JPS63267727A

JPS63267727A - Ｓ−ラクトイルグルタチオンおよび／またはその塩を有効成分とする医薬

Info

Publication number: JPS63267727A
Application number: JP62101095A
Authority: JP
Inventors: Hikari Kimura; 光木村; Kosaku Murata; 幸作村田; Kinya Kuriyama; 栗山　欣弥; Hiroaki Konishi; 宏明小西
Original assignee: Nonogawa Shoji Ltd
Current assignee: Nonogawa Shoji Ltd
Priority date: 1987-04-23
Filing date: 1987-04-23
Publication date: 1988-11-04
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: JP2522940B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式：で示されるＳ−ラクトイルグルタチオンおよび／または
その塩を有効成分とする医薬に関する。

Ｓ−ラクトイルグルタチオンは細胞増殖制御機構の過程
において、メチルグリオキサールがグルタチオンと非酵
素的に反応して中間体へミメル力プタールを与え、この
ヘミメルカプタールがグリオキサラーゼＩによって代謝
されて生成することが知られているが医薬への応用はま
だない。

しかし、Ｓ−ラクトイルグルタチオンが白血球からのヒ
スタミン遊離を促進し炎症を拡大せしめることは報告さ
れている（Ｎａｔｕｒｅ、２７７ｖｏｌ。

ｐａｇｅ　１５５〜１３７，１９７９）。

本発明者らは、Ｓ−ラクトイルグルタチオンおよび／ま
たはその塩について長年鋭意研究を行なってきたが、Ｓ
−ラクトイルグルタチオンおよび／またはその塩が優れ
た抗炎症作用を有することを見い出し本発明を完成した
。

すなわち、本発明で使用される一般式：るＨで示されるＳ−ラクトイルグルタチオン、および／また
はその塩は著しく優れた抗炎症作用を有しており抗炎症
剤として有用であり、しかも熱、光、空気等に安定な性
質を有し、経時的に活性を失い薬理効果が減殺されるこ
とがないので製剤化が容易である。

本発明で使用するＳ−ラクトイルグルタチオンは市販品
を用いてもよいが、グリオキサラーゼＩによって酵素的
にメチルグリオキサールとグルタチオンから製造するこ
ともできる。

Ｓ−ラクトイルグルタチオンの塩としてはナトリウム、
カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム
、マグネシウムなどのアルカリ土類金ｉｍ、アンモニウ
ム及びモノエタノールアミン、　ジェタノールアミン、
トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ピペラジン
、アルギニンなどのアミン類との塩、そして塩酸塩など
があげられるが、これらは常法によりＳ−ラクトイルグ
ルタチオンから製造することができる。

本発明の医薬は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内
、陵内、皮下、静脈内、萱薬、軟膏等）により投与され
る。投与量は疾患の症状、患者の年齢などにより異なる
が、通常、成人１日あたり約１０”９〜５，００　ｏｍ
ｇ、好ましくは約ｓｏｍｓ＋である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、鷺薬、軟膏等の剤型が採用されうる。すなわ
ち、経口用固型製剤を調製する場合は主薬に賦形剤、更
に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味
矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤
としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビ
アゴム、トラガント、ゼラチン、シェラツク、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、
ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例えば、
デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カ
ルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、
デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては医
薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭
剤としてはココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電
脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤に
は糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティン
グすることはもちろん差し支えない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整
剤、可溶化剤、懸濁化剤、安定化剤、保存剤などを添加
し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次にＳ−ラクトイルグルタチオン、Ｓ−ラクトイルグル
タチオンナトリウム塩、Ｓ−ラクトイルグルタチオンカ
ルシウム塩、Ｓ−ラクトイルグルタチオンモノエタノー
ルアミン塩、Ｓ−ラクトイルグルタチオン塩酸塩につい
て、それぞれマウスに経口、皮下、静注投与したが、い
ずれも経口投与では８０００■／に９以下、皮下投与で
は８０００１１Ｉ９／に９以下、静注投与では５０００
Ｔｎ９／に９以下の投与量ではマウスは死ななかった。

