JPH0296534A - サイクロスポリンａ‐誘起腎毒性におけるトロンボキサンアンタゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、サイクロスポリンＡと〔１Ｒ−（１α（Ｚ）
　１２β、３β＊５ａ〕〕−（＋）−７−〔５−（（（
ｉｔ１′−ビフエニル）−４−イル〕メト午シ）−３−
ヒドロキシ−２−（１−ビハリジニル）シクロＲンチル
〕−４−ヘプテン酸（以下化合物人と称す）またはその
生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキ
ストリン複合体との組み合わせ物、咳組み合わせ物を含
有する医薬処方およびヒトまたは家畜医薬におけるその
使用に関するものである。

かびであるシリンドロカルポンルシジュムプーツ（Ｃｙ
ｌｉｎｄｒｏｏａｒｐｏｎ　ｌｕｏｉｄｕｍ　Ｂｏｏｔ
ｈ　）およびトリコデルマポリスボルム（Ｔｒｉａｈｏ
ｄｅｒｍａ　ｐｏｌｙｓ−ｐｏｒｕｍ　）の代謝産物で
あるサイクロスポリンＡは、１１個のアミノ酸からなる
環式ポリはプチドである。この化合物は、有望な免疫抑
制剤でありそして現在種々な移植器官の機能を延長する
ために広く使用されている。移植受容者における使用の
ほかに１サイクロスポリンＡは、また、乾せん、多発性
筋炎、多発性硬化症、ウレイタスポステリオアー（ｕｒ
・１ｔｕｓ　ｐｏｓｔ＠ｒｉｏｒ　）　％−次胆汁性肝
硬変、全身紅斑性狼逅、リウマチ性関節炎、内分泌性眼
病および初期のインシュリン依存性糖尿病を包含する広
範囲の自己免疫疾患の処＠に使用することができる。こ
の化合物は、また、重要な抗住血吸虫および抗マラリア
活性を有している。

免疫抑制剤としての大きな有望性を有するのにもかかわ
らず、サイクロスポリンＡの臨床的使用は、感染との関
係そしてまた肝性毒性および腎性毒性のために１若干制
限される。Ｂｅｎｎ・１１Ｗ、　Ｍ、等（Ａｎｎ、　Ｉ
ｎｔ、　Ｍ＠（１，９９巻８５１〜８５４頁（１９８３
年）〕は、腎臓、心臓、骨髄および肝臓移植をうけた患
者におけるサイクロスポリンＡ治療に伴う実質的な腎毒
性の可能性を指摘している。事実、−サイクロスポリン
Ａを使用した腎移植患者の殆んど８０チにおいて、若干
の腎毒性が起ることが報告されている。種々な自己免疫
疾患におけるサイクロスポリンＡ泊療に対して報告され
ているしばしばみられる副作用は、腎毒性、高血圧、高
カリウム血症、尿酸過剰症、肝細胞毒性、貧血、多毛症
、歯肉過形成、胃腸不耐性および感覚異常症を包含する
。

本発明者等のＵＫ特許明細書第２０９７５９７号は、就
中、強力なトロンボキサン受容体ブロッカ−である化合
物Ａを記載している。本発明者等は、該特許明細書にお
いて、化合物Ａを包含するこの発明の化合物は、血小板
のトロンボキサンＡ２およびエンドパーオキシド媒介凝
集および血管平滑筋の収縮を阻害しそしてその結果抗血
栓症剤として特九重要であるということを述べた。

本発明者等は、化合物Ａ１または、その生理学的に許容
し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキストリン複合体
は、サイクルスポリンＡ投与に関係する劇作用を減少す
るのに価値あるものであるということを見出した。それ
故に、化合物Ａまたはその生理学的に許容し得る塩、溶
媒和物またはサイクロデキストリン複合体とサイクロス
ポリンＡとの組み合わせ治療は、ヒトおよび家畜医薬に
使用するのに１更に詳しくは、移植片拒絶反応および自
己免疫疾患の処置に使用するのに重要である。化合物人
またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサ
イクロデキストリン複合体は、サイクロスポリンＡの投
与によって起る腎毒性を減少するのに特に有利である。

