,5, 15,6, 17,4; por exemplo, uma batelada mostra o XRPD dado na figura 2.

Exemplo 4: Forma Sr de solvato:

A forma solvatada de Modificação B antes da secagem é obtida como descrito no Exemplo 3 mas a suspensão (CH3CN/EtOH 80/20 p//p) não é filtrada.

Difração de pó de raio x (XRPD)

Uma batelada de Solvato Sb mostra um Difração de raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 5) com os seguintes Picos: Picos (°2Teta): 6,7, 7,2, 8,0, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3 e 18,3, por exemplo, em mais detalhes 3,7, 6,1, 6,4, 6,7, 7,2, 8,0, 10,0, 11,1, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3,

18,3, 18,7, 19,5; assim, uma batelada mostra um XRPD representado na Figura 5.

Exemplo 5: Formas de solvato Sn e Sn. Cristais únicos

Caracterização: Estruturalmente, formas de solvato Sc e S0 são caracterizados por Difração de raio x de cristais únicos. Os cristais únicos são crescidos usando heptano como um antissolvente. O solvato de isopro- panol e etanol de Hemifumarato SPP100 podem ser crescidos como peque- nas agulhas de isopropanol, ou solução de etanol, respectivamente, por pre- cipitação com antissolvente de heptano. Assim como a qualidade dos dados é melhor, apenas a forma de solvato de etanol obtida de etanol/heptano (também chamada Sd, correspondente a forma D mencionada no Exemplo 9) é discutida em detalhes. Porém, a partir dos dados a conclusão pode ser dada que o solvato de isopropanol (também chamado Sc) é isoestrutural pa- ra o solvato de etanol (quando heptano é usado como antissolvente). A es- tequimetria do solvato Sd consiste em uma molécula de SPP100, 1/2 grupo de fumarato e 3 moléculas de solvente.

As estruturas de Sc e S0 são ambas muito sensíveis ao ar e à umidade e decompõem-se rapidamente. Elas consistem em uma estrutura de canal distinta juntamente com o eixo b cristalográfico que ocupa cerca de 25% de todo o volume da estrutura de cristal. Dentro dos canais as molécu- las de solvente podem ser encontradas as quais exibem um forte distúrbio.

5 Ligações de hidrogênio podem ser encontradas entre SPP100 (grupo hidro- xila e grupo amina protonado de SPP100) e o grupo fumarato e entre molé- culas de SPP100 (grupo amina protonado e oxigênio). Outra ligação de H existe entre etanol e SPP100 (oxigênio e grupo amina). Vetor de propagação dominante da ligação de H-é o eixo b cristalografado. Embora algumas Iiga- 10 ções de H possam ser encontradas na forma de embalagem principal (para um cristal de 3-dim) da estrutura, parece ter interações Van der Waals que levam em consideração a instabilidade da estrutura.

Tabela 6 Dados de cristal de forma de solvato de Hemifu- marato SPP100 com etanol S0

15

Etanol (heptano de antissolvente) Sistema de cristal Ortorrômbico Grupo de espaço P 2^2 a, A 20,114(9) b, A 12,497(5) c, Â 17,596(8) V, A3 4423(3) Dcaic g cm'3 1,169 Z 4 radiação, A 1,5406 Faixa Li, ° 2,51-54,23 no. variáveis refinada 495 no. restrições 75 no. reflex. refinadas 5359 GOF 1,052 R1 [l>2a(l)J final 0,0783 WR1 [Ι>2σ(Ι)] final 0.1992 GOF = Bom para ajuste.

Exemplo 6: Material amorfo:

Hemifumarato SPP 100 amorfo é obtido por secagem por pulve- rização secando uma solução de 100 g de SPP100 em 400 g de etanol ALI.

Cerca de 80 g de Hemifumarato SPP100 amorfo são obtidos após secagem por spray. O sólido é seco sob 2 Pa (20 mbar) a 30°C e armazenado sob atmosfera de nitrogênio.

Caracterização:

a) Estudos DSC

Instrumento: Perkin Elmer pan:219-041, faixa de temperatura:

10°C a 140°C.