本発明のＳ〜フラクトルグルタチオンおよび／またはそ
の塩を有効成分とする医薬は安定性に優れ、顕著な抗炎
症作用を有しており抗炎症剤として有用である。

次に実験例によって抗炎症作用、及び安定性を示す。

抗炎症作用実験例１　ラフト足ＭＬ浮腫法生理食塩水、Ｓ−ラクトイルグルタチオン（５０■及び
２００〜／に９）をそれぞれＶｉｓｔａ系雄性ラットの
腹腔内へ投与（投与量は０．１ｍ９／１００ｇに調整）
シ、その３０分後にラ−１）の後肢足踏下に１％ａａｒ
ｒａｇｅｅｎｔｎ　（１０ｍ１／に９）を投与した。

Ｏａｒｒａｇ＋５ｅｎｉｎ投与前及び投与後、１．２．
３．４時間における足鎗容檀をデジタルボリュームメー
タ（室町機械製ＭＫ−５００３により測定した。

（結果）　図−１に示すように２００■／Ｉｃ９用量の
Ｓ−ラクトイルグルタチオンはＯａｒｒａｇｅｅｎｉｎ
誘発性浮腫を著名に抑制した。

実験例２　ヒスタミン遊離抑制効果試験Ｓ−ラクトイル
グルタチオン（０，７５ｍＭ及び７、５　ｍ　Ｍ）につ
いて平井らの報告〔生薬学雑誌、１１、３７４−３ａｏ
（１９８３））に従ってラット腹腔内から採取した肥満
細胞に対するヒスタミン遊離作用を測定した。

（結果）　表−１に示すようにヒスタミン遊離作用は認
められず、逆にコンカナバリンＡ　（ＯｏｎＡ）あるい
はフンパウンド４８７８０　（Ｏｏｍｐ　４Ｂ／れた。

　　　　　　　　　　　　　　する表−１ヒスタミン遊
離抑制効果（遊離阻止率　％）熱安定性試験実験例３Ｓ−ラクトイルグルタチオンの熱安定性を明らかにする
ために、実施例７に従って調製した注射剤を密閉して１
００℃で３時間後および４０℃で１ケ月後のそれぞれの
Ｓ−ラクトイルグルタチオンの残存率を高速液体クロマ
トグラフィー（日本分光製　ＴＲニーＲＯＴＡＲＶ）で
測定した。

（結果）　表−２に示すように、Ｓ−ラクトイルグルタ
チオンは残存率が高くμ奥を発せず安定性のよいもので
あった。

表−２熱安定性試験以上のように、本発明に使用するＳ−ラクトイルグルタ
チオンは安定性に優れ、さらに顕著な抗炎症効果を有す
るものである。また、Ｓ−ラクトイルグルタチオンの塩
においても同様の効果が得られた。

次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明はこれ
に限定されるものではない。

（実施例１）　錠剤Ｓ−ラクトイルグルタチオン　　　　　　　５ｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　　１０ｇ精製白糖　
　　　　　　　　　　　　　　２０ｇカルボキシメチル
セルロースカルシウム　１０ｇ微結晶セルロース　　　
　　　　　　　　　４０ｇポリビニルピロリドン　　　
　　　　　　　　５ｇタルク　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１００ｇ５−ラクトイルグルタチオン、ト
ウモロコシデンプン、精製白糖、カルボキシメチルセル
ロースカルシウムを混合し、次いでポリビニルピロリド
ンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した
。これに滑沢剤としてタルクを加えて配合した後、１錠
１００１１９の錠剤に打錠した。

（実施例２）　錠剤Ｓ−ラクトイルグルタチオンカリウム塩　　５ｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　　１０ｇ精製白糖　
　　　　　　　　　　　　　　２０ｇカルボキシメチル
セルロースカルシウム　１０ｇ微結晶セルロース　　　
　　　　　　　　４０ｇポリビニルピロリドン　　　　
　　　　　　　５ｇタルク　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００ｇＳ−ラクトイルグルタチオンカリウ
ム塩、トウモロコシデンプン、精製白糖、カルボキシメ
チルセルロースカルシウムを混合し、次いでポリビニル
ピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆
粒化した。これに滑沢剤としてタルクを加えて配合した
後、１錠１００Ｔｎ９の錠剤に打錠した。

（実施例３）　カプセル剤Ｓ−ラクトイルグルタチオン　　　　　　　５ｇ微結晶
セルロース　　　　　　　　　　　８０ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　　　　　２０ｇ乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　２２ｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　　　　　５ｇ全　　　量　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１３０　ｇ上記成分を常法によ
り顆粒化した後、ゼラチン硬カプセルに充填した。

