JP2010520176A - 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミドの酸付加塩、水和物および多形、ならびにこれらの形態を含む製剤 - Google Patents
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミドの酸付加塩、水和物および多形、ならびにこれらの形態を含む製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
リン酸塩の水への溶解度は、約0.5〜1.0mg/mlである。
ヘミフマル酸塩の水への溶解度は、約0.1〜0.25mg/mlである。
図1から13は、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミドの遊離塩基、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、リン酸塩およびヘミフマル酸塩の結晶形のX線回折図を示す。X線図において、回折角度2θを横軸(x軸)に、相対強度(バックグラウンド補正ピーク強度)を縦軸(y軸)にプロットする。X線粉末回折パターンを、Cu Kα放射源(Kα1放射, 波長 λ=1.54060Å)で測定する。
・好ましくは3.2と5.2の間のpHを有する、他の塩が全くない5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む水溶液である、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む製剤;
・特に、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミドのメシル酸塩、および、5%(w/w)のブドウ糖またはマンニトールの等張性水溶液からなる製剤;および
・特に、約4.8と5.2mg/mlの間の濃度の5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む水性製剤;
を提供する。
温度は、摂氏(℃)で測定されている。特記しない限り、反応は室温で行う。
融点(DSC):237℃
融点:233℃
186.2mg(0.4mmol)の5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メタンスルホン酸塩を、0.75mlのアセトンに溶解する。154mgの水溶液(25%(w/w))のメタンスルホン酸(0.4mmol)を室温で加え、青色の溶液を得る。2時間撹拌した後、3.5mlのアセトンおよび0.5mlのTBMEを加える。溶液をさらに12時間撹拌した後、さらに3.5mlのTBMEをゆっくりと加え、12時間撹拌を続ける。得られたエマルジョンを濾過し、得られた固体を0.5mlのTBMEで洗浄する。固体を50℃で16時間20mbarで乾燥し、180mgの表題化合物を得る。
Dynamic Water Sorption (DVS)装置を用いて、吸湿性を測定する。約8〜10mgの物質を用いて25℃で測定を行う。r.h.を、10% r.h.の段階で、次の通りに変更させる:40−0−95−0−40% r.h.。最小維持時間は60分であり、最大は180分であり、10分間の質量の変化が0.002%/分未満であるならば、r.h.を次の段階に変更する。
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、および、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩は何れも吸湿性でないことが分かった。遊離塩基は僅かに吸湿性であり、80%相対湿度(r.h.)で、25℃で、最大1.8%の水の取り込みを示す。
391.95gのAUY922 メシル酸塩(325gの遊離塩基に相当)および3.25kgのブドウ糖を65Lの注射用水に溶解する。20℃で1.018±0.005g/mLの密度、315±15mOsm/kgの浸透圧、および4.2±1.0のpHを有する、無色〜僅かに黄色がかった溶液が得られる。該溶液を0.22μmで濾過する。10.5±0.4mlの溶液を琥珀色のガラスアンプルに充填する。アンプルを窒素雰囲気下で密封し、121℃で30分間オートクレーブする。
10mlの実施例5の50mg/10mlアンプルを、250mlの市販の5%ブドウ糖溶液で希釈し、重量式(gravimetric)点滴管を介して、患者に、静脈内投与する。
異なる水性媒体における、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド (AUY922) メシル酸塩の溶解度を測定し、次の通りであることが判明した:
水(飽和溶液のpH=3.6) 37.5mg/ml;
0.9%NaCl溶液 12.8mg/ml;
5%ブドウ糖溶液 39mg/ml;
5%マンニトール溶液 39mg/ml;
5%ブドウ糖溶液(pH 4) 35.6mg/ml;
5%ブドウ糖溶液(pH 7) 37.5mg/ml:
緩衝溶液
pH 4.0(酢酸緩衝液) 14.6mg/ml;
pH 5.0(酢酸緩衝液) 3.2mg/ml;
pH 6.0(リン酸緩衝液) 0.6mg/ml;
pH 7.0(リン酸緩衝液) 0.7mg/ml;
pH 8.0(ホウ酸緩衝液) 1.8mg/ml。
ブドウ糖溶液およびマンニトール溶液で高い溶解度であることが分かった。緩衝溶液においては、pH 4のものが最も高い溶解度であった。
異なる水性媒体中のAUY922 メシル酸塩の安定性を、ストレス条件(4週, 50℃)下で測定し、次に示す様子/内容物回収率/副生成物および分解物の総計が分かった:
水:無色の溶液/97.0%/0.32%;
0.9%NaCl溶液:無色の溶液/98.5%/0.34%;
5%ブドウ糖溶液:無色の溶液/99.6%/0.34%。
緩衝溶液
pH 1.0(HCl):無色の溶液/96.7%/2.83%;
pH 2.0(クエン酸緩衝液):無色の溶液/97.8%/0.58%;
pH 3.0(クエン酸緩衝液):無色の溶液/99.2%/0.47%;
pH 4.0(酢酸緩衝液):無色の溶液/100.5%/0.36%;