A transição vítra de Hemifumarato SPP100 amorfo é observada a cerca de 60°C. A mudança de fusão ΔΗ pode ser encontrada como aprox. Acp = 0,5 J/g°C.

b) Difração de pó de raio x (XRPD)

Uma batelada de hemifumarato de alisquireno amorfo mostra o padrão de difração de Raio x dado na Figura 3. Nenhum pico significativo pode ser observado.

Exemplo 7: Caracterização físico-química adicionais de Modifi-

cations A de cristal, Modificação B de cristal e Material amorfo:

Resultados obtidos com Modifications de cristal (= Formas) A e B /seco) são caracterizados em uma forma resumida nas seguintes tabelas e descrições:

A) Dados Analíticos Gerais

Dados de próton e 13C NMR bem como IR e dados de análise

elementar confirmam a estrutura de hemifumarato de alisquireno (detalhes não mostrados).

B) Isotermia de Absorção de Vapor Dinâmica de Modificação A, Modificação B e material amorfo:

Nas seguintes tabelas 7 e 8, R.H. sustentam a humidade relati-

va, Abs.. para absorção e Desab. para desabsorção.

Tabela 7: R.H (%) Modificação A Ab. % em peso Desab. % em peso 1° 2° 0 0,00 -0,03 0,84 1,37 1,50 2,06 2,09 2,60 40 2,72 3,16 50 2,54 3,85 60 4,72 4,72 70 / / 80 / / 92 / / Tabela 8: Modificação A Modificação B R.H Ab. Desab. Ab. Desab. ((%) % em peso % em peso % em peso % em peso 1° 2° 1° 2° 0 0,00 -0,52 0,00 0,04 0,53 0,43 0,94 2,33 0,76 0,77 1,69 3,17 1,01 1,09 2,53 3,76 40 1,30 1,44 3,68 4,47 50 1,77 1,97 5,52 5,65 60 2,66 2,66 7,68 7,68 70 / / / / 80 / / / / 92 / I I I Comentário: Hemifumarato SPP100 Modificação A, Modificação

B e forma amorfa mostraram um forte comportamento higroscópico. A água é reversível para humidade relativa máxima de 60%. Acima deste valor, He- mifumarato SPP100 Modificação A, Modificação B e forma amorfa mostra- ram um aumento significativo da umidade relativa até a substância se tornar uma solução.

O aumento/diminuição contínuo da absorção/desabsorção da água sugere uma hidratação/desidratação cooperativa sem a destruição da estrutura de cristal. O comportamento poderia ser devido à presença de ca- nais ou de camadas na estrutura de cristal. A capacidade do material de a- ceitar moléculas de água pode ter um efeito significativo em sua cristalinida- de assim como a estrutura de cristal é sempre submetida a estresse físico.

Até uma certa umidade relativa (60% R.H. a 25°C) a higrosco- pia de Hemifumarato SPP100 Modificação A, Modificação Bee amorfo é reversível. Acima de 60% R.H., o composto se torna deliquescente. Este fenômeno é conectado com alta solubilidade do material na água.

Modificação B está forma dessas 3 modificações da forma hi- groscópica menor. A baixa afinidade com a água pode ser explicada por uma estrutura de cristal diferente. Para uma umidade relativa superior a 60% R.H. a 25°C, o mesmo comportamento que Modificação A e amorfo é obser- vado o quela é devido a uma dissolução do material na água.

C) Aquecimento de dissolução

Cerca de 100mg de material é colocado em uma ampola de vi- dro vedada. Após equilíbrio a 25°C, a ampola é quebrada em 100 ml de á- gua. O aquecimento produzido durante a dissolução é medido e a média de três determinações é dada na tabela 9:

Tabela 9:

Modificação A Modificação B Amorphous Amorphous (KJ/mol) (KJ/mol) (KJ/mol) (KJ/mol) Média -31,6 -24,6 -35,1 -38,1 Comentário: Não existe variação significativa entre amorfo e Modificação A.

D) Comparação de Métodos Analíticos e Limite de Detecção:

(i) Modificação B em Modificação A XRPD: Identidade de Hemifumarato SPP100 por XRPD: Modifi- cação B pode ser detectado em misturas com Hemifumarato SPP100 Modi- ficação A com um Limite de Detecção (LOD) melhor do que 4%.

