JPH02149521A - 閉塞性血管疾患治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は閉塞性血管疾患の治療における改良、特に、抗
血栓治療の改良に関する。

〔発明の背景〕

ヨーロッパ特許公開公報２５６８０５号で、本願出願人
は、トロンボキサン受容体阻害剤（ＩＲ−（ｌα（２）
。

２β、３β、５α））−（＋）−７−［５−（［（１′
−ビフェニル）−４−イル］メトキシ〕−３−ヒドロキ
シ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−
ヘプテン酸（以下化合物（イ）と呼ぶ）またはその塩が
トロボキサン合成酵素阻害剤と共架的に作用して、血小
板の凝集を阻害することを報告した。多数のトロボキサ
ン合成阻害剤が前記ヨーロッパ特許公開公報に言及され
ている。そしてそのなかで、Ｌｕｍ１ｅｙと）Ｈｕｎｐ
ｈｒｅｙによって記載された（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１９８１゜６、１５３−１６
６）試験法によって、コラーゲンを凝集促進剤として使
用して、化合物（イ）とその塩（例えば、塩酸塩）が、
ダシキシベンまたはＣＶ４１５１のようなトロンボキサ
ン合成酵素阻害剤の存在下に、ヒトの全血中で、共架的
に作用して、コラーゲンで誘起される凝集を阻害するこ
とを報告した。

またヨーロッパ特許公開公報２２１６０１号は）・ロン
ホキサン合成酵素阻害作用を有する一群のオキシム−ア
ルカンカルボン酸誘導体を記載している。

そこに記載され特許請求されている一つの化合物は、　
（Ｅ）−５−〔（１，〔（１，３−ピリジル）［３−（
トリフルオロメチル）フェニル］メチレン〕アミノ〕オ
キシ〕ペンタン酸（以下化合物（ロ）と呼ぶ）である。

出願人は、前記のＬｕｍ１ｅｙ−Ｈｕｎｐｈｒｅｙの試
験法において、化合物（イ）またはその塩（例えば、塩
酸塩）、溶媒和物、またはシクロデキストリン錯体が化
合物（ロ）またはその塩と共架的に作用して。

コラーゲンによって誘起される凝集を阻害することを発
見した。また、この組み合せは、化合物（イ）またはそ
の塩とダシキシベンすなわちＣＶ４１５１の組み合せよ
りもより良好な効果を有する。化合物（イ）またはその
生理的に許容される塩、溶媒和物、シクロデキストリン
錯体と化合物（ロ）またはその塩を組み合せた治療法は
医学および獣医学上、より具体的にいえば、閉塞性血管
疾患の治療または予防上興味深い。閉塞性血管疾患の具
体例は当技術分野においてよく知られているが、心筋梗
塞、諸種の心臓疾患、アンギーナ（例えば不安定アンギ
ーナ）、−過性火皿発作、脳梗塞、アテローム性動脈硬
化、血管壁疾患、周辺血管疾患、腎障害。

糖尿性網膜症、手術後血栓症、肺血管閉塞、腎臓透析、
消化性潰瘍、臓器（特に心臓および腎ｌ１ｌ）移植手術
の術中術後の合併症、冠状動脈バイパス、周辺動脈バイ
パス、血管形成術、血栓症、動脈切開、等である。化合
物（イ）またはその生理物に許容される塩、溶媒和物、
シクロデキストリン錯体と化合物（ロ）またはその塩の
組み合せ療法は、また、シクロスポリンＡによって誘起
される尿毒症の治療および予防、ぜん息、成人呼吸困難
症候群の治療に使用される。

〔発明の構成〕

かくて、本発明の一つの様相において、有効量の化合物
（イ）またはその生理的に許容される塩、溶媒和物もし
くはシクロデキストリン錯体と化合物（ロ）または生理
的に許容される塩を投与することからなるヒトおよび動
物の閉塞性血管疾患の治療法が提供される。