従って、本発明の一見地によれば、サイクロスポリンＡ
Ｋよって起る副作用（例えば腎毒性）全減少するのに十
分な量の化合物人またはその生理学的に許容し得る塩、
溶媒和物またはサイクロデキストリン複合体を患者に投
与することからなるサイクロスポリンＡにより起る副作
用（例えば腎廠性）の減少方法が提供される。

理解されるように、サイクロスポリンＡおよび化合物Ａ
゛またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または
サイクロデキストリン複合体は、患者に一緒にまたは別
々に投与することができる。もしも２種の化合物を別々
に投与する場合は、好適には、化合物人またはその生理
学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキスト
リン複合体をはじめに投与するそし【投与は、化合物Ａ
またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサ
イクロデキストリン複合体がヒトまたは動物体内におい
てサイクロスポリンＡＫより起る副作用（例えば腎毒性
）を減少する作用を有するように処置しなければならな
い。

それ故に、本発明の他の見地においては、ヒトまたは家
畜医薬に使用するための、更に詳しくは移植片拒絶反応
および自己免疫疾患の処置に使用するための、特にＳ植
片拒絶反応の処置および乾せんおよび初期のインシュリ
ン依存性糖尿病の治療に使用するための患者の体内で互
に存在するサイクロスポリンＡおよび化合物Ａまたはそ
の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデ
キストリン複合体が提供されるＯ 更に本発明の他の見地においては、サイクロスポリンＡ
と化合物Ａまたはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和
物またはサイクロデキストリン複合体との組み合わせ物
が提供される。

更に本発明の他の見地においては、ヒトまたは家畜医薬
に使用するための、更ＶＣ詳しくは移植片拒絶反応およ
び自己免疫疾患の処置に使用するための、％に移植片拒
絶反応の処置および乾せんおよび初期のインシュリン依
存性糖尿病の治療に使用するためのサイクロスポリンＡ
および化合物Ａまたはその生理学的に許容し得る塩、溶
媒和物またはサイクロデキストリン複合体の組み合わせ
物が提供される。

本発明の他の見地においては、ヒトまたは動物体におけ
る移植片拒絶反応および自己免疫疾患の処置用特に移植
片拒絶反応の処置および乾せんおよび初期のインシュリ
ン依存性糖尿病の治療用の医薬の製造におけるサイクロ
スポリンＡおよび化合物Ａまたはその生理学的に許容し
得るる塩、溶媒和物またはサイクロデキストリン複合体
の使用が提供される。

本発明によってサイクロスポリンＡおよび化合物Ａまた
はその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサイク
ロデキストリン複合体を使用する場合、分離した処方に
おいてまたは単一の組み合わせた処方において使用し得
る処方の形態で化合物を使用することが好ましい。しか
しながら、後者の処方においては、両活性成分は勿論使
用される特定の処方において安定でありそして相互に相
容性であらねばならない。

それ故に１本発明は、また、望ましい場合は１種または
それより多くの薬学的担体または賦形剤と一緒にしたサ
イクロスポリン人および化合物Ａまたはその生理学的に
許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキストリン複
合体からなる薬学的組成物を提供する。

本発明の他の見地においては、ヒトまたは家畜医薬に使
用するための、更に詳しくは、移植片拒絶反応および自
己免疫疾患の処置に使用するためのそして特に移植片拒
絶反応の処置および乾せんおよび初期のインシュリン依
存性糖尿病の治療忙使用するための、望ましい場合は１
種またはそれより多くの薬学的担体または賦形剤と一緒
にしたサイクロスポリンＡおよび化合物Ａまたはその生
理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキス
トリン複合体かうする薬学的組成物が提供される。

単一の組み合わされた組成物は、望ましい場合は１種ま
たはそれより多くの薬学的担体または賦形剤と一緒に活
性成分を混合することによって製造することができる。

このように、本発明の他の見地においては、望ましい場
合は１種またはそれより多くの薬学的担体または賦形剤
と一緒にサイクロスポリンＡおよび化合物Ａまたはその
生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキ
ストリン複合体を混合することからなる薬学的組成物の
製造方法が提供される。