FT-IR:

Modificação B pode ser distinguida de Modificação A em técni-

ca FT-IR usando as bandas na técnica 1465 cm"1. Entretanto, existe uma forte similaridade entre espectros FT-IR de Modificação A e Modificação B.

FT-RAMAN:

Modificação B pode ser distinguida de Modificação A por FT- Raman. Entretanto, Modificação B não apresenta uma banda típica em com- paração ao espectro FT-RAMAN de Modificação A.

(ii) Parte amorfa em Modificação A

XRPD: Conteúdo de hemifumarato de SPP100 amorfo por XRPD: Quantificação de conteúdo de Hemifumarato SPP100 amorfo é pos- 15 sível pela difração de pó de raio x (XRPD). Espectroscopia de FT-IR e FT- RAMAN: espectros FT-IR e FT-RAMAN não apresentam diferença significa- tiva entre material de Hemifumarato SPP100 e Hemifumarato SPP100 Modi- ficação A, para desenvolver um método quantitativo.

Absorção de Vapor Dinâmica (DVS): Uma relação linear entre o conteúdo amorfo presente na amostra e a água pode ser observada a partir de muitas misturas realizadas usando Modificação A e material amorfo.

Exemplo 8: Forma em cristal C:

Esta forma em cristal é obtida por equilíbrio de misturas de sol- ventes de etanol/acetona, e corresponde a uma mistura entre Modificação A 25 e um produto de degradação obtido por reação química com acetona (For- mação de base Schiff). Isto não é, portanto, considerado adicionalmente a- qui. Com outras cetonas (por exemplo, metil etil cetona, 5-nonanone, ciclo- hexanona), também produtos de reação química (presumivelmente também bases Schiff) são encontrados.

Exemplo 9: Forma em cristal D:

Forma D é obtida por cristalização em tetrahidrofurano (equilí- brio e secagem), e corresponde ao grupo então chamado solvatos Tipo Ill no Exemplo 11a) (i).

Exemplo 10: Caracterização adicional de forma de Solvatos Sa e Sr1 Modificações AeBe outras formas por estudo de dessolvata- ção/secaqem de forma de solvatos Sa e Sr: Experimentos de esuilíbrio 5 Entre 200mg a 700mg de substância de fármaco são equilibra-

dos com 0,5 a 1 ml de solvente por pelo menos 24 h em um banho de água na temperatura determinada ± 0.1 °C. Após equilíbrio, as soluções são filtra- das. A parte sólida é investigada por XRPD (Difração de pó de raio x).

Tabela 10: Euilibrios a 25 graus Celsius de Modificação A

10

Solventes XRPD Acetona + reação química Acetonitrila _ Ciclohexano _ Dicloro-metano // Dioxano + tipo Ill DMF // DMAc + tipo Ill Etanol // n-heptano _ Isopropanol + Mod. B Metiletil-cetona + reação química Pentanol + tipo V TBME + amorfo + tipo Il Tetrahid ro-furano + tipo Ill Toluol + amorfo Significado dos símbolos:

// não realizado como substância também solúvel + mudança detectada

nenhuma mudana detectada Comentário: Equilíbrio em acetonitrila, ciclohexano e n-heptano

não mostrou uma conversão de Modificação A. Exemplo 11: Outras Formas de solvato de SPP 100 hemifuma- rato

a) Formas de solvato similares a Modificação A:

(i) Tipo Ill (corresponde a Forma em cristal D) Esta forma crista- Iina é obtida a partir da Modificação A equilibrada a 25°C em dioxano e em

tetra-hidrofurano. Ela também pode ser obtida a partir de material amorfo mantido sob atmosfera de THF a 25°C. O padrão XRPD apresenta uma cris- talinidade correta com a presença de picos bem resolvidos em teta baixa. Uma batelada de tipo Ill mostra um Padrão de difração de Raio x (sob as 10 condições dadas na descrição para Figura 6) com os seguintes Picos (°2Teta): 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 15,4, 16,0 e 18,2, por exemplo, em mais detalhes 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 11,3, 11,7, 12,3, 14,2, 15,1, 15,4, 16,0, 16,6,

17.8, 18,2, 19,4, 19,9, 20,2; por exemplo, um XRPD como dado na Figura 6.