pH 5.0(酢酸緩衝液):無色の溶液/99.1%/0.50%;
pH 6.0(リン酸緩衝液):無色の懸濁液/96.2%/0.49%;
pH 6.8(リン酸緩衝液):無色の懸濁液/96.3%/0.79%;
pH 8.0(ホウ酸緩衝液):無色の懸濁液/88.5%/0.26%。
このデータは、AUY922 メシル酸塩の安定性の最大値はpH 4であることを証明している。さらに、5%ブドウ糖溶液が他の水性媒体と比較して最大の安定性をもたらすことが示された。
Claims (33)
- Hsp90が介在する障害を処置する医薬の製造における、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩、または、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩の使用。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩が使用される、請求項1に記載された使用。
- 該医薬が静脈内投与されるものである、請求項2に記載された使用。
- Hsp90が介在する障害を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、治療的に活性な量の5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩、または、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩を投与することを含む方法。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の結晶形。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩 無水和物である、請求項10に記載された結晶形。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩 無水和物の結晶形I。
- それぞれのピークの相対ピーク強度が、図7に示した回折図中の相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、図7に示したタイプのX線回折図を示す請求項13に記載された結晶形。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の水和物である、請求項10に記載された結晶形。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の水和物の形態HA。
- それぞれのピークの相対ピーク強度が、図8に示した回折図中の相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、図8に示したタイプのX線回折図を示す請求項15に記載された水和物の形態。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の水和物の形態HB。
- それぞれのピークの相対ピーク強度が、図9に示した回折図中の相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、図9に示したタイプのX線回折図を示す請求項17に記載された水和物の形態。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩の結晶形。
- それぞれのピークの相対ピーク強度が、図10に示した回折図中の相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、図10に示したX線回折図を示す請求項19に記載された結晶形。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩の結晶形。
- それぞれのピークの相対ピーク強度が、図11に示した回折図中の相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、図11に示したタイプのX線回折図を示す請求項21に記載された結晶形。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩の結晶形。
- それぞれのピークの相対ピーク強度が、図12に示した回折図中の相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、図12に示したタイプのX線回折図を示す請求項23に記載された結晶形。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩の結晶形。
- それぞれのピークの相対ピーク強度が、図13に示した回折図中の相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、図13に示したタイプのX線回折図を示す請求項25に記載された結晶形。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む製剤。
- 他の塩が全くない5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む水溶液である、請求項27に記載された製剤。
- 3.2と5.2の間のpHを有する、請求項28に記載された製剤。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミドのメシル酸塩、および、5%(w/w)のブドウ糖の等張性溶液からなる製剤。
- 5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミドのメシル酸塩、および、5%(w/w)のマンニトールの等張性水溶液からなる製剤。
- 約4.8と5.2mg/mlの間の5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾールを含む、請求項28から30の何れか1項に記載された製剤。
- 請求項27から31の何れか1項に記載された製剤を充填した琥珀色のガラス容器。
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