サイクロスポリンＡおよび化合物Ａまたはその生理学的
に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキストリン
複合体を組み合わせで使用する場合は、組み合わせ物は
、医薬技術において知られている何れかの適当な方法に
よって投与することができる。限定するものではないが
、適当な投与方法は、経口的および非経口的（例えば、
筋肉内的、皮下的、腹腔内的、または静脈内的）投与を
包含する。

単一の組み合わされた組成物中にサイクロスポリンＡお
よび化合物Ａまたはその生理学的忙許容し得る塩、溶媒
和物またはサイクロデキストリン複合体を含有する処方
は、サイクロスポリンＡまたは化合物Ａまたはその生理
学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキスト
リン複合体それ自体に適した処方の製造法と同様な方法
で製造することができる。限定するものではないが、適
当な製剤は、懸濁液、溶液、乳濁液および錠剤を包含す
る。従って、例えば、非経口的処方は、場合によっては
懸濁剤、安定剤および（または）分散剤を含有する油性
または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液の形
態で与えることができる。このようにする代りに１活性
成分は、使用前に適当なベヒクルによって再構成される
粉末形態にすることができる。注射用の処方は、アンプ
ルまたは防腐剤を添加した多数回２投与用の容器または
注入用の適当な容器中の単位使用形態で与えることがで
きる。

前述゛したように１サイクロスポリンＡおよび化合物Ａ
またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサ
イクロデキストリン複合体は、２つの分離した組成物と
して投与することができる。サイクロスポリンＡは、一
般に１非経口的または経口的投与に適した形態にある。

同様に、化合物Ａまたはその生理学的に許容し得る塩、
溶媒和物またはサイクロデキストリン複合体は、経口的
または非経口的投与用の種々な医薬処方で使用すること
ができる。

サイクロスポリンＡおよび化合物人またはその生理学的
に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキストリン
複合体は、２つの容器パツり即ちサイクロスポリンＡを
含有する１つの容器および化合物Ａまたはその生理学的
に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキストリン
複合体を含有する他の容器として与えることが有利であ
る。次に、化合物を投与前に直接混合するかまたは必要
ならば同時的Ｋまたは順次的に別個に投与することがで
きる。もしも化合物を別個に投与する場合は、化合物Ａ
またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサ
イクロデキストリン複合体は、好ましくははじめに投与
する。

本発明は、また、ヒｔまたは家畜医薬に一緒に使用する
ための、更に詳しくは移植片拒絶反応および自己免疫疾
患の処置に一緒に使用するためのそして特に移植片拒絶
反応の処置および乾せんおよび初期のインシュリン依存
性糖尿病の治療に使用するための指示と関連したサイク
ロスポリンＡおよび化合物人またはその生理学的に許容
し得る塩、溶媒和物またはサイクロデキス）　ＩＪン複
合体およびこれらの化合物を含有する組成物を提供する
。

前述したように１サイクロスポリンＡは、商業的に入手
できるそしてサイクロスポリンＡを含有する薬学的処方
は、医薬技術において知られている。

化合物Ａの適当な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息
香酸塩、２−クロロ安息香酸塩、ｐ　−）ルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、フマール
酸塩、乳酸堝、ヒドロキシナフタレンカルボキシレート
（例ｔば１−ヒドロキシ−または３−ヒドロキシ−２−
ナフタレンカルボキシレート）またはフロエートのよう
な無機および有機酸から誘導された酸付加塩またはアル
カリ金属（例えばす）　１７ウムおよびカリウム）、ア
ルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム
）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（例えばジメ
チルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、２−ヒド
ロキシエチルジメチルアンモニウム、ピはラジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルピペラジン１ピ２リジン、エチレンジアミ
ンおよびフリン）塩のような適当な塩基との塩を包含す
る。化合物Ａの好適な塩は、塩酸塩である。化合物人お
よびその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、お
よび、これらの化合物を含有する薬学的処方は、ａＢ−
Ｂ−２０９７５９７号およびＧＢ−Ｂ−２１２７４０６
号に記載されている。

化合物Ａを、本発明によってサイクロデキストリン複合
体の形態で使用する場合は、複合体は有利には１：１〜
１：３のサイクロデキストリンとの化合物Ａのモル比を
有している。複合体中のサイクロデキストリンは、α−
１β−またはｒ−サイクロデキストリンまたはこれらの
２つまたは３つの何れかの混合物であるが、好ましくは
複合体はβ−サイクロデキストリンを含有する。

化合物Ａの％に好ましいサイクロデキストリン複合体は
、β−サイクロデキストリンとの化合物Ａのモル比が約
１：１であるβ−サイクロデキストリン複合体である。

化合物Ａのサイクロデキストリン複合体および該化合物
を含有する薬学的処方は、本発明者等のＵＫ特許出願８
７２９８２３号および８８０４４２２号に記載されてい
る。サイクロデキストリン複合体は、化合物Ａまたはそ
の塩酸塩を水または水と混和性の有機溶剤（例えばメタ
ノールのようなアルコール）に溶解しそしてこの溶液に
水および（または）水と混和性の有機溶剤中のα−１β
−またはｒ−サイクロデキストリン（またはこれらの水
和物）またはこれらのサイクロデキストリンの２つまた
は３つの混合物の溶液を加えることによって製造するこ
とができる。反応は、０〜８０℃の範囲の温度で行うこ
とができる。しかしながら、好ましくは、混合物を室温
に維持しそして次に混合物を減圧下で濃縮するかまたは
混合物を冷却することＫよって所望の複合体を得る。水
との有機溶剤の混合比は、出発物質および生成物の溶解
度によって適当に変化することができる。好適には、サ
イクロデキストリン１〜４モルを、化合物Ａまたはその
塩酸塩の各１モルに対して使用する。

化合物Ａのサイクロデキストリン複合体を含有する薬学
的処方は、在来の方法で、例えばＱＢ−Ｂ−２０９７３
９７号およびＧＢ−Ｂ−２１２７４０６号に記載されて
いる一般的方法によって、偵合体を１種またはそれより
多くの薬学的担体または賦形剤と混合することによって
製造することができる。

化合物人またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物
またはサイク、１：Ｉデキストリン複合体を、ＷＫ非経
口的（例えばｅ膜内的）使用に対して、液状処方として
投与する場合は、組成物は、ＧＢ−Ｂ−２０９７３９７
号およびＧＢ−Ｂ２１２７４０６号に記載されている一
般的方法によって製造することができる。このようにす
る代りに１液状組成物は、在来の方法によって、水のよ
うな適当な媒質中で化合物人またはその塩酸塩を、望ま
しい場合は１種またはそれより多くの薬学的担体または
賦形剤と一緒に、α−β−またはｒ−サイクロデキスト
リン（またはそれらの水和物またはこれらのサイクロデ
キストリンの２つまたは３つの混合物と混合することＫ
よって製造することができる。液状組成物中におけるサ
イクロデキストリンとの化合物Ａまたはその塩酸塩のモ
ル比は、有利には１：１〜１：４の範囲にありそして好
適には液状組成物は、約１：１４のモル比で化合物Ａの
塩酸塩およびβ−サイクロデキストリン（またはその水
和物）を含有する水溶液である。

投与されるサイクロスポリンＡおよび化合物Ａまたはそ
の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはサイクロデ
キストリン複合体の正確な投与量および治療の過程の長
さは、勿論、例えば患者の年令および体重、治療を特徴
とする特定の病気およびその程度ならびに投与方法を包
含する多数の因子によってきまってくる。

しかしながら、化合物Ａまたはその生理学的に許容し得
る塩、溶媒和物またはサイクロデキストリン複合体の場
合における有効な投与量は、凡らく、１日につき患者の
体重１にｇ当り０．０５〜５Ｗｑ好適には１日につき０
．０５〜１１Ｍｉ／に９の範囲にある。サイクロスポリ
ンＡの場合における投与量および投与頻度は、一般にヒ
トまたは動物患者を治療するためにサイクロスポリンＡ
単独を投与する場合に使用されるであろう投与量および
投与頻度に和尚する。サイクロスポリンＡ投与の有効な
投量量範囲は、よく確立されている。