(ii) Tipo IV: Este solvato é obtido a partir de material amorfo ar- mazenado sob atmosfera de acetonitrila à temperatura ambiente. O início do

padrão XRPD desta forma cristalina é similar a um observado para Modifica- ção A. Uma batelada de tipo IV mostra um Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 7) com os seguintes pi- cos: Picos (°2Teta): 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 15,0 e 16,0, por exem- pio, em mais detalhes 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 11,6, 15,0, 16,0,

17,4, 17,9, 19,2, 21,7; por exemplo, um XRPD como dado na Figura 7.

(iii) Tipo VI: Este solvato é obtido a partir da Modificação A man- tida sob atmosfera de etanol (absoluto ou ALI), ou sob atmosfera de meta- nol. Esta modificação mostra uma boa cristalinidade com a presença de pi-

cos agudos em baixa 2Teta. Uma batelada de tipo Vl mostra um Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 8) com os seguintes picos: Picos (°2Teta): Picos (°2Teta): 4,6, 5,9, 7,1, 9,2, 11,2,

14.8, 16,4, 16,9 e 19,2, por exemplo, em mais detalhes 4,6, 5,9, 7,1, 8,4, 9,2,

11,2, 11,6, 12,1, 12,8, 14,8, 16,4, 16,9, 18,5, 19,2, 19,8, 20,8, 21,4, 21,8,

23,3; por exemplo, um XRPD como dado na Figura 8.

b) Formas de solvato similares a Modificação B:

(i) Tipo I: Este solvato é obtido por cristalinização a partir de material amorfo sob vapor de solvente de acetato de etila ou acetato de etila à temperatura ambiente. O padrão XRPD apresenta uma cristalinidade muito baixa e mostra alguma similaridade com a Modificação B. Uma batelada de tipo I mostra um Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na 5 descrição para Figura 8) com os seguintes picos: Picos (°2Teta): 6,5, 8,0, 14,6 e 15,5; por exemplo, um XRPD como dado na Figura 9.

(ii) Tipo II: Este solvato é obtido a partir da Modificação A e ma- terial amorfo equilibrado a 25°C em atmosfera de TBME (éter terc-butil- metílico ). O padrão XRPD apresenta uma baixa cristalinidade. O início do 10 espectro apresenta alguma similaridade com a Modificação B. Uma batelada de tipo Il mostra um Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 10) com os seguintes picos: Picos (°2Teta): 4,4,

6,7, 15,4 e 16,6, por exemplo, em mais detalhes 4,4, 6,7, 9,4, 11,6, 15,4,

16.6, 19,7; por exemplo, um XRPD como dado na Figura 10.

(iii) Tipo V: Esta forma é obtida a partir da Modificação A equili-

brada em atmosfera de pentanol a 25°C e a partir de material amorfo manti- do sob temperatura ambiente sob atmosfera de n-butanol, 2-propanol, 1- hexanol e etanol. Este tipo é muito próximo da Modificação B (apenas algum deslocamento das posições de pico e algumas vezes presença de picos adi- 20 cionais). Cristalinidade média. Uma batelada de tipo V mostra um Padrão de difração de Raio x (sob as condições dadas na descrição para Figura 11) com os seguintes picos: Picos (°2Teta): 3,7, 6,5, 8,0, 14,6, 15,5, 17,2, 18,8 e 20,1, por exemplo, em mais detalhes 3,7, 6,3, 6,5, 7,2, 8,0, 9,6, 10,1, 12,4,

14.6, 15,1, 15,5, 17,2, 17,7, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 22,1, 23,1; por exemplo, um XRPD como dado na Figura 11.