化合物（イ）またはその生理的に許容される塩、溶媒和
物もしくはシクロデキストリン錯体と化合物（ロ）また
はその生理的に許容される塩は、同時に、または順次に
、または組み合せて投与される。

化合物が、別々に投与される場合は、好ましくは、化合
物（イ）またはその生理的に許容される塩、溶媒和物も
しくはシクロデキストリン錯体が先に投与される。しか
しながら、投与はそれぞれの化合物がヒトおよび動物の
体内に活性な形で同時に存在するように行われなければ
ならない。

本発明のさらに別の様相において、化合物（イ）または
その生理的に許容される塩、溶媒和物もしくはシクロデ
キストリン錯体と化合物（ロ）またはその生理的に許容
される塩の組み合せの医学および獣医学における使用、
より具体的には、閉塞性血管疾患の治療または予防にお
ける使用が提供される。

本発明のさらに別の様相において、化合物（イ）または
その生理的に許容される塩、溶媒和物もしくはシクロデ
キストリン錯体と化合物（ロ）またはその生理的に許容
される塩の、ヒトまたは動物の閉塞性血管疾患の治療ま
たは予防のための薬剤の製造における使用が提供される
。

化合物（イ）またはその生理的に許容される塩、溶媒和
物もしくはシクロデキストリン錯体と化合物（ロ）また
はその生理的に許容される塩を本発明に従って使用する
場合、この二つの化合物を別々であっても、一つにして
もよいが、製造処方物の形で使用するのが好ましい。し
かしながら、二つを一緒に処方する場合は、勿論、使用
される特定の処方物中において、活性成分が安定に相互
に両立できなければならない。

本発明は、それ故に、また化合物（イ）またはその生理
的に許容される塩、溶媒和物もしくはデキストリン錯体
と化合物（ロ）またはその生理的に許容される塩からな
り、場合により１種以上の製薬上の担体、助剤を含む組
成物が提供される。

本発明のまたは別の様相において、化合物（イ）または
その生理的に許容される塩、溶媒和物もしくはシクロデ
キストリン錯体と化合物（ロ）またその生理的に許容さ
れる塩からなり、場合により、１種以上の担体、助剤を
含む組成物であって、医学または獣医学で、より具体的
に言えば、閉塞性血管疾患の治療または予防のために使
用される組成物が提供される。

化合物（イ）またはその生理的に許容される塩。

溶媒和物もしくはシクロデキストリン錯体と化合物（ロ
）またはその生理的に許容される塩が一つの組み合せ組
成物として使用される場合、組成物は適当な形、具体的
には径口または非経口投与のための適当な形態で投与さ
れる。

組成物は、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル、
粉末、溶液またはシロップの形でもよい。

組成物は助剤、例えば、結合剤、圧縮助剤、充填剤、潤
滑剤、崩壊剤、温潤剤等を含んでもよい。

錠剤は常法により、例えば、メチルセルローズ、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、等によって被覆されて
もよい。あるいは、錠剤は糖衣を施されてもよい。液体
製剤はまた、例えば、ビーナツツ油のような食用油を含
んでもよい。

非経口投与のためには、本発明の組成物は連続注入に適
する形をとってもよい。そのような形は、水または油を
媒質とする懸濁剤、溶液剤、乳液剤であり、それらは、
懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤のような処方
助剤を含んでもよい。

あるいは、活性成分が使用前に適当な賦形剤、例えば、
滅菌した発熱物質を含まない水で投与形態に変えられる
ような粉末の形をしていてもよい。

本発明の組成物は製薬産業でよく知られている種々の方
法で製造することができる。例えば、錠剤は適当な助剤
と混合した活性成分を直接圧縮して調製することができ
る。あるいは、活性成分と助剤の混合物をまず常法によ
って果粒化し、得られる果粒を圧縮して錠剤にしてもよ
い。錠剤は標準的方法で適当な膜形成材料で被覆しても
よい。

カプセルは活性成分を助剤を混合し、混合物を適当な機
械でゼラチンカプセルに充填することによって製造され
る。

非経口投与用の溶液は活性成分を適当な賦形剤。

例えば、水に溶解し、溶液の浸透圧とｐＨを必要に応じ
て調整して製造する。溶液は所望ならば透明化され、適
当な大きさのアンプルに充填される。

滅菌は充填の前か後に行われる。所望ならば、溶液は窒
素の不活性雰囲気下で充填してもよい。

かくて、本発明の別の様相において、化合物（イ）また
は生理的に許容できる塩、溶媒和物もしくはシクロデキ
ストリン錯体と化合物（ロ）またはその生理的に許容さ
れる塩を混合し、所望ならば１種以上の担体または助剤
を加えることからなる薬剤組成物の製法が提供される。

上に述べたように、化合物（イ）またはその生理的に許
容される塩、溶媒和物もしくはシクロデキストリン錯体
と化合物（ロ）またはその生理的に許容される塩は二つ
の別の組成物として提供されてもよい。化合物（イ）と
その生理的に許容される塩、溶媒和物もしくはシクロデ
キストリン錯体は好ましくは先に投与され、経口、非経
口、あるいは吸入によって投与される。

化合物（イ）とその生理的に許容される塩と溶媒和物お
よびその製法ならびにそれを含む処方は、イギリス特許
公報２０９７３９７号、同２１２７４０６号に記載され
ている。化合物（イ）の適当な塩は塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、安息香酸塩、２−クロロ安息香酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、サリシル酸塩
、フマール酸塩、乳酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボ
ン酸塩（ｌ−ヒドロキシまたは３−ヒドロキシ−２−ナ
フタレンカルボン酸塩）あるいはフロン酸塩（ｆｕｒｏ
ａｔｅ）のような適当な無機および有機の酸から誘導さ
れた酸付加塩である。対の陽イオンはアルカリ金属（ナ
トリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（カルシウム
、マグネシウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウ
ム（例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモ
ニウム、２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、
ピペラジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン、ピペリジン
、エチレンジアミン、コリン）である。化合物（イ）の
好ましい塩はイギリス特許２１２７４０６号に記載され
ている塩酸塩である。

化合物（イ）のシクロデキストリン錯体とその処方はイ
ギリス公開特許公報２２１１７３７Δ号に記載されてい
る。

処方物は、イギリス特許公報２０９７３９７号、同２１
２７４０６号に記載されているような一般的方法で、化
合物（イ）のシクロデキストリン錯体と１種以上の薬剤
担体あるいは助剤を混合して調製される。液体組成物、
特に非経口（例えば静脈内）投与用のものが必要である
場合、これは上記の二つのイギリス特許公報に記載され
ている方法で調製される。

あるいは、液体組成物は化合物（イ）またはその塩酸塩
とα−β−γ−シクロデキストリン（またはその水和物
）またはその二つまたは三つの混合物を、所望ならば、
１種以上の担体または助剤とともに適当な媒質、例えば
水、のなかで混合して得られる。液体組成物中における
化合物（イ）またはその塩酸塩とシクロデキストリンの
モル比は１：１ないし１：４の間で適当に選択されるが
、好ましくは液体組成物は化合物（イ）の塩酸塩とβ−
シクロデキストリン（またはその水和物）をおよそ１：
１．４のモル比で含む水溶液である。

化合物（イ）が１本発明に従って、シクロデキストリン
錯体の形で使用される場合、錯体は化合物（イ）とシク
ロデキストリンを１＝１ないし１＝３の範囲で適宜に含
む。錯体内のシクロデキストリンはα−β−１γ−シク
ロデキストリンのいずれかまたはその二つまたは三つの
混合物でもよいが。

β−シクロデキストリンを含むことが好ましい。

化合物（イ）の特に好ましいシクロデキストリン錯体は
β−シクロデキストリン錯体であって、化合物（イ）と
β−シクロデキストリンを約１：１のモル比で含むもの
である。

シクロデキストリン錯体は化合物（イ）またはその塩酸
塩を水または水と混合する有機溶媒（例えば、メタノー
ルのようなアルコール）に溶解し、その溶液にα−１β
−またはγ−デキストリン（またはその水和物）または
その二つないし三つの混合物の水または水混和性有機溶
媒溶液に加えて調製する５反応は０℃から８０℃の間の
どんな温度でも起る。しかしながら、混合物は好ましく
は室温に保たれ、この混合物を減圧下に濃縮するか、混
合物を冷却することによって所望の錯体が得られる。

有機溶媒と水の混合比は出発物質と生成物の溶解度に従
って適宜に変化できる。好ましくは、化合物（イ）また
はその塩酸塩１モルに対して１ないし４モルのシクロデ
キストリンが使用される。

化合物（イ）またはその生理的に許容できる塩、溶媒和
物もしくはシクロデキストリン錯体と化合物（ロ）また
はその生理的に許容される塩は、２容器包装とし、各容
器が各活性成分を含む形で提供するのが好ましい。固化
合物は投与の直前に混合されるか、所望ならば、順次に
投与されてもよい。

本発明はまた化合物（イ）またはその生理的に許容でき
る塩、溶媒和物、もしくはシクロデキストリン錯体と化
合物（ロ）またはその生理的に許容さのだめの説明書と
組み合せたものを提供する。

化合物（ロ）とその塩およびその処方物はヨーロッパ特
許公開公報２２１６０１号に記載された方法で製造され
る。

化合物（イ）またはその生理的に許容される塩、溶媒和
物もしくはシクロデキストリン錯体と化合物（ロ）また
はその生理的に許容し得る塩の本発明による使用のため
の相対比、および、単一組成物としてにせよ、二つの別
の組成物としてにせよ。

その投与量は勿論、患者の年齢、体重、治療を要する個
々の条件、重篤度、投与経路を含む諸種の因子によって
決まるが、一般に化合物（イ）またはその生理的に許容
される塩、溶媒和物もしくはシクロデキストリン錯体と
化合物（ロ）またはその生理的に許容される塩がおよそ
２５：１ないし１：１０、特に約１０：１ないし１：５
、別けて約１：１の比に使用される。

上述のように、投与されるべき各活性成分の量は諸種の
因子に依存し、窮極的には担当の医師まによる化合物（
イ）またはその生理的に許容される塩、溶媒和物もしく
はシクロデキストリン錯体の、組成物の形での投与が適
当であるが、投与量は好ましくは１回につき３．５ない
し３５０ｍｇの範囲、特に３．５ないしｌｏｏｍｇであ
る。化合物（ロ）またはその生理的に許容される塩の投
与量は、組成物の形での投与が適当であるが、好ましく
は１回につき５ないし５００ｍｇである。一般に上記組
成物は１日１ないし４９回投与される。

化合物（イ）も化合物（ロ）も既知化合物であって、−
船釣に治療的投与量で無毒であることが報告されており
１本発明者の実験では、化合物（イ）はイヌに１ｍｇ／
ｋｇの量を経口投与しても不利な効果は現われなかった
。

〔発明の具体的開示〕

次に実施例によって本発明を具体的に例示するが、本発
明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

これらの実施例において、「トロンボキサンＡ２拮抗剤
」という語は化合物（イ）またはその生理的に許容され
る塩、溶媒和物もしくはシクロデキストリン錯体、特に
その塩酸塩を意味する。「トロンボキサン合成酵素阻害
剤」という語は化合物（ロ）蒸発させまたはその生理的
に許容される塩を意味する。温度はすべて℃である。

錯体調整例１ ［ＩＲ−（１α（Ｚ）、２β、３β、５α］〕−（÷）
−７−（５−〔（１，１、１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（ｌ−ピペリジ
ニル）−シクロペンチルツー４−ヘプテノアート：β−
シクロデキストリン（１：ｌ）錯体の調整 ０．９５４ｇのβ−シクロデキストリン水和物を３５ｍ
１の水にほぼ完全に溶解した。懸濁物は濾過され、濾液
が化合物（イ）（英国特許２０９７３９７号の実施例１
０の物質）０．２ｇを３０ｇのメタノールに溶解した溶
液に加えた。この溶液を２１℃で２６時間攪拌して、透
明溶液を得、これを蒸発させて１２ｍ１にした。この時
わずかに晶出が始まった。この懸濁液を５°に１時間保
つと沈殿を生じ、これを濾取し、乾燥すると表題の錯体
を得た（０．２７３ｇ）。ｍ、ｐ、　＞３１０゜２３０
°を越える温度で黒化した。

錯体調整例１ａ 上記の濾液をさらに放置すると結晶物質が沈殿し、蒸発
させると白色結晶が得られ、　このものを３ｍＱの熱水
に溶解し、５°に冷却して結晶化させると１２１ｍｇの
白色固体が得られ、”ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ）分析
の結果、それは（ＩＲ−［１α（Ｚ）、２β、３β、５
α］）−（＋）−７−［５−〔（１，１′−ビフェニル
）−４−イル〕メトキシ］−３−ヒドロキシ−２−（１
−ピペリジニル）−シクロペンチル〕−４−へブテノア
ート：β−シクロデキストリン（１：　１．５）錯体で
あった。

錯体調製例２ （ＩＲ−（ｌ　ａ　（Ｚ）、２β、３β、５α））−（
＋）−７−［５−〔（１，１′−ビフェニル）−４−イ
ル］メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（ｌ−ピペリジ
ニル）シクロペンチルツー４−ヘプテノアート：γ−シ
クロデキストリン（１：　１．５）錯体１　、０９ｇの
γ−シクロデキストリンを２５＋＋１の水に溶解した溶
液を、０．２０ｇの化合物（イ）をｌｏｍｌのメタノー
ルに溶解した溶液に加えた。２１’で２６時間攪拌する
と白色の懸濁物を生じた。懸濁物を濾別して、母液を真
空中で乾燥すると表題の錯体が白色の固体として得られ
た（０．６１２ｇ）。ｍ、ｐ、＞３ｔｏ’。

２５０”を越える温度で黒化した。

処方例１ 化合物（イ）の塩酸塩の非経口的注射剤の調製β−シク
ロデキストリン水和物　１４３ｍｇ　　１６６ｍｇ　　
２３８１１１ｇ化合物（イ）の塩酸塩を３５ｍ１の注射
剤に適する水に溶解し、β−シクロデキストリンを加え
た。この溶液に水酸化ナトリウムの０．０２Ｍ水溶液を
加えてｐＨ７とし、注射剤用の水で所望の容量に調整し
た。溶液は濾過によって滅菌しヴアイアルまたはアンプ
ルに充填された。

β−シクロデキストリン　　　　　　　１６６Ｂ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　４５０Ｂｐ）１７．０に
するリン酸緩衝溶液　　　　２．５＠Ｑ化合物（イ）の
塩酸塩を約２５　ｏ＋　Ｑの注射剤用水に溶解した。β
−シクロデキストリンをその溶液中に溶解し、　０．０
２Ｍ水酸化ナトリウム液とリン酸緩衝溶液を加えてｐＨ
６とした。この溶液に塩化ナトリウムを加え、水酸化ナ
トリウムによって溶液のＰＨを７とした。溶液は水を加
えて注射剤に望まれる容量とした。

処方例２ 二つの活性成分を含む錠剤の調製 ｍｇ／錠 トロンボキサンＡ２拮抗剤　　　　　　　　　　２０．
０トロンボキサン合成酵素阻害剤　　　　　　２０．０
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１５９．０
ステアリン酸マグネシウム（英国薬局方）１．０トロン
ボキサンＡ２拮抗剤とトロンボキサン合成酵素阻害剤が
混合され、微結晶セルロースとステアリン酸マグネシウ
ムと混合された。得られた混合物は直径８１１ｍ１のパ
ンチで２００ｋｇの圧力で打錠された。

他の強度の錠剤も、活性成分と微結晶セルロースの割合
または打錠圧力を変え適当なパンチを使用することによ
って製造できる。

錠剤は適当な膜形成材料、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、により、標準的な方法によって被覆さ
れてもよい。あるいは錠剤は糖衣を施される。

処方例３ 二つの活性成分を含む錠剤の調製 ａ＋ｇ／錠 トロンボキサンＡ２拮抗剤　　　　　　　　　　２０．
０トロンボキサン合成抗素阻害剤　　　　　　　２０．
０殿粉１５００　　　　　　　　　　　　　　　１５９
．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１．
０トロンボキサン＾２拮抗剤とトロンボキサン合成酵素
阻害剤がふるわれ、殿粉１５００　（直接に圧縮可能な
形態の殿粉）と他の助剤と混合された。混合物は通常の
方法でＮα２サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填され
た。

他の強度のカプセルも、活性成分と殿粉１５００の割合
、または充填強度を変え、必要ならばカプセルのサイズ
を変えて製造できる。

化合物（イ）、化合物（ロ）および化合物（イ）と化合
物（ロ）の組み合せの効果が、コラーゲンで誘起される
ヒトの全血中の血小板の凝集について測定された。

試験はＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、
　１９８１．６．１５３−１６６に記載されたＬｕｍ１
ｅｙと）ｌｕｍｐｈｒｅｙの方法によって行われた。コ
ラーゲン濃度と効果の関係の曲線が各試験ごとに作成さ
れ、次に各化合物およびその組み合せについて同様の曲
線が求められ、それぞれのもとの曲線から右方への変位
が測定された。

一連の実験の結果、次のような平均結果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒトまたは動物の閉塞性血管疾患の治療または予防
   における、（イ）〔１Ｒ−〔１α（Ｚ）、２β、３β、
   ５α〕〕−（＋）−７−〔５−〔（１，１′−ビフェニ
   ル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（
   １−ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸
   またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはシ
   クロデキストリン錯体と（ロ）（Ｅ）−〔〔〔（３−ピ
   リジニル）〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕メ
   チレン〕アミノ〕オキシ〕ペンタン酸の、互いの存在下
   における単独または組み合せ使用のための薬剤の製造に
   おける使用。 ２、請求項１に記載の使用であって、化合物（イ）およ
   び（Ｂ）が該使用のための別の組成物として供与される
   使用。 ３、請求項１に定義された化合物（イ）と化合物（ロ）
   の両者からなる医薬組成物。 ４、上記のいずれかの請求項に記載の使用であって、化
   合物（Ａ）がその塩酸塩の形であるもの。 ５、上記のいずれかの請求項に記載の使用であって、化
   合物（イ）と化合物（ロ）の重量比が約１：１である使
   用。 ６、上記のいずれかの請求項に記載の使用であって、化
   合物（イ）および（ロ）が経口または非経口投与に適す
   る形である使用。 ７、上記のいずれかの請求項に記載の使用であって、化
   合物（イ）および（ロ）が錠剤またはカプセルの形であ
   る使用。 ８、請求項２に記載の使用であって、化合物（イ）の塩
   酸塩が静脈内投与に適する形である使用。 ９、一つの容器が請求項１に定義した化合物（イ）を含
   み、他の容器が化合物（ロ）を含む閉塞性血管疾患の治
   療または予防のための二容器包装物。 １０、請求項３ないし８のいずれかの請求項に記載の組
   成物または請求項９に記載の包装物、または請求項１に
   記載の化合物（イ）または（ロ）であって、ヒトまたは
   動物の閉塞性血管疾患の治療または予防のための使用の
   ための説明書とともに組み合せられているもの。