（実施例４）　カプセル剤Ｓ−ラクトイルグルタチオンマグネシウム塩　　　　　　５ｇ微結晶セルロース　　　　　　　　　　　８０ｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　　２０ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　２２ｇポリビニルピロリ
ドン　　　　　　　　　　　３ｇ全　　　量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１３０　ｇ上記成分を常法
により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセルに充填した。

（実施例５）　散剤Ｓ−ラクトイルグルタチオン　　　　　　５０ｇ微結晶
セルロース　　　　　　　　　　４００ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　　　　５５０ｇ全　　　量　　　
　　　　　　　　　　　　　　１，０００ｇ５−ラクト
イルグルタチオン、結晶セルロース、トウモロコシデン
プンを混合し、常法により散剤とした。

（実施例６）　散剤Ｓ−ラクトイルグルタチオンモノエタノールアミン塩　　　　５０ｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　４００ｇトウモロコシデンプン
　　　　　　　　　５５０ｇ全　　　量　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．　ＯＯＯｇＳ−ラクトイルグ
ルタチオンモノエタノールアミン塩、結晶セルロース、
トウモロコシデンプンを混合し、常法により散剤とした
。

（実施例７）　注射剤Ｓ−ラクトイルグルタチオン　　　　　　１０ｇＮ１ｋ
ｋｏｌ　　Ｗｏｏ−ｉｓｏ　　　　　　　　　　　３７
　ｇゴー油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　９ｇプ
ロピレングリコール　　　　　　　　　４０ｇリン酸緩
衝液（０，１Ｍ、　ｐＨ６，０）　　　　１００ｗｌ蒸
留水　全量　　　　　　　　　　１．０００　ｄＳ−ラ
クトイルグルタチオン、Ｎ１ｋｋｏｌ　　ＨＯＯ−６０
、ゴマ油および半量のプロピレングリコールを混合して
約８０℃で加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化
ナトリウムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留
水を約８０℃に加温して加え、全量１．０００　ｍｌの
水溶液とした。

この水溶液をＩ　Ｌｔｄのアンプルに分注して溶閉した
後、加熱滅菌した。

（実施例８］　注射剤Ｓ−ラクトイルグルタチオン塩酸塩　　　１０ｇＮ１ｋ
ｋｏｌ　　ＨＯＯ−６０５７ｇゴマ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　９ｇプロピ
レングリフール　　　　　　　　　　４０ｇリン酸緩衝
液（０，１Ｍ、　ｐＨ６，０）　　　１００ｇ／蒸留水
　全量　　　　　　　　　　１．０００　ｍｌＳ−ラク
トイルグルタチオン塩酸塩、Ｎ１ｋｋｏ】ＨＣＯ−６０
、ゴマ油および半量のプロピレングリコールを混合して
約８０℃で加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化
ナトリウムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留
水を約８０’Ｃに加温して加え、全量１．　ＯＯＯ厘ｌ
の水溶液とした。

この水溶液を１　ｍｌのアンプルに分注して溶閉した後
、加熱滅菌した。

（実施例９）　クリーム（１）Ｓ−ラクトイルグルタチオン　　　　　　ｏ、１
０）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　５．５（
５）オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　３．
０（４）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　２
．０（５）ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　２
・０（６）ミリスチン酸オクチルドデシル　　　　　　
３．５（７）ポリオキシエチレン（２ｏ）セチルエーテル　　　　　　３．０（８）ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　ｔ５
（９）グリセリンモノステアレート２．５（１０）　１
．３ブチレングリコール　　　　　　　　８５（１１）
バラオキシ安息香酸エチル　　　　　　０．２（１２）
バラオキシ安息香酸エチル　　　　　　０．２（１３）
精製水を加えて１００とする。

製法成分（２）〜（９）を加熱溶解して混合して、７０℃に
保ち油相とする。成分（１）及び（１０）〜（１３）を
加熱溶解して混合し７５℃に保ち水相とする。油相に水
相を加え、ホモミキサーで均一に乳化後かき混ぜながら
３０℃まで冷却して製品とする。

【図面の簡単な説明】

図−１は、ラフト足路浮腫法により測定した抗炎症効果
の様子である。縦軸には腫脹率Ｃ％）、横軸には時間を
示す。

Claims

【特許請求の範囲】一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＳ−ラクトイルグルタチオンおよび／また
はその塩を有効成分とする抗炎症作用に基づく医薬。