Por exemplo, cerca de 100 mg de material amorfo são coloca- dos sob vapor de solvente orgânico por pelo menos uma semana à tempera- tura ambiente. O material sólido é investgado por XRPD (Difração de pó de raio x), e os seguintes resultados são obtidos:

Tabela 11: Resultados de mantendo material amorfo sob vapor

de solvente: Solventes Modificação obtida por XRPD Acetonitrila + Tipo IV n-butanol + Tipo V Dimetilformamida Principalmente amorfo Etanol amorfo + Tipo V Acetato de etila + amorfo + pequena quantidade de Tipo Ill 1-hexanol + Tipo V Macetato de etila + Tipo I 2-propanol + Tipo V TBME _ Tetra-hidrofurano + Tipo Ill Tolueno - Exemplo 12: Preparações farmacêuticas

Os seguintes exemplos de formulações de preparações farma- cêuticas são preparados usando um material de partida de ingrediente ativo

com forma em cristal A (Modificação A) de hemifumarato de alisquirenoe em um processo de preparação de granulação úmida:

Forma em cristal A (embora ainda não obtido sem material a- morfo) ê preferivelmente usado na preparação de preparações farmacêuti- cas em um processo de granulação úmida como descrito acima na parte geral da descrição.

Alternativamente, embora esta forma em cristal estaja inclinada para formar feixes de cristais semelhantes a agulha, Forma em cristal B é também preferivelmente usada.

Tabela 12: Composição de comprimidos não revestidos de alis- quireno a 150 mg (base livre) em mg/unid. Comprimido Forma de Forma de Forma de compactado dosagem dosagem 2 dosagem 3 em cilindro 1 Componente Hemifumarato de 165,750 165,750 165,750 165,750 Alisquireno Celulose Micro¬ 220,650 84,750 72,250 107,250 cristalina Polivinilpirrolidona " " 12,000 12,000 K 30 Crospovidona 84,000 45,000 44,000 48,200 Aerosil 200 4,800 1,500 1,500 1,800 Estearato de 4,800 3,000 4,500 5,000 Magnésio Peso total 480,000 300,000 300,000 340,000 Tabela 13: Composição de comprimidos não revestidos de alis¬ quireno a 150 mg (base livre) em % em peso. Comprimido Forma de Forma de Forma de compactado dosagem dosagem 2 dosagem em cilindro 3 Componente Hemifumarato de 34,53 55,25 55,25 48,75 Alisquireno Celulose Micro¬ 45,97 28,25 24,08 31,545 cristalina Polivinilpirrolidona - 4 3,53 K 30 Crospovidona 17,5 15 14,67 14,175 Aerosil 200 1 0,5 0,5 0,53 Estearato de 1 1 1,5 1,47 Magnésio Total % 100,00 100,00 100,00 100,00 Tabela 14: Composição de comprimidos não revestidos de alis-

quireno a 150 mg (divididos em fase interna/externa) em mg/unid. Comprimido Forma de Forma Forma compactado dosagem de do¬ de dosa¬ em cilindro 1 sagem 2 gem 3 Componente Fase in- Hemifumarato 165,75 165,75 165,75 165,75 tema de Alisquireno Celulose Mi- 220,65 84,75 72,25 90,25 crocrista-lina Polivinil- 12,00 12,00 pirrolidona K 30 Crospovidona 36,00 - - 14,20 Aerosil 200 - - - - Estearato de 2,40 - - - Magnésio Fase ex- Crospovidona 48,00 45,00 44,00 34,00 terna Celulose Mi- - - - 17,00 crocrista-lina Aerosil 200 4,80 1,50 1,50 1,80 Estearato de 2,40 3,00 4,50 5,00 Magnésio Peso total 480,00 300,00 300,00 340,00 Tabela 15: Composição de comprimidos não revestidos de alis- quireno a 150 mg (base livre) em % em peso (divididos em fase inter- na/externa). Comprimido Forma Forma Forma compactado de do¬ de do¬ de do¬ em cilindro sagem 1 sagem 2 sagem 3 Componente Fase in- Hemifumarato 34,53 55,25 55,25 48,75 terna de Alisquireno Celulose Micro- 45,97 28,25 24,08 26,545 crista-lina Polivinil- - - 4 3,530 pirrolidona K 30 Crospovidona 7,5 - - 4,175 Aerosi! 200 _ I - - Estearato de 0,5 - - - Magnésio Fase ex¬ Crospovidona 10 15 14,67 10 terna Celulose Micro- - - - 5 crista-lina Aerosil 200 1 0,5 0,5 0,53 Estearato de 0,5 1 1,5 1,47 Magnésio Total % 100,00 100,00 100,00 100,00 Exemplo 13: Composição (obtida por granulação úmida)

Tabela 16: Composição de alisquireno (em uma das modifica- ções ou formas mencionadas acima, especialmente Modificação A) (forma de dosagem 3), comprimidos revestidos por película em mg/unit.