しかしながら、経口的または筋肉内的に与えられるサイ
クロスポリンＡの典型的な治療量は、普通、１日につき
体重１Ｊｃｇ当り５〜２５ｔｑの範囲にある。

以下の実施例は、本発明を説明するために与えるもので
ありそして如何なる点においても本発明を限定するもの
として解釈されるべきではない。

実施例　１ 化合物Ａの塩酸塩の経口的処方の製造 化合物Ａの塩酸塩の経口的処方は、実質的にＣ）Ｂ−Ａ
−２１２７４０６号に記載されているようにして製造す
ることができる。

実施例　２ 化合物Ａの塩酸塩の非経口的注射液／注入液（１）化合
物Ａの塩酸塩　　　５４■　５４■　５４■（５０■の
塩基に相当する量） β−サイクロデキストリン　　１４３ｗ　　１６６ｔｓ
ｙ　　２５８ｗ５ｉ水和物 水酸化ナトリウム溶液　　　ｐＨ７Ｋ　　ｐＨ’７に　
ｐＨ７にする１　する量　する量 注射に適した水　　　　　５０妃５０Ｉ１１／！に５０
禮する盪　する量　する量 化合物Ａの塩酸塩を注射に適した水６５−に溶解しそし
てβ−サイクロデキストリンを加える。この溶液を０．
０２　Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７にしそして次に
注射に適した水で容量を調節する。

次に、溶液を、ｐ過によって滅菌しそしてバイアルまた
はアンプルに充填する。

β−サイクロデキストリン水和物　　１６６ｑ塩化ナト
リウム　　　　　　４５０ｖ９ｐＨ７，０燐酸塩緩衝液
　　　　　　２．５ゴ水酸化ナトリウム溶液　　　　ｐ
Ｈ７にする措注射に適した水　　　　　　５０−にする
量化合物Ａの塩酸塩を、注射に適した水線２５−に溶解
する。β−サイクロデキストリンを得られた溶液に溶解
しそして得られた溶液を０．０２Ｍ水酸化す）　ＩＪウ
ム溶液でｐＨ６にしそして燐酸塩緩衝液を加える。塩化
ナトリウムを、溶液に加えそしてｐＨを水酸化ナトリウ
ムでｐＨ７に調整する。溶液を注射に適した水で所定の
容量にする。

この溶液の試料をガラス製バイアルに充填し、これをゴ
ム栓で密閉しそして金属でオーバーシールする。次にこ
れをオートクレーブで処理する０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）サイクロスポリンＡおよび〔１Ｒ−〔１α（Ｚ），
   ２β，３β，５α〕〕−（＋）−７−〔５−〔〔（１，
   １′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒド
   ロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕−
   ４−ヘプテン酸またはその生理学的に許容し得る塩、溶
   媒和物またはサイクロデキストリン複合体からなる組み
   合わせ物。 ２）活性な治療剤として使用される請求項１記載の組み
   合わせ物。 ３）移植片拒絶反応および自己免疫疾患の処置のための
   医薬の製造に使用される請求項１記載の組み合わせ物。 ４）ヘプテン酸が塩酸塩の形態にある請求項１〜３の何
   れかの項記載の組み合わせ物。 ５）ヘプテン酸がサイクロデキストリン複合体の形態に
   ある請求項１〜３の何れかの項記載の組み合わせ物。 ６）サイクロスポリンＡと一緒にした免疫抑制剤として
   使用するための〔１Ｒ−〔１α（Ｚ），２β，３β，５
   α〕〕−（＋）−７−〔５−〔〔１，１′−ビフエニル
   ）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１
   −ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸。 ７）薬学的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記載
   の組み合わせ物からなる薬学的処方。 ８）ヘプテン酸が塩酸塩の形態にある請求項７記載の薬
   学的処方。 ９）ヘプテン酸がサイクロデキストリン複合体の形態に
   ある薬学的処方。 １０）サイクロスポリンＡ−誘起腎毒性の治療のための
   医薬の製造に使用される〔１Ｒ−〔１α（Ｚ），２β，
   ３β，５α〕〕−（＋）−７−〔５−〔〔（１，１′−
   ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ
   −２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−ヘ
   プテン酸。