Forma de dosagem 75 mg (base 150 mg (base 300 mg 3/intensidade livre) livre) (base livre) Componente Hemifumarato de Alisquireno 82,875 165,750 331,500 Celulose Microcristalina 53,625 107,250 214,500 Polivinilpirrolidona K 30 6,000 12,000 24,000 Crospovidon 24,100 48,200 96,400 Aerosil 200 0,900 1,800 3,600 Estearato de Magnésio 2,500 5,000 10,000 Peso total do comprimido 170,000 340,000 680,000 Pré-mistura de propadry 9,946 16,711 23,9616 branco Pré-mistura de propadry ver¬ 0,024 0,238 1,8382 melho Pré-mistura de opadry preto 0,030 0,051 0,2002 Peso total de comprimido 180,000 357,000 706,000 revestido por película

Claims (42)

1. Forma em cristal de hemifumarato de alisquireno, o termo "forma em cristal" incluindo uma forma de solvato.

2. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que tem uma temperatura de fusão na faixa de 80 a 110°C.

3. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que tem uma temperatura de fusão na faixa de 90°C a 105°C.

4. Forma em cristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, a saber, Modificação A, caracterizada por um padrão de difração de pó de Raio x mostrando os seguintes picos principais dados em graus 2Teta +/- 0,3 graus: 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2 e 17,9.

5. Forma em cristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, a saber, Modificação A, caracterizado pelo seguinte padrão de difração de pó de Raio x dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2, 17,9, 19,2, 19,7, 20,1.

6. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 5, tendo um padrão de difração de pó de Raio x correspondente aquele mostrado na figu- ra 1.

7. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 4 a 6, tendo um ponto de fusão na faixa de 90 a 100°C, especial- mente 96 a 98°C, preferivelmente em uma faixa de aquecimento de 10 K/min.

8. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 4 a 7, tendo uma pureza de 20 % em peso, preferivelmente 30 % ou mais, especialmente 40 % ou mais, relacionada à quantidade total de hemi- fumarato de alisquireno.

9. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 4 a 7, tendo uma pureza de 50 % ou mais em peso, relacionada ao total de hemifumarato de alisquireno.

10. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 4 a 9, que em adição tem um ou mais, preferivelmente uma ou duas das seguintes propriedades: obtenível a partir de uma solução com uma razão de acetonitrila: etanol na faixa de 80: 20 a 99: 1, mais preferivelmente 85: 15 a 90: 10, especialmente 87:13, em uma temperatura na faixa de 15 a 40°C, em seguida - preferivel- mente após a adição de cristais de semeadura de Modificação A, por exem- pio, a 37°C - esfriando de 37°C a 17°C e reaquecendo a 37°C e repetindo o esfriamento e o aquecimento, e em seguida esfriando para 22°C; destilando o solvente; adicionando acetonitrila, por exemplo, em uma razão de peso de hemifumarato de alisquireno para acetonitrila de cerca de 8: 23, mantendo em cerca de 20°C, esfriando para cerca de 0 a 5°C, por exemplo, 3°C, filtra- ção de lavagem (preferivelmente com o licor-mãe); seguido por secagem; e/ou uma entalpia de fusão na faixa de 29 ± 7 (desvio padrão) J/g a uma taxa de aquecimento de 10 K/min.

11.Forma em cristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, a saber, Modificação B, caracterizada por um padrão de difração de pó de Raio x mostrando os seguintes picos principais dados em graus 2Teta +/- 0,3 graus: 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 15,6 e 17,4.

12. Forma em cristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 ou 11, a saber, Modificação B, caracterizada pelo seguinte padrão de difração de pó de Raio x dado como picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: 3,8, 6,5,7,7, 8,0, 13,8, 14,5, 15,6, 17,4.

13. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 12 tendo um padrão de difração de Raio x correspondente aquele mostrado na figura 2:

14. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 11 a 13, tendo um ponto de fusão na faixa de 95 a 105°C, especial- mente 99 a 102°C, preferivelmente em uma faixa de aquecimento de 10 K/min.

15. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 11 a 14, tendo uma pureza de 20 % em peso, preferivelmente 30 % ou mais, especialmente 40 % ou mais.

16. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 11 a 15, tendo uma pureza de 50 % ou mais em peso.

17. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 11 a 16, tendo uma pureza de 90 % ou mais, preferivelmente de 95 % ou mais, em peso, relacionada ao hemifumarato de alisquireno total.

18. Forma em cristal, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 11 a 17, que em adição tem uma ou mais, preferivelmente uma ou duas das seguintes propriedades: obtenível de uma solução com uma razão em peso (p/p) de a- cetonitrila: etanol na faixa de 90: 10 a 75: 25 (por exemplo, 80: 20) em uma temperatura apropriada na faixa de 15 a 40°C, por exemplo, esfriando de 37°C a 35°C e - especialmente após uma nebulosidade ocorrer - adicional- mente esfriando para 20°C, permitindo que o hemifumarato de alisquireno cristalize, filtrando e secando sob vácuo, por exemplo, sob 10 mbar a 40°C; e/ou uma entalpia de fusão na faixa de 56 ± 8 (desvio padrão) J/g a uma taxa de aquecimento de 10 K/min.

19. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, Solvato SA·, caracterizado pelo seguinte padrão de di- fração de Raio x, dado em picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 4,5, 5,9, 7,1, 14,8, 16,8, 18,0, 19,1 e 20,7, mais preferivelmente 4,5,5,9, 7,1, 8,6, 9,1, 11,0, 11,2, 13,2, 14,2, 14,8, 15,2, .16,0, 16,4, 16,8, 18,0, 19,1, 19,7, 20,7, 21,4, 22,4, 22,6; especialmente tendo um padrão de difração de Raio x correspondente aquele mostrado na figura 4:

20. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 19, obtení- vel como descrito na reivindicação 10, mas omitindo as etapas de filtração e secagem.

21.Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que e um solvato, a saber, Solvato SB·, caracterizado pelo seguinte padrão de di- fração de Raio x dado em picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 6,7, 7,2, 8,0, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3 e 18,3, mais preferivelmente 3,7, 6,1, 6,4, 6,7, 7,2, 8,0, 10,0, 11,1, 12,2, 15,6, 16,9, . 17,3, 18,3, 18,7, 19,5; especialmente tendo um padrão de difração de Raio x correspondente aque- Ie mostrado na figura 6:

22. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 21, obtení- vel como descrito na reivindicação 18, entretanto, omitindo as etapas de fil- tração e secagem.

23. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, Tipo III, caracterizado pelo seguinte padrão de difração de Raio x dado em picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 15,4, 16,0 e 18,2, mais preferivelmente 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 11,3, 11,7, 12,3, 14,2, 15,1, 15,4, . 16,0, 16,6, 17,8, 18,2, 19,4, 19,9, 20,2; especialmente tendo um padrão de difração de Raio x correspondente aquele mostrado na figura 6:

24. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 23, obtení- vel a partir da Modificação A como descrito em qualquer uma das reivindica- ções 4 a 10 mantendo-a sob uma atmosfera de dioxano, tetrahidrofurano, e/ou acetato de etila.

25.Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, Tipo IV, caracterizado pelo seguinte padrão de difração de Raio x dado em picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 15,0 e 16,0, mais preferivelmen te 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 11,6, 15,0, 16,0, 17,4, 17,9, 19,2, 21,7; especialmente tendo um padrão de difração de Raio x correspondente aquele mostrado na figira 7:

26. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 25, obtení- vel de hemifumarato de alisquireno amorfo mantendo-o sob uma atmosfera de acetonitrila.

27. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, Tipo VI, caracterizado pelo seguinte padrão de difração de Raio x dado em picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): Picos (°2Teta): 4,6, 5,9, 7,1, 9,2, 11,2, 14,8, 16,4, 16,9 e 19,2, mais preferivelmen-te 4,6, 5,9, 7,1, 8,4, 9,2, 11,2, 11,6, 12,1, 12,8, 14,8, 16,4, . 16,9, 18,5, 19,2, 19,8, 20,8, 21,4, 21,8, 23,3; especialmente tendo um padrão de difração de Raio x correspondente aquele mostrado na figura 8:

28. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 27, obtení- vel a partir da Modificação A como descrito em qualquer uma das reivindica- ções 4 a 10 mantendo-a sob atmosfera de etanol e/ou metanol.

29. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, Tipo I, caracterizada pelo seguinte padrão de difração de Raio x dado em picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 6,5, 8,0,14,6 e 15,5; especialmente tendo um padrão de difração de Raio x cor- respondente aquele mostrado na figura 9:

30. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 29, obtení- vel por cristalização a partir de material amorfo mantendo sob uma atmosfe- ra de etilacetato e/ou metilacetato.

31. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, Tipo II, caracterizado pelo seguinte padrão de difração de Raio x dado em picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 4,4,6,7, 15,4 e 16,6, mais preferivelmente 4,4, 6,7, 9,4, 11,6, 15,4, 16,6, 19,7; especialmente tendo um padrão de difração de Raio x correspondente aque- le na seguinte figura 10:

32. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 31, obtení- vel a partir da Modificação A descrita em qualquer uma das reivindicações 4 a 10, e/ou a partir de hemifumarato de alisquireno amorfo mantendo-o sob uma atmosfera de terc-butil metil éter.

33.Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, Tipo V, caracterizada pelo seguinte padrão de difraçãode Raio x dado em picos em graus 2Teta +/- 0,3 graus: Picos (°2Teta): 3,7, 6,5, 8,0, 14,6, 15,5, 17,2, 18,8 e 20,1, mais preferivelmente 3,7, 6,3, 6,5, 7,2, 8,0, 9,6, 10,1, 12,4, 14,6, 15,1, 15,5, .17,2, 17,7, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 22,1, 23,1; especialmente tendo um padrão de difração de Raio x correspondente aquele mostrado na figura 11:

34. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 33, obtení- vel a partir da Modificação A descrita em qualquer uma das reivindicações 4 a 10 mantendo-a sob uma atmosfera de pentanol e/ou a partir de hemifuma- rato de alisquireno amorfo mantendo-o sob uma atmosfera de n-butanol, 2- propanol, 1-hexanol ou etanol.

35. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, forma Sc, obtenível de uma solução de isopropanol de hemifumarato de alisquireno por precipitação usando heptano como antis- solvente.

36. Forma em cristal, de acordo com a reivindicação 1, que é um solvato, a saber, forma SD, obtenível de uma solução de etanol de hemi- fumarato de alisquireno por precipitação usando heptano como antissolven- te, preferivelmente com a seguinte estequiometria: uma molécula de alisqui- reno, 1/2 grupo de hemifumarato e 3 moléculas de solvente; mais preferi- velmente com cristais únicos tendo as seguintes propriedades:_ <table>table see original document page 70</column></row><table> GDF=Bom ajuste

37. Forma em cristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 36, para uso no tratamento, o termo incluindo terapia e/ou profilaxia, de um ser humano, especialmente para uso no tratamento de uma doença em um animal de sangue quente, que pode ser modulada bloqueando o receptor AT1.

38. Uso de uma forma em cristal, como definida em uma das reivindicações 1 a 36, para a fabricação de uma preparação farmacêutica útil no tratamento de uma doença em um animal de sangue quente que pode ser modulado bloqueando o receptor AT-i.

39. Processo para a fabricação de uma preparação farmacêuti-ca útil no tratamento de um animal de sangue quente de uma doença que pode ser modulada bloqueando o receptor AT-i, compreendendo misturar uma forma em cristal, como definida em uma das reivindicações 1 a 36, com pelo menos um material de veículo farmaceuticamente aceitável.

40. Preparação farmacêutica, compreendendo uma forma em cristal, como definida em uma das reivindicações 1 a 36, e um material de veículo farmaceuticamente aceitável.

41. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 40, para uso no tratamento de uma doença que pode ser modulada bloque- ando o TeceptorAT1 em um ser humano.

42. Método de tratamento de uma doença que pode ser modu- lada bloqueando o receptor AT1 de um animal de sangue quente em neces- sidade de tal tratamento, especialmente um ser humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar uma forma em cristal, como defi- nida em uma das reivindicações 1 a 36, em uma quantidade eficaz para a profilaxia e/ou tratamento